Simptome de amiotrofie spinală Kennedy. Manifestările și tratamentul sindromului Kennedy
În neurologia modernă, una dintre problemele acute și urgente pentru care până acum există doar soluții paliative rămâne grupa atrofiilor musculare spinale (SMA, SMA). Vorbim de boli ereditare în care, din cauza unui defect al uneia dintre gene, este perturbat inițial așa-numitul mecanism nutrițional. neuronii motori ai măduvei spinării – celule nervoase responsabile de activitatea contractilă a structurilor musculare ale corpului – ceea ce duce la moartea treptată a acestora.
Din fericire, această patologie este destul de rară, dar printre bolile ereditare este una dintre cele mai frecvente. Datele statistice privind atrofia musculară spinală din diferite surse variază (aproximativ un caz la 6-8 mii). Se știe cu adevărat că probabilitatea de a avea un copil bolnav cu purtarea unei gene defectuoase de către ambii părinți este de 1/4 (25%); s-a stabilit, de asemenea, că în cazul unui „debut” al procesului atrofic de la naștere, șansele de supraviețuire până la vârsta de doi ani nu depășesc 50%. Cu toate acestea, SMA poate începe la orice vârstă, de obicei între 20 și 50 de ani.
Există patru tipuri de atrofie musculară spinală. Sindromul Kennedy (atrofia musculară spinobulbară, SBMA) este o formă mixtă a adultului, cu o serie de trăsături distinctive. În special, SBMA este mai frecventă și mai severă la bărbați decât la femei; acest lucru se datorează faptului că gena defectuoasă se află pe cromozomul X.
2. Motive
Cuvântul suplimentar „bulbar” în numele acestui tip de atrofie musculară se datorează faptului că, pe lângă motoneuronii spinali, țesutul neuronal al medulei oblongate este implicat în procesul patologic (în exterior, această parte a creierului arată ca o ceapă, de unde și numele său latin învechit bulbus). Odată cu degenerarea treptată, viabilitatea sa funcțională se pierde inevitabil, ceea ce duce la dezvoltarea unor simptome paralitice specifice. Cu acest tip de SMA, are un caracter combinat, complex; funcțiile medulei oblongate sunt de așa natură încât orice leziuni bulbare (leziuni, tumori, atrofie etc.) se manifestă în primul rând prin afectarea activității musculare și a reflexelor în zona nazofaringiană.
3. Simptome, diagnostic
Boala începe, de regulă, cu slăbiciune musculară și pareză (paralizie parțială) a membrelor superioare, extinzându-se treptat la pelvis și picioare. Adesea apar zvâcniri și contracții involuntare ale mușchilor limbii, feței și brâului umăr, tremurul degetelor în poziția Romberg. O caracteristică a oricărei atrofii musculare spinale este, de asemenea, o scădere a sensibilității tactile. Componenta bulbară a complexului de simptome constă în tulburări și dispariția treptată a reflexelor de deglutiție, palatine, de mestecat, dificultate în vorbire, creșterea insuficienței respiratorii. Adesea, procesul afectează și hipotalamusul, care provoacă tulburări endocrine: de exemplu, bărbații pot începe ginecomastie (o creștere a glandelor mamare în funcție de tipul feminin), infertilitate, atrofie testiculară.
Având în vedere specificitatea suficientă a tabloului clinic, un neurolog cu experiență poate stabili diagnosticul de SBMA clinic, pe baza examinării, plângerilor și anamnezei. Pentru o examinare clarificatoare, se prescrie RMN, electromiografie (o metodă de diagnosticare a stării funcționale a sistemului muscular).
4. Tratament
Nu există tratament etiopatogenetic: mecanismele de declanșare a SBMA la purtătorii genei mutante sunt necunoscute, iar prevenirea bolilor cromozomiale este imposibilă și astăzi (de aceea medicii de fertilitate recomandă din ce în ce mai mult consultarea unui medic genetician în etapa de planificare familială) . Progresia atrofiei musculare spinale de orice tip în decurs de una sau două decenii, din păcate, se termină cu moartea.
Cu toate acestea, calitatea vieții pacienților și a familiilor lor de astăzi este semnificativ mai mare decât era acum o jumătate de secol. Au fost dezvoltate scheme eficiente de terapie de întreținere și activare, se folosesc dispozitive portabile (destinate condițiilor de acasă) de ventilație pulmonară artificială, ceea ce este deosebit de important în stadiul tulburărilor de respirație în timpul somnului. Cu toate acestea, trebuie să înțelegeți și să vă pregătiți pentru faptul că, la o anumită etapă a procesului, orice pacient cu atrofie musculară bulbară spinală va avea nevoie de îngrijire și îngrijire totală, fiind complet dependent de ceilalți.
Amiotrofia bulbară a coloanei vertebrale a lui Kennedy este o boală rară caracterizată printr-un tip de moștenire recesiv legat de X și se manifestă la bărbați la o vârstă relativ târzie (de obicei după 40 de ani).
Un tablou clinic tipic include slăbiciune musculară progresivă lent, amiotrofie și fasciculații ale membrelor proximale, simptome de denervare bulbară (disartrie, disfagie, fibrilație a limbii), precum și tulburări endocrine caracteristice (ginecomastie, atrofie testiculară) [Keppey V /. şi colab., 1968]. Într-o etapă ulterioară, poate fi implicată musculatura proximală a picioarelor.
