Glucocorticoizi în medicamentele pentru astm bronșic. Corticosteroizi - denumiri de medicamente, indicații și contraindicații, caracteristici de utilizare la copii și adulți, efecte secundare

Domnesc N.P., Chuchalin A.G.

În prezent astm bronsic(BA) este considerată o boală inflamatorie cronică specială a tractului respirator cu o evoluție progresivă a acestei inflamații fără terapie specială. Există un număr suficient de medicamente diferite care pot trata eficient această inflamație. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator sunt ICS, care ar trebui utilizate în astmul persistent de orice severitate.

fundal

Una dintre cele mai semnificative realizări ale medicinei în secolul al XX-lea a fost introducerea medicamentelor glucocorticosteroizi (GCS) în practica clinică. Acest grup de medicamente a fost utilizat pe scară largă și în pneumologie.

GCS au fost sintetizate la sfârșitul anilor 40 ai secolului trecut și au existat inițial exclusiv sub formă de medicamente sistemice (forme orale și injectabile). Aproape imediat, utilizarea lor a început în tratamentul formelor severe de astm bronșic, cu toate acestea, în ciuda unui răspuns pozitiv la terapie, utilizarea lor a fost limitată de efecte secundare sistemice severe: dezvoltarea vasculitei cu steroizi, osteoporoza sistemică, diabetul zaharat indus de steroizi, sindromul Itsenko-Cushing etc. .d. Prin urmare, medicii și pacienții au considerat numirea GCS ca o măsură extremă, „terapia disperării”. Încercările de utilizare a corticosteroizilor sistemici inhalatori au fost nereușite, deoarece indiferent de modalitatea de administrare a acestor medicamente, complicațiile lor sistemice au persistat, iar efectul terapeutic a fost minim. Astfel, nu este posibil nici măcar să se ia în considerare utilizarea glucocorticosteroizilor sistemici prin intermediul unui nebulizator.

Și, deși aproape imediat după crearea GCS sistemică, a apărut problema dezvoltării formelor topice, dar a fost nevoie de aproape 30 de ani pentru a rezolva această problemă. Prima publicație despre utilizarea cu succes a steroizilor topici datează din 1971 și se referă la utilizarea dipropionatului de beclometazonă în rinita alergică, iar în 1972 acest medicament a fost utilizat cu succes pentru a trata astmul bronșic.

În prezent, ICS sunt considerați agenți de primă linie în tratamentul astmului bronșic. Cu cât severitatea astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de steroizi inhalatori. O serie de studii au arătat că pacienții care au început tratamentul cu ICS în decurs de 2 ani de la debut au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului simptomelor de astm, comparativ cu cei care au început tratamentul cu ICS la mai mult de 5 ani de la debutul bolii.

Corticosteroizii inhalatori sunt de bază, adică principalele medicamente în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic (AB) cu evoluție persistentă, începând cu severitatea ușoară.

Formele topice sunt practic sigure și nu provoacă complicații sistemice chiar și cu utilizarea pe termen lung în doze mari.

Terapia prematură și inadecvată cu ICS poate duce nu numai la un curs necontrolat de astm bronșic, ci și la dezvoltarea unor afecțiuni care pun viața în pericol, care necesită numirea unei terapii sistemice cu steroizi mult mai serioase. La rândul său, terapia sistemică cu steroizi pe termen lung, chiar și în doze mici, poate forma boli iatrogenice. Trebuie avut în vedere faptul că medicamentele pentru controlul bolii (terapie de bază) trebuie utilizate zilnic și pentru o perioadă lungă de timp. Prin urmare, principala cerință pentru ei este că trebuie să fie nu numai eficiente, ci, mai presus de toate, sigure.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor lor, inclusiv producția de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, scăderea permeabilității microvasculare, prevenirea apariției directe. migrarea și activarea celulelor inflamatorii și o creștere a sensibilității receptorilor musculari netezi. ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, corticosteroizii inhalatori conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor α atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.

IGCS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilitate, inactivare rapidă, timp scurt de înjumătățire plasmatică. Este important de luat în considerare că tratamentul ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator va depinde de doza nominală de medicament, de tipul de inhalator, de prezența sau absența unui propulsor și de tehnica de inhalare.

ICS includ dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonid (BUD), propionat de fluticazonă (FP), furoat de mometazonă (MF). Sunt disponibile sub formă de aerosoli dozați, pulbere uscată, precum și soluții pentru utilizare în nebulizatoare (Pulmicort).

Caracteristicile budesonidei ca glucocorticosteroid inhalator

Dintre toți glucocorticoizii inhalatori, budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic datorită afinității sale ridicate pentru receptorul de glucocorticoizi și metabolismului accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Caracteristicile distinctive ale budesonidei printre alte medicamente din acest grup sunt: ​​lipofilitatea intermediară, retenția prelungită în țesut datorită conjugării cu acizii grași și activitate ridicată împotriva receptorului de corticosteroizi. Combinația acestor proprietăți determină eficiența și siguranța excepțional de ridicate a budesonidei într-un număr de alte ICS. Budesonida este oarecum mai puțin lipofilă în comparație cu alte ICS moderne, cum ar fi fluticazona și mometazona. Lipofilitatea inferioară permite budesonidei să pătrundă în stratul de mucus care acoperă mucoasa mai rapid și mai eficient decât mai multe medicamente lipofile. Această caracteristică foarte importantă a acestui medicament determină în mare măsură eficacitatea sa clinică. Se presupune că lipofilitatea mai scăzută a BUD este baza pentru o eficacitate mai mare a BUD în comparație cu FP atunci când este utilizat sub formă de suspensii apoase în rinita alergică. Odată în interiorul celulei, budesonida formează esteri (conjugați) cu acizi grași cu lanț lung, cum ar fi oleic și o serie de alții. Lipofilitatea unor astfel de conjugate este foarte mare, din cauza căreia BUD poate persista mult timp în țesuturi.

Budesonida este un ICS care s-a dovedit a fi o singură doză. Un factor care contribuie la eficacitatea utilizării budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în tractul respirator prin formarea unui depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea de esteri ai acizilor grași). Budesonida este capabilă să formeze conjugate în interiorul celulelor (esteri în poziția 21) cu acizi grași cu lanț lung (oleic, stearic, palmitic, palmitoleic). Acești conjugați se caracterizează printr-o lipofilitate excepțional de ridicată, care este semnificativ mai mare decât cea a altor ICS. S-a constatat că intensitatea formării esterilor BUD nu este aceeași în diferite țesuturi. Odată cu administrarea intramusculară a medicamentului la șobolani, aproximativ 10% din medicament este esterificat în țesutul muscular și 30-40% în țesutul pulmonar. În același timp, la administrarea intratraheală, cel puțin 70% din BUD este esterificat, iar esterii săi nu sunt detectați în plasmă. Astfel, BUD are o selectivitate pronunțată pentru țesutul pulmonar. Odată cu scăderea concentrației de budesonidă liberă în celulă, lipazele intracelulare sunt activate, iar budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptorul GK. Acest mecanism nu este caracteristic altor glucocorticoizi și contribuie la prelungirea efectului antiinflamator.

Mai multe studii au arătat că stocarea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorului. S-a demonstrat că BUD persistă în țesutul traheei și bronhiilor principale de șobolan mult mai mult decât FA. Trebuie remarcat faptul că conjugarea cu acizi grași cu lanț lung este o caracteristică unică a BUD, care creează un depozit intracelular al medicamentului și îi asigură efectul pe termen lung (până la 24 de ore).

În plus, BUD are o afinitate ridicată pentru receptorul de corticosteroizi și activitatea corticosteroizilor locale, care depășește performanța preparatelor „vechi” de beclometazonă (inclusiv metabolitul său activ B17MP), flunisolidă și triamcinolonă și este comparabilă cu activitatea FA.

Activitatea corticosteroizilor BUD practic nu diferă de cea a FA într-o gamă largă de concentrații. Astfel, BUD combină toate proprietățile necesare ale unui corticosteroid inhalator care asigură eficacitatea clinică a acestei clase de medicamente: datorită lipofilității moderate, pătrunde rapid în mucoasă; datorită conjugării cu acizii grași, este reținută mult timp în țesutul pulmonar; în timp ce medicamentul are o activitate excepțional de mare a corticosteroizilor.

Când se utilizează corticosteroizi inhalatori, există unele preocupări legate de capacitatea potențială a acestor medicamente de a avea un efect sistemic. În general, activitatea sistemică a ICS depinde de biodisponibilitatea lor sistemică, lipofilitatea și volumul de distribuție, precum și de gradul de legare a medicamentului de proteinele din sânge. Budesonida are o combinație unică a acestor proprietăți care îl fac cel mai sigur medicament cunoscut.

Informațiile referitoare la efectul sistemic al ICS sunt foarte contradictorii. Biodisponibilitatea sistemică constă în orală și pulmonară. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții deja inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă). ). Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament în plămâni (care depinde de tipul de inhalator utilizat), de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cele mai bune rezultate) și de absorbția medicamentului. în căile respiratorii.

Biodisponibilitatea sistemică totală a ICS este determinată de proporția de medicament care a intrat în circulația sistemică de la suprafața mucoasei bronșice și de partea din proporția ingerată care nu a fost metabolizată în timpul primei treceri prin ficat (biodisponibilitate orală). În medie, aproximativ 10-50% din medicament își exercită efectul terapeutic în plămâni și, ulterior, intră în circulația sistemică în stare activă. Această fracțiune depinde în întregime de eficiența eliberării pulmonare. 50-90% din medicament este înghițit, iar biodisponibilitatea sistemică finală a acestei fracțiuni este determinată de intensitatea metabolizării ulterioare în ficat. BUD este printre medicamentele cu cea mai scăzută biodisponibilitate orală.

Pentru majoritatea pacienților, este suficient să se utilizeze doze mici sau medii de ICS pentru a obține controlul astmului bronșic, deoarece curba doză-efect este destul de plată pentru indicatori precum simptomele bolii, parametrii funcției respiratorii și hiperreactivitatea căilor respiratorii. Trecerea la doze mari și ultra-mari nu îmbunătățește semnificativ controlul astmului, dar crește riscul de efecte secundare. Cu toate acestea, există o relație clară între doza de ICS și prevenirea exacerbărilor severe ale astmului bronșic. Prin urmare, la unii pacienți cu astm bronșic sever, este de preferat utilizarea pe termen lung a dozelor mari de glucocorticosteroizi, ceea ce permite reducerea sau anularea dozei de corticosteroizi orali (sau evitarea utilizării lor pe termen lung). În același timp, profilul de siguranță al dozelor mari de ICS este în mod clar mai favorabil decât cel al corticosteroizilor orali.

Următoarea proprietate care determină siguranța budesonidei este lipofilitatea intermediară și volumul de distribuție. Formulările foarte lipofile au un volum mare de distribuție. Aceasta înseamnă că o proporție mai mare de medicament poate avea un efect sistemic, ceea ce înseamnă că mai puțin medicament este în circulație și disponibil pentru conversie în metaboliți inactivi. BUD are o lipofilitate intermediară și un volum de distribuție relativ mic în comparație cu BDP și FP, ceea ce afectează cu siguranță profilul de siguranță al acestui corticosteroid inhalator. Lipofilitatea afectează, de asemenea, capacitatea potențială a medicamentului de a avea un efect sistemic. Mai multe medicamente lipofile se caracterizează printr-un volum semnificativ de distribuție, care teoretic poate fi însoțit de un risc puțin mai mare de reacții adverse sistemice. Cu cât volumul de distribuție este mai mare, cu atât medicamentul pătrunde mai bine în țesuturi și în celule, are un timp de înjumătățire mai lung. Cu alte cuvinte, ICS cu lipofilitate mai mare va fi, în general, mai eficient (în special pentru utilizare prin inhalare), dar poate avea un profil de siguranță mai slab.

În afara asocierii cu acizii grași, BUD are cea mai scăzută lipofilitate dintre ICS utilizate în prezent și, prin urmare, are un volum mai mic de distribuție extrapulmonară. Acest lucru este facilitat și de o ușoară esterificare a medicamentului în țesutul muscular (care determină o proporție semnificativă a distribuției sistemice a medicamentului în organism) și absența esterilor lipofili în circulația sistemică. Ținând cont de faptul că proporția de BUD liber care nu este legat de proteinele plasmatice, ca multe alte ICS, depășește ușor 10%, iar timpul de înjumătățire este de numai 2,8 ore, se poate presupune că activitatea sistemică potențială a acestui medicament va fi foarte mic. Acest lucru explică probabil efectul mai scăzut al BUD asupra sintezei cortizolului în comparație cu medicamentele mai lipofile (când sunt utilizate în doze mari). Budesonida este singurul CS inhalat a cărui eficacitate și siguranță au fost confirmate într-un număr semnificativ de studii la copii cu vârsta de 6 luni și peste.

A treia componentă care asigură medicamentului o activitate sistemică scăzută este gradul de legare la proteinele plasmatice. BUD se referă la IGCS cu cel mai înalt grad de conectare, fără a se deosebi de BDP, MF și FP.

Astfel, BUD se caracterizează prin activitate ridicată a corticosteroizilor, acțiune pe termen lung, care îi asigură eficacitatea clinică, precum și biodisponibilitate sistemică și activitate sistemică scăzute, ceea ce, la rândul său, face din acest corticosteroid inhalat unul dintre cele mai sigure.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că BUD este singurul medicament din acest grup care nu are dovezi ale unui risc de utilizare în timpul sarcinii (nivel de dovezi B) și conform clasificării FDA (US Food and Drug Administration).

După cum știți, la înregistrarea oricărui medicament nou, FDA atribuie o anumită categorie de risc pentru utilizarea acestui medicament la femeile însărcinate. Determinarea categoriei se bazează pe datele din studiile de teratogenitate la animale și pe informații despre utilizarea anterioară la femeile gravide.

În instrucțiunile pentru budesonid (forme pentru inhalare și administrare intranazală) sub diferite denumiri comerciale care sunt înregistrate oficial în Statele Unite, este indicată aceeași categorie de utilizare în timpul sarcinii. În plus, toate instrucțiunile se referă la rezultatele acelorași studii la femei însărcinate efectuate în Suedia, ținând cont de datele cărora budesonida a fost atribuită categoriei B.

În timpul cercetării, oamenii de știință din Suedia au colectat informații despre cursul sarcinii și rezultatul acesteia la pacienții care iau budesonid inhalator. Datele au fost introduse într-un registru medical suedez special al nașterilor, unde sunt înregistrate aproape toate sarcinile din Suedia.

Astfel, budesonida are următoarele proprietăți:

eficacitate: controlul simptomelor de astm la majoritatea pacientilor;

profil de siguranță bun, fără efecte sistemice la doze terapeutice;

acumulare rapidă în membranele mucoase ale tractului respirator și apariția rapidă a efectului antiinflamator;

durata de acțiune până la 24 de ore;

nu afectează creșterea finală cu utilizare prelungită la copii, mineralizarea osoasă, cataractă, nu provoacă angiopatie;

utilizarea la femeile gravide este permisă - nu provoacă o creștere a numărului de anomalii fetale;

toleranță bună; asigură o conformitate ridicată.

Fără îndoială, pacienții cu astm bronșic persistent ar trebui să utilizeze doze adecvate de corticosteroizi inhalatori pentru a obține un efect antiinflamator. De remarcat însă că pentru ICS, executarea exactă și corectă a manevrei respiratorii este deosebit de importantă (ca pentru niciun alt medicament inhalat) pentru a asigura depunerea necesară a medicamentului în plămâni.

