Boli cauzate de o încălcare a sintezei funcționării proteinelor. Modificări umorale în epilepsie

Se știe că proteinele sunt supuse hidrolizei sub influența endo- și exopeptidazelor formate în stomac, pancreas și intestine. Endopeptidazele (pepsină, tripsină și chimotripsină) provoacă scindarea proteinei în partea sa mijlocie la albumoză și peptone. Exopeptidazele (carbopeptidază, aminopeptidază și dipeptidază), care se formează în pancreas și intestinul subțire, asigură scindarea secțiunilor terminale ale moleculelor proteice și a produselor lor de degradare la aminoacizi, a căror absorbție are loc în intestinul subțire, cu participarea ATP.

Încălcările hidrolizei proteinelor pot fi cauzate de mai multe motive: inflamații, tumori ale stomacului, intestinelor, pancreasului; rezecția stomacului și a intestinelor; procese generale precum febră, supraîncălzire, hipotermie; cu peristaltism crescut din cauza tulburărilor de reglare neuroendocrină. Toate cauzele de mai sus duc la o deficiență a enzimelor hidrolitice sau la o accelerare a peristaltismului, atunci când peptidazele nu au timp să asigure descompunerea proteinelor.

Proteinele nedivizate intră în intestinul gros, unde, sub influența microflorei, încep procesele de putrefacție, ducând la formarea aminelor active (cadaverină, tiramină, putrescină, histamină) și a compușilor aromatici precum indolul, scatolul, fenolul, crezolul. Aceste substanțe toxice sunt neutralizate în ficat prin combinarea cu acid sulfuric. În condițiile unei creșteri puternice a proceselor de degradare, este posibilă intoxicația corpului.

Tulburările de absorbție sunt cauzate nu numai de tulburările de clivaj, ci și de deficiența de ATP asociată cu inhibarea conjugării respirației și fosforilarea oxidativă și blocarea acestui proces în peretele intestinului subțire în timpul hipoxiei, otrăvirea cu floridzină, monoiodoacetat.

Încălcările defalcării și absorbției proteinelor, precum și aportul insuficient de proteine în organism, duc la foamete de proteine, deteriorarea sintezei proteinelor, anemie, hipoproteinemie, tendință la edem și deficiență imunitară. Ca urmare a activării cortexului hipotalamus-hipofizo-suprarenal și a sistemului hipotalamo-hipofizo-tiroidian, crește formarea de glucocorticoizi și tiroxină, care stimulează proteazele tisulare și descompunerea proteinelor în mușchi, tractul gastrointestinal și sistemul limfoid. În acest caz, aminoacizii pot servi ca substrat energetic și, în plus, sunt excretați intens din organism, asigurând formarea unui echilibru negativ de azot. Mobilizarea proteinelor este una dintre cauzele distrofiei, inclusiv în mușchi, ganglioni limfoizi și tractul gastrointestinal, ceea ce agravează descompunerea și absorbția proteinelor.

Odată cu absorbția proteinelor nedivizate, este posibilă alergizarea organismului. Deci, hrănirea artificială a copiilor duce adesea la alergizarea organismului în raport cu proteinele din laptele de vacă și alte produse proteice. Cauzele, mecanismele și consecințele încălcărilor defalcării și absorbției proteinelor sunt prezentate în Schema 8.

Schema 8. Încălcări ale hidrolizei și absorbției proteinelor
	Tulburări de hidroliză	malabsorbție
Motivele	Inflamații, tumori, rezecții ale stomacului și intestinelor, creșterea peristaltismului (influențe nervoase, scăderea acidității stomacului, consumul de alimente de proastă calitate)
Mecanisme	Deficit de endopeptidaze (pepsină, tripsină, chimotripsină) și exopeptidaze (carbo-, amino- și dipeptidaze)	Deficit de ATP (absorbția aminoacizilor este un proces activ și are loc cu participarea ATP)
Efecte	Inaniție de proteine -> hipoproteinemie edem, anemie; imunitate afectată -> susceptibilitate la procese infecțioase; diaree, perturbarea transportului hormonal. Activarea catabolismului proteic -\u003e atrofia mușchilor, ganglionilor limfoizi, tractului gastrointestinal, urmată de agravarea încălcărilor proceselor de hidroliză și absorbția nu numai a proteinelor, vitaminelor, dar și a altor substanțe; bilanț negativ de azot. Absorbția proteinelor nedivizate -> alergizare a organismului. Când proteinele nedivizate pătrund în intestinul gros, procesele de clivaj bacterian (dezintegrare) cresc odată cu formarea de amine (histamină, tiramină, cadaverină, putrescină) și compuși toxici aromatici (indol, fenol, crezol, skatol)

Acest tip de procese patologice include insuficiența sintezei, creșterea defalcării proteinelor și tulburări în conversia aminoacizilor în organism.

Încălcarea sintezei proteinelor.
Biosinteza proteinelor are loc pe ribozomi. Cu participarea ARN-ului de transfer și ATP, pe ribozomi se formează o polipeptidă primară, în care secvența de includere a aminoacizilor este determinată de ADN. Sinteza albuminelor, fibrinogenului, protrombinei, alfa și beta globulinelor are loc în ficat; gammaglobulinele sunt produse în celulele sistemului reticuloendotelial. Tulburările sintezei proteinelor se observă în timpul înfometării proteice (ca urmare a înfometării sau a clivajului și absorbției afectate), cu afectare hepatică (tulburări circulatorii, hipoxie, ciroză, leziuni toxic-infecțioase, deficit de hormoni anabolizanți). Un motiv important este afectarea ereditară a sistemului imunitar B, în care formarea de gammaglobuline la băieți este blocată (agammaglobulinemie ereditară).
Lipsa sintezei proteinelor duce la hipoproteinemie, imunitate afectată, procese distrofice în celule, posibil încetinirea coagulării sângelui din cauza scăderii fibrinogenului și protrombinei.
Creșterea sintezei proteinelor se datorează producției excesive de insulină, androgeni, somatotropină. Deci, cu o tumoare hipofizară care implică celule eozinofile, se formează un exces de somatotropină, ceea ce duce la activarea sintezei proteinelor și la creșterea proceselor de creștere. Dacă are loc formarea excesivă de somatotropină într-un organism cu creștere incompletă, atunci creșterea corpului și a organelor este îmbunătățită, manifestată sub formă de gigantism și macrosomie. Dacă la adulți apare o creștere a secreției de somatotropină, atunci o creștere a sintezei proteinelor duce la creșterea părților proeminente ale corpului (mâini, picioare, nas, urechi, arcade supraciliare, maxilarul inferior etc.). Acest fenomen se numește acromegalie (din grecescul acros - vârf, megalos - mare). Cu o tumoare a zonei reticulare a cortexului suprarenal, un defect congenital în formarea hidrocortizonului, precum și o tumoare a testiculelor, formarea androgenilor este îmbunătățită și sinteza proteinelor este activată, care se manifestă printr-o creștere a mușchilor. volumul și formarea precoce a caracteristicilor sexuale secundare. O creștere a sintezei proteinelor este cauza unui echilibru pozitiv de azot.
O creștere a sintezei imunoglobulinelor are loc în timpul proceselor alergice și autoalergice.
În unele cazuri, este posibilă o perversiune a sintezei proteinelor și formarea de proteine care nu se găsesc în mod normal în sânge. Acest fenomen se numește paraproteinemie. Paraproteinemia se observă în mielomul multiplu, boala Waldenström, unele gammapatii.
Cu reumatism, procese inflamatorii severe, infarct miocardic, hepatită, se sintetizează o nouă proteină C-reactivă, așa-numită. Nu este o imunoglobulina, desi aspectul ei se datoreaza reactiei organismului la produsele de deteriorare a celulelor.