Boala este cauzată de afectarea genei receptorului de androgeni situată la locusul Xc] 11.2-
12 [La Zraya A. et al., 1991]. Toți pacienții cu amiotrofie Kennedy au o expansiune a repetărilor trinucleotidice tandem CAO în exonul 1 al genei: numărul normal de copii ale repetărilor CAO este de 9-36, în timp ce pacienții cu amiotrofie Kennedy au un număr crescut de repetări în tandem - de la 38 la 72 [ Ta Zraea A. et al., 1991; Jagasy 8. şi colab., 1992; Ata1: Oh A. e! a1., 1993]. Această natură a mutației la nivelul proteinei se manifestă printr-o alungire patologică a regiunii noliglutamine corespunzătoare a proteinei, care afectează doar ușor funcția normală a receptorului de androgeni (la pacienți, doar o scădere moderată a sensibilității la acțiunea androgenilor). se notează). Ca și în alte boli „poliglutamine”, afectarea SNC în boala Kennedy este asociată cu faptul că proteina mutantă capătă noi proprietăți citotoxice și contribuie la formarea incluziunilor intranucleare patologice [MalaFe A. ela! .. 1993; NoiztapG), 1995:
1l M. e! a1., 1998]. În același timp, cu creșterea numărului de repetări CAO și a lungimii regiunii poliglutaminei, boala se caracterizează printr-o evoluție mai severă și un debut mai devreme. Este interesant de observat că mutațiile punctuale ale acestei gene, care conduc la inactivarea receptorului de androgeni, sunt însoțite de dezvoltarea unei boli complet diferite, așa-numitul sindrom de feminizare testiculară [Google B. et al., 1998]. Astfel, mutațiile în gena receptorului de androgeni, care sunt de natură diferită și afectează funcția acestei proteine în moduri diferite, stau la baza formelor fundamentale diferite de patologie.
 |
Banda 1 - marker, benzile 2,3 - rol kosh, banda 4 - pacient cu amiotrofie Kennedy traversant-bulbară, banda 5 - mama | la shyugo (purtător de mutație heterozigotă). Săgeata lungă arată alela mutantă (expansiunea repetițiilor CAO ale genei receptorului de androgeni), săgeata scurtă arată alela normală.
Diagnosticul ADN direct al bolii Kennedy este relativ simplu și se bazează pe amplificarea PCR a unui fragment din primul exon al genei care conține o regiune trinucleotidă. La bărbații afectați, alela mutantă (un produs al unui singur cromozom X) este clar definită datorită mobilității electroforetice mai lente, care este o consecință a unui număr crescut de repetări ale trinucleotidelor CAO (Fig. 45, banda 4). La purtătoarele de sex feminin, alelele normale și mutante sunt vizualizate pe electroferogramă (Fig. 45, banda 5), ceea ce face posibilă diagnosticarea în mod fiabil a prezenței unei mutații în starea heterozigotă. În familiile împovărate, este posibil să se efectueze diagnosticul ADN pre-simptomatic precoce al bolii la bărbați, precum și diagnosticul ADN prenatal.
Rezumat disertațieîn medicină pe tema Amiotrofia bulbo-spinală Kennedy
Ca manuscris UDC 616.834.2-007.23-07-08.
Dubchak Lyubov Vladimirovna
Amiotrofia bulbospinală Kennedy. 14.00.13. - boli nervoase.
MOSCOVA 1997
Lucrarea a fost efectuată la Academia de Medicină din Moscova numită după I.M. Sechenov.
Consilier științific - profesor Dr. Shtulman.
Oponenți oficiali: doctor în științe medicale, profesor F.E. GorOachova Doctor în Științe Medicale, Profesor
I.M. Ivanova-Smolenskaya. Instituția principală este Academia Medicală Rusă de Educație Postuniversitară.
Susținerea tezei va avea loc „_” _1997
d. La ora _ la o ședință a Consiliului de disertație
D, 07 4. 05. 04. la Academia Medicală din Moscova. LOR. Sechenov (119881, Moscova, str. B. Pirogovskaya,
Disertația poate fi găsită în biblioteca Academiei (str. Zubovskaya, 1).
Secretar științific al Consiliului de disertație Doctor în științe medicale, profesor
IAD. Solovyov.
DESCRIEREA GENERALĂ A LUCRĂRII.
Urgența problemei. Ultimul deceniu a fost caracterizat de un interes crescut pentru leziunile neuromusculare. Acest lucru se datorează realizărilor semnificative ale geneticii moleculare în descoperirea genelor pentru boli ereditare. Dar, ca și până acum, analiza clinică rămâne o prioritate în diagnosticul și tratamentul căprioarelor.
Un loc aparte printre sărurile neuromusculare ereditare îl ocupă amiotrofiile spinale (SA). Ca parte a grupului de boli ale neuronilor motori, AS imită adesea alte boli neurologice și, mai ales, distrofiile musculare progresive și scleroza motrofică laterală (ALS). Unul dintre tipurile relativ lungi de amiotrofie spinală descrise este amiotrofia bulbo-spinală recesivă legată de α a adulților (BSA). Relevanța unui studiu mai aprofundat: A este determinată de următoarele circumstanțe: apariția primelor semne ale bolii la vârsta adultă, când medicii adesea nu au o suspiciune cu privire la prezența iologiei ereditare, care se datorează în mare parte tipul de moștenire a bolii, în care părinții pacienților sunt bolnavi clinic; posibilitatea declanșării bolii cu fuziuni somatice, despre care pacientul poate apela la un schocrinolog, otolaringolog, androlog, chirurg și poate fi tratat transpirat de către aceștia, ceea ce duce la ginecologie prematură; prezența obligatorie a tulburărilor endocrine, ! care apar într-un grad atât de pronunțat cu niciunul | | forme de patologie neurologică, ceea ce face urgentă elucidarea mecanismelor de afectare combinată> a sistemelor nervos și endocrin; prezența semnelor fizice de suficiență autonomă periferică, care necesită, de asemenea, criptarea patogenetică; dezvăluirea codului genetic al bolii, care este o întrebare despre raportul dintre gradul de expansiune
repetări trinucleotidice și manifestări clinice ale bolii.
