Biotransformarea substanțelor medicinale. Factori care afectează activitatea enzimelor de biotransformare a medicamentelor Trecerea prin ficat

V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev

O persoană este expusă zilnic la o varietate de substanțe chimice străine numite „xenobiotice”. Xenobioticele pătrund în corpul uman prin plămâni, piele și din tractul digestiv, ca parte a aerului, alimentelor, băuturii și medicamentelor. Unele xenobiotice nu au niciun efect asupra corpului uman. Cu toate acestea, cele mai multe xenobiotice pot induce răspunsuri biologice. Organismul reacționează la medicamente în același mod ca la orice alt xenobiotic. În acest caz, medicamentele devin obiecte ale diferitelor mecanisme de influență asupra părții corpului. Acest lucru, de regulă, duce la neutralizarea și eliminarea (eliminarea) medicamentelor. Unele, ușor solubile în apă, medicamentele sunt eliminate de rinichi nemodificate, alte substanțe sunt expuse anterior la enzime care își modifică structura chimică. Astfel, biotransformarea este un concept general care include toate modificările chimice care apar cu medicamentele în organism. Rezultatul transformării biologice a medicamentelor: pe de o parte, solubilitatea substanțelor în grăsimi (lipofilicitatea) scade și solubilitatea lor în apă (hidrofilitatea) crește, iar pe de altă parte, activitatea farmacologică a medicamentului se modifică.

Scăderea lipofilității și creșterea hidrofilității medicamentelor

Un număr mic de medicamente poate fi excretat prin rinichi nemodificat. Cel mai adesea, aceste medicamente sunt „molecule mici” sau pot fi în stare ionizată la valorile fiziologice ale pH-ului. Majoritatea medicamentelor nu au astfel de proprietăți fizice și chimice. Moleculele organice active farmacologic sunt adesea lipofile și rămân neionizate la valorile fiziologice ale pH-ului. Aceste medicamente sunt de obicei asociate cu proteinele plasmatice, sunt slab filtrate în glomeruli renali și sunt simultan ușor reabsorbite în tubii renali. Biotransformarea (sau sistemul de biotransformare) are ca scop creșterea solubilității moleculei medicamentului (creșterea hidrofilității), care contribuie la excreția sa din organism prin urină. Cu alte cuvinte, medicamentele lipofile sunt transformate în compuși hidrofili și, prin urmare, mai ușor de excretat.

Modificări ale activității farmacologice a medicamentelor

Direcții ale modificărilor activității farmacologice a medicamentelor ca urmare a biotransformării.

O substanță activă din punct de vedere farmacologic se transformă într-una inactivă din punct de vedere farmacologic (acest lucru este tipic pentru majoritatea medicamentelor).

Substanța activă farmacologic este mai întâi transformată într-o altă substanță activă farmacologic (Tabelul 5-1).

Un medicament farmacologic inactiv este transformat în organism într-o substanță activă farmacologic; astfel de medicamente sunt numite „promedicamente” (Tabelul 5-2).

Tabelul 5-1. Medicamente ai căror metaboliți păstrează activitate farmacologică

Sfârșitul tabelului 5-1

Tabelul 5-2. Prodroguri

Sfârșitul tabelului 5-2

* Phenacetin a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse severe, în special a nefrotoxicității („nefrita fenacetină”).

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea și siguranța utilizării medicamentelor (enumerate în tabelul 5-1) cu metaboliți activi depind nu numai de farmacocinetica medicamentelor în sine, ci și de farmacocinetica metaboliților lor activi.

5.1. PRODUGURI

Unul dintre scopurile creării de promedicamente este de a îmbunătăți proprietățile farmacocinetice; aceasta accelereaza si creste absorbtia substantelor. Astfel, s-au dezvoltat esterii ampicilinei (pivampicina p, talampicina p și bicampicina p), spre deosebire de ampicilină, ei sunt absorbiți aproape complet atunci când sunt administrați oral (98-99%). În ficat, aceste medicamente sunt hidrolizate de carboxesteraze la ampicilină, care are activitate antibacteriană.

Biodisponibilitatea medicamentului antiviral valaciclovir este de 54%, în ficat se transformă în aciclovir. Trebuie remarcat faptul că biodisponibilitatea aciclovirului în sine nu depășește 20%. Biodisponibilitatea ridicată a valaciclovirului se datorează prezenței unui reziduu de aminoacid valină în molecula sa. De aceea, valaciclovirul este absorbit în intestin prin transport activ folosind transportorul oligopeptidic PEPT 1.

Un alt exemplu: inhibitori ai enzimei de conversie a adenozinei care conțin o grupă carboxil (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, spirapril, ramipril etc.). Deci, enalaprilul este absorbit atunci când este administrat pe cale orală cu 60%, hidrolizat în ficat sub influența carboxiesterazelor la enalaprilat activ. Trebuie remarcat faptul că, atunci când este administrat pe cale orală, enalaprilatul este absorbit doar cu 10%.

Un alt obiectiv al dezvoltării promedicamentelor este îmbunătățirea siguranței medicamentelor. De exemplu, oamenii de știință au creat sulindak p - AINS. Acest medicament nu blochează inițial sinteza prostaglandinelor. Numai în ficat sulindac p este hidrolizat pentru a forma sulindac p activ (aceasta substanță are activitate antiinflamatoare). S-a presupus că sulindac p nu ar avea un efect ulcerogen. Cu toate acestea, ulcerogenitatea AINS se datorează nu acțiunii locale, ci „sistemice”, prin urmare, studiile au arătat că incidența leziunilor erozive și ulcerative ale organelor digestive la administrarea de sulindac p și alte AINS este aproximativ aceeași.

Un alt scop al creării de promedicamente este creșterea selectivității acțiunii medicamentelor; aceasta crește eficacitatea și siguranța medicamentelor. Dopamina este utilizată pentru a crește fluxul sanguin renal în insuficiența renală acută, dar medicamentul afectează miocardul și vasele de sânge. Se observă o creștere a tensiunii arteriale, dezvoltarea tahicardiei și a aritmiilor. Adăugarea unui reziduu de acid glutamic la dopamină a făcut posibilă crearea unui nou medicament, glutamil-dopa p. Glutamil-dopa p este hidrolizat la dopamină numai în rinichi sub influența glutamil transpeptidazei și a decarboxilazei aminoacizilor L-aromatici și, prin urmare, nu are practic niciun efect nedorit asupra hemodinamicii centrale.

Orez. 5-1. Fazele biotransformării medicamentului (Katzung V., 1998)

5.2. FAZE ALE BIOTRANFORMĂRII MEDICAMENTELOR

Procesele de biotransformare a majorității medicamentelor au loc în ficat. Cu toate acestea, biotransformarea medicamentelor poate avea loc și în alte organe, de exemplu, în tractul digestiv, plămâni și rinichi.

În general, toate reacțiile de biotransformare a medicamentelor pot fi clasificate în una din două categorii, denumite faza I de biotransformare și faza II de biotransformare.

Reacții de fază I (reacții nesintetice)

În procesul de reacții nesintetice, medicamentele sunt transformate în compuși mai polari și mai solubili în apă (hidrofili) decât materia primă. Modificările proprietăților fizico-chimice inițiale ale medicamentelor se datorează adăugării sau eliberării de grupe funcționale active: de exemplu, hidroxil (-OH), sulfhidril (-SH), grupări amino (-NH 2). Principalele reacții ale fazei I sunt reacțiile de oxidare. Hidroxilarea este cea mai comună reacție de oxidare - adăugarea unui radical hidroxil (-OH). Astfel, se poate considera că în prima fază a biotransformării, molecula de medicament este „hacked” (Tabelul 5-3). Catalizatorii acestor reacții sunt enzime numite „oxidaze cu funcție mixtă”. În general, specificitatea substratului acestor enzime este foarte scăzută, astfel încât acestea oxidează diferite medicamente. Alte reacții de fază I mai puțin frecvente includ procesele de reducere și hidroliză.

Reacții de fază II (reacții sintetice)

Reacțiile fazei II de biotransformare, sau reacțiile de sinteză, reprezintă legătura (conjugarea) a unui medicament și/sau a metaboliților acestuia cu substanțe endogene, având ca rezultat formarea de conjugați polari, foarte solubili în apă, ușor excretați de rinichi sau cu bilă. Pentru a intra într-o reacție de fază II, o moleculă trebuie să aibă un radical (grup) activ chimic, de care se poate atașa o moleculă de conjugare. Dacă radicalii activi sunt prezenți inițial în molecula de medicament, atunci reacția de conjugare are loc ocolind reacțiile de fază I. Uneori, o moleculă de medicament dobândește radicali activi în timpul reacțiilor de fază I (Tabelele 5-4).

Tabelul 5-3. Reacții de fază I (Katzung 1998; cu adăugiri)

Tabelul 5-4. Reacții de fază II (Katzung 1998; cu adăugiri)

Trebuie remarcat faptul că medicamentul în procesul de biotransformare poate fi convertit numai datorită reacțiilor de fază I sau exclusiv datorită reacțiilor de fază II. Uneori, o parte din medicament este metabolizată prin reacții de fază I, iar o parte prin reacții de fază II. În plus, există posibilitatea unor reacții succesive ale fazelor I și II (Fig. 5-2).

Orez. 5-2. Funcționarea sistemului de oxidază cu funcție mixtă

Primul efect de trecere prin ficat

Biotransformarea majorității medicamentelor se realizează în ficat. Medicamentele metabolizate în ficat sunt împărțite în două subgrupe: substanțe cu clearance hepatic ridicat și substanțe cu clearance hepatic scăzut.

Pentru medicamentele cu clearance hepatic ridicat, este caracteristic un grad ridicat de extracție (extracție) din sânge, care se datorează activității (capacității) semnificative a sistemelor enzimatice care le metabolizează (Tabelele 5-5). Deoarece astfel de medicamente sunt metabolizate rapid și ușor în ficat, clearance-ul lor depinde de mărimea și viteza fluxului sanguin hepatic.

medicamente cu clearance hepatic scăzut. Clearance-ul hepatic nu depinde de rata fluxului sanguin hepatic, ci de activitatea enzimelor și de gradul de legare a medicamentului de proteinele din sânge.

Tabelul 5-5. Medicamente cu clearance hepatic ridicat

Cu aceeași capacitate a sistemelor enzimatice, medicamentele care sunt în mare măsură asociate cu proteinele (difenină, chinidină, tolbutamidă) vor avea un clearance scăzut în comparație cu medicamentele care sunt slab asociate cu proteinele (teofilină, paracetamol). Capacitatea sistemelor enzimatice nu este o valoare constantă. De exemplu, o scădere a capacității sistemelor enzimatice se înregistrează cu creșterea dozei de medicamente (datorită saturației enzimelor); aceasta poate duce la o creștere a biodisponibilității medicamentelor.

Atunci când medicamentele cu clearance hepatic ridicat sunt luate pe cale orală, acestea sunt absorbite în intestinul subțire și intră în ficat prin sistemul venei porte, unde sunt metabolizate activ (cu 50-80%) chiar înainte de a intra în circulația sistemică. Acest proces este cunoscut sub numele de eliminare presistemică sau efectul de „prima trecere”. („efectul de primă trecere”). Ca urmare, astfel de medicamente au o biodisponibilitate orală scăzută, în timp ce absorbția lor poate fi de aproape 100%. Efectul de primă trecere este caracteristic medicamentelor precum clorpromazina, acidul acetilsalicilic, vera-

pamil, hidralazină, izoprenalină, imipramină, cortizon, labetolol, lidocaină, morfină. Metoprolol, metiltestosteron, metoclopramidă, nortriptilină p, oxprenolol p, nitrați organici, propranolol, rezerpină, salicilamidă, moracizină (etmozină) și unele alte medicamente sunt, de asemenea, supuse unei eliminări de prim pasaj. Trebuie remarcat faptul că o ușoară biotransformare a medicamentelor poate avea loc și în alte organe (lumenul și peretele intestinului, plămâni, plasmă sanguină, rinichi și alte organe).

După cum au arătat studiile din ultimii ani, efectul primei treceri prin ficat depinde nu numai de procesele de biotransformare a medicamentelor, ci și de funcționarea transportatorilor de medicamente și, mai ales, de glicoproteina-P și transportatorii de anioni organici și cationi (vezi „Rolul transportatorilor de medicamente în procesele farmacocinetice”).

5.3. ENZIME DE FAZA I DE BIOTRANSFORMARE A MEDICAMENTELOR

sistem microzomal

Multe enzime care metabolizează medicamentele sunt localizate pe membranele reticulului endoplasmatic (EPR) ale ficatului și ale altor țesuturi. La izolarea membranelor ER prin omogenizarea și fracționarea celulei, membranele sunt transformate în vezicule numite „microzomi”. Microzomii păstrează cele mai multe dintre caracteristicile morfologice și funcționale ale membranelor ER intacte, inclusiv proprietatea de rugozitate sau netezime a suprafeței, respectiv ER aspru (ribozomal) și neted (neribosomal). În timp ce microzomii aspri sunt asociați în principal cu sinteza proteinelor, microzomii netezi sunt relativ bogați în enzime responsabile de metabolismul oxidativ al medicamentelor. În special, microzomii netezi conțin enzime cunoscute sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Activitatea acestor enzime necesită prezența atât a unui agent reducător, nicotinamidă adenin dinucleotide fosfat (NADP-H), cât și a oxigenului molecular. Într-o reacție tipică, o moleculă de oxigen este consumată (redusă) per moleculă de substrat, în timp ce un atom de oxigen este inclus în produsul de reacție, iar celălalt formează o moleculă de apă.

Două enzime microzomale joacă un rol cheie în acest proces redox.

Flavoprotein NADP-N-citocrom P-450-reductază. Un mol din această enzimă conține un mol de mononucleotidă de flavină și un mol de dinucleotidă de flavin adenină. Deoarece citocromul C poate servi ca acceptor de electroni, această enzimă este adesea denumită NADP-citocrom C reductază.

hemoproteine, sau citocromul P-450îndeplinește funcția de oxidază finală. De fapt, membrana microzomală conține multe forme ale acestei hemoproteine, iar această multiplicitate crește odată cu administrarea repetată de xenobiotice. Abundența relativă a citocromului P-450, în comparație cu reductaza hepatică, face ca procesul de reducere a hemului citocromului P-450 să fie etapa limitativă în procesul de oxidare a medicamentului în ficat.

Procesul de oxidare microzomală a medicamentelor necesită participarea citocromului P-450, citocromului P-450 reductazei, NADP-H și oxigenului molecular. O diagramă simplificată a ciclului oxidativ este prezentată în figură (Fig. 5-3). Citocromul P-450 oxidat (Fe3+) se combină cu substratul medicamentului pentru a forma un complex binar. NADP-H este un donor de electroni pentru flavoprotein reductază, care, la rândul său, reduce complexul de medicament oxidat al citocromului P-450. Al doilea electron trece de la NADP-H prin aceeași flavoprotein reductază, care reduce oxigenul molecular și formează complexul „oxigen activat”-citocrom P-450-substrat. Acest complex transferă „oxigenul activat” la substratul medicamentului pentru a forma un produs oxidat.

Citocromul P-450

Citocromul P-450, denumit adesea în literatură CYP, este un grup de enzime care nu numai că metabolizează medicamentele și alte xenobiotice, dar participă și la sinteza hormonilor glucocorticoizi, acizilor biliari, prostanoizii (tromboxan A2, prostaciclina I2), si colesterolul. Pentru prima dată, a fost identificat citocromul P-450 Klingenbergși Garfincellîn microzomi de ficat de șobolan în 1958. Studiile filogenetice au arătat că citocromii P-450 au apărut în organismele vii cu aproximativ 3,5 miliarde de ani în urmă. Citocromul P-450 este o hemoproteină: conține hem. Numele de citocrom P-450 este asociat cu proprietățile speciale ale acestei hemoproteine. In restaurat-

În această formă, citocromul P-450 leagă monoxidul de carbon pentru a forma un complex cu absorbție maximă a luminii la o lungime de undă de 450 nm. Această proprietate se explică prin faptul că, în hemul citocromului P-450, fierul este legat nu numai de atomii de azot ai patru liganzi (în timp ce formează un inel de porfirină). Există, de asemenea, al cincilea și al șaselea liganzi (deasupra și sub inelul hem) - atomul de azot al histidinei și atomul de sulf al cisteinei, care fac parte din lanțul polipeptidic al părții proteice a citocromului P-450. Cea mai mare cantitate de citocrom P-450 este localizată în hepatocite. Cu toate acestea, citocromul P-450 se găsește și în alte organe: în intestine, rinichi, plămâni, glandele suprarenale, creier, piele, placentă și miocard. Cea mai importantă proprietate a citocromului P-450 este capacitatea de a metaboliza aproape toți compușii chimici cunoscuți. Cea mai importantă reacție este hidroxilarea. După cum sa menționat deja, citocromii P-450 sunt numiți și monooxigenaze, deoarece includ un atom de oxigen în substrat, oxidându-l, și unul în apă, spre deosebire de dioxigenaze, care includ ambii atomi de oxigen în substrat.

Citocromul P-450 are multe izoforme - izoenzime. În prezent, au fost izolate peste 1000 de izoenzime ale citocromului P-450. Izoenzime ale citocromului P-450, conform clasificării Nebert(1987), este obișnuit să se împartă proximitatea (omologia) secvenței de nucleotide/aminoacizi în familii. Familiile sunt împărțite în continuare în subfamilii. Izoenzimele citocromului P-450 cu o identitate de compoziție de aminoacizi de peste 40% sunt grupate în familii (au fost identificate 36 de familii, 12 dintre ele au fost găsite la mamifere). Izoenzimele citocromului P-450 cu o identitate de compoziție de aminoacizi de peste 55% sunt grupate în subfamilii (au fost identificate 39 de subfamilii). Familiile de citocrom P-450 sunt de obicei notate cu cifre romane, subfamilii - cu cifre romane și o literă latină.

Schema de desemnare a izoenzimelor individuale.

Primul caracter (la început) este o cifră arabă pentru familie.

Al doilea caracter este o literă latină care denotă o subfamilie.

La sfârșit (al treilea caracter) indicați cifra arabă corespunzătoare izoenzimei.

De exemplu, izoenzima citocromului P-450 denumită CYP3A4 aparține familiei 3, subfamilia IIIA. Izoenzimele citocromului P-450 - reprezentanți ai diferitelor familii de subfamilii -

diferă în regulatorii de activitate (inhibitori și inductori) și specificitatea substratului 1 . De exemplu, CYP2C9 metabolizează exclusiv S-warfarina, în timp ce R-warfarina metabolizează izoenzimele CYP1A2 și CYP3A4.

Cu toate acestea, membrii familiilor individuale, subfamiliilor și izoenzimelor individuale ale citocromului P-450 pot avea specificitate pentru substrat încrucișat, precum și inhibitori și inductori încrucișați. De exemplu, ritonavirul (un medicament antiviral) este metabolizat de 7 izoenzime aparținând diferitelor familii și subfamilii (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Cimetidina inhibă simultan 4 izoenzime: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 și CYP3A4. Izoenzimele din familiile citocromului P-450 I, II și III participă la metabolismul medicamentelor. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 sunt cele mai importante și bine studiate izoenzime ale citocromului P-450 pentru metabolizarea medicamentelor. Conținutul diferitelor izoenzime ale citocromului P-450 în ficatul uman, precum și contribuția lor la oxidarea medicamentelor, sunt diferite (Tabelele 5-6). Substantele medicinale - substraturi, inhibitori si inductori ai izoenzimelor citocromului P-450 sunt prezentate in aplicație 1.

