Boala durerii armene. Simptomele și tratamentul bolilor periodice

Febra mediteraneană familială (FMF) este o boală ereditară caracterizată prin episoade recurente de febră și peritonită, uneori cu pleurezie, leziuni cutanate, artrită și foarte rar pericardită. Se poate dezvolta amiloidoza renală, care poate duce la insuficiență renală. Cel mai adesea această boală apare la descendenții locuitorilor din bazinul mediteranean. Diagnosticul este în mare parte clinic, deși sunt disponibile teste genetice. Tratamentul include colchicina pentru prevenirea atacurilor acute, precum și amiloidoza renală la majoritatea pacienților. Prognosticul pentru tratament este favorabil.

Febra mediteraneană familială (FMF) este o boală care apare la oamenii descendenți din locuitorii bazinului mediteranean, predominant evrei sefarzi, arabi nord-africani, armeni, turci, greci și italieni. În același timp, cazuri de boală sunt observate și în alte grupuri (de exemplu, evrei ashkenazi, cubanezi, belgieni), ceea ce avertizează împotriva excluderii diagnosticului doar pe baza originii. Aproximativ 50% dintre pacienți au antecedente familiale de boală, de obicei incluzând frați.

Cea mai frecventă dintre bolile descrise, FMF afectează în principal naționalitățile care trăiesc în bazinul mediteranean (evrei sefarzi, turci, armeni, nord-africani și arabi), deși se poate găsi o descriere a cazurilor de îmbolnăvire periodică la evreii ashkenazi, greci, ruși, Bulgari, italieni. Frecvența de apariție, în funcție de naționalitate, este 1:1000 - 1:100000. Este mai frecventă la bărbați decât la femei (1.8:1).

Boala periodică (PT), mai cunoscută în literatura engleză ca febră mediteraneană, este o boală străveche. Primele observații ale PB au fost descrise la sfârșitul Evului Mediu. Așadar, H. Reimann subliniază că în 1629 Aubrey și-a raportat suferința, care s-a manifestat prin frisoane, greață, vărsături, dureri abdominale, care durează până la jumătate de zi și apar mai întâi la 2 săptămâni, mai târziu lunar, o dată la 3 luni, câte o dată la 3 luni. semi anual .

Ca unitate nosologică independentă, PB a fost evidențiată abia la mijlocul secolului al XX-lea. În 1948, H. Reimann, pe baza a 6 observații, a combinat termenul general „boală periodică” cu o serie de sindroame, inclusiv febră periodică, peritonită paroxistică benignă, neutropenie ciclică și artralgie intermitentă. Principalele criterii au fost periodicitatea și buna calitate a cursului. Din acest motiv, conceptul de „boală periodică” a devenit foarte larg. Datorită lui E. S):1–112. ohar și colab. (1967), iar la noi - O.M. Vinogradova (1964, 1973), V.A. Astvatsatryan și colab. tabloul clinic al PB a fost conturat mai clar. După descoperirea genei MEFV, ale cărei mutații conduc la dezvoltarea manifestărilor clinice ale BE, au fost formulate criteriile finale pentru BE.

Cu toate acestea, rămâne relevant să se evidențieze un termen special de generalizare pentru toate sindroamele periodice, ale căror manifestări clinice și principii de diagnostic sunt similare. Având în vedere natura lor ereditară, este utilizat pe scară largă termenul de febră periodică familială care, pe lângă PB, include criopirinopatia (urticarie la rece familială, sindrom Mackle-Wells, sindrom NOMID-CINCA), hiperimunoglobulinemie D (deficit de mevalonat kinaza), TRAPS): 1-112 . (un sindrom cauzat de o mutație a genei receptorului pentru factorul de necroză tumorală [TNF]-α) și altele. Toate aceste boli se caracterizează prin accese recurente de febră fără motiv, combinate cu inflamarea pielii, a membranelor seroase și a articulațiilor. La baza patogenezei, tulburările determinate genetic ale imunității înnăscute joacă un rol principal, iar mecanismele imunității specifice - umorale, asociate cu sinteza de autoanticorpi și celulele T, nu contează.

Orez. 1. Algoritm de aplicare a indicelui de risc diagnostic al febrelor periodice familiale

Presupunerea clinică a prezenței acestor sindroame poate apărea în principal la pacienții tineri cu crize de durere în abdomen, torace în combinație cu stomatită aftoasă, diaree în prezența unor semne similare la rude (Tabelul 1). Pentru evaluarea riscului de febră periodică familială a fost propus un indice special, al cărui calcul automat este oferit pe site-ul Proiectului Eurofever (https://www.printo.it/eurofever/index.asp). Pacienții cu risc crescut trebuie testați genetic pentru a exclude febra periodică familială. La nativii din Marea Mediterană și Caucaz cu atacuri scurte (mai puțin de 3 zile), în primul rând ar trebui exclusă LBP, la rămașii pacienți cu atacuri de până la o săptămână și episoade de vărsături, deficit de mavalonat kinazei cu dezvoltarea de ar trebui luată în considerare hiperimunoglobulinemia D, atacurile care durează mai mult de o săptămână stau la baza excepțiilor TRAPS):1-112. (Fig. 1). La pacienții cu risc scăzut, se sugerează observarea evoluției bolii, urmată de o rediscutare a indicațiilor pentru testarea genetică pentru febra periodică familială.

TABEL 1. Indicele diagnostic pentru calcularea riscului de febră periodică familială

Vârsta de debut în luni
Indicele diagnostic = (0,067 × vârsta de debut) + (1,494 × abdominalgie) – (1,504 × stomatită aftoasă) + (1,958 × toracalgie) + (0,901 × diaree) + (1,503 × istoric familial)
Abdominalgie	0 - niciodată
	2 - periodic sau des
	3 - în mod constant
Stomatită aftoasă	0 - niciodată
	1 - ocazional sau des
	2 - în mod constant
Toracalgie	0 - niciunul
	1 - disponibil
Diaree	0 - niciodată
	1 - foarte rar
	2 - uneori
	3 - adesea
Cazuri în familie	0 - niciunul
	1 - disponibil

Epidemiologia bolilor periodice

Unul dintre semnele naturii ereditare a PB este caracterul etno-asociat al bolii - răspândirea sa largă între popoarele care trăiesc în bazinul mediteranean - armeni, evrei sefarzi și, mai rar, arabi, turci, a fost arătată de diverși autori. în grupuri mari de pacienţi. Potrivit lui O.M. Vinogradovy persoane de alte naționalități printre pacienții cu PB au fost găsite doar în 2% din cazuri. Dintre 86 de purtători ai genei PB observați de J. S): 1–112. amuels et al. , numărul italienilor și al evreilor ashkenazi a fost neobișnuit de mare. Cu toate acestea, în acest grup, 96% dintre pacienți erau reprezentanți ai populației mediteraneene. Într-un grup de 150 de pacienți cu BE examinați de O.M. Vinogradova, 88,6% erau armeni. În ultimii ani, această boală în Rusia a fost diagnosticată pe scară largă la azeri, reprezentanți ai diferitelor popoare din Caucazul de Nord, există, de asemenea, observații separate ale PB printre ruși și ucraineni, în principal rezidenți din regiunile de sud ale Rusiei. Boala se moștenește în mod autosomal recesiv. Aceasta înseamnă că părinții sunt de obicei asimptomatici, dar în familiile numeroase, un frate, un văr, un unchi sau o rudă îndepărtată pot fi afectați de boală.

Gena responsabilă pentru PB a fost donată în 1997 și desemnată MEFV (MEditerranean FEver), iar 8 mutații majore ale genei au fost identificate în același an. Gena MEFV este localizată pe brațul scurt al cromozomului 16 centromer cu gena hemoglobinei-α, lângă genele responsabile de boala polichistică renală autosomal dominantă și scleroza tuberoasă. S-a demonstrat că în rândul evreilor sefarzi, imigranți din Spania, frecvența transportului MEFV este de la 1:16 la 1:8 (cu prevalența PB la această populație de la 1:250 la 1:1000). Frecvența purtătorului în rândul evreilor ashkenazi din sudul Europei este cu aproape 2 ordine de mărime mai mică - 1:135 (cu prevalența PB 1:73000). Frecvența purtătorului în rândul armenilor americani este de 1:7.

Motivul persistenței unei frecvențe înalte a purtătorului MEFV în populația modernă mediteraneană rămâne neclar, totuși, combinația sa cu abundența alelelor MEFV poate indica condiții favorabile pentru selecția naturală a purtătorilor heterozigoți ai acestor alele, prin analogie cu prevalența. a genei anemiei falciforme în focarele endemice de malarie.

Tabloul clinic și diagnosticul

Produsul MEFV este proteina pirina, sau marenostrina (din latinescul Mare Nostrum - Marea Mediterană). Una dintre proprietățile distinctive ale pirinei este prezența domeniului B30.2. În plus, în molecula de pirine s-au găsit doi loci de legare potențială la nucleu, iar domeniile α-helical și B-box pot asigura interacțiunea cu alte proteine. Toate mutațiile identificate în prezent asociate cu PB se referă la modificări în zona B30.2 a pirinei.

Expresia MEFV apare aproape exclusiv în granulocite și nu este observată în limfocite și monocite. Nu detectați expresia genelor în alte țesuturi. Conform principalei ipoteze de lucru în prezent, pirina este regulatorul de bază al răspunsului inflamator al neutrofilelor. În consecință, modificările structurale ale moleculei de pirine pot schimba funcția de control și pot contribui la potențialul proinflamator constant al neutrofilelor.