În general, combinația dintre semiotici unice, elucidarea codului genetic al bolii și participarea indubitabilă a patologiei receptorilor de androgeni în patogeneza sa mută boala Kennedy din categoria cazuisticii la una dintre cele mai promițătoare forme de patologie neuromusculară în ceea ce privește relevarea. mecanismele subtile ale patogenezei.
Scopul studiului a fost o evaluare clinică și paraclinică cuprinzătoare a BSA lui Kennedy în diferite grupe de vârstă, stabilirea criteriilor de diagnostic diferențial pentru BSA și alte boli ale neuronilor motori, introducerea în practica internă a celui mai fiabil criteriu de diagnostic pentru BSA - testarea genetică. .
Obiectivele cercetării.
1. Să analizeze caracteristicile clinicii BSA în stadiile inițiale și avansate ale bolii.
2. Să studieze caracteristicile electroneuromiografice ale bolii.
3. Studierea stării sistemului nervos autonom periferic în BSA folosind metode de cercetare clinică și instrumentală.
4. Efectuați o analiză comparativă a profilului hormonal în BSA, amiotrofia spinală Kugelberg-Welander (CA K-B), ALS și relația acestuia cu tulburările endocrine.
5. Pe baza datelor din studiile clinice și paraclinice, elaborați criterii pentru diagnosticul diferențial al BSA cu alte forme de agiotrofie spinală.
6. Discutați problemele consilierii genetice medicale ale pacienților și rudelor acestora, ținând cont de posibilul diagnostic preclinic al bolii folosind metoda reacției în lanț a polimerazei.
1. Explorați posibile abordări ale reabilitării pacienților
Noutate științifică.
Pentru prima dată, o analiză cuprinzătoare a neurologice, electroneuromiografice,
tulburări sexuale și hormonale la pacienții cu BSA și a folosit tehnica reacției în lanț a polimerazei pentru diagnosticul ADN al acestei boli. Caracteristicile clinice și neurofiziologice ale acestei patologii, ca formă independentă de amiotrofie slinală, sunt dezvăluite, pe baza unuia dintre cele mai mari materiale proprii din lume.
Sunt determinate variante posibile de debut ale bolii Kennedy. Este prezentată relația dintre gradul defectului motor și stadiul tulburărilor electromiografice. Ca parte a comparației, a fost făcută o analiză a modificărilor electroneuromiografice identificate în boala Kennedy, CA K-B și ALS. A fost urmărită relația dintre tulburările clinice și endocrine la BSA Kennedy, iar fondul hormonal în CA K-B și ALS a fost studiat folosind parametri similari.
Semnificație practică.
Pe baza rezultatelor obținute a fost elaborată o metodă complexă de examinare clinică, neurofiziologică și hormonală a pacienților cu BSA. Au fost identificate criteriile pentru diagnosticul diferențial al BSA, CA K-B și ALS. Datele obținute au făcut posibilă clarificarea prognosticului clinic și social al BSA, optimizarea tacticii de tratament și reabilitare a pacienților. Au fost stabilite abordări ale diagnosticului ADN al BSA, ceea ce face posibilă verificarea diagnosticului și îmbunătățirea radicală a consilierii genetice medicale pentru familiile pacienților.
Dispoziții de bază pentru apărare.
1. Manifestările inițiale ale BSA au anumite caracteristici legate de vârstă și pot determina prognosticul în continuare al bolii.
2. O evaluare cuprinzătoare a datelor clinice și paraclinice permite un diagnostic fiabil al BSA.
3. Semnele clinice ale patologiei endocrine npi BSA nu pot fi explicate doar prin modificări ale profilului hormonal, tulburări hormonale similare; se intalnesc atat la CA K-V, cat si la ALS care face si; nespecifice.
4. Sindromul vegetativ periferic! insuficienţa în BSA şi CA K-B este confirmată de prezenţa: semnelor clinice şi modificărilor obţinute de npi şi VKSP.
Aprobarea lucrării.
Rezultatele studiului au fost raportate și discutate! la al VII-lea Congres al neurologilor din întreaga Rusie (1995) U.M. Sechenov. 04/04/97.
Publicații. "
Volumul și structura disertației.
Lucrarea constă dintr-o introducere, 8 capitole, o concluzie și concluzii și este prezentată pe 161 de pagini dactilografiate, cuprinzând 1 35 de tabele și 25 de figuri. Lista de referințe include 4 surse interne și 117 surse străine.
Material și metode de cercetare.
Au fost examinați 3 5 pacienți cu BSA Kennedy (vârsta medie 50 +/- 12,7 ani), grupul de comparație a inclus 12 pacienți cu CA K-B (vârsta medie 25,4 ± pacienți cu BLS (vârsta medie 50,4 +/- 10,3 ani). Grupul de control a inclus 15 subiecți sănătoși, vârsta medie a fost de 48,1 +/- 10,4 ani. Au fost examinați doar bărbații, deoarece boala Kennedy, care face obiectul studiului acestei lucrări, este moștenită de tip recesiv legat de X și, prin urmare, numai bărbații suferă de această boală.
Toți pacienții au fost supuși unui examen complet
examen clinic general, neurologic si de laborator-instrumental. Pentru standardizarea datelor privind starea neurologică, a fost utilizată o scală de evaluare a abilităților motorii ale pacienților cu distrofii musculare progresive folosind un sistem de scoring propus de L.O. Badalyan și colab. (1987). Gradul de deteriorare ușor a corespuns la 79-99 puncte, media - 50-74 puncte și grav - 0-49 puncte. Studiu electroneuromiografic – inclus
determinarea vitezei de conducere a impulsurilor de-a lungul n.ulnaris și p. tibial și electromiografie cu ac în care m.mentalis, m.deltoideus, ga.interossei 1, m.quadriceps, m. tibial anterior.
