Rațiune științifică pentru optimizarea furnizării instituțiilor de asistență medicală din Federația Rusă cu medicamente terapeutice din plasmă donatoare. Ghid pentru medicamentele derivate din plasmă Fracționarea plasmatică
AUTORIZARE FARMACOPII
Introdus în locul FS 42-0091-02
Această monografie de farmacopee se aplică plasmei pentru fracţionare, care este partea lichidă a sângelui uman rămasă după separarea elementelor celulare din sângele preparate cu un anticoagulant. Plasma pentru fracţionare este obţinută din sânge integral uman prin centrifugare, afereză etc. Plasma umană pentru fracţionare nu trebuie să conţină agenţi antibacterieni şi antifungici.
Plasma umană pentru fracţionare este utilizată ca substanţă pentru producerea de produse din sânge uman.
Donatori
Pentru producerea de plasmă de sânge uman se poate folosi plasmă de donatori sănătoși, selectată pe baza rezultatelor unui examen medical, studiului unui istoric medical și analizelor de sânge de laborator în conformitate cu cerințele actelor legale de reglementare în vigoare.
Datele înregistrate trebuie să asigure identificarea și trasabilitatea donatorului, a fiecărei unități de plasmă inclusă în pool și a probelor asociate pentru testarea de laborator.
Unitate individuală de plasmă
O unitate individuală de plasmă este supusă testării obligatorii pentru absența antigenului de suprafață al virusului hepatitei B, a anticorpilor împotriva virusului hepatitei C, antigenele HIV p24, anticorpii la HIV-1, HIV-2, agentul cauzal al sifilisului. Probele de plasmă cu rezultate negative ale imunotestelor enzimatice sunt combinate în minipool și supuse unui studiu pentru prezența acizilor nucleici ai virusurilor imunodeficienței umane, virusurilor hepatitei B și C. Dacă rezultatele testelor sunt pozitive, plasma unor astfel de donatori este respinsă și distrusă.
Plasma destinată izolării proteinelor labile (factori de coagulare a sângelui) trebuie congelată la o temperatură de minus 25°C și mai mică în cel mult 24 de ore de la donare.
Plasma destinată izolării proteinelor stabile (albumină, imunoglobuline) obținute prin afereză trebuie congelată la o temperatură de minus 20°C și mai mică în cel mult 24 de ore de la donare și obținută prin alte metode la o temperatură de minus 20°C. și mai jos nu mai târziu de 72 de ore de la donare .
Pentru prepararea sângelui și a componentelor acestuia se folosesc recipiente polimerice de unică folosință care îndeplinesc cerințele stabilite. Ambalajul trebuie să fie etanș pentru a preveni contaminarea cu microorganisme.
Carantină
Unitățile individuale de plasmă sunt puse în carantină în conformitate cu actele legale de reglementare în vigoare. Dacă la donator sunt detectate infecții cu transmitere prin sânge în timpul perioadei de carantină sau dacă există markeri specifici și nespecifici ai infecțiilor cu sânge în sângele donatorului după expirarea perioadei de carantină, plasma congelată obținută de la donator trebuie izolată, dezinfectată și eliminată. de cu înregistrarea obligatorie a acestei proceduri.
Înainte de a forma un grup de producție (încărcare), unitățile individuale de plasmă sunt reunite pentru testarea performanței. În producția de produse sanguine, grupul de producție (încărcare) de plasmă trebuie testat pentru antigenul HIV p24 și anticorpii la HIV-1, HIV-2, anticorpii la virusul hepatitei C, antigenul de suprafață al hepatitei B, agentul cauzal al sifilisului folosind imunotest enzimatic metode și pentru prezența acizilor nucleici virusurile imunodeficienței umane, virusurile hepatitei B și C prin reacție în lanț a polimerazei.
Rezultatele testării grupului de producție pentru siguranța virală plasmatică trebuie să fie negative.
Numărul de unități individuale de plasmă unite este indicat în monografie.
TESTE
Descriere
În stare înghețată - o masă densă întărită de culoare gălbuie. Înainte de congelare și după dezghețare (dezghețare) - un lichid transparent sau ușor opalescent de la culoare galben deschis până la verzui. Nu este permisă prezența turbidității și a fulgilor.
Notă
Dezghețarea unităților individuale de plasmă se efectuează la o temperatură de (35-37)°C timp de 15 minute.
Autenticitate (specificitatea speciei)
Autenticitatea plasmei pentru fracţionare este confirmată de prezenţa numai a proteinelor serice umane. Testul se efectuează folosind seruri împotriva proteinelor serice umane, bovine, ecvine și porcine prin metoda imunoelectroforezei pe gel conform sau prin metoda imunodifuziei pe gel conform .
Gempigmente
Densitatea optică a soluției de testat nu trebuie să depășească 0,25. Determinarea se efectuează în conformitate cu OFS „Spectrofotometrie în regiunile ultraviolete și vizibile” în cuve cu o grosime a stratului de 10 mm la o lungime de undă de 403 nm în raport cu apă.
Notă
Pregătirea probei de testat. Proba de plasmă testată pentru fracţionare este diluată cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% într-un raport de 1:4.
pH
De la 6,5 la 7,5. Testul se efectuează prin metoda potențiometrică în conformitate cu , folosind plasmă dezghețată.
Sterilitate
Plasma trebuie să fie sterilă. Testul se efectuează în conformitate cu. Metoda de determinare este indicată în monografia farmacopeei.
Conținut de proteine
Nu mai puțin de 5%. Determinarea se efectuează printr-o metodă adecvată în conformitate cu.
Activitate specifică
În plasma umană pentru fracționare utilizată pentru producerea de preparate normale de imunoglobuline umane, conținutul cantitativ de anticorpi antibacterieni (cel puțin împotriva unui agent patogen) și anticorpi antivirali (cel puțin împotriva unui agent patogen) este indicat, de exemplu, conținutul de anti-alfastafilolizină. ar trebui să fie de cel puțin 0,5 UI / ml; conținutul de anticorpi anti-rujeolă trebuie să fie de cel puțin 1:80. Determinarea se efectuează conform metodei (metodelor) specificate în documentația de reglementare (de exemplu, conținutul de anticorpi anti-rujeolă - în reacția de hemaglutinare pasivă, conținutul de anti-alfastafilolizină - în reacția de neutralizare a hemoliticului). proprietățile toxinei alfa stafilococice) folosind probe standard.
În plasma pentru fracționare utilizată pentru producerea preparatelor de imunoglobuline umane în scopuri specifice și speciale, este indicat conținutul cantitativ al anticorpilor specifici. De exemplu, în plasma pentru fracţionare utilizată pentru producerea imunoglobulinei umane anti-stafilococice, conţinutul de anti-alfastafilolizină trebuie să fie de cel puţin 3 UI/ml în plasmă pentru fracţionare utilizată pentru producerea imunoglobulinei umane împotriva encefalitei transmise de căpuşe, conținutul de anticorpi împotriva virusului encefalitei transmise de căpușe trebuie să fie de cel puțin 1:10; în plasma umană pentru fracţionare utilizată pentru producerea de imunoglobuline umane împotriva hepatitei B, conţinutul de anticorpi la antigenul de suprafaţă (HBsAg) al virusului hepatitei B trebuie să fie de cel puţin 5 UI/ml etc. Determinarea se efectuează conform metoda(ele) specificată(e) în documentația de reglementare folosind mostre standard.
În plasma pentru fracţionare utilizată pentru producerea preparatelor cu factor de coagulare a sângelui, determinarea activităţii factorului VIII se efectuează în conformitate cu. Activitatea factorului VIII trebuie să fie de cel puțin 0,7 UI/ml. Testul se efectuează pe o probă combinată care conține cel puțin 10 unități individuale de plasmă.
Siguranța virusului
antigen de suprafata (HBsAg) și acidul nucleic hepatitic B
Anticorpi împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1, HIV-2) și acidului nucleic al virusului imunodeficienței umane
Ar trebui să lipsească. Determinarea se realizează prin imunotest enzimatic și reacție în lanț a polimerazei cu sisteme comerciale de testare aprobate pentru utilizare în Federația Rusă, în conformitate cu instrucțiunile atașate acestora.
Anticorpi împotriva virusuluiacid nucleic al virusului hepatitei C și virusului hepatitei C
Ar trebui să lipsească. Determinarea se realizează prin imunotest enzimatic și reacție în lanț a polimerazei cu sisteme comerciale de testare aprobate pentru utilizare în Federația Rusă, în conformitate cu instrucțiunile atașate acestora.
Anticorpi la agentul cauzal al sifilisului
Plasma nu trebuie să conțină anticorpi împotriva agentului cauzal al sifilisului. Determinarea se efectuează prin metoda imunologică în reacția de microprecipitare cu truse de diagnosticare comerciale sau prin metoda imunologică enzimatică cu sisteme de testare comerciale aprobate pentru utilizare în Federația Rusă, în conformitate cu instrucțiunile atașate acestora.
Pachetși etichetare
Ambalajul primar (recipiente de polimer de unică folosință) trebuie să fie etanș, să asigure păstrarea proprietăților declarate ale plasmei pe durata de valabilitate reglementată și să fie aprobat pentru utilizare la ambalarea medicamentelor.
Eticheta pachetului indică numele și adresa organizației de donare de sânge și componente ale acestuia, numărul de identificare al donării, grupa sanguină ABO și factorul Rh, data donării, data producției unității de plasmă. (în cazul în care nu coincide cu data donării), data de expirare a perioadei de păstrare, denumirea și volumul anticoagulantului și (sau) soluției suplimentare, denumirea componentei sanguine, volumul sau masa sângelui sau componentelor sanguine, condițiile de păstrare, indicarea prelucrării suplimentare (iradiere, filtrare, inactivare), inscripție: „Lipsesc anticorpi la HIV-1, HIV-2, la virusul hepatitei C și antigenul de suprafață al virusului hepatitei B.
X răni
A se păstra la o temperatură de minus 30°C și mai mică.
Transport
Se efectuează la o temperatură de minus 25 ° C și mai jos în frigidere speciale (camere, module) echipate cu senzori și dispozitive de înregistrare a temperaturii.
Ghid privind medicamentele derivate din plasmă
- Includerea în textul principal al Ghidului privind evaluarea riscului de transmitere virală - noul capitol 6 din Ghidul privind medicamentele derivate din plasmă ( CPMP/BWP/5180/03);
- Legătură către îndrumări privind înlocuirea testelor de pirogenitate la iepuri cu alternative pentru medicamentele derivate din plasmă ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), testare.
1. Introducere (informații de referință)
Plasma umană conține multe proteine care, odată izolate, purificate și încorporate în medicamente, joacă un rol important în medicină. Produsele derivate din plasmă sunt o terapie care salvează vieți, dar cantitatea de plasmă disponibilă pentru fracționare este limitată de numărul de donatori. Prin urmare, pentru a asigura cea mai bună utilizare a sângelui/plasmei donate, este posibil schimbul de produse intermediare între producători sau utilizarea unui proces de fabricație variantă (vezi mai jos).