Calea de administrare prin inhalare a medicamentului este cea principală în astmul bronșic, deoarece creează în mod eficient concentrații mari de medicament în tractul respirator și minimizează efectele nedorite sistemice. Există diferite tipuri de sisteme de livrare: inhalatoare cu aerosoli cu doză măsurată, inhalatoare cu pulbere, nebulizatoare.

Însuși cuvântul „nebulizator” (din latinescul „nebuloasă” - ceață, nor), a fost folosit pentru prima dată în 1874 pentru a se referi la un dispozitiv care „transformă o substanță lichidă într-un aerosol în scopuri medicale”. Desigur, nebulizatoarele moderne diferă de predecesorii lor istorici prin design, caracteristici tehnice, dimensiuni etc., dar principiul de funcționare rămâne același: transformarea unui medicament lichid într-un aerosol terapeutic cu anumite caracteristici.

Indicațiile absolute pentru terapia cu nebulizator (conform lui Muers M.F.) sunt: ​​imposibilitatea eliberării medicamentului în tractul respirator prin orice alt tip de inhalator; necesitatea de a livra medicamentul în alveole; starea pacientului, care nu permite utilizarea oricărui alt tip de terapie prin inhalare. Nebulizatoarele sunt singura modalitate de a elibera unele medicamente: pur și simplu nu există inhalatoare cu doze măsurate pentru antibiotice și mucolitice. Terapia prin inhalare pentru copiii sub 2 ani fără utilizarea nebulizatoarelor este dificil de implementat.

Astfel, putem distinge mai multe categorii de pacienti pentru care terapia cu nebulizator este cea mai buna solutie:

persoane cu dizabilități intelectuale

persoane cu reacții reduse

pacienţii în stare de exacerbare a BA şi BPOC

unii pacienti in varsta

Locul suspensiei Pulmicort pentru nebulizatoare în tratamentul astmului bronșic

Terapia de bază în caz de ineficacitate a altor forme de terapie cu glucocorticosteroizi inhalatori sau imposibilitatea utilizării altor forme de livrare, inclusiv terapia de bază pentru copiii sub 2 ani.

Su Suspensie de Pulmicort poate fi utilizată la copiii din primii ani de viață. Siguranța Pulmicort pentru copii constă din mai multe componente: biodisponibilitate pulmonară scăzută, retenție de medicamente în țesuturile bronșice sub formă esterificată etc. La adulți, debitul de aer creat prin inhalare este semnificativ mai mare decât debitul creat de un nebulizator. Adolescenții au un volum curent mai mic decât adulții, prin urmare, deoarece debitul nebulizatorului rămâne același, copiii primesc o soluție mai concentrată atunci când sunt inhalați decât adulții. Dar, în același timp, după administrarea sub formă de inhalații în sângele adulților și copiilor de diferite vârste, Pulmicort se găsește în aceleași concentrații, deși raportul dintre doza luată și greutatea corporală la copiii de 2-3 ani este de câteva ori mai mare decât la adulți. Această caracteristică unică este disponibilă numai pentru Pulmicort, deoarece, indiferent de concentrația inițială, cea mai mare parte a medicamentului „reține” în plămâni și nu intră în sânge. Astfel, suspensia Pulmicort nu este sigură doar pentru copii, ci și mai sigură la copii. decât la adulți.

Eficacitatea și siguranța Pulmicort Suspensie a fost confirmată de numeroase studii efectuate pe o varietate de grupe de vârstă, de la perioada neonatală și cea mai fragedă vârstă (aceasta este majoritatea studiilor) până la adolescență și adolescența mai în vârstă. Eficacitatea și siguranța suspensiei Pulmicort pentru terapia cu nebulizator a fost evaluată la grupuri de copii cu astm bronșic persistent de severitate diferită, precum și în exacerbările bolii. Astfel, Pulmicort, o suspensie pentru un nebulizator, este unul dintre cele mai studiate medicamente de terapie de bază utilizate în pediatrie.

Utilizarea suspensiei Pulmicort folosind un nebulizator a fost însoțită de o reducere semnificativă a nevoii de medicamente de urgență, un efect pozitiv asupra funcției pulmonare și a frecvenței exacerbărilor.

S-a constatat, de asemenea, că atunci când au fost tratați cu suspensie Pulmicort, în comparație cu placebo, un număr semnificativ mai mic de copii au avut nevoie de administrare suplimentară de corticosteroizi sistemici.

Suspensia Pulmicort pentru nebulizator s-a dovedit, de asemenea, ca mijloc de începere a terapiei la copiii cu astm bronșic, începând de la vârsta de 6 luni.

Ameliorarea exacerbărilor astmului bronșic ca alternativă la numirea de steroizi sistemici și, în unele cazuri, numirea comună a unei suspensii de Pulmicort și steroizi sistemici.

Sa constatat că utilizarea unei doze mari de suspensie de Pulmicort este echivalentă cu utilizarea prednisolonului în exacerbările astmului bronșic și BPOC. În același timp, aceleași modificări ale funcției pulmonare au fost observate atât după 24, cât și după 48 de ore de terapie.

Studiile au constatat, de asemenea, că utilizarea corticosteroizilor inhalatori, inclusiv suspensia Pulmicort, este însoțită de un VEMS semnificativ mai mare în comparație cu utilizarea prednisolonului încă de la 6 ore după începerea tratamentului.

Mai mult, s-a demonstrat că în timpul exacerbărilor BPOC sau astmului la pacienții adulți, adăugarea unui corticosteroid sistemic la terapia cu suspensie Pulmicort nu este însoțită de un efect suplimentar. În același timp, monoterapia cu o suspensie de Pulmicort nu a fost diferită de cea cu un corticosteroid sistemic. Studiile au constatat că utilizarea suspensiei Pulmicort în exacerbările BPOC este însoțită de o creștere semnificativă și semnificativă clinic (mai mult de 100 ml) a VEMS.

La compararea eficacității suspensiei Pulmicort cu prednisolon la pacienții cu exacerbare a BPOC, s-a constatat că acest corticosteroid inhalator nu este inferior medicamentelor sistemice.

Utilizarea terapiei cu nebulizator cu suspensie Pulmicort la adulții cu exacerbări ale astmului bronșic și BPOC nu a fost însoțită de modificări ale sintezei cortizolului și ale metabolismului calciului. În timp ce utilizarea prednisolonului, fără a fi mai eficientă din punct de vedere clinic, duce la o scădere pronunțată a sintezei corticosteroizilor endogeni, o scădere a nivelului de osteocalcină seric și o creștere a excreției de calciu în urină.

Astfel, utilizarea terapiei cu nebulizator cu suspensie Pulmicort în exacerbările BA și BPOC la adulți este însoțită de o îmbunătățire rapidă și semnificativă clinic a funcției pulmonare, în general, are o eficiență comparabilă cu cea a corticosteroizilor sistemici, în contrast cu care nu duce la suprimarea funcției suprarenale și la modificări ale metabolismului calciului.

Terapie de bază pentru reducerea dozei de steroizi sistemici.

Utilizarea terapiei cu nebulizator în doze mari cu suspensie Pulmicort face posibilă anularea eficientă a corticosteroizilor sistemici la pacienții al căror astm necesită utilizarea lor regulată. S-a constatat că în timpul terapiei cu o suspensie de Pulmicort în doză de 1 mg de două ori pe zi, este posibilă reducerea eficientă a dozei de corticosteroid sistemic, menținând în același timp nivelul de control al astmului. Eficiența ridicată a terapiei cu nebulizator cu corticosteroizi inhalatori permite, după 2 luni de utilizare, reducerea dozei de glucocorticosteroizi sistemici fără înrăutățirea funcției pulmonare.

Reducerea dozei de corticosteroid sistemic pe fondul utilizării suspensiei de budesonidă este însoțită de prevenirea exacerbărilor. S-a demonstrat că, în comparație cu utilizarea placebo, pacienții care au utilizat suspensie Pulmicort aveau jumătate din riscul de a dezvolta exacerbări atunci când doza de medicament sistemic a fost redusă.

De asemenea, s-a constatat că odată cu eliminarea corticosteroizilor sistemici în timpul terapiei cu suspensie Pulmicort timp de 1 an, nu numai sinteza de bază a cortizolului este restabilită, ci și funcția glandelor suprarenale și capacitatea lor de a asigura o activitate sistemică „stresantă” a corticosteroizilor. normalizat.

Astfel, utilizarea terapiei nebulizate cu suspensie Pulmicort la adulți poate reduce eficient și rapid doza de corticosteroizi sistemici, menținând în același timp funcția pulmonară inițială, îmbunătățind simptomele și reducând frecvența exacerbărilor comparativ cu placebo. Această abordare este, de asemenea, însoțită de o reducere a incidenței efectelor secundare ale corticosteroizilor sistemici și de restabilirea funcției suprarenale.

Literatură
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshcenko I.V. Budesonida nebulizată în exacerbările severe de astm: comparație cu steroizi sistemici. Studiu controlat randomizat multicentric // Pneumologie. 2006. Nr 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Terapia cu nebulizatoare cu bronhodilatatoare și suspensie pulmicort în tratamentul exacerbării severe a astmului bronșic // Pneumologie. 2003. Nr 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Farmacodinamica și eficacitatea clinică a glucocorticosteroizilor inhalatori la pacienții cu exacerbare a astmului bronșic. Pneumologie 2002;- №3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Farmacocinetica comparativă a glucocorticoizilor inhalatori. Alergologie 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Glucocorticoizi inhalatori: eficacitate și siguranță. RMJ 2001; 9:182-185
6 Barnes P.J. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N. Engl. Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Rolul esterificării intracelulare în administrarea budesonidei o dată pe zi și selectivitatea căilor respiratorii // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25.-P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Evaluarea potenței sistemice relative a fluticazonei și budesonidei inhalate // Eur Respir J. - 1996. - Voi. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. și colab. Studiu pe termen lung al budesonidei nebulizate la copiii mici cu astm bronșic moderat până la sever // Eur Respir J. - 1994. - Voi. 7.-P. 27S.
9. Codul Regulamentelor Federale - Titlul 21 - Alimente și Medicamente 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budesonida administrată o dată pe zi în astmul ușor. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă inhalat și budesonidei la pacienții adulți cu astm bronșic // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. Grupul operativ FDA pentru etichetarea sarcinii http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Conţinut

Printre bolile cronice ale sistemului respirator, astmul bronșic este adesea diagnosticat. Deteriorează semnificativ calitatea vieții pacientului, iar în absența unui tratament adecvat poate duce la complicații și chiar la deces. Particularitatea astmului este că nu poate fi vindecat complet. Pacientul de-a lungul vieții trebuie să folosească anumite grupe de medicamente care sunt prescrise de un medic. Medicamentele ajută la oprirea bolii și permit unei persoane să ducă o viață normală.

Tratamentul astmului bronșic

Medicamentele moderne pentru tratamentul astmului bronșic au diferite mecanisme de acțiune și indicații directe de utilizare. Deoarece boala este complet incurabilă, pacientul trebuie să urmeze în mod constant stilul de viață corect și recomandările medicului. Acesta este singurul mod de a reduce numărul de crize de astm. Direcția principală de tratament a bolii este încetarea contactului cu alergenul. În plus, tratamentul ar trebui să rezolve următoarele sarcini:

• reducerea simptomelor de astm;
• prevenirea convulsiilor în timpul exacerbării bolii;
• normalizarea funcției respiratorii;
• luând cantitatea minimă de medicamente fără a compromite sănătatea pacientului.

Un stil de viață sănătos presupune renunțarea la fumat și pierderea în greutate. Pentru a elimina factorul alergic, pacientul poate fi sfătuit să schimbe locul de muncă sau zona climatică, să umidifice aerul din camera de dormit etc. Pacientul trebuie să-și monitorizeze în mod constant starea de bine, să facă exerciții de respirație. Medicul curant explică pacientului regulile de utilizare a inhalatorului.

Nu te poți lipsi de medicamente în tratamentul astmului bronșic. Medicul alege medicamente în funcție de severitatea bolii. Toate medicamentele utilizate sunt împărțite în 2 grupuri principale:

• De bază. Acestea includ antihistaminice, inhalatoare, bronhodilatatoare, corticosteroizi, antileucotriene. În cazuri rare, se folosesc cromoni și teofiline.
• Fonduri pentru asistență de urgență. Aceste medicamente sunt necesare pentru a opri crizele de astm. Efectul lor apare imediat după utilizare. Datorită acțiunii bronhodilatatoare, astfel de medicamente facilitează starea de bine a pacientului. În acest scop, se utilizează Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek. Bronhodilatatoarele fac parte nu numai din terapia de bază, ci și din terapia de urgență.

Schema de terapie de bază și anumite medicamente sunt prescrise ținând cont de severitatea cursului astmului bronșic. Există patru niveluri în total:

• Primul. Nu necesită terapie de bază. Convulsiile episodice sunt oprite cu ajutorul bronhodilatatoarelor - Salbutamol, Fenoterol. În plus, se folosesc stabilizatori celulari membranari.
• Al doilea. Această severitate a astmului bronșic este tratată cu hormoni inhalați. Dacă nu dau rezultate, atunci se prescriu teofiline și cromoni. Tratamentul include în mod necesar un medicament de bază, care este luat în mod constant. Pot fi un antileucotrien sau un glucocorticosteroid inhalator.
• Al treilea. În acest stadiu al bolii, se utilizează o combinație de medicamente hormonale și bronhodilatatoare. Ei folosesc deja 2 medicamente de bază și agonişti β-adrenergici pentru ameliorarea convulsiilor.
• Al patrulea. Acesta este cel mai sever stadiu al astmului bronșic, în care teofilina este prescrisă în combinație cu glucocorticosteroizi și bronhodilatatoare. Medicamentele sunt utilizate în tablete și forme de inhalare. Trusa de prim ajutor pentru un astmatic constă deja din 3 medicamente de bază, de exemplu, antileucotrienă, glucocorticosteroizi inhalatori și beta-agonişti cu acţiune prelungită.

Prezentare generală a principalelor grupe de medicamente pentru astmul bronșic

În general, toate medicamentele pentru astm bronșic sunt împărțite în cele care sunt utilizate în mod regulat și cele utilizate pentru ameliorarea atacurilor acute ale bolii. Acestea din urmă includ:

• Simpatomimetice. Acestea includ Salbutamol, Terbutalină, Levalbuterol, Pirbuterol. Aceste medicamente sunt indicate pentru tratamentul de urgență al sufocării.
• Blocanți ai receptorilor M-colinergici (anticolinergice). Ele blochează producția de enzime speciale, contribuie la relaxarea mușchilor bronșici. Teofilina, Atrovent, Aminofilina au această proprietate.

Inhalatoarele sunt cel mai eficient tratament pentru astm. Ele ameliorează atacurile acute datorită faptului că substanța medicinală intră instantaneu în sistemul respirator. Exemple de inhalatoare:

• Becotid;
• Budesonid;
• Flixotide;
• Flukazonă;
• Benacort;
• Ingacourt;
• Flunisolide.

Medicamentele de bază pentru astmul bronșic sunt reprezentate de o gamă mai largă de grupuri de medicamente. Toate acestea sunt necesare pentru a atenua simptomele bolii. În acest scop, se aplică:

• bronhodilatatoare;
• agenți hormonali și non-hormonali;
• cromoni;
• antileucotriene;
• anticolinergice;
• beta-agonişti;
• expectorante (mucolitice);
• stabilizatori ai membranei mastocite;
• medicamente antialergice;
• medicamente antibacteriene.