Tabelul 5-6. Conținutul izoenzimelor citocromului P-450 din ficatul uman și contribuția lor la oxidarea medicamentelor (Lewis și colab., 1999)

1 Unele izoenzime ale citocromului P-450 au nu numai specificitate de substrat, ci și stereospecificitate.

Până în prezent, substraturile endogene pentru izoenzimele din familia CYPI nu sunt cunoscute. Aceste izoenzime metabolizează xenobioticele: unele medicamente și HAP sunt principalele componente ale fumului de tutun și ale produselor de ardere a combustibililor fosili. O caracteristică distinctivă a izoenzimelor din familia CYPI este capacitatea lor de a induce sub acțiunea HAP, inclusiv dioxina și 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD). Prin urmare, familia CYPI este numită „citocrom, HAP inductibilă” în literatură; „citocrom inductibil de dioxină” sau „citocrom inductibil de TCDD”. La om, familia CYPI este reprezentată de două subfamilii: IA și IB. Subfamilia IA include izoenzimele 1A1 și 1A2. Subfamilia IB include izoenzima 1B1.

Izoenzima 1A1 a citocromului P-450 (CYP1A1) se găsește în principal în plămâni, într-o măsură mai mică în limfocite și placentă. CYP1A1 nu este implicat în metabolismul medicamentelor; totuși, această izoenzimă metabolizează activ HAP în plămâni. În același timp, unele HAP, de exemplu, benzopirenul și nitrozaminele, sunt transformate în compuși cancerigeni care pot provoca dezvoltarea de neoplasme maligne, în principal cancer pulmonar. Acest proces se numește „activare biologică a agenților cancerigeni”. Ca și alți citocromi din familia CYPI, CYP1A1 este indus de HAP. În același timp, a fost studiat mecanismul de inducție a CYP1A1 sub influența HAP. După ce au intrat în celulă, HAP se leagă de receptorul Ah (o proteină din clasa regulatorilor de transcripție); complexul PAH-An-receptor rezultat pătrunde în nucleu cu ajutorul unei alte proteine, ARNT, și apoi stimulează expresia genei CYP1A1 prin legarea la un anumit situs (site) sensibil la dioxină al genei. Astfel, la fumători, procesele de inducere a CYP1A1 decurg cel mai intens; aceasta duce la activarea biologică a agenților cancerigeni. Aceasta explică riscul ridicat de cancer pulmonar la fumători.

Izoenzima 1A2 a citocromului P-450 (CYP1A2) se găsește în principal în ficat. Spre deosebire de citocromul CYP1A1, CYP1A2 metabolizează nu numai HAP, ci și o serie de medicamente (teofilina, cofeina și alte medicamente). Fenacetina, cofeina și antipirina sunt utilizate ca substraturi marker pentru fenotipizarea CYP1A2. În timp ce fenacetina este supusă O-demetilării, cofeina - 3-demetilare și antipirină - 4-hidroxilare. Nota

Clearance-ul cofeinei este un test de diagnostic important pentru a determina starea funcțională a ficatului. Datorită faptului că CYP1A2 este principala enzimă de metabolizare a cofeinei, de fapt, acest test determină activitatea acestei izoenzime. Pacientului i se propune sa ingereze cofeina marcata cu un izotop de carbon radioactiv C 13 (C 13 -cofeina), apoi aerul expirat de pacient este colectat intr-un rezervor special timp de o ora si analizat. În același timp, aerul expirat de pacient conține dioxid de carbon radioactiv (C 13 O 2 - format din carbon radioactiv) și dioxid de carbon obișnuit (C 12 O 2). Raportul din aerul expirat C 13 O 2 la C 12 O 2 (măsurat prin spectroscopie de masă) determină clearance-ul cofeinei. Există o modificare a acestui test: concentrația de cofeină și metaboliții săi în plasma sanguină, urină și salivă prelevate pe stomacul gol este determinată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. În acest caz, citocromii CYP3A4 și CYP2D6 au o anumită contribuție la metabolismul cofeinei. Evaluarea clearance-ului cofeinei este un test de încredere care permite evaluarea stării funcționale a ficatului în caz de leziuni hepatice severe (de exemplu, cu ciroza hepatică) și determinarea gradului de afectare. Dezavantajele testului includ lipsa de sensibilitate cu afectare moderată a ficatului. Rezultatul testului este afectat de fumat (inducerea CYP1A2), vârstă, utilizarea combinată a medicamentelor care modifică activitatea izoenzimelor citocromului P-450 (inhibitori sau inductori).

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIA

Dintre izoenzimele subfamiliei CYPIIA, izoenzima citocromului P-450 2A6 (CYP2A6) joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor. O proprietate comună a izoenzimelor subfamiliei CYPIIA este capacitatea de a induce sub influența fenobarbitalului, prin urmare subfamilia CYPIIA se numește citocromi inductibili de fenobarbital.

Izoenzima 2A6 a citocromului P-450 (CYP2A6) se găsește în principal în ficat. CYP2A6 metabolizează un număr mic de medicamente. Cu ajutorul acestei izoenzime, nicotina este transformată în cotinină, precum și cotinina în 3-hidroxicotinină; 7-hidroxilarea cumarinei; 7-hidroxilarea ciclofosfamidei. CYP2A6 contribuie la metabolizarea ritonavirului, paracetamolului și acidului valproic. CYP2A6 este implicat în activarea biologică a componentelor fumului de tutun nitrozaminele, agenți cancerigeni care cauzează cancer pulmonar. CYP2A6 promovează bioactivarea

mutageni puternici: 6-amino-(x)-rizena și 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-quanolină.

Citocromul P450 subfamilia CYPIIB

Dintre izoenzimele subfamiliei CYPIIB, izoenzima CYP2B6 joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor. O proprietate comună a izoenzimelor din subfamilia CYPIIB este capacitatea de a induce sub influența fenobarbitalului.

Izoenzima citocromului P-450 2B6 (CYP2B6) este implicată în metabolismul unui număr mic de medicamente (ciclofosfamidă, tamoxifen, S-metadonă p, bupropion p, efavirenz). CYP2B6 metabolizează în principal xenobioticele. Substratul marker pentru CYP2B6 este un anticonvulsivant.

S-mefenitoina p în timp ce CYP2B6 suferă N-demetilarea S-mefenitoinei p (metabolit determinat - N-demetilmefenitoină). CYP2B6 este implicat în metabolismul steroizilor endogeni: catalizează 16α-16β-hidroxilarea testosteronului.

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIU

Dintre toate izoenzimele subfamiliei de citocrom CYPIIC, cel mai important rol în metabolismul medicamentelor îl joacă izoenzimele 2C8, 2C9, 2C19 ale citocromului P-450. O proprietate comună a citocromilor subfamiliei CYPIIC este activitatea 4-hidroxilazei în raport cu mefenitoina p (un medicament anticonvulsivant). Mefenitoina p este un substrat marker al izoenzimelor subfamiliei CYPIIC. De aceea, izoenzimele subfamiliei CYPIIC sunt numite și mefenitoin-4-hidroxilaze.

Izoenzima citocrom P-450 2C8 (CYP2C8) este implicată în metabolismul unui număr de medicamente (AINS, statine și alte medicamente). Pentru multe medicamente, CYP2C8 este o cale „alternativă” pentru biotransformare. Cu toate acestea, pentru medicamente precum repaglinida (un medicament hipoglicemiant administrat pe cale orală) și taxol (un citostatic), CYP2C8 este principala enzimă metabolică. CYP2C8 catalizează 6a-hidroxilarea taxolului. Substratul marker pentru CYP2C8 este paclitaxel (un medicament citotoxic). În timpul interacțiunii paclitaxel cu CYP2C8, are loc 6-hidroxilarea citostaticului.

Izoenzima 2C9 a citocromului P-450 (CYP2C9) se găsește în principal în ficat. CYP2C9 este absent din ficatul fetal și este detectat doar la o lună după naștere. Activitatea CYP2C9 nu se modifică de-a lungul vieții. CYP2C9 metabolizează diferite medicamente. CYP2C9 este principala enzimă metabolică

multe AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2, inhibitori ai receptorilor de angiotensină (losartan și irbesartan), medicamente hipoglicemiante (derivați de sulfoniluree), fenitoină (difenină ♠), anticoagulante indirecte (warfarină 1, acenocumarol 2), fluvastatina 3.

Trebuie remarcat faptul că CYP2C9 are „stereoselectivitate” și metabolizează în principal S-warfarina și S-acenocumarol, în timp ce biotransformarea R-warfarinei și R-acenocumarolului are loc cu ajutorul altor izoenzime citocromului P-450: CYP1A2, CYP3A4. Inductorii CYP2C9 sunt rifampicina și barbituricele. Trebuie remarcat faptul că aproape toate medicamentele antibacteriene sulfonamide inhibă CYP2C9. Cu toate acestea, un inhibitor specific al CYP2C9, sulfafenazol r. În studii s-a demonstrat că extractul de Echinacea purpurea inhibă CYP2C9 in vitroși in vivo, iar extractul de soia hidrolizat (datorita izoflavonelor continute de acesta) inhiba aceasta izoenzima in vitro. Utilizarea combinată a substraturilor LS ale CYP2C9 cu inhibitorii săi duce la inhibarea metabolismului substraturilor. Ca rezultat, pot apărea reacții medicamentoase nedorite ale substraturilor CYP2C9 (până la intoxicație). De exemplu, utilizarea combinată a warfarinei (substrat CYP2C9) cu medicamente sulfa (inhibitori CYP2C9) duce la o creștere a efectului anticoagulant al warfarinei. De aceea, la combinarea warfarinei cu sulfonamide, se recomandă efectuarea unui control strict (de cel puțin 1-2 ori pe săptămână) al raportului internațional normalizat. CYP2C9 are un polimorfism genetic. Variantele alelice „lente” ale CYP2C9*2 și CYP2C9*3 sunt polimorfisme cu un singur nucleotide ale genei CYP2C9, care sunt în prezent studiate pe deplin. Purtătorii variantelor alelice CYP2C9*2 și CYP2C9*3 au o scădere a activității CYP2C9; aceasta duce la o scădere a ratei de biotransformare a medicamentelor metabolizate de această izoenzimă și la o creștere a concentrației plasmatice a acestora.

1 Warfarina este un amestec racemic de izomeri: S-warfarină și R-vafrarina. Trebuie remarcat faptul că S-warfarina are o activitate anticoagulantă mai mare.

2 Acenocumarolul este un amestec racematic de izomeri: S-acenocumarol și R-acenocumarol. Cu toate acestea, spre deosebire de warfarină, acești doi izomeri au aceeași activitate anticoagulantă.

3 Fluvastatina este singurul medicament din grupul de medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, al căror metabolism are loc cu participarea CYP2C9 și nu CYP3A4. În același timp, CYP2C9 metabolizează ambii izomeri fluvastatinei: enantiomerul activ (+)-3R,5S și enantiomerul inactiv (-)-3S,5R.

sânge. Prin urmare, heterozigoții (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) și homozigoții (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) sunt metabolizatori „lenti” ai CYP2C9. Deci, în această categorie de pacienți (purtători ai variantelor alelice enumerate ale genei CYP2C9) se observă cel mai adesea reacțiile adverse la medicamente atunci când se utilizează medicamente care sunt metabolizate sub influența CYP2C9 (anticoagulante indirecte, AINS, medicamente hipoglicemiante orale - derivaţi de sulfoniluree).

Izoenzima citocromului P-450 2C18 (CYP2C18) se găsește în principal în ficat. CYP2Cl8 este absent din ficatul fetal și este detectat doar la o lună după naștere. Activitatea CYP2Cl8 nu se modifică de-a lungul vieții. CYP2Cl8 are o anumită contribuție la metabolismul medicamentelor precum naproxenul, omeprazolul, piroxicamul, propranololul, izotretinoina (acidul retinoic) și warfarina.

Izoenzima 2C19 a citocromului P-450 (CYP2C19) este principala enzimă în metabolismul inhibitorilor pompei de protoni. În același timp, metabolismul medicamentelor individuale din grupul inhibitorilor pompei de protoni are propriile sale caracteristici. Astfel, s-a descoperit că omeprazolul are două căi metabolice.

Sub acțiunea CYP2C19, omeprazolul este transformat în hidroxiomeprazol. Sub acțiunea CYP3A4, hidroxiomeprazolul este transformat în omeprazol hidroxisulfonă.

Sub acțiunea CYP3A4, omeprazolul este transformat în sulfură de omeprazol și sulfonă de omeprazol. Sub influența CYP2C19, sulfura de omeprazol și sulfona de omeprazol sunt transformate în hidroxisulfonă de omeprazol.

Astfel, indiferent de calea de transformare biologică, metabolitul final al omeprazolului este omeprazol hidroxisulfona. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste căi metabolice sunt în primul rând caracteristice izomerului R al omeprazolului (izomerul S suferă o biotransformare într-o măsură mult mai mică). Înțelegerea acestui fenomen a permis crearea esoprazolului p - un medicament care reprezintă izomerul S al omeprazolului (inhibitori și inductori ai CYP2C19, precum și polimorfismul genetic al acestei izoenzime, afectează într-o măsură mai mică farmacocinetica esoprazolului p).

Metabolismul lansoprazolului este identic cu cel al omeprazolului. Rabeprazolul este metabolizat prin CYP2C19 și CYP3A4 la dimetilrabeprazol și, respectiv, rabeprazol sulfonă.

CYP2C19 este implicat în metabolismul tamoxifenului, fenitoinei, ticlopidinei, medicamentelor psihotrope, cum ar fi antidepresivele triciclice, diazepamul și unele barbiturice.

CYP2C19 se caracterizează prin polimorfism genetic. Metabolizatorii lenți ai CYP2Cl9 sunt purtători de variante alelice „lente”. Utilizarea medicamentelor care sunt substraturi ale acestei izoenzime în metabolizatorii lenți ai CYP2CL9 duce la apariția mai frecventă a reacțiilor adverse la medicamente, mai ales la utilizarea medicamentelor cu latitudine terapeutică îngustă: antidepresive triciclice, diazepam, unele barbiturice (mefobarbital, hexobarbital). Cu toate acestea, cel mai mare număr de studii este dedicat efectului polimorfismului genei CYP2C19 asupra farmacocineticii și farmacodinamicii blocanților inhibitorilor pompei de protoni. După cum arată studiile farmacocinetice efectuate cu participarea voluntarilor sănătoși, aria de sub curba farmacocinetică, valorile concentrației maxime de omeprazol, lansoprazol și rabeprazol sunt semnificativ mai mari la heterozigoți și, în special, la homozigoți pentru alelele „lente”. variante ale genei CYP2C19. În plus, o suprimare mai pronunțată a secreției gastrice cu utilizarea omeprazolului, lansoprazolului, rabeprazolului a fost observată la pacienții (heterozigoți și homozigoți pentru variantele alelice „lente” ale CYP2C19) care sufereau de ulcer peptic și esofagită de reflux. Cu toate acestea, frecvența reacțiilor adverse la medicamente la inhibitorii pompei de protoni nu depinde de genotipul CYP2C19. Datele existente sugerează că sunt necesare doze mai mici de inhibitori ai pompei de protoni pentru a realiza suprimarea „țintită” a secreției gastrice la heterozigoți și homozigoți pentru variantele alelice „lente” ale genei CYP2C19.

Subfamilia citocromului P-450 CYPIID

Subfamilia citocromului P-450 CYPIID include o singură izoenzimă, 2D6 (CYP2D6).

Izoenzima citocromului P-450 2D6 (CYP2D6) se găsește în principal în ficat. CYP2D6 metabolizează aproximativ 20% din toate medicamentele cunoscute, inclusiv antipsihoticele, antidepresivele, tranchilizantele și beta-blocantele. Dovedit: CYP2D6 este principala enzimă de biotransformare și amitriptilina antidepresivă triciclică. Cu toate acestea, studiile au arătat că o mică parte a amitriptilinei este metabolizată și de alte izoenzime ale citocromului P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) la metaboliți inactivi. Debrisochina p, dextrometorfanul și sparteina sunt substraturi marker utilizate pentru fenotiparea izoenzimei 2D6. CYP2D6, spre deosebire de alte izoenzime ale citocromului P-450, nu are inductori.

Gena CYP2D6 are un polimorfism. În 1977, Iddle și Mahgoub au atras atenția asupra diferenței în efectul hipotensiv la pacienții cu hipertensiune arterială care au utilizat debrizochină p (un medicament din grupul α-blocantelor). În același timp, a fost formulată o presupunere cu privire la diferența în rata de metabolism (hidroxilare) a debrizoquinei p la diferiți indivizi. La metabolizatorii „lenti” ai debrizoquinei p, s-a înregistrat cea mai mare severitate a efectului hipotensiv al acestui medicament. Mai târziu, s-a dovedit că la metabolizatorii „lenti” ai debrizochinei p, metabolizarea altor medicamente, inclusiv fenacetină, nortriptilină p, fenformină p, sparteină, encainidă p, propranolol, guanoxan p și amitriptilină, este de asemenea încetinită. După cum au arătat studii ulterioare, metabolizatorii „lenti” ai CYP2D6 sunt purtători (atât homozigoți, cât și heterozigoți) ai variantelor alelice defecte funcțional ale genei CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). În fiecare an, numărul de variante alelice găsite ale genei CYP2D6 crește (purtarea lor duce la o schimbare a activității CYP2D6). Totuși, chiar și Saxena (1994) a subliniat că 95% din toți metabolizatorii „lenti” pentru CYP2D6 sunt purtători ai variantelor CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, alte variante fiind întâlnite mult mai rar. Potrivit lui Rau et al. (2004), frecvența variantei alelice CYP2D6x4 în rândul pacienților care au prezentat reacții adverse la medicamente în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice (hipotensiune arterială, sedare, tremor, cardiotoxicitate) este de aproape 3 ori (20%) mai mare decât cea la pacienții tratați fără complicații. înregistrate cu aceste medicamente (7%). Un efect similar al polimorfismului genetic CYP2D6 a fost găsit asupra farmacocineticii și farmacodinamicii antipsihotice, ca urmare, s-au demonstrat asocieri între purtarea unor variante alelice ale genei CYP2D6 și dezvoltarea tulburărilor extrapiramidale induse de antipsihotice.

Cu toate acestea, transportul variantelor alelice „lente” ale genei CYP2D6 poate fi însoțit nu numai de o creștere a riscului de a dezvolta reacții adverse la medicamente atunci când se utilizează medicamentul.

șobolani metabolizați de această izoenzimă. Dacă medicamentul este un promedicament, iar metabolitul activ se formează tocmai sub influența CYP2D6, atunci purtătorii de variante alelice „lente” constată eficacitatea scăzută a medicamentului. Deci, la purtătorii de variante alelice „lente” ale genei CYP2D6, se înregistrează un efect analgezic mai puțin pronunțat al codeinei. Acest fenomen se explică printr-o scădere a O-demetilării codeinei (în timpul acestui proces se formează morfină). Efectul analgezic al tramadolului se datorează și metabolitului activ O-demetiltramadol (format sub acțiunea CYP2D6). Purtătorii de variante alelice „lente” ale genei CYP2D6 au o scădere semnificativă a sintezei O-demetiltramadolului; aceasta poate duce la un efect analgezic insuficient (asemănător proceselor care apar la utilizarea codeinei). De exemplu, Stamer et al. (2003), după ce au studiat efectul analgezic al tramadolului la 300 de pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală abdominală, au descoperit că homozigoții pentru variantele alelice „lente” ale genei CYP2D6 nu „răspundeau” la terapia cu tramadol de 2 ori mai des decât pacienții care nu au purtat. aceste alele (46,7% față de 21,6%, respectiv, p=0,005).

În prezent, au fost efectuate multe studii privind efectul polimorfismului genetic CYP2D6 asupra farmacocineticii și farmacodinamicii beta-blocante. Rezultatele acestor studii sunt de importanță clinică pentru individualizarea farmacoterapiei acestui grup de medicamente.

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIB

Dintre izoenzimele subfamiliei citocromului IIE, izoenzima citocromului P-450 2E1 joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor. O proprietate comună a izoenzimelor subfamiliei CYPIIE este capacitatea de a induce sub influența etanolului. De aceea, al doilea nume al subfamiliei CYPIIE este citocromi inductibili de etanol.