Pirina generică inhibă proteina adaptoare AS):1-112. C, care, pe lângă participarea la apoptoză, formează nucleul complexului inflamazom prin interacțiunea homotipică cu proteina NLRP și caspaza, ceea ce duce la activarea interleukinei (IL)-1 β. Inflamma soma este o platformă macromoleculară în citoplasmă care este rezistentă la mecanismele intracelulare de degradare a proteinelor și, prin urmare, este capabilă să asigure implementarea activității proinflamatorii a celulei. Există mai multe varietăți de inflamazomi. În PB și alte febre periodice familiale, inflamazomul bazat pe proteina NLRP3, criopirină, este de importanță primordială. Pierderea efectului inhibitor al pirinei mutante asupra SA este considerată a fi principalul motiv pentru dezvoltarea PB): 1–112. C și, ca urmare, activarea caspazei-1 sau formarea propriului inflamazom de către pirină. Cu toate acestea, rolul mutațiilor în domeniul B30.2 în dezvoltarea BE rămâne controversat; este posibil ca pirina să prezinte atât proprietăți pro- și antiinflamatorii, în funcție de condițiile specifice. Semnificația pirinei mutante în creșterea secreției de IL-1p în BE este confirmată de ameliorarea unui atac de BE cu administrarea parenterală a inhibitorilor IL-1.

Astfel, în prezent, un criteriu de diagnostic neîndoielnic pentru PB este identificarea purtării homozigote a mutațiilor pirinei. Cu toate acestea, la 20% dintre pacienți, semnele clinice ale BE se dezvoltă în prezența unei singure mutații. La astfel de pacienți, criteriile clinice ale bolii, în special eficacitatea colchicinei, își păstrează valoarea diagnostică. Diagnosticul final în acest caz poate fi stabilit numai după 6-12 luni de observare a efectului colchicinei.

Este important să se examineze pacientul în timpul atacurilor periodice ale bolii, care se manifestă prin febră în combinație cu abdominalgie, toracalgie, artralgie și alte manifestări mai rare. Aceste manifestări pot apărea în diverse combinații sau la intervale diferite, de regulă există variante abdominale, toracice, febrile, mai rar articulare ale BE.

Boala apare mai ales în copilărie sau adolescență, mai des la bărbați, și se caracterizează printr-o evoluție cronică cu exacerbări și remisiuni care decurg din diverse cauze și după diverse perioade. Între atacuri, nu există manifestări dureroase, iar în timpul unui atac al bolii, mulți pacienți rămân funcționali. Atacurile durează de la 12 ore la 3 zile și apoi se rezolvă de la sine. Durata perioadei interictale la același pacient variază de la câteva zile la câteva luni, uneori atacurile urmează una după alta la intervale de 1-3 zile, dar sunt posibile și remisiuni pe termen lung până la câțiva ani. Un simptom caracteristic al bolii, care are o valoare diagnostică, este stereotipul convulsiilor. Pacientul, de regulă, reușește cu ușurință să distingă durerea și febra cauzate de un atac al bolii de simptome similare de altă origine.

Febra, care la pacienții netratați, de regulă, atinge valori ridicate și este însoțită de frisoane uriașe, este un simptom aproape constant al unui atac. Alocarea unei forme febrile speciale a bolii este justificată de faptul că alte simptome, inclusiv abdominalgia, sunt mai puțin frecvente. Cu toate acestea, V.M. Harutyunyan și colab. se crede că serozita aseptică acută, chiar dacă este de scurtă durată, este o manifestare obligatorie a bolii și, prin urmare, este nepotrivit să extindem clasificarea bolii din cauza formelor febrile și articulare, dar este suficient să ne limităm la trei. forme - abdominale, toracice și mixte.

Varianta abdominală se observă la 91% dintre pacienți. Varianta abdominală a BE se bazează pe inflamația benignă recurentă a membranei seroase a cavității abdominale cu predominanța reacției exsudative asupra celei proliferative, ceea ce este confirmat de un număr mic de aderențe, în ciuda frecvenței atacurilor. Mezenterul, membrana seroasă a intestinului, ficatul, splina și diafragma sunt implicate în procesul inflamator. Abdominalgia este de obicei însoțită de simptome de iritație peritoneală și peristaltism lent, care, împreună cu febră și leucocitoza din sângele periferic, creează dificultăți semnificative de diagnostic diferențial și duce la o laparotomie nerezonabilă.

Varianta toracică, care se bazează pe pleurezie aseptică, se observă la 57% dintre pacienți. Atunci când radioscopia toracelui în timpul unui atac, există o limitare a mobilității cupolei diafragmei, o mică revărsare în sinusul de deasupra diafragmei, mai rar atelectazie discoidă, toate aceste fenomene dispar apoi complet, dar adeziunile apar într-un treime dintre pacienți.

Artrita și artralgia se dezvoltă la 45% dintre pacienți, foarte rar ca singura manifestare a bolii. Manifestările articulare au caracter de artralgii volatile, monoartrite, rar poliartrite, mai des sunt implicate articulațiile genunchiului și gleznei. La sfârșitul atacului, aceste fenomene dispar complet, fără a lăsa modificări proliferative. Factorul reumatoid, anticorpii antistreptococici nu sunt detectați.

Rareori (13%), eritemul erizipelat apare sub formă de pete dureroase dense cu un diametru de 10-15 cm, de obicei în zona articulațiilor gleznei.

Cea mai severă complicație este amiloidoza AA, care este construită din proteina precursoare circulantă S):1-112. AA, aproape de proteina C-reactivă. Frecvența amiloidozei diferă semnificativ în funcție de diferiți autori. O.M. Vinogradova pe exemplul populației fostei URSS indică frecvența amiloidozei 41,3%. Autorii americani care au examinat populația de armeni care trăiesc în SUA raportează o incidență scăzută a amiloidozei - 2%. În orice caz, prognosticul bolii este determinat de prezența și severitatea amiloidozei. Manifestările clinice ale amiloidozei sunt caracteristice tipului AA, în care rinichii sunt organul țintă principal. În cursul nefropatiei amiloide, este de obicei posibil să se distingă trei etape - proteinurică, nefrotică și stadiul insuficienței renale. O caracteristică a amiloidozei este persistența proteinuriei ridicate în stadiul insuficienței renale cronice. Amiloidoza AA netratată în BE progresează de obicei mai repede decât în ​​alte boli inflamatorii: ratele de supraviețuire la 5 și 10 ani sunt de 48%, respectiv 24%, iar în amiloidoza AA secundară de altă etiologie, 77% și 44% .

Există o opinie larg răspândită despre natura ereditară a amiloidozei în BE. Astfel, la pacientii cu BE cu antecedente familiale de amiloidoza, riscul de amiloidoza creste de 6 ori. A fost descris așa-numitul fenotip II al PB (unii cercetători pun la îndoială existența fenotipului II, dată fiind raritatea lui excepțională), în care nu există crize pronunțate clinic, dar se dezvoltă amiloidoza AA. În același timp, o clinică de PB fără îndoială este adesea înregistrată la rude.

Datorită descoperirii în ultimii ani a genei PB și a produsului său, proteina pirina, au fost demonstrate diferite mecanisme de moștenire a amiloidozei PB și AA. Pirina nu este direct implicată în metabolismul S):1–112. AA, iar genele ambelor proteine ​​sunt localizate pe diferiți cromozomi (gene S): 1–112. AA se găsesc pe cromozomul 11). Astfel, BE, ca și alte procese inflamatorii cronice, este considerată în prezent ca un factor declanșator pentru amiloidoza AA secundară.

La pacienții cu PB, sunt descrise observații izolate de meningită aseptică, pericardită, mialgie, poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, purpură Henoch-Schonlein, a căror semnificație clinică nu este complet clară. Splenomegalia însoțește de obicei amiloidoza.

Evaluarea activității bolilor autoinflamatorii

Prima încercare de a crea criterii pentru activitatea bolilor autoinflamatorii a fost făcută de un grup de oameni de știință de la Clinica Sheba (Israel) în legătură cu PB. Scala pe care au dezvoltat-o ​​ia în considerare vârsta la debut, frecvența atacurilor, prezența artritei, eritem erizipel și doza de colchicină necesară pentru a obține remiterea bolii. În 2005, oamenii de știință de la aceeași clinică au efectuat un studiu suplimentar în care au arătat insuficiența acestei scale pentru o evaluare corectă a activității bolii. Folosind metode statistice, au fost dezvoltate noi criterii pentru severitatea BE (criterii modificate Tel Hashomer), care diferă pentru pacienții care iau și nu iau colchicină.

Experți ai grupurilor de lucru EUROFEVER și EUROTRAPS):1–112. a încercat să dezvolte criterii uniforme pentru activitatea febrelor periodice familiale folosind metoda Delphi și metoda grupurilor nominale. Pentru fiecare boală au fost identificate simptome care, potrivit experților și pacienților intervievați, indică activitatea sa ridicată. Chestionarul pacientului conține informații zilnice despre prezența și severitatea simptomelor în puncte. La sfârșitul lunii, suma punctelor se împarte la numărul de zile din lună (30 sau 31): activitatea maximă corespunde la 13 puncte pentru criopirinopatie și 16 puncte pentru PB, HIDS): 1–112. și TRAPS):1–112.