Descompunere crescută a proteinelor.

Odată cu înfometarea de proteine, o creștere izolată a formării de tiroxină și glucocorticoizi (hipertiroidism, sindromul Itsenko-Cushing și boală), catepsinele tisulare și degradarea proteinelor sunt activate, în primul rând în celulele mușchilor striați, ganglionilor limfoizi și tractului gastrointestinal. Aminoacizii rezultați sunt excretați în exces în urină, ceea ce contribuie la formarea unui echilibru negativ de azot. Producția excesivă de tiroxină și glucocorticoizi se manifestă și prin deteriorarea imunitații și sensibilitatea crescută la procesele infecțioase, distrofia diferitelor organe (mușchi striați, inimă, ganglioni limfoizi, tract gastrointestinal).

Observațiile arată că în trei săptămâni în corpul unui adult, proteinele sunt reînnoite la jumătate prin folosirea aminoacizilor din alimente și datorită degradarii și resintezei. Potrivit lui McMurray (1980), cu bilanțul de azot, zilnic se sintetizează 500 g de proteine, adică de 5 ori mai mult decât este furnizat cu alimente. Acest lucru poate fi realizat prin reutilizarea aminoacizilor, inclusiv a celor formați în timpul descompunerii proteinelor în organism.

Procesele de îmbunătățire a sintezei și defalcării proteinelor și consecințele acestora în organism sunt prezentate în Schemele 9 și 10.

Schema 10. Încălcarea bilanţului de azot
	bilanț pozitiv de azot	Bilanț negativ de azot
Motivele	O creștere a sintezei și, ca urmare, o scădere a excreției de azot din organism (tumori ale glandei pituitare, zona reticulară a cortexului suprarenal).	Predominanța defalcării proteinelor în organism și, ca urmare, eliberarea de azot într-o cantitate mai mare în comparație cu aportul.
Mecanisme	Creșterea producției și secreției de hormoni care asigură sinteza proteinelor (insulina, somatotropină, hormoni androgeni).	O creștere a producției de hormoni care stimulează catabolismul proteic prin activarea cateinelor tisulare (tiroxină, glucocorticoizi).
Efecte	Accelerarea proceselor de creștere, pubertate prematură.	Distrofia, inclusiv tractul gastrointestinal, imunitatea afectată.

Încălcări ale transformării aminoacizilor.
În timpul schimbului intermediar, aminoacizii suferă transaminare, deaminare, decarboxilare. Transaminarea are ca scop formarea de noi aminoacizi prin transferul unei grupe amino la un cetoacid. Acceptorul grupelor amino ale majorității aminoacizilor este acidul alfa-cetoglutaric, care este transformat în acid glutamic. Acesta din urmă poate dona din nou un grup amino. Acest proces este controlat de transaminaze, a căror coenzimă este piridoxal fosfat, un derivat al vitaminei B 6 (piridoxina). Transaminazele se găsesc în citoplasmă și mitocondrii. Donatorul grupelor amino este acidul glutamic, care se află în citoplasmă. Din citoplasmă, acidul glutamic pătrunde în mitocondrii.
Inhibarea reacțiilor de transaminare are loc în timpul hipoxiei, deficitului de vitamina B6, inclusiv suprimarea microflorei intestinale, care sintetizează parțial vitamina B6, cu sulfonamide, ftivazid, precum și cu leziuni hepatice toxic-infecțioase.
Cu afectarea severă a celulelor cu necroză (atac de cord, hepatită, pancreatită), transaminazele din citoplasmă intră în sânge în cantități mari. Deci, în hepatita acută, conform lui McMurray (1980), activitatea glutamat-alanină transferazei în serul sanguin crește de 100 de ori.
Procesul principal care duce la distrugerea aminoacizilor (degradarea lor) este neaminarea, în care, sub influența enzimelor aminooxidază, se formează amoniac și cetoacid, care suferă o transformare ulterioară în ciclul acidului tricarboxilic în CO 2 și H 2 0. Hipoxia, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blochează descompunerea aminoacizilor de-a lungul acestei căi, ceea ce contribuie la creșterea lor în sânge (aminoacidemie) și la excreția prin urină (aminoacidurie). De obicei, atunci când dezaminarea este blocată, o parte din aminoacizi suferă decarboxilare cu formarea unui număr de amine biologic active - histamina, serotonina, acidul gama-aminobutiric, tiramină, DOPA etc. Decarboxilarea este inhibată în hipertiroidie și exces de glucocorticoizi.

Ca urmare a dezaminării aminoacizilor, se formează amoniac, care are un efect citotoxic pronunțat, în special pentru celulele sistemului nervos. În organism s-au format o serie de procese compensatorii care asigură legarea amoniacului. În ficat, ureea este sintetizată din amoniac, care este un produs relativ inofensiv. În citoplasma celulelor, amoniacul se leagă de acidul glutamic pentru a forma glutamina. Acest proces se numește amidație. În rinichi, amoniacul se combină cu un ion de hidrogen și este excretat sub formă de săruri de amoniu în urină. Acest proces, numit amoniogeneză, este, de asemenea, un mecanism fiziologic important care vizează menținerea echilibrului acido-bazic.

Astfel, ca urmare a proceselor de dezaminare și de sinteză din ficat, se formează astfel de produse finale ale metabolismului azotului, cum ar fi amoniacul și ureea. În cursul transformării în ciclul acidului tricarboxilic a produselor din metabolismul intermediar al proteinelor - acetilcoenzima-A, alfa-cetoglutarat, succinilcoenzima-A, fumarat și oxaloacetat - se formează ATP, apă și CO2.