Izoenzima citocromului P-450 2E1 (CYP2E1) se găsește în ficatul adulților. CYP2E1 reprezintă aproximativ 7% din toate izoenzimele citocromului P-450. Substraturi CYP2E1 - o cantitate mică de medicamente, precum și alte câteva xenobiotice: etanol, nitrozamine, hidrocarburi aromatice „mici” precum benzen și anilina, clorohidrocarburi alifatice. CYP2E1 catalizează conversia dapsonei în hidroxilamindapsonă, n1-demetilarea și N7-demetilarea cofeinei, dehalogenarea clorofluorocarburilor și anestezice de inhalare (halotan) și alte câteva reacții.

CYP2E1, împreună cu CYP1A2, catalizează conversia importantă a paracetamolului (acetaminofen) în N-acetilbenzochinonă imină, care are un efect hepatotoxic puternic. Există dovezi ale implicării citocromului CYP2E1 în hidrogeneză. De exemplu, CYP2E1 este cunoscută a fi cea mai importantă izoenzimă citocrom P-450 care oxidează colesterolul lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL). La procesul de oxidare a LDL participă și citocromii și alte izoenzime ale citocromului P-450, precum și 15-lipoxigenaza și NADP-H-oxidaza. Produși de oxidare: 7a-hidroxicolesterol, 7β-hidroxicolesterol, 5β-6β-epoxicolesterol, 5α-6β-epoxicolesterol, 7-cetocolesterol, 26-hidroxicolesterol. Procesul de oxidare a LDL are loc în endoteliocite, mușchii netezi ai vaselor de sânge, macrofage. LDL oxidat stimulează formarea celulelor spumoase și astfel contribuie la formarea plăcilor aterosclerotice.

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIIA

Subfamilia citocromului P-450 CYPIIIA include patru izoenzime: 3A3, 3A4, 3A5 și 3A7. Citocromii din subfamilia IIIA reprezintă 30% din toate izoenzimele citocromului P-450 din ficat și 70% din toate izoenzimele peretelui tractului digestiv. În același timp, izoenzima 3A4 (CYP3A4) este localizată predominant în ficat, iar izoenzimele 3A3 (CYP3A3) și 3A5 (CYP3A5) sunt localizate în pereții stomacului și intestinelor. Izoenzima 3A7 (CYP3A7) se găsește numai în ficatul fetal. Dintre izoenzimele subfamilia IIIA, CYP3A4 joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor.

Izoenzima citocromului P-450 3A4 (CYP3A4) metabolizează aproximativ 60% din toate medicamentele cunoscute, inclusiv blocante lente ale canalelor de calciu, antibiotice macrolide, unele antiaritmice, statine (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), clopidogrel 1 și alte medicamente.

CYP3A4 catalizează 6β-hidroxilarea steroizilor endogeni, inclusiv testosteronul, progesteronul și cortizolul p. Substraturile markerului pentru determinarea activității CYP3A4 sunt dapsona, eritromicina, nifedipina, lidocaina, testosteronul și cortizolul p.

Metabolizarea lidocainei are loc în hepatocite, unde xilidura de monoetilglicină (MEGX) se formează prin N-deetilarea oxidativă a CYP3A4.

1 Clopidogrelul este un promedicament, sub acțiunea CYP3A4 este transformat într-un metabolit activ cu acțiune antiplachetă.

Determinarea activității CYP3A4 de către MEGX (metabolitul lidocaină) este testul cel mai sensibil și specific pentru a evalua starea funcțională a ficatului în bolile hepatice acute și cronice, precum și în sindromul de răspuns inflamator sistemic (sepsis). În ciroza hepatică, concentrația de MEGX se corelează cu prognosticul bolii.

În literatură, există date privind variabilitatea intraspecifică a metabolismului medicamentului sub influența CYP3A4. Cu toate acestea, dovezi moleculare pentru un polimorfism genetic CYP3A4 au apărut doar recent. Deci, A. Lemoin et al. (1996) au descris un caz de intoxicație cu tacrolimus (substrat CYP3A4) la un pacient după transplant hepatic (activitatea CYP3A4 nu a putut fi detectată în celulele hepatice). Numai după tratamentul celulelor hepatice transplantate cu glucocorticoizi (inductori CYP3A4) poate fi determinată activitatea CYP3A4. Există o presupunere că o încălcare a exprimării factorilor de transcripție ai genei care codifică CYP3A4 este cauza variabilității metabolismului acestui citocrom.

Izoenzima citocromului P-450 3A5 (CYP3A5), conform datelor recente, poate juca un rol semnificativ în metabolismul anumitor medicamente. Trebuie remarcat faptul că CYP3A5 este exprimat în ficat a 10-30% dintre adulți. La acești indivizi, contribuția CYP3A5 la activitatea tuturor izoenzimelor subfamiliei IIIA variază de la 33 (la europeni) la 60% (la afro-americani). Studiile au arătat că sub influența CYP3A5 au loc procesele de biotransformare a acelor medicamente care sunt considerate în mod tradițional substraturi ale CYP3A4. Trebuie remarcat faptul că inductorii și inhibitorii CYP3A4 au un efect similar asupra CYP3A5. Activitatea CYP3A5 la diferiți indivizi variază de peste 30 de ori. Diferențele în activitatea CYP3A5 au fost descrise pentru prima dată de Paulussen și colab. (2000): se uitau in vitro diferențe semnificative în rata de metabolizare a midazolamului sub influența CYP3A5.

Dihidropirimidin dehidrogenaza

Funcția fiziologică a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPDH) - reducerea uracilului și timidinei - este prima reacție a metabolismului în trei etape a acestor compuși la β-alanină. În plus, DPDH este principala enzimă care metabolizează 5-fluorouracil. Acest medicament este utilizat ca parte a chimioterapiei combinate pentru cancerul de sân, ovare, esofag, stomac, colon și rect, ficat, col uterin, vulve. De asemenea

5-fluorouracilul este utilizat în tratamentul cancerului de vezică urinară, prostată, tumori ale capului, gâtului, glandelor salivare, suprarenalelor, pancreasului. În prezent, secvența de aminoacizi și numărul de resturi de aminoacizi (1025 în total) care formează DPDH sunt cunoscute; greutatea moleculară a enzimei este de 111 kD. A fost identificată gena DPDH situată pe cromozomul 1 (locus 1p22). Citoplasma celulelor diferitelor țesuturi și organe conține DPDH, în special o cantitate mare de enzimă se găsește în celulele hepatice, monocite, limfocite, granulocite și trombocite. Cu toate acestea, activitatea DPDH nu a fost observată în eritrocite (Van Kuilenburg și colab., 1999). De la mijlocul anilor 1980, au existat raportări de complicații grave care decurg din utilizarea 5-fluorouracilului (cauza complicațiilor este activitatea scăzută ereditară a DPDH). După cum arată Diasio și colab. (1988), activitatea scăzută a DPDH este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Astfel, DPDH este o enzimă cu polimorfism genetic. În viitor, aparent, metodele de fenotipizare și genotipizare a DPDH vor fi introduse în practica oncologică pentru a asigura siguranța chimioterapiei cu 5-fluorouracil.

5.4. ENZIME DIN FAZA II DE BIOTRANSFORMARE A MEDICAMENTELOR

Glucuroniltransferaza

Glucuronidarea este cea mai importantă reacție de fază II a metabolismului medicamentului. Glucuronarea este adăugarea (conjugarea) de uridin difosfat-acid glucuronic (UDP-acid glucuronic) la un substrat. Această reacție este catalizată de o superfamilie de enzime numite „UDP-glucuroniltransferaze” și denumite UGT. Superfamilia UDP-glucuroniltransferazelor include două familii și peste douăzeci de izoenzime localizate în sistemul endoplasmatic al celulelor. Ele catalizează glucuronidarea unui număr mare de xenobiotice, inclusiv medicamentele și metaboliții acestora, pesticidele și agenții cancerigeni. Compuşii care suferă glucuronidare includ eteri şi esteri; compuși care conțin grupări carboxil, carbomoil, tiol și carbonil, precum și grupări nitro. Glucuronidare

duce la o creștere a polarității compușilor chimici, ceea ce facilitează solubilitatea lor în apă și eliminarea. UDP-glucuroniltransferazele se găsesc la toate vertebratele, de la pești la oameni. În corpul nou-născuților se înregistrează o activitate scăzută a UDP-glucuroniltransferazelor, totuși, după 1-3 luni de viață, activitatea acestor enzime poate fi comparată cu cea la adulți. UDP-glucuroniltransferazele se găsesc în ficat, intestine, plămâni, creier, epiteliul olfactiv, rinichi, dar ficatul este organul principal în care are loc glucuronidarea. Gradul de exprimare a diferitelor izoenzime ale UDP-glucuroniltransferazei în organe nu este același. Astfel, izoenzima UDP-glucuronil transferazei UGT1A1, care catalizează reacția de glucuronidare a bilirubinei, este exprimată în principal în ficat, dar nu și în rinichi. Izoenzimele UDP-glucuroniltransferază UGT1A6 și UGT1A9 responsabile pentru glucuronidarea fenolului sunt exprimate în același mod în ficat și rinichi. După cum sa menționat mai sus, în funcție de identitatea compoziției de aminoacizi, superfamilia UDP-glucuroniltransferazelor este împărțită în două familii: UGT1 și UGT2. Izoenzimele din familia UGT1 sunt similare în compoziția de aminoacizi cu 62-80%, iar izoenzimele din familia UGT2 - cu 57-93%. Izoenzimele care fac parte din familiile UDP-glucuroniltransferaze umane, precum și localizarea genelor și substraturile marker ale izoenzimelor pentru fenotipizare sunt prezentate în tabel (Tabelele 5-7).

Funcția fiziologică a UDP-glucuroniltransferazelor este glucuronidarea compușilor endogeni. Produsul catabolismului hemului, bilirubina, este cel mai bine studiat substrat endogen pentru UDP-glucuroniltransferaza. Glucuronidarea bilirubinei previne acumularea bilirubinei libere toxice. În acest caz, bilirubina este excretată în bilă sub formă de monoglucuronide și diglucuronide. O altă funcție fiziologică a UDP-glucuroniltransferazei este participarea la metabolismul hormonal. Astfel, tiroxina și triiodotironina suferă glucuronidare în ficat și sunt excretate sub formă de glucuronide cu bilă. UDP-glucuroniltransferazele sunt, de asemenea, implicate în metabolismul hormonilor steroizi, acizilor biliari și retinoizilor, dar aceste reacții nu sunt în prezent bine înțelese.

Medicamentele din diferite clase suferă glucuronidare, multe dintre ele au o latitudine terapeutică îngustă, de exemplu, morfină și cloramfenicol (Tabelele 5-8).

Tabelul 5-7. Compoziția familiilor UDP-glucuroniltransferaze umane, localizarea genelor și substraturile marker ale izoenzimelor

Tabelul 5-8. Medicamente, metaboliți și xenobiotice care suferă glucuronidare de către diferite izoenzime ale UDP-glucuroniltransferazei

Sfârșitul tabelului 5-8

Medicamente (reprezentanți ai diferitelor grupe chimice) supuse glucuronidare

Fenoli: propofol, acetaminofen, naloxonă.

Alcooli: cloramfenicol, codeina, oxazepam.

Amine alifatice: ciclopiroxolamină p, lamotrigină, amitriptilină.

Acizi carboxilici: ferpazonă p, fenilbutazonă, sulfinpirazonă.

Acizi carboxilici: naproxen, somepiral p, ketoprofen. Astfel, compușii suferă glucuronidare

conţinând diferite grupări funcţionale care acţionează ca acceptori pentru acidul UDP-glucuronic. După cum sa menționat mai sus, ca urmare a glucuronidării, se formează metaboliți polari inactivi, care sunt ușor excretați din organism. Cu toate acestea, există un exemplu în care se formează un metabolit activ ca urmare a glucuronidării. Glucuronidarea morfinei duce la formarea morfin-6-glucuronidei, care are un efect analgezic semnificativ și este mai puțin probabil decât morfina să provoace greață și vărsături. De asemenea, glucuronidarea poate contribui la activarea biologică a agenților cancerigeni. Glucuronidele cancerigene includ 4-aminobifenil N-glucuronida, N-acetilbenzidină N-glucuronida, 4-((hidroximetil)-nitrozoamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă O-glucuronida.

Existența unor tulburări ereditare de glucuronidare a bilirubinei este cunoscută de mult timp. Acestea includ sindromul Gilbert și sindromul Crigler-Najjar. Sindromul Gilbert este o boală ereditară moștenită în mod autosomal recesiv. Prevalența sindromului Gilbert în rândul populației este de 1-5%. Motivul dezvoltării acestei boli este mutațiile punctuale (de obicei substituții în secvența de nucleotide) în gena UGT1. În acest caz, se formează UDP-glucuroniltransferaza, care se caracterizează prin activitate scăzută (25-30% din nivelul normal). Modificările în glucuronidarea medicamentelor la pacienții cu sindrom Gilbert au fost puțin studiate. Există dovezi ale scăderii clearance-ului tolbutamidei, paracetamolului (acetaminofen ♠) și rifampicinei p la pacienții cu sindrom Gilbert. Am studiat incidența efectelor secundare ale noului medicament citotoxic irinotecan la pacienții care suferă atât de cancer colorectal, cât și de sindrom Gilbert și la pacienții cu cancer colorectal. Irinotecan (STR-11) este un nou medicament extrem de eficient cu efect citostatic, inhibă topoizomeraza I și utilizat în cancerul colorectal în prezența rezistenței la fluorouracil. Irinotecanul din ficat, sub acțiunea carboxiesterazelor, se transformă

Xia în metabolitul activ 7-etil-10-hidroxicamptothekin (SN-38). Principala cale a metabolismului SN-38 este glucuronidarea de către UGT1A1. În cursul studiilor, efectele secundare ale irinotecanului (în special, diareea) au fost înregistrate semnificativ mai frecvent la pacienții cu sindrom Gilbert. Oamenii de știință au demonstrat că transportul variantelor alelice UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 este asociat cu o dezvoltare mai frecventă a hiperbilirubinemiei cu utilizarea irinotecanului, înregistrând în același timp valori scăzute ale zonei de sub curba farmacocinetică a glucuronidei SN-38. În prezent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (Administrare de alimente și medicamente- FDA) a aprobat determinarea variantelor alelice ale genei UGT1A1 pentru alegerea regimului de dozare a irinotecanului. Există date despre efectul purtării variantelor alelice ale genelor care codifică alte izoforme UGT asupra farmacocineticii și farmacodinamicii diferitelor medicamente.

Acetiltransferaze

Acetilarea reprezintă din punct de vedere evolutiv unul dintre cele mai timpurii mecanisme de adaptare. Reacția de acetilare este necesară pentru sinteza acizilor grași, a steroizilor și pentru funcționarea ciclului Krebs. O funcție importantă a acetilării este metabolismul (biotransformarea) xenobioticelor: medicamente, otrăvuri de uz casnic și industrial. Procesele de acetilare sunt afectate de N-acetiltransferaza, precum și de coenzima A. Controlul intensității acetilării în corpul uman are loc cu participarea receptorilor β2-adrenergici și depinde de rezervele metabolice (acid pantotenic, piridoxină, tiamină, lipoic). acid *) și genotip. În plus, intensitatea acetilării depinde de starea funcțională a ficatului și a altor organe care conțin N-acetiltransferază (deși acetilarea, ca și alte reacții de fază II, se modifică puțin în bolile hepatice). Între timp, acetilarea medicamentelor și a altor xenobiotice are loc în principal în ficat. Au fost izolate două izoenzime N-acetiltransferază: N-acetiltransferaza 1 (NAT1) și N-acetiltransferaza 2 (NAT2). NAT1 acetilează un număr mic de arilamine și nu are polimorfism genetic. Astfel, principala enzimă de acetilare este NAT2. Gena NAT2 este localizată pe cromozomul 8 (locuși 8p23.1, 8p23.2 și 8p23.3). NAT2 acetilează diferite medicamente, inclusiv izoniazida și sulfonamidele (Tabelele 5-9).

Tabelul 5-9. Medicamente acetilate

Cea mai importantă proprietate a NAT2 este polimorfismul genetic. Polimorfismul de acetilare a fost descris pentru prima dată de Evans în anii 1960; a izolat acetilatorii lenți și rapidi ai izoniazidei. S-a remarcat, de asemenea, că la acetilatorii „lenti”, datorită acumulării (cumulării) de izoniazidă, polinevrita apare mai des. Deci, la acetilatorii „lenti”, timpul de înjumătățire al izoniazidei este de 3 ore, în timp ce la acetilatorii „rapidi” este de 1,5 ore.pentru sinteza mielinei. S-a presupus că la acetilatorii „rapidi”, utilizarea izoniazidei este mai probabil să conducă la dezvoltarea unui efect hepatotoxic datorită formării mai intense a acetilhidrazinei, dar această presupunere nu a primit confirmare practică. Rata individuală de acetilare nu afectează în mod semnificativ regimul zilnic de dozare, dar poate reduce eficacitatea terapiei cu utilizarea intermitentă a izoniazidei. După analizarea rezultatelor tratamentului cu izoniazidă a 744 de pacienți cu tuberculoză, s-a constatat că acetilatorii „lenti” închid mai repede cavitățile din plămâni. După cum arată un studiu realizat de Sunahara în 1963, acetilatorii „lenti” sunt homozigoți pentru alela NAT2 „lentă”, iar metabolizatorii „rapidi” sunt homozigoți sau heterozigoți pentru alela NAT2 „rapidă”. În 1964, Evans a publicat dovezi că polimorfismul de acetilare este caracteristic nu numai pentru izoniazidă, ci și pentru hidralazină și sulfonamide. Apoi prezența acetil-

studiile au fost dovedite și pentru alte medicamente. Utilizarea procainamidei și hidralazinei în acetilatorii „lenti” provoacă leziuni hepatice (hepatotoxicitate) mult mai des, astfel, aceste medicamente sunt caracterizate și de polimorfismul de acetilare. Cu toate acestea, în cazul dapsonei (care suferă și acetilare), nu s-au găsit diferențe în incidența sindromului lupus-like la utilizarea acestui medicament cu acetilatori „lenti” și „rapidi”. Prevalența acetilatorilor „lenti” variază de la 10-15% la japonezi și chinezi până la 50% la caucazieni. Abia la sfârșitul anilor 1980 au început să identifice variante alelice ale genei NAT2, al cărei purtător determină acetilarea lentă. În prezent, sunt cunoscute aproximativ 20 de alele mutante ale genei NAT2. Toate aceste variante alelice sunt moștenite într-o manieră autosomal recesivă.

Tipul de acetilare este determinat folosind metode de fenotipizare și genotipizare NAT2. Dapsona, izoniazida și sulfadimina (sulfadimezin *) sunt folosite ca substraturi marker pentru acetilare. Raportul dintre concentrația de monoacetildapsonă și concentrația de dapsonă mai mică de 0,35 în plasma sanguină la 6 ore după administrarea medicamentului este tipic pentru acetilatorii „lenti” și mai mult de 0,35 - pentru acetilatorii „rapidi”. Dacă sulfadimina este utilizată ca substrat marker, atunci prezența a mai puțin de 25% sulfadimină în plasma sanguină (analiza se efectuează după 6 ore) și a mai puțin de 70% în urină (colectată la 5-6 ore după administrarea medicamentului) indică o „lentă”. "fenotipul de acetilare.

Tiopurin S-metiltransferaza

Tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) este o enzimă care catalizează reacția de S-metilare a derivaților de tiopurină - principala cale de metabolizare a substanțelor citostatice din grupul antagoniștilor purinelor: 6-mercaptopurină, 6-tioguanină, azatioprină. 6-mercaptopurina este utilizată ca parte a chimioterapiei combinate pentru leucemia mieloidă și limfoblastică, leucemia mieloidă cronică, limfosarcomul și sarcomul țesuturilor moi. În leucemia acută, se utilizează de obicei 6-tioguanina. În prezent, secvența de aminoacizi și numărul de resturi de aminoacizi care alcătuiesc TPMT sunt cunoscute - 245. Greutatea moleculară a TPMT este de 28 kDa. A fost de asemenea identificată gena TPMT situată pe cromozomul 6 (locus 6q22.3). TPMT este localizat în citoplasma celulelor hematopoietice.