Deși utilizarea terapeutică a transfuziei de sânge datează de la începutul secolului al XX-lea, utilizarea pe scară largă a medicamentelor izolate din plasma umană a început abia în anii 1940. după introducerea tehnologiei de fracţionare a plasmei inventată de Cohn şi colegii.
Îmbunătățirea tehnologiei de purificare a proteinelor și separare moleculară a făcut posibilă obținerea unei game largi de medicamente, al căror scop medical a acoperit o arie largă, valoarea lor terapeutică este fără îndoială. Cu toate acestea, potențialul de transmitere virală este bine cunoscut și, datorită numărului mare de donații reunite, un singur lot contaminat dintr-un produs derivat din plasmă, care poate fi contaminat printr-o singură donație, poate transmite o boală virală unui număr mare. a destinatarilor. Înființată la mijlocul anilor 1980. că medicamentele derivate din plasmă, în special concentratele de factor de coagulare, au cauzat transmiterea pe scară largă a virusului imunodeficienței umane (HIV) și a hepatitei C (numită anterior hepatită non-A, non-B), a condus la schimbări majore în procesele de fabricație odată cu introducerea stadii speciale de inactivare sau eliminare a acestor și a altor virusuri transmise prin sânge. În anii 1990 și începutul anilor 2000 În anumite medicamente derivate din plasmă s-au găsit viruși infecțioși neîncapsulați. Ca atare, îmbunătățirile recente ale procesului s-au concentrat pe reduceri suplimentare ale virusurilor neîncapsulate, cum ar fi hepatita A (HAV) și parvovirusul B19 (B19V).
Măsurile luate pentru prevenirea infecției includ selecția donatorilor, screening-ul donațiilor individuale și a pool-urilor de plasmă pentru markeri infecțioși ai virusurilor cunoscute și validarea procesului de fabricație pentru inactivarea și eliminarea virusului. Din anii 1990 măsurile de minimizare a sursei de contaminare cu plasmă au fost îmbunătățite prin truse de testare serologică îmbunătățite și prin utilizarea tehnologiei de amplificare a acidului nucleic (NAA) pentru a detecta ADN și ARN viral, reducând astfel fereastra seronegativă în timpul căreia donațiile infectate nu sunt detectate.
Cazurile recente de variantă iatrogenă confirmată a bolii Creutzfeldt-Jakob (vCJD) din cauza transfuziei de sânge la oameni în Regatul Unit oferă dovezi puternice că vCJD se transmite prin transfuzie de sânge. De la descoperirea primelor cazuri de vCJD în 1998, CMLP a introdus măsuri de precauție pentru a minimiza riscul de transmitere a infecțiozității prin medicamentele derivate din plasmă, care sunt revizuite și actualizate în mod constant după caz.
În UE, baza legală pentru standardele minime de calitate și siguranță pentru materia primă a medicamentelor derivate din plasmă a fost creată în paralel cu legislația farmaceutică, astfel încât au fost stabilite reguli speciale în industria farmaceutică. Această legislație prevedea posibilitatea certificării centralizate a dosarului master plasma.
În 2003, Parlamentul European și Consiliul au adoptat un cadru „Stabilirea standardelor de calitate și siguranță în colectarea, testarea, prelucrarea, depozitarea și distribuția sângelui și a componentelor sângelui uman...”, cunoscut și sub denumirea de. Astfel, incepand cu data de 8 februarie 2005, care a adus modificari, stabileste cerinte pentru recoltarea si testarea sangelui si a componentelor sanguine umane, indiferent de scopul utilizarii acestora. Ca urmare a acestei Comisiei, au fost adoptate Directivele tehnice 2005/61/CE și 2005/62/CE. În plus, Consiliul Europei a elaborat un „Orientări pentru prepararea, utilizarea și asigurarea calității componentelor sanguine”, care conține un set de măsuri menite să asigure siguranța, eficacitatea și calitatea componentelor sanguine.
Acest ghid se aplică pentru:
preparate medicinale care conțin proteine derivate din plasmă ca substanțe active;
medicamente experimentale care conțin proteine derivate din plasmă ca ingrediente active;
proteine derivate din plasmă utilizate ca excipienți în medicamente, inclusiv medicamente experimentale;
proteine derivate din plasmă utilizate ca aditivi în dispozitivele medicale.
2. Domeniul de aplicare
Medicamentele derivate din sânge și plasmă umană se încadrează în definiția paragrafului 10 al articolului 1: „Medicamente pe bază de componente sanguine, preparate industrial de organizații publice sau private, astfel de medicamente includ, în special, albumina, factorii de coagulare și imunoglobulinele de origine umană. ." Mai mult, legislația farmaceutică se aplică și plasmei preparate printr-o metodă care implică un proces industrial (partea 1 a articolului 2). Un exemplu din ultima categorie este plasma solvent-detergent.
Multe părți ale acestui ghid pot fi aplicabile și ingredientelor active izolate din componentele celulare, cum ar fi hemoglobina.
În conformitate cu părțile 1, 2 și 6 ale articolului 3, domeniul de aplicare nu include sângele și componentele sanguine. În plus, nu acoperă medicamentele preparate la scară neindustrială pentru pacienți individuali în scopuri medicale, cu toate acestea, multe părți cuprinse în acest document pot fi aplicabile acestora.Directiva 2001/83/CE privind împreună cu directivele relevante ale Comisiei. 2005/61/CE și 2005/62/CE ar trebui, în esență, să asigure respectarea standardelor minime de calitate și siguranță pentru sânge și componente sanguine în statele membre ale UE. Aceste cerințe se aplică și, acolo unde este cazul, medicamentelor din sânge/plasmă și din plasmă importate din țări terțe.
În plus, este o cerință legală ca producătorul să confirme consistența calității loturilor de medicament derivat din plasmă înainte de a le introduce pe piață. În plus, este necesar, în măsura în care starea actuală a tehnologiei permite, să se confirme absența anumitor contaminanți virali.
Standardele Farmacopeei Europene pentru medicamentele derivate din plasmă sunt prezentate în articolul „Plamă umană pentru fracționare” și articole private despre medicamentele derivate din plasmă (Anexele II și III).
Întrucât libera circulație a mărfurilor se aplică tuturor medicamentelor, statele membre sunt libere să aplice cerințe mai stricte medicamentelor derivate din plasmă. Tratatul privind funcționarea UE (litera „a” din partea 4 a articolului 168 din titlul XIV) prevede că statele membre nu pot fi limitate în dreptul de a menține sau de a introduce măsuri de protecție mai stricte în ceea ce privește standardele de calitate și siguranță pentru sânge. și derivate din sânge.
Organismul autorizat are dreptul de a solicita DRU să trimită mostre din fiecare medicament în vrac sau din fiecare lot de medicament pentru testare de către un laborator de stat înainte de a-l introduce pe piață (articolul 114 prin e-mail cu o cerere.
Ce metode de plată există în afară de cardul de credit?
Acceptăm o varietate de metode de plată, inclusiv transfer bancar, PayPal și numerar către curier.
În ce format sunt ghidurile?
La comanda, beneficiați de acces instantaneu și nelimitat la documentele achiziționate în contul personal printr-o interfață specială. Vă rugăm să rețineți că pentru a achiziționa întregul pachet de documente PharmAdvisor, trebuie să ne contactați.
37. (6.6) Condițiile de depozitare și transport a sângelui sau a plasmei la instalația de fracționare ar trebui definite și documentate în toate etapele lanțului de aprovizionare. Instalația de fracționare trebuie anunțată cu privire la orice abatere de la temperatura setată. Utilizați echipament care a fost calificat și proceduri care au fost validate.
Evaluarea și eliberarea autorizației pentru eliberarea de plasmă pentru fracționare utilizată ca materie primă
38. (6.7) Autorizarea pentru eliberarea plasmei pentru fracţionare (din carantină) se poate face numai prin sisteme şi proceduri care asigură calitatea necesară producerii produsului finit. Plasma poate fi furnizată fabricii de fracţionare sau producătorului numai după confirmarea documentară de către persoana responsabilă (sau în cazul recoltării sângelui sau plasmei în ţări terţe, de către o persoană cu responsabilităţi şi calificări similare) că plasma pentru fracţionare respectă prevederile cerințele și specificațiile stabilite în contractele relevante și, de asemenea, că toate etapele au fost efectuate în conformitate cu prezentele Reguli.
39. (6.8) Utilizarea tuturor recipientelor cu plasmă pentru fracţionare la intrarea în instalaţia de fracţionare ar trebui să fie autorizată de o persoană autorizată. Persoana autorizată trebuie să confirme că plasma respectă toate cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse și, de asemenea, îndeplinește condițiile dosarului de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal de plasmă sau în cazul utilizării plasmei. pentru programele de fracționare în temeiul unui acord pentru țări terțe, toate cerințele prevăzute la punctul 9 din prezentul apendice.
Prelucrare cu plasmă pentru fracţionare
40. (6.9) Etapele procesului de fracţionare variază în funcţie de produs şi producător. Ele implică de obicei diferiți pași de fracționare, dintre care unii pot ajuta la inactivarea sau eliminarea posibilei contaminări.
41. (6.10) Trebuie specificate cerințele privind procesele de punere în comun, de prelevare de plasmă în comun, de fracționare și de inactivare sau îndepărtare a virusului care trebuie urmate.
42. (6.11) Metodele utilizate în procesul de inactivare virală trebuie aplicate cu respectarea strictă a procedurilor validate. Astfel de metode ar trebui să fie în concordanță cu cele care au fost utilizate în validarea procedurilor de inactivare a virusului. Toate procedurile eșuate de inactivare a virusului trebuie investigate amănunțit. Respectarea unui flux de lucru validat este deosebit de importantă în procedurile de reducere a virușilor, deoarece orice abatere poate prezenta riscuri pentru siguranța produsului finit. Ar trebui să existe proceduri care să abordeze aceste riscuri.
43. (6.12) Orice reprocesare sau prelucrare poate fi efectuată numai după ce s-au luat măsuri de management al riscului de calitate și numai în anumite etape ale procesului tehnologic, așa cum este specificat în reglementările industriale relevante.
44. (6.13) Ar trebui să existe un sistem care să separe și/sau să distingă în mod clar medicamentele sau intermediarii care au suferit și nu au suferit o reducere a încărcăturii virale.
45. (6.14) În funcție de rezultatul unui proces de management al riscului desfășurat cu atenție (ținând cont de posibilele diferențe între datele epidemiologice), producția după principiul ciclurilor de producție poate fi permisă dacă plasma sau intermediarii de origine diferită sunt prelucrate la aceeași producție. amplasamentul, inclusiv procedurile necesare separare clară și proceduri de curățare validate stabilite. Cerințele pentru astfel de evenimente ar trebui să se bazeze pe actele juridice de reglementare relevante ale Federației Ruse. Printr-un proces de gestionare a riscurilor, trebuie rezolvată necesitatea utilizării de echipamente speciale în cazul programelor de fracţionare în cadrul contractului cu ţări terţe.