Produșii finali ai metabolismului azotului sunt excretați din organism în diferite moduri: uree și amoniac - în principal cu urina; apă cu urină, prin plămâni și transpirație; CO 2 - în principal prin plămâni și sub formă de săruri cu urină și transpirație. Aceste substanțe neproteice care conțin azot formează azotul rezidual. În mod normal, conținutul său în sânge este de 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Fenomenul principal de încălcări ale formării și excreției produselor finite ai metabolismului proteic este creșterea azotului din sânge neproteic (hiperazotemie). În funcție de origine, hiperazotemia se împarte în producție (hepatică) și retenție (renală).

Hiperazotemia de producție este cauzată de afectarea ficatului (inflamație, intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), hipoproteinemie. În acest caz, sinteza ureei este perturbată, iar amoniacul se acumulează în organism, oferind un efect citotoxic.

Hiperazotemia de retenție apare cu afectarea rinichilor (inflamație, tulburări circulatorii, hipoxie), scurgere de urină afectată. Acest lucru duce la retenție și o creștere a azotului rezidual în sânge. Acest proces este combinat cu activarea căilor alternative de excreție a produselor azotate (prin piele, tract gastrointestinal, plămâni). În cazul hiperazotemiei de retenție, o creștere a azotului rezidual apare în principal datorită acumulării de uree.

Tulburările în formarea ureei și excreția produselor azotate sunt însoțite de tulburări ale echilibrului hidric și electrolitic, disfuncție a organelor și sistemelor corpului, în special a sistemului nervos. Poate dezvoltarea comei hepatice sau uremice.

Cauzele hiperazotemiei, mecanismele și modificările din organism sunt prezentate în Schema 11.

Schema 11. Încălcări ale formării și excreției produșilor finali ai metabolismului proteic
HIPERAZOTEMIA
	hepatic (productiv)	Renală (retenție)
Motivele	Leziuni hepatice (intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), inaniție de proteine	Încălcarea formării ureei în ficat
Mecanisme	Inflamații ale rinichilor, tulburări circulatorii, tulburări ale fluxului urinar	Excreție insuficientă a produselor azotate în urină
Modificări în organism	Efecte- Disfuncția organelor și sistemelor, în special a sistemului nervos. Poate dezvoltarea comei hepatice sau uremice. Mecanisme de compensare- Amidarea în celule, amoniogeneza în rinichi, excreția produselor azotate pe căi alternative (prin piele, mucoase, tract gastrointestinal)

Sursă: Ovsyannikov V.G. Fiziologie patologică, procese patologice tipice. Tutorial. Ed. Universitatea Rostov, 1987. - 192 p.

Oamenii de știință au descoperit că creșterea producției unei proteine care este implicată în mecanismul formării memoriei pe termen lung previne atacurile epileptice. Pe parcursul studiului, oamenii de știință au reușit să crească semnificativ sinteza proteinelor folosind inginerie genetică. eEF2 la șoarecii de laborator. Relația dintre acțiunea acestei proteine și epilepsie nu a fost cunoscută anterior, ceea ce dă speranță pentru dezvoltarea de noi posibilități în tratamentul bolii.

Studiul a fost realizat la Universitatea din Haifa (Israel) împreună cu oameni de știință din Milano și o serie de alte universități europene. Profesorul Kobi Rosenblum, directorul științific al studiului, spune: „Prin schimbarea codului genetic, am reușit să prevenim dezvoltarea epilepsiei la șoarecii care ar fi trebuit să se nască cu această boală, precum și să vindecăm șoarecii care sufereau deja de aceasta. boala”.

Epilepsia este o boală neurologică în care există o activitate bruscă și necontrolată în celulele nervoase ale cortexului cerebral, care se exprimă în crize epileptice cu frecvență și putere diferite. Medicamentele utilizate astăzi pentru tratamentul epilepsiei pot elimina sau reduce numărul de convulsii doar la un subgrup de pacienți. În unele cazuri, aceștia apelează la operații neurochirurgicale minim invazive, care dau rezultate bune. Cu toate acestea, este posibil să nu fie potrivite nici pentru toți pacienții.

Interesant este că inițial oamenii de știință israelieni au planificat să efectueze un studiu pentru a studia mecanismele care afectează formarea memoriei pe termen lung. Scopul oamenilor de știință a fost să studieze mecanismele moleculare care contribuie la formarea memoriei pe termen lung și sunt localizate în hipotalamus (o parte a creierului). Pentru a face acest lucru, ei s-au concentrat pe studiul proteinelor eEF2, care participă la procesele de formare a memoriei și formarea de noi celule ale sistemului nervos. Folosind metode de inginerie genetică, oamenii de știință au reușit să obțină o producție crescută de proteine, ceea ce a dus la o schimbare a activității celulelor nervoase responsabile de formarea crizelor epileptice.

Pentru a testa modul în care producerea acestei proteine afectează dezvoltarea crizelor epileptice, șoarecii au fost împărțiți în două grupuri. Primul grup a avut o mutație genetică și, în consecință, a produs intens proteine eEF2, iar al doilea grup de control de șoareci nu a avut nicio modificare genetică. Șoarecilor din ambele grupuri li s-a injectat o soluție care provoacă crize epileptice. Acest lucru a dus la convulsii epileptice la șoarecii din grupul de control, iar șoarecii cu mutația genetică nu au dezvoltat semne de epilepsie.

Cu toate acestea, oamenii de știință nu s-au oprit aici și au decis să testeze efectul mutației în epilepsia ereditară. Pentru a face acest lucru, au încrucișat șoareci cu o mutație genetică eEF2 cu șoareci care aveau o genă responsabilă de dezvoltarea epilepsiei. Conform rezultatelor experimentului, șoarecii cu o mutație a proteinei nu au prezentat crize epileptice. Pe parcursul studiului, șoarecii au fost expuși la diverse texte care defineau funcțiile motorii, cognitive și comportamentale. Toate au rămas normale la șoarecii care au avut o mutație a acestei proteine.

„Rezultatele studiului ne oferă o mai bună înțelegere a proceselor de excitare și inhibiție din hipotalamus, a căror încălcare este asociată cu diferite patologii ale sistemului nervos”, spune profesorul Rosenblum, „continuăm cercetările în această direcție pentru a înțelegeți mai bine cauza dezvoltării crizelor epileptice. Acest lucru ne va permite să creăm noi metode de tratare a bolii în viitor.”