În 1980, Weinshiboum a studiat activitatea TPMT la 298 de voluntari sănătoși și a găsit diferențe semnificative în activitatea TPMT la oameni: 88,6% dintre cei examinați au avut activitate TPMT mare, 11,1% intermediară. Activitate scăzută a TPMT (sau absența completă a activității enzimatice) a fost înregistrată la 0,3% dintre voluntarii examinați. Astfel, polimorfismul genetic al TPMT a fost descris pentru prima dată. După cum au arătat studiile ulterioare, persoanele cu activitate TPMT scăzută se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la 6-mercaptopurină, 6-tioguanină și azatioprină; în același timp, se dezvoltă complicații hematotoxice care pun viața în pericol (leucopenie, trombocitopenie, anemie) și hepatotoxice. În condiții de activitate scăzută a TPMT, metabolismul 6-mercaptopurinei urmează o cale alternativă - la compusul extrem de toxic nucleotida 6-tioguanină. Lennard şi colab. (1990) au studiat concentrația plasmatică a nucleotidului 6-tioguanină și activitatea TPMT în eritrocitele a 95 de copii tratați cu 6-mercaptopurină pentru leucemie limfoblastică acută. Autorii au descoperit că cu cât activitatea TPMT este mai mică, cu atât este mai mare concentrația de 6-TGN în plasma sanguină și efectele secundare ale 6-mercaptopurinei sunt mai pronunțate. S-a dovedit acum că activitatea scăzută a TPMT este moștenită într-o manieră autosomal recesivă, cu activitate scăzută a TPMT înregistrată la homozigoți și intermediară la heterozigoți. Studiile genetice din ultimii ani, efectuate prin metoda reacției în lanț a polimerazei, au făcut posibilă detectarea mutațiilor în gena TPMT, care determină activitatea scăzută a acestei enzime. Doze sigure de 6-mercaptopurină: cu activitate TPMT mare (genotip normal), sunt prescrise 500 mg/(m 2 × zi), cu activitate intermediară TPMT (heterozigoți) - 400 mg/(m 2 × zi), cu activitate lentă TRMT (homozigoți) - 50 mg / (m 2 × zi).

Sulfotransferaze

Sulfarea este reacția de adăugare (conjugare) la substratul reziduului de acid sulfuric, cu formarea de esteri ai acidului sulfuric sau sulfomați. Compușii exogeni (în principal fenoli) și compușii endogeni (hormoni tiroidieni, catecolamine, unii hormoni steroizi) suferă sulfatare în corpul uman. Sulfatul de 3"-fosfoadenil acționează ca o coenzimă pentru reacția de sulfatare. Apoi sulfatul de 3"-fosfoadenil este transformat în adenozin-3",5"-bisfosfonat. Reacția de sulfatare este catalizată de supra-

o familie de enzime numite „sulfotransferaze” (SULT). Sulfotransferazele sunt localizate în citosol. În corpul uman au fost găsite trei familii. În prezent, au fost identificate aproximativ 40 de izoenzime sulfotransferaze. Izoenzimele sulfotransferazei din corpul uman sunt codificate de cel puțin 10 gene. Cel mai mare rol în sulfatarea medicamentelor și a metaboliților acestora aparține izoenzimelor din familia 1 de sulfotransferaze (SULT1). SULT1A1 și SULT1A3 sunt cele mai importante izoenzime din această familie. Izoenzimele SULT1 sunt localizate în principal în ficat, precum și în intestinul gros și subțire, plămâni, creier, splină, placentă și leucocite. Izoenzimele SULT1 au o greutate moleculară de aproximativ 34 kDa și constau din 295 de resturi de aminoacizi; gena izoenzimei SULT1 este localizată pe cromozomul 16 (locus 16p11.2). SULT1A1 (sulfotransferaza termostabilă) catalizează sulfatarea „fenolilor simpli”, inclusiv medicamentele fenolice (minoxidil r, acetaminofen, morfină, salicilamidă, izoprenalină și altele). Trebuie remarcat faptul că sulfatarea minoxidilului p duce la formarea metabolitului său activ, sulfatul de minoxidil. SULT1A1 sulfatează metaboliții lidocainei: 4-hidroxi-2,6-xilidină(4-hidroxil) și ropivacaina: 3-hidroxiropivacaină, 4-hidroxiropivacaină, 2-hidroximetilropivacaină. În plus, SULT1A1 sulfatează 17β-estradiol. Substratul marker al SULT1A1 este 4-nitrofenolul. SULT1A3 (sulfotransferaza termolabilă) catalizează reacțiile de sulfatare ale monoaminelor fenolice: dopamină, norepinefrină, serotonina. Substratul marker pentru SULT1A3 este dopamina. Izoenzimele din familia 2 de sulfotransferaze (SULT2) furnizează sulfatarea dihidroepiandrosteronului, epiandrosteronului și androsteronului. Izoenzimele SULT2 sunt implicate în activarea biologică a agenților cancerigeni, de exemplu, PAH (5-hidroximetilcrisen, 7,12-dihidroximetilbenz[a]antracen), N-hidroxi-2-acetilaminofluoren. Izoenzimele din familia 3 de sulfotransferaze (SULT3) catalizează N-sulfatarea arilaminelor aciclice.

Epoxid hidrolaza

Conjugarea cu apă joacă un rol important în detoxifierea și activarea biologică a unui număr mare de xenobiotice, precum arene, epoxizi alifatici, HAP, aflotoxina B1. Reacțiile de conjugare cu apă sunt catalizate de o enzimă specială - epoxid hidrolaza

(ERNH). Cea mai mare cantitate din această enzimă se găsește în ficat. Oamenii de știință au izolat două izoforme de epoxid hidrolază: EPHX1 și EPHX2. EPNH2 constă din 534 de resturi de aminoacizi, are o greutate moleculară de 62 kDa; gena EPNH2 este localizată pe cromozomul 8 (locus 8p21-p12). EPNH2 este localizat în citoplasmă și peroxizomi; această izoformă de epoxid hidrolază joacă un rol minor în metabolismul xenobiotic. Majoritatea reacțiilor de conjugare cu apă sunt catalizate de EPPH1. EPNH1 constă din 455 de resturi de aminoacizi și are o greutate moleculară de 52 kDa. Gena EPRNX1 este localizată pe cromozomul 1 (locus 1q42.1). Semnificația EPNH1 în conjugarea apoasă a metaboliților toxici ai substanțelor medicinale este mare. Fenitoina anticonvulsivă este oxidată de citocromul P-450 la doi metaboliți: parahidroxilat și dihidrodiol. Acești metaboliți sunt compuși electrofili activi capabili să se lege covalent de macromoleculele celulare; aceasta duce la moartea celulelor, formarea de mutații, malignitate și defecte mitotice. În plus, parahidroxilatul și dihidrodiolul, care acționează ca haptene, pot provoca și reacții imunologice. La animale au fost raportate hiperplazie gingivală, precum și efecte teratogene - reacții toxice ale fenitoinei. S-a dovedit că aceste efecte se datorează acțiunii metaboliților fenitoinei: parahidroxilați și dihidrodiol. După cum arată Buecher și colab. (1990), activitatea scăzută a EPNH1 (mai puțin de 30% din normal) în amniocite este un factor de risc serios pentru dezvoltarea anomaliilor fetale congenitale la femeile care iau fenitoină în timpul sarcinii. De asemenea, s-a dovedit că principalul motiv pentru scăderea activității EPNH1 este o mutație punctuală a exonului 3 al genei EPNH1; ca urmare, se sintetizează o enzimă defectuoasă (tirozina în poziţia 113 este înlocuită cu histidină). Mutația este moștenită în mod autosomal recesiv. O scădere a activității EPNH1 este observată numai la homozigoți pentru această alelă mutantă. Datele privind prevalența homozigoților și heterozigoților pentru această mutație nu sunt disponibile.

Glutation transferaza

Xenobioticele cu structuri chimice diferite suferă conjugarea cu glutation: epoxizi, oxizi de arenă, hidroxilamine (unele dintre ele au efect cancerigen). Dintre substanțele medicinale, acidul etacrinic (uregit ♠) și metabolitul hepatotoxic al paracetamolului (acetaminofen ♠) - N-acetilbenzochinonă imină, sunt conjugate cu glutation, transformând

rezultând un compus netoxic. Ca rezultat al reacției de conjugare cu glutation, se formează conjugați de cisteină, numiți „tioesteri”. Conjugarea glutationului este catalizată de enzimele glutation SH-S-transferaza (GST). Acest grup de enzime este localizat în citosol, deși a fost descris și GST microzomal (cu toate acestea, rolul său în metabolismul xenobioticelor a fost puțin studiat). Activitatea GST în eritrocitele umane la diferiți indivizi diferă de 6 ori, cu toate acestea, nu există nicio dependență a activității enzimei de sex). Cu toate acestea, studiile au arătat că există o corelație clară între activitatea GST la copii și părinții acestora. În funcție de identitatea compoziției de aminoacizi la mamifere, se disting 6 clase GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi -) și σ- (sigma -) GST. În corpul uman, GST-urile din clasele μ (GSTM), θ (GSTT și π (GSTP) sunt exprimate în principal. Dintre acestea, GST-urile din clasa μ, desemnate ca GSTM, sunt de cea mai mare importanță în metabolismul xenobioticelor. În prezent, au fost izolate 5 izoenzime GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 și GSTM5 Gena GSTM este localizată pe cromozomul 1 (locus 1p13.3) GSTM1 se exprimă în ficat, rinichi, glandele suprarenale, stomac, expresie slabă a acestui izoenzima se găsește în mușchiul scheletic, miocardul GSTM1 nu este exprimat în ficatul fetal, fibroblaste, eritrocite, limfocite și trombocite. , limfocite, trombocite și ficatul fetal. Exprimarea GSTM3 („creierul” GSTM) se realizează în toate țesuturile corpului, în special în SNC. Un rol important în inactivarea agenților cancerigeni îi revine GSTM1. Se consideră confirmarea indirectă a acestui fapt. o creștere semnificativă a incidenței bolilor maligne în rândul purtătorilor alelele nule ale genei GSTM1 care nu au expresia GSTM1. Harada și colab. (1987), după ce au studiat probe de ficat prelevate de la 168 de cadavre, au descoperit că alela nulă a genei GSTM1 este semnificativ mai frecventă la pacienții cu hepatocarcinom. Board și colab. (1987) au prezentat pentru prima dată o ipoteză: în corpul purtătorilor de alele nule ale GSTM1, inactivarea unor agenți cancerigeni electrofili nu are loc. Potrivit Board et al. (1990), prevalența alelei nule GSTM1 în rândul populației europene este de 40-45%, în timp ce printre reprezentanții rasei negroide este de 60%. Există dovezi ale unei incidențe mai mari a cancerului pulmonar la purtătorii alelei nule GSTM1. După cum arată Zhong și colab. (1993)

70% dintre pacienții cu cancer de colon sunt purtători ai alelei nule GSTM1. O altă izoenzimă GST aparținând clasei π, GSTP1 (situată în principal în structurile barierei hemato-encefalice), este implicată în inactivarea pesticidelor și erbicidelor utilizate pe scară largă în agricultură.

5.5. FACTORI CARE AFECTEAZĂ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Factori genetici care influențează sistemul de biotransformare și transportatorii de medicamente

Factorii genetici care reprezintă polimorfisme cu un singur nucleotide ale genelor care codifică enzimele de biotransformare și transportatorii de medicamente pot afecta în mod semnificativ farmacocinetica medicamentelor. Diferențele interindividuale în rata metabolismului medicamentului, care pot fi evaluate prin raportul dintre concentrația substratului medicamentului și concentrația metabolitului său în plasmă sau urină (raport metabolic), fac posibilă distingerea grupurilor de indivizi care diferă în activitatea uneia sau alteia izoenzime metabolice.

Metabolizatori „extensi”. (metabolism extins, EM) - persoane cu o rată metabolică „normală” a anumitor medicamente, de regulă, homozigoți pentru alela „sălbatică” a genei enzimei corespunzătoare. Majoritatea populației aparține grupului de metabolizatori „extensi”.

Metabolizatori „lenti”. (metabolism slab, RM) - persoane cu o rată metabolică redusă a anumitor medicamente, de regulă, homozigoți (cu un tip de moștenire autosomal recesiv) sau heterozigoți (cu un tip de moștenire autosomal dominant) pentru alela „lentă” a genei corespunzătoare. enzimă. La acești indivizi, are loc sinteza unei enzime „defective” sau nu există deloc sinteza unei enzime metabolice. Rezultatul este o scădere a activității enzimatice. Destul de des găsesc absența completă a activității enzimatice. În această categorie de persoane, se înregistrează rate ridicate ale raportului dintre concentrația medicamentului și concentrația metabolitului său. În consecință, la metabolizatorii „lenti”, medicamentele se acumulează în organism în concentrații mari; aceasta duce la dezvoltare

Tyu a exprimat reacții adverse la medicamente, până la intoxicație. De aceea, astfel de pacienți (metabolizatori lenți) trebuie să selecteze cu atenție doza de medicamente. metabolizatorilor „lenti” li se prescriu doze mai mici de medicamente decât cele „active”. Metabolizatori „hiperactivi” sau „rapidi”. (metabolism ultraextensiv, UM) - persoane cu o rată metabolică crescută a anumitor medicamente, de regulă, homozigoți (cu un tip de moștenire autosomal recesiv) sau heterozigoți (cu un tip de moștenire autosomal dominant) pentru alela „rapidă” a genei corespunzătoare. enzimă sau, ceea ce se observă mai des, purtătoare de copii ale alelelor funcționale. În această categorie de persoane, se înregistrează valori scăzute ale raportului dintre concentrația medicamentului și concentrația metabolitului său. Ca urmare, concentrația de medicamente în plasma sanguină este insuficientă pentru a obține un efect terapeutic. Astfel de pacienți (metabolizatori „supraactivi”) li se prescriu doze mai mari de medicamente decât metabolizatorii „activi”. Dacă există un polimorfism genetic al uneia sau alteia enzime de biotransformare, atunci distribuția indivizilor în funcție de rata de metabolizare a substraturilor medicamentoase ale acestei enzime dobândește un bimodal (dacă există 2 tipuri de metabolizatori) sau trimodal (dacă există 3 tipuri). a metabolizatorilor) caracter.

Polimorfismul este, de asemenea, caracteristic genelor care codifică transportatorii de medicamente, în timp ce farmacocinetica medicamentelor poate varia în funcție de funcția acestui transportor. Semnificația clinică a celor mai importante enzime și transportatori de biotransformare este discutată mai jos.

Inducerea și inhibarea sistemului de biotransformare și a transportorilor

Inducerea unei enzime de biotransformare sau a unui transportator este înțeleasă ca o creștere absolută a cantității și (sau) activității sale datorită acțiunii unui anumit agent chimic, în special, a unui medicament. În cazul enzimelor de biotransformare, aceasta este însoțită de hipertrofia ER. Atât enzimele din faza I (izoenzimele citocromului P-450) cât și faza II de biotransformare (UDP-glucuronil transferaza etc.), precum și transportorii de medicamente (glicoproteina-P, transportori de anioni organici și cationi) pot suferi inducție. Medicamentele care induc enzime de biotransformare și transportatori nu au similitudini structurale evidente, dar se caracterizează prin

spinii sunt câteva caracteristici comune. Astfel de substanțe sunt solubile în grăsimi (lipofile); servesc drept substrat pentru enzimele (pe care le induc) și au, cel mai adesea, un timp de înjumătățire lung. Inducerea enzimelor de biotransformare duce la o accelerare a biotransformării și, de regulă, la o scădere a activității farmacologice și, în consecință, la eficacitatea medicamentelor utilizate împreună cu inductorul. Inducerea transportatorilor de medicamente poate duce la diferite modificări ale concentrației medicamentelor în plasma sanguină, în funcție de funcțiile acestui transportor. Substraturile diferite sunt capabile să inducă enzime de biotransformare a medicamentelor și transportatori de medicamente cu greutate moleculară, specificitate de substrat, caracteristici imunochimice și spectrale diferite. În plus, există diferențe interindividuale semnificative în intensitatea inducției enzimelor de biotransformare și transportatorilor de medicamente. Același inductor poate crește activitatea unei enzime sau transportor la diferiți indivizi de 15-100 de ori.

Principalele tipuri de inducție

Tipul de inducție „fenobarbital” - efectul direct al moleculei inductoare asupra regiunii de reglare a genei; aceasta duce la inducerea enzimei de biotransformare sau a transportorului medicamentului. Acest mecanism este cel mai caracteristic autoinducției. Autoinducția este înțeleasă ca o creștere a activității unei enzime care metabolizează un xenobiotic sub influența xenobioticului însuși. Autoinducția este considerată ca un mecanism adaptativ dezvoltat în cursul evoluției pentru inactivarea xenobioticelor, inclusiv a celor de origine vegetală. Deci, autoinducția în raport cu citocromii subfamiliei IIB are fitoncid de usturoi - sulfură de dialil. Barbituricele (inductori ai izoenzimelor citocromului P-450 3A4, 2C9, subfamilia IIB) sunt autoinductori tipici (dintre substanțele medicinale). De aceea, acest tip de inducție se numește „fenobarbital”.

Tipul „rifampicină-dexametazonă” - inducerea izoenzimelor citocromului P-450 1A1, 3A4, 2B6 și glicoproteina-P este mediată de interacțiunea moleculei inductore cu receptori specifici; receptor, receptor CAR. Conectându-se cu acești receptori, inductorii LS formează un complex care, pătrunzând în nucleul celular, afectează

Regiunea de reglare a unei gene. Ca rezultat, are loc inducerea enzimei de biotransformare a medicamentului, sau transportor. Conform acestui mecanism, rifampinele, glucocorticoizii, sunătoarea și alte câteva substanțe induc izoenzimele citocromului P-450 și glicoproteina-P. Tipul „etanol” - stabilizarea moleculei de enzimă de biotransformare a medicamentului datorită formării unui complex cu unele xenobiotice (etanol, acetonă). De exemplu, etanolul induce izoenzima 2E1 a citocromului P-450 în toate etapele formării sale: de la transcripție la translație. Se crede că efectul stabilizator al etanolului este asociat cu capacitatea sa de a activa sistemul de fosforilare din hepatocite prin AMP ciclic. Conform acestui mecanism, izoniazida induce izoenzima 2E1 a citocromului P-450. Procesul de inducere a izoenzimei 2E1 a citocromului P-450 în timpul înfometării și diabetului zaharat este asociat cu mecanismul „etanol”; în acest caz, corpii cetonici acționează ca inductori ai izoenzimei 2E1 citocromului P-450. Inducția duce la o accelerare a biotransformării substraturilor medicamentoase ale enzimelor corespunzătoare și, de regulă, la o scădere a activității lor farmacologice. Printre inductori, rifampicina (inductor al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 ai citocromului P-450; glicoproteina-P) și barbituricele (inductori ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2B, 2B, 2C9, 2B, 1A2, 2C9, 2B, 2C92C) sunt cel mai des utilizate în practica clinică., 3A5, 3A6, 3A7 citocrom P-450). Este nevoie de câteva săptămâni pentru ca efectul inductor al barbituricelor să se dezvolte. Spre deosebire de barbiturice, rifampicina, ca inductor, acționează rapid. Efectul rifampicinei poate fi detectat după 2-4 zile. Efectul maxim al medicamentului este înregistrat după 6-10 zile. Inducerea de enzime sau transportatori de medicamente cauzată de rifampicină și barbiturice duce uneori la scăderea eficacității farmacologice a anticoagulantelor indirecte (warfarină, acenocumarol), ciclosporinei, glucocorticoizilor, ketoconazol, teofilină, chinidină, digoxină, fexofenadină și verapamilă. regimul de dozare a acestor medicamente t .e. creșterea dozei). Trebuie subliniat faptul că, atunci când inductorul enzimelor de biotransformare a medicamentului este anulat, doza de medicament combinat trebuie redusă, deoarece concentrația acestuia în plasma sanguină crește. Un exemplu de astfel de interacțiune poate fi considerat o combinație de anticoagulante indirecte și fenobarbital. Studiile au arătat că în 14% din cazurile de sângerare în timpul tratamentului

anticoagulantele indirecte se dezvoltă ca urmare a eliminării medicamentelor care induc enzimele de biotransformare.