Bronhodilatatoare pentru astmul bronșic

Acest grup de medicamente pentru acțiunea lor principală se mai numește și bronhodilatatoare. Sunt utilizate atât sub formă de inhalare, cât și sub formă de tablete. Efectul principal al tuturor bronhodilatatoarelor este extinderea lumenului bronhiilor, datorită căreia un atac de astm este îndepărtat. Bronhodilatatoarele sunt împărțite în 3 grupe principale:

• beta-agonisti (Salbutamol, Fenoterol) - stimuleaza receptorii mediatorilor adrenalinei si noradrenalinei, se administreaza prin inhalare;
• anticolinergice (blocante ale receptorilor M-colinergici) - nu permit mediatorului acetilcolinei să interacționeze cu receptorii săi;
• xantine (preparate cu teofiline) - inhibă fosfodiesteraza, reducând contractilitatea mușchilor netezi.

Medicamentele bronhodilatatoare pentru astm bronșic nu trebuie utilizate prea des, deoarece sensibilitatea sistemului respirator la acestea scade. Ca urmare, medicamentul poate să nu funcționeze, crescând riscul de deces prin sufocare. Exemple de medicamente bronhodilatatoare:

• Salbutamol. Doza zilnică de comprimate este de 0,3-0,6 mg, împărțită în 3-4 prize. Acest medicament pentru astmul bronșic este utilizat sub formă de spray: 0,1-0,2 mg se administrează la adulți și 0,1 mg la copii. Contraindicații: cardiopatie ischemică, tahicardie, miocardită, tireotoxicoză, glaucom, convulsii epileptice, sarcină, diabet zaharat. Dacă se observă doza, nu apar efecte secundare. Preț: aerosoli - 100 de ruble, tablete - 120 de ruble.
• Spiriva (bromură de ipratropiu). Doza zilnică este de 5 mcg (2 inhalații). Medicamentul este contraindicat sub vârsta de 18 ani, în primul trimestru de sarcină. Efectele secundare pot include urticarie, erupții cutanate, gură uscată, disfagie, disfonie, mâncărime, tuse, tuse, amețeli, bronhospasm, iritație a gâtului. Prețul a 30 de capsule 18 mcg este de 2500 de ruble.
• Teofilina. Doza zilnică inițială este de 400 mg. Cu o toleranță bună, este mărită cu 25%. Contraindicațiile medicamentului includ epilepsie, tahiaritmii severe, accident vascular cerebral hemoragic, sângerare gastrointestinală, gastrită, hemoragie retiniană, vârsta mai mică de 12 ani. Efectele secundare sunt numeroase, așa că ar trebui clarificate în instrucțiunile detaliate pentru Teofilină. Prețul pentru 50 de tablete de 100 mg este de 70 de ruble.

Stabilizatori ai membranei mastocitelor

Acestea sunt medicamente antiinflamatoare pentru tratamentul astmului. Acțiunea lor este efectul asupra mastocitelor, celule specializate ale sistemului imunitar uman. Ei participă la dezvoltarea unei reacții alergice, care stă la baza astmului bronșic. Stabilizatorii membranei mastocite împiedică intrarea calciului în ele. Face acest lucru prin blocarea deschiderii canalelor de calciu. Următoarele medicamente produc un astfel de efect asupra organismului:

• Nedocromil. Folosit de la 2 ani. Doza inițială este de 2 inhalații de 2-4 ori pe zi. Pentru prevenire - aceeași doză, dar de două ori pe zi. În plus, este permisă efectuarea a 2 inhalări înainte de contactul cu alergenul. Doza maximă este de 16 mg (8 inhalări). Contraindicatii: primul trimestru de sarcina, varsta mai mica de 2 ani. Dintre reacțiile adverse, sunt posibile tuse, greață, vărsături, dispepsie, dureri abdominale, bronhospasm și gust neplăcut. Preț - 1300 de ruble.
• Acid cromoglic. Inhalarea conținutului capsulei (pulbere pentru inhalare) cu ajutorul unui spinhaler - 1 capsulă (20 mg) de 4 ori pe zi: dimineața, seara, de 2 ori după-amiaza după 3-6 ore. Soluție pentru inhalare - 20 mg de 4 ori pe zi. Reacții adverse posibile: amețeli, dureri de cap, gură uscată, tuse, răgușeală. Contraindicatii: alaptare, sarcina, varsta pana la 2 ani. Costul a 20 mg este de 398 de ruble.

Glucocorticosteroizi

Acest grup de medicamente pentru astmul bronșic se bazează pe substanțe hormonale. Au un efect antiinflamator puternic, îndepărtând umflarea alergică a mucoasei bronșice. Glucocorticosteroizii sunt reprezentați de medicamentele inhalabile (Budesonid, Beclometazonă, Fluticazonă) și tablete (Dexametazonă, Prednisolon). Recenziile bune sunt folosite de astfel de instrumente:

• Beclometazonă. Doza pentru adulți - 100 mcg de 3-4 ori pe zi, pentru copii - 50-100 mcg de două ori pe zi (pentru forma de eliberare, unde 1 doză conține 50-100 mcg de beclometazonă). Cu utilizare intranazală - în fiecare pasaj nazal, 50 mcg de 2-4 ori pe zi. Beclometazona este contraindicată sub vârsta de 6 ani, cu bronhospasm acut, bronșită non-astmatică. Printre reacțiile negative pot fi tusea, strănutul, durerea în gât, răgușeala, alergiile. Costul unei sticle de 200 mcg este de 300-400 de ruble.
• Prednisolon. Deoarece acest medicament este hormonal, are multe contraindicații și efecte secundare. Acestea trebuie clarificate în instrucțiunile detaliate pentru Prednisolone înainte de a începe tratamentul.

Antileucotriene

Aceste medicamente anti-astm de nouă generație au efecte antiinflamatorii și antihistaminice. În medicină, leucotrienele sunt substanțe biologic active care sunt mediatori ai inflamației alergice. Ele provoacă un spasm ascuțit al bronhiilor, ducând la tuse și atacuri de astm. Din acest motiv, medicamentele antileucotriene pentru astm sunt medicamentele de primă linie de elecție. Pacientului i se pot administra:

• Zafirlukast. Doza inițială pentru vârsta de 12 ani este de 40 mg, împărțită în 2 prize. Maxim pe zi poate fi luat de 2 ori 40 mg. Medicamentul poate provoca o creștere a activității transaminazelor hepatice, urticarie, erupții cutanate, dureri de cap. Zafirlukast este contraindicat în timpul sarcinii, alăptării și hipersensibilității la compoziția medicamentului. Costul medicamentului este de la 800 r.
• Montelukast (singular). Ca standard, trebuie să luați 4-10 mg pe zi. Adulților li se prescrie 10 mg înainte de culcare, copiilor - 5 mg. Cele mai frecvente reacții negative: amețeli, dureri de cap, indigestie, umflarea mucoasei nazale. Montelukast este absolut contraindicat în caz de alergie la compoziția sa și sub vârsta de 2 ani. Un pachet de 14 tablete costă 800-900 de ruble.

Mucolitice

Astmul bronșic provoacă acumularea de mucus gros vâscos în bronhii, care interferează cu respirația normală a unei persoane. Pentru a elimina sputa, trebuie să o faceți mai lichidă. În acest scop se folosesc mucolitice, adică. expectorante. Ele diluează sputa și o îndepărtează cu forța prin stimularea tusei. expectorante populare:

• Acetilcisteină. Se ia de 2-3 ori pe zi pentru 200 mg. Pentru aplicarea cu aerosoli se pulverizează 20 ml dintr-o soluție de 10% folosind dispozitive cu ultrasunete. Inhalațiile se fac zilnic de 2-4 ori timp de 15-20 de minute. Acetilcisteina este interzisă pentru utilizare în ulcere gastrice și duodenale, hemoptizie, hemoragie pulmonară, sarcină. Costul a 20 de plicuri de medicament este de 170-200 de ruble.
• Ambroxol. Se recomandă administrarea în doză de 30 mg (1 comprimat) de două ori pe zi. Copiilor 6-12 ani li se administrează 1,2-1,6 mg/kg/zi, împărțit în 3 prize. Dacă se utilizează sirop, atunci doza la vârsta de 5-12 ani este de 5 ml de două ori pe zi, 2-5 ani - 2,5 ml de 3 ori pe zi, până la 2 ani - 2,5 ml de 2 ori pe zi.

Antihistaminice

Astmul bronșic provoacă descompunerea mastocitelor - mastocite. Ei eliberează o cantitate imensă de histamina, care provoacă simptomele acestei boli. Antihistaminicele din astmul bronșic blochează acest proces. Exemple de astfel de medicamente:

• Claritin. Ingredientul activ este loratadina. Zilnic trebuie să luați 10 mg de Claritin. Este interzisă administrarea acestui medicament pentru astmul bronșic la femeile care alăptează și la copiii sub 2 ani. Reacțiile negative pot include dureri de cap, gură uscată, tulburări gastro-intestinale, somnolență, alergii ale pielii și oboseală. Un pachet de 10 comprimate de 10 mg costă 200-250 de ruble. Semprex și Ketotifen pot fi citați ca analogi ai Claritinului.
• Telfast. În fiecare zi trebuie să luați 1 dată pentru 120 mg din acest medicament. Telfast este contraindicat în caz de alergie la compoziția sa, sarcină, alăptare, copiilor sub 12 ani. Adesea, după administrarea pilulei apar dureri de cap, diaree, nervozitate, somnolență, insomnie, greață. Prețul pentru 10 tablete Telfast este de 500 de ruble. Analogul acestui medicament este Seprakor.

Antibiotice

Medicamentele din grupul de antibiotice sunt prescrise numai atunci când este atașată o infecție bacteriană. La majoritatea pacienților este cauzată de bacterii pneumococice. Nu toate antibioticele pot fi folosite: de exemplu, penicilinele, tetraciclinele și sulfonamidele pot provoca alergii și nu dau efectul dorit. Din acest motiv, mai des medicul prescrie macrolide, cefalosporine și fluorochinolone. Lista reacțiilor adverse este specificată cel mai bine în instrucțiunile detaliate pentru aceste medicamente, deoarece acestea sunt numeroase. Exemple de antibiotice utilizate pentru astm:

• Sumamed. Medicament din grupa macrolidelor. Este prescris pentru utilizare 1 dată pe zi, 500 mg. Tratamentul durează 3 zile. Doza de Sumamed pentru copii este calculată din starea de 10 mg / kg. La vârsta de șase luni până la 3 ani, medicamentul este utilizat sub formă de sirop în aceeași doză. Sumamed este interzis pentru încălcări ale funcției renale și hepatice, în timp ce luați cu ergotamină sau dihidroergotamină. Prețul a 3 tablete de 500 mg este de 480-550 de ruble.

Glucocorticosteroizii ca principale medicamente pentru tratamentul AD. IGKS.

După cum știți, în centrul cursului astmului bronșicnoi (BA) este inflamația cronică, iar principalul tratament pentru această boală esteutilizarea medicamentelor antiinflamatoare. În prezent, glucocorticosteroizii sunt recunoscuțiprincipalele medicamente pentru tratamentul astmului.

Corticosteroizii sistemici rămân astăzi medicamentele de elecție în tratamentul exacerbărilor BA, dar la sfârșitul anilor 60 ai secolului trecut a început o nouă eră în tratamentul BA, care este asociată cu apariția și introducerea în practica clinică a inhalatorii. glucocorticosteroizi (IGCS).

Corticosteroizii inhalatori în tratamentul pacienților cu astm bronșic sunt considerați în prezent medicamente de primă linie. Principalul avantaj al ICS este livrarea directă a substanței active în tractul respirator și crearea de concentrații mai mari de medicament acolo, eliminând sau minimizând în același timp efectele secundare sistemice. Aerosolii de hidrocortizon solubil în apă și prednisolon au fost primele ICS pentru tratamentul AD. Cu toate acestea, datorită efectelor antiinflamatorii sistemice ridicate și scăzute, utilizarea lor a fost ineficientă. La începutul anilor 1970 glucocorticosteroizii lipofili au fost sintetizați cu activitate antiinflamatoare locală ridicată și acțiune sistemică slabă. Astfel, în prezent, ICS au devenit cele mai eficiente medicamente pentru terapia de bază a BA la pacienții de orice vârstă (nivel de evidență A).

Corticosteroizii inhalatori sunt capabili să reducă severitatea simptomelor de astm bronșic, să suprime activitatea inflamației alergice, să reducă hiperreactivitatea bronșică la alergeni și iritanți nespecifici (exercițiu fizic, aer rece, poluanți etc.), să îmbunătățească permeabilitatea bronșică, să îmbunătățească calitatea vieții pacienților. , reduceți numărul de absențe la școală și la serviciu. S-a demonstrat că utilizarea corticosteroizilor inhalatori la pacienții cu astm bronșic duce la o reducere semnificativă a numărului de exacerbări și spitalizări, reduce mortalitatea prin astm și, de asemenea, previne dezvoltarea modificărilor ireversibile ale căilor respiratorii (Nivel de evidență A). Corticosteroizii inhalatori au fost, de asemenea, utilizați cu succes în tratamentul BPOC și al rinitei alergice ca cei mai puternici agenți antiinflamatori.

Spre deosebire de glucocorticosteroizii sistemici, glucocorticosteroizii se caracterizează prin afinitate mare pentru receptori, doze terapeutice mai mici și un număr minim de efecte secundare.

Superioritatea corticosteroizilor inhalatori în tratamentul astmului bronșic față de alte grupe de medicamente antiinflamatoare este fără îndoială, iar astăzi, potrivit majorității experților autohtoni și străini, corticosteroizii inhalatori sunt cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic. Dar chiar și în domeniile bine studiate ale medicinei, există idei insuficient fundamentate și uneori false. Până în prezent, discuțiile continuă cu privire la cât de devreme este necesar să se înceapă terapia cu ICS, la ce doze, cu ce ICS și cu ce dispozitiv de livrare, cât timp să se efectueze terapia și, cel mai important, cum să fii sigur că terapia ICS prescrisă. nu dăunează organismului, acelea. nu există nici un efect sistemic și alte efecte secundare ale corticosteroizilor. Medicina bazată pe dovezi vizează tocmai combaterea unor astfel de tendințe, care există atât în ​​opinia medicilor, cât și a pacienților, care reduc eficacitatea tratamentului și prevenirii AD.

Următoarele ICS sunt utilizate în prezent în practica clinică: dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonid (BUD), propionat de fluticazonă (FP), acetonidă de triamcinolon (TAA), flunisolide (FLU) și furoat de mometazonă (MF). Eficacitatea terapiei ICS depinde direct de: substanță activă, doză, formă și metodă de administrare, conformare. momentul începerii tratamentului, durata terapiei, severitatea cursului (exacerbarea) astmului, precum și BPOC.

Care IGCS este mai eficient?

Toate ICS sunt la fel de eficiente la doze echivalente (Dovada A). Farmacocinetica medicamentelor și, prin urmare, eficacitatea terapeutică, este determinată de proprietățile fizico-chimice ale moleculelor GCS. Deoarece structura moleculară a ICS este diferită, acestea au farmacocinetică și farmacodinamică diferite. Pentru a compara eficacitatea clinică și posibilele efecte secundare ale corticosteroizilor inhalatori, se propune utilizarea indicelui terapeutic, raportul dintre efectele clinice pozitive (dezirabile) și efectele secundare (nedorite), cu alte cuvinte, eficacitatea corticosteroizilor inhalatori este evaluată prin intermediul lor. acțiune sistemică și activitate antiinflamatoare locală. Cu un indice terapeutic ridicat, există un raport efect/risc mai bun. Mulți parametri farmacocinetici sunt importanți pentru determinarea indicelui terapeutic. Deci, activitatea antiinflamatoare (locală) a IGCS este determinată de următoarele proprietăți ale medicamentelor: lipofilitatea, care le permite să fie captate mai repede și mai bine din tractul respirator și să rămână mai mult timp în țesuturile respiratorii; afinitate pentru receptorii GCS; efect mare de inactivare primară în ficat; durata comunicării cu celulele țintă.