Înapoi la număr

Epilepsia în erorile înnăscute ale metabolismului la copii

Autori: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Departamentul de Neurologie Pediatrică, Spitalul Universitar de Copii, Heidelberg, Germania; Robert SURTES, Bursa de Cercetare Neurologică, Institutul pentru Sănătatea Copilului, University College London, Marea Britanie

rezumat

Deși tulburările metabolice congenitale sunt suficient de rare pentru a fi considerate o cauză a epilepsiei, convulsiile sunt simptome comune ale tulburărilor metabolice. În unele dintre aceste tulburări, epilepsia răspunde la un tratament specific cu dietă sau suplimente. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, un astfel de tratament nu funcționează și este necesar să se prescrie terapia antiepileptică convențională, care este adesea ineficientă. Rareori, tipurile de convulsii sunt specifice anumitor tulburări metabolice și, de obicei, nu sunt înregistrate pe EEG. Pentru a pune un diagnostic, este necesar să se țină cont de alte simptome și sindroame și, în unele cazuri, de metode suplimentare de examinare. Oferim o privire de ansamblu asupra celor mai importante simptome ale epilepsiei datorate tulburărilor congenitale ale metabolismului, memoriei, intoxicației și tulburărilor sistemelor neurotransmițătoare. Luăm în considerare, de asemenea, epilepsia sensibilă la vitamine și o varietate de alte tulburări metabolice, posibil similare în patogeneză, precum și importanța simptomelor lor pentru diagnostic și tratament.

Cuvinte cheie

tulburări metabolice congenitale, tulburări de memorie, neurotransmițători, epilepsie vitamino-sensibilă, epilepsie.

Convulsiile sunt un simptom comun pentru un număr mare de tulburări metabolice care apar în perioada neonatală și în copilărie. Uneori, atacurile apar doar până când este prescris un tratament adecvat sau sunt rezultatul unei tulburări metabolice acute decompensate, cum ar fi, de exemplu, hiperamoniemia sau hipoglicemia. În alte cazuri, convulsiile sunt principala manifestare a bolii și pot duce la epilepsie rezistentă la medicamente, ca, de exemplu, într-unul dintre sindroamele de deficit de creatinine și deficit de guanidin acetat metiltransferază (GAMT). În unele cazuri de tulburări metabolice, epilepsia poate fi prevenită prin inițierea timpurie a unui tratament „metabolic” adaptat individual, care a fost adoptat în urma screening-ului nou-născuților cu fenilcetonurie (PKU) sau deficit de biotinidază în unele țări. Pentru unele tulburări, cum ar fi aciduria celiacă de tip 1 (GA 1), terapia „metabolică” trebuie administrată împreună cu medicamentele antiepileptice convenționale; cu toate acestea, pentru multe tulburări metabolice, monoterapia cu medicamente antiepileptice este singurul mijloc de nivelare a convulsiilor.

Epilepsia în tulburările metabolice congenitale poate fi clasificată în diferite moduri. Una dintre opțiunile corecte este utilizarea mecanismelor patogenetice pentru clasificare: convulsiile pot fi cauzate de lipsa consumului de energie, intoxicație, tulburări de memorie, deteriorarea sistemelor neurotransmițătoare cu cazuri de excitație sau lipsă de inhibiție sau pot fi asociate cu malformații cerebrale. vase (Tabelul 1). Alte clasificări iau în considerare manifestările clinice cu accent pe semiotica convulsivă, sindroamele epileptice și manifestările lor pe EEG (Tabelul 2), sau vârsta la care a apărut debutul bolii (Tabelul 3). A ordona aceste tipuri de epilepsie înseamnă a le identifica pe cele care sunt și nu pot fi supuse aceluiași tratament ca și tulburările metabolice (Tabelul 4). În această revizuire, ne vom concentra pe patogeneză și rolul acesteia în diagnostic și tratament.

Epilepsie datorată tulburărilor congenitale ale metabolismului energetic

Tulburări mitocondriale

Tulburările mitocondriale apar adesea împreună cu epilepsia, deși există puține date definitive în acest domeniu, cu doar câteva publicații pe acest subiect. În perioada neonatală și copilărie, epilepsia este depistată în 20-60% din cazurile tuturor afecțiunilor mitocondriale. În subgrupul general, cu sindrom Leig, epilepsia este detectată la jumătate din toți pacienții. Din experiența noastră, epilepsia este o boală frecventă cu debut precoce și retard psihomotoriu sever, care este mai puțin frecventă în boala mai ușoară și în care există incluziuni predominant albe pe RMN. Toate crizele se manifestă clinic.

O scădere a producției de ATP, principalul succesor biochimic al lanțului respirator perturbat, poate provoca un potențial membranar instabil și o pregătire convulsivă a sistemului nervos, deoarece aproximativ 40% dintre neuroni necesită Na-K-ATPază în procesul de producere a ATP. și pentru a menține potențialul membranei. Una dintre mutațiile ADN-ului mitocondrial (mtDNA) provoacă epilepsie mioclonică cu unde roșii intermitente (MEPLE), cu metabolizare afectată a calciului care duce la creșterea gradului de pregătire pentru convulsii. Un alt mecanism posibil aflat în discuție în prezent a arătat importanța glutamatului mitocondrial în cauzarea encefalopatiei mioclonice precoce (EME), care se poate datora și unui dezechilibru al neurotransmițătorilor excitatori. Una dintre primele tulburări mitocondriale descrise, MEPKV, se datorează unei mutații a ARNt mitocondrial pentru lizină prezentă în a doua decadă sau mai târziu ca epilepsie mioclonică progresivă cu modificări EEG tipice ale potențialelor somatosenzoriale de mare amplitudine și fotosensibilitate. Din punct de vedere clinic, pacienții au mioclonuri corticale, precum și alte tipuri de convulsii. O altă tulburare mitocondrială cauzată de o mutație mitocondrială a ARNt pentru leucină, encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELIE), de asemenea, duce adesea la convulsii, în special în timpul episoadelor acute asemănătoare unui accident vascular cerebral, când apar convulsii focale în zonele implicate ale cortexul (Fig. 1) conducând la epistatus focal. Această activitate epileptică pronunțată este, de asemenea, responsabilă de răspândirea daunelor care se observă în unele episoade acute.

Odată cu debutul encefalopatiei mitocondriale în perioada neonatală sau în copilărie, convulsiile mioclonice sunt frecvente, uneori cu rare manifestări clinice unice (tremor pleoapelor) și retard mintal sever. Modelele EEG variază de la explozii supresive până la paroxisme neregulate de unde polispike în timpul mioclonului. Cu toate acestea, pot apărea și alte tipuri de convulsii, cum ar fi convulsii tonice, tonico-clonice, parțiale, hipo și hipermotorii sau spasme infantile. Un studiu a constatat că 8% din toți copiii cu spasme infantile au avut tulburări mitocondriale. Epistatus a fost, de asemenea, observat cu sau fără convulsii. Epilepsia parțială pe termen lung, cum ar fi epilepsia focală, este frecventă în boala Alpers, dintre care unele cazuri se datorează unei mutații în ADN-polimeraza-gamma mitocondrială cauzată de epuizarea mitocondrială. Boala Alpers trebuie suspectată la copiii cu acest simptom și trebuie diferențiată de encefalita Ramussen.