Starea sistemului nervos autonom periferic la pacienții cu BSA și CA K-B a fost evaluată folosind o scală de semne subiective și obiective de insuficiență autonomă periferică, 20 de pacienți cu BSA și 12 pacienți cu CA KB au fost supuși unui studiu al potențialelor simpatice ale pielii evocate.
Metodele de examinare sexologică efectuate la pacienții cu BSA Kennedy și CA K-B au inclus identificarea semnelor de feminizare și demasculinizare, ecografie
examinarea testiculelor, spermatograma și testarea folosind scala disfuncției sexuale la bărbați, elaborată de G.S. Vasilchenko și angajații Institutului de Endocrinologie al Academiei Ruse de Științe Medicale.
Metodele de cercetare hormonală au inclus determinarea estradiolului, testosteronului, hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) și proslactinei.
Diagnosticarea ADN-ului folosind metoda reacției în lanț a polimerazei a fost efectuată pe baza laboratorului genetic al Centrului de sănătate mintală din întreaga Rusie.
Rezultatele lucrării și discuția lor.
Majoritatea pacienților cu BSA Kennedy și ALS la momentul examinării în clinică aveau peste 40 de ani, iar pacienții cu CA K-B aveau 30 de ani. Astfel, ultimul grup a diferit semnificativ de precedentele două în acest indicator (p<0,05). Возраст начала заболевания при БСА (32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).
Tabelul X. Frecvența manifestărilor clinice ale bolii Kennedy în lotul studiat de noi și conform literaturii de specialitate.
Semne ale bolii Număr de pacienți C- Date din literatură (?)
Fasciculații și atrofie la nivelul limbii 34 97 83"
Slăbiciune musculară proximală predominând față de cea distală 33 94 96
Fasciculații periorale 32 91 91
Fasciculații în mușchii scheletici 32 91 97
Disartrie 27 77 78
Tremor 27 77 -
Ginecomastie 26 74 50
Crumpy 25 71 70
Potenta redusa 25 71 72
Atrofie testiculară 16 46 -
Luând în considerare scara de evaluare a abilităților motorii ale pacienților cu ACI, a predominat gradul II de tulburări motorii - 51%, gradul I a fost observat la 37% și gradul II la 12% dintre pacienți. Fasciculațiile la 85% dintre pacienți au fost generalizate, la 9% s-au notat doar la limbă și la mușchii perioral, la 6% doar la limbă. La 68% dintre pacienții cu BSA, slăbiciunea musculară a fost de natură generalizată, deși a fost pronunțată doar în părțile proximale ale picioarelor. Frecvența simptomelor clinice în cele trei boli comparate este prezentată în Tabelul 2.
Tabelul 2. Frecvența simptomelor clinice în BSA, CA CV și ALS.
Semne de boală BSA CA K-V ALS
Simptome Bulvar 77% - 80?,
Simptome pseudobulbare - - 50%
Atrofie și fasciculații la nivelul limbii 97% 25% 80%
Fasciculații periorale 91% - -
Fasciculații în mușchii scheletici 91% 83% 100%
Slăbiciune musculară 82% 100% 90%
Predominanța parezei proximale 968 100% 301
Prevalența parezei distale 3% - 60%
Slăbiciune facială 85% - -
Tremor 77% 67% -
Crumpy 71% 58% 50%
Ginecomastie 74% 33% -
După cum reiese din datele prezentate și confirmate de evaluarea semnificației diferențelor (р<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.
Pe baza examinării, am identificat următoarele criterii de diagnostic pentru boala Kennedy: debutul bolii în decada 3-4 de viață, progresia lentă a procesului de-a lungul multor ani, sindromul bulbar cu o formă specială de afectare a limbii. si muschii perioral, slabiciune simetrica a muschilor faciali, tetrapareza periferica, mai accentuata la extremitatile proximale, fasciculatii generalizate la muschii scheletici, tremor postural al degetelor, crampe.
O examinare electroneuromiografică la 9 (37%) pacienți cu BSA a evidențiat o scădere a vitezei de transmitere a impulsurilor de-a lungul nervilor periferici, care nu a fost găsită în CA CV și ALS. La 6 dintre ele s-a putut vorbi despre axonă și la 3 despre polineuropatia demielinizantă. Electromiografia la toți pacienții a confirmat natura neuronală a leziunii, aceste constatări coincid cu rezultatele examinării pacienților cu CA K-B și ALS. În același timp, este semnificativ mai pronunțată în ALS (p<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).
Majoritatea pacienților cu CA (cu BSA 86% și CA K-B 664) au prezentat semne de insuficiență autonomă periferică. Pentru pacienții „cu BSA, unghiile fragile (86%), pielea uscată (71%), frigul, răceala și scăderea temperaturii la nivelul picioarelor (42%) sunt mai frecvente. La pacienții cu CA K-V, frigul, răceala și scăderea temperaturii sunt mai frecvente (50%), hiperhidroza (42%) la nivelul brațelor și picioarelor. Prezența patologiei vegetative a fost confirmată de studiul potențialelor evocate cutanate simpatice (SCSP) prezentat în Tabelul 3.
Tabelul 3. Indicatorii VCSP la pacienții cu BSA, CA K-B și un grup de subiecți sănătoși.