În 2014, a doua fază a acestui studiu a fost finalizată. Experții au concluzionat că scara cu doar 2 valori posibile pentru fiecare semn (da/nu - 0/1 punct) este mai simplă și mai convenabilă de utilizat, nu diferă de cea propusă inițial în ceea ce privește sensibilitatea și specificitatea și poate fi un sistem universal de evaluare a activității PB, criopirinopatie, TRAPS):1–112. și HIDS): 1–112. . Perioada optimă pentru ținerea unui jurnal, conform autorilor studiului, este de 3 luni pentru PB și HIDS):1-112. , ceva mai puțin pentru criopirinopatii și mai mult pentru TRAPS):1–112. . Indiferent de durata observării, scorul total este împărțit la numărul de luni. Dezavantajele metodei propuse includ necesitatea observării pe termen lung, precum și o posibilă evaluare subiectivă a severității simptomelor de către pacienți.

Metodele tradiționale pentru confirmarea naturii inflamatorii a bolii și evaluarea activității acesteia sunt numărarea leucocitelor din sânge și măsurarea indicatorilor inflamației în fază acută - VSH, proteina C reactivă (CRP), fibrinogen și altele.

Adesea, bolile autoinflamatorii dezvoltă anemie, de obicei normocromă normocitară, care este o consecință a inflamației cronice (anemie a bolilor cronice). Citokinele proinflamatorii TNF-α, IL-1β, IL-6 și interferonul-g joacă rolul principal în patogeneza sa. Astfel, TNF-α reduce eritropoieza datorită efectului direct de blocare asupra creșterii celulelor progenitoare eritroide și activării apoptozei acestora în măduva osoasă. IL-6 inhibă, de asemenea, proliferarea măduvei osoase a celulelor progenitoare eritroide, reduce sinteza eritropoietinei, iar prin stimularea producției hepatice de hepcidină blochează depozitul macrofagic de fier și absorbția acestuia de către enterocite.

Recent, cercetătorii au început să acorde atenție unui nou indicator al activității inflamației - raportul neutrofile / limfocite - ONL (în mod normal este 0,78-3,53 cu o mediană de 1,65) . Acesta este un marker de încredere care poate fi determinat cu ușurință prin rezultatul unui test clinic de sânge. În prezent, a fost demonstrată capacitatea acestui indicator de a reflecta activitatea inflamației în PB. A. Ahsen şi colab. Concentrația ONL și CRP au fost determinate la 62 de pacienți cu BE în remisie și 41 de persoane sănătoase. Atât concentrația ONL cât și CRP la pacienții cu remisie a BE au fost mai mari decât la persoanele sănătoase. S-a observat o corelație moderată între acești parametri (r=0,449, p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .

Deoarece bolile autoinflamatorii sunt adesea complicate de dezvoltarea amiloidozei AA secundare, evaluarea unui alt marker al fazei acute a inflamației, S):1–112, este de o importanță deosebită. AA, a cărui depunere în țesuturi este o condiție necesară pentru amiloidogeneza AA. Scăderea concentrației de S): 1–112. AA sub 10 mg/l indică controlul activității bolilor autoinflamatorii (PB, criopirinopatie, TRAPS):1–112.) și, în consecință, o scădere a riscului de dezvoltare și progresie a amiloidozei AA.

A. Duzova et al. a comparat eficienţa determinării S):1–112. AA în evaluarea inflamației „reziduale” în comparație cu alți indicatori ai fazei acute - VSH, CRP, fibrinogen și feritină. Concentrație crescută de S): 1–112. AA în absența unei creșteri a altor indicatori a fost detectat la mai mult de 5% dintre pacienții cu remisie clinică a BE, indicând o sensibilitate mai mare a S):1-112. AA în diagnosticul inflamației subclinice.

Activitatea inflamației poate fi de asemenea evaluată prin concentrația diferitelor citokine pro și antiinflamatorii. Cu toate acestea, multe citokine se caracterizează printr-un timp de înjumătățire scurt datorită legării la o membrană sau la un receptor solubil, o eliberare redusă de către neutrofile sau monocite în prezența mutațiilor și, prin urmare, concentrația de citokine poate crește numai în stadiul foarte incipient al răspunsul inflamator și revenirea la normal până la momentul dezvoltării manifestărilor clinice.simptomele bolii.

În ultimii câțiva ani, au apărut date despre capacitatea proteinei S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; calgranulin C) reflectă în mod eficient activitatea de autoinflamare cu legătura sa principală - activarea neutrofilelor. Această proteină aparține familiei S):1–112. 100 de proteine ​​care leagă calciul și pot indica o patogeneză neutrofilă a inflamației. Proteina S): 1–112. 100A12 îndeplinește funcțiile alarminelor: asigură chemotaxia monocitelor și mastocitelor la locul inflamației, inițiază o cascadă proinflamatoare în celulele endoteliale, macrofage și limfocite, crește aderența moleculară a neutrofilelor la fibrinogen și fibronectină și aderența monocitelor. celule endoteliale in vitro.

Am studiat conținutul informațional al acestui indicator în diagnosticul bolilor autoinflamatorii. Am comparat un grup de pacienți (n=46) cu diverse boli autoinflamatorii (34 cu BE și 12 cu alte febre periodice familiale - sindromul Muckle-Wells, NOMID/CINCA și TRAPS):1–112.) cu un grup comparabil de pacienți boli autoimune (n=45), inclusiv vasculita asociată ANCA (n=22) și artrita reumatoidă (n=16). Nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește sexul și vârsta. Dintre pacienții studiați, s-au distins subgrupuri de pacienți cu activitate clinică mare și remisie.

Pacienții cu un curs activ de PB și alte febre periodice familiale au avut niveluri mai mari de indicatori tradiționali ai inflamației - leucocite, neutrofile, trombocite, VSH, CRP și fibrinogen, în comparație cu pacienții cu remisie a bolii. Cu toate acestea, diferențele observate au rămas adesea în cadrul valorilor de referință și, prin urmare, parametrii studiați nu au putut reflecta corect activitatea inflamației, iar markerii tradiționali ai inflamației s-au schimbat aproximativ la fel atât în ​​procesele autoinflamatorii, cât și în cele autoimune.

Reactivitate S): 1–112. 100A12 în serul pacienților a fost semnificativ mai mare decât markerii standard de inflamație. La pacienții cu BE cu un curs activ, concentrația medie de S): 1-112. 100A12 a fost de aproape 3 ori mai mare (p=0,000059) decât la pacienții cu remisiune a bolii. Concentrația serica a acestui marker a scăzut semnificativ după obținerea unui efect clinic vizibil al terapiei cu colchicină. Cu toate acestea, chiar și în condiții de remisiune clinică a PB, concentrația seric de S):1–112. 100A12 a depășit norma (120 ng/ml) la toți pacienții observați, ceea ce indică în favoarea păstrării activității reziduale a inflamației la acești pacienți chiar și în absența manifestărilor clinice. Astfel, S):1–112. 100A12 are un avantaj față de markerii inflamatori standard în sensibilitatea la activitatea inflamatorie reziduală subclinica. La aceeași concluzie au ajuns și A. Duzova și colab. , ajungând la concluzia că sensibilitatea indicatorilor tradiționali ai inflamației este suficientă doar pentru a evalua inflamația în timpul perioadei de activitate PB.

Identificarea activității subclinice persistente a inflamației în BE este extrem de importantă, deoarece este cauza principală a dezvoltării și progresiei complicațiilor, în primul rând amiloidoza AA secundară. Aparent nivelul S):1–112. 100A12 din sânge este deosebit de sensibil la efectele colchicinei, deoarece medicamentul, prin blocarea sistemului microtubulilor neutrofilelor, suprimă și secreția de S):1-112. 100A12 depinde de acest sistem. Semnificația patogenetică a acestui proces constă și în faptul că starea sistemului de microtubuli determină implementarea mecanismului principal de deteriorare a țesuturilor asociate cu eliberarea compușilor peroxid de către neutrofile („explozie respiratorie”). Astfel, nivelul S):1–112. 100A12 reflectă în mod direct severitatea agresiunii neutrofile și, în același timp, este un indicator al completității blocării neutrofilelor dependente de colchicină. În acest sens, în funcție de nivelul seric S): 1–112. 100A12 poate prezice probabilitatea progresiei amiloidozei: conform studiului nostru, la pacienții cu un curs progresiv de nefropatie amiloidă, nivelul S: 1-112. 100A12 a fost semnificativ mai mare (p=0,039) decât la pacienții cu o rată lentă de progresie.

Modificarea concentrației de S): 1–112. 100A12 din sânge face posibilă nu numai evaluarea activității autoinflamației, ci și identificarea simultană a rolului neutrofilului în implementarea sa și a nivelurilor de S):1-112. 100A12 în timpul unui atac de BE pare a fi echivalentul biochimic al netozei. Valori ridicate S): 1–112. 100A12, care sunt aproape exclusiv caracteristice PB, fac posibilă luarea în considerare a acestui parametru atunci când se efectuează diagnosticul diferențial. Concentrația S): 1–112. 100A12 a fost mai scăzut la pacienții cu criopirinopatie și TRAPS):1-112. comparativ cu pacientii cu BE (p=0,00014). Aceste diferențe au persistat chiar și atunci când pacienții au fost împărțiți în funcție de activitatea bolii. Aparent, în criopirinopatie și TRAPS):1–112. , spre deosebire de PB, rolul principal îl au macrofagele, în timp ce neutrofilul îndeplinește o funcție auxiliară, care se manifestă printr-o creștere mai puțin semnificativă a concentrației de S):1-112. 100A12. Cu toate acestea, în criopirinopatie și TRAPS):1–112. nivelul S): 1–112. 100A12 permite, de asemenea, evaluarea eficientă (p=0,00085) a activității autoinflamației, în scădere în faza de remisiune. La pacienții cu boli autoimune active, concentrația de S): 1-112. 100A12 a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (p=0,0000000019) decât în ​​remisie, dar nu a atins valorile caracteristice bolilor autoinflamatorii. Astfel, S):1–112. 100A12 este un marker eficient pentru diferențierea între mecanismele inflamatorii autoinflamatorii și cele autoimune.