Epistatus non-convulsiv sau dezvoltarea hipoaritmiei pot duce la dezvoltarea treptată a demenței, care poate fi confundată cu o progresie neschimbată și netratabilă a bolii de bază, dar acestea trebuie tratate.

Tulburări ale metabolismului creatinei

Tulburările metabolismului creatinei includ trei defecte diferite: transportul defectuos al creatinei către creier din cauza unui defect al transportorului de creatină legat, deteriorarea sintezei creatinei din cauza defecte ale GAMT (guanidin acetat metiltransferaza) și AGAT (arginin glicină amidin transferază). Doar deficitul de GAMT este asociat în mod constant cu epilepsia, care este rezistentă la tratamentul convențional (Fig. 2). Prescrierea suplimentelor cu creatină duce adesea la îmbunătățiri. Cu toate acestea, la unii pacienți, reducerea constituenților toxici ai guanidinoacetatului prin limitarea utilizării argininei și a suplimentelor care conțin ornitină a făcut posibilă atingerea capacității de a controla epilepsia. În plus, tratamentul preventiv face posibilă prevenirea apariției simptomelor neurologice. Există multe tipuri de convulsii, sunt diverse. Nou-născuții se caracterizează prin sindromul West cu absențe atipice, convulsii astatice și tonico-clonice generalizate, urmate de generalizare generală. Astfel de constatări pot fi normale chiar și la pacienții adulți, dar la unii pacienți este detectat un semnal anormal de la ganglionii bazali. Diagnosticul deficitului de GAMT poate fi discutabil atunci când se detectează biochimic excreția urinară crescută a constituenților guanidinei; toate cele trei tulburări sunt permise atunci când spectroscopia de rezonanță magnetică a protonilor a creierului sau SMPS relevă absența creatinei libere sau a fosfatului de creatină.

deficit de GLUT-1

Încălcarea transportului de glucoză către creier prin sânge este cauzată de o mutație a genei dominante a transportorului de glucoză 1 (GLUT-1). Mutația apare, de obicei, de novo, deși moștenirea autosomal dominantă a fost descrisă în unele familii. Manifestările clinice ale epilepsiei rezistente la medicamente încep în primul an de viață și sunt completate de dezvoltarea microcefaliei și deficiențe intelectuale. Ataxia este o constatare comună și apar și tulburări de mișcare, cum ar fi distonia. Simptomele se pot dezvolta rapid, EEG poate prezenta modificări epileptiforme generalizate sau localizate crescute care regresează după masă. Imagistica cerebrală este normală. Acest diagnostic trebuie suspectat dacă se constată un nivel scăzut al glucozei din sânge (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglicemie

Hipoglicemia este o tulburare metabolică comună și ușor de corectat care duce la convulsii și, prin urmare, ar trebui exclusă la toți pacienții cu convulsii. Crizele prelungite cauzate de hipoglicemie pot provoca scleroza hipocampică și, ulterior, epilepsia lobului parietal; la nou-născuți domină leziunea lobului temporal. Hipoglicemia poate provoca, de asemenea, anumite boli metabolice, cum ar fi defecte ale gluconeogenezei, deci sunt necesare teste suplimentare. Fiecărui copil cu hipoglicemie ar trebui să li se facă teste pentru glicemia, beta-hidroxibutirat, aminoacizi, acilcarnitină, amoniu, insulină, hormon de creștere, cortizol, corpi cetonici din creier și acizi organici.

Disfuncție a sistemului nervos cauzată de afectarea memoriei

Multe tulburări de memorie sunt asociate cu epilepsia și sunt dificil de tratat. Epilepsia este simptomul principal al bolii Tay-Sachs cu mioclon, convulsii atipice de absență și crize motorii.

Sialidoza de tip 1 duce la dezvoltarea epilepsiei mioclonice progresive, un simptom caracteristic este simptomul retinian al „groapei de cireșe”. Cu diverse lipofuscinoze seroide neuronale (NSL, boala Batten), epilepsia apare in majoritatea cazurilor. În formele infantile (NSL-1), crizele încep și se termină în primul an de viață și se manifestă ca convulsii mioclonice, atopice și tonico-clonice. O depresie profundă precoce este înregistrată pe EEG. Diagnosticul este confirmat de demența rapid progresivă și dezvoltarea unui complex de tulburări de mișcare aproape imediat după debutul epilepsiei. RMN în NSL relevă atrofia cortexului, cerebelului și substanței albe și un semnal patologic secundar din substanța albă (Fig. 3). Electroretinogramele sunt foarte rare, iar potențialele evocate dispar rapid. Variantele mai ușoare sunt similare cu formele juvenile cu debut tardiv ale bolii.

Manifestările clinice ale formelor infantile tardive (LTS-2) apar de obicei în al doilea an de viață. Se dezvoltă o încetinire tranzitorie a funcției de vorbire, dar această dezvoltare a convulsiilor a determinat cercetări suplimentare. Crizele pot fi generalizate, tonico-clonice, atone și mioclonice; copiii pot avea o clinică de epilepsie mioclonic-astatică. EEG evidențiază vârfuri cu fotostimulare lentă (Fig. 4). Potențialele de amplitudine mare cu răspunsuri evocate vizual și somatosenzoriale sunt relevate. Convulsiile sunt adesea rezistente la tratament. Un simptom de diagnostic clinic precoce este prezența mioclonului activ, care poate fi confundat cu ataxie cerebeloasă.

Diagnosticul HSL-1 și HSL-2 se bazează în prezent pe determinarea activității enzimelor precum palmiteil protein tioesteraza (HSL-1) sau tripeptidil peptidaza (NSL-2) în picături de sânge sau leucocite sau în teste de mutație genetică ( NSL-1, NSL-2, iar în variantele infantile târzii SLN-5, SLN-6, SLN-8). Forma juvenilă (NSL-3) provoacă, de asemenea, dezvoltarea epilepsiei, deși nu se dezvoltă imediat și nu este unul dintre simptomele clinice precoce.

Efecte toxice

Tulburarea ciclului ureei

În timpul dezvoltării precoce a hiperamoniemiei, înainte de apariția comei profunde, se dezvoltă adesea convulsii, în special la nou-născuți. Cu un bun control metabolic, epilepsia este un simptom rar în aceste tulburări.