46. (6.15) Perioada de valabilitate a intermediarilor de depozitare ar trebui determinată pe baza datelor de stabilitate.
47. (6.16) Trebuie stabilite și documentate cerințe pentru depozitarea și transportul medicamentelor intermediare și finite în toate etapele lanțului de aprovizionare. Utilizați echipament care a fost calificat și proceduri care au fost validate.
VIII.CONTROLUL CALITĂȚII (7)
48. (7.1) Cerințele de testare pentru viruși sau alți agenți infecțioși ar trebui stabilite luând în considerare noile cunoștințe despre agenții infecțioși și disponibilitatea metodelor de testare validate.
49. (7.2) Primul bazin omogen de plasmă (de exemplu, după separarea crioprecipitatului de plasmă) ar trebui monitorizat folosind metode validate cu sensibilitate și specificitate corespunzătoare, conform monografiilor farmacopeei relevante ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse.
IX. AUTORIZARE DE ELIBERARE
INTERIMARSI PRODUSE FINITE (8)
50. (8.1) Numai loturile care sunt produse din bazine de plasmă care sunt negative pentru markeri ai infecțiilor virale transmise prin sânge, precum și care îndeplinesc cerințele monografiilor farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse (inclusiv orice limite speciale de virus) și specificații aprobate (în special fișierul master cu plasmă).
51. (8.2) Autorizația pentru eliberarea produselor intermediare destinate prelucrării ulterioare în unitatea de producție sau livrarea către un alt loc de producție, precum și eliberarea autorizației pentru eliberarea medicamentelor finite, trebuie efectuate de o persoană autorizată. cu respectarea cerințelor stabilite.
52. (8.3) Persoana autorizată va autoriza eliberarea produselor intermediare sau finite utilizate în programele de fracționare a contractelor pentru țări terțe pe baza standardelor convenite cu clientul și în conformitate cu cerințele prezentelor Regulamente. Dacă astfel de medicamente nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă, cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse pot să nu se aplice acestora.
X. DEPOZITARE PROBE DE PLASMA (9)
53. (9.1) Pentru producerea mai multor loturi și/sau medicamente se poate folosi un singur grup de plasmă. Eșantioanele de control ale fiecărui bazin de plasmă, precum și înregistrările corespunzătoare, trebuie păstrate cel puțin un an de la sfârșitul perioadei de valabilitate a medicamentului obținut din acest grup cu cea mai lungă perioadă de valabilitate dintre toate medicamentele obținute din acesta. bazin de plasmă.
XI.ELIMINAREA DEșeURILOR (10)
54. (10.1) Ar trebui aprobate proceduri pentru depozitarea și eliminarea în siguranță a deșeurilor, a materialelor de unică folosință și a materialelor respinse (de exemplu, unități contaminate, unități de la donatori infectați și sânge, plasmă, produse intermediare sau produse medicamentoase finite expirate), care ar trebui să fie aprobate. fi documentat.documentat.
Anexa nr. 15
la Regulile de organizare a producţiei
și controlul calității medicamentelor
CALIFICAREA SI VALIDAREA
I. PRINCIPIUL
1. Prezenta anexă stabilește cerințele de calificare și validare aplicabile fabricării de medicamente. Pentru a dovedi conformitatea parametrilor proceselor (echipamentelor) critice cu cerințele specificate, producătorii trebuie să valideze procesele și echipamentele utilizate la fabricarea medicamentelor. Validarea se efectuează și în cazul unor modificări semnificative ale instalațiilor, echipamentelor și proceselor care pot afecta calitatea produsului. Pentru a determina sfera și sfera activității de validare, ar trebui utilizată o abordare bazată pe risc.
II. PLANIFICAREA VALIDĂRII
2. Toate activitățile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale unui program de validare ar trebui să fie clar definite și documentate în planul principal de validare sau în documente similare.
3. Principalul plan de validare ar trebui să fie un document de sinteză, redactat într-o manieră concisă, precisă și clară.
4. Planul general de validare ar trebui să conțină, în special, următoarele informații:
(a) scopul validării;
(b) o organigramă pentru activitățile de validare;
(c) o listă a tuturor spațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor care trebuie validate;
(d) forma documentației în forma care urmează să fie utilizată pentru procesele-verbale și rapoarte;
(e) planificarea și programarea lucrărilor;
5. Pentru proiectele mari, poate fi necesar să se elaboreze planuri principale de validare separate.
III.DOCUMENTAȚIE
6. Ar trebui elaborat un protocol scris pentru a ghida modul în care vor fi efectuate calificarea și validarea. Un astfel de protocol ar trebui verificat și aprobat. Protocolul trebuie să specifice pașii critici și criteriile de acceptare.
7. Trebuie întocmit un raport, cu referințe încrucișate la protocolul de calificare și/sau validare, care rezumă rezultatele obținute, comentând orice abateri observate și concluzii, inclusiv modificările recomandate necesare pentru corectarea abaterilor. Orice modificare adusă planului, care este dată în protocol, trebuie documentată cu o justificare corespunzătoare.
8. După finalizarea cu succes a calificării, trebuie eliberată o autorizație formală scrisă pentru a trece la următoarea etapă de calificare și validare.
IV.CALIFICARE
Calificarea proiectului
9. Primul element în efectuarea validării noilor spații, sisteme sau echipamente este calificarea proiectării.
10. Este necesar să se arate și să documenteze conformitatea proiectului cu cerințele prezentului Regulament.
Calificarea montajului
11. Calificarea instalării trebuie efectuată pentru încăperi, sisteme și echipamente noi sau modificate.
12. Calificarea instalării ar trebui să includă (dar fără a se limita la):
(a) verificarea instalării echipamentelor, conductelor, sistemelor auxiliare și instrumentelor pentru conformitatea cu proiectul aprobat, inclusiv documentația tehnică, desenele și specificațiile;
(b) evaluarea caracterului complet și compararea instrucțiunilor de operare și operare ale furnizorului și a cerințelor de întreținere;
(c) evaluarea cerințelor de calibrare;
(d) verificarea materialelor utilizate în construcții.
Calificarea functionala
13. Calificarea performanței ar trebui să urmeze calificarea instalării.
14. Calificarea de performanță ar trebui să includă, dar fără a se limita la, următoarele elemente:
(a) teste bazate pe cunoștințele despre procese, sisteme și echipamente;
(b) testarea funcționării echipamentului la parametrii de funcționare egali cu limitele superioare și inferioare, adică în condiții de „cel mai rău caz”.
15. Finalizarea cu succes a calificării performanței ar trebui să faciliteze finalizarea instrucțiunilor de calibrare, operare și curățare, instruirea operatorilor și stabilirea cerințelor de întreținere preventivă. Abia după aceea, clientul poate accepta spațiile, sistemele și echipamentele.
Calificare operațională
16. Calificarea de performanță se realizează după finalizarea cu succes a calificării instalației și a calificării de performanță.
17. Calificarea de performanță ar trebui să includă (dar fără a se limita la):
(a) testarea folosind materiale utilizate în producție, înlocuitori selectați cu proprietăți similare sau un simulator dezvoltat pe baza cunoștințelor procesului, precum și a mijloacelor, sistemelor sau echipamentelor tehnice;
(b) testarea la parametrii de funcționare egali cu valorile limită superioară și inferioară.
18. Deși calificarea performanței este considerată o etapă separată a muncii, în unele cazuri este util să o desfășoare împreună cu calificarea performanței.
Calificarea instalat (utilizat)
facilitati tehnice, spatii si echipamente
19. Este necesar să existe date care să justifice și să confirme conformitatea parametrilor critici de lucru cu cerințele specificate. Instrucțiunile pentru calibrare, curățare, întreținere preventivă și operare, precum și instruirea și raportarea operatorilor trebuie să fie documentate.
v.VALIDAREA PROCESULUI
Cerințe generale
20. Cerințele și principiile stabilite în prezenta anexă se aplică producerii formelor de dozare. Acestea acoperă validarea inițială a noilor procese, validarea ulterioară a proceselor modificate și revalidarea.
21. Validarea procesului, de regulă, ar trebui să fie finalizată înainte de vânzarea și vânzarea medicamentului (validare prospectivă). În cazuri excepționale în care o astfel de validare nu este posibilă, poate fi necesară validarea proceselor în timpul producției în curs (covalidare). Procesele care rulează de ceva timp sunt, de asemenea, supuse validării (validare retrospectivă).
22. Instalațiile, sistemele și echipamentele utilizate ar trebui să fie calificate și trebuie validate procedurile de testare analitică. Personalul implicat în validare trebuie să fie instruit corespunzător.
23. Trebuie efectuată evaluarea periodică a instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor pentru a confirma performanța acestora în conformitate cu cerințele specificate.
validare prospectiva
24. Validarea prospectivă ar trebui să includă (dar fără a se limita la):
(a) o scurtă descriere a procesului;
(b) o listă a etapelor critice ale procesului care trebuie investigate;
(c) o listă a spațiilor și echipamentelor utilizate (inclusiv echipamente de măsurare, control, înregistrare) cu informații despre calibrarea acestora;
(d) specificațiile pentru produsele finite la eliberare;
(e) după caz, o listă a procedurilor analitice;
(f) punctele de control în curs de proces propuse și criteriile de acceptare;
(g) dacă este necesar, teste suplimentare care trebuie efectuate, împreună cu criteriile de acceptare și validarea metodelor analitice;
(h) planul de eșantionare;
(i) metode de înregistrare și evaluare a rezultatelor;
(j) roluri și responsabilități;
(k) programul de lucru propus.
25. Utilizând un proces stabilit (folosind componente care îndeplinesc specificațiile), se pot produce în condiții normale o serie de loturi de produse finite. Teoretic, numărul de execuții de producție efectuate și de observații efectuate ar trebui să fie suficient pentru a permite stabilirea gradului obișnuit de variabilitate și tendințe, precum și pentru a obține cantitatea necesară de date pentru evaluare. Pentru validarea procesului, se consideră suficientă efectuarea a trei serii sau cicluri consecutive în care parametrii se află în limitele specificate.
26. Mărimea lotului pentru validare ar trebui să fie egală cu dimensiunea lotului pentru producția comercială.
27. Dacă se intenționează vânzarea sau furnizarea de loturi produse în timpul validării, atunci condițiile de producere a acestora trebuie să respecte pe deplin dosarul de înregistrare și cerințele prezentelor Reguli, inclusiv un rezultat satisfăcător al validării.
Validare concomitentă
28. În cazuri excepționale, este permisă începerea producției de masă înainte de finalizarea programului de validare.
29. Decizia de a efectua validarea concomitentă ar trebui să fie justificată, documentată și aprobată de către persoane care au autoritatea corespunzătoare.
30. Cerințele de documentare pentru validarea concomitentă sunt aceleași cu cele specificate pentru validarea prospectivă.
Validare retrospectivă
31. Validarea retrospectivă poate fi efectuată numai pentru procese bine stabilite. Validarea retrospectivă nu este permisă dacă produsul, procesul sau echipamentul s-au schimbat recent.