Indicatori VKSP BSA 20 persoane SA K-V 12 persoane Grup de persoane sănătoase 15 persoane
Perioada latentă pe brațe, m/s i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61
Perioada latentă pe picioare, m/s 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107
Amplitudinea brațului, mV 214 ± 162 283 ± 176 363,9 ± 89
Amplitudinea piciorului, mV 60,4 ± 91* 108,6 + 94 251,4 + 107
Indicele de conductivitate manuală 0,54 + 0,13 0,57 ± 0,09 0,663 ± 0,05
Indicele de conductivitate a picioarelor 0,75 ± 0,09 0,79 + 0,15 0,82 ± 0,03
* - semnificativ diferit de CA К-В (р<0.05)
Toți indicatorii VKSP din SA au diferit semnificativ de normele o (p<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.
Luând în considerare frecvența de apariție a tulburărilor endocrine în boala Kennedy, am efectuat teste sexologice folosind chestionare standard.Modificări în sfera sexuală au fost găsite la 71% dintre pacienții cu BSA, la 95% dintre pacienți au existat încălcări ale spermatogenezei,
62% din 18 pacienți care au fost supuși examenului spermatografic au confirmat infertilitatea clinică. Aceste date s-au corelat cu atrofia testiculară găsită la 46% dintre pacienți. Ginecomastia, verificată prin mamografie, a fost observată la 74% dintre pacienții cu boala Kennedy. Un studiu al profilului hormonal, care a inclus determinarea nivelurilor sanguine de estradiol, testosteron, prslactină, LH și FSH, a arătat că numai nivelul de estradiol și testosteron diferă semnificativ de normă (Tabelul 4).
Tabelul 4. Rezultatele studiului profilului hormonal la 25 de pacienți cu BSA din trei grupe de vârstă.
Vârsta 18-25 n=2 26-45 n=8 peste 45 n=15
1Estradiol ng/ml 1 (nsrma 20-41,8) 66,2 ± 41,2* 63,2 ± 19,1* 59,4 ± 23,0*
Testosteron ng/ml 4,47 ± 2,23 2,32 ± 1,05* 2,47 ± 1,4
(nsrma 2,0-10,8)
LH ng/ml 2,98 + 1,68 4,94 ± 1,25 3,78 ± 1,69
(nsrma 0,7-7,8)
FSH ng/ml 6.b + 1,53 5,48 ± 3,44 5,44 ± 2,87
(nsrma 1.1-9.4)
Prlactin mced/mL 295 ± 253,2 306 ± 141,1 268 ± 142,4
(nsrma 0-390)
* - diferă semnificativ de normă (p<0.05).
Hiperestrogenemia a fost găsită la 7-6% dintre pacienții cu BSA și hipotestosteronemie la 284.
O analiză comparativă a profilului hormonal la pacienții cu BSA, CA K-B și ALS a arătat că modificări similare apar și la pacienții din grupurile de comparație. Hiperestrogenemia a fost găsită în 42? pacienţii cu CA K-B şi la 60% dintre pacienţii cu SLA. O scădere a nivelului de testosteron a fost găsită la 42%
pacienţi cu CA K-B şi 804 pacienţi cu SLA. Rezultatele studiului profilului hormonal sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5. Rezultatele studiului hormonal
profil la pacienții cu BSA, CA K-B, ALS și sănătoși (M ± m) .
BSA (n=25) CA K-V<п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)
Estradiol ng/ml 60,8 ± 22,8* 39,6 ± 24,3 58,7 ± 36,4* 27,9 ± 8,1
Testosteron ng/ml 2,56 ± 1,38* 2,43 + 1,58* 1,59 ± 0,72* 3,15 ± 2,26
LH ng/ml 4,04 ± 1,56 3,58 ± 2,43 3,46 ± 2,42 3,92 ± 1,69
FSH ng/ml 5,44 + 2,89 4,11 ± 2,37 3,88 ± 4,5 4,27 ± 2,56
Prolactină u/ml 267,7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94
* - semnificativ diferit de norma (p<0.05) .
Acest studiu ne-a permis să confirmăm că tulburările hormonale nu sunt apanajul BSA și nu pot fi explicate prin patologia specifică a genei. Aceste modificări apar într-o serie de boli însoțite de atrofie musculară. Iar cauza hiperestrogenemiei este intensificarea procesului
aromatizarea periferică, care duce la tranziția testosteronului. estradiolul, mușchii scheletici sunt implicați activ în acest proces. Mecanismele compensatorii sunt de asemenea importante, în urma cărora mușchiul care pierde volumul leagă androgenii, ceea ce creează deficiența relativă a acestora.
În absența unor metode radicale de tratare a bolii Kennedy în prezent, genetica medicală este de o importanță capitală pentru familia pacientului.
consiliere, inclusiv diagnosticul ADN. Acest studiu de reacție în lanț a polimerazei a fost efectuat pe 11 pacienți cu BSA din 10 familii și 12 rude. Patologia genei receptorului androgemic a fost confirmată la toți pacienții, neoplasmul heterozigot a fost detectat la 8 femei, la una dintre femeile examinate gena a fost găsită în stadiul preclinic al bolii. Într-o familie, a fost determinat numărul de repetări trinucleotidice, care a corespuns la 42-46, ceea ce este caracteristic bolii Kennedy, în care variază de la 40 la 52 (numărul normal de repetări trinucleotide este de 15-21). Rezultatele noastre confirmă importanța excepțională a cartografierii genelor în diagnosticul BSA lui Kennedy, atât în stadiul avansat al procesului, cât și în detectarea purtării genelor, în diagnosticul prenatal și examinarea rudelor potențial bolnave înainte de apariția semnelor clinice ale bolii. .