Tulburări ale metabolismului aminoacizilor

Cu fenilcetonurie netratată, epilepsia se dezvoltă la aproximativ un sfert sau jumătate din toți pacienții. Sindromul West cu hipsaritmie și convulsii infantile este cel mai frecvent sindrom la nou-născuți, care regresează complet cu terapia simptomatică. Convulsiile pot fi însoțite de boala siropului de arțar în perioada neonatală; EEG-ul dezvăluie un ritm „asemănător unei creme”, similar cu ritmul din regiunile centrale ale creierului. Odată cu numirea unei diete adecvate, epilepsia nu se dezvoltă. În unele tulburări rare ale metabolismului aminoacizilor, epilepsia poate fi unul dintre simptomele principale.

Tulburări metabolice ale acizilor organici

Diverse acidurii organice pot duce la convulsii sau episoade de decompensare acută. Cele mai importante sunt acidemia metilmalonica si acidemia propionica. Cu un tratament adecvat, convulsiile sunt rare și reflectă leziuni cerebrale persistente. In aciduria glutarica de tip 1, atacurile se pot dezvolta intr-un caz acut, dar dispar dupa inceperea tratamentului adecvat. În deficiența de 2-metil-3-hidroxibutirat-CoA dehidrogenază, care a fost descrisă recent ca o tulburare congenitală a acidului responsabil pentru obezitatea brahiocefalică și tulburarea metabolismului izoleucinei, epilepsia severă este frecventă.

Tulburări ale metabolismului purinelor și pirimidinelor

Cu un deficit de adenil succinat, ale cărui efecte de novo induc sinteza purinelor, epilepsia se dezvoltă adesea în primul an de viață sau în perioada neonatală. Pacienții prezintă, în plus, tulburări psihomotorii severe și autism. Testul Bratton-Marshall modificat este utilizat pentru a testa urina. Nu există un tratament adecvat pentru această boală, astfel încât prognosticul în majoritatea cazurilor este prost. Convulsiile se dezvoltă, de asemenea, la jumătate din toți pacienții cu deficit de dihidropirimidină dehidrogenază.

Tulburări ale sistemului neurotransmițător

Hiperglicemie noncetotică

De obicei, această tulburare de digestie insuficientă a glicinei se manifestă la începutul perioadei neonatale cu letargie, hipotensiune arterială, sughiț (care este prezent înainte de naștere), oftalmoplegie și tulburări autonome. Odată cu agravarea comei, se dezvoltă apnee și convulsii convulsive mioclonice focale frecvente. În următoarele 5 luni (de obicei mai mult de 3), se dezvoltă epilepsie severă, greu de tratat, cu convulsii mioclonice, în majoritatea cazurilor incluzând spasme infantile sau convulsii motorii parțiale. S-a dovedit, de asemenea, dezvoltarea retardului mintal sever și a tetraplegiei. În primele zile și săptămâni, EEG-ul arată activitate normală de fond, dar apar zone de unde epileptice acute (așa-numitele flash-uri depresive), urmate de activitate lentă de amplitudine mare și apoi de hiparitmie timp de 3 luni dacă nou-născutul supraviețuiește. Diagnosticul se bazează pe o concentrație mare de glicină în toate fluidele corporale și lichidul cefalorahidian (> 0,08), ceea ce este confirmat de o activitate redusă a sistemului hepatic de degradare a glicinei. Un RMN poate arăta o imagine normală sau ageneză sau hipoplazie a corpului calos. Glicina este unul dintre inhibitorii majori ai neurotransmitatorilor din creier si maduva spinarii. Inhibarea excesivă a structurilor creierului și măduvei spinării dă apariția primelor simptome în clinica bolii. Cu toate acestea, glicina poate fi, de asemenea, un co-antagonist al receptorului exotoxic de glutamat NMDA. În condiții fiziologice, coantagonistul nu este complet localizat pe receptorul NMDA, iar legarea acestuia este o condiție prealabilă pentru trecerea ionului prin receptor. Se presupune că excesul de glicină saturează situsul de legare a coantagonistului receptorului NMDA, provocând excitarea excesivă a neurotransmisiei și toxicitatea postsinaptică. Efectul toxic excitator al unui receptor NMDA hiperactiv este în mod evident cauza epilepsiei și, în parte, a tetraplegiei și retardului mental. Tratamentul specific nu este recomandabil, deși scăderea nivelului de glicină cu benzoat de sodiu asigură supraviețuirea. Unii pacienți au prezentat studii terapeutice cu antagoniști NMDA cu unele constatări EEG și convulsii frecvente. Epilepsia severă la pacienții supraviețuitori este de obicei tratată cu medicamente antiepileptice convenționale. Acidul valproic nu este utilizat teoretic deoarece inhibă sistemul hepatic de degradare a glicinei.

Tulburări ale metabolismului GABA

Deficitul de GABA transaminaze este o patologie destul de rară, descrisă la doar 3 pacienți. Convulsiile se notează încă de la naștere. Nivelul de GABA în LCR și plasmă crește. Doar 2 pacienți au supraviețuit până la vârsta adultă. Până în prezent, nu există un regim de tratament pentru această boală. Deficitul de succinat semialdehid dehidrogenază cauzează retard mintal sever. Aproape jumătate dintre pacienți dezvoltă epilepsie și alte simptome neurologice, mai ales ataxie. Un semn biochimic este acumularea de 4-hidroxibutirat în fluidele corpului. Medicamentul antiepileptic vagabatrin, care inhibă ireversibil transaminaza GABA, este eficient la mulți pacienți, dar poate agrava starea la unii.

Malformații la nivelul creierului

Dintre tulburările peroxizomale, sindromul Zellweger sever se caracterizează prin malformații la nivelul cortexului cerebral. Polimicrogiria regiunilor frontale și operculare este frecventă și ocazional se observă și pahigirie. Tipic sunt chisturile congenitale în ganglionii caudotalamici (Fig. 5). Epilepsia în sindromul Zellweger include de obicei convulsii motorii parțiale care pot fi tratate cu medicamente antiepileptice standard și indică în ce zonă a creierului este prezentă malformația. Încălcarea O-glicozilării (sindromul Walker-Warburg, boala mușchilor ochilor, creierului, distrofia musculară Fukuyama) duce la malformații ale creierului, inclusiv lisencefalie (Fig. 6). Pacienții au adesea convulsii care nu pot fi tratate. EEG arată activitate beta anormală.

Epilepsie dependentă de vitamine

Epilepsie dependentă de piridoxină și deficit de piridox(am)fosfat-oxigenază

Fenomenul de epilepsie dependentă de piridoxină este cunoscut încă din 1954, dar baza sa moleculară trebuia încă elucidată. Un posibil marker metabolic pentru această boală pare să fi fost plasma și acidul pipecolic LCR, care au crescut înainte de administrarea de piridoxină și au scăzut în timpul tratamentului, deși încă nu ating valori normale. Când s-a studiat genetica în unele familii, a fost identificat un lanț care include cromozomul 5q-31.