32. Validarea retrospectivă a acestor procese se bazează pe date anterioare. Acest lucru necesită pregătirea unui protocol și raport special, precum și o revizuire a datelor din operațiunile anterioare cu emiterea de concluzii și recomandări.
33. Sursele de date pentru o astfel de validare ar trebui să includă, dar fără a se limita la, înregistrările de producție și ambalare a loturilor, liste de verificare a producției, jurnale de întreținere, date despre schimbarea personalului, studii de capacitate de proces, date despre produse finite, inclusiv hărți de tendințe, precum și rezultatele a unui studiu al stabilităţii sale la depozitare.
34. Loturile de produse selectate pentru validarea retroactivă ar trebui să fie reprezentative pentru toate loturile produse în perioada analizată, inclusiv pentru toate loturile care nu îndeplinesc specificațiile. Numărul de loturi de produs trebuie să fie suficient pentru a demonstra stabilitatea procesului. Atunci când se efectuează validarea retrospectivă a procesului, poate fi necesară testarea suplimentară a mostrelor de arhivă pentru a obține cantitatea sau tipul de date necesare.
35. Pentru a evalua stabilitatea procesului în timpul validării retrospective, este necesară analizarea datelor din 10-30 de loturi produse consecutiv, însă, dacă există o justificare adecvată, numărul de loturi studiate poate fi redus.
VI. VALIDAREA CURAȚIEI
36. Validarea curățării trebuie efectuată pentru a confirma eficacitatea procedurii de curățare. Justificarea limitelor selectate pentru transportul de reziduuri de produs, detergenți și contaminare microbiană ar trebui să se bazeze pe proprietățile materialelor utilizate. Aceste valori limită ar trebui să fie realizabile și verificabile în mod realist.
37. Ar trebui utilizate metode analitice validate pentru a detecta reziduurile sau contaminanții. Limita de detecție pentru fiecare procedură analitică ar trebui să fie suficientă pentru a detecta nivelul acceptabil declarat al reziduului sau al contaminantului.
38. Ca regulă generală, trebuie validate numai procedurile de curățare a suprafețelor echipamentelor în contact cu produsul. Cu toate acestea, este necesar să se acorde atenție detaliilor echipamentelor care nu intră în contact cu produsul. Este necesar să se valideze durata intervalelor de timp dintre sfârșitul procesului și curățare, precum și între curățare și începerea următorului proces. Trebuie specificate metodele de curățare și intervalele de timp dintre curățări.
39. Pentru procedurile de curățare care implică produse și procese foarte similare, poate fi selectată o gamă reprezentativă de produse și procese similare. În astfel de cazuri, un singur studiu de validare poate fi efectuat folosind o abordare „cel mai rău caz”, care ia în considerare toți factorii critici.
40. Finalizarea cu succes a trei cicluri succesive de curățare este suficientă pentru a valida o procedură de curățare.
41. Metoda „test până la curățare” nu înlocuiește validarea procedurii de curățare.
42. În cazul în care substanțele care urmează a fi îndepărtate sunt toxice sau periculoase, atunci, prin excepție, pot fi utilizate în schimb preparate care simulează proprietățile fizico-chimice ale unor astfel de substanțe.
VII.SCHIMBA CONTROLUL
43. Producătorul trebuie să stabilească proceduri care să descrie acțiunile care trebuie întreprinse în cazul unei modificări a materiilor prime, componentelor produsului, echipamentelor de procesare, condițiilor de mediu ale mediului de producție (sau amplasamentului), metoda de producție sau metoda de control sau orice altă modificare care poate afecta calitatea este de aşteptat.reproducibilitatea produsului sau procesului. Procedurile de control al modificărilor ar trebui să asigure obținerea unor date suficiente pentru a confirma că procesul modificat produce un produs de calitatea cerută și conform cu specificațiile aprobate.
44. Toate modificările care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie depuse în cadrul sistemului de calitate farmaceutic. Astfel de modificări trebuie să fie documentate și aprobate. Ar trebui evaluat posibilul impact al modificărilor instalațiilor, sistemelor și echipamentelor asupra produselor, inclusiv o analiză a riscurilor. Trebuie stabilite necesitatea și amploarea recalificării și revalidării.
VIII.RE-VALIDAREA
45. Evaluarea periodică a instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor, inclusiv a procedurilor de curățare, ar trebui efectuată pentru a confirma că acestea îndeplinesc cerințele specificate. Dacă nu există modificări semnificative, atunci, în loc de revalidare, este suficient să se elaboreze un raport care să indice că spațiile, sistemele, echipamentele și procesele îndeplinesc cerințele specificate.
IX.TERMENI ȘI DEFINIȚII
În sensul prezentei anexe, pe lângă termenii și definițiile prevăzuți în capitolul II din prezentele reguli, se mai folosesc următoarele concepte de bază:
analiza de risc- o metodă de evaluare și descriere a parametrilor critici în funcționarea echipamentelor, sistemelor sau proceselor în raport cu un pericol identificat;
validarea curățării- dovezi documentate că procedura de curățare aprobată asigură că echipamentul este atât de curat cât este necesar pentru fabricarea medicamentelor;
validarea procesului- confirmarea documentată că procesul, desfășurat în parametrii stabiliți, se desfășoară eficient, reproductibil și conduce la producerea unui medicament care îndeplinește specificații prestabilite și caracteristici de calitate;
calificarea instalatiei- confirmarea documentată că instalarea spațiilor, sistemelor și echipamentelor (instalate sau modificate) se realizează în conformitate cu proiectul aprobat și cu recomandările producătorului acestora;
calificarea proiectului- confirmarea documentată că proiectarea propusă a instalațiilor, echipamentelor sau sistemelor de producție este adecvată pentru utilizarea prevăzută;
calificare de performanta– confirmarea documentată că spațiile, sistemele și echipamentele (instalate sau modificate) funcționează în conformitate cu cerințele în toate modurile de funcționare prevăzute;
calificare operațională— dovezi documentate că instalațiile, sistemele și echipamentele, atunci când sunt utilizate împreună, funcționează eficient și reproductibil în conformitate cu cerințele și caracteristicile procesului aprobate;
schimba controlul— un proces documentat prin care reprezentanți calificați ai diferitelor discipline analizează modificările propuse sau reale care pot afecta starea validată a spațiilor, echipamentelor, sistemelor sau proceselor. Scopul unui astfel de control este de a determina necesitatea unor măsuri care să asigure și să documenteze menținerea sistemului într-o stare validată;
medicament modelant— un material care este similar din punct de vedere fizic și, acolo unde este posibil, chimic (de exemplu, vâscozitate, dimensiunea particulelor, pH) cu produsul validat. În multe cazuri, o mulțime de medicament placebo (un produs care nu conține o substanță farmaceutică) poate avea aceste caracteristici;
cel mai rău caz- condițiile sau setul de condiții definite de procedurile standard de operare referitoare la limitele superioare și inferioare ale parametrilor de funcționare a procesului și factorii legați care dau naștere la o probabilitate mai mare de defecțiune a procesului sau de defectare a produsului decât condițiile ideale. Astfel de condiții nu duc neapărat la o defecțiune a procesului sau la apariția defectelor în produs;
validare prospectiva- validarea efectuată înainte de începerea producției în masă a produselor destinate vânzării;
revalidare— repetarea validării procesului pentru a se asigura că modificările aduse procesului și/sau echipamentelor efectuate în conformitate cu procedura de control al modificărilor nu afectează performanța procesului și calitatea produsului;
validare retrospectivă– validarea procesului de producție în serie a produsului comercializat, pe baza datelor culese privind producția și controlul loturilor de produse;
validare concomitentă- validarea efectuată în timpul producției curente (de serie) a produselor destinate vânzării.
-- [ Pagina 4 ] --
Plasma umană destinată fracționării este împărțită în 3 categorii. Plasma de categoria 1 și 2 este utilizată pentru fabricarea factorului VIII și factor IX, plasmă de categoria 3 pentru albumină și imunoglobuline (Tabelul 3). Aceste categorii de plasmă diferă prin specificul obținerii plasmei și termenii de congelare după donarea de sânge de către donatori, prin temperatura de congelare și păstrare aplicată, din punct de vedere al depozitării și termenului de valabilitate al acesteia, precum și în timpul livrării plasmei pentru prelucrare. Plasma din a 3-a categorie poate include nu numai plasmă separată de sânge integral, ci și plasmă, în timpul depozitării și transportului, a cărei încălcare a regimului de temperatură a fost. Prin urmare, se numește plasmă recuperată (recuperată) și este potrivită numai pentru producerea de componente proteice stabile - imunoglobuline și albumină.
Calitatea, standardizarea și siguranța plasmei pentru producția de medicamente este determinată de standardul farmacopee. Majoritatea țărilor europene au farmacopee naționale. Farmacopeea Europeană are scopul de a crea un spațiu farmacopeic unic pentru țările continentului, luptă pentru integrarea reciprocă a economiei, asistenței medicale și industriei în Uniunea Europeană. În 2002, a fost publicat pentru prima dată articolul 42-0091-02 din Farmacopeea Rusă „Plasma pentru fracționare”, care este un standard național care este obligatoriu pentru toți producătorii ruși de preparate cu plasmă. Compararea articolului relevant din Farmacopee (FS 42-0091-02) „Plasma pentru fracţionare” cu Farmacopeea Europeană a arătat că este recomandabil să se facă ajustări documentului în cauză.
În primul rând, metodele de obținere a plasmei sunt limitate în mod nerezonabil. Trebuie avut în vedere că în Serviciul de Sânge o parte semnificativă din plasmă (aproximativ 10%) este eliberată după sedimentarea celulară spontană. În plus, volumele de plasmă rămase după eliberarea crioprecipitatului sunt foarte semnificative. Este de o importanță fundamentală respectarea unei astfel de cerințe precum congelarea imediată a plasmei după separarea din sângele integral obținut prin plasmafereză, în urma separării crioconservarii. Modul de congelare și depozitare a plasmei trebuie indicat în secțiuni separate ale FS, deoarece acestea depind de scopul plasmei - obținerea de fracții plasmatice stabile sau labile.
O condiție importantă este o indicație că plasma ar trebui să fie furnizată pentru fracționare numai într-un recipient primar individual de sticlă sau plastic de la un donator, care trebuie verificat pentru integritate și prezența unei etichete. Identificarea fiecărui recipient cu plasmă individual este posibilă numai pe baza etichetei și a documentului de însoțire, corect executate și semnate de persoana responsabilă legal de certificarea plasmei. Datele indicate pe etichetă trebuie să fie suficiente pentru a permite producerea sau trimiterea plasmei către instituțiile medicale.