Unul dintre cei mai importanți indicatori este lipofilitatea, care se corelează cu afinitatea medicamentului pentru receptorii de steroizi și timpul de înjumătățire al acestuia. Cu cât lipofilitatea este mai mare, cu atât medicamentul este mai eficient, deoarece pătrunde ușor prin membranele celulare și crește acumularea în țesutul pulmonar. Aceasta crește durata acțiunii sale în general și efectul antiinflamator local prin formarea unui rezervor al medicamentului.

În cea mai mare măsură, lipofilitatea se manifestă în FA, urmată de BDP și BUD în acest indicator. . FP și MF sunt compuși foarte lipofili, ca urmare, au un volum de distribuție mai mare în comparație cu medicamentele care sunt mai puțin lipofile BUD, TAA. BUD este de aproximativ 6-8 ori mai puțin lipofil decât FP și, în consecință, de 40 de ori mai puțin lipofil decât BDP. În același timp, o serie de studii au arătat că BUD mai puțin lipofil este reținut în țesutul pulmonar mai mult decât AF și BDP. Acest lucru se datorează lipofilității conjugatelor budesonide cu acizi grași, care este de zece ori mai mare decât lipofilitatea BUD-ului intact, care asigură durata șederii acestuia în țesuturile tractului respirator. Esterificarea intracelulară a BUD de către acizii grași din țesuturile tractului respirator duce la retenția locală și formarea unui „depozit” de BUD liber inactiv, dar care se regenerează lent. Mai mult, o aprovizionare intracelulară mare de BUD conjugat și eliberarea treptată a BUD liber din forma conjugată pot prelungi saturația receptorului și activitatea antiinflamatoare a BUD, în ciuda afinității sale mai mici pentru receptorul GCS în comparație cu FP și BDP.

AF are cea mai mare afinitate pentru receptorii GCS (de aproximativ 20 de ori mai mare decât cea a dexametazonei, de 1,5 ori mai mare decât cea a metabolitului activ BDP-17-BMP și de 2 ori mai mare decât cea a BUD). Indicele de afinitate pentru receptorii BUD este de 235, BDP este de 53 și FP este de 1800. Dar, în ciuda faptului că indicele de afinitate al BDP este cel mai scăzut, este foarte eficient datorită transformării sale în monopropionat, care are un indice de afinitate de 1400, când intră în organism, adică cei mai activi din punct de vedere al afinității pentru receptorii GCS, sunt FP și BDP.

După cum știți, eficacitatea medicamentului este evaluată de biodisponibilitatea sa. Biodisponibilitatea ICS este suma biodisponibilității dozei absorbite din tractul gastrointestinal și a biodisponibilității dozei absorbite din plămâni.

Un procent ridicat de depunere de medicament în căile respiratorii intrapulmonare oferă în mod normal cel mai bun indice terapeutic pentru acele ICS care au biodisponibilitate sistemică scăzută datorită absorbției mucoasei orale și gastrointestinale. Acest lucru se aplică, de exemplu, BDP, care are biodisponibilitate sistemică prin absorbție intestinală, spre deosebire de BUD, care are biodisponibilitate sistemică în primul rând prin absorbție pulmonară. Pentru ICS cu biodisponibilitate zero (FA), eficacitatea tratamentului este determinată numai de tipul dispozitivului de administrare a medicamentului și de tehnica de inhalare, iar acești parametri nu afectează indicele terapeutic.

În ceea ce privește metabolismul ICS, BDP este rapid metabolizat în ficat, în decurs de 10 minute, cu formarea unui metabolit activ - 17BMP și a doi inactivi - beclometazona 21- monopropionat (21-BMN) și beclometazonă. FPrapid și complet inactivat în ficat cu formarea unui metabolit parțial activ (activitatea 1% a FP) - acidul 17β-carboxilic. Budesonida este metabolizată rapid și complet în ficat cu participarea citocromului p450 3A (CYP3A) cu formarea a 2 metaboliți principali:6β-hidroxibudesonida (formează ambii izomeri) și16β-hidroxiprednisolon (formează doar 22R). Ambii metaboliți au un nivel farmacologic slabactivitatea cerului.

Compararea ICS utilizată este dificilă din cauza diferențelor de farmacocinetică și farmacodinamică. FP este superior altor ICS în toți parametrii de farmacocinetică și farmacodinamică studiați. Studii recente indică faptul că FA este de cel puțin 2 ori mai eficientă decât BDP și BUD la aceleași doze.

O meta-analiză recentă a 14 studii clinice care compară FA cu RBP (7 studii) sau BUD (7 studii) a fost publicată recent. În toate cele 14 studii, FA a fost administrată la jumătate (sau mai puțin) din doza de BDP sau BUD. Când au comparat eficacitatea BDP (400/1600 µg/zi) cu AF (200/800 µg/zi), autorii nu au găsit diferențe semnificative în dinamica debitului expirator maxim dimineață (PEFR) în niciunul dintre cele 7 studii analizate. Eficacitatea clinică, precum și nivelul de cortizol din serul sanguin dimineața, nu au diferit semnificativ. Când se compară eficacitatea BUD (400/1600 µg/zi) cu FA (200/800 µg/zi), s-a arătat că FA a crescut PEFR semnificativ mai mult statistic decât BUD. Când se folosesc doze mici de medicamente, nu există diferențe între aceste medicamente în ceea ce privește reducerea nivelului de cortizol seric dimineața, totuși, la utilizarea dozelor mai mari de medicamente, s-a constatat că FA a avut un efect mai mic asupra acestui indicator. Astfel, rezultatele meta-analizei sugerează că eficacitatea BDP și AF în jumătate de doză este echivalentă în ceea ce privește efectul asupra scorurilor PEFR și eficacitatea clinică. AF în jumătate de doză este mai eficientă decât BUD în ceea ce privește influențarea PEFR. Aceste date confirmă caracteristicile farmacocinetice, afinitatea relativă a celor trei medicamente studiate pentru receptorii steroizi.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS în îmbunătățirea simptomelor și măsurilor funcției respiratorii arată că UD și BDP în inhalatoarele de aerosoli la aceleași doze practic nu diferă ca eficacitate, FP oferă același efect. adică de două ori mai mult decât doza de BDP sau BUD într-un aerosol cu ​​doză măsurată.

Eficacitatea clinică comparativă a diferitelor ICS este în prezent studiată activ.

LAsdoza de bor de IGCS. Recomandat estimat sau optim? Ce este mai eficient? Un interes considerabil pentru medici este alegerea dozei zilnice de corticosteroizi inhalatori și durata terapiei în timpul terapiei de bază a astmului bronșic pentru a controla simptomele astmului. Cel mai bun nivel de control al astmului este atins mai rapid cu doze mai mari de ICS (Dovada A, Tabelul 1).

Doza zilnică inițială de corticosteroizi inhalatori ar trebui să fie de obicei de 400-1000 mcg (în termeni de beclometazonă), în cazul astmului bronșic mai sever, pot fi recomandate doze mai mari de corticosteroizi inhalatori sau trebuie început tratamentul cu corticosteroizi sistemici (C). Dozele standard de ICS (echivalent cu 800 micrograme de beclometazonă) pot fi crescute la 2000 micrograme în termeni de beclometazonă dacă sunt ineficiente (A).

Datele privind efectele dependente de doză, cum ar fi FA, sunt amestecate. Astfel, unii autori remarcă o creștere dependentă de doză a efectelor farmacodinamice ale acestui medicament, în timp ce alți cercetători indică faptul că utilizarea dozelor scăzute (100 μg / zi) și mari (1000 μg / zi) de FA sunt aproape la fel de eficiente.

Tabelul 1. Rdoze echivalente calculate de corticosteroizi inhalatori (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 în modificare

	Scăzut	Mediu	Înalt	Scăzut	Mediu	Înalt
BDP (Beclozon Eco Respirație ușoară, Beklat, Beclofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
gripa *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* substanțe active, ale căror preparate nu sunt înregistrate în Ucraina

Cu toate acestea, pe măsură ce doza de ICS crește,severitatea efectelor lor adverse sistemice, în timp ce la doze mici și medii, aceste medicamenteșobolanii cauzează rareori complicații semnificative clinicreacții adverse la medicamente și se caracterizează printr-un raport bun risc/beneficiu (Nivel de evidență A).

Eficiența ridicată a IGCS atunci când este administrată de 2 ori pe zi a fost dovedită; cu utilizarea ICS de 4 ori pe zi în aceeași doză zilnică, eficacitatea tratamentului crește ușor (A).

Pedersen S. şi colab. a arătat că dozele mici de corticosteroizi inhalatori reduc frecvența exacerbărilor și nevoia de beta2-agonişti, îmbunătățesc funcția respiratorie, dar sunt necesare doze mari de aceste medicamente pentru a controla mai bine procesul inflamator în căile respiratorii și pentru a minimiza hiperreactivitatea bronșică.

Până de curând, corticosteroizii inhalatori nu au fost folosiți pentru a trata exacerbările astmului, deoarece le-a considerat mai puțin eficace în exacerbări decât corticosteroizii sistemici. O serie de studii indică eficiența ridicată a administrării de corticosteroizi sistemici în exacerbările astmului bronșic (Nivel de evidență A). Cu toate acestea, din anii 90 ai secolului trecut, când au apărut noi corticosteroizi activi inhalatori (BUD și AF), aceștia au început să fie utilizați pentru a trata exacerbările astmului. O serie de studii clinice au arătat că eficacitatea ICS BUD și AF la doze mari într-un curs scurt (2-3 săptămâni) nu diferă de eficacitatea dexametazonei în tratamentul exacerbărilor ușoare și severe ale astmului bronșic. Utilizarea corticosteroizilor inhalatori în timpul exacerbării BA permite normalizarea stării clinice a pacienților și a indicatorilor funcției respiratorii, fără a provoca efecte secundare sistemice.

Cele mai multe studii au constatat o eficacitate moderată a ICS în tratamentul exacerbărilor astmului bronșic, care a variat între 50-70% atunci când se folosește o doză dublă (din doza de terapie de bază) de FA și o creștere a eficacității tratamentului cu utilizarea suplimentară a medicamentelor prelungite. beta 2 agonist salmeterol cu ​​10-15 %. În conformitate cu recomandările consensului internațional privind tratamentul astmului bronșic, o alternativă la creșterea dozei de medicament în cazul în care este imposibil să se asigure un control optim al astmului bronșic cu utilizarea de corticosteroizi inhalatori în doze mici și medii este numirea de lungă durată. -b-agonişti cu acţiune.

Întărirea efectului glucocorticosteroizilor atunci când sunt combinați cu agonişti beta2adrenergici cu acțiune prelungită la pacienții cu BPOC a fost dovedită într-un studiu randomizat, controlat, dublu-orb al TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), care a inclus 1465 de pacienți. . Pe fondul terapiei combinate (AF 500 mcg + salmeterol 50 mcg de 2 ori pe zi), frecvența exacerbărilor BPOC a scăzut cu 25% în comparație cu placebo. Terapia combinată a oferit un efect mai pronunțat la pacienții cu BPOC severă, la care dintre care VEMS inițial a fost mai mic de 50% din cel așteptat merge.

Eficacitatea medicamentelor utilizate în tratamentul AD depinde în mare măsură de mijloacele de administrare. , care afectează depunerea medicamentului în tractul respirator. Depunerea pulmonară a medicamentelor la utilizarea diferitelor sisteme de administrare variază de la 4 la 60% din doza administrată. Există o relație clară între depunerea pulmonară și efectul clinic al medicamentului. Inhalatoarele de aerosoli cu doză măsurată (MAI), introduse în practica clinică în 1956, sunt cele mai comune dispozitive de inhalare. Când se utilizează PPI, aproximativ 10-30% din medicament (în cazul inhalării fără distanțier) intră în plămâni și apoi în circulația sistemică. Cea mai mare parte a medicamentului, care este de aproximativ 70-80%, se instalează în cavitatea bucală și laringe și este înghițită. Erorile în utilizarea PDI ajung la 60%, duc la livrarea insuficientă a medicamentului în tractul respirator și, prin urmare, reduc eficacitatea terapiei ICS. Utilizarea unui distanțier face posibilă reducerea distribuției medicamentului în cavitatea bucală cu până la 10% și optimizarea aportului de substanță activă în tractul respirator, deoarece nu necesită coordonarea absolută a acțiunilor pacienților.

Cu cât astmul pacientului este mai sever, cu atât este mai puțin eficientă terapia cu aerosoli dozați convențional, deoarece doar 20-40% dintre pacienți pot reproduce tehnica corectă de inhalare atunci când le folosesc. În acest sens, recent au fost create noi inhalatoare care nu necesită coordonarea mișcărilor pacientului în timpul inhalării. În aceste dispozitive de livrare, livrarea medicamentului este activată de inhalarea pacientului, acestea sunt așa-numitele BOI (Breathe Operated Inhaler) - un inhalator activat de respirație. Acestea includ inhalatorul Easi-Breath („adiere ușoară” respirație ușoară). În prezent, Beklazone Eco Easy Breathing este înregistrată în Ucraina. Inhalatoarele cu pulbere uscată (dipihaler (Flohal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizatoarele sunt dispozitive de livrare care asigură doza optimă de ICS și reduc efectele secundare nedorite ale terapiei. BUD utilizat prin Turbuhaler are același efect, ca de două ori doza de BUD într-un aerosol cu ​​doză măsurată.

Inițierea timpurie a terapiei antiinflamatorii cu ICS reduce riscul modificărilor ireversibile ale căilor respiratorii și îmbunătățește cursul astmului. Inițierea tardivă a tratamentului cu ICS are ca rezultat rezultate mai scăzute ale testelor funcționale (nivelul de evidență C).

Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo START (tratamentul cu steroizi inhalatori ca terapie regulată în studiul astmului precoce) a arătat că, cu cât terapia de bază a fost începută mai devreme pentru BA IGCS, cu atât evoluția bolii era mai ușoară. Rezultatele START au fost publicate în 2003 . Eficacitatea terapiei timpurii pentru BUD a fost confirmată de creșterea funcției respiratorii.

Tratamentul pe termen lung cu ICS îmbunătățește sau normalizează funcția pulmonară, reduce fluctuațiile zilnice ale debitului expirator de vârf, nevoia de bronhodilatatoare și corticosteroizi de uz sistemic, până la eliminarea completă a acestora. Mai mult, odată cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor, frecvența exacerbărilor, a spitalizărilor și a mortalității pacienților scade.

Hefectele adverse ale corticosteroizilor inhalatori sau siguranța tratamentului

În ciuda faptului că corticosteroizii inhalatori au un efect local asupra căilor respiratorii, există rapoarte contradictorii cu privire la manifestarea reacțiilor adverse sistemice (NE) ale corticosteroizilor inhalatori, de la absența acestora până la manifestări pronunțate care prezintă un risc pentru pacienți, în special pentru copii. Astfel de NE includ suprimarea funcției cortexului suprarenal, efectele asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii, candidoza orală și formarea cataractei.