Tratamentul bolilor periodice

În ciuda naturii ereditare a PB, în prezent există metode eficiente pentru tratamentul acestuia. Din 1970, colchicina a intrat în practică, ceea ce a făcut posibilă nu numai prevenirea atacurilor bolii, ci și tratarea și prevenirea amiloidozei, ceea ce a îmbunătățit semnificativ prognosticul pacienților. Mecanismul acțiunii antiinflamatorii a colchicinei poate fi asociat cu inhibarea degranulării leucocitelor polimorfonucleare, capacitatea de a reduce producția de IL-1 și a reduce permeabilitatea peretelui vascular. Efectul citostatic cunoscut al colchicinei la dozele utilizate pare a fi neglijabil. Doza zilnică de 1-2 mg de colchicină permite prevenirea fiabilă a atacurilor de LBP și amiloidoză. Doza terapeutică pentru amiloidoza deja dezvoltată este de 2 mg/zi. Potrivit clinicii MÂNCA. Tareeva, colchicina este eficientă chiar și la majoritatea pacienților cu sindrom nefrotic, dar efectul nu apare imediat, după 2-4 ani de aport constant de colchicină. Eficacitatea medicamentului în amiloidoza renală este redusă drastic în stadiul insuficienței renale, indicând severitatea modificărilor sclerotice.

Aceste doze sunt de obicei bine tolerate, inclusiv utilizarea pe termen lung. Adesea, diareea care se dezvoltă la începutul tratamentului este tranzitorie și, de regulă, nu necesită întreruperea completă a medicamentului.

La aproximativ 15-20% dintre pacienți, colchicina este inițial ineficientă. Conceptul de BE ca inflamasomopatie externă ne-a permis să recomandăm numirea inhibitorilor IL-1 la pacienții rezistenți la tratamentul cu colchicină. Canakinumab (Ilaris®) este înregistrat în Federația Rusă, un anticorp monoclonal uman IgG1 la IL-1 care se leagă de o citokină și blochează interacțiunea acesteia cu receptorii. Canakinumabul are un timp de înjumătățire lung (21-28 de zile), ceea ce îi permite să fie administrat subcutanat la fiecare 8 săptămâni. Doza inițială recomandată la adulți este de 150 mg o dată la 4 săptămâni, dacă este necesar, poate fi crescută la 300 mg.

Eficacitatea și siguranța canakinumabului au fost studiate la pacienții cu diferite boli autoinflamatorii. Într-un studiu randomizat în trei părți, dublu-orb, controlat cu placebo, 35 de pacienți cu sindrom periodic asociat criopirinei (CAPS; sindromul Muckle-Wells în 33 și sindromul NOMID/CINCA în 2) au primit canakinumab timp de 48 de săptămâni. În timpul părții 1, toți pacienții au primit canakinumab 150 mg subcutanat. Dacă a fost observat un răspuns complet în decurs de 15 zile după administrarea medicamentului (fără activitate sau activitate minimă, după cum a fost evaluat de investigator și concentrația de CRP și S): 1-112. AA<10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Eficacitatea canakinumabului a fost confirmată într-un studiu deschis, multicentric, de doi ani, pe 166 de copii și adulți cu toate cele trei fenotipuri CAPS. Un răspuns complet în primele 2 săptămâni a fost obținut la 85 (78%) din 109 pacienți care au început tratamentul cu canakinumab pentru prima dată, în timp ce pacienții rămași au avut un răspuns parțial la terapie. În timpul studiului, recăderile au fost absente la 90% dintre pacienți. La acești pacienți, concentrațiile de CRP și S): 1–112. AA a scăzut în primele 8 săptămâni după începerea tratamentului și a rămas normal până la sfârșitul urmăririi. Eficacitatea medicamentului a fost în general comparabilă la pacienții cu diferite fenotipuri CAPS. De remarcat, tratamentul cu canakinumab a fost asociat cu normalizarea sau stabilizarea audiogramelor și nicio progresie a insuficienței vizuale sau a amiloidozei renale (la 3 din 4 pacienți). O creștere a dozei de canakinumab sau a frecvenței injecțiilor a fost necesară la 24,1% dintre pacienți, mai ales copii și pacienți cu fenotipuri CAPS mai severe. Principalele evenimente adverse au fost infecțiile, care au fost cel mai adesea ușoare sau moderate.

Eficacitatea canakinumabului în doză de 150 mg o dată la 4 săptămâni (sau 2 mg/kg la pacienții cu greutatea ≤40 kg) în tratamentul BE rezistente la colchicină a fost stabilită în studiul CLUS, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. ):1 -112. TER, care a inclus și pacienți cu sindrom hiper-IgD/deficiență de mevalonat kinază (HIDS): 1-112. /MKD) și sindromul TRAPS):1–112. . În total, 181 de pacienți au participat la acest studiu, inclusiv 63 de pacienți cu BE. Durata fazei dublu-orb a fost de 16 săptămâni. Eficacitatea terapiei a fost evaluată pe baza opiniilor medicilor despre activitatea bolii, precum și a parametrilor de laborator (CRP și S):1-112. AA). Canakinumab a fost semnificativ superior placebo în ceea ce privește ratele de răspuns. Rezultate similare au fost obținute în celelalte două cohorte de pacienți, precum și în analiza obiectivelor secundare (Tabelul 1).

TABELUL 1. Eficacitatea canakinumabului în studiul CLUSTER

	Canakinumab	placebo	p
Rata de răspuns, n/N (%)
PB	19/31 (61,3)	2/32 (6,3)	<0,0001
HIDS): 1–112. /MKD	13/37 (35,1	2/35 (5,7)	0,0020
CAPCANELE):1–112.	10/22 (45,5)	2/24 (8,3)	0,0050
Evaluarea medicului<2, n/N (%
PB	20/31 (64,5)	2/32 (9,4)	<0,0001
HIDS): 1–112. /MKD	17/37 (45,9)	2/35 (5,7)	0,0006
CAPCANELE):1–112.	10/22 (45,5)	1/24 (4,2)	0,0028
CRP ≤10 mg/l, n/N (%)
PB	21/31 (67,7)	2/32 (6,3)	<0,0001
HIDS): 1–112. /MKD	15/37 (40,5)	2/35 (5,7)	0,0010
CAPCANELE):1–112.	8/22 (36,4)	2/24 (8,3)	0,0149
S):1–112. AA ≤10 mg/l, n/N (%)
PB	8/31 (25,8)	0/32 (0,0)	0,0286
HIDS): 1–112. /MKD	5/37 (13,5)	1/35 (2,9)	0,0778
CAPCANELE):1–112.	6/22 (27,3)	0,24 (0,0)	0,0235

Eficacitatea canakinumabului în BE rezistentă la colchicină poate fi demonstrată prin următoarea observație.

Bărbat, 38 de ani, armean după naționalitate. Începând cu vârsta de 20 de ani, a observat dureri periodice în abdomen fără o localizare clară, care nu erau intense, nu erau însoțite de simptome de iritație peritoneală, apăreau de aproximativ 1-2 ori pe an și durau aproximativ 3-4 zile. Diagnosticat cu pancreatită cronică. În 2013, la vârsta de 38 de ani, a apărut umflarea picioarelor până la genunchi. Examenul de laborator a evidențiat semne de sindrom nefrotic - proteinurie zilnică 3,2 g, albumină din sânge 30,2 g/l, proteine ​​totale 55,7 g/l, creatinina a rămas în intervalul normal - 92 μmol/l (rata de filtrare glomerulară estimată [GFR] conform CKD- EPI - 89 ml / min), nivelul CRP a fost moderat crescut - 1,29 mg / dl. În analiza clinică a sângelui, a existat o ușoară creștere a VSH (25 mm/h), alți indicatori au rămas în limitele normale. Examenul histologic al biopsiei renale a evidențiat AA-amiloid.

O boală similară a fost observată și la fratele mai mare al pacientului, la care diagnosticul de BE a fost confirmat printr-o metodă genetică moleculară și tratat cu colchicină. Cu toate acestea, efectul colchicinei a fost parțial - în ciuda numirii unei doze suficiente de 2 mg/zi, au persistat crize de peritonită și febră, boala s-a complicat cu amiloidoza AA secundară. A murit din cauza insuficienței renale terminale.

Ținând cont de istoricul familial agravat de PB, a fost efectuat un studiu genetic molecular: a fost detectată mutația M694V/M694V a genei MEFV. Terapia cu colchicină a fost începută la o doză de 1,5 mg/zi. Înainte de începerea medicamentului, concentrația serică S): 1-112. 100A12 a fost 782,2 ng/ml. Abdominalgia nu a recidivat pe parcursul a 6 luni de tratament, cu toate acestea, în timpul examinării de urmărire, sindromul nefrotic a persistat, chiar s-a observat o ușoară creștere a proteinuriei (proteinurie zilnică 6,3 g, albumină 25,9 g/l, proteine ​​totale 46,7 g/l) , creatinina 105 µmol/l (RFG conform CKD-EPI 79 ml/min). Nivelul CRP a rămas în intervalul normal (0,72 mg/dl, normal până la 0,8 mg/dl), VSH 15 mm/h. Concentrația S): 1–112. 100A12 a scăzut ușor la 673,5 ng/ml, ceea ce este semnificativ mai mare decât norma. Pe baza progresiei nefropatiei amiloide și a concentrației mari de S seric): 1–112. 100A12, s-a ajuns la concluzia că pacientul a avut activitate inflamatorie subclinică, și s-a prescris terapia cu anticitokine cu canakinumab, doza de colchicină a fost crescută la 2,5 mg/zi. După șase luni de tratament, nu au existat atacuri de LBP, o examinare de control a evidențiat o scădere a proteinuriei zilnice la 1,3 g, normalizarea albuminei și a nivelurilor de proteine ​​totale (41 g/l, respectiv 63 g/l), VSH a fost de 9. mm/h. S-a continuat tratamentul cu canakinumab, după un an de tratament, proteinuria a scăzut la 0,37 g/l, toleranța la tratament a fost satisfăcătoare. În prezent, pacientul este urmărit timp de 3 ani, sindromul nefrotic este în remisie, funcția rinichilor este intactă și nu există crize inflamatorii.