Unii compuși pot inhiba activitatea enzimelor de biotransformare și a transportorilor de medicamente. Mai mult, cu o scădere a activității enzimelor care metabolizează medicamentele, este posibilă dezvoltarea efectelor secundare asociate cu circulația pe termen lung a acestor compuși în organism. Inhibarea transportatorilor de medicamente poate duce la diferite modificări ale concentrației medicamentelor în plasma sanguină, în funcție de funcțiile acestui transportor. Unele substanțe medicinale sunt capabile să inhibe atât enzimele primei faze a biotransformării (izoenzimele citocromului P-450) cât și celei de-a doua faze a biotransformării (N-acetiltransferaza etc.), precum și transportatorii de medicamente.

Principalele mecanisme de inhibiție

Legarea la regiunea de reglare a enzimei de biotransformare sau a genei transportoare de medicamente. Conform acestui mecanism, enzimele de biotransformare a medicamentului sunt inhibate sub acțiunea unei cantități mari de medicament (cimetidină, fluoxetină, omeprazol, fluorochinolone, macrolide, sulfonamide etc.).

Unele medicamente cu afinitate (afinitate) mare pentru anumite izoenzime ale citocromului P-450 (verapamil, nifedipină, isradipină, chinidină) inhibă biotransformarea medicamentelor cu afinitate mai mică pentru aceste izoenzime. Acest mecanism se numește interacțiune metabolică competitivă.

Inactivarea directă a izoenzimelor citocromului P-450 (gastoden r). Inhibarea interacțiunii citocromului P-450 cu NADP-N-citocrom P-450 reductază (fumarocumarine de grapefruit și suc de lime).

O scădere a activității enzimelor de biotransformare a medicamentelor sub acțiunea inhibitorilor corespunzători duce la o creștere a concentrației plasmatice a acestor medicamente (substraturi pentru enzime). În acest caz, timpul de înjumătățire al medicamentelor este prelungit. Toate acestea provoacă dezvoltarea reacțiilor adverse. Unii inhibitori afectează mai multe izoenzime de biotransformare simultan. Pot fi necesare concentrații mari de inhibitor pentru a inhiba mai multe izoforme de enzime. Astfel, fluconazolul (un medicament antifungic) în doză de 100 mg pe zi inhibă activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P-450. Odată cu creșterea dozei acestui medicament la 400 mg, se observă și inhibarea.

activitatea izoenzimei 3A4. În plus, cu cât doza de inhibitor este mai mare, cu atât efectul acestuia se dezvoltă mai rapid (și mai mare). Inhibația se dezvoltă în general mai repede decât inducția, de obicei poate fi înregistrată încă de la 24 de ore după administrarea inhibitorilor. Rata de inhibare a activității enzimatice este, de asemenea, afectată de calea de administrare a inhibitorului medicamentului: dacă inhibitorul este administrat intravenos, atunci procesul de interacțiune va avea loc mai rapid.

Inhibitorii și inductorii enzimelor de biotransformare și transportatorii de medicamente pot servi nu numai medicamente, ci și sucuri de fructe (Tabelele 5-10) și remedii pe bază de plante. (anexa 2)- toate acestea sunt de importanță clinică atunci când se utilizează medicamente care acționează ca substrat pentru aceste enzime și transportatori.

Tabelul 5-10. Efectul sucurilor de fructe asupra activității sistemului de biotransformare și a transportorilor de medicamente

5.6. BIOTRANSFORMARE EXTRAHEPATICĂ

Rolul intestinului în biotransformarea medicamentelor

Intestinul este considerat al doilea organ ca importanta (dupa ficat) care realizeaza biotransformarea medicamentelor. În peretele intestinal se desfășoară atât reacțiile de fază I, cât și reacțiile de faza II de biotransformare. Biotransformarea medicamentelor în peretele intestinal este de mare importanță în efectul primei treceri (biotransformare presistemică). Rolul esențial al biotransformării în peretele intestinal în efectul primului pasaj de medicamente precum ciclosporina A, nifedipina, midazolam, verapamilul a fost deja dovedit.

Enzimele de faza I ale biotransformării medicamentului în peretele intestinal

Dintre enzimele din faza I a biotransformării medicamentului, izoenzimele citocromului P-450 sunt localizate în principal în peretele intestinal. Conținutul mediu al izoenzimelor citocromului P-450 din peretele intestinal uman este de 20 pmol/mg de proteină microzomală (în ficat - 300 pmol/mg de proteină microzomală). S-a stabilit un model clar: conținutul izoenzimelor citocromului P-450 scade de la intestinul proximal la cel distal (Tabelele 5-11). În plus, conținutul de izoenzime ale citocromului P-450 este maxim în partea superioară a vilozităților intestinale și minim în cripte. Izoenzima citocromului P-450 intestinal predominant, CYP3A4, reprezintă 70% din toate izoenzimele citocromului P-450 intestinal. Potrivit diferiților autori, conținutul de CYP3A4 în peretele intestinal variază, ceea ce se explică prin diferențele interindividuale ale citocromului P-450. De asemenea, importante sunt metodele de purificare a enterocitelor.

Tabelul 5-11. Conținutul izoenzimei 3A4 citocromului P-450 în peretele intestinal și ficatul uman

În peretele intestinal au fost identificate și alte izoenzime: CYP2C9 și CYP2D6. Cu toate acestea, în comparație cu ficatul, conținutul acestor enzime în peretele intestinal este nesemnificativ (de 100-200 de ori mai puțin). Studiile efectuate au demonstrat o activitate metabolică nesemnificativă, în comparație cu ficatul, a izoenzimelor citocromului P-450 din peretele intestinal (Tabelele 5-12). După cum arată studiile dedicate studiului inducției izoenzimelor citocromului P-450 din peretele intestinal, inductabilitatea izoenzimelor din peretele intestinal este mai mică decât cea a izoenzimelor citocromului P-450 ale ficatului.

Tabelul 5-12. Activitatea metabolică a izoenzimelor citocromului P-450 în peretele intestinal și ficat

Enzimele de faza II ale biotransformării medicamentului în peretele intestinal

UDP-glucuroniltransferaza și sulfotransferaza sunt cele mai bine studiate enzime de fază II ale biotransformării medicamentului situate în peretele intestinal. Distribuția acestor enzime în intestin este similară cu izoenzimele citocromului P-450. Cappiello et al. (1991) au studiat activitatea UDP-glucuroniltransferazei în peretele intestinal uman și ficatul prin clearance-ul metabolic al 1-naftolului, morfinei și etinilestradiolului (Tabelele 5-13). Studiile au arătat că activitatea metabolică a UDP-glucuroniltransferazei în peretele intestinal este mai mică decât cea a UDP-glucuroniltransferazei hepatice. Un model similar este, de asemenea, caracteristic glucuronidării bilirubinei.

Tabelul 5-13. Activitatea metabolică a UDP-glucuroniltransferazei în peretele intestinal și în ficat

Cappiello et al. (1987) au studiat, de asemenea, activitatea sulfotransferazei în peretele intestinal și ficat prin clearance-ul metabolic al 2-naftolului. Datele obținute indică prezența unor diferențe în indicatorii de clearance metabolic (mai mult, clearance-ul 2-naftolului în peretele intestinal este mai mic decât în ​​ficat). În ileon, valoarea acestui indicator este de 0,64 nmol/(minhmg), în colonul sigmoid - 0,4 nmol/(minhmg), în ficat - 1,82 nmol/(minhmg). Cu toate acestea, există medicamente a căror sulfatare are loc în principal în peretele intestinal. Acestea includ, de exemplu, β2-agonişti: terbutalină şi izoprenalină (Tabelul 5-14).

Astfel, în ciuda unei anumite contribuții la biotransformarea substanțelor medicinale, peretele intestinal este semnificativ inferior ficatului în ceea ce privește capacitatea sa metabolică.

Tabelul 5-14. Clearance-ul metabolic al terbutalinei și izoprenalinei în peretele intestinal și ficat

Rolul plămânilor în biotransformarea medicamentelor

Plămânii umani conțin atât enzime de biotransformare de fază I (izoenzime citocromului P-450) cât și enzime de fază II.

(epoxid hidrolază, UDP-glucuronil transferază etc.). În țesutul pulmonar uman, a fost posibilă identificarea diferitelor izoenzime ale citocromului P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Conținutul total de citocrom P-450 în plămânii umani este de 0,01 nmol/mg de proteină microzomală (aceasta este de 10 ori mai mică decât în ​​ficat). Există izoenzime ale citocromului P-450 care sunt exprimate predominant în plămâni. Acestea includ CYP1A1 (găsit la om), CYP2B (la șoareci), CYP4B1 (la șobolani) și CYP4B2 (la bovine). Aceste izoenzime sunt de mare importanță în activarea biologică a unui număr de agenți cancerigeni și compuși pulmonotoxici. Informațiile despre implicarea CYP1A1 în activarea biologică a HAP sunt prezentate mai sus. La șoareci, oxidarea hidroxitoluenului butilat de către izoenzima CYP2B duce la formarea unui metabolit electrofil pneumotoxic. Izoenzimele CYP4B1 la șobolani și CYP4B2 la bovine promovează activarea biologică a 4-ipomenolului (4-ipomenolul este un furanoterpenoid pneumotoxic puternic al ciupercii cartofului crud). A fost 4-impomenolul care a provocat mortalitatea în masă a vitelor în anii 70 în SUA și Anglia. În același timp, 4-ipomenolul, oxidat de izoenzima CYP4B2, a provocat pneumonie interstițială, care a dus la moarte.

Astfel, exprimarea izoenzimelor specifice în plămâni explică pulmonotoxicitatea selectivă a unor xenobiotice. În ciuda prezenței enzimelor în plămâni și în alte părți ale tractului respirator, rolul lor în biotransformarea substanțelor medicinale este neglijabil. Tabelul prezintă enzimele de biotransformare a medicamentului găsite în tractul respirator uman (Tabelele 5-15). Determinarea localizării enzimelor de biotransformare în tractul respirator este dificilă din cauza utilizării omogenizatului pulmonar în studii.

Tabelul 5-15. Enzime de biotransformare găsite în tractul respirator uman

Rolul rinichilor în biotransformarea medicamentelor

Studiile efectuate în ultimii 20 de ani au arătat că rinichii sunt implicați în metabolismul xenobioticelor și medicamentelor. În acest caz, de regulă, există o scădere a activității biologice și farmacologice, cu toate acestea, în unele cazuri, este posibil și procesul de activare biologică (în special, bioactivarea agenților cancerigeni).

În rinichi s-au găsit atât enzime din prima fază de biotransformare, cât și enzime din faza a doua. Mai mult, enzimele de biotransformare sunt localizate atât în ​​cortex, cât și în medulara rinichilor (Tabelele 5-16). Cu toate acestea, după cum au arătat studiile, un număr mai mare de izoenzime ale citocromului P-450 conține exact stratul cortical al rinichilor, și nu medulara. Conținutul maxim de izoenzime ale citocromului P-450 a fost găsit în tubii renali proximali. Astfel, rinichii conțin izoenzima CYP1A1, considerată anterior specifică plămânilor, și CYP1A2. Mai mult, aceste izoenzime din rinichi sunt supuse inducției HAP (de exemplu, de către β-naftovlavonă, 2-acetilaminoflurin) în același mod ca și în ficat. Activitatea CYP2B1 a fost găsită în rinichi, în special, a fost descrisă oxidarea paracetamolului (acetaminofen ♠) în rinichi sub acțiunea acestei izoenzime. Mai târziu, s-a demonstrat că principalul motiv pentru efectul nefrotoxic al acestui medicament este formarea metabolitului toxic N-acetibenzaquinoneimină în rinichi sub influența CYP2E1 (similar cu ficatul). Odată cu utilizarea combinată a paracetamolului cu inductori CYP2E1 (etanol, testosteron etc.), riscul de afectare a rinichilor crește de câteva ori. Activitatea CYP3A4 în rinichi nu este întotdeauna înregistrată (doar în 80% din cazuri). Trebuie remarcat faptul că contribuția izoenzimelor citocromului renal P-450 la biotransformarea substanțelor medicamentoase este modestă și, aparent, în majoritatea cazurilor nu are semnificație clinică. Cu toate acestea, pentru unele medicamente, transformarea biochimică în rinichi este principala cale de biotransformare. Studiile au arătat că tropisetronul p (un medicament antiemetic) este oxidat în principal în rinichi sub acțiunea izoenzimelor CYP1A2 și CYP2E1.

Dintre enzimele fazei II a biotransformării în rinichi, cel mai adesea sunt determinate UDP-glucuronil transferaza și β-liaza. Trebuie remarcat faptul că activitatea β-liazei în rinichi este mai mare decât în ​​ficat. Descoperirea acestei caracteristici a făcut posibilă dezvoltarea unor „promedicamente”, a căror activare produce meta-

durere, acționând selectiv asupra rinichilor. Deci, au creat un medicament citostatic pentru tratamentul glomerulonefritei cronice - S-(6-purinil)-L-cisteina. Acest compus, inițial inactiv, este transformat în rinichi prin acțiunea β-liazei în 6-mercaptopurină activă. Astfel, 6-mercuptopurina are efect exclusiv la nivelul rinichilor; aceasta reduce semnificativ frecvența și severitatea reacțiilor adverse la medicamente.

Medicamente precum paracetamol (acetaminofen ♠), zidovudina (azidotimidină ♠), morfina, sulfametazona p, furosemid (lasix ♠) și cloramfenicol (levomicetina ♠) suferă glucuronidare în rinichi.

Tabelul 5-16. Distribuția enzimelor de biotransformare a medicamentelor în rinichi (Lohr și colab., 1998)

* - conținutul de enzimă este semnificativ mai mare.

Literatură

Kukes V.G. Metabolismul medicamentelor: aspecte clinice și farmacologice. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B. Prelegeri despre farmacogenetică. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Castorii T.L., Carpenter J.T. Deficitul familial de dihidropirimidin dehidrogenază: baza biochimică pentru pirimidinemia familială și toxicitatea severă indusă de 5-fluorouracil // J. Clin. Investi. - 1988. - Vol. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. Toxicitatea renală FK 506 și lipsa citocromului P-450 3A detectabil în grefa hepatică a unui pacient supus transplantului de ficat // Hepatologie. - 1994. - Vol. 20. - P. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Specificitățile substratului citocrom-P450, șabloane structurale ale substratului și geometriile site-ului activ enzimatic // Metabolul medicamentului. interacțiunea medicamentoasă. - 1999. - Vol. 15. - P. 1-51.

Majoritatea substanțelor medicinale din organism suferă biotransformare - sunt metabolizate. Din aceeași substanță, se pot forma nu unul, ci mai mulți metaboliți, uneori zeci, așa cum se arată, de exemplu, pentru clorpromazină. Biotransformarea substanțelor medicinale se realizează, de regulă, sub controlul enzimelor (deși transformarea lor neenzimatică este posibilă, de exemplu, transformarea chimică prin hidroliză). Practic, enzimele metabolizante sunt localizate în ficat, deși enzimele plămânilor, intestinelor, rinichilor, placentei și altor țesuturi pot juca și ele un rol important în metabolismul medicamentelor. Prin reglarea factorilor farmaceutici precum tipul formei de dozare (supozitoare în loc de tablete, injecție intravenoasă în loc de forme de dozare orală), este posibil să se evite în mare măsură trecerea inițială a substanței prin ficat și, prin urmare, să se regleze biotransformarea.

Formarea metaboliților toxici poate fi, de asemenea, mult redusă prin reglarea factorilor farmaceutici. De exemplu, în timpul metabolizării amidopirinei în ficat, se formează o substanță cancerigenă, dimetilnitrozamină. După administrarea rectală a formelor de dozare corespunzătoare ale acestei substanțe, se observă o absorbție intensivă, depășind cu 1,5 - 2,5 în intensitate pe cea a administrării orale, ceea ce face posibilă reducerea dozei substanței menținând în același timp efectul terapeutic și reducerea nivelului de metabolitul toxic.

Biotransformarea duce de obicei la scăderea sau dispariția activității biologice, la inactivarea medicamentului. Cu toate acestea, ținând cont de factorul farmaceutic - o simplă modificare chimică, în unele cazuri este posibilă formarea de metaboliți mai activi sau mai puțin toxici. Astfel, medicamentul antitumoral ftorafur desprinde reziduul glicozidic din organism, eliberând antimetabolitul activ antitumoral - fluorouracil. Esterul levomicetinei și acidului stearic este lipsit de gust, spre deosebire de cloramfenicolul amar. În tractul gastrointestinal are loc hidroliza enzimatică a esterului inactiv, iar cloramfenicolul eliberat este absorbit în sânge. Puțin solubilă în apă, levomicetina este transformată într-un ester cu acid succinic (succinat) într-o sare foarte solubilă - o nouă modificare chimică utilizată deja atât pentru administrare intramusculară, cât și intravenoasă. În organism, ca urmare a hidrolizei acestui ester, levomicetina în sine este separată rapid.

Pentru a reduce toxicitatea și a îmbunătăți tolerabilitatea, a fost sintetizată o simplă modificare chimică a izoniazidei, ftivazida (hidrazonă a izoniazidei și a vanillinei). Eliberarea treptată datorită biotransformării părții active antituberculoase a moleculei ftivazidei - izoniazida, reduce frecvența și severitatea efectelor secundare caracteristice izoniazidei pure. Acelasi lucru este valabil si pentru saluzida (hidrazona izoniazida obtinuta prin condensarea sa cu 2-carboxi-3,4-dimetil benzaldehida), care, spre deosebire de izoniazida, poate fi administrata parenteral.

Excreția (eliminarea) medicamentelor și metaboliților acestora

Principalele moduri de excreție a substanțelor medicinale și a metaboliților acestora este excreția cu urină și fecale, împreună cu aceasta, substanțele pot fi excretate din organism cu aerul expirat, cu secreția de glande mamare, sudoripare, salivare și alte glande.

Prin reglarea adecvată a factorilor farmaceutici pentru o serie de substanțe medicinale, procesele de excreție pot fi, de asemenea, reglementate. Deci, prin creșterea pH-ului urinei (administrarea simultană a componentelor alcalino-reactive, cum ar fi bicarbonatul de sodiu și alți excipienți relevanți, cu substanțe medicinale - acizi slabi), este posibilă creșterea semnificativă a excreției (excreției) acidului acetilsalicilic, fenobarbital, probenecid la nivelul rinichilor. Pentru substanțele medicinale - baze slabe (novocaină, amfetamina, codeină, chinină, morfină etc.), are loc imaginea opusă - bazele organice slabe sunt ionizate mai bine la valori scăzute ale pH-ului (urină acidă), în timp ce sunt slab reabsorbite în starea ionizată de către epiteliul tubular și excretată rapid prin urină. Introducerea lor împreună cu excipienți care scad pH-ul urinei (clorura de aluminiu, de exemplu) contribuie la excreția lor rapidă din organism.

Multe substanțe medicinale pătrund din sânge în celulele parenchimatoase ale ficatului. Acest grup de substanțe include levomicetina, eritromicină, oleandomicină, sulfonamide, o serie de substanțe antituberculoase etc.

În celulele hepatice, substanțele medicinale suferă parțial biotransformare și, nemodificate sau sub formă de metaboliți (inclusiv conjugați), sunt excretate în bilă sau returnate în sânge. Excreția de substanțe medicinale prin bilă depinde de o serie de factori, cum ar fi greutatea moleculară, utilizarea combinată a substanțelor care îmbunătățesc excreția biliară - sulfat de magneziu, pituitrină sau funcția secretorie a ficatului - salicilați, riboflavină.