S-a dovedit convingător că terapia pe termen lung cu corticosteroizi inhalatori nu duce la o modificare semnificativă a structurii țesutului osos, nu afectează metabolismul lipidelor, starea sistemului imunitar și nu crește riscul de apariție a cataractei subcapsulare. . Cu toate acestea, întrebările referitoare la impactul potențial al ICS asupra ratei de creștere liniară a copiilor și a stării sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) continuă să fie discutate.

Manifestările efectelor sistemice sunt determinate în principal de farmacocinetica medicamentului și depind de cantitatea totală de GCS primită. în circulația sistemică (biodisponibilitate sistemică)și autorizarea GCS. Prin urmare, principalul factor care determină eficacitatea și siguranța ICS este selectivitatea medicamentului pentruraport cu tractul respirator - prezența ridicato anumită activitate antiinflamatoare locală și activitate sistemică scăzută (Tabelul 2).

masa 2 . Selectivitatea ICS și activitatea sistemică a ICS

IGCS	activitate locală	Activitatea sistemului	Raportul activitate locală/sistemică
BUD	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
GRIPĂ	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Siguranța ICS este determinată în primul rând debiodisponibilitatea sa din tractul gastrointestinal și este invers proporțională cu aceasta. Pebiodisponibilitatea orală a diferitelor ICS variază de la mai puțin de 1% până la 23%. Primutilizarea unui distanțier și clătirea gurii după inhalare reduce semnificativ biodisponibilitatea orală.disponibilitate (nivel de evidență B). Biodisponibilitatea orală este aproape zero în FA și 6-13% în BUD, iar biodisponibilitatea ICS inhalat estevariază de la 20 (FP) la 39% (GRIP).

Biodisponibilitatea sistemică a ICS este suma biodisponibilității orale și inhalatorii. BDP are o biodisponibilitate sistemică de aproximativ 62%, care este ușor mai mare decât cea a altor ICS.

Corticosteroizii inhalatori au un clearance rapid, valoarea sa coincide aproximativ cu valoarea fluxului sanguin hepatic, iar acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemice. ICS, după trecerea prin ficat, intră în circulația sistemică în principal sub formă de metaboliți inactivi, cu excepția metabolitului activ al BDP - 17-monopropionat de beclometazonă (17-BMP) (aproximativ 26%) și doar o mică parte. (de la 23% TAA la mai puțin de 1% FP) - sub formă de medicament nemodificat. În timpul primei treceri prin ficat, aproximativ 99% din FP și MF, 90% din BUD, 80-90% din TAA și 60-70% din BDP sunt inactivate. Activitatea ridicată a metabolismului noilor ICS (FP și MF, principala fracțiune care asigură activitatea lor sistemică, nu depășește 20% din doza administrată (de obicei nu depășește 750-1000 mcg/zi)) poate explica profilul lor de siguranță mai bun. în comparație cu alte ICS, iar probabilitatea de a dezvolta evenimente adverse semnificative clinic este extrem de scăzută și, dacă există, acestea sunt de obicei ușoare și nu necesită întreruperea terapiei.

Toate efectele sistemice enumerate ale ICS sunt o consecință a capacității lor, ca agoniști ai receptorilor GCS, de a influența reglarea hormonală în HPA. Prin urmare, preocupările medicilor și pacienților asociate cu utilizarea ICS pot fi pe deplin justificate. În același timp, unele studii nu au demonstrat un efect semnificativ al IGCS asupra HPA.

De mare interes este MF, un nou ICS cu activitate antiinflamatoare foarte mare care nu are biodisponibilitate. În Ucraina, este reprezentat doar de spray nazal Nasonex.

Unele efecte tipice corticosteroizilor nu au fost niciodată observate cu ICS, cum ar fi cele asociate cu proprietățile imunosupresoare ale acestei clase de medicamente sau cu dezvoltarea cataractei subcapsulare.

Tabelul 3 DINstudii comparative ale ICS, care au inclus determinarea efectului terapeuticlatactivitatea și activitatea sistemică măsurate prin cortizol seric inițial sau un test de stimulare cu analog ACTH.

Numărul de pacienți	ICS/doza zilnică mcg a două medicamente	Eficiență (PSV de dimineață*)	Activitatea sistemului
672 adulți	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = 400 BDP	FP 400 = 400 BDP
36 de adulți	BDP/1500 și BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - fără efect
398 de copii	BDP/400 și FP/200	FP > BDP	FP = BJP - fără efect
30 de adulți	BDP/400 și BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - fără efect
28 de adulti	BDP/1500 și BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 adulți	BDP/2000 și FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 adulți	BDP/1000 și FP/500	FP = BDP	FP = BJP - fără efect
274 adulți	BDP/1500 și FP/1500	FP > BDP	BJP = FP - fără efect
261 adulți	BDP/400 și FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 adulți	BUD/1600 și FP/1000.2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 adulți	BDP/1600 și FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 adulți	BUD/1600 și FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 de copii	BUD/400 și FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 adulți	TAA/800 și FP/500	FP > TAA	FP =TAA
440 adulți	FLU/1000 și FP/500	FP > GRIPA	FP = GRIPĂ
227 de adulți	BUD/1200 și FP/500	BUD = FP	BUD > FP

Notă: * Debit expirator maxim PSV

Dependența de doză a efectului sistemic al ICSmedicamentul nu este evident, rezultatele studiilor sunt contradictorii (tabelul 3). Nuîn ciuda problemelor emergente, cazurile clinice prezentate ne fac să ne gândim la siguranțăpericolele terapiei pe termen lung cu doze mari de ICS. Probabil că există pacienți care sunt foarte sensibili la terapia cu steroizi. Scopdozele mari de ICS la astfel de indivizi pot determina o incidență crescută a bolilor sistemiceefecte secundare. Până în prezent, nu se cunosc factorii care determină sensibilitatea ridicată a pacientului la corticosteroizi. Se poate observa doar că numărul acestorapacienții sunt extrem de mici (4 cazuri descrise perNumai 16 milioane de pacienți/ani de utilizareFP din 1993).

Cea mai mare îngrijorare este capacitatea potențială a ICS de a afecta creșterea copiilor, deoarece aceste medicamente sunt de obicei utilizate pentru o perioadă lungă de timp. Creșterea copiilor cu astm bronșic care nu primesc corticosteroizi sub nicio formă poate fi influențată de o serie de factori, cum ar fi atopia concomitentă, severitatea astmului, sexul și alții. Astmul copilăriei pare să fie asociat cu un anumit grad de întârziere a creșterii, deși nu are ca rezultat o reducere a înălțimii finale a adultului. Din cauza numeroșilor factori care afectează creșterea copiilor cu astm bronșic, studiile se concentrează pe calculat pe efectul ICS sau al corticosteroizilor sistemici asupra creșterii,au rezultate contradictorii.

Printre acestea, efectele secundare locale ale ICS includ: candidoza cavității bucale și a orofaringelui, disfonie, uneori tuse rezultată din iritația tractului respirator superior, bronhospasm paradoxal.

Când luați doze mici de ICS, incidența reacțiilor adverse locale este scăzută. Astfel, candidoza orală apare la 5% dintre pacienții care utilizează doze mici de ICS și la până la 34% dintre pacienții care utilizează doze mari din aceste medicamente. Disfonia se observă la 5-50% dintre pacienții care utilizează ICS; dezvoltarea sa este asociată și cu doze mai mari de medicamente. În unele cazuri, atunci când se utilizează ICS, este posibilă dezvoltarea unei tuse reflexă. Bronhospasmul paradoxal se poate dezvolta ca răspuns la introducerea ICS, efectuată cu ajutorul ppm. În practica clinică, utilizarea medicamentelor bronhodilatatoare maschează adesea acest tip de bronhoconstricție.

Astfel, ICS au fost și rămân piatra de temelie a terapiei astmului la copii și adulți. Siguranța utilizării pe termen lung a dozelor mici și medii de ICS nu este pusă la îndoială. Administrarea pe termen lung a dozelor mari de ICS poate duce la dezvoltarea de efecte sistemice, dintre care cele mai semnificative sunt încetinirea RCP la copii și suprimarea funcției suprarenale.

Cele mai recente recomandări internaționale pentru tratamentul astmului bronșic la adulți și copii sugerează numirea terapiei combinate cu ICS și beta-2-agonişti cu acţiune prelungită în toate cazurile în care utilizarea de doze mici de ICS nu are efect. Fezabilitatea acestei abordări este confirmată nu numai de eficiența sa mai mare, ci și de profilul său de siguranță mai bun.

Numirea unor doze mari de ICS este recomandabilă numai dacă terapia combinată este ineficientă. Probabil, în acest caz, decizia de a utiliza doze mari de ICS ar trebui luată de un pneumolog sau un alergolog. După obținerea unui efect clinic, se recomandă titrarea dozei de ICS la cea mai mică eficientă. În cazul tratamentului pe termen lung al astmului bronșic cu doze mari de ICS, este necesară monitorizarea siguranței, care poate include măsurarea RCP la copii și determinarea nivelului de cortizol dimineața.

Cheia unei terapii de succes este relația pacientului cu medicul și atitudinea pacientului față de respectarea tratamentului.

Vă rugăm să rețineți că aceasta este o setare generală. O abordare individuală a tratamentului pacienților cu astm bronșic nu este exclusă, atunci când medicul alege medicamentul, regimul și doza de numire. Dacă medicul, pe baza recomandărilor acordurilor de management al astmului, se va ghida după cunoștințele sale, informațiile existente și experiența personală, atunci succesul tratamentului este garantat.

LITERATURĂ

1. Strategia globală pentru managementul și prevenirea astmului. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revizuit 2005. Publicația NIH nr. 02-3659 // www.ginasthma.com. Barnes PJ. Eficacitatea corticosteroizilor inhalatori în astm. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pct. 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Experiența clinică cu propionat de fluticazonă în astm: o meta-analiză a eficacității și activității sistemice în comparație cu budesonida și dipropionatul de beclometazonă la jumătate din doza de micrograme sau mai puțin. Respir. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Intervenția timpurie cu budesonid în astmul bronșic ușor persistent: un studiu randomizat, dublu-orb. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Principalele prevederi ale raportului grupului de experți EPR-2: direcții de conducere în diagnosticul și tratamentul astmului bronșic. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. publicația NIH N 97-4051A. mai 1997 / Trad. ed. UN. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoizii inhibă proliferarea și secreția de interleukină 4 și interleukină 5 de către liniile celulare T-helper de tip 2 aeroalergen-specific. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Efectul inhibitor al glucocorticoizilor activi topic asupra producției de IL4, IL5 și interferon gamma de către celulele T CD4+ primare cultivate. J. Alergie Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în relații eficiență și siguranță. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8. Johnson M. Farmacodinamica și farmacocinetica glucocorticoizilor inhalatori. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Astmul cronic tratat cu hidrocortizon aerosoli. Lancet 1956:807.

10. Grupul de Cercetare a Programului de Management al Astmului în Copilărie. Efectele pe termen lung ale budesonidei sau nedocromilului la copiii cu astm bronșic // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Siguranța corticosteroizilor inhalatori și intranazali: lecții pentru noul mileniu // Siguranța medicamentelor. - 2000. - Vol. 23.–P. 11–33.

13. Smolenov I.V. Siguranța glucocorticosteroizilor inhalatori: noi răspunsuri la întrebări vechi // Atmosfera. Pneumologie și alergologie. 2002. Nr. 3. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Studiu randomizat, dublu bling, controlat cu placebo al propionatului de fluticazonă la pacienții cu boli pulmonare obstructive cronice moderate până la severe: studiul ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Glucocorticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului bronșic // Pneumologie. –1995. - Volumul 5. - S. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. O meta-analiză a efectului corticosteroizilor orali și inhalatori asupra creșterii // J. Allergy Clin. Imunol. - 1994. - Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dizolvarea, legarea țesuturilor și cinetica legării receptorilor glucocorticoizilor inhalați. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glicocorticosteroizilor inhalatori moderni// Pneumologie. 1999. Nr 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. și colab.. Conjugarea reversibilă a acidului gras cu budesonide: mecanism nou pentru retenția extinsă a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formarea reversibilă a esterilor de acizi grași ai budesonidei, un glucocorticoid anti-astm, în microzomii pulmonari și hepatici umani // Medicament. Metabolic. Dispos. 1997; 25:1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relația dintre țesutul pulmonar și concentrațiile plasmatice ale budesonidei inhalate // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. și colab.. Importanța farmacologică a conjugării reversibile de acizi grași a budesonidei stadiată într-o linie celulară de șobolan in vitro // Am. J. Respir. celulă. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Depunerea pulmonară de budesonidă de la Turbuhaler este de două ori mai mare decât de la un inhalator cu doză măsurată sub presiune p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în raport cu eficacitatea şi siguranţa // Respir. Med. 1997; 91 (Supliment A): 22-28

24. Jackson W. F. Terapia Budesonid Nebulizat în astmul științific și Practic. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Absorbția gastro-intestinală a budesonidei și beclometazonei inhalate: are vreun efect sistemic semnificativ? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (Nr. 4 partea 2): A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Dispozitivul de inhalare influențează depunerea pulmonară și efectul bronhodilatator al terbutalinei //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Doza mare de propionat de fluticazonă, 1 mg pe zi, față de propionat de fluticazonă, 2 mg pe zi, sau budesonid, 1,6 mg pe zi, la pacienții cu astm bronșic cronic sever // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8(4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Steroizi inhalatori în doze mari la astmatici: creșterea moderată a eficacității și suprimarea axei hipotalamo-pituitare-suprarenale (HPA) // Eur. Respir. J. -1994. – Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Un studiu de dozare a propionatului de fluticazonă la pacienții adulți cu astm bronșic moderat // Piept. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Dipropionat de beclometazonă: biodisponibilitate absolută, farmacocinetică și metabolism în urma administrării intravenoase, orale, intranazale și inhalatorii la om // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al.Evoluția farmacocinetică și farmacodinamică de propionat de fluticazonă după administrare inhalatorietion // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53.- P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arh. Dis. copil. -1992. – Vol. 67(6). – p. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm // Eur. J. Alergie. Clin. Imunol. - 1997. - V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Livrarea medicamentelor către căile respiratorii mici // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. O revizuire actualizată a proprietăților sale farmacologice și a eficacității terapeutice în astm și rinită // Medicamente. –1992. – v. 44. - nr 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Salmeterol combinat și fluticazonă în tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice: un studiu controlat randomizat. Lancet 2003;361:449-56.

36. Evaluarea inflamației căilor respiratorii în astm / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Eficiența și siguranța corticosteroizilor inhalatori în tratamentul astmului bronșic acut // Astm și alergie. - 2002. Nr 2. - S. 21 - 26.

38. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori în controlul crizelor acute de astm la copiii care au fost tratați în departamentul de urgență: studiu comparativ controlat cu prednisolon oral / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein și colab. // J. Alergie Clin. Imunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Mijloace de livrare a medicamentelor în tractul respirator în astmul bronșic // Știri medicale rusești. -2003. Nr. 1. S. 15-21.

40. Nicklas R.A. Bronhospasm paradoxal asociat cu utilizarea beta-agoniştilor inhalatori. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthm: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. Londra 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparație a două tratamente cu aerosoli cu corticosteroizi în doză mare, dipropionatul de beclometazonă (1500 mcg/zi) și budesonidă (1600 mcg/zi), pentru astmul cronic // Torax. - 1986. - Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Efecte sistemice ale steroizilor inhalatori cu doze mari: comparație între dipropionatul de beclometazonă și budesonida la subiecți sănătoși // Torax. - 1993. - Vol. 48. – P. 967-973.