La pacientul în discuție, în ciuda absenței peritonitei tipice, apartenența la popoarele din Transcaucazia și prezența bolii în familie a făcut posibilă suspectarea PB. Examinarea a evidențiat o mutație a pirinei nefavorabilă din punct de vedere prognostic. Fratele pacientului avea semne incontestabile ale unei boli rezistente la colchicină, în timp ce la pacientul însuși estomparea manifestărilor clinice ale BE a făcut dificilă evaluarea eficacității colchicinei. De asemenea, nivelul CRP nu a fost informativ: concentrația sa a fost ușor crescută în cursul activ al bolii și a revenit la normal după administrarea de colchicină, deși nefropatia amiloidă, care a complicat BE, a continuat să progreseze. Un marker eficient al activității inflamatorii la pacient a fost un S crescut: 1–112. 100A12. Doar numirea canakinumab a făcut posibilă oprirea progresiei bolii.

Concluzii

Problema PB prezentată de noi demonstrează realizările cercetării biologice moleculare în medicina practică modernă, arată posibilitățile de diagnostic și tratament bazate pe cunoașterea mecanismelor moleculare ale BP. Acesta din urmă este deosebit de important din punct de vedere practic, deoarece posibilitatea de a distinge reacțiile autoinflamatorii cu rolul central al neutrofilului între mecanismele fiziopatologice face posibilă determinarea criteriilor pentru o abordare individuală a tratamentului cu alegerea unui mijloc justificat patogenetic. de suprimare a activității PB. Principalul obstacol în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu BP rămâne nivelul scăzut de conștientizare a medicilor cu privire la această boală, deși în grupurile etnice cu risc crescut boala apare cu o frecvență de 1-3 la 1000.

Surse folosite

1. Reimann H. Boli periodice, Oxford, 1963.
2. Reimann H. Boala periodică este un sindrom probabil care include febră periodică, peritonită paroxistică benignă, neutropenie ciclică și artralgie intermitentă. JAMA 1948;136:239.
3. S):1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. Un sondaj de 470 de cazuri și o revizuire a literaturii. Am J Med 1967;43:227.
4. Vinogradova O.M. Boala periodică, M., Medicină, 1973.
5. Astvatsatryan V.A., Torosyan E.Kh. Boli periodice la copii. Erevan, Hayastan, 1989.
6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Mutațiile liniei germinale în domeniile extracelulare ale receptorului TNF de 55 kDa, TNFR1, definesc o familie de sindroame autoinflamatorii moștenite în mod dominant. Cell 1999;97(1):133-44.
7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflamația în 2010: extinderea spectrului clinic și lărgirea orizontului terapeutic. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Caracteristicile fenotipice și genotipice ale sindromului periodic asociat criopirinei: o serie de 136 de pacienți din Registrul Eurofever. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
9. Gattorno M, S):1–112. ormani M, D'Osualdo A, et al. Un scor de diagnostic pentru analiza moleculară a sindroamelor autoinflamatorii ereditare cu febră periodică la copii. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
10. S):1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Febra mediteraneană familială la
11. Consorțiul Internațional FMF. Mutațiile antice missense la un nou membru al familiei genelor RoRet sunt probabil să provoace febră mediteraneană familială. Cell 1997;90:797.
12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Cartografierea unei gene care provoacă febră familială Hărți mediteraneene la brațul scurt al cromozomului 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Cartografiere rafinată a genei care provoacă febra mediteraneană familială, prin studii de legare și homozigoză. Am J Hum Genet 1993;53:451.
14. Levy E, S): 1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Cartografierea dezechilibrului legăturii plasează gena care provoacă febra mediteraneană familială aproape de D16S): 1–112. 246 Am J Hum Genet 1996;58:523.
15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Moștenire dominantă în două familii cu febră mediteraneană familială. Am J Med Genet 1995;57:455.
16. Rogers D, S): 1–112. hohat M, Petersen G, și colab. Febra mediteraneană familială la armeni: moștenire autozomal recesivă cu frecvență mare a genelor. Am J Med Genet 1989;34:168.
17. Chae JJ, Wood G, Richard K, și colab. Proteina familială a febrei mediteraneene, pirina, este scindată de caspaza-1 și activează NF-kappaB prin fragmentul său N-terminal. Blood 2008;112(5):1794-803.
18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z și colab. Criopirina și pirina activează caspaza-1, dar nu NF-kappaB, prin AS): 1-112. C oligomerizarea. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Tratamentul febrei mediteraneene familiale cu anakinra. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
20. Harutyunyan V.M., Akopyan G.S. Boala periodică (aspecte etiopatogenetice și clinice). M., Agenția de Informații Medicale, 2000.
21. S):1–112. chwabe A, Peters R. Familial Mediterranean Fever in Armenians. Analiza a 100 de cazuri. Medicină 1974;53:453.
22. Mukhin N.A. Amiloidoza renală: probleme clinice și de patogeneză. Abstract insulta. doc. Miere. Științe. M, 1981.
23. Kochubey L.N., Vinogradova O.M., Serov V.V., Vasilyeva N.A. Prognosticul și supraviețuirea pacienților cu amiloidoză secundară (analiza a 146 cazuri). Ter arhiva 1993;6:48.
24. S):1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. et al. Febra mediteraneană familială la copii: raportul unei serii mari și discuții despre factorii de risc și prognostici ai amiloidozei. Eur J Pediatr 1997;23:156.
25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C și colab. Un studiu al fenotipului II în febra mediteraneană familială. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Diferențele clinice dintre evreii nord-africani și irakieni cu febră mediteraneană familială. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
27. Mor A, S): 1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Evaluarea severității bolii în febra mediteraneană familială. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. Un scor preliminar pentru evaluarea activității bolii în febrele recurente ereditare: rezultate de la Conferința de consens AIDAI (Indexul activității bolilor autoinflamatorii). Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validarea indicelui de activitate a bolilor autoinflamatorii (AIDAI) pentru sindroamele febrile recurente ereditare. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
30. Înseamnă RT, Krantz S):1–112. B. Progrese în înțelegerea patogenezei anemiei bolii cronice. Blood 1992;80(7):1639-47.
31. Raj DS): 1–112. C. Rolul interleukinei-6 în anemia bolilor cronice. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
32. Rusten LS): 1–112. , Jacobsen S): 1–112. E. Factorul de necroză tumorală (TNF)-alfa inhibă direct eritropoieza umană in vitro: rolul receptorilor p55 și p75 TNF. Blood 1995;85(4):989-96.
33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia bolii cronice în artrita reumatoidă este asociată cu creșterea apoptozei celulelor eritroide ale măduvei osoase: ameliorarea în urma terapiei cu anticorpi anti-factor de necroză tumorală-alfa. Blood 2002;100(2):474-82.
34. Înseamnă RT, Krantz S):1–112. B. Inhibarea unităților formatoare de colonii eritroide umane de către factorul de necroză tumorală necesită interferon beta. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Aprovizionare defectuoasă cu fier pentru eritropoieză și producție adecvată de eritropoietină endogenă în anemia asociată cu artrita cronică juvenilă cu debut sistemic. Blood 1996;87(11):4824-30.
36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. Care este valoarea normală a raportului neutrofile-limfocite? BMC Res Note 2017;10.
37. Ahsen A, Ulu MS): 1–112. , Yuksel S):1–112. et al. Ca un nou marker inflamator pentru febra mediteraneană familială: raportul neutrofile la limfocite. Inflamatie 1357-62.
38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, şi colab. Raportul neutrofile-limfocite la pacienții cu febră mediteraneană familială. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
39. S):1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Dinamica și contractilitatea citoscheletului neutrofil uman contribuie în mod activ la migrarea trans-endotelială. PloS):1–112. Unul 2013;8(4):e61377.
40. S):1–112. oriano A, Manna R. Familial Mediterranean Fever: new phenotypes. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Istoria naturală și rezultatul în amiloidoza sistemică AA. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S):1–112. et al. Variante alelice în genele asociate cu sindroame ereditare de febră periodică ca factori de susceptibilitate pentru amiloidoza AA sistemică reactivă. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
43. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Rolul etanerceptului în tratamentul sindromului periodic asociat receptorului factorului de necroză tumorală: experiență personală și revizuire a literaturii. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Rolul A-S):1–112. AA în monitorizarea inflamației subclinice și în doza de colchicină în febra mediteraneană familială. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
45. Manukyan GP, ​​​​Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA și colab. Profilul citokinelor la pacienții armeni cu febră mediteraneană familială. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mecanismele bolii: o vedere „UMEDA” a artritei inflamatorii. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
47. Lotze MT, Tracey KJ. Proteina 1 grupă cu mobilitate ridicată (HMGB1): armă nucleară din arsenalul imunitar. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Recrutarea mastocitelor și monocitelor de către S): 1–112. 100A12 și domeniul său balama. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulează activarea celulelor T dependente de CD2 prin legătură cu proteina tirozin fosfatază (PTP)-PES): 1–112. T. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
50. Newton RA, Hogg N. S-ul uman):1–112. Proteina 100 MRP-14 este un nou activator al integrinei beta 2 Mac-1 pe neutrofile. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Monitorizarea activării neutrofilelor în artrita reumatoidă juvenilă de către S):1–112. 100A12 concentrații serice. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Utilizarea canakinumabului în sindromul periodic asociat criopirinei. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Rezultatele de doi ani dintr-un studiu deschis, multicentric, de fază III, care evaluează siguranța și eficacitatea canakinumab la pacienții cu sindrom periodic asociat criopirinei cu diferite fenotipuri de severitate. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. Un studiu pivot de fază III privind canakinumab la pacienții cu sindroame de febră periodică autoinflamatoare (FMF rezistent la colchicină, HIDS): 1-112. /MKD și TRAPS):1–112.). Ann Rheum Dis 2016; 75:615-6

Boala periodică este una dintre cele mai bizare și greu de diagnosticat probleme ale sănătății umane. De regulă, pacientul are timp să se supună unui tratament de către medici de aproape toate specializările, ceea ce nu dă niciun rezultat pozitiv, până când în final află despre diagnostic, ceea ce provoacă suferințe insuportabile.