Alte căi de excreție a substanțelor medicinale - cu transpirație, lacrimi, lapte - sunt mai puțin semnificative pentru întregul proces de excreție.

Studiile privind absorbția, distribuția, biotransformarea și excreția multor medicamente au arătat că capacitatea unui medicament de a avea un efect terapeutic este doar proprietatea sa potențială, care poate varia semnificativ în funcție de factorii farmaceutici.

Folosind diferite materii prime, diverși excipienți, operațiuni tehnologice și echipamente, este posibil să se modifice nu numai viteza de eliberare a substanței medicamentoase din forma de dozare, ci și viteza și completitudinea absorbției sale, caracteristicile biotransformării și eliberării și în cele din urmă eficacitatea sa terapeutică.

Astfel, diverși factori farmaceutici influențează toate legăturile individuale în transportul substanțelor medicinale în organism. Și întrucât eficacitatea terapeutică și efectele secundare ale medicamentelor depind de concentrația substanței medicamentoase absorbite în sânge, organe și țesuturi, de durata șederii substanței acolo, de caracteristicile biotransformării și excreției sale, apoi un studiu amănunțit al influența factorilor farmaceutici asupra acestor procese, reglarea profesională, științifică a acestor factori în toate etapele creării și cercetării medicamentelor va contribui la optimizarea farmacoterapiei - creșterea eficacității și siguranței acesteia.

PRELEZA 5

CONCEPTUL DE DISPONIBILITATE BIOLOGICĂ A MEDICAMENTELOR. METODE DE CERCETARE A SA.

Biofarmacia, împreună cu testul de disponibilitate farmaceutică, propune stabilirea unui criteriu specific de evaluare a influenței factorilor farmaceutici asupra absorbției unui medicament - biodisponibilitatea - gradul în care substanța medicamentoasă este absorbită de la locul injectării în circulația sistemică și rata la care are loc acest proces.

Inițial, criteriul pentru gradul de absorbție al substanței medicamentoase a fost nivelul relativ din sânge, care se creează atunci când substanța este administrată în forma studiată și standard. În comparație, de regulă, concentrația maximă a medicamentului. Cu toate acestea, această abordare pentru evaluarea absorbției substanțelor este inadecvată din mai multe motive.

În primul rând, deoarece severitatea acțiunii biologice a multor substanțe medicamentoase este determinată nu numai de nivelul lor maxim, ci și de timpul în care concentrația substanței depășește nivelul minim necesar pentru implementarea efectului farmacologic. În al doilea rând, estimarea empirică a momentului concentrației maxime a unei substanțe în sânge poate fi incorectă. În al treilea rând, este posibil ca această estimare să nu fie exactă din cauza erorilor de definiție. Toate acestea i-au determinat pe cercetători să caracterizeze gradul de absorbție nu prin puncte individuale, ci printr-o curbă farmacocinetică.

C = f (t) în general.

Și întrucât este mai ușor să se obțină o reprezentare integrală a curbei prin măsurarea ariei delimitate de această curbă cu axa absciselor, s-a propus să se caracterizeze gradul de absorbție a medicamentului prin aria de sub curba farmacocinetică corespunzătoare.

Raportul zonelor sub curbe obținute cu introducerea unui medicament în formele studiate și standard se numește grad de biodisponibilitate:

S x este aria de sub curba PK pentru substanța de testat în forma de dozare studiată;

S c este aria de sub curba PK pentru aceeași substanță într-o formă de dozare standard;

D c și D x sunt dozele substanței în formele de dozare test și, respectiv, standard.

Studiile de biodisponibilitate sunt efectuate sub formă de experimente comparative „in vivo”, în care un medicament este comparat cu forma de dozare standard (cea mai disponibilă) a aceleiași substanțe active.

Există biodisponibilitate absolută și relativă. Ca formă de dozare standard, la determinarea biodisponibilității „absolute”, se utilizează o soluție pentru administrare intravenoasă. Injecția intravenoasă oferă cele mai clare rezultate, deoarece doza intră în circulația mare, iar biodisponibilitatea medicamentului în acest caz este cea mai completă - aproape sută la sută.

Cu toate acestea, este mai comun și poate mai adecvat să se determine biodisponibilitatea relativă. În acest caz, forma de dozare standard, de regulă, este o soluție orală și numai în cazurile în care substanța este insolubilă sau instabilă într-o soluție apoasă poate fi utilizată o altă formă de dozare orală care este bine caracterizată și bine absorbită, de exemplu. , o suspensie dintr-o substanță micronizată sau un medicament micronizat închis într-o capsulă de gelatină.

Experiența biofarmaciei a arătat că caracterizarea absorbției unei substanțe medicinale după gradul în care este absorbită este insuficientă. Faptul este că, chiar și cu absorbția completă a unei substanțe medicinale, concentrația acesteia în sânge poate să nu atingă nivelul minim efectiv dacă rata de absorbție este scăzută în comparație cu rata de excreție (eliminare) a acestei substanțe din organism. Pe fig. (Figura 5.1.) prezintă câteva dintre situațiile posibile care apar atunci când se administrează medicamentele A, B, C, care conțin aceeași doză din aceeași substanță medicamentoasă, diferă prin factorii farmaceutici utilizați în procesul de creare a acestora.

Figura 5.1

Modificarea concentrației medicamentului în lichidul biologic după introducerea formelor de dozare, care diferă în factorii farmaceutici.

Odată cu introducerea medicamentului A și B, concentrația medicamentului în sânge depășește concentrația minimă efectivă (MEC) în primul caz mai mult decât în ​​al doilea, iar odată cu introducerea medicamentului C, concentrația medicamentului nu depășește. atinge concentrația minimă efectivă, deși aria de sub curbele FC- este aceeași în toate cele 3 cazuri. Astfel, diferențele vizibile în farmacocinetica medicamentului după administrarea acestuia în formele A, B, C se datorează ratei inegale de absorbție. De aceea, la determinarea biodisponibilității din 1972 (Riegelman L.), a fost introdusă și stabilirea obligatorie a ratelor de absorbție, adică. viteza cu care o substanță intră în circulația sistemică de la locul de administrare.

Astfel, aspectele integrale (gradul de absorbție) și cinetice (rata de absorbție) ale evaluării procesului de absorbție sunt reflectate în definiția biodisponibilității.

La determinarea biodisponibilității, se efectuează prelevarea secvențială a fluidelor necesare (sânge, urină, salivă, limfă etc.) pentru o perioadă de timp strict determinată și concentrația substanței este determinată în ele (a se vedea manualul Muravyov I.A., 1960, partea 1).1, str.295, I și 2 alineate - definiția BD pe voluntari sănătoși).

Probele de biodisponibilitate sunt prelevate din diferite locații, în funcție de utilizarea terapeutică a substanțelor medicamentoase. De obicei, pentru aceasta se folosește sânge sau urină venoasă și arterială. Există, totuși, medicamente a căror biodisponibilitate este determinată mai adecvat la locul expunerii efective la medicament. De exemplu, medicamente care acționează în tractul gastrointestinal sau forme de dozare pentru aplicare pe piele.

Datele obținute cu privire la conținutul de substanțe (sau metaboliții acestora) în biofluide sunt introduse în tabele, pe baza cărora sunt construite grafice ale dependenței concentrației unei substanțe medicamentoase în biofluide de momentul detectării acesteia - (FK- curbe) C = f (t).

Astfel, orice diferență în biodisponibilitatea medicamentelor comparate se reflectă în curba concentrației sanguine a substanțelor sau în modelul de excreție urinară. În același timp, trebuie avut în vedere că și alți factori variabili influențează concentrația unei substanțe medicinale în sânge: fiziologici, patologici (endogeni) și exogeni.

Prin urmare, pentru a crește acuratețea studiilor, este necesar să se țină cont de toate variabilele. Influența unor factori precum vârsta, sexul, diferențele genetice în metabolismul medicamentelor, precum și prezența stărilor patologice, pot fi controlate în mare măsură folosind metoda „experimentului încrucișat”.

Influența factorilor care pot fi controlați direct de către cercetător (aportul alimentar, administrarea simultană sau aportul de alte medicamente, cantitatea de apă băută, pH-ul urinei, activitatea fizică etc.) este minimizată prin standardizarea strictă a condițiilor experimentale.

METODE DE EVALUARE A DISPONIBILITĂŢII BIOLOGICE. EVALUAREA GRADULUI DE ASPIRARE. STUDII IN DOZA UNICA.

Gradul de absorbție este adesea determinat de rezultatele unui studiu al conținutului unei substanțe din sânge după o singură întâlnire.

Avantajul acestei metode este că persoanele sănătoase sunt mai puțin expuse la medicament atunci când sunt administrate în doze unice.

Cu toate acestea, concentrația substanței medicamentoase trebuie monitorizată pentru cel puțin trei jumătate de perioade din prezența acesteia în organism (sau mai mult). Cu metodele extravasculare de administrare a medicamentului este necesar să se stabilească timpul (t max .) pentru atingerea concentrației maxime - C max .

Pentru a trasa curba C = f (t) a dependenței concentrației de substanțe din sânge în timp, este necesar să se obțină cel puțin trei puncte pe ramurile ascendente și același număr pe ramurile descendente ale curbei. Prin urmare, este necesar un număr mare de probe de sânge, ceea ce reprezintă un anumit inconvenient pentru persoanele care participă la experiment.

S x și Dx sunt aria de sub curbă și doza substanței de testat în forma de dozare testată;

S c și D C - aria de sub curbă și doza aceleiași substanțe într-o formă de dozare standard.

Figura 5.2

Dependența de timp a concentrației de substanțe din sânge.

În studiile privind gradul de biodisponibilitate folosind o singură doză, sunt absolut necesare metode analitice specifice și foarte sensibile. De asemenea, sunt necesare cunoștințe detaliate despre caracteristicile farmacocinetice ale substanței medicamentoase. Această metodă poate să nu fie adecvată în cazurile în care substanța medicamentoasă are proprietăți farmacocinetice complexe. De exemplu, atunci când excreția cu bilă este însoțită de reabsorbția medicamentului, ceea ce duce la circulația acestuia în ficat.

STUDII CU DOZE REPETE.

În unele cazuri, în special pentru o evaluare corectă a gradului de biodisponibilitate a medicamentelor destinate utilizării pe termen lung, se efectuează un studiu cu doze repetate.

Această metodă este de preferat în clinică, unde se efectuează studii pe pacienții care primesc medicamente în mod regulat, în conformitate cu cursul tratamentului. În esență, pacientul este tratat cu un medicament a cărui eficacitate este controlată de conținutul său în biofluide.

Probele pentru analiză cu această metodă pot fi obținute numai după ce se atinge o concentrație stabilă a substanței în sânge. Se realizează de obicei după 5-10 doze și depinde de timpul de înjumătățire al substanței în organism. După atingerea unei concentrații stabile a unei substanțe în sânge, timpul pentru a atinge concentrația maximă devine constant. În acest caz, se determină concentrația maximă pentru forma de dozare standard și apoi, după un interval de timp stabilit, se prescrie substanța din forma de dozare studiată și se determină și concentrația maximă a acesteia în sânge.

Calculul gradului de biodisponibilitate se efectuează după formula:

, Unde:

C x este concentrația maximă pentru medicamentul de studiu;

C st - concentrația maximă pentru medicamentul standard;

D x și D c sunt dozele medicamentelor respective;

T x și T s - timpul până la atingerea concentrației maxime după numirea studiului și a formei de dozare standard.

Gradul de biodisponibilitate aici poate fi calculat și folosind valorile zonei de sub curbă sau valorile concentrațiilor maxime. Aria de sub curbă, în acest caz, este măsurată pe un singur interval de doză, după atingerea unei stări de echilibru.

Partea pozitivă a metodei de prescriere a dozelor repetate de substanțe este conținutul relativ ridicat de substanță în sânge, ceea ce facilitează determinările analitice și mărește acuratețea acestora.

STUDII PENTRU DETERMINAREA CONȚINUTULUI UNUI SUBSTANȚĂ EPUATĂ CU URINĂ SAU METABOLIȚII SAI.

Determinarea gradului de biodisponibilitate prin conținutul unei substanțe excretate în urină asigură îndeplinirea unui număr de condiții:

1) eliberarea a cel puțin unei părți din substanță într-o formă nemodificată;

2) golirea completă și temeinică a vezicii urinare la fiecare prelevare;

3) Timpul de colectare a urinei, de regulă, este de 7-10 timp de înjumătățire al medicamentului în organism. În această perioadă 99,9% din substanța medicamentoasă administrată reușește să iasă în evidență din organism. Eșantionarea cea mai frecventă pentru analiză este de dorit, deoarece aceasta vă permite să determinați mai precis concentrația unei substanțe, calculul gradului de biodisponibilitate se efectuează conform formulei:

, Unde:

B - cantitatea de substanță nemodificată excretată în urină după administrarea formelor de dozare (x) și standard (c) studiate;

D x și D c sunt dozele medicamentelor respective.

DETERMINAREA RATELOR DE ABSORȚIE A SUBSTANȚELOR MEDICINALE. ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ DE MODELARE.

Metodele existente pentru evaluarea ratei de absorbție a medicamentelor se bazează pe ipoteza liniarității cineticii tuturor proceselor de aport, transfer și eliminare a medicamentelor în organism.

Cea mai simplă metodă de determinare a constantei vitezei de absorbție este metoda Dost (1953), bazată pe raportul dintre constantele de eliminare și de absorbție și timpul de concentrație maximă pe curba farmacocinetică.

, Unde:

e - baza logaritmului natural = 2,71828...;

t max - timpul pentru a atinge nivelul maxim al concentrației substanței în organism.

Pentru această formulă, este compilat un tabel special al dependenței produsului K el t max și a funcției E, care este apoi calculat prin formula:

Prin urmare, K soare \u003d K el E

Un fragment dintr-un tabel și un exemplu de calcul.

Deci, dacă K el \u003d 0,456 și t max \u003d 2 ore, atunci produsul lor \u003d 0,912. Conform tabelului, aceasta corespunde valorii funcției E 2.5. Înlocuind această valoare în ecuație: K soare \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;

De asemenea, a fost propusă următoarea formulă pentru calcularea constantei de aspirație (pe baza unui model dintr-o singură parte; Saunders, Natunen, 1973)

, Unde:

C max - concentrație maximă, stabilită după un timp t max ;

C o este concentrația unei substanțe în organism în momentul zero de timp, presupunând că întreaga substanță (doza) pătrunde în organism și este distribuită instantaneu în sânge, organe și țesuturi.

Calculul acestor cantități, care se numesc parametri farmacocinetici, se realizează printr-o metodă grafică simplă. În acest scop, se construiește o curbă farmacocinetică în așa-numitul sistem de coordonate semilogaritmice. Pe axa ordonatelor sunt trasate valorile lgСt - valori stabilite experimental ale concentrației unei substanțe într-un fluid biologic în timpul t, iar pe axa absciselor - timpul pentru a atinge această concentrație în mod natural. termeni (sec, min sau ore). Segmentul axei ordonatelor tăiat de continuarea (pe grafic este o linie întreruptă) a curbei liniarizate dă valoarea lui C o , iar valoarea tangentei pantei curbei liniarizate la axa absciselor este egal numeric cu constanta de eliminare. tgω=K el 0,4343

Pe baza valorilor găsite ale constantei de eliminare și a valorii C o, este posibil să se calculeze o serie de alți parametri farmacocinetici pentru modelul dintr-o singură parte.

Volumul de distribuție V este volumul condiționat de lichid necesar pentru a dizolva întreaga doză de substanță administrată până la obținerea unei concentrații egale cu C o. Dimensiune - ml, l.

Clearance-ul total (clearance-ul plasmatic) CI t , este un parametru care caracterizează rata de „purificare” a organismului (plasma sanguină) din substanța medicamentoasă pe unitatea de timp. Unități - ml/min, l/oră.

Timpul de înjumătățire (timp de înjumătățire) T1 / 2 sau t 1/2 - timpul de eliminare din organism a jumătate din doza de substanță administrată și absorbită.

Aria de sub curba farmacocinetică ASC 0-¥

sau

Aceasta este aria figurii de pe grafic, limitată de curba farmacocinetică și de axa x.

Nivelul adevărat al concentrației maxime C max a unei substanțe din organism și timpul necesar pentru a o atinge t max se calculează din ecuația:

Din această ecuație rezultă că timpul pentru atingerea nivelului maxim al unei substanțe în organism nu depinde de doză și este determinat doar de raportul dintre constantele de absorbție și eliminare.

Valoarea concentrației maxime se găsește prin ecuația:

Determinarea parametrilor farmacocinetici și, în special, a constantelor vitezei de absorbție, pentru un model în două părți este luată în considerare în cursul farmacoterapiei

Determinarea parametrilor PD, DB și farmacocineticii sunt de obicei efectuate în procesul de dezvoltare sau îmbunătățire a unui medicament, cu o evaluare comparativă a aceluiași medicament fabricat la diferite întreprinderi, pentru a monitoriza constant calitatea și stabilitatea medicamentelor.

Stabilirea biodisponibilității medicamentelor are o mare importanță farmaceutică, clinică și economică.

Să luăm în considerare materialele asupra influenței diverșilor factori variabili asupra parametrilor disponibilității farmaceutice și biologice.

FORME DE DOZARE ȘI IMPORTANȚA LOR ÎN CREȘTEREA DISPONIBILIȚII FARMACEUTICE ȘI BIOLOGICE

Soluțiile apoase sub formă de amestecuri, siropuri, elixiruri etc., de regulă, au cea mai mare disponibilitate farmaceutică și biologică a ingredientelor active. Pentru a crește baza de date a anumitor tipuri de forme de dozare lichide, cantitatea și natura stabilizatorilor introduși, corectori ai gustului, culorii și mirosului sunt strict reglementate.

Suspensiile lichide microcristaline administrate oral (dimensiunea particulelor mai mică de 5 microni) se disting, de asemenea, prin biodisponibilitate ridicată. Nu este de mirare că soluțiile apoase și suspensiile microcristaline sunt utilizate ca forme de dozare standard în determinarea gradului de absorbție.

Capsulele au un avantaj față de tablete, deoarece oferă o disponibilitate farmaceutică și biologică mai mare a substanțelor medicamentoase incluse. O mare influență asupra ratei și gradului de absorbție a substanțelor din capsule este exercitată de dimensiunea particulelor ingredientului introdus în capsulă, natura materialelor de umplutură (glisante, colorare etc.), utilizate de obicei pentru a îmbunătăți ambalarea vracului. componente în capsule.

Potrivit lui Zak A.F. (1987) Capsulele de rifampicină de 150 mg fabricate de diverse companii diferă în rata de tranziție a antibioticului în soluție de 2-10 ori. Comparând biodisponibilitatea capsulelor de rifampicină produse de firmele A și D, s-a constatat că cantitatea de antibiotic din sângele voluntarilor pe parcursul a 10 ore de observație, după administrarea capsulelor de la firma A, a fost de 2,2 ori mai mare decât după administrarea capsulelor de la firma A. D. Nivelurile maxime de rifampicină în primul caz au fost determinate după 117 minute și au fost egale cu 0,87 μg/ml, în al doilea - după 151 minute și au fost egale cu 0,46 μg/ml.

Tabletele preparate prin presare pot varia foarte mult în ceea ce privește disponibilitatea farmaceutică și biologică a substanțelor incluse, deoarece compoziția și cantitatea de excipienți, starea fizică a ingredientelor, caracteristicile tehnologiei (tipuri de granulare, presiune de presare etc.) care determină și proprietățile mecanice ale tabletelor pot schimba semnificativ atât rata de eliberare și absorbție, cât și cantitatea totală de substanță care a ajuns în sânge.