Calitatea și standardizarea plasmei colectate se determină prin efectuarea unui set adecvat de studii, cu toate acestea, setul de studii prevăzut de FS 42-0091-02 nu este recomandabil să se efectueze integral în raport cu fiecare porțiune de plasmă, nu numai din punct de vedere tehnic, ci foarte nerezonabil din punct de vedere economic, deoarece necesită investiții economice nerezonabile și substanțiale. O serie de studii (transparență, culoare, pH, teste de proteine) pot fi efectuate după punerea în comun a plasmei, mai ales că testele de siguranță virală trebuie efectuate numai după punerea în comun a plasmei. Acest lucru duce, de asemenea, la o reducere a timpului pentru cercetare, deoarece în producția de preparate cu plasmă de înaltă calitate, este necesar să se minimizeze timpul de la momentul în care plasma este dezghețată până la începerea procesului tehnologic.
Perioada de valabilitate a plasmei congelate existentă în țara noastră timp de 1 an este de 2 ori mai mică decât în străinătate, unde perioada de valabilitate a plasmei se realizează timp de 2 ani. Creșterea termenului de valabilitate a plasmei duce la o reducere a costului de producere a preparatelor cu plasmă.
Standardul european și alte documente internaționale indică faptul că temperatura la care ar trebui să fie depozitată plasma este cu 10 grade mai mică și este de -20 ° C sau mai mică. Acest lucru implică necesitatea achiziționării de echipamente mai scumpe, mai mult consum de energie. Prin urmare, creșterea temperaturii de depozitare cu 10 gr. va contribui, de asemenea, la reducerea costurilor de recoltare și depozitare a plasmei proaspete congelate și la reducerea costului derivaților de plasmă.
Datele obținute și recomandările enumerate au făcut posibilă elaborarea formularelor scrisorii de informare, contractului, caietului de sarcini și documentelor anexe, care fac parte din contract, care este un document legal care definește responsabilitatea furnizorului pentru calitatea și siguranța plasmei și a receptorului pentru producerea de medicamente de înaltă calitate.
al șaselea capitol„Asigurarea siguranței virale a plasmei donatoare” a relevat rolul desfășurării unor activități care vizează dezinfectarea plasmei proaspete congelate. Produsele sanguine transfuzate pacienților pot fi o sursă de diferite infecții care pun viața în pericol, dintre care cele mai grave sunt infecția cu HIV, hepatita cauzată de hepatita B (HBV), hepatita C (VHC) și virusurile hepatitei A.
Pentru a asigura siguranța virală a sângelui donatorului, componentelor și preparatelor acestuia, au fost elaborate propuneri, inclusiv un set de măsuri pentru examinarea donatorilor și a sângelui, cuprinse în Ordinul Departamentului de Sănătate din Moscova Nr. complicații infecțioase”, care este obligatoriu atunci când lucrul cu donatorii la stațiile de transfuzie de sânge.
În ciuda faptului că la colectarea plasmei, o condiție obligatorie este examinarea donatorului și a materialului colectat, nu există o încredere completă în siguranța virală, prin urmare, o condiție prealabilă pentru utilizarea ulterioară a plasmei colectate pentru fracționare este păstrarea acesteia pentru cel putin 3 luni. la o temperatură de –30°C, ceea ce face posibilă retragerea probelor de plasmă la primirea informațiilor despre boala donatorilor care se aflau în perioada seronegativă a unei infecții virale la momentul donării.
Cu toate acestea, donatorii chemați pentru reexaminare nu vin întotdeauna pentru reexaminare. Datele obținute indică faptul că anual, din cauza neprezentării donatorilor la reexaminare, se distrug în medie 1605 litri de plasmă obținută de la o medie de 3.500-3.600 de donatori și aflați în carantină. Având în vedere că acest număr de litri echivalează cu 12.485 doze de plasmă, atunci, cu condiția ca 1 pacient să aibă nevoie în medie de 3-5 doze de plasmă, aproximativ 2.497 - 4.162 de pacienți nu primesc plasma și preparatele acesteia de care au nevoie în scop terapeutic.
Înghețarea plasmei colectate și depozitarea acesteia este costisitoare. Având în vedere această împrejurare, este oportună și justificată trimiterea plasmei în carantină de la donatorii care nu au venit la reexaminare pentru inactivarea și îndepărtarea virusurilor prin oricare dintre metodele permise. În prezent, sunt cunoscute destul de multe metode de inactivare a virușilor, dar doar câteva dintre ele sunt permise pentru utilizare. În aceste scopuri, se utilizează tratamentul termic, tratarea cu un solvent și detergenți și o metodă fotochimică. Cea mai potrivită metodă de inactivare a plasmei proaspete congelate este metoda S/D (tratarea plasmei cu solvent-detergent). Există o vastă experiență practică cu utilizarea sa pentru prelucrarea unor cantități mari de plasmă și date fiabile cu privire la eficacitatea impactului asupra infecției HIV și a virusurilor hepatitei B și C. Necesitatea inactivării plasmei pentru transfuzie este evidentă, deoarece plasma proaspătă congelată continuă. să ocupe un loc semnificativ în practica medicală.
Trebuie amintit că inactivarea virușilor este o procedură responsabilă, a cărei eficacitate și siguranță pentru plasmă trebuie dovedite suficient de convingător. Eficacitatea eliminării sau inactivării virușilor are limitările sale și, în orice caz, aceste proceduri reprezintă un compromis între capacitatea de a distruge virusul și necesitatea de a evita consecințele negative. Prin urmare, toate aceste metode completează procesul de selecție și screening a donatorilor, dar nu le înlocuiesc.
Calitatea, standardizarea și siguranța plasmei donatoare pot fi realizate prin respectarea necondiționată a documentelor de reglementare în timpul achiziționării acesteia de la un donator și al depozitării.
LA al șaptelea capitol„Conceptul de reformare a producției interne de preparate cu plasmă” a reflectat aspecte precum abordări structurale și manageriale pentru organizarea producției de preparate din plasmă proaspătă congelată, optimizarea algoritmului de recoltare a plasmei proaspete congelate pentru fracționare și justificarea economică a producției moderne. a preparatelor cu plasmă.
O analiză a materialelor publicate arată că producția de produse sanguine de la donatori în țara noastră este semnificativ în urmă la nivel mondial, producția de produse sanguine este ineficientă din punct de vedere tehnologic și economic. Plasma de sânge a donatorilor este utilizată în procesarea a 30-40% din capacitățile sale terapeutice din cauza lipsei de tehnologii și echipamente moderne la întreprinderi. Pe de o parte, aproximativ 6.000 de ruble se pierd din fiecare litru de plasmă procesată din cauza utilizării sale incomplete și a produselor sub-primite. pe de altă parte, țara cheltuiește anual sute de milioane de dolari pentru importul de produse sanguine vitale, care nu sunt suficiente pentru un tratament eficient.
În Federația Rusă, există în prezent instituții mici, cu o capacitate de procesare a plasmei de 200 de litri sau mai mult. până la 30.000 l. in an. Acestea fac parte din Stațiile de transfuzie de sânge sau funcționează ca întreprinderi independente. Au nevoie de fonduri semnificative pentru a funcționa. În același timp, este imposibil să se realizeze profitabilitatea unor astfel de industrii, deoarece nu pot furniza procesului tehnologic cu echipamente și echipamente standard, nu dispun de tehnologie modernă, personal calificat.
Concentrarea producției de medicamente este observată în întreaga lume, ceea ce face posibilă obținerea unei eficiențe economice ridicate cu pierderi tehnologice minime și de înaltă calitate și siguranță virală a produselor. Pentru justificarea stiintifica a investitiilor si organizarea unei intreprinderi de capacitate corespunzatoare a fost necesara realizarea unui studiu care sa dovedeasca ca pentru ca tara sa fie autosuficienta in plasma si produse sanguine, sa se realizeze nivelul corespunzator de calitate, inalt. eficiența prelucrării plasmei, rentabilitatea în fabricarea și vânzarea agenților terapeutici, este necesar să se creeze mari întreprinderi industriale care să dispună de tehnologie modernă de fracționare a proteinelor plasmatice.
În cercetarea disertației, a fost utilizată „Metodologia pentru evaluarea comercială a proiectelor de investiții” de către UNIDO (UNIDO – Organizația Națiunilor Unite pentru Dezvoltare Industrială – o agenție specializată a Națiunilor Unite, al cărei scop este promovarea dezvoltării industriale a țărilor în curs de dezvoltare). Această metodologie a devenit prima prezentare sistematică în Rusia a conceptelor și instrumentelor de evaluare a proiectelor de investiții care s-au dezvoltat în practica mondială, precum și a problemelor cheie ale aplicării lor în situația macroeconomică rusă.
Pentru a lua o decizie asupra unei investiții (investiții) de capital pe termen lung, este necesar să existe informații care, într-o măsură sau alta, confirmă două ipoteze fundamentale:
- fondurile investite trebuie rambursate integral;
- profitul trebuie să fie suficient de mare pentru a compensa refuzul temporar de a folosi fonduri, precum și riscul care decurge din incertitudinea rezultatului final.
Pentru a lua o decizie de investiție, planul de desfășurare a evenimentelor propuse trebuie evaluat în ceea ce privește modul în care conținutul proiectului și consecințele probabile ale implementării acestuia corespund rezultatului așteptat.
Conform metodologiei, eficacitatea investițiilor a fost evaluată după următoarele criterii:
- atractivitatea investițională a proiectului,
- metode simple de evaluare a performanței,
- metode de reducere,
- valoarea actuală netă a proiectului,
- rata interna de returnare,
- luarea în considerare a factorului de incertitudine și a evaluării riscului
Studiul de fezabilitate efectuat al investițiilor a făcut posibilă stabilirea necesității de asistență medicală în Federația Rusă și Moscova în medicamente și determinarea volumului de prelucrare a plasmei pentru obținerea acestora. S-a stabilit că este necesară construirea a 4-5 unități de producție moderne cu o capacitate de fiecare de cel puțin 200.000 de litri de fracționare a plasmei pe an (Tabelul 4).
Rezultatele obținute în timpul elaborării planului de afaceri indică faptul că costurile creării capitalului de lucru inițial pot fi acoperite prin finanțare bugetară în mod irevocabil. În general, valoarea totală a sprijinului de stat pentru proiect va fi de 62% din costul total al proiectului.
Tabelul 4. Nevoia de preparate cu plasmă a locuitorilor din Moscova, regiunea Moscovei și Federația Rusă și randamentul așteptat al produselor finite la procesarea a 200.000 de litri. plasmă pe an
| Nevoie | Preparate cu plasmă proaspătă congelată | ||||||
| Albumină | Imunoglobulina | Factorul VIII | Factorul IX | ||||
| max | min | max | min | ||||
| kg | kg | milioane de UI | milioane de UI | ||||
| pentru Moscova, 10 milioane de locuitori | 2000 | 90 | 7,8 | 20 | 1,5 | 4,0 | |
| pentru regiunea Moscovei 7 milioane de locuitori | 1400 | 63 | 5,5 | 14,0 | 1,9 | 2,8 | |
| pentru Federația Rusă fără Moscova și regiunea Moscova, 126 milioane de locuitori | 25 200 | 1 134 | 252 | 1 000 | 34,6 | 50,0 | |
| Cerință totală pentru Federația Rusă | 28 600 | 1 287 | 265,3 | 1 034 | 38 | 56,8 | |
| Randamentul produsului finit la procesarea a 200.000 de plasmă pe an | 5 500 | 740 | 40 | 60 | |||
5. În cazul în care persoana sau persoanele responsabile la care se face referire la paragraful 3 de mai sus sunt înlocuite cu caracter permanent sau temporar, instituția de recoltare/testare a sângelui trebuie să notifice imediat organismului autorizat numele de familie (prenume, patronim) al noii persoane responsabile. și data numirii sale.