Descrierea patologiei

Boala periodică este cunoscută omenirii sub diferite denumiri, cum ar fi poliseroza recidivantă, febra mediteraneană sau boala armeană. este legată de disfuncții ereditare autosomal recesive și este răspândită mai ales în rândul locuitorilor regiunii mediteraneene a planetei. Prin urmare, adesea boala poate fi întâlnită printre greci, armeni, evrei sefarzi, turci și printre numeroasele popoare din Caucaz.

Tabloul clinic al bolii armene periodice

Există următoarele tipuri de boli periodice, care depind de localizarea lor:

• toracic.
• febril.
• Abdominale.
• Articular.

Tip toracic

Tipul toracic este însoțit de procesul de inflamare a pleurei, care, parcă, străbate diverse părți ale pieptului. Rezultatele studiilor și plângerilor pacientului, de regulă, indică pleurezie uscată, care, desigur, nu poate fi adevărată. Exacerbările pot dispărea spontan după o săptămână.

Varianta abdominală

Pe fondul variantei abdominale a bolii periodice armene, medicii pot suspecta apendicita, deoarece pacientul suferă de dureri severe, chiar acute în abdomen. Aspectul se formează, de parcă vorbim despre obstrucția intestinului subțire sau colecistită. Adesea, aceste simptome dispar în mod misterios după două până la patru zile. Boala periodică este de obicei diagnosticată recurgând la o examinare cu raze X a organelor afectate ale regiunii abdominale.

Tipuri febrile și articulare

Pe baza unui pacient febril, temperatura crește brusc, iar cursul bolii în sine seamănă mai mult cu o febră malarială.

Dar varianta articulară este considerată cea mai neplăcută, care se manifestă sub formă de sinovită recurentă și, în plus, monoartrita și artralgia. În cazul în care artrita persistă, există o posibilitate de osteoporoză tranzitorie.

Cauzele și caracteristicile apariției

Cauza principală a bolii armene constă în ereditatea tulburărilor de metabolism material, care pot fi însoțite de o creștere a permeabilității vasculare, dezvoltarea țesuturilor conjunctive, precum și o tendință de exudare sau, într-un limbaj mai ușor de înțeles, de edem. . Pentru o lungă perioadă de timp, boala poate evolua întâmplător, fără a provoca exacerbari. Dar datorită influenței unui complex de condiții interne și externe care nu a fost încă studiat, se formează o tumoare benignă în raport cu membranele seroase în febra mediteraneană (boala armeană).

Apariția febrei este însoțită de durere. Există o depunere de proteine ​​- amiloid în țesuturi și organe, în principal în rinichi. Atacul poate dura câteva zile, după care starea pacientului se îmbunătățește vizibil exact până când apare următorul atac. De obicei, remisiunea este de aproximativ trei până la șapte zile.

Depunerea de substanță amiloid după fiecare atac provoacă o deprimare progresivă a rinichilor. Insuficiența renală cronică apare ulterior la douăzeci și cinci până la patruzeci la sută dintre pacienți.

Manifestări și semne ale bolii periodice

Diagnosticul bolii armene, de regulă, provoacă mari dificultăți. Cu toate acestea, această boală poate fi subliniată:

• Febra însoțește de obicei principalele etape ale exacerbărilor. Este identică ca tipologie cu malarie și este definită de o creștere bruscă a temperaturii până la marca de patruzeci de grade.
• Peritonita apare în nouăzeci și cinci la sută din cazuri. Pe fondul inflamației peritoneului, pacienții sunt internați și trimiși în secții chirurgicale.
• Artrita acționează ca un tip de boală articulară, care poate fi urmărită în optzeci la sută din cazuri.
• Forma toracică include diverse probleme de respirație, bronșită și pleurezie, care apare în șaizeci la sută din situații.
• Formele combinate, caracterizate printr-o mărire semnificativă a splinei, leziuni ale ganglionilor limfatici, precum și o erupție cutanată care seamănă vag cu o față, se găsesc între cincizeci la sută. Rareori, dar se întâmplă să apară meningită aseptică.

Diagnosticul bolilor periodice

Simptomele bolii armene (ce este, am explicat) sunt destul de neplăcute.

Când diagnosticați această boală, trebuie să acordați atenție următoarelor criterii:

• Perioade de atacuri scurte care nu sunt asociate cu un factor provocator și sunt stereotipe.
• Este de remarcat faptul că boala afectează reprezentanții unor grupuri etnice specifice. În același timp, apare destul de devreme la copii și adolescenți.
• Boli similare apar la rudele apropiate.
• Apare amiloidoza rinichilor, față de care specificul parametrilor de laborator este extrem de dificil de determinat.

Boala genetică armeană este absolut incompatibilă cu sarcina. Oricare ar fi fost, dar frecvența convulsiilor la viitoarele mame este semnificativ redusă.

Tratament

Principalul agent terapeutic în lupta împotriva acestei boli este „Colchicina”. Doza acestui medicament este de una până la două miligrame pe zi. Are un efect stabilizator asupra membranei neutrofile. În majoritatea situațiilor, medicamentul din mugure previne formarea atacurilor de boală periodică, reducând în același timp severitatea și frecvența acestora și, de asemenea, previne amiloidoza renală. Simptomele și tratamentul bolii armene sunt interdependente.

Inițial, tratamentul acestei boli a fost predominant simptomatic. Metodele de prevenire a apariției convulsiilor au apărut printre medici în 1972, când a fost dezvoltat medicamentul „Colchicină”. În practică, se dovedește că terapia se întinde pe tot restul vieții pacienților. Mecanismul de acțiune al medicamentului nu este pe deplin înțeles. Acționează prin inhibarea prostaglandinelor și are proprietăți antiinflamatorii prin reducerea semnificativă a permeabilității vasculare.

În ceea ce privește prognozele, boala poate duce la invaliditate temporară. Cu o întărire stabilă a amiloidozei, este probabilă debutul stadiului de insuficiență renală, care, cel mai probabil, va duce inevitabil la dizabilitate. Un efect pozitiv, de regulă, apare atunci când tratamentul este început în timp util. Din acest motiv, este foarte recomandat de medici pacienților suferinzi.

Există un leac pentru boala armeană. Mai multe despre asta mai târziu.

Genele umane și medicamentul „Colchicină”

Un atac de boală periodică începe adesea brusc și, de asemenea, dispare brusc. Uneori se întâmplă ca boala să dispară pentru o lungă perioadă de timp, iar uneori chiar pentru totdeauna. Dar cel mai adesea, în absența unor măsuri terapeutice serioase, această boală este capabilă să dobândească consecințe ireversibile. Pe fondul diferitelor manifestări clinice, boala are multe nume, care au fost menționate la începutul articolului. Multă vreme, medicii au crezut că are un caracter exclusiv genetic. Cel mai adesea, a fost diagnosticat printre reprezentanții armeni, evrei, greci și arabi, care, printre altele, i-au dat un alt nume neoficial - „boală veche a sângelui”. Experții până în prezent, potrivit pacienților, consideră că o anumită mutație genetică care se poate forma în vechile națiuni este cauza principală a manifestării bolii armene.

Astfel de explicații complexe erau într-o oarecare măsură convenabile, deoarece permiteau științei să găsească o justificare demnă pentru neputința ei rușinoasă. Durerea pe care nici cele mai puternice medicamente nu sunt capabile să o atenueze, precum și starea depresivă de sănătate, însoțită de amorțeală a mușchilor, au fost explicate de genetică și nu s-a putut face nimic. Dar, de-a lungul timpului, a fost dezvoltată „Colchicina” - un medicament excelent care poate aduce o ușurare semnificativă în timpul febrei. Dar totuși s-a dovedit că acest remediu este neajutorat în fața uneia dintre cele mai teribile consecințe ale bolii - amiloidoza, care este o modificare ireversibilă a țesuturilor corpului, care apare cel mai adesea în rinichi.

Factori de risc pentru manifestarea bolii

Cauza acestei boli este adesea trauma psihologică. În majoritatea cazurilor, boala se poate agrava în situațiile în care o persoană se află într-o situație de viață însoțită de o stare de oprimare și depresie pe termen lung, precum și de un sentiment de nesiguranță. Temerile experimentate au o mare influență asupra dezvoltării bolii. Crizele care apar la o vârstă fragedă pot fi adesea declanșate de întreruperea legăturii copilului cu mama. Așa se explică de ce marea majoritate a pacienților prezintă toate semnele depresiei, în special de natură mascata, atunci când acestea se exprimă nu în manifestări psihice, ci în dureri în diferite părți ale corpului, de exemplu, la nivelul capului, mușchilor, articulațiilor. sau cavitatea abdominală.