Deci, cu identitatea compoziției, s-a constatat că biodisponibilitatea acidului salicilic și a fenobarbitalului în tablete depindea de mărimea presiunii de presare; amidopirină, algină - pe tipul de granulație; prednisolon, fenacetin - din natura lichidului de granulare; griseofulvină și chinidină - pe materialul dispozitivului de presare (unel de presare) al mașinii de tablete și, în cele din urmă, parametrii de biodisponibilitate ai fenilbutazonei și chinidinei sub formă de tablete au depins de viteza mașinii de comprimat, care comprimă sau stoarce complet aerul din masa presată.

Uneori este dificil de înțeles complexul complex de influență reciprocă a diferiților factori asupra biodisponibilității substanțelor sub formă de tablete. Cu toate acestea, în multe cazuri este posibil să se stabilească cu exactitate influența unor factori specifici asupra parametrilor de biodisponibilitate. În primul rând, aceasta se referă la cele mai importante două etape ale procesului de tabletare - granularea și presarea.

Etapa granulării umede este cea mai responsabilă pentru modificarea proprietăților fizice și mecanice ale tabletelor, a stabilității chimice a componentelor. Utilizarea excipienților de lipire, alunecare, slăbire în această etapă, amestecare, contactul masei umede cu un număr mare de suprafețe metalice și, în cele din urmă, schimbările de temperatură în timpul uscării granulelor - toate acestea pot provoca transformări polimorfe ale substanțelor medicinale cu o modificarea ulterioară a parametrilor lor de biodisponibilitate.

Astfel, rata și gradul de absorbție în tractul gastrointestinal a salicilatului de sodiu variază semnificativ în funcție de tipul de granulare sau metoda de tabletare utilizată la producerea tabletelor. În granularea umedă, cinetica de absorbție a salicilatului de sodiu se caracterizează printr-o creștere lentă a concentrației de salicilați în sânge, care nici măcar nu atinge concentrația minimă efectivă (MEC). În același timp, din tabletele obținute prin compresie directă se remarcă absorbția rapidă și completă a salicilatului de sodiu.

Ca și în cazul oricărei metode de granulare în procesul de granulare umedă, sunt posibile diverse transformări ale substanțelor medicinale - reacții de hidroliză, oxidare etc., ceea ce duce la o modificare a biodisponibilității. Un exemplu este informația despre tabletele cu alcaloizi rauwolfia. Granularea umedă duce la degradarea parțială și biodisponibilitatea lor sub formă de tablete este redusă cu aproape 20% în comparație cu tabletele obținute prin compresie directă.

Presiunea de presare afectează în mod semnificativ natura legăturii dintre particulele din tabletă, dimensiunea acestor particule, posibilitatea transformărilor polimorfe și, prin urmare, poate modifica semnificativ nu numai disponibilitatea farmaceutică, ci și parametrii farmacocinetici și biodisponibilitatea. Prezența unor agregate mari sau puternice de particule de substanțe medicinale care sunt inaccesibile conținutului tractului gastrointestinal afectează în cele din urmă intensitatea dizolvării, absorbției și nivelul de concentrație al substanței în sânge.

Deci, la presiuni semnificative de presare, se formează aglomerate mari de acid acetilsalicilic, duritatea tabletelor crește și timpul de solubilitate (eliberare) al substanței scade. O scădere a solubilității medicamentelor slab solubile afectează negativ biodisponibilitatea acestora.

Conform datelor (Welling, 1960) ale studiilor biofarmaceutice din 6 clinici americane (statul New York) s-a observat o creștere a frecvenței accidentelor vasculare cerebrale după ce au început să utilizeze tablete de fentanil (analgezic) de la alt producător. S-a dovedit că acest fenomen este asociat cu o modificare a biodisponibilității comprimatelor noi datorită unei modificări a naturii excipientului și a presiunii de compresie a cristalelor de fentanil zdrobite.

Mulți cercetători au arătat că tabletele de digoxină disponibile comercial în străinătate, fabricate folosind diferite tehnologii folosind diferiți excipienți și tipuri de granulație, pot varia foarte mult în biodisponibilitate - de la 20% la 70%. Problema biodisponibilității tabletelor de digoxină a devenit atât de acută încât în ​​Statele Unite, după studii biofarmaceutice, vânzarea de tablete de către aproximativ 40 de producători a fost interzisă, deoarece parametrii lor de biodisponibilitate s-au dovedit a fi foarte scăzuti. Apropo, tabletele de digoxină produse în CSI s-au dovedit a fi la nivelul celor mai bune probe din lume în ceea ce privește biodisponibilitatea (L.E. Kholodov și colab., 1982).

O selecție irațională a factorilor variabili (tehnologici) în producția de tablete poate determina o creștere a efectelor secundare inerente acestei substanțe medicinale. Deci, în cazul acidului acetilsalicilic, care, după cum se știe, provoacă sângerări gastrice și intestinale atunci când este administrat oral, cea mai semnificativă sângerare este 2; 3 ml zilnic timp de 7 zile se notează după numirea comprimatelor comprimate fără aditivi tampon, iar pentru așa-numitul „tampon” - doar 0,3 ml.

Pentru țara noastră, problema bioechivalenței preparatelor de tablete nu este la fel de relevantă ca în străinătate, deoarece tabletele cu același nume sunt produse de una sau mai puțin des de două sau trei întreprinderi conform acelorași reglementări tehnologice. Prin urmare, produsele sunt omogene din toate punctele de vedere, inclusiv biodisponibilitatea.

Odată cu îmbunătățirea tehnologiei, înlocuirea unor excipienți cu alții etc., se efectuează studii obligatorii privind biodisponibilitatea substanțelor din tablete. De exemplu, la fabricarea tabletelor de nitroglicerină prin metoda de triturare, biodisponibilitatea a devenit de 2,1 ori mai mare decât cea a tabletelor obținute folosind tehnologia anterioară, iar timpul de atingere a concentrației maxime în sânge a fost deja de 30 de minute (anterior 3 ore), (Lepakhin V.K., şi colab., 1982).

În străinătate, cele mai semnificative diferențe în biodisponibilitatea substanțelor sub formă de tablete s-au constatat, pe lângă digoxină, pentru cloramfenicol, oxitetraciclină, tetraciclină, hidroclorotiazidă, teofilină, riboflavină și altele.

Prin urmare, atunci când se importă sau se reproduce tehnologia tabletelor sub licențe, este necesară și stabilirea parametrilor de biodisponibilitate farmaceutică și mai ales. De exemplu, prezentăm rezultatele unui studiu (Kholodov L.E. et al., 1982) privind biodisponibilitatea substanței antisclerotice 2,6-piridină dimetanol-bismetilcarbamat din tabletele sale analoge de câte 0,25 fiecare: parmidină (îmbunătățirea microcirculației în ateroscleroza vaselor creierului și inimii) (Rusia), anginina (Japonia) și prodectina (Ungaria). S-a stabilit că concentrația substanței în serul sanguin atunci când se iau parmidină și anginină este aproximativ aceeași, în timp ce administrarea de prodectină duce la aproximativ jumătate din concentrație. Concentrația inițială aparentă de C 0 și aria de sub curba „concentrație – timp” pentru parmidină și anginină nu diferă semnificativ și este de aproximativ de două ori mai mare decât pentru prodectină. Pe baza datelor obținute s-a ajuns la concluzia că biodisponibilitatea 2,6-piridin-dimetanol-bismetilcarbamatului la administrarea prodectinei (tablete de la VNR) este de aproximativ 2 ori mai mică decât a tabletelor de parmidină și anginină.

Forme de dozare rectale - supozitoare, ZhRK, microclistere și altele. Studiile biofarmaceutice și farmacocinetice aprofundate au stabilit avantaje semnificative ale administrării rectale a diferitelor medicamente cu substanțe aparținând aproape tuturor grupelor farmacologice cunoscute.

Deci, pentru prevenirea postoperatorie a tromboembolismului, sunt recomandate supozitoare cu butadionă, a căror introducere asigură un nivel mai ridicat al substanței în sânge și o scădere a numărului de efecte secundare ale acestei substanțe decât după administrarea orală de comprimate (Thuele și colab. , 1981).

Administrarea rectală de indometacină, fenilbutazonă asigură, pe lângă biodisponibilitatea ridicată, prelungirea acțiunii acestor medicamente antiinflamatoare (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).

Administrarea rectală de clorhidrat de morfină în doză de 0,3 mg/kg la femei înainte de operațiile ginecologice nu este inferioară injecțiilor intramusculare cu această substanță în ceea ce privește biodisponibilitatea și eficacitatea (Westerling 1984).

Formele de dozare rectale cu preparate de glicozide cardiace prezintă un interes excepțional pentru încălcări semnificative ale funcției sistemului cardiovascular. Supozitoarele, microclismele, rectoaerosolii asigură nu numai viteza de livrare a ingredientelor active către organism, dar ajută și la reducerea efectelor secundare nedorite ale acestora.

Astfel, strofantina și corgliconul din supozitoare rectale (Peshekhonova LL, 1982-84) au valori de biodisponibilitate foarte mari, în timp ce există o scădere semnificativă a efectului lor secundar nedorit, caracteristic medicamentelor injectabile.

O atenție deosebită merită stabilirea parametrilor de biodisponibilitate ai substanței în forme de dozare rectală pentru inducerea anesteziei la copii. O serie de autori observă o biodisponibilitate mai mare a flunitrazepamului în supozitoare rectale comparativ cu injecția intramusculară. S-a stabilit că premedicația rectală cu flunitrazepam asigură o bună adaptare a copiilor la anestezie, fără efecte secundare.

Sunt descrise rezultatele premedicării de succes la copii cu compoziții de tranchilizante și barbiturice sub formă de supozitoare și microclistere.

Tipul de bază pentru supozitoare, natura surfactantului utilizat, starea fizică a substanței medicamentoase administrate (soluție, suspensie, emulsie), intensitatea și tipul prelucrării tehnologice (topire, turnare, presare etc.) au un impact semnificativ. nu numai asupra vitezei și completității absorbției diferitelor substanțe din formele de dozare rectale, ci și asupra nivelului de efecte secundare caracteristice unor substanțe.

Există o influență semnificativă a naturii bazei de supozitoare asupra disponibilității farmaceutice și biologice a aminofilinei, eufillinei, diprofilinei, paracetamolului și a altor substanțe din supozitoare. Mai mult, biodisponibilitatea paracetamolului sub formă de supozitoare poate varia de la 68% la 87%, în funcție de tehnologia utilizată și de baza supozitoarelor (Feldman, 1985). Pentru acidul acetilsalicilic, se observă clar o scădere a nivelului de eliminare în urină după administrarea de supozitoare care conțin cristale mari din această substanță acoperite cu o înveliș protector la pacienți.

Unguentele sunt cea mai comună formă de dozare în practica dermatologică. Prin introducerea de substanțe medicinale în diverse baze, folosind diverși excipienți (solubilizatori, dispersanți, agenți tensioactivi, DMSO etc.), este posibilă creșterea bruscă a intensității (viteza și gradul) de absorbție a substanțelor medicamentoase sau, dimpotrivă, reducerea semnificativă a acesteia.

Deci, substanțele sulfanilamide au cel mai mare efect terapeutic atunci când sunt introduse în baze de unguent în emulsie. Prin adăugarea de Tween-80, este posibilă creșterea absorbției norsulfazolului din baza de unguent (vaselină) de la 0,3% la 16,6%. Adăugarea diverșilor agenți tensioactivi neionici poate crește dramatic efectul bactericid al unguentelor cu fenol, unele antibiotice și sulfonamide.

Studiile biofarmaceutice ale unguentelor cu fenchisol și unguent „Butamedrol” dezvoltate la Departamentul de Tehnologia Medicamentului al ZSMU au confirmat o dependență semnificativă a biodisponibilității substanțelor active din unguente de natura bazei de unguent. Baza de unguent cu oxid de polietilenă a oferit nu numai o eliberare intensivă de ingrediente, dar a contribuit și la un nivel semnificativ mai ridicat de biodisponibilitate a chinazopirinei și butadionei în comparație cu alte baze hidrofile și hidrofobe. Când se compară unguentul importat „Butadion” (VNR) și unguentul „Butamedrol” dezvoltat la departament (L.A. Puchkan), s-a stabilit în mod fiabil că, în ceea ce privește puterea efectului antiinflamator, datorită alegerii bazate științific a purtătorul, acesta din urmă depășește drogul importat de 1,5 - 2,1 ori.

Stanoeva L. et al. a confirmat influența semnificativă a naturii bazei de unguent asupra biodisponibilității lactatului de etacridină sub formă de unguent, o serie de autori au stabilit efectul bazei de unguent asupra biodisponibilității dexametazonei (Moes-Henschel 1985), acidului salicilic , etc.

De exemplu, cu aceeași doză de panakain anestezic în unguent, puterea efectului analgezic al unguentului cu acesta, în funcție de natura bazei, a variat de la 10 la 30 de ori.

Astfel, într-un experiment biofarmaceutic s-a stabilit influența asupra parametrilor disponibilității farmaceutice și biologice și a tipului formelor de dozare. Gradul de influență a formei de dozare asupra proceselor de eliberare și absorbție este determinat de compoziția sa, de starea fizică a componentelor, de caracteristicile tehnologice ale preparării și de alți factori variabili, ceea ce este evident mai ales pentru formele de dozare simulate. Potrivit lui Gibaldi (1980), în ceea ce privește disponibilitatea farmaceutică, toate formele de dozare principale pot fi aranjate în următoarea ordine: soluții > suspensii microcristaline > RLF > capsule > tablete > comprimate filmate.

Algoritm pentru determinarea posibilității de formare a izomerilor substanțelor organice

Metode alternative în studiile toxicologice ale substanțelor chimice. Probanți - voluntari și șosete cu experiență.

Antibioticele sunt substanțe chimice produse de microorganisme care au capacitatea de a ucide sau inhiba bacteriile și alți microbi.

Biotransformare (metabolism)- modificarea structurii chimice a substanțelor medicamentoase și a proprietăților lor fizico-chimice sub acțiunea enzimelor organismului. Numai compușii ionizați foarte hidrofili sunt izolați sub formă neschimbată. Dintre substanțele lipofile, o excepție este mijloacele de anestezie prin inhalare, dintre care majoritatea nu intră în reacții chimice în organism. Sunt excretați de plămâni în aceeași formă în care au fost introduși.

Multe enzime iau parte la biotransformarea substanțelor medicinale, dintre care rolul cel mai important revine enzimelor hepatice microzomale. Ei metabolizează compuși lipofili străini organismului, transformându-i în alții mai hidrofili. Nu au specificitate de substrat. Enzimele non-microsomale de localizare variată sunt, de asemenea, de importanță semnificativă, mai ales în cazurile de biotransformare a substanțelor hidrofile.

Există două căi principale de transformare a substanțelor medicinale: transformarea metabolică și conjugarea. Transformarea metabolică este transformarea substanțelor prin oxidare, reducere și hidroliză. Codeina, fenacetina, clorpromazina, histamina sunt oxidate. Oxidarea are loc din cauza oxidazelor microzomale cu acțiune mixtă cu participarea NADP, oxigen și citocrom P-450.

Restaurarea este supusă cloramfenicolului, hidratului de cloral și nitrazepamului. Acest lucru se întâmplă sub influența sistemelor nitro- și azidoreductazei. Esterii (atropină, acid acetilsalicilic, novocaină) și amidele (novocainamidă) sunt hidrolizați cu participarea esterazelor, amilazelor, fosfatazelor etc.

Conjugarea este un proces de biosinteză însoțit de adăugarea unui număr de grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la o substanță medicinală sau la metaboliții săi. Așa se metilează substanțele (histamină, catecolamine), acetilarea lor (sulfonamide), interacțiunea cu acidul glucuronic (morfina), sulfații (levomicetina, fenolul), glutationul (paracetamolul).

În procesele de conjugare sunt implicate multe enzime: glucuraniltransferaza, sulfo-, metil-, glutationil-s-transferaze etc.

Conjugarea poate fi singura cale de transformare a substanțelor sau poate urma transformarea metabolică.

În timpul biotransformării, substanțele trec în metaboliți și conjugați mai polari și mai solubili. Acest lucru favorizează transformările lor chimice ulterioare și, de asemenea, contribuie la eliminarea lor din organism. Se știe că compușii hidrofili sunt excretați de rinichi, în timp ce compușii lipofili sunt în mare parte reabsorbiți în tubii renali. Ca urmare a biotransformării, substanțele medicinale își pierd activitatea biologică. Astfel, aceste procese limitează în timp acțiunea substanțelor. Cu patologia hepatică, însoțită de o scădere a activității enzimelor microzomale, crește durata de acțiune a unui număr de substanțe.

În unele cazuri, transformările chimice ale substanțelor medicinale din organism pot duce la o creștere a activității compușilor rezultați (imizin< дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Unele substanțe medicinale sunt complet distruse în organism, dar cele mai multe dintre ele sunt excretate sub formă de diverși compuși sau în forma lor naturală. . Eliberarea de substanțe efectuate cu ajutorul organelor care au unul sau altul tip de activitate secretorie exocrina. Concentrația substanțelor din excreta în timpul excreției este mult mai mare decât în ​​plasma sanguină. Aceasta poate avea un efect terapeutic sau toxic asupra organelor excretoare. Cu cât substanța este mai puternică adsorbită în țesuturi, cu atât mai lent este excretată din organism. Masa principală de substanțe medicinale este eliberată în primele 3-5 ore, dar urmele unora dintre ele pot fi detectate după câteva zile.

Organul care joacă un rol major în excreția medicamentelor este rinichii. Atât substanțele solubile, cât și cele insolubile sunt excretate prin urină: diverse săruri, preparate cu metale grele, compuși grași și aromatici, majoritatea alcaloizilor și glicozidelor, terpenele, camforul și uleiurile esențiale. Unele dintre ele (hexametilentetramină, camfor, amoniac etc.), fiind eliberate, pot avea un efect terapeutic asupra rinichilor. Al doilea loc în procesul de excreție a substanțelor este ocupat de tractul gastrointestinal. Glandele salivare secretă ioduri, bromuri și multe metale grele. Compușii metalelor grele, preparatele de arsenic, compușii aromatici, calciul, magneziul, unele glicozide și alcaloizi sunt excretați de tractul gastrointestinal.

Cele mai multe substanțe volatile, gazoase și vaporoase (eter, cloroform, uleiuri esențiale, clorură de amoniu etc.) sunt excretate de suprafața alveolelor pulmonare prin organele respiratorii. Datorită suprafeței mari a alveolelor pulmonare, a circulației sanguine semnificative în ele și a trecerii aerului prin plămâni, substanțele sunt eliberate rapid.

Cantități mici de halogeni, metale grele, arsen, salicilați, fenol etc sunt secretate de glandele sudoripare și piele.În timpul alăptării, excreția unui număr de substanțe medicinale (insecticide, antibiotice, arsen și metale grele) de către glandele mamare.

5. Biodisponibilitate(notat prin scrisoare F) în farmacocinetică și farmacologie - în sens larg, aceasta este cantitatea unei substanțe medicamentoase care ajunge la locul acțiunii sale în corpul uman sau animal (capacitatea medicamentului de a fi absorbit). Biodisponibilitatea este principalul indicator care caracterizează cantitatea de pierderi, adică cu cât biodisponibilitatea unei substanțe medicamentoase este mai mare, cu atât pierderile acesteia vor fi mai mici în timpul absorbției și utilizării de către organism.

Pentru a studia biodisponibilitatea medicamentelor sunt utilizate diferite metode. Cel mai adesea, se efectuează un studiu comparativ al modificărilor concentrațiilor substanței medicamentoase în formele de dozare investigate și standard în plasma sanguină și/sau în urină.

De obicei, biodisponibilitatea este determinată de cantitatea de medicament din sânge, adică de cantitatea de doză administrată de medicament nemodificat care a ajuns în circulația sistemică și care este una dintre cele mai importante caracteristici farmacocinetice ale medicamentului. În cazul administrării intravenoase, biodisponibilitatea medicamentului este de 100%. (Cu toate acestea, biodisponibilitatea poate fi redusă prin introducerea unui alt medicament). Dacă substanța este administrată pe alte căi (de exemplu, pe cale orală), atunci biodisponibilitatea sa este redusă, ca urmare a absorbției și metabolizării incomplete, pe care le suferă acest medicament ca urmare a primei treceri.