Cauza bolii Kennedy este expansiunea repetițiilor trinucleotidelor (clozină-adenină-guanină) în partea codificatoare a genei receptorului androgemic. Mulți cercetători observă corelația numărului de repetări trinucleotidice cu vârsta de debut și rata de progresie a bolii (Hdagavy B. 1992, Poui M-, La Zraya A. 14. 1954, EMtasks N. 1995) Având în vedere aceste date , diagnosticul DCC deschide noi perspective, constând nu numai în depistarea sau confirmarea bolii Kennedy, ci și în posibilitatea de a prezice evoluția și severitatea bolii.
1. Amiotrofia vulbo-spinală a lui Kennedy este o variantă relativ rară a amiotrofiei spinale. Cu toate acestea, raritatea acestei forme, în mare măsură, este determinată de lipsa unui diagnostic adecvat. De regulă, boala este tratată ca scleroză laterală amiotrofică.
2. Frecvența și particularitatea leziunilor limbii și a fasciculațiilor periorale, într-un anumit sens, pot fi considerate markeri clinici ai bolii Kennedy.
3. O examinare electromiografică a permis depistarea unui semn caracteristic al unei leziuni de mentalis, care nu apare în scleroza laterală amiotrofică și amiotrofia spinală Kugelberg-Welander. Al doilea corelat electrofiziologic este un complex polineuropat (37%), neobservat în SLA și CA CV.
4. Studiile clinice și electrofiziologice (VCSP) au arătat o implicare frecventă în procesul aparatului autonom segmentar al măduvei spinării în BSA.
5. Boala Kennedy se caracterizează printr-o creștere a nivelului de estradiol și o scădere a nivelului de testosteron. Aceste tulburări hormonale nu se corelează cu niciun semn clinic și sunt comune atât în SLA, cât și în CA CV.
6. Una dintre caracteristicile unice ale bolii este prezența la bolnavi, alături de un deficit neurologic sever, a unor tulburări endocrine: ginecomastie, atrofie testiculară, fertilitate redusă.
7. Examenul sexologic, care a inclus studiul spermatogramelor, relevă încălcări regulate și aproape permanente care stau la baza scăderii fertilității.
8. Diagnosticele ADN efectuate la 11 pacienți au evidențiat modificări specifice bolii Kennedy sub forma unei patologii a genei receptorului de androgeni și o creștere a
Reprezentanții SAS. La 8 femei, rude ale pacienților, s-a confirmat purtarea heterozigotă a genei. Cartografierea genetică a făcut posibilă diagnosticarea bolii Kennedy cu certitudine absolută la rudele de sânge de sex masculin ale pacienților aflați în stadiul preclinic al bolii, ceea ce poate extinde în mod semnificativ cercul de pacienți cu BSA. Cartografierea genelor devine baza consilierii genetice medicale în B CA, inclusiv diagnosticul prenatal al bolii.
9. Datele obținute deschid perspectiva pătrunderii în mecanismele subtile de reglare a patologiei genice, bazându-se pe date cunoscute despre rolul receptorilor androgenici în patogenia bolii.
1. Pentru a stabili un diagnostic de amiotrofie bulbo-spinală a lui Kennedy, este necesară o examinare cuprinzătoare a pacienților, inclusiv, pe lângă un examen neurologic, electroneuromiografie, mamografie, determinarea nivelului de estradiol și testosteron din sânge, examinarea cu ultrasunete a testiculelor și spermatograma.
2. Pentru diagnosticarea precoce a bolii, este necesară o anamneză aprofundată, deoarece cu mult înainte de apariția slăbiciunii musculare la pacienți, ginecomastie, un fel de atrofie a limbii, fasciculații la nivelul mușchilor inferiori și scheletici și tremurături ale degetelor. apar.
3. În timpul unei examinări electroneuromiografice, este necesar să se determine viteza de conducere a impulsurilor de-a lungul nervilor periferici, deoarece la pacienții cu BSA la 37? cazuri de polineuropatie. Cu Z.M.G este necesar să se includă m în programul de examen. mentalis, deoarece acest mușchi din BSA este mai susceptibil la procesul patologic, spre deosebire de alte boli ale neuronului motor.
4. În cazuri dificile din punct de vedere diagnostic, în stadiul preclinic al bolii, pentru prenatale
diagnosticul și detectarea transportului heterozigot, este necesar să se utilizeze diagnosticul ADN.
1. O formă rară de amiotrofie spirală - o boală; nnedi. // Conferința științifică și practică aniversară a II-a a neurologilor din Karachay-Cherkessia. 1 cazuri extraordinare din practică”, - Cherkessk, 1994. - S. 2-73.
2. Consiliere genetică a pacienților cu boala Kennedy folosind analiza ADN // Tez. ecl. științific-practic. conferința „Problemele actuale ale prevenirii bolilor netransmisibile”, - Moscova, 9S5.- P.47-48. În col. cu A.E. Kazakov și N.A. alygina.
3. Tulburări endocrine în amiotrofia bulbo-spinală recesivă tardivă legată de X a lui Kennedy. // Sat. minereurile celui de-al VII-lea Congres al Neurologilor din întreaga Rusie, Novgorod, 1995.- P.343.
4. Amiotrofia bulbo-spinală a lui Kennedy. // jurnal eurologic. - 1996. - Nr. 3. - P. 28-32.
5. Atrofie culară spinală și bulbară recesivă X-linked cu debut tardiv (boala Kennedy). // 26th Dunăre yitposium, - Innsbruck, - 1993, - P.134. Co-autor cu H.H. khno.
6. Consiliere genetică a pacienților cu boala Kennedy folosind analize ADN. // A 28-a reuniune anuală a Societății Europene de Genetică Umană, - Londra, - 1996, - P. L2. Coautor cu A.E. Kazakov și N.A. Malygina.