În secolul al XX-lea, au existat un număr mare de factori care au contribuit la răspândirea acestei boli și la creșterea numărului de pacienți înrudiți. Printre acestea: relocarea, genocidul, distrugerea vechilor fundații, mitinguri și un cutremur, precum și un masacru la Sumgayit, război și blocaj.

Astăzi, în întreaga lume, medicina ia în considerare o tulburare psihosomatică de natură umană, care, de regulă, apare la oameni care au suferit diferite catastrofe și orori. Descrierea acestor factori exprimă esența formării inițiale a bolii armene periodice. Adică, dacă vorbim despre rolul pe care ereditatea îl joacă în dezvoltarea acestei boli periculoase, atunci trebuie amintit că această boală poartă o frică genetică profundă a unui număr de popoare menționate.

Boala periodică este una dintre cele mai ciudate și mai greu de diagnosticat afecțiuni. De obicei, pacientul are timp să se supună unui tratament nereușit de către medici de aproape toate specializările, până când, în cele din urmă, află despre diagnostic, ceea ce provoacă suferințe insuportabile.

Genele și colchicina

Atacul începe brusc și la fel de brusc dispare. Uneori boala dispare pentru o lungă perioadă de timp, iar alteori pentru totdeauna. Dar, de cele mai multe ori, fără tratament serios, bolile periodice pot avea consecințe ireversibile. În legătură cu diferitele manifestări clinice, boala a primit mai multe denumiri: boala Erevan, boala evreiască, febra mediteraneană familială, epinolepsie etc. Multă vreme s-a crezut că această boală este exclusiv de natură genetică. Cel mai adesea, a fost diagnosticat la armeni, evrei, arabi, greci, ceea ce a dat bolii un alt nume semi-oficial - „boala veche a sângelui”, majoritatea experților consideră că cauza bolii este o mutație genetică specială care apare în națiunile vechi. .

Toate aceste explicații complexe erau într-o oarecare măsură convenabile, deoarece permiteau medicinei să găsească o scuză demnă pentru impotența ei. Durere pe care cele mai puternice medicamente nu o ameliorează, depresie, amorțeală musculară - vai, genetică. Nu se poate face nimic. În cele din urmă, a fost inventată colchicina, un medicament miraculos care aduce o mare ușurare în timpul febrei. Cu toate acestea, s-a dovedit că medicamentul a fost neputincios în fața uneia dintre cele mai grave consecințe ale bolii - amiloidoza, o modificare ireversibilă a țesuturilor, cel mai adesea la nivelul rinichilor. Dar recent, pacienții au o speranță serioasă pentru o ușurare semnificativă și, pentru mulți, pentru o vindecare completă.

metoda Nersisyan

Teza de doctorat a psihoterapeutului Armen Nersisyan „Tulburările psihosomatice în bolile periodice” a provocat o mare rezonanță în lumea științifică. Nersisyan a prezentat rezultatele studiilor asupra factorilor psihogeni, de stres și a caracteristicilor personale ale pacientului. Potrivit medicului, acestea sunt de cea mai mare importanță în debutul și evoluția bolii. El a fost primul care a studiat factorii originii genetice propuse anterior a febrei mediteraneene. Doctorul Nersisyan îi împarte condiționat în trei grupuri. Primul include factori predispozanți: genetici, personali și socio-culturali, factorul de dezvoltare și cunoaștere a lumii înconjurătoare. Al doilea grup include afecțiuni care accelerează debutul bolii. Acestea sunt evenimente sau situații de viață care sunt stresante pentru individ, datorită semnificației subiective a pierderii și amenințării. Și, în sfârșit, factorii care fixează constanța cursului bolii.

Observațiile pe termen lung ale psihoterapeutului Armen Nersisyan asupra pacienților au scos această boală teribilă din labirintul întunecat și încurcat al bolilor incurabile. Cu toate acestea, nu totul este atât de simplu. Nu există nicio pastilă magică care să amelioreze toată durerea și, de asemenea, în cazul acestei boli. Cheia unui tratament de succes este, în primul rând, munca pacientului însuși. Iar specializarea medicală a doctorului Nersisyan este psihoterapie.

bine uitat vechi

Nersisyan însuși nu se consideră un inovator. Legătura dintre cursul bolii cu tulburările mintale a fost luată în considerare de luminarii medicinei înaintea lui. Astfel, într-una dintre monografiile terapeutului remarcabil, profesorul Levon Oganesyan „Despre relația dintre sferele mentale și somatice în clinica bolilor interne”, publicată la mijlocul anilor 60 ai secolului XX, boala periodică și tratamentul acesteia cu psihoterapie sunt descrise. Au fost și alte studii. De exemplu, fondatorul școlii armenești de boli periodice, profesorul A. A. Ayvazyan credea că cauza și tratamentul acestei boli trebuie căutate în sistemul neuropsihic al pacientului, de asemenea, a respins categoric nihilismul terapeutic existent privind incurabilitatea acestei boli.

În primii ani de practică, Armen Nersisyan s-a bazat pe experiența medicilor medievali, în special, a folosit munca medicului armean medieval Mkhitar Heratsi „Consolare pentru febră”. Studiind manuscrisele, a aflat că această boală era cunoscută chiar și în acele vremuri îndepărtate, dar nu era catalogată drept incurabilă. Armen Nersisyan a combinat metodele științei academice și ale medicinei tradiționale

Factori de risc

Cauza bolii este adesea trauma psihologică. În cele mai multe cazuri, boala este exacerbată atunci când o persoană se află într-o situație de viață în care mult timp se simte asuprită, deprimată, neprotejată. Temerile trăite sunt de mare importanță pentru dezvoltarea bolii. Convulsiile la o vârstă fragedă pot fi declanșate de o încălcare a conexiunii dintre copil și mamă. Nu întâmplător, marea majoritate a pacienților prezintă toate semnele depresiei, în special depresia mascată, atunci când se manifestă nu prin simptome psihice, ci prin dureri în diferite părți ale corpului: cap, articulații, cavitate abdominală, mușchi.

În secolul al XX-lea, poporul armean a avut o mulțime de factori care au contribuit la răspândirea bolii, la creșterea numărului de cazuri. Genocid, relocare, distrugerea vechilor fundații sub URSS, apoi distrugerea URSS însăși, un cutremur, mitinguri, un masacru la Sumgayit, Baku, război și blocaj. Astăzi, în întreaga lume, psihiatria ia în considerare tulburările psihosomatice de „natura tehnogenă” - cele care apar la persoanele care au experimentat diferite tipuri de catastrofe. Descrierea acestor factori - esența rădăcinilor apariției bolilor periodice. Adică, vorbind despre rolul eredității în dezvoltarea acestei boli groaznice, trebuie amintit că aceasta este o boală a fricii genetice profunde.

În 2006, la o conferință la Istanbul (Turcia), dr. Nersisyan a făcut o prezentare „Tulburări de stres post-traumatic. Genocidul armean 90 de ani mai târziu. În această lucrare, se arată că efectele reziduale apar în coșmaruri, la copii și adulți cu boli periodice. Devine evident de ce descendenții armenilor care au supraviețuit ororilor genocidului suferă în cea mai mare parte de boli periodice. Tot în acest discurs a fost exprimată o altă idee foarte importantă: nu doar victimele suferă de tulburare de stres post-traumatic, ci și autorii pogromurilor și masacrelor. Victima și călăul suferă la fel.

Mulți dintre pacienții lui Nersisyan, inclusiv cei mai tineri, au coșmaruri cu scene de bătăi la scară largă, care amintesc atât de Genocid. În desenele de testare, o temă comună este frica, într-o varietate de moduri și manifestări. Frica se transmite din generație în generație printr-un stereotip de comportament. Acest lucru este valabil mai ales în rândul popoarelor care au fost în exil de mulți ani - printre armeni, evrei și greci. Într-adevăr, în familiile lor, ei predau principalul lucru care le permite să supraviețuiască în condițiile reinstalării - prudența. Dar de foarte multe ori este asociată cu anxietatea legată de pierderea resurselor vitale. De aceea, ca și în cazul oricărei tulburări asociate cu schimbarea personalității, succesul tratamentului pentru boli periodice depinde în mare măsură de pacient.

Ce vindecă boala periodică

Rezultatele cercetărilor lui Armen Nersisyan privind terapia medicamentoasă au trezit deja interesul specialiștilor, ele fiind prezentate în Rusia și țările europene. Nersisyan consideră că cea mai bună prevenire împotriva bolilor periodice este conștientizarea de către pacient a trecutului său, doar renunțând la care poți renunța la presiunea experiențelor și fricilor tale, realizând că fiecare dintre noi are un potențial neexploatat fără precedent, datorită căruia o persoana poate trăi în realitate și se poate bucura de viață. Metoda Nersisyan nu a devenit un analog al colchicinei, dar de fapt oprește boala pentru totdeauna. În Evul Mediu, când această boală a fost numită febră, a fost tratată cu mai multe conversații confidențiale și nu a fost lăsată să se dezvolte până la atacuri de durere monstruoase. Se pare că avem șansa să revenim la vechea metodă bine uitată.