Plasmă pentru fracţionare(plasmă pentru fracţionare): Porţiunea lichidă din sânge donat care rămâne după separarea celulelor sanguine, colectată într-un recipient cu anticoagulant, sau care rămâne după separare prin filtrare continuă sau centrifugare a sângelui cu anticoagulant în timpul procedurii de afereză. Este destinat producției de medicamente derivate din plasmă, care sunt descrise în Farmacopeea de stat a Federației Ruse, în special albumină, factori de coagulare a sângelui și imunoglobulină umană.
Produse din sânge(produse din sânge): produse terapeutice derivate din sânge sau plasmă donată.
Program de fracționare a contractelor pentru țări terțe(program de fracționare prin contract de țări terțe): fracționare în baza unui contract la o fracționare sau producție de medicamente din plasmă donatoare, care se află în Federația Rusă, folosind materii prime din alte țări; în același timp, produsele fabricate nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă.
Persoană autorizată(Persoană calificată): Aceasta este o persoană desemnată de producătorul de medicamente, care confirmă conformitatea medicamentelor cu cerințele stabilite în timpul înregistrării lor de stat și garantează că medicamentele sunt fabricate în conformitate cu cerințele prezentelor Reguli. Atribuțiile persoanei autorizate sunt detaliate în Secțiunea 2 a Părții I și Anexa 16 la prezentele Reguli.
Unitate de recoltare/testare a sângelui(centru de sânge): o instituție care este responsabilă pentru fiecare aspect al colectării și verificării sângelui donat sau a componentelor sanguine, indiferent de utilizarea preconizată a acestora, precum și pentru manipularea, depozitarea și livrarea acestora atunci când sunt destinate transfuziei. Acest termen nu se aplică băncilor de sânge din spitale, dar se aplică unităților care efectuează plasmafereză.
Fracționare, Fracționare Întreprindere(fracționare, instalație de fracționare): Fracționarea este un proces tehnologic într-o instalație (instalație de fracționare) în timpul căruia componentele plasmei sunt separate/purificate folosind diferite metode fizice și chimice, cum ar fi precipitarea, cromatografia.
1 domeniu de utilizare
1.1. Prevederile prezentei anexe se aplică medicamentelor obținute din sânge donat sau plasmă fracționată în Federația Rusă sau importate în Federația Rusă. Anexa se aplică și materiilor prime pentru astfel de medicamente (de exemplu, plasmă donată). Aceste cerințe se aplică și fracțiunilor stabile de sânge sau plasmă donată (de exemplu, albumină) care sunt incluse în dispozitivele medicale.
1.2. Prezenta Anexă stabilește cerințele specifice ale prezentelor Regulamente pentru producerea, depozitarea și transportul plasmei donate utilizată pentru fracționare și pentru fabricarea medicamentelor derivate din sânge sau plasmă donată.
1.3. Prezenta Anexă stabilește prevederi speciale în cazurile în care materia primă este importată din țări terțe, precum și în cazul programelor de fracționare a contractelor pentru țări terțe.
1.4. Prezenta anexă nu se aplică componentelor sanguine destinate transfuziei.
2. Principiu
2.1. Medicamentele obținute din sânge sau plasmă de la donator (precum și substanțele lor active (farmaceutice) utilizate ca materii prime) trebuie să respecte cerințele prezentelor Reguli, precum și dosarul de înregistrare a medicamentului. Sunt considerate produse medicinale biologice și materii prime care conțin substanțe biologice, cum ar fi celulele sau fluidele umane (inclusiv sânge sau plasmă). Datorită naturii biologice a surselor de materii prime, acestea din urmă prezintă anumite trăsături caracteristice. De exemplu, materiile prime pot fi contaminate cu agenți infecțioși, în special cu viruși. Prin urmare, calitatea și siguranța unor astfel de medicamente depind de controlul materiei prime și al sursei sale de origine, precum și de proceduri tehnologice ulterioare, inclusiv testarea markerilor infecțioși, îndepărtarea și inactivarea virusurilor.
2.2. Toate substanțele active (farmaceutice) utilizate ca materii prime pentru medicamente trebuie să îndeplinească cerințele prezentelor Reguli (a se vedea clauza 2.1 din acest apendice). În ceea ce privește colectarea și verificarea materiilor prime provenite din sânge sau plasmă donată, trebuie respectate următoarele cerințe stabilite. Eșantionarea și testarea trebuie efectuate în conformitate cu un sistem de calitate adecvat, cu standarde și specificații relevante. În plus, trebuie îndeplinite cerințele actuale privind trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea evenimentelor adverse și a reacțiilor adverse. În plus, ar trebui să fie ghidat de Farmacopeea de stat a Federației Ruse.
2.3. Materiile prime importate din țări terțe pentru producerea de medicamente derivate din sânge sau plasmă donată, dacă aceste medicamente sunt destinate utilizării sau distribuției în Federația Rusă, trebuie să respecte standardele echivalente cu cele în vigoare în Federația Rusă în ceea ce privește la sistemele de calitate ale instituţiilor de recoltare / testare a sângelui . Trebuie respectate, de asemenea, cerințele stabilite pentru trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea evenimentelor adverse și a reacțiilor adverse, precum și conformitatea cu cerințele aplicabile pentru sânge și componentele acestuia.
2.4. Atunci când se efectuează programe de fracționare sub contract cu țări terțe, materiile prime importate din alte țări trebuie să respecte cerințele în vigoare în Federația Rusă. Lucrările efectuate în Federația Rusă trebuie să respecte pe deplin aceste Reguli. Trebuie respectate cerințele în vigoare în Federația Rusă pentru sistemele de calitate a unităților de recoltare/testare a sângelui. Trebuie respectate, de asemenea, cerințele stabilite pentru trasabilitatea de la donator la primitor și pentru notificarea evenimentelor adverse și a reacțiilor adverse, precum și conformitatea cu cerințele aplicabile pentru sânge și componentele acestuia.
2.5. Aceste Reguli se aplică tuturor etapelor după recoltarea și testarea sângelui (de exemplu, procesarea (inclusiv separarea), congelarea, depozitarea și transportul la producător). Ca regulă generală, această activitate ar trebui să fie responsabilitatea unei persoane autorizate a unei întreprinderi care este autorizată. pentru fabricarea medicamentelor.fonduri. Dacă etapele specifice de prelucrare pentru fracţionarea plasmei sunt efectuate într-o unitate de recoltare/screening de sânge, acolo poate fi desemnată o persoană autorizată desemnată, dar prezenţa şi responsabilitatea acestora pot să nu fie aceleaşi cu cele efectuate de persoana responsabilă. Pentru a rezolva această situație specifică și pentru a se asigura că atribuțiile persoanei împuternicite potrivit legii sunt îndeplinite în mod corespunzător, întreprinderea de fracționare (producător de medicamente) trebuie să aibă un acord cu o instituție de recoltare/prelucrare a sângelui. Contractul trebuie să îndeplinească cerințele descrise în secțiunea 7 a părții I din prezentul Regulament, stabilește obligațiile corespunzătoare și cerințele detaliate pentru asigurarea calității. La pregătirea unui astfel de acord trebuie să ia parte responsabilul instituției pentru prelevarea/testarea sângelui și persoana autorizată a întreprinderii de fracționare (producător de medicamente). Pentru a confirma că unitatea de recoltare/testare a sângelui respectă termenii unui astfel de acord, persoana autorizată trebuie să se asigure că sunt efectuate audituri adecvate.
2.6. Cerințele speciale de documentare și alte aranjamente pentru materiile prime pentru medicamentele derivate din plasmă sunt indicate în dosarul principal cu plasmă.
3. Managementul calității
3.1. Managementul calității ar trebui să acopere toate etapele de la selecția donatorilor până la livrarea produselor finite. Cerințele actuale de trasabilitate ar trebui respectate în faza de prelivrare a plasmei către instalația de fracționare și în faza de livrare în sine, precum și în toate etapele asociate cu colectarea și verificarea sângelui donat sau a plasmei destinate fabricării de medicamente.
3.2. Colectarea sângelui sau a plasmei care este folosită ca materie primă pentru fabricarea medicamentelor trebuie efectuată în instituții de recoltare/testare a sângelui, iar testarea trebuie efectuată în laboratoare care aplică sisteme de calitate care îndeplinesc cerințele actuale, au autorizația corespunzătoare emisă de autoritatea competentă și fac obiectul unor inspecții regulate în conformitate cu legislația în vigoare. În cazul în care producătorul are programe de fracţionare în baza unor contracte pentru ţări terţe, el este obligat să informeze organismul autorizat despre acest lucru.
3.3. Dacă plasmă este importată din țări terțe, aceasta ar trebui să fie furnizată numai de furnizori autorizați (de exemplu, unități de recoltare/testare a sângelui, inclusiv depozite externe). Acești furnizori trebuie să fie enumerați în specificațiile de materie primă stabilite de unitatea de fracționare/producție și aprobați de autoritatea competentă (de exemplu, după inspecție), precum și de persoana autorizată a unității de fracționare din Federația Rusă. Punctul 6.8 din prezenta anexă descrie evaluarea și autorizarea utilizării plasmei (plasmă de fracționare) ca materie primă.
3.4. Fracționatorul/producătorul de medicamente finite efectuează calificarea furnizorilor, inclusiv auditurile acestora, în conformitate cu procedurile scrise. Furnizorii ar trebui să fie recalificați în mod regulat, ținând cont de o abordare bazată pe risc.
3.5. Firma de fracționare/producător de medicamente finite trebuie să încheie contracte scrise cu unitățile de recoltare/testare a sângelui care sunt furnizori.
Fiecare astfel de contract ar trebui să reflecte cel puțin următoarele aspecte:
Definirea atributiilor si responsabilitatilor;
Cerințe pentru sistemul calității și documentație;
Criterii de selecție și testare a donatorilor;
Cerințe pentru separarea sângelui în componente sanguine și plasmă;
Congelarea plasma;
Depozitarea și transportul plasmei;
Trasabilitatea și comunicarea după donarea/retragerea de sânge (inclusiv efecte secundare).
Unitatea de fracționare/producătorul de medicamente trebuie să aibă la dispoziție rezultatele testelor pentru toate materiile prime furnizate de unitatea de recoltare/testare a sângelui. În plus, orice etapă efectuată în cadrul subcontractării trebuie să fie prevăzută într-un contract scris.
3.6. Trebuie stabilit un sistem adecvat de control al schimbărilor pentru a planifica, evalua și documenta toate modificările care pot afecta calitatea, siguranța sau trasabilitatea produsului. Ar trebui evaluat impactul potențial al modificărilor propuse. Trebuie determinată necesitatea testării sau validării suplimentare, în special în etapele de inactivare și îndepărtare a virușilor.