7. Diagnosticul ADN al bolii Kennedy.// 2-nd ialkan Meeting on Human Genetics, - Istanbul - Turcia, -.956. - D 19. Co-autor cu A.E. Kazakov și I.A. Malygina.
Folosind xGen NeuroGen 1.0 veți avea acces la informații mai detaliate despre bolile neuromusculare ereditare și veți optimiza procesul de diagnosticare (informații detaliate despre sistemul de diagnosticare xGen NeuroGen 1.0 la http://www.xgen.ru/ng.htm).
Autor - d.m.s. Elena Leonidovna Dadali Scrisoare către autor
ATROFIA MUSCULUI KENNEDY SPINAL ȘI BULBAR (OMIM: )
Kennedy W. și colab., în 1968 au descris 2 familii neînrudite cu 9 bărbați afectați.
CLINICA
Boala se manifestă la vârsta de 21 până la 40 de ani cu apariția semnelor de paralizie periferică în părțile proximale ale brațelor și mușchilor supraspinatus și infraspinatus. În unele cazuri, primele semne ale bolii sunt fasciculații pronunțate în mușchii centurii scapulare și a feței, precum și tremurul brațelor întinse. Pe măsură ce boala progresează, mușchii picioarelor proximale și ai centurii pelvine sunt implicați în procesul patologic. Când leziunea se extinde la nucleii grupului bulbar al nervilor cranieni, apar simptome de pareză bulbară, manifestată prin disfagie, disfonie, scăderea reflexelor faringiene și palatine și fasciculații ale limbii. La unii pacienți apar tulburări endocrine, a căror cauză este o defecțiune a hipotalamusului, deficiența de androgeni și creșterea concentrației de estrogen. În unele cazuri, se găsesc semne de atrofie testiculară, infertilitate și ginecomastie. Sunt descriși pacienții cu prezența unor tulburări severe de sensibilitate. Potrivit unui număr de autori, tulburările senzoriale sunt semne specifice acestei forme de boală, care, împreună cu tulburările bulbare, o deosebesc de alte variante de amiotrofii spinale cu debut tardiv. O serie de pacienți au observat apariția unei pseudohipertrofii a mușchilor gambei. ELECTRONEUROMIOGRAFIE Pe electromiogramă sunt dezvăluite semne de deteriorare a neuronilor motori ai măduvei spinării. BIOCHIMIE Caracteristic este o scădere a concentrației de androgeni din sânge și o creștere a estrogenului. Unii pacienți au o ușoară creștere a nivelului creatin fosfokinazei și hipobetalipoproteinemie. MORFOLOGIE Examinarea patomorfologică a creierului pacienților relevă semne de degenerare și o scădere a numărului de motoneuroni în coarnele anterioare ale măduvei spinării, precum și a nucleilor nervilor cranieni, precum și semne de deteriorare a fibrelor senzoriale ale nervilor periferici. . GENETICA Tip de moștenire recesiv legat de X. ETIOLOGIE Gena receptorului de androgeni (AR, OMIM: 313700), mutații în care duc la dezvoltarea bolii este cartografiată în regiunea Xq12 și are o lungime de aproximativ 90 mii bp. Gena AR include 8 exoni (vezi figura), care împreună alcătuiesc aproximativ 2750 bp. Tip de mutație - expansiunea trinucleotidei CAG se repetă în primul exon al genei de la 40 la 55 (în mod normal, numărul de repetări variază de la 17 la 24). S-a demonstrat dependența severității cursului bolii de numărul de repetări. Se observă instabilitatea meiotică a repetărilor, cu toate acestea, anticiparea nu este observată. PATOGENEZĂ Se crede că patogeneza bolii se bazează pe o încălcare a procesării formelor mutante ale receptorului de androgeni. După activarea hormonală, adrenoreceptorul ar trebui în mod normal să fie translocat în nucleul celulei, în timp ce formele mutante ale proteinei cu o cale extinsă de poliglutamină rămân în citoplasmă. Formele mutante ale proteinei care sunt rezistente la proteoliză sunt neurotoxice și pot provoca un efect citotoxic similar cu apoptoza. PREVENIRE Diagnosticul prenatal și diagnosticul purtării mutațiilor în stare heterozigotă la rudele pacientului pe partea maternă sunt posibile. LITERATURĂ
- Descriere
- Instruire
- Indicatii
- Interpretarea rezultatelor
Studiul mutațiilor frecvente ale genei AR.
Amiotrofia spinală și bulbară a lui Kennedy (SBMA, OMIM313200) se caracterizează printr-un debut tardiv (la 40-60 de ani), o creștere lentă a simptomelor, implicarea grupului bulbar al nervilor cranieni în proces și răspândirea descendentă a paraliziei. Primele manifestări ale bolii sunt, de obicei, slăbiciune și atrofie a mușchilor membrelor superioare proximale, fasciculații spontane (smucituri), limitarea gamei de mișcări active la nivelul brațelor și scăderea reflexelor tendinoase cu mușchii bicepși și tricepși. umarul. Pe măsură ce boala se intensifică, se dezvoltă tulburări bulbare (sufocare, atrofie a limbii, disartrie, fibrilație a limbii). Apoi sunt implicați mușchii proximali ai extremităților inferioare, apar tehnici auxiliare la ridicare, se dezvoltă mersul de rață, pseudohipertrofia mușchilor gambei și ginecomastie.
tip de moștenire.
recesiv legat de X, adică afectează aproape exclusiv băieții, în timp ce femeile cu o genă deteriorată într-unul dintre cromozomii X sunt purtătoare ale bolii.
Gene responsabile de dezvoltarea bolii.
Gena receptorului de androgeni AR(RECEPTORUL ANDROGENULUI) este situat pe cromozomul X în regiunea Xq21.3-q22.