Biodisponibilitatea este, de asemenea, unul dintre parametrii esențiali utilizați în farmacocinetică, luați în considerare la calcularea regimului de dozare pentru căile de administrare a medicamentelor, altele decât intravenos. Prin determinarea biodisponibilității unui medicament, caracterizăm cantitatea de substanță activă terapeutic care a ajuns în circulația sistemică și a devenit disponibilă la locul aplicării sale.

Biodisponibilitate absolută este raportul dintre biodisponibilitate, definită ca aria de sub curba concentrație-timp (ASC) a unei substanțe medicamentoase active în circulația sistemică după administrare pe altă cale decât intravenoasă (oral, rectal, transdermic, subcutanat), și biodisponibilitatea aceeaşi substanţă medicamentoasă obţinută după administrarea intravenoasă. Cantitatea de medicament absorbită după administrarea non-intravenoasă este doar o fracțiune din cantitatea de medicament care a fost primită după administrarea sa intravenoasă.

O astfel de comparație este posibilă numai după compararea dozelor, dacă au fost utilizate doze diferite pentru diferite căi de administrare. Rezultă că fiecare ASC este ajustată prin împărțirea dozei corespunzătoare.

Pentru a determina amploarea biodisponibilității absolute a unei anumite substanțe medicamentoase, se efectuează un studiu farmacocinetic pentru a obține un grafic al „concentrației medicamentului în funcție de timp” pentru administrarea intravenoasă și non-intravenoasă. Cu alte cuvinte, biodisponibilitatea absolută este ASC ajustată în funcție de doză atunci când ASC obținută pentru administrarea non-intravenoasă este împărțită la ASC după administrarea intravenoasă (iv). Formula pentru calcularea indicelui F pentru o substanță medicamentoasă administrată oral (de) este următoarea.

[AUC] per * DOZA cc

F= ────────────────

[AUC] cc * DOZA conform

Un medicament administrat intravenos are o valoare de biodisponibilitate de 1 (F=1), în timp ce un medicament administrat pe alte căi are valori absolute de biodisponibilitate mai mici de unu.

Biodisponibilitate relativă este ASC a unui anumit medicament, comparabilă cu o altă formă de prescripție a aceluiași medicament, luată ca standard sau introdusă în organism în alt mod. Când standardul reprezintă un medicament administrat intravenos, avem de-a face cu biodisponibilitate absolută.

[AUC] per * DOZA cc

biodisponibilitate relativă= ────────────────

[AUC] cc * DOZA conform

Biodisponibilitatea relativă poate fi determinată folosind date privind nivelul medicamentului în sânge sau excreția acestuia în urină după o singură doză sau mai multe doze. Fiabilitatea rezultatelor obținute crește semnificativ atunci când se utilizează metoda încrucișată de cercetare, deoarece diferențele asociate cu influența stării fiziologice și patologice a organismului asupra biodisponibilității substanței medicamentoase sunt eliminate.

Factorii care afectează biodisponibilitatea. Biodisponibilitatea absolută a unor medicamente administrate non-vascular este de obicei mai mică de unu (F ‹ 1,0). Diferiți factori fiziologici reduc biodisponibilitatea medicamentelor înainte ca acestea să ajungă în circulația sistemică. Acești factori includ:

proprietățile fizice ale medicamentului, în special, hidrofobicitatea, gradul de disociere în ioni, solubilitatea),

forme de dozare ale medicamentului (eliberare imediată, utilizarea excipienților, metode de producție, eliberare modificată - întârziată, prelungită sau prelungită,

dacă medicamentul a fost administrat pe stomacul gol sau după masă,

diferențe pe parcursul zilei

rata de golire gastrica

inducerea/inhibarea de către alte medicamente sau alimente:

• interacțiune cu alte medicamente (antiacide, alcool, nicotină),

  interacțiunea cu produsele alimentare individuale (suc de grepfrut, pomelo, suc de afine).

proteine ​​purtătoare, substrat proteic purtător (de exemplu, glicoproteina P).

starea tractului gastrointestinal, funcția și morfologia acestuia.

Inducerea enzimatică se manifestă ca o creștere a ratei metabolice, de exemplu fenitoina (un medicament antiepileptic) induce citocromii CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4.

Inhibarea enzimatică se caracterizează printr-o scădere a ratei metabolice. De exemplu, sucul de grepfrut inhibă funcția CYP3A → aceasta este însoțită de o creștere a concentrației de nifedipină.

Majoritatea substanțelor medicinale din organism suferă transformări (biotransformare). Sunt transformari metabolice (oxidare, reducere, hidroliza) si conjugare (acetilare, metilare, formare de compusi cu acid glucuronic etc.). În consecință, produșii de transformare se numesc metaboliți și conjugați. De obicei, substanța suferă mai întâi transformare metabolică și apoi conjugare. Metaboliții, de regulă, sunt mai puțin activi decât compușii de bază, dar uneori sunt mai activi (mai toxici) decât substanțele de bază. Conjugatele sunt de obicei inactive.

Majoritatea substanțelor medicinale suferă biotransformare în ficat sub influența enzimelor localizate în reticulul endoplasmatic al celulelor hepatice și numite enzime microzomale (în principal izoenzime citocrom P-450).

Aceste enzime acționează asupra substanțelor lipofile nepolare, transformându-le în compuși polari hidrofili care sunt mai ușor excretați din organism. Activitatea enzimelor microzomale depinde de sex, vârstă, boli hepatice și acțiunea anumitor medicamente.

Deci, la bărbați, activitatea enzimelor microzomale este oarecum mai mare decât la femei (sinteza acestor enzime este stimulată de hormonii sexuali masculini). Prin urmare, bărbații sunt mai rezistenți la acțiunea multor substanțe farmacologice.

La nou-născuți, sistemul de enzime microzomale este imperfect, prin urmare, o serie de medicamente (de exemplu, cloramfenicol) nu sunt recomandate în primele săptămâni de viață din cauza efectului lor toxic pronunțat.

Activitatea enzimelor microzomale hepatice scade la vârsta înaintată, prin urmare, multe medicamente sunt prescrise persoanelor de peste 60 de ani în doze mai mici comparativ cu persoanele de vârstă mijlocie.

În bolile hepatice, activitatea enzimelor microzomale poate scădea, biotransformarea medicamentelor încetinește, iar acțiunea lor crește și se prelungește.

Medicamente cunoscute care induc sinteza enzimelor hepatice microzomale, cum ar fi fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. Inducerea sintezei enzimelor microzomale cu utilizarea acestor substanțe medicinale se dezvoltă treptat (aproximativ în decurs de 2 săptămâni). Odată cu numirea simultană a altor medicamente cu acestea (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive pentru administrare orală), efectul acestora din urmă poate fi slăbit.

Unele substanțe medicinale (cimetidină, cloramfenicol etc.) reduc activitatea enzimelor hepatice microzomale și, prin urmare, pot spori efectul altor medicamente.

Sevraj (excreție)

Majoritatea substanțelor medicamentoase sunt excretate din organism prin rinichi sub formă nemodificată sau sub formă de produse de biotransformare. Substanțele pot pătrunde în tubii renali atunci când plasma sanguină este filtrată în glomeruli renali. Multe substanțe sunt secretate în lumenul tubilor proximali. Sistemele de transport care asigură această secreție nu sunt foarte specifice, astfel încât diferite substanțe pot concura pentru legarea cu sistemele de transport. În acest caz, o substanță poate întârzia secreția altei substanțe și astfel poate întârzia excreția acesteia din organism. De exemplu, chinidina încetinește secreția de digoxină, crește concentrația de digoxină în plasma sanguină și este posibil efectul toxic al digoxinei (aritmii etc.).

Substanțele nepolare lipofile din tubuli sunt reabsorbite (reabsorbite) prin difuzie pasivă. Compușii polari hidrofili sunt puțin reabsorbiți și excretați de rinichi.

Excreția (excreția) electroliților slabi este direct proporțională cu gradul de ionizare a acestora (compușii ionizați sunt puțin reabsorbiți). Prin urmare, pentru a accelera excreția compușilor acizi (de exemplu, derivați ai acidului barbituric, salicilați), reacția urinei ar trebui schimbată în partea alcalină, iar pentru a excreta bazele, în cea acidă.

În plus, substanțele medicinale pot fi excretate prin tractul gastrointestinal (excreție cu bilă), cu secretele glandei sudoripare, salivare, bronșică și alte glande. Substanțele medicinale volatile sunt excretate din organism prin plămâni cu aerul expirat.

La femei în timpul alăptării, substanțele medicinale pot fi secretate de glandele mamare și pot pătrunde în corpul copilului cu lapte. Prin urmare, mamelor care alăptează nu ar trebui să li se prescrie medicamente care pot afecta negativ copilul.

Biotransformarea și excreția substanțelor medicamentoase sunt combinate prin termenul „eliminare”. Pentru a caracteriza eliminarea se folosesc constanta de eliminare și timpul de înjumătățire.

Constanta de eliminare arată cât de mult din substanță este eliminată pe unitatea de timp.

Timpul de înjumătățire prin eliminare este timpul necesar pentru ca concentrația unei substanțe în plasma sanguină să scadă la jumătate.

Biotransformarea, sau metabolismul, este înțeleasă ca un complex de transformări fizico-chimice și biochimice ale medicamentelor, în timpul cărora se formează substanțe polare solubile în apă (metaboliți), care sunt mai ușor de eliminat din organism. În cele mai multe cazuri, metaboliții medicamentului sunt mai puțin activi biologic și mai puțin toxici decât compușii de bază. Cu toate acestea, biotransformarea unor substanțe duce la formarea de metaboliți care sunt mai activi decât substanțele introduse în organism.

Există două tipuri de reacții de metabolizare a medicamentelor în organism: nesintetice și sintetice. Reacțiile nesintetice ale metabolismului medicamentului pot fi împărțite în două grupe: catalizate de enzimele reticulului endoplasmatic (microsomal) și catalizate de enzime de altă localizare (non-microsomal). Reacțiile nesintetice includ oxidarea, reducerea și hidroliza. Reacțiile sintetice se bazează pe conjugarea medicamentelor cu substraturi endogene (acid glucuronic, sulfați, glicină, glutation, grupări metil și apă). Legătura acestor substanțe cu medicamentele are loc printr-un număr de grupe funcționale: hidroxil, carboxil, amină, epoxi. După terminarea reacției, molecula de medicament devine mai polară și, prin urmare, este mai ușor excretată din organism.

Toate medicamentele administrate pe cale orală trec prin ficat înainte de a intra în circulația sistemică, deci sunt împărțite în două grupe - cu clearance hepatic ridicat și scăzut. Substanțele medicamentoase din primul grup se caracterizează printr-un grad ridicat de extracție de către hepatocite din sânge.

Capacitatea ficatului de a metaboliza aceste medicamente depinde de rata fluxului sanguin. Clearance-ul hepatic al medicamentelor din al doilea grup nu depinde de viteza fluxului sanguin, ci de capacitatea sistemelor enzimatice ale ficatului care metabolizează aceste medicamente. Acestea din urmă pot avea un grad ridicat (difenină, chinidină, tolbutamidă) sau scăzut de legare la proteine ​​(teofilină, paracetamol).

Metabolismul substanțelor cu clearance hepatic scăzut și capacitate mare de legare a proteinelor depinde în primul rând de viteza de legare a acestora la proteine ​​și nu de rata fluxului sanguin în ficat.

Biotransformarea medicamentelor în organism este influențată de vârstă, sex, mediu, dietă, boli etc.

Ficatul este principalul organ al metabolismului medicamentelor, astfel încât oricare dintre condițiile sale patologice afectează farmacocinetica medicamentelor. Cu ciroza hepatică, nu numai funcția hepatocitelor este perturbată, ci și circulația sanguină a acesteia. În același timp se modifică în special farmacocinetica și biodisponibilitatea medicamentelor cu clearance hepatic ridicat.ocolirea ficatului. Metabolizarea medicamentelor cu clearance hepatic ridicat, administrate intravenos, este redusă la pacienții cu ciroză, dar gradul acestei scăderi este foarte diferit. Fluctuația acestui parametru depinde cel mai probabil de capacitatea hepatocitelor de a metaboliza medicamentele, în funcție de natura fluxului sanguin din ficat. Metabolismul substanțelor cu clearance hepatic scăzut, cum ar fi teofilina și diazepamul, este de asemenea alterat în ciroză. În cazurile severe, când concentrația de albumină în sânge scade, metabolismul medicamentelor acide care se leagă activ la proteine ​​(de exemplu, fenitoină și tolbutamidă) este reconstruit, pe măsură ce crește concentrația fracției libere a medicamentelor. În general, în bolile hepatice, clearance-ul medicamentelor este de obicei redus și timpul de înjumătățire al acestora este crescut ca urmare a scăderii fluxului sanguin în ficat și a extracției lor de către hepatocite, precum și a creșterii volumului de distribuție a ficatului. medicament. La rândul său, o scădere a extracției de medicamente de către hepatocite se datorează unei scăderi a activității enzimelor microzomale. Există un grup mare de substanțe implicate în metabolismul hepatic, activând, suprimând și chiar distrugând cygochrome P 450. Acestea din urmă includ xicain, sovkain, bencain, inderal, visken, eraldin etc. Mai semnificativ este grupul de substanțe care induc sinteza proteinelor enzimatice hepatice, aparent cu participarea NADP.H 2 -citocrom P 450 reductazei, citocrom P 420, N- și 0-demetilazele microzomilor, ionii Mg2+, Ca2+, Mn2+ . Acestea sunt hexobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazonă, cofeină, etanol, nicotină, butadionă, antipsihotice, amidopirină, clorciclizină, difenhidramină, meprobamat, antidepresive triciclice, benzonal, chinină, cordiamină și multe pesticide care conțin clor. S-a demonstrat că glucuronil transferaza este implicată în activarea enzimelor hepatice de către aceste substanțe. În același timp, crește sinteza de ARN și proteine ​​microzomale. Inductorii îmbunătățesc nu numai metabolismul medicamentelor în ficat, ci și excreția lor cu bilă. Mai mult, metabolismul este accelerat nu numai al medicamentelor administrate cu acestea, ci și al inductorilor înșiși.

Biotransformare non-microzomală.

Deși enzimele non-microsomale sunt implicate în biotransformarea unui număr mic de medicamente, ele joacă totuși un rol important în metabolism. Toate tipurile de conjugare, cu excepția glucuronidei, reducerea și hidroliza medicamentelor, sunt catalizate de enzime non-microsomale. Astfel de reacții contribuie la biotransformarea unui număr de medicamente comune, inclusiv acid acetilsalicilic și sulfonamide. Biotransformarea non-microzomală a medicamentelor are loc în principal în ficat, dar are loc și în plasmă și alte țesuturi.

Atunci când sunt administrate pe cale orală, substanțele medicamentoase absorbite de mucoasa intestinală intră mai întâi în sistemul portal și abia apoi în circulația sistemică. Reacții metabolice intensive și numeroase au loc deja în peretele intestinal (aproape toate reacțiile sintetice și nesintetice cunoscute). De exemplu, isadrina suferă conjugarea cu sulfați, hidralazina - acetilare. Unele medicamente sunt metabolizate de enzime nespecifice (peniciline, aminaze) sau bacterii intestinale (metotrexat, levodopa), care pot avea o mare importanță practică. Deci, la unii pacienți, absorbția clorpromazinei este redusă la minimum datorită metabolismului său semnificativ în intestin. Cu toate acestea, trebuie subliniat că principalele procese de biotransformare au loc în ficat.

Metabolismul medicamentelor înainte de a intra în circulația sistemică în timpul trecerii prin peretele tractului gastrointestinal și al ficatului se numește „efectul de primă trecere”. Gradul de metabolizare al medicamentelor în timpul primei treceri este determinat de capacitatea metabolică a enzimelor pentru un anumit medicament, rata reacțiilor metabolice și absorbția. Dacă substanța medicinală este utilizată pe cale orală într-o doză mică, iar capacitatea enzimelor și rata sa metabolică sunt semnificative, atunci cea mai mare parte a medicamentului este biotransformată, reducându-și astfel biodisponibilitatea. Odată cu creșterea dozei de medicamente, sistemele enzimatice implicate în metabolismul de primă trecere pot deveni saturate, iar biodisponibilitatea medicamentului crește.

Eliminarea medicamentelor din organism.

Există mai multe moduri de excreție (excreție) a medicamentelor și a metaboliților acestora din organism. Principalele includ excreția cu fecale și urină, excreția cu aer, transpirație, salivă și lichid lacrimal este de mai puțină importanță.

Excreție cu urina

Pentru a evalua rata de excreție a unei substanțe medicamentoase în urină, se determină clearance-ul renal al acesteia:

clr=

unde Cu este concentrația substanței în urină și Cp este în plasmă (µg/ml sau ng/ml), iar V este viteza de urinare (ml/min).

Medicamentele sunt excretate prin urină prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. De mare importanță este și reabsorbția lor în tubulii rinichilor. Sângele care intră în rinichi este filtrat în glomeruli. În acest caz, substanțele medicinale pătrund prin peretele capilarelor în lumenul tubilor. Doar acea parte a medicamentului care se află în stare liberă este filtrată. La trecerea prin tubuli, o parte a medicamentului este reabsorbită și returnată în plasma sanguină. Multe medicamente sunt secretate activ din capilare și lichidul peritubular în lumenul tubular. În insuficiența renală, filtrarea glomerulară este redusă, iar excreția diferitelor medicamente este afectată, ceea ce duce la creșterea concentrației acestora în sânge. Doza de medicamente care sunt excretate prin urină trebuie redusă odată cu progresia uremiei. Secreția tubulară de acizi organici poate fi blocată de probenecid, ceea ce duce la creșterea timpului de înjumătățire al acestora. pH-ul urinei afectează excreția unor acizi și baze slabe de către rinichi, primii sunt mai rapid excretați cu o reacție alcalină a urinei, iar cei din urmă cu una acidă.

Excreție cu bilă. Din ficat intră în bilă substanțe medicinale sub formă de metaboliți sau nemodificate pasiv sau cu ajutorul sistemelor active de transport. În viitor, medicamentele sau metaboliții lor sunt excretați din organism cu fecale. Sub influența enzimelor tractului gastro-intestinal sau a microflorei bacteriene, acestea pot fi transformate în alți compuși care sunt reabsorbiți și re-livrați la ficat, unde suferă un nou ciclu de transformări metabolice. Acest ciclu se numește circulație enterohepatică. Excreția medicamentelor cu bilă este afectată de greutatea moleculară a compușilor, de natura lor chimică, de starea hepatocitelor și a tractului biliar și de intensitatea legării medicamentului de celulele hepatice.

Clearance-ul hepatic al medicamentelor poate fi determinat prin examinarea conținutului duodenal obținut cu o sondă. Gradul de excreție a medicamentelor cu bilă este deosebit de important de luat în considerare în tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică, precum și a bolilor inflamatorii ale tractului biliar.

Excreție cu lapte. Multe substanțe medicinale pot fi excretate în laptele matern. De regulă, concentrația de medicamente în laptele matern este prea scăzută pentru a avea un efect asupra nou-născutului. Cu toate acestea, în unele cazuri, cantitatea de medicament absorbită cu lapte poate fi periculoasă pentru copil.

Reacția laptelui matern este ceva mai acidă (pH7) decât plasma sanguină, astfel încât substanțele cu proprietăți de bază slabe care devin mai ionizate odată cu scăderea pH-ului pot fi găsite în lapte la concentrații egale sau mai mari decât în ​​plasma sanguină. Preparatele care nu sunt electroliți pătrund ușor în lapte, indiferent de pH-ul mediului.

Informațiile privind siguranța multor medicamente pentru nou-născuți nu sunt disponibile, așa că farmacoterapia la femeile care alăptează trebuie efectuată cu precauție extremă.