3.7. Ar trebui instituit un sistem adecvat de măsuri de securitate pentru a minimiza riscurile asociate agenților infecțioși și noilor agenți infecțioși. Un astfel de sistem ar trebui să includă evaluarea riscurilor pentru a:
Stabiliți un timp de păstrare a inventarului (timpul intern de carantină) înainte de procesarea plasmei pentru a exclude dozele care sunt în dubiu (dozele luate în perioada specificată de lege înainte de a se determina că dozele luate de la donatori cu risc ridicat ar fi trebuit excluse de la procesare, de exemplu în legătură cu un rezultat pozitiv al testului);
Luați în considerare toate aspectele legate de reducerea numărului de virusuri și/sau testarea agenților infecțioși sau a analogilor acestora;
Determinați oportunitățile de reducere a virușilor, dimensiunea lotului de materii prime și alte aspecte semnificative ale procesului de fabricație.
4. Ptrasabilitateași activități după recoltarea sângelui
4.1. Ar trebui să existe un sistem care să permită trasabilitatea de la donator până la doza luată la unitatea de recoltare/testare a sângelui și până la lotul de medicament și înapoi.
4.2. Trebuie definită responsabilitatea pentru trasabilitatea produsului (absența oricărui pas nu este permisă):
De la donator și doza luată la unitatea de recoltare/screening de sânge până la unitatea de fracționare (aceasta este responsabilitatea responsabilului de la unitatea de prelevare/screening de sânge);
De la instalația de fracționare până la producătorul medicamentului și orice subcontractant, indiferent dacă este producătorul medicamentului sau al dispozitivului medical (aceasta este responsabilitatea persoanei autorizate).
4.3. Datele necesare pentru trasabilitatea deplină trebuie păstrate cel puțin 30 de ani, dacă legea nu prevede altfel.
4.4. Acordurile menționate la punctul 3.5 din prezenta anexă între unitățile de colectare/testare a sângelui (inclusiv laboratoarele de referință) și unitatea de fracționare/producător trebuie să asigure că activitățile de trasabilitate și post-extragere acoperă întregul lanț de la colectarea plasmei până la toți producătorii responsabili cu emiterea unui permis pentru eliberarea produselor finite.
4.5. Unitățile de colectare/testare a sângelui ar trebui să notifice unitatea de fracționare/producătorul cu privire la orice incident care poate afecta calitatea sau siguranța produsului, precum și alte informații importante obținute după ce un donator a fost acceptat sau a fost eliberată plasmă, cum ar fi feedback-ul (informații obținute după prelevarea de probe de sânge). Dacă instalația de fracționare/producătorul se află într-o altă țară, informațiile trebuie furnizate producătorului situat în Federația Rusă, responsabil cu eliberarea autorizației de eliberare a medicamentelor. În ambele cazuri, astfel de informații, dacă sunt relevante pentru calitatea și siguranța produsului finit, ar trebui aduse la cunoștința organismului autorizat responsabil cu unitatea de fracționare/producător de medicamente.
4.6. În cazul în care rezultatul unei inspecții de către un organism autorizat al unei instituții de recoltare/testare a sângelui este anularea unei licențe/certificat/permis existent, notificarea trebuie făcută, de asemenea, conform paragrafului 4.5 din prezenta anexă.
4.7. Procedurile operaționale standard ar trebui să descrie gestionarea informațiilor obținute după recoltarea sângelui, ținând cont în același timp de cerințele de licențiere și de procedurile de informare a autorităților competente. Este necesar să se prevadă măsuri adecvate după prelevarea sângelui, care sunt stabilite prin cerințele legislației.
5. Spații și echipamente
5.1. Pentru a minimiza contaminarea microbiană sau introducerea de materiale străine în seria de plasmă, decongelarea și punerea în comun a unităților de plasmă ar trebui efectuate în zone care respectă cerințele de clasă de curățenie cel puțin D specificate în anexa 1 la prezentul regulament. Îmbrăcăminte adecvată, inclusiv măști și mănuși, trebuie purtate... Toate celelalte operațiuni cu produse deschise în timpul procesului tehnologic ar trebui să fie efectuate în condiții care îndeplinesc cerințele relevante din apendicele 1 la prezentele reguli.
5.2. În conformitate cu cerințele din Anexa 1 la prezentele Regulamente, trebuie efectuată o monitorizare regulată a mediului de lucru, în special în timpul deschiderii recipientelor cu plasmă, precum și în timpul proceselor de dezghețare și de punere în comun. Trebuie stabilite criterii de acceptare.
5.3. La fabricarea medicamentelor derivate din plasmă donată, trebuie utilizate metode adecvate de inactivare sau îndepărtare a virusurilor și ar trebui luate măsuri adecvate pentru a preveni contaminarea produselor procesate cu produse neprelucrate. Pentru etapele procesului care se efectuează după inactivarea virală, trebuie utilizate instalații și echipamente separate dedicate.
5.4. Pentru a nu crea riscuri de contaminare a producției curente cu viruși care sunt utilizați în timpul testelor de validare, validarea metodelor de reducere a numărului de viruși nu trebuie efectuată folosind instalațiile de producție. Validarea în acest caz ar trebui efectuată în conformitate cu actele juridice de reglementare relevante.
6. Productie
Materiile prime
6.1. Materialul de pornire trebuie să respecte cerințele Farmacopeei de stat a Federației Ruse, precum și să îndeplinească condițiile cuprinse în dosarul de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal de plasmă. Aceste cerințe trebuie să fie stabilite într-un acord scris (a se vedea punctul 3.5 din prezentul apendice) între unitatea de recoltare/testare a sângelui și unitatea de fracționare/producător. Acestea ar trebui să fie controlate de un sistem de calitate.
6.2. Materiile prime pentru programele de fracționare contractuale pentru țări terțe trebuie să respecte cerințele specificate la punctul 2.4 din prezenta anexă.
6.3. În funcție de tipul de recoltare (de exemplu, recoltare de sânge integral sau afereză automată), pot fi necesari diferiți pași de procesare. Toate etapele de prelucrare (de exemplu, centrifugare și/sau separare, prelevare de probe, etichetare, congelare) ar trebui să fie definite în instrucțiuni scrise.
6.4. Trebuie evitată orice amestec de unități și probe, în special în timpul etichetării, și orice contaminare, de exemplu, la tăierea segmentelor de tub/sigilarea recipientelor.
6.5. Congelarea este o etapă critică în izolarea proteinelor care sunt labile în plasmă, cum ar fi factorii de coagulare. Prin urmare, congelarea trebuie efectuată folosind metode validate cât mai curând posibil după recoltarea sângelui. În acest caz, este necesar să se respecte cerințele Farmacopeei de stat a Federației Ruse.
6.6. Condițiile de depozitare și transport a sângelui sau a plasmei către instalația de fracționare ar trebui definite și documentate în toate etapele lanțului de aprovizionare. Orice abatere de la temperatura setata trebuie raportata fractionatorului. Utilizați echipament care a fost calificat și proceduri care au fost validate.
Evaluarea/autorizarea eliberării plasmei pentru fracţionare utilizată ca materie primă
6.7. Autorizarea eliberării plasmei pentru fracţionare (din carantină) se poate face numai prin sisteme şi proceduri care asigură calitatea necesară producerii produselor finite. Plasma poate fi furnizată unității/producătorului de fracționare numai după confirmarea documentară de către persoana responsabilă (sau, în cazul recoltării sângelui/plasmei în țări terțe, de către o persoană cu responsabilități și calificări echivalente) că plasma de fracționare respectă cerințele și specificațiile stabilite în contractele scrise relevante, precum și faptul că toate etapele au fost efectuate în conformitate cu prezentele Reguli.
6.8. Utilizarea tuturor recipientelor cu plasmă pentru fracţionare la intrarea în instalaţia de fracţionare trebuie să fie autorizată de o persoană autorizată. Persoana autorizată trebuie să confirme că plasma respectă toate cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse și, de asemenea, îndeplinește condițiile dosarului de înregistrare relevant, inclusiv dosarul principal al plasmei sau, în cazul utilizarea plasmei pentru programe de fracționare în cadrul unui contract pentru țări terțe, toate cerințele specificate în clauza 2.4 din prezentul apendice.
Prelucrare cu plasmă pentru fracţionare
6.9. Etapele procesului de fracționare variază în funcție de produs și producător. De regulă, acestea includ diverse operații de fracționare/purificare, iar unele dintre ele pot contribui la inactivarea și/sau îndepărtarea unei posibile contaminări.
6.10. Trebuie stabilite și respectate cu strictețe cerințele pentru reunirea, prelevarea de plasmă în comun, fracționarea/purificarea și inactivarea/înlăturarea virusului.
6.11. Metodele utilizate în procesul de inactivare virală trebuie aplicate cu respectarea strictă a procedurilor validate. Aceste metode ar trebui să fie în concordanță cu cele care au fost utilizate în validarea procedurilor de inactivare a virusului. Ar trebui efectuată o investigație amănunțită a tuturor procedurilor eșuate de inactivare a virusului. Respectarea unui flux de lucru validat este deosebit de importantă în procedurile de reducere a virușilor, deoarece orice abatere poate prezenta riscuri pentru siguranța produsului finit. Ar trebui să existe proceduri care să ia în considerare aceste riscuri.
6.12. Orice reprocesare sau prelucrare poate fi efectuată numai după ce au fost luate măsuri de management al riscului de calitate și numai în anumite etape ale procesului tehnologic, așa cum este indicat în dosarul de înregistrare relevant.
6.13. Ar trebui să existe un sistem de separare/distingere clară a medicamentelor sau a intermediarilor care au fost supuse unei proceduri de inactivare/eliminare a virusului de cele care nu au suferit.
6.14. În funcție de rezultatul unui proces de management al riscului desfășurat cu atenție (ținând cont de posibilele diferențe între datele epidemiologice), producția pe principiul ciclurilor de producție poate fi permisă dacă plasmă/intermediari de origine diferită sunt prelucrate la aceeași fabrică, inclusiv procedurile necesare. pentru separarea clară și disponibilitatea procedurilor de curățare validate stabilite. Cerințele pentru astfel de evenimente ar trebui să se bazeze pe reglementările relevante. Prin procesul de management al riscului, ar trebui decisă întrebarea dacă este necesar să se utilizeze echipamente speciale în cazul programelor de fracționare aflate în contract cu țări terțe.
6.15. Pentru produsele intermediare destinate depozitării, ar trebui stabilită o perioadă de valabilitate pe baza datelor de stabilitate.
6.16. Trebuie stabilite și documentate cerințele pentru depozitarea și transportul medicamentelor intermediare și finite în toate etapele lanțului de aprovizionare. Trebuie utilizate echipamente care au fost calificate și proceduri care au fost validate.
7. Controlul calității
7.1. Cerințele de testare pentru viruși sau alți agenți infecțioși ar trebui stabilite luând în considerare noile cunoștințe despre agenții infecțioși și disponibilitatea metodelor de testare validate.