Mutațiile acestei gene conduc și la dezvoltarea sindromului de insensibilitate la androgeni, a sindromului de insensibilitate parțială la androgeni cu/fără cancer de sân, hipospadias X-linked tip 1, predispoziție la cancer de prostată.
Patogenie și tablou clinic.
Patogenia bolii se bazează pe o încălcare a procesării formelor mutante ale receptorului de androgeni. După activarea hormonală, adrenoreceptorul ar trebui în mod normal să fie translocat în nucleul celulei, în timp ce formele mutante ale proteinei rămân în citoplasmă. Formele mutante ale proteinei care sunt rezistente la proteoliză sunt neurotoxice și pot provoca un efect citotoxic similar cu apoptoza.
Boala se manifestă la vârsta de 21 până la 40 de ani cu apariția semnelor de paralizie periferică în părțile proximale ale brațelor și mușchilor supraspinatus și infraspinatus. În unele cazuri, primele semne ale bolii sunt fasciculații pronunțate în mușchii centurii scapulare și a feței, precum și tremurul brațelor întinse. Pe măsură ce boala progresează, mușchii picioarelor proximale și ai centurii pelvine sunt implicați în procesul patologic. Când leziunea se extinde la nucleii grupului bulbar al nervilor cranieni, apar simptome de pareză bulbară, manifestată prin disfagie, disfonie, scăderea reflexelor faringiene și palatine și fasciculații ale limbii. La unii pacienți apar tulburări endocrine, a căror cauză este o defecțiune a hipotalamusului, deficiența de androgeni și creșterea concentrației de estrogen. În unele cazuri, se găsesc semne de atrofie testiculară, infertilitate și ginecomastie. Sunt descriși pacienții cu prezența unor tulburări severe de sensibilitate. Potrivit unui număr de autori, tulburările senzoriale sunt semne specifice acestei forme de boală, care, împreună cu tulburările bulbare, o deosebesc de alte variante de amiotrofii spinale cu debut tardiv. O serie de pacienți au observat apariția unei pseudohipertrofii a mușchilor gambei.
Pe electromiogramă sunt dezvăluite semne de deteriorare a neuronilor motori ai măduvei spinării. Caracteristic este o scădere a concentrației de androgeni din sânge și o creștere a estrogenului. Unii pacienți au o ușoară creștere a nivelului creatin fosfokinazei și hipobetalipoproteinemie. Examinarea patomorfologică a creierului pacienților relevă semne de degenerare și o scădere a numărului de motoneuroni în coarnele anterioare ale măduvei spinării, precum și a nucleilor nervilor cranieni, precum și semne de deteriorare a fibrelor senzoriale ale nervilor periferici. .
Frecvența apariției: nu este instalat. Boala este rară.
O listă a mutațiilor aflate în studiu poate fi furnizată la cerere.
Nu este necesară pregătirea specială pentru studiu.
Trebuie completat:
- chestionar de cercetare genetică *;
- formular de trimitere;
- consimțământ informat.
*Umplutura " chestionare pentru testarea genetică moleculară„Este necesar ca geneticianul, pe baza rezultatelor obținute, în primul rând, să poată da pacientului concluzia cât mai completă și, în al doilea rând, să formuleze recomandări individuale specifice pentru el.
INVITRO garantează confidențialitatea și nedezvăluirea informațiilor furnizate de pacient în conformitate cu legislația Republicii Belarus.
Tabloul clinic tipic.
Cine ar trebui examinat dacă este detectată o mutație:
Când un copil este identificat - ambii părinți, frați și surori.
Interpretarea rezultatelor studiului conține informații pentru medicul curant și nu reprezintă un diagnostic. Informațiile din această secțiune nu trebuie utilizate pentru auto-diagnosticare sau auto-tratament. Un diagnostic precis este pus de către medic, folosind atât rezultatele acestei examinări, cât și informațiile necesare din alte surse: istoric, rezultatele altor examinări etc.
Diagnostic diferentiat:
Scleroza amiotrofică laterală.
Rezultatul cercetării:
- Mutația nu a fost identificată.
- Mutația a fost găsită în stare heterozigotă.
- Mutația a fost găsită în stare homozigotă.
- Mutația a fost găsită în stare heterozigotă compusă.
Literatură
- Petrukhin A. A., Petrukhin A. S., Zavadenko N. N., Evgrafov O. V. Analiza ADN a atrofiei musculare spinale și bulbare Kennedy în Rusia // Întâlnirea mediteraneană a neurologiei copilului. - Slovenia. - 24-25 octombrie 1995. - P. 106.
- Petrukhin A., Zavadevko N., Evgrafov O. (1996) Analiza expansiunii repetate a trinucleotidelor la pacienții cu atrofie musculară spinală și bulbară. 28 An. Întâlnirea Soc. Zumzet. Genet. Abstr. P.60.
- Petrukhin A.S., Zavadenko N.N., Petrukhin A.A., Evgrafov O.V. (1997) Diagnosticul ADN al unui caz familial de amiotrofie spinală și bulbară Kennedy. Jurnal de neuropatologie și psihiatrie. S.S. Korsakova 97 (3): 45-48.
- Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Atrofie progresivă a coloanei vertebrale și bulbare proximale cu debut tardiv: o trăsătură recesivă legată de sex. Neurology 18: 671-680, 1968.
- Banno, H., Adachi, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Atsuta, N., Watanabe, H., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G. Acumularea receptorilor de androgeni mutanți la nivelul coloanei vertebrale și atrofia musculară bulbară a pielii scrotale: un marker patogen. Ann. Neurol. 59:520-526, 2006.
- OMIM.