În clasificarea epilepsiei dependente de piridoxină se disting, tipic, cu debut precoce, care apare în primele zile de viață, și atipică, cu debut tardiv, care se manifestă la vârsta de 34 de ani. Cu debut precoce, pot apărea convulsii prenatale care apar în jurul săptămânii 20 de gestație. Adesea întâlnită (în 1/3 din cazuri) encefalopatie neonatală cu anxietate crescută, iritabilitate și sensibilitate la stimuli externi. Poate fi însoțită de afectare sistemică, cum ar fi sindromul de detresă respiratorie, greață, tulburări abdominale și acidoză metabolică. Multe convulsii încep în primele zile de viață și nu sunt supuse unui tratament standard. Pot exista tulburări structurale ale creierului, cum ar fi hipoplazia corpului calos posterior, hipoplazia cerebrală sau hidrocefalie și alte tulburări precum hemoragiile sau leziunile organice ale substanței albe a creierului. O reacție clară (până la minute) este determinată sub forma unei încetări a activității convulsive la administrarea intravenoasă a 100 mg de piridoxină. Cu toate acestea, la 20% dintre nou-născuții cu epilepsie dependentă de piridoxină, prima doză de piridoxină poate provoca depresie: nou-născuții devin hipotonici și dorm câteva ore, mai rar dezvoltă apnee, disfuncție a sistemului cardiovascular și o imagine izoelectrică pe EEG. Depresia cerebrală de la prima doză de piridoxină este mai frecventă atunci când se administrează anticonvulsivante nou-născuților.

Dimpotrivă, cu debut tardiv epilepsia dependentă de piridoxină, encefalopatia și tulburările structurale ale creierului nu se dezvoltă. La copiii cu vârsta mai mare de 3 ani, convulsii se dezvoltă în orice an de viață. Adesea se dezvoltă în contextul stărilor febrile și se pot transforma în epistatus. De obicei, medicamentele antiepileptice au un efect pozitiv, dar apoi devine totusi dificil de controlat aceste atacuri. Piridoxina în doză zilnică de 100 mg per os asigură încetarea activității convulsive timp de 2 zile. În cazul epilepsiei dependente de piridoxină cu debut tardiv, depresia cerebrală nu este observată.

În prezent, singura confirmare a diagnosticului de epilepsie dependentă de piridoxină este încetarea convulsiilor cu numirea piridoxinei. Tratamentul este pe viață, iar doza zilnică de piridoxină este de 15-500 mg/kg. Un simptom constant al epilepsiei dependente de piridoxină este dificultățile de învățare, mai ales atunci când învață limbi străine. Întreruperea tratamentului timp de câteva luni sau ani determină dezvoltarea unor tulburări severe de mișcare, dificultăți de învățare și tulburări senzoriale. Fiecărui nou-născut cu convulsii, chiar și cu asfixie sau sepsis perinatal diagnosticat, trebuie să i se prescrie piridoxină.

Piridox(am)fosfat oxidaza (PPO) catalizează conversia piridoxinei fosfat în cofactor activ, piridoxal fosfat. Deficitul de PFO provoacă crize neonatale similare cu cele din epilepsia cu deficiență de piridoxină cu debut precoce, dar acestea nu sunt tratabile cu piridoxină, dar sunt tratate cu fosfat de piridoxal la o doză zilnică de 10-50 mg/kg. Fosfatul de piridoxal este un cofactor pentru diferite enzime în procesul de sinteză a neurotransmițătorilor și descompunerea treoninei și glicinei. Markerul biochimic al bolii este o scădere a concentrației de acid homovanilic și 5-hidroxiindol acetat (produsul de descompunere al dopaminei și serotoninei) și o creștere a concentrației de 3-metoxitirozină, glicină și treonina în lichidul cefalorahidian. Prognosticul pentru tratamentul deficitului de PFO nu a fost clarificat. Se presupune că, dacă nu este tratată, apare moartea.

Convulsii dependente de folat

Aceasta este o boală rară care este tratată cu acid folic. Baza moleculară a acestei patologii nu este clară. În toate cazurile, în lichidul cefalorahidian a fost găsită până acum o substanță neidentificată. Nou-născuții cu epilepsie dependentă de folat au nevoie de acid folic de probă dacă piridoxina și fosfatul de piridoxal eșuează.

Deficitul de biotinidază și holocarboxilază sintetază

Biotinidaza este un cofactor pentru diferite carboxilaze. Diferiți metaboliți se acumulează în urină și adesea se dezvoltă acidoză lactică. Cu o deficiență de biotinidază, se dezvoltă tulburări endogene ale metabolismului biotinei. Epilepsia debutează de obicei după vârsta de 3-4 luni, iar spasmele infantile, atrofia nervului optic și pierderea auzului sunt frecvente. Cheia diagnosticului este prezența alopeciei și dermatitei. Atacurile sunt de obicei oprite cu numirea biotinei la o doză de 5-20 mg / zi. Cu deficit de holocarboxilază sintetază, simptomele apar în perioada neonatală. Convulsiile sunt observate doar la 25-50% dintre pacienți. Biotina este eficientă la doza descrisă mai sus, deși la unii copii pot fi necesare doze mai mari.

Încălcări mixte

Deficiență de cofactor de molibden și sulfit oxidază

Aceste rare erori înnăscute ale metabolismului sunt prezente de obicei în perioada neonatală cu encefalopatie, convulsii insolubile (adesea mioclonice) și deplasarea cristalinului. RMN-ul relevă chisturi în substanța albă a creierului și atrofie severă. Testul de screening cu lumină este un test simplu care folosește benzi de sulfit prin picurarea lor într-o probă de urină proaspăt colectată. Fibroblastele sunt deficitare în diferite enzime. Nu există încă regimuri de tratament pentru această patologie.

boala Menkes

Copiii cu acest defect X recesiv suferă întotdeauna de epilepsie, adesea cu spasme infantile rezistente la tratament. Diagnosticul este confirmat prin detectarea nivelurilor scăzute de cupru și ceruloplasmină în serul sanguin. Numirea administrării subcutanate de histidinat de cupru poate determina încetarea convulsiilor și oprirea dezvoltării bolii.

Deficitul de biosinteză a serinei

Biosinteza serinei este afectată de o deficiență a două enzime: 3-fosfat glicerat dehidrogenază și 3-fosfoserină fosfatază. A fost descris un singur caz de această patologie la grupa de vârstă înaintată. În general, aceasta este o boală destul de rară. Copiii cu această patologie se nasc cu microcefalie. Aceștia dezvoltă convulsii în primul an de viață, mai des este sindromul West. Convulsiile regresează la prescrierea suplimentelor cu serină per os. Cheia unui diagnostic corect este detectarea nivelurilor scăzute de serină în LCR. RMN-ul relevă atrofia substanței albe și demielinizare.