Orice medic va confirma că pacientul care luptă pentru viața lui, crede în succesul tratamentului și, cel mai important, crede în Dumnezeu, în sine și în forțele sale, are invariabil mai multe șanse. Iar dr. Nersisyan este sigur că nu există boli incurabile, dar există pacienți incurabili. În același timp, atunci când prescrie medicamente, el repetă invariabil „Doamne să te ajute” - așa cum au făcut înaintea lui medicii tradiționali armeni, care au oferit vindecare celor de la care medicina modernă se îndepărtează.

Narine Eyramdzhyants

Boala periodică este o formă nosologică separată, caracterizată prin atacuri acute periodice de durere severă în abdomen (mai puțin frecvent în piept, articulații), febră (temperatura crește la 40 ° și mai sus). După un atac care durează 2-3 zile, pacienții se recuperează rapid și se restabilește capacitatea deplină de lucru. Boala are o evoluție cronică, adesea favorabilă, care durează decenii.

Termenul de „boală periodică” Reimann (H. A. Reimann) a unit în 1948 bolile cunoscute anterior: peritonita paroxistică benignă, febră periodică și artralgii recurente.

Hidropizia periodică a articulațiilor este cunoscută din 1840. În 1898, I. Syavtsillo a descris în disertația sa despre edemul neuropatic peritonita recurentă benignă, hidropizia intermitentă a articulațiilor și alte sindroame similare; în 1938, L. A. Oganesyan - paroxisme abdominale cu febră ca febră cronică intermitentă de șase zile.

Pentru prima dată în literatura sovietică, acoperirea modernă a bolilor periodice a fost oferită de E. M. Tareev și V. A. Nasonova (1959), care au observat mai mult de 30 de pacienți, care aveau fiecare 100 de paroxisme sau mai mult; Boala periodică a fost studiată în detaliu de O. M. Vinogradova. Până acum, boala periodică a avut multe sinonime - peritonită periodică, poliserozită recurentă, febră mediteraneană familială, „epanalepsie” mediteraneană, poliserozită recurentă familială, boala periodică familială, boala Segal-Mamu etc.

Etiologia și patogeneza bolilor periodice nu au fost pe deplin elucidate. Cu toate acestea, se afirmă doctrina bolii periodice ca boală genotipică care afectează până la 4-5 generații, mai des în rândul popoarelor din bazinul mediteranean - armeni (ceea ce este confirmat și de experiența autorilor autohtoni), arabi, evrei.

Boala periodică debutează adesea în primii ani de viață, de obicei în adolescență, se poate complica după mulți ani de amiloidoză; acesta din urmă (stabilit prin observații în familiile afectate) poate să apară și independent ca echivalent al crizelor febrile dureroase.

Natura infecțioasă asumată a bolii periodice nu este confirmată de observațiile clinicienilor care au căutat să identifice și să elimine focarul infecției la pacienți cu tot felul de metode moderne, inclusiv îndepărtarea unui număr de organe.

Patogenia manifestărilor unei boli periodice a abordat angioedemul, care se caracterizează și prin reapariția paroxismelor [de exemplu, la un pacient descris de Osler (W. Osier), timp de 74 de ani, angioedemul paroxistic a fost întotdeauna combinat cu febră], cu sindroame diencefalice, care se caracterizează prin sindroame periodice și apariția unor tulburări metabolice mai semnificative, în special globuline, ceea ce ne permite să ne apropiem de înțelegerea dezvoltării amiloidozei. Conceptul endocrin de boală periodică nu a fost confirmat [s-a dovedit că un conținut crescut de substanță pirogenă etiocolanolonă (derivat de testosteron) în sânge este caracteristic nu unei boli periodice, ci unei febre speciale de etiocolanolon], precum și o alergie. , sau autoimun, concept al autorilor care au încercat să aducă boala periodică mai aproape de colagenoze. Reacții inflamatorii-febrile deosebite, dezvoltarea amiloidozei în natura genotipică familială a bolii sugerează prezența unor tulburări metabolice și enzimatice mai profunde în bolile periodice, ca și într-o serie de alte boli genotipice. Cu toate acestea, acest domeniu nu este încă bine înțeles.

Anatomie patologică. Modificările morfologice ale bolilor periodice se reduc la hiperemie, edem ale membranelor seroase (peritoneu, pleure) cu depunere de fibrină și revărsare sterilă în timpul paroxismului, stabilite în timpul laparotoracoscopiei și laparotomiei, la dezvoltarea aderențelor, în special asupra ficatului și splinei.

Vasculita, infiltratele plasmacito-reticulare nu sunt detectate.

Odată cu dezvoltarea peritonitei purulente ca urmare a dischineziei intestinale severe (intussuscepție), precum și cu amiloidoză, se constată modificări anatomice comune acestor afecțiuni (cu depunere extinsă de amiloid în pereții vaselor de sânge).

Tabloul clinic al atacurilor individuale de boală periodică este foarte caracteristic. În mod neașteptat sau după evenimente prodromale ușoare, care nu sunt legate de o încălcare a dietei, traume, răcire, un atac de durere difuză în apropierea buricului sau în tot abdomenul (cel mai adesea) se desfășoară, care durează câteva ore sau chiar zile, cu rigiditate de peretele abdominal, vărsături, balonare, încetarea eliberării de gaze și fecale, frisoane uriașe inițiale și febră mare constantă până la 39-41 ° cu o cădere abruptă în a 2-a-3-a zi de boală. Durerea, vărsăturile, frisoanele sunt cele mai dureroase și înspăimântă pacientul în așteptarea următoarelor atacuri. Cu paroxisme de toracalgie, pacientul este forțat să fixeze pieptul, neputând să respire normal. În timpul unui atac, leucocitoza neutrofilă se găsește până la 15.000, uneori până la 40.000 și mai mare, accelerarea VSH până la 30 mm și mai mare, alte manifestări nespecifice ale procesului inflamator, detectate în laborator, puțină proteină în urină. Ficatul și splina se pot umfla, care este însoțită de icter ușor, mai rar ganglionii limfatici cresc. Adesea, paroxismul se rezolvă prin diaree, care durează 2-3 zile și până la o săptămână. Pacientul pierde in greutate, pare obosit, deprimat de fatalitatea repetarii tuturor paroxismelor noi.

Radiografia în timpul paroxismului, sunt detectate bucle umflate ale intestinelor, în special cele subțiri, cu „niveluri”, o întârziere a progresului bariului, obstrucție paralitică și, în cazuri rare, invaginarea intestinului gros ca urmare a diskineziei.

Laboratorul constată un conținut crescut de fibrinogen în plasma sanguină cu o formulă proteică ușor modificată, uneori o creștere moderată a bilirubinemiei sau conținutul de proteine ​​în lichidul cefalorahidian.

Odată cu dezvoltarea amiloidozei, se observă modificări obișnuite pentru această afecțiune (laborator și în organe).

Cursul unei boli periodice este caracterizat de atacuri multiple (de până la 100-300 de ori sau mai mult de-a lungul anilor de boală), care devin de obicei mai frecvente în timp, de exemplu, mai întâi la fiecare 1-2 luni, mai târziu lunar și chiar mai mult. de multe ori.

La unii pacienti, crizele sunt strict asociate, cel putin in anumite perioade ale bolii, cu o anumita zi a lunii sau zi a saptamanii; la femei, există o legătură cu ciclul menstrual. Convulsiile pot fi sezoniere, absente iarna (mai des) sau vara (mai rar); în acest moment, pacienții par să uite de boală, să facă sport etc. Cu toate acestea, bolile periodice pot epuiza pacienții cu atacuri frecvente, pot perturba alimentația, pot duce la astenie de personalitate, dependență de droguri (abuz de morfină, promedol). Sarcina poate reduce frecvența convulsiilor.

Boala periodică nu răspunde la antibiotice, antihistaminice, clorochină, difenină, analgină, vitamine și corticosteroizi.

Efectul analgezic simptomatic este exercitat de blocantele ganglionare (hexoniu). Soluționarea situației, regimul și terapia sedativă pot avea un efect benefic. Aproximativ 1/5 dintre pacienți dezvoltă amiloidoză, ducând la deces din cauza uremiei.

Diagnosticul se face pe baza tabloului clinic al bolii, a naturii sale familiale, a bolii predominante a persoanelor de anumite naționalități, a ineficienței terapiei antiinfecțioase și a altor terapii convenționale. La primele crize și la internare sub supravegherea unor noi medici, pacienții sunt adesea supuși unei intervenții chirurgicale (înlăturarea apendicelui, vezicii biliare, rinichilor) din cauza recunoașterii eronate a unei boli locale de organ. Atunci când se diagnostichează o boală periodică, este necesar să se excludă alte boli care apar cu exacerbări repetate: infecțioase (sepsis, bruceloză, malarie etc.), alergice [febra fânului și astm, descrise pentru prima dată de Bostockk (J. Bostock, 1819) ca o „boală periodică a ochilor și toracelui”, febră medicamentoasă cu urticarie, leucopenie etc.]; colagenoză, reticuloză, leucemie etc.; febră neurogenă - „neurastenie febrilă” (V. D. Shervinsky), frisoane reflexe condiționate (E. V. Simonovich), boală vegetativă (B. A. Chernogubov), stare vegetativă subfebrilă etc. Este important să ne amintim că boala periodică este caracterizată în primul rând printr-un sindrom de durere care sugerează un „abdomen chirurgical acut”, care este de obicei absent în bolile enumerate în diagnosticul diferenţial.

Tratamentul și prevenirea nu sunt bine dezvoltate. Pentru complicațiile chirurgicale adevărate rare (de exemplu, invaginație, peritonită perforată), este indicată intervenția chirurgicală urgentă. Hepatoterapia pe termen lung este recomandată pentru prevenirea și tratamentul amiloidozei precoce.