44. Siguranța corticosteroizilor inhalatori și intranazali: lecții pentru noul mileniu // Siguranța medicamentelor. –2000. – Vol. 23.–P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Creșterea copiilor prepubertali cu astm bronșic ușor tratați cu dipropionat de beclometazonă inhalat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Efectul dipropionatului de beclometazonă inhalat asupra funcției axei hipotalamohipofizo-suprarenale la copiii cu astm // Pediatrie. - 1983. - Vol. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoizii si cresterea la copiii astmatici // Pediatr. Alergie Imunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Funcția adrenocorticală la copii sub terapie cu aerosoli cu doze mari de steroizi // Alergie. - 1987. - Vol.42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenal function in asthma // Arch. Dis. copil. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Creșterea și astmul copilăriei // Arh. Dis. copil. - 1986. - Vol. 61(11). - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Suppression suprarenală, evaluată printr-un test cu doză mică de adrenocorticotropină și creșterea la copiii astmatici tratați cu steroizi inhalatori // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Supresia corticosuprarenală în urma tratamentului cu dipropionat de beclometazonă și budesonid // Clin. Exp. Alergie. - 1991. - Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Secreția diurnă de cortizol în timpul terapiei cu dipropionat de beclometazonă inhalat la copiii cu astm // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. și colab., subțierea violetă și dermică asociată cu corticosteroizi inhalați în doze mari // BMJ. – 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.

Glucocorticosteroizii (GC) sunt utilizați pe scară largă în aproape toate ramurile medicinei, inclusiv în pneumologie. Sunt de bază, adică. principalele în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic persistent, începând cu severitatea uşoară. Cu toate acestea, după cum arată experiența, numirea GC provoacă îngrijorare nu numai în rândul pacienților, ci chiar și în rândul medicilor. Terapia cu steroizi prematură și inadecvată poate duce nu numai la un curs necontrolat de astm bronșic, ci și la dezvoltarea unor afecțiuni care pun viața în pericol, care necesită numirea unei terapii sistemice cu steroizi mult mai serioase. La rândul său, terapia sistemică cu steroizi pe termen lung, chiar și în doze mici, poate forma boli și sindroame iatrogenice (vasculită, osteoporoză, sindrom Itsenko-Cushing, obezitate, hipertensiune arterială, diabet zaharat, miodistrofie etc.). Vom încerca să răspundem la întrebarea cum poate fi controlat astmul cu steroizi siguri și eficienți și cum să evităm posibilele complicații.
Deci, obiectivele tratamentului pacienților cu astm bronșic sunt:
Realizarea și menținerea controlului simptomelor.
Prevenirea exacerbărilor.
Menținerea indicatorilor funcției respirației externe, cât mai aproape de nivelul normal.
Fără restricții privind activitatea fizică, inclusiv educația fizică și sportul.
Absența efectelor secundare și a evenimentelor adverse de la medicamente.
Prevenirea formării obstrucției bronșice ireversibile.
Prevenirea decesului prin astm.
Aceste obiective reflectă înțelegerea astmului bronșic ca o boală cronică cu o dezvoltare progresivă a procesului inflamator la nivelul căilor respiratorii, ducând la manifestarea diferitelor simptome ale bolii (de la minor la pronunțat), în funcție de gradul acestei inflamații. În acest sens, este indicat să reamintim cititorilor definiția modernă a astmului bronșic, dată în „Strategia globală pentru tratarea și prevenirea astmului bronșic”; (GINA-2002):
Astmul bronșic este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii în care multe celule și elemente celulare joacă un rol. Inflamația cronică determină o creștere concomitentă a hiperreactivității căilor respiratorii, ducând la episoade recurente de respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, constricție în piept și tuse, în special noaptea sau dimineața devreme. Aceste episoade sunt de obicei asociate cu o obstrucție a fluxului de aer larg răspândită, dar variabilă, care este adesea reversibilă, fie spontan, fie cu tratament.
În prezent, astmul bronșic ar trebui clasificat în primul rând după severitate, deoarece acesta reflectă severitatea procesului inflamator în tractul respirator și determină tactica terapiei antiinflamatorii.
Severitate determinată de următorii indicatori:
1. Numărul de simptome nocturne pe săptămână.
2. Numărul de simptome în timpul zilei pe zi și pe săptămână.
3. Frecvența utilizării beta2-agoniștilor cu acțiune scurtă.
4. Severitatea activității fizice și tulburările de somn.
5. Valorile debitului expirator de vârf (PEV) și procentul acestuia cu valoarea corectă sau cea mai bună.
6. Fluctuațiile zilnice ale PSV.
7. Volumul terapiei.
Ni se pare că cele mai importante în determinarea severității sunt nu numai și nu atât simptomele și indicatorii funcției respirației externe (RF), ci cantitatea de terapie de bază necesară pentru menținerea unei vieți normale a omului.
Abordare treptat la tratamentul astmului bronșic reflectă cantitatea de terapie, în funcție de severitatea cursului său. După cum se poate observa din tabelele prezentate, toate medicamentele pentru tratamentul astmului bronșic sunt împărțite în două grupe principale: pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator (de bază și alternativă) și pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronșic. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator sunt glucocorticoizii inhalatori (IGCS), care ar trebui utilizați în astmul bronșic persistent de orice severitate. În prezent, ICS sunt considerați agenți de primă linie în tratamentul astmului bronșic.
Cu cât este mai mare severitatea evoluției astmului bronșic, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de steroizi inhalatori. O serie de studii au arătat că pacienții care au început tratamentul cu ICS în decurs de 2 ani de la debut au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului simptomelor de astm, comparativ cu cei care au început o astfel de terapie după 5 ani sau mai mult.
Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor lor, inclusiv producția de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, scăderea permeabilității microvasculare, prevenirea apariției directe. migrarea și activarea celulelor inflamatorii și o creștere a sensibilității receptorilor beta ale mușchilor netezi. ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, corticosteroizii inhalatori conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția beta-receptorilor atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.
IGCS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilitate, inactivare rapidă, timp scurt de înjumătățire plasmatică. Este important de luat în considerare că tratamentul ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator depinde de doza nominală a medicamentului, de tipul de inhalator, de prezența sau absența unui propulsor și de tehnica de inhalare. Trebuie avut în vedere faptul că aproximativ 80% dintre pacienți întâmpină dificultăți atunci când folosesc aerosoli cu doze măsurate.
Cea mai importantă caracteristică pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi este lipofilitatea. Datorită lipofilității, ICS se acumulează în tractul respirator, eliberarea lor din țesuturi încetinește, iar afinitatea lor pentru receptorul de glucocorticoizi crește. Corticosteroizii inhalatori foarte lipofili sunt mai rapid și mai bine capturați din lumenul bronhiilor și sunt reținuți pentru o lungă perioadă de timp în țesuturile tractului respirator. Propionatul de fluticazonă (flixotida) are cea mai mare lipofilitate și activitate antiinflamatoare, ceea ce îi permite să fie utilizat în doze mai mici. Budesonida (pulmicort), după cum au arătat studiile, formează conjugate intracelulare, care au și o lipofilitate pronunțată. Lipofilitatea ICS este cea care le deosebește de medicamentele sistemice, așa că este inutil să prescrieți inhalații de corticosteroizi sistemici (hidrocortizon, prednisolon și dexametazonă) - aceste medicamente, indiferent de metoda de utilizare, au doar un efect sistemic.
ICS includ dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonid (BUD), propionat de fluticazonă (FP), flunisolide (FLU) și acetonidă de triamcinolon (TA), furoat de mometazonă. Sunt disponibile sub formă de aerosoli măsurați, pulbere uscată, precum și soluții pentru utilizare în nebulizatoare.
Numeroase studii randomizate controlate cu placebo la pacienții cu astm bronșic au arătat eficacitatea tuturor dozelor de ICS în comparație cu placebo (Dovada A). Toate ICS la doze echipotente au efecte antiinflamatorii (Dovada A). Deci, în GINA-2002, a fost introdus conceptul de doze echipotente, sau echivalente, indicând faptul că diferite ICS diferă unele de altele în gradul de acțiune antiinflamatoare. Sunt indicate dozele echipotente aproximative.
Informațiile referitoare la efectul sistemic al ICS sunt foarte contradictorii. Biodisponibilitatea sistemică constă în orală și pulmonară. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții deja inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă). ). Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament în plămâni (care depinde de tipul de inhalator utilizat), de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cele mai bune rezultate) și de absorbția medicamentului. în căile respiratorii. De exemplu, dipropionatul de beclometazonă cu un purtător freon (CFC, CFC sau CFC - clorofluorocarbon) este utilizat în doze de două ori mai mari decât atunci când se utilizează un purtător fără CFC (HFA sau HFA - hidrofluoroalcan). Trebuie remarcat faptul că dozele de ICS de până la 1000 mcg/zi au un efect sistemic minim, incomparabil cu utilizarea oricăror steroizi sistemici.
Corticosteroizii inhalatori diferă unul de celălalt nu numai în ceea ce privește biodisponibilitatea sistemică, ci și o serie de alți indicatori care determină eficacitatea și siguranța acestora, inclusiv acțiunea sistemică.
Astfel, din datele prezentate mai sus, se poate observa că propionatul de fluticazonă, care are o afinitate mare pentru HCC, are cel mai pronunțat efect antiinflamator și ar trebui utilizat în doze jumătate față de dipropionatul de beclometazonă și budesonidă în vehicule de administrare comparabile. Flunisolide trebuie utilizat în doze mai mari decât beclometazona și budesonida pentru a obține un efect antiinflamator comparabil.
Efecte nedorite ale ICS. Trebuie subliniat faptul că IGCS are efecte secundare minime cu o selecție adecvată și o tehnică de inhalare. Manifestările locale nedorite cel mai frecvent observate: candidoza cavității bucale și orofaringelui, disfonie, uneori tuse, rezultată din iritația căilor respiratorii superioare. Cu toate acestea, acestea pot fi adesea prevenite prin utilizarea unui dispozitiv cu un distanțier. Clătirea gurii cu apă (urmată de scuipat) după inhalare și utilizarea unui distanțier poate preveni dezvoltarea candidozei bucale și orofaringiene. Toți corticosteroizii inhalatori existenți în prezent sunt absorbiți în plămâni și astfel, inevitabil, unii dintre ei intră în circulația sistemică. Riscul de efecte adverse sistemice ale corticosteroizilor inhalatori depinde de doza și activitatea corticosteroizilor, precum și de biodisponibilitate, absorbția în intestin, metabolismul în timpul primei treceri prin ficat și timpul de înjumătățire al părții care este absorbită în intestin. plămâni și probabil în intestin. Prin urmare, efectele sistemice vor fi diferite pentru diferiți corticosteroizi inhalatori. Mai multe studii comparative au arătat că budesonida și propionatul de fluticazonă au efecte sistemice mai puține decât BDP și triamcinolona. Riscul de efecte sistemice depinde și de tipul de inhalator: utilizarea distanțierilor reduce biodisponibilitatea sistemică și riscul de efecte adverse sistemice ale majorității corticosteroizilor. Când se utilizează turbuhaler, eficacitatea budesonidei se dublează.
Terapia combinată
Deși ICS reprezintă principalul tratament al astmului bronșic, ele nu controlează întotdeauna pe deplin simptomele astmului. În acest sens, a devenit necesară prescrierea beta2-agoniştilor inhalatori nu numai la cerere, ci şi în mod regulat. Astfel, este nevoie de o nouă clasă de medicamente, fără deficiențele inerente beta2-agoniștilor cu acțiune scurtă și cu un efect protector și antiinflamator dovedit pe termen lung asupra tractului respirator. S-au creat și în prezent sunt utilizați pe scară largă beta2-agoniști cu acțiune prelungită, care sunt reprezentați pe piața farmaceutică de două medicamente: xinafoatul de salmeterol și fumaratul de formoterol. Ghidurile moderne pentru tratamentul astmului bronsic recomanda adaugarea de beta2-agonisti cu actiune indelungata in cazul controlului insuficient al astmului bronsic cu monoterapia cu glucocorticoizi inhalatori (incepand din etapa a 2-a). O serie de studii au arătat că combinația (IGCS + beta2-agonist cu acțiune prelungită) este mai eficientă decât dublarea dozei de glucocorticoizi inhalatori și duce la o îmbunătățire mai mare a funcției pulmonare și un control mai bun al simptomelor de astm. A existat, de asemenea, o scădere a numărului de exacerbări la pacienții care au primit terapie combinată și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții acestora. Astfel, apariția medicamentelor combinate, ale căror componente sunt un corticosteroid inhalator și un beta2-agonist cu acțiune prelungită, este o reflectare a evoluției opiniilor asupra tratamentului astmului bronșic.
Principalul avantaj al terapiei combinate este eficacitatea crescută a tratamentului cu utilizarea de doze mai mici de corticosteroizi inhalatori. În plus, combinarea a două medicamente într-un singur inhalator face ca pacientul să urmeze mai ușor prescripțiile medicului și, potențial, îmbunătățește complianța.
Aceste clase de medicamente (IGCS și beta2-agoniști cu acțiune prelungită) trebuie considerate ca sinergiști, datorită efectelor lor complementare la nivel molecular și receptor.
ICS măresc numărul de receptori beta și cresc activitatea acestora. receptorii beta, la rândul lor, declanșează o cascadă de reacții biochimice intracelulare, ceea ce duce la activarea receptorului glucocorticoid și formarea unui complex activ GCS + GCR sub acțiunea unor doze mai mici de ICS, cresc translocarea steroidului activ. complex receptor la nucleu, unde interacționează cu o regiune specifică a genei țintă (element sensibil la glucocorticoizi, HSE). Aceasta duce la o creștere a activității antiinflamatorii și din nou la o creștere a sintezei receptorilor beta (vezi figura).
Studiile controlate au arătat, de asemenea, că administrarea ICS și a beta2-agoniștilor cu acțiune prelungită ca produs combinat este la fel de eficientă ca și administrarea fiecăruia separat (Dovada B). Inhalatoarele cu combinații fixe de medicamente sunt mai convenabile pentru pacienți, cresc complianța și asigură administrarea simultană a unui beta2-agonist și ICS. În prezent, există două combinații fixe de medicamente: propionat de fluticazonă plus salmeterol (Seretide) și budesonid plus formoterol (Symbicort).
Seretid multidisc. Componentele constitutive sunt xinafoatul de salmeterol și propionatul de fluticazonă. Oferă un control ridicat asupra simptomelor astmului bronșic. Este folosit doar ca terapie de bază. Poate fi atribuit începând cu a doua etapă. Medicamentul este prezentat în doze de 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/doză.
Componentele care alcătuiesc Seretide sunt folosite de multă vreme: propionat de fluticazonă - din 1993, xinafoat de salmeterol - din 1990.
propionat de fluticazonă- unul dintre cele mai active medicamente antiinflamatoare până în prezent. Dozele terapeutice echivalente (echipotente) de fluticazonă sunt de aproape 2 ori mai mici decât cele de dipropionat de beclometazonă. Medicamentul are o biodisponibilitate sistemică scăzută (~1%), iar biodisponibilitatea absolută este de 10-30%, în funcție de tipul de inhalator. Fluticazona are o afinitate mare pentru receptorii glucocorticoizi și are o asociere lungă cu receptorul. Pentru a preveni răgușeala și dezvoltarea candidozei, atunci când luați fluticazonă, trebuie respectate aceleași reguli ca și atunci când luați alte ICS, de exemplu. clătiți gura și gâtul cu apă după inhalare. Datorită efectului antiinflamator ridicat, fluticazona este indicată și la pacienții cu astm bronșic sever și dependență de corticosteroizi sistemici. Dozele de fluticazonă trebuie selectate strict individual, în funcție de severitatea cursului, de răspunsul la terapia antiinflamatoare și de sensibilitatea individuală a pacientului.