7.2. Primul bazin de plasmă omogen (de exemplu, după separarea crioprecipitatului de fondul de plasmă) trebuie monitorizat folosind metode validate cu sensibilitate și specificitate corespunzătoare, în conformitate cu articolele farmacopeei relevante ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse.
8. Eliberarea permisului de emitere a unui intermediar
și produse finite
8.1. Doar loturile produse din pool-uri de plasmă care s-au dovedit a fi negative pentru markeri de virus/anticorpi ca urmare a controlului și, de asemenea, s-au dovedit a fi conforme cu cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse (inclusiv orice limite speciale care limitează conținutul de viruși) ar trebui să fie permisă eliberarea și specificațiile aprobate (de exemplu, dosarul principal al plasmei).
8.2. Eliberarea autorizației pentru eliberarea produselor intermediare destinate prelucrării ulterioare în cadrul întreprinderii sau a livrării către o altă întreprindere, precum și eliberarea autorizației pentru eliberarea produselor medicamentoase finite, trebuie efectuate de o persoană autorizată, în conformitate cu cerințele. a dosarului de înregistrare aprobat.
8.3. Persoana autorizată va elibera o autorizație de eliberare a produselor intermediare sau finite utilizate pentru programele de fracționare a contractelor pentru țări terțe, pe baza standardelor convenite cu clientul, precum și în conformitate cu cerințele prezentelor Reguli. Dacă astfel de medicamente nu sunt destinate utilizării în Federația Rusă, cerințele articolelor din farmacopee ale Farmacopeei de Stat a Federației Ruse pot să nu se aplice acestora.
9. Depozitarea probelor bazinului de plasmă
9.1. Un bazin de plasmă poate fi utilizat pentru producerea mai multor loturi și/sau medicamente. Eșantioanele de control ale fiecărui bazin de plasmă, precum și înregistrările corespunzătoare, trebuie păstrate pentru mai puțin de un an de la sfârșitul perioadei de valabilitate a medicamentului obținut din acest grup cu cea mai lungă perioadă de valabilitate dintre toate medicamentele obținute din acest grup. bazin de plasmă.
10. Eliminarea deșeurilor
10.1. Ar trebui să existe proceduri scrise pentru depozitarea și eliminarea în siguranță a deșeurilor, a materialelor de unică folosință și a materialelor respinse (de exemplu, unități contaminate, unități de la donatori infectați și sânge, plasmă, produse intermediare sau produse finite expirate) și ar trebui să fie documentate.
Anexa 15
CALIFICAREA SI VALIDAREA
Principiu
1. Prezenta anexă descrie principiile de calificare și validare aplicabile fabricării de medicamente. Prin prezentul regulament, producătorii sunt obligați să determine ce lucrări de validare sunt necesare pentru a demonstra controlul aspectelor critice ale operațiunilor lor specifice. Ar trebui validate modificări semnificative ale sediilor, echipamentelor și proceselor care pot afecta calitatea produsului. Ar trebui utilizată o abordare bazată pe risc pentru a determina sfera și amploarea validării.
Planificarea validării
2. Toate activitățile de validare ar trebui să fie planificate. Elementele cheie ale programului de validare ar trebui să fie clar definite și documentate în planul principal de validare sau în documentele echivalente.
3. Principalul plan de validare ar trebui să fie un document de sinteză, redactat într-o manieră concisă, precisă și clară.
4. Planul general de validare ar trebui să conțină, cel puțin, următoarele informații:
a) scopul validării;
b) organigrama activitatilor de validare;
c) o listă a tuturor instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor care urmează să fie validate;
d) forma documentatiei: formularul care se foloseste pentru inregistrari si rapoarte;
5. În cazul proiectelor mari, poate fi necesar să se întocmească planuri principale de validare separate.
Documentație
6. Ar trebui elaborat un protocol scris care să sublinieze modul în care vor fi efectuate calificarea și validarea. Un astfel de protocol ar trebui verificat și aprobat. Protocolul trebuie să specifice pașii critici și criteriile de acceptare.
7. Trebuie întocmit un raport, cu referințe încrucișate la protocolul de calificare și/sau validare, care rezumă rezultatele obținute, comentând orice abateri observate și concluzii, inclusiv modificările recomandate necesare pentru corectarea abaterilor. Orice modificare adusă planului, care este menționată în protocol, trebuie documentată cu o justificare adecvată.
8. După finalizarea cu succes a calificării, trebuie eliberată o autorizație formală scrisă pentru a trece la următoarea fază de calificare și validare.
Calificare
Calificarea proiectului
9. Primul element în efectuarea validării noilor spații, sisteme sau echipamente este calificarea proiectării.
10. Conformitatea proiectului cu cerințele prezentelor Reguli trebuie demonstrată și documentată.
Calificarea montajului
11. Calificarea instalării trebuie efectuată pentru încăperi, sisteme și echipamente noi sau modificate.
12. Calificarea instalării ar trebui să includă (dar fără a se limita la):
a) verificarea instalării echipamentelor, conductelor, sistemelor auxiliare și instrumentelor pentru conformitatea cu desenele și specificațiile tehnice în vigoare;
b) evaluarea completității și compararea instrucțiunilor de operare și operare ale furnizorului și a cerințelor de întreținere;
c) evaluarea cerinţelor de calibrare;
d) verificarea materialelor folosite in constructii.
Calificarea functionala
13. Calificarea performanței ar trebui să urmeze calificarea instalării.
14. Calificarea de performanță ar trebui să includă, dar fără a se limita la, următoarele elemente:
a) testarea bazată pe cunoașterea proceselor, sistemelor și echipamentelor;
b) testarea performanței echipamentului la parametrii de funcționare egali cu limitele superioare și inferioare, adică în condiții de „cel mai rău caz”.
15. Finalizarea cu succes a calificării performanței ar trebui să faciliteze finalizarea instrucțiunilor de calibrare, operare și curățare, instruirea operatorilor și stabilirea cerințelor de întreținere preventivă. Acest lucru va permite acceptarea formală a spațiilor, sistemelor și echipamentelor.
Calificarea de performanță
16. Calificarea de performanță se efectuează după finalizarea cu succes a Calificării de Instalare și a Calificării Operaționale.
17. Calificarea de performanță ar trebui să includă (dar fără a se limita la):
a) testarea folosind materii prime reale și materiale utilizate în producție, înlocuitori selectați cu proprietăți similare sau un simulator dezvoltat pe baza cunoștințelor procesului, precum și mijloace tehnice, sisteme sau echipamente;
b) testarea la parametrii de funcţionare egali cu limitele superioare şi inferioare.
18. Deși calificarea performanței este considerată o activitate separată, în unele cazuri poate fi adecvată desfășurarea acesteia împreună cu calificarea performanței.
Calificarea mijloacelor tehnice, spațiilor și echipamentelor instalate (utilizate).
19. Este necesar să existe date care să justifice și să confirme conformitatea parametrilor critici de lucru cu cerințele specificate. În plus, instrucțiunile pentru calibrare, curățare, întreținere preventivă și operare, precum și instruirea și raportarea operatorilor ar trebui să fie documentate.
Validarea procesului
Cerințe generale
20. Cerințele și principiile rezumate în prezenta anexă se aplică fabricării formelor de dozare. Acestea acoperă validarea inițială a noilor procese, validarea ulterioară a proceselor modificate și revalidarea.
21. Validarea procesului, de regulă, ar trebui să fie finalizată înainte de vânzarea și vânzarea medicamentului (validare prospectivă). În cazuri excepționale în care o astfel de validare nu este posibilă, poate fi necesară validarea proceselor în timpul producției în curs (covalidare). Procesele care rulează de ceva timp sunt, de asemenea, supuse validării (validare retrospectivă).
22. Instalațiile, sistemele și echipamentele utilizate ar trebui să fie calificate și trebuie validate procedurile de testare analitică. Personalul implicat în validare trebuie să fie instruit corespunzător.
23. Trebuie efectuată evaluarea periodică a instalațiilor, sistemelor, echipamentelor și proceselor pentru a confirma performanța acestora în conformitate cu cerințele specificate.
validare prospectiva
24. Validarea prospectivă ar trebui să includă (dar fără a se limita la):
a) o scurtă descriere a procesului;
b) o listă a etapelor critice ale procesului care trebuie investigate;
c) o listă a incintelor/echipamentelor utilizate (inclusiv a echipamentelor de măsurare/monitorizare/înregistrare) cu detalii privind calibrarea acestora;
d) caietul de sarcini pentru produsele finite la eliberare;
e) dacă este necesar, o listă a metodelor analitice;
f) punctele de control în proces propuse și criteriile de acceptare;
g) dacă este necesar, încercări suplimentare de efectuat, împreună cu criteriile de acceptare și validarea metodelor analitice;
h) planul de prelevare;
i) metode de înregistrare și evaluare a rezultatelor;
j) roluri și responsabilități;
k) programul de lucru anticipat.
25. Utilizând un proces stabilit (folosind componente care îndeplinesc specificațiile), se pot produce în condiții normale o serie de loturi de produse finite. Teoretic, numărul de execuții de producție efectuate și de observații efectuate ar trebui să fie suficient pentru a permite stabilirea gradului obișnuit de variabilitate și tendințe, precum și pentru a obține cantitatea necesară de date pentru evaluare. Pentru validarea procesului se consideră suficientă efectuarea a trei serii/cicluri consecutive în care parametrii se încadrează în limitele specificate.
26. Mărimea lotului pentru validare ar trebui să fie egală cu dimensiunea lotului pentru producția comercială.
27. Dacă se intenționează vânzarea sau furnizarea de loturi produse în timpul validării, atunci condițiile de producere a acestora trebuie să respecte pe deplin dosarul de înregistrare și cerințele prezentelor Reguli, inclusiv un rezultat satisfăcător al validării.
Validare concomitentă
28. În cazuri excepționale, este permisă începerea producției de masă înainte de finalizarea programului de validare.
29. Decizia de a efectua validarea concomitentă ar trebui să fie justificată, documentată și aprobată de către persoanele îndreptățite să facă acest lucru.
30. Cerințele de documentare pentru validarea concomitentă sunt aceleași cu cele specificate pentru validarea prospectivă.
Validare retrospectivă
31. Validarea retrospectivă poate fi efectuată numai pentru procese bine stabilite. Nu este permis dacă compoziția produsului, procesului sau echipamentului a fost modificată recent.
32. Validarea retrospectivă a unor astfel de procese se bazează pe date anterioare. Acest lucru necesită pregătirea unui protocol și raport special și o revizuire a datelor din operațiunea anterioară cu emiterea unei concluzii și recomandări.
33. Sursele de date pentru o astfel de validare ar trebui să includă, dar nu se limitează la: înregistrările de producție și ambalare a loturilor, liste de verificare a producției, jurnale de întreținere, date despre modificarea personalului, studii de capacitate de proces, date despre produse finite, inclusiv o hartă a tendințelor, precum și rezultatele unui studiu al stabilității sale la depozitare.