Tulburări congenitale ale procesului de glicozilare (CNG)

La copiii cu CNH tip 1a (deficit de fosfomanmutază), epilepsia este rară, uneori doar sub formă de episoade acute asemănătoare unui accident vascular cerebral. Cu toate acestea, este un sindrom comun în CNH de tip 1. Pacienții cu alte subtipuri de CNH de tip 1 au fost descriși în cazuri izolate de convulsii. Tabloul clinic al convulsiilor este variabil în funcție de subgrupe. Tratamentul cu medicamente antiepileptice standard se efectuează în funcție de tabloul clinic al convulsiilor. Diagnosticul se face pe baza focalizării izoelectrice a transferinei, care este inclusă în examinarea complexă a copiilor cu epilepsie nespecificată și retard mintal.

Tulburări congenitale ale excitabilității creierului

Conceptul de tulburări metabolice înnăscute este că acest nume implică o încălcare a fluxului de substanțe prin membranele celulare. Excitabilitatea neuronală se termină cu apariția unui potențial de membrană, care este menținut de o pompă ionică dependentă de energie (Na-K-ATPaza și transportor K/Cl) și modulat de fluxul de ioni prin canalele proteice. Ele sunt în mod constant închise și deschise (și permit astfel fluxul de ioni prin membrană) ca răspuns la acțiunea liganzilor (cum ar fi neurotransmițătorii) sau la modificările potențialului membranei. Defectele genetice ale canalelor ionice pot fi cauza diferitelor sindroame epileptice. Deci, în unele cazuri, cum ar fi o consecință a tulburărilor metabolice, se poate dezvolta epilepsia primară.

Defectele genetice ale subunității alfa-2 a Na-K-ATPazei 1 sunt una dintre cauzele hemiplegiei migratoare familiale la copii. În ambele cazuri, probabilitatea de epilepsie este mare. O familie a încercat să afle dacă spasmele familiale erau o boală izolată sau dacă erau asociate cu hemiplegie migratorie. Defectele genetice ale transportorului K/Cl 3 sunt una dintre cauzele sindromului Andermann (boala Charlevox sau ageneza corpului calos în combinație cu neuropatia periferică). Cu această boală, epilepsia se dezvoltă adesea.

Tulburările ligandului canalului ionic închis se pot prezenta și cu episindrom. Defectele genetice ale receptorilor neuronali de acetilcolină nicotinici (subunități alfa-4 sau beta-2) sunt una dintre cauzele epilepsiei frontale autosomal dominante. Defectele ereditare ale subunității alfa-1 a receptorului GABA-A sunt una dintre cauzele epilepsiei mioclonice juvenile. Mutațiile codului genei pentru subunitatea gamma-2 a acestui receptor provoacă convulsii febrile epileptice generalizate plus (GEFS+), epilepsie mioclonică severă a nou-născutului (SMEN) și convulsii de absență la copii.

Alte canalopatii congenitale pot prezenta, de asemenea, episindroame. Defectele canalelor de potasiu dependente de tensiune sunt una dintre cauzele spasmelor neonatale familiale. Tulburările în canalele de clorură dependente de tensiune sunt una dintre cauzele crizelor de absență juvenilă, epilepsie mioclonică juvenilă și epilepsie generalizată cu convulsii grand-mal. Mutațiile genelor care codifică diferite subunități alfa ale canalelor de potasiu ale creierului dependente de tensiune provoacă spasme infantile neonatale (subunitatea alfa de tip II), GEPS+ și TMEN. Deoarece HEPS+ și TMEN sunt tulburări alelice la două loci diferite și ambele forme de epilepsie pot apărea la membrii aceleiași familii, TMEN este considerat cel mai sever fenotip din spectrul de epilepsie HEPS+.

Concluzie

Tulburările metabolice congenitale se manifestă rar prin epilepsie. Cu toate acestea, sindromul epileptic este adesea caracteristic altor tulburări metabolice. Ce fel de pacienți au nevoie de un examen de screening și în prezența a ce tulburări metabolice? Răspunsul la această întrebare nu este, desigur, simplu. Tulburările metabolice trebuie suspectate dacă epilepsia este rezistentă la tratamentul standard și dacă sunt prezente simptome precum retardul mintal și tulburările de mișcare. Ocazional, constatările din examinările pacientului sunt caracteristice unei anumite tulburări metabolice, cum ar fi modelul tipic RMN în tulburările mitocondriale. Dacă primul atac apare la vârsta adultă a pacientului, spectrul tulburărilor metabolice este mai restrâns în comparație cu cel la copii.

La copii se folosesc anumite metode de diagnosticare în funcție de vârstă. În perioada neonatală, piridoxină sau fosfat de piridoxal trebuie administrat tuturor în scopuri de diagnostic, chiar dacă atacurile sunt cauzate de sepsis sau asfixie perinatală. Dacă convulsiile nu răspund la medicamentele antiepileptice standard, trebuie încercat acidul folic. În prezența encefalopatiei mioclonice congenitale, se presupune adesea o tulburare metabolică congenitală, deși uneori nu este posibil să se clarifice natura acesteia. Examinări suplimentare sunt prescrise dacă se detectează deteriorarea EEG înainte de masă (deficiență GLUT-1), tulburări de mișcare (deficit de creatină), modificări ale pielii și părului (boala Menkes și deficit de biotinidază), simptome dismorfologice (sindrom Zelweger), altele tulburări (boli mitocondriale). Pacienții cu epilepsie parțială (cu excepția cazului în care este vorba de sindromul Ramussen) și epilepsie rezistentă la medicamente antiepileptice trebuie evaluați pentru afecțiuni mitocondriale, în special depleția ADN mitocondrial, care este frecventă în boala Alpers. Examenele metabolice de bază ar trebui să includă teste precum nivelurile de glucoză în ser și lichidul cefalorahidian, lactatul din sânge și lichidul cefalorahidian, nivelurile de amoniu și aminoacizi și nivelurile de acid uric.

Diagnosticul unei tulburări metabolice la un pacient cu convulsii face posibilă alegerea tratamentului potrivit și, prin urmare, îmbunătățirea stării pacientului. Adesea, în ciuda tuturor, trebuie prescrise și medicamente antiepileptice. Dacă nu este posibilă prescrierea unui tratament specific, se prescriu medicamente antiepileptice nespecifice; în unele variante de convulsii, este indicat să se prescrie oricare dintre medicamentele antiepileptice, cu excepția acidului valproic. Nu se foloseste in cazurile de afectiuni mitocondriale, tulburari ale ciclului ureei, si este prescris cu precautie in multe alte tulburari metabolice. Clarificarea diagnosticului