Xinafoat de salmeterol se referă la beta2-agonişti inhalatori cu acţiune prelungită cu debut lent de acţiune. Studiile de la sfârșitul anilor 1990 au arătat că utilizarea beta2-agoniștilor cu acțiune prelungită, care includ salmeterol și formoterol, nu numai că poate preveni simptomele nocturne și astmul indus de efort, dar poate și reduce doza de glucocorticosteroizi necesară pentru a obține un control adecvat al astmului bronșic. cu aproape jumatate... Studiile clinice efectuate au arătat că beta2-agoniştii cu acţiune prelungită au un efect stabilizator asupra mastocitelor, inhibă eliberarea histaminei mediată de IgE de către acestea, ceea ce duce la o scădere a concentraţiilor sistemice şi locale de histamină. Ele reduc, de asemenea, permeabilitatea capilară pulmonară într-o măsură mai mare decât ICS. Este important de remarcat faptul că efectele antiinflamatorii ale beta2-agoniştilor cu acţiune prelungită nu pot juca un rol decisiv la pacienţii cu astm bronşic, deoarece o scădere a sensibilităţii receptorilor beta2-adrenergici (desensibilizare) şi reglarea „down” (scădere). în numărul de receptori) în celulele inflamatorii se produce mai repede decât în ​​miocitele bronșice. Prin urmare, odată cu utilizarea sistematică a stimulentelor beta2-adrenergice, toleranța la efectele lor antiinflamatorii se dezvoltă destul de repede. Cu toate acestea, datorită capacității ICS de a crește numărul și funcția receptorilor beta2-adrenergici, reducând desensibilizarea acestora și reglarea „în jos”, activitatea antiinflamatoare a beta2-agoniștilor cu acțiune prelungită se poate manifesta clinic atunci când ICS și beta2- agoniştii se administrează împreună. Salmeterolul este prescris numai ca medicament pentru terapia de bază și nu este utilizat după cum este necesar. Trebuie utilizate numai dozele recomandate, iar beta2-agoniştii cu acţiune scurtă trebuie utilizaţi pentru ameliorarea simptomelor. Trebuie remarcat faptul că salmeterolul are, de asemenea, o serie de proprietăți neașteptate, în special, provoacă o scădere a patogenității. P.aeruginosași efect protector împotriva H.influenzaeîn culturi ale epiteliului căilor respiratorii.
Studiile clinice efectuate cu medicamentul „Seretide” au dovedit eficiența sa ridicată. Mai mult, eficacitatea sa în astmul bronșic a fost mai mare decât cea a componentelor sale administrate separat.
Seretide este disponibil în inhalatoare cu pulbere multidisc. Acest dispozitiv de inhalare permite nu numai dozarea cu precizie a medicamentului, ci și calcularea dozei. În Rusia, seretida este disponibilă în următoarele doze: salmeterol 50 mcg și propionat de fluticazonă 100 mcg; 50 micrograme de salmeterol și 250 micrograme de propionat de fluticazonă.
Trebuie amintit că seretida nu este prescrisă pentru ameliorarea simptomelor astmului bronșic, pentru aceasta este de preferat să se prescrie beta2-agonişti cu acţiune scurtă.
În țara noastră, a fost efectuat un studiu al calității vieții pacienților cu astm bronșic care iau seretide (ICAR), care a confirmat că administrarea de seretide îmbunătățește calitatea vieții pacienților, promovează cooperarea pacient-medic și este mai convenabil de utilizat. Studiul preferințelor pacienților a arătat, de asemenea, avantajul combinației de medicamente.
Turbuhaler Symbicort. Componentele constitutive sunt budesonida și fumaratul de formoterol. Este prezentat pe piața rusă într-o doză de 160 / 4,5 mcg / doză (dozele de medicamente sunt indicate ca doză de ieșire).
Medicamentul are un debut rapid de acțiune (în 1-3 minute) datorită acțiunii rapide a formoterolului. Poate fi folosit o singură dată, deoarece efectul budesonidei de 24 de ore a fost dovedit. Toate acestea împreună creează posibilitatea dozării flexibile a medicamentului.

Glucocorticosteroizi sistemici
Steroizii sistemici pentru astmul bronșic sunt de obicei utilizați pe cale orală și mult mai rar - intravenos în doze mari (terapie cu puls) în timpul unei exacerbări a bolii.
Mecanismele de acțiune propuse sunt aceleași cu cele ale ICS. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici pot ajunge la alte celule țintă decât corticosteroizii inhalatori și pot forma complicații sistemice cu utilizarea pe termen lung.
Este necesar să se facă distincția între numirea corticosteroizilor sistemici cu semne de exacerbare a astmului bronșic și ca medicamente pentru controlul pe termen lung în astmul bronșic persistent. Utilizarea steroizilor sistemici pentru controlul pe termen lung a astmului definește imediat pacientul ca fiind sever și necesită doze mari de ICS și beta2-agonişti inhalatori cu acțiune prelungită (Tabelele 3-5, pasul 4). Este inacceptabil să se controleze astmul bronșic numai cu steroizi sistemici. Eșecul de a prescrie corticosteroizi inhalatori în acest caz este o eroare medicală gravă, care duce la dezvoltarea unor complicații sistemice severe cu control insuficient al procesului inflamator din plămâni. Sunt cunoscute complicații ale utilizării pe termen lung a corticosteroizilor sistemici: osteoporoza, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, suprimarea activității funcționale a sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal, cataracta, glaucomul, obezitatea, subțierea pielii cu formarea de striuri și permeabilitate capilară crescută, slăbiciune musculară. Dacă încă mai apare necesitatea utilizării pe termen lung a corticosteroizilor sistemici, în ciuda volumului maxim de terapie prin inhalare, atunci din momentul prescrierii terapiei sistemice cu steroizi sub orice formă, pacientul trebuie să primească terapie preventivă pentru osteoporoză.
Trebuie remarcat faptul că indicele terapeutic (raportul efect/efect nedorit) în tratamentul de lungă durată al astmului bronșic cu corticosteroizi inhalatori este întotdeauna mai mare decât în ​​cazul oricărei terapii cu corticosteroizi orale sau parenterale pe termen lung. Corticosteroizii inhalatori sunt mai eficienți decât orali, luați o dată la două zile. Dacă urmează să se efectueze terapia pe termen lung cu corticosteroizi orali, este necesar să se acorde atenție măsurilor care reduc efectele nedorite sistemice. Pentru tratamentul pe termen lung, preparatele orale sunt de preferat celor parenterale. Corticosteroizii orali, cum ar fi prednison, prednisolon sau metilprednisolon, sunt administrați cel mai bine deoarece au efecte mineralocorticoide minime, un timp de înjumătățire relativ scurt și o activitate ușoară a mușchilor striați. Dacă este posibil, acestea trebuie administrate o dată la două zile. Utilizarea pe termen lung a triamcinolonului este nedorită din cauza dezvoltării frecvente a distrofiei musculare, pierderea în greutate, slăbiciune, leziuni ale tractului gastrointestinal; preparatele cu triamcinolonă sunt categoric contraindicate femeilor însărcinate și copiilor. Dexametazona în astmul bronșic nu este indicată pentru utilizare pe termen lung din cauza suprimării pronunțate a funcției cortexului suprarenal, a capacității de a reține lichide și a eficacității scăzute împotriva HCC în plămâni.
Dacă este posibil, cu terapie de lungă durată, corticosteroizii orali trebuie administrați o dată pe zi, dimineața, zilnic sau o dată la două zile. Trebuie subliniat încă o dată că alegerea corticosteroizilor sistemici pentru terapia de întreținere este în prezent pentru medicamentele cu acțiune scurtă. Utilizarea formelor depuse cu acțiune prelungită în tratamentul astmului bronșic este puternic descurajată.
Orice pacient căruia i se prescriu corticosteroizi sistemici pentru controlul astmului bronșic trebuie să fie supus unei examinări amănunțite pentru a stabili motivele care au condus la necesitatea acestui tip de tratament. Cei mai importanți factori sunt: ​​erorile medicale în tratamentul astmului bronșic (neadministrarea ICS, subestimarea severității astmului bronșic în stadiile anterioare, încercarea de a controla inflamația în timpul unei exacerbări cu doze mici de corticosteroizi, ceea ce duce la numirea corticosteroizilor sistemici pentru o lungă perioadă de timp, utilizarea beta-blocantelor, selecția incorectă a unui sistem de livrare pentru ICS), complianță scăzută, expunere continuă la alergen. În unele cazuri, există un diagnostic incorect al astmului bronșic, unde simptomele respiratorii sunt rezultatul unei alte patologii (vasculită sistemică, sclerodermie sistemică, dermatomiozită, aspergiloză bronhopulmonară, boală de reflux gastroesofagian, isterie etc.). În 5% din cazuri, apare rezistența la steroizi, care se caracterizează prin rezistența receptorilor steroizi la medicamentele steroizi. În prezent, se disting două subgrupe: pacienți cu rezistență reală la steroizi (tip II), care nu prezintă efecte secundare la utilizarea pe termen lung a dozelor mari de glucocorticoizi sistemici și pacienți cu rezistență dobândită (tip I), care prezintă efecte secundare de la luând steroizi sistemici. În ultimul subgrup, rezistența poate fi depășită cel mai probabil prin creșterea dozei de glucocorticoizi și prin prescrierea de medicamente care au efect aditiv.
Este necesar să se dezvolte programe de diagnostic și tratament pentru pacienții care primesc terapie sistemică cu steroizi. Trebuie efectuat un diagnostic diferențial atent pentru a exclude alte boli care imită tabloul clinic al astmului bronșic.
Medicul se confruntă cu sarcina de a controla procesul inflamator în astmul bronșic cu cele mai mici doze de întreținere atât de ICS sistemic, cât și inhalatori. Introducerea în practica clinică a corticosteroizilor inhalatori foarte lipofili, în special a propionatului de fluticazonă, poate reduce semnificativ sau chiar elimina complet corticosteroizii sistemici. Din păcate, în prezent nu există scheme fixe pentru reducerea GCS sistemică. Prin urmare, medicul trebuie să evalueze corect tabloul clinic al bolii, să sugereze posibile cauze ale dependenței de steroizi și să prescrie doza maximă de ICS foarte eficient, cum ar fi propionat de fluticazonă. Este obligatoriu să se recomande utilizarea debitului de vârf zilnic și să se contabilizeze aportul de beta2-agonişti, după cum este necesar, ca control al funcției respiratorii. Este necesar să se reducă treptat GCS sistemic pe fondul aportului constant de doze mari de ICS. Ni se pare oportun să reducem lent corticosteroizii sistemici, reducând doza nu mai devreme de la fiecare 3-4 săptămâni, pentru a evita dezvoltarea complicațiilor. Este recomandabil să se efectueze un test de sânge la fiecare reducere a dozei. O posibilă creștere a VSH și a eozinofiliei poate indica o manifestare a unei boli sistemice, inclusiv vasculită. De asemenea, este de dorit să se investigheze nivelul bazal de cortizol, deoarece după încetarea terapiei pe termen lung cu doze supresoare de corticosteroizi sistemici, este posibilă dezvoltarea insuficienței suprarenale. Pe fondul scăderii corticosteroizilor sistemici, dozele de întreținere de corticosteroizi inhalatori nu trebuie reduse. După retragerea steroizilor sistemici, titrarea dozei de ICS trebuie efectuată ținând cont de recomandările abordării treptate. Pare adecvat să se prescrie terapia combinată pacienților cu astm bronșic sever dependent de steroizi.

Articolul discută factorii care afectează gradul de eficacitate și siguranță, caracteristicile farmacodinamicii și farmacocineticii glucocorticosteroizilor inhalatori moderni, inclusiv ciclesonida, un nou glucocorticosteroid inhalator pentru piața rusă.

Astmul bronșic (AB) este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii caracterizată prin obstrucție bronșică reversibilă și hiperreactivitate bronșică. Odată cu inflamația, și posibil ca urmare a proceselor de regenerare, în căile respiratorii se formează modificări structurale, care sunt considerate ca un proces de remodelare bronșică (transformare ireversibilă), care include hiperplazia celulelor caliciforme și a glandelor caliciforme ale stratului submucos, hiperplazie. și hipertrofia mușchilor netezi, vascularizare crescută a stratului submucos, acumulare de colagen în zonele sub membrana bazală și fibroză subepitelial.

Conform documentelor de consens internațional (Global Initiative for Asthma – „Global strategy for the treatment and prevention of bronchial asthma”, revizuirea 2011) și naționale, glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS), care au efect antiinflamator, sunt medicamente de primă linie în tratamentul astmului bronșic moderat și sever.

Utilizarea pe termen lung a glucocorticosteroizilor inhalatori îmbunătățește sau normalizează funcția pulmonară, reduce fluctuațiile zilnice ale fluxului expirator maxim și, de asemenea, reduce nevoia de glucocorticosteroizi sistemici (GCS), până la eliminarea completă a acestora. Cu utilizarea prelungită a medicamentelor, bronhospasmul indus de antigen și dezvoltarea obstrucției ireversibile a căilor respiratorii sunt prevenite, frecvența exacerbărilor bolii, numărul de spitalizări și mortalitatea pacienților sunt reduse.
Mecanismul de acțiune al glucocorticosteroizilor inhalatori vizează efectele antialergice și antiinflamatorii; acest efect se bazează pe mecanismele moleculare ale unui model în două etape de acțiune a GCS (efecte genomice și extra-genomice). Efectul terapeutic al glucocorticosteroizilor (GCS) este asociat cu capacitatea lor de a inhiba formarea proteinelor proinflamatorii (citokine, oxid nitric, fosfolipaza A2, molecule de adeziune a leucocitelor etc.) în celule și de a activa formarea de proteine ​​cu un anti- efect inflamator (lipocortin-1, endopeptidază neutră etc.).

Efectul local al glucocorticosteroizilor inhalatori (IGCS) se manifestă printr-o creștere a numărului de receptori beta-2-adrenergici asupra celulelor musculare netede bronșice; o scădere a permeabilității vasculare, o scădere a edemului și a secreției de mucus în bronhii, o scădere a numărului de mastocite în mucoasa bronșică și o creștere a apoptozei eozinofilelor; o scădere a eliberării de citokine inflamatorii de către limfocitele T, macrofage și celulele epiteliale; o scădere a hipertrofiei membranei subepiteliale și suprimarea hiperreactivității specifice și nespecifice a țesuturilor. Corticosteroizii inhalatori inhibă proliferarea fibroblastelor și reduc sinteza colagenului, ceea ce încetinește rata de dezvoltare a procesului sclerotic în pereții bronhiilor.

Glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS), spre deosebire de cei sistemici, au o selectivitate ridicată, activitate antiinflamatoare pronunțată și activitate mineralocorticoidă minimă. Odată cu calea inhalatorie de administrare a medicamentului, aproximativ 10-50% din doza nominală se depune în plămâni. Procentul de depunere depinde de proprietățile moleculei IGCS, de sistemul de eliberare a medicamentului în tractul respirator (tip de inhalator) și de tehnica de inhalare. Cea mai mare parte a dozei de ICS este înghițită, absorbită din tractul gastrointestinal (GIT) și rapid metabolizată în ficat, ceea ce oferă un indice terapeutic ridicat al ICS.

Glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) diferă ca activitate și biodisponibilitate, ceea ce oferă o oarecare variabilitate în eficacitatea clinică și severitatea efectelor secundare ale diferitelor medicamente din acest grup. Glucocorticosteroizii inhalatori moderni (IGCS) au o lipofilitate ridicată (pentru a depăși mai bine membrana celulară), un grad ridicat de afinitate pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR), care asigură o activitate antiinflamatoare locală optimă și o biodisponibilitate sistemică scăzută și, prin urmare, un probabilitate scăzută de a dezvolta efecte sistemice.

Atunci când utilizați diferite tipuri de inhalatoare, eficacitatea unor medicamente variază. Odată cu creșterea dozei de ICS, efectul antiinflamator crește, însă, începând de la o anumită doză, curba doză-efect ia forma unui platou, adică. efectul tratamentului nu crește, iar probabilitatea de a dezvolta efecte secundare caracteristice glucocorticosteroizilor sistemici (GCS) crește. Principalele efecte metabolice nedorite ale corticosteroizilor sunt:

1. efect stimulator asupra gluconeogenezei (rezultând hiperglicemie și glucozurie);
2. o scădere a sintezei proteinelor și o creștere a defalcării acesteia, care se manifestă printr-un bilanț negativ de azot (scădere în greutate, slăbiciune musculară, atrofie a pielii și a mușchilor, vergeturi, hemoragii, întârziere de creștere la copii);
3. redistribuirea grăsimilor, creșterea sintezei de acizi grași și trigliceride (hipercolesterolemie);
4. activitatea mineralocorticoidă (conduce la creșterea volumului sanguin circulant și la creșterea tensiunii arteriale);
5. echilibru negativ al calciului (osteoporoza);
6. inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizar, rezultând o scădere a producției de hormon adrenocorticotrop și cortizol (insuficiență suprarenală).

Datorită faptului că tratamentul cu glucocorticosteroizi inhalatori (IGCS), de regulă, este de natură pe termen lung (și în unele cazuri permanent), îngrijorarea medicilor și a pacienților cu privire la capacitatea glucocorticosteroizilor inhalatori de a provoca reacții adverse sistemice crește în mod natural. .

Preparate care conțin glucocorticosteroizi inhalatori

Pe teritoriul Federației Ruse, următorii glucocorticosteroizi inhalatori sunt înregistrați și aprobați pentru utilizare: budesonid (o suspensie pentru un nebulizator este utilizată de la 6 luni, sub formă de inhalator de pulbere - de la 6 ani), propionat de fluticazonă (utilizat din 1 an), dipropionat de beclometazonă (utilizat de la 6 ani), furoat de mometazonă (pe teritoriul Federației Ruse este permis la copiii de la 12 ani) și ciclesonid (permis la copiii de la 6 ani). Toate medicamentele au dovedit eficacitatea, cu toate acestea, diferențele în structura chimică se reflectă în proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice ale ICS și, în consecință, în gradul de eficacitate și siguranță a medicamentului.

Eficacitatea glucocorticoizilor inhalatori (IGCS) depinde în primul rând de activitatea locală, care este determinată de afinitatea ridicată (afinitatea pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR), selectivitatea ridicată și durata persistenței în țesuturi. Toate IGCS moderne cunoscute au activitate locală ridicată a glucocorticoizilor, care este determinată de afinitatea IGCS față de GKR (de obicei, în comparație cu dexametazona, a cărei activitate este luată ca 100) și proprietățile farmacocinetice modificate.

Ciclesonida (afinitatea 12) și dipropionatul de beclometazonă (afinitatea 53) nu au activitate farmacologică inițială și numai după inhalare, pătrunzând în organele țintă și expuse la esteraze, se transformă în metaboliții lor activi - deciclsonidă și 17-monopropionat de beclometazonă - și devin farmacologic activ. Afinitatea pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR) este mai mare pentru metaboliții activi (1200 și, respectiv, 1345).

Lipofilitatea ridicată și legarea activă de epiteliul respirator, precum și durata asocierii cu GCR, determină durata acțiunii medicamentului. Lipofilitatea crește concentrația de glucocorticosteroizi inhalatori (IGCS) în tractul respirator, încetinește eliberarea acestora din țesuturi, crește afinitatea și prelungește relația cu GCR, deși linia de lipofilitate optimă a IGCS nu a fost încă determinată.

În cea mai mare măsură, lipofilitatea se manifestă în ciclesonid, furoat de mometazonă și propionat de fluticazonă. Ciclesonida și budesonida se caracterizează prin esterificarea care are loc intracelular în țesuturile pulmonare și formarea de conjugate reversibile de acizi grași de deciclosonid și budesonid. Lipofilitatea conjugaților este de multe zeci de ori mai mare decât lipofilitatea dezciclesonidei și budesonidei intacte, ceea ce determină durata șederii acestuia din urmă în țesuturile tractului respirator.

Efectele glucocorticosteroizilor inhalatori asupra tractului respirator și efectele lor sistemice depind în mare măsură de dispozitivul de inhalare utilizat. Având în vedere că procesele de inflamație și remodelare au loc în toate părțile tractului respirator, inclusiv în părțile distale și bronhiolele periferice, se pune problema metodei optime de administrare a medicamentului în plămâni, indiferent de starea de permeabilitate bronșică și respectarea tehnica de inhalare. Dimensiunea preferată a particulelor preparatului pentru inhalare, care asigură distribuția sa uniformă în bronhiile mari și distale, este de 1,0-5,0 um pentru adulți și 1,1-3,0 um pentru copii.

Pentru a reduce numărul de erori legate de tehnica de inhalare, care au ca rezultat o scădere a eficacității tratamentului și o creștere a frecvenței și severității efectelor secundare, metodele de administrare a medicamentelor sunt în mod constant îmbunătățite. Un inhalator cu doză măsurată (MAI) poate fi utilizat cu un distanțier. Utilizarea unui nebulizator poate opri eficient exacerbarea astmului bronșic (AB) în regim ambulatoriu, reducând sau eliminând necesitatea terapiei cu perfuzie.

Conform acordului internațional privind conservarea stratului de ozon al pământului (Montreal, 1987), toți producătorii de medicamente pentru inhalare au trecut la forme fără CFC de inhalatoare cu aerosoli cu doză măsurată (MAI). Noul propulsor norfluran (hidrofluoroalcan, HFA 134a) a afectat semnificativ dimensiunea particulelor unor glucocorticosteroizi inhalatori (IGCS), în special ciclesonida: o proporție semnificativă a particulelor de medicament au o dimensiune de 1,1 până la 2,1 microni (particule extrafine). În acest sens, IGCS sub formă de PDI cu HFA 134a au cel mai mare procent de depunere pulmonară, de exemplu, 52% pentru ciclesonid, iar depunerea acestuia în părțile periferice ale plămânilor este de 55%.
Siguranța glucocorticosteroizilor inhalatori și probabilitatea dezvoltării efectelor sistemice sunt determinate de biodisponibilitatea lor sistemică (absorbția de la mucoasa gastrointestinală și absorbția pulmonară), nivelul fracției libere a medicamentului în plasma sanguină (legarea de proteinele plasmatice) și nivelul a inactivării GCS în timpul trecerii primare prin ficat (prezența / absența metaboliților activi).

Glucocorticosteroizii inhalatori sunt absorbiți rapid din tractul gastrointestinal și tractul respirator. Absorbția glucocorticosteroizilor (GCS) din plămâni poate fi afectată de dimensiunea particulelor inhalate, deoarece particulele mai mici de 0,3 microni sunt depuse în alveole și absorbite în circulația pulmonară.

Când se utilizează un inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (MAI), doar 10-20% din doza inhalată este livrată în tractul respirator, în timp ce până la 90% din doză este depusă în regiunea orofaringiană și înghițită. În plus, această parte a glucocorticosteroizilor inhalatori (IGCS), fiind absorbită din tractul gastrointestinal, intră în circulația hepatică, unde cea mai mare parte a medicamentului (până la 80% sau mai mult) este inactivată. Corticosteroizii inhalatori intră în circulația sistemică în principal sub formă de metaboliți inactivi. Prin urmare, biodisponibilitatea orală sistemică pentru majoritatea glucocorticosteroizilor inhalatori (ciclesonid, furoat de mometazonă, propionat de fluticazonă) este foarte scăzută, aproape zero.

Trebuie avut în vedere că o parte din doza de ICS (aproximativ 20% din cea nominală acceptată, iar în cazul dipropionatului de beclometazonă (17-monopropionat de beclometazonă) - până la 36%), pătrund în tractul respirator și fiind absorbită rapid , intră în circulaţia sistemică. Mai mult, această parte a dozei poate provoca efecte adverse sistemice extrapulmonare, în special atunci când se prescriu doze mari de ICS. De importanță nu mică în acest aspect este tipul de inhalator utilizat cu ICS, deoarece atunci când pulberea uscată de budesonid este inhalată prin Turbuhaler, depunerea pulmonară a medicamentului crește de 2 ori sau mai mult față de indicator atunci când este inhalată din PDI.

Pentru glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) cu o fracțiune mare de biodisponibilitate inhalabilă (budesonid, propionat de fluticazonă, 17-monopropionat de beclometazonă), biodisponibilitatea sistemică poate crește în prezența proceselor inflamatorii în mucoasa bronșică. Acest lucru a fost stabilit într-un studiu comparativ al efectelor sistemice în ceea ce privește nivelul de scădere a cortizolului plasmatic după o singură utilizare de budesonidă și propionat de beclometazonă în doză de 2 mg la 22 de ore de către fumătorii sănătoși și nefumători. De remarcat că după inhalarea budesonidei, nivelul de cortizol la fumători a fost cu 28% mai mic decât la nefumători.

Glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) au o asociere destul de mare cu proteinele plasmatice; în ciclesonidă și furoatul de mometazonă, această relație este puțin mai mare (98-99%) decât în ​​propionatul de fluticazonă, budesonida și dipropionatul de beclometazonă (90, 88 și, respectiv, 87%). Glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) au un clearance rapid, valoarea sa este aproximativ aceeași cu valoarea fluxului sanguin hepatic și acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale reacțiilor adverse sistemice. Pe de altă parte, eliminarea rapidă oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Cel mai rapid clearance-ul, depășind rata fluxului sanguin hepatic, a fost găsit în dezciclesonid, ceea ce duce la un profil ridicat de siguranță al medicamentului.

Astfel, este posibil să se evidențieze principalele proprietăți ale glucocorticosteroizilor inhalatori (IGCS), de care depind în principal eficacitatea și siguranța acestora, în special în timpul terapiei pe termen lung:

1. o proporție mare de particule fine, care asigură o depunere ridicată a medicamentului în părțile distale ale plămânilor;
2. activitate locală ridicată;
3. lipofilitate ridicată sau capacitatea de a forma conjugate grase;
4. grad scăzut de absorbție în circulația sistemică, legare mare de proteinele plasmatice și clearance hepatic ridicat pentru a preveni interacțiunea GCS cu GCR;
5. activitate mineralocorticoidă scăzută;
6. complianță ridicată și ușurință în dozare.

Ciclesonid (Alvesco)

Ciclesonida (Alvesco) - un glucocorticosteroid inhalator nehalogenat (IGCS), este un promedicament și, sub acțiunea esterazelor din țesutul pulmonar, este transformat într-o formă activă farmacologic - deciclesonida. Dezciclesonida are o afinitate de 100 de ori mai mare pentru receptorul de glucocorticoizi (GCR) decât ciclesonida.

Conjugarea reversibilă a deciclosonidei cu acizi grași foarte lipofili asigură formarea unui depozit de medicament în țesutul pulmonar și menținerea unei concentrații eficiente timp de 24 de ore, ceea ce permite utilizarea Alvesco o dată pe zi. Molecula de metabolit activ este caracterizată prin afinitate ridicată, asociere rapidă și disociere lentă cu receptorul glucocorticoid (GCR).

Prezența norfluranului (HFA 134a) ca propulsor asigură o proporție semnificativă de particule extrafine ale medicamentului (dimensiune de la 1,1 la 2,1 microni) și o depunere ridicată a substanței active în căile respiratorii mici. Având în vedere că procesele de inflamație și remodelare au loc în toate părțile tractului respirator, inclusiv în părțile distale și bronhiolele periferice, se pune problema metodei optime de livrare a medicamentului în plămâni, indiferent de starea de permeabilitate bronșică.

Într-un studiu realizat de T.W. de Vries şi colab. folosind analiza de difracție cu laser și metoda diferitelor fluxuri inspiratorii, s-a făcut o comparație a dozei administrate și a dimensiunii particulelor diverșilor glucocorticosteroizi inhalatori glucocorticosteroizi: propionat de fluticazonă 125 µg, budesonidă 200 µg, beclometazonă (HFA) 100 µg și ciclesonid.

Dimensiunea medie aerodinamică a particulelor budesonidei a fost de 3,5 µm, propionat de fluticazonă - 2,8 µm, beclometazonă și ciclesonidă - 1,9 µm. Umiditatea aerului ambiant și debitul inspirator nu au avut un efect semnificativ asupra dimensiunii particulelor. Ciclesonida și beclometazona (HFA) au avut cea mai mare fracțiune de particule fine, cu dimensiuni cuprinse între 1,1 și 3,1 µm.

Datorită faptului că ciclesonida este un metabolit inactiv, biodisponibilitatea sa orală tinde spre zero și, de asemenea, se evită reacții nedorite locale precum candidoza orofaringiană și disfonia, care au fost demonstrate într-o serie de studii.

Ciclesonida și metabolitul său activ decyclesonida, atunci când sunt eliberate în circulația sistemică, sunt aproape complet legate de proteinele plasmatice (98-99%). În ficat, dezciclesonida este inactivată de enzima CYP3A4 a sistemului citocromului P450 la metaboliți inactivi hidroxilați. Ciclesonida și dezciclesonida au cel mai rapid clearance dintre glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) (152 și, respectiv, 228 l/h), valoarea sa depășește semnificativ rata fluxului sanguin hepatic și oferă un profil de siguranță ridicat.

Problemele de siguranță ale glucocorticosteroizilor inhalatori (IGCS) sunt cele mai relevante în practica pediatrică. Un număr de studii internaționale au stabilit o eficacitate clinică ridicată și un profil bun de siguranță al ciclesonidei. În două studii identice multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo privind siguranța și eficacitatea Alvesco (ciclesonid), au participat 1031 de copii cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani. Utilizarea ciclesonidei 40, 80 sau 160 mcg o dată pe zi timp de 12 săptămâni nu a condus la suprimarea funcției sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal și la modificări ale nivelului de cortizol din urina zilnică (comparativ cu placebo). Într-un alt studiu, terapia cu ciclesonidă timp de 6 luni nu a dus la o diferență semnificativă statistic în rata de creștere liniară între copiii din grupul de tratament activ și grupul placebo.

Dimensiunea particulelor extrafine, depunerea pulmonară mare a ciclesonidei și menținerea unei concentrații eficiente timp de 24 de ore, pe de o parte, biodisponibilitatea orală scăzută, nivelurile scăzute ale fracției libere a medicamentului în plasma sanguină și clearance-ul rapid, pe de altă parte, oferă o indice terapeutic ridicat și un profil bun de siguranță al lui Alvesco. Durata persistenței ciclesonidei în țesuturi determină durata mare de acțiune a acestuia și posibilitatea unei singure utilizări pe zi, ceea ce crește semnificativ complianța pacientului cu acest medicament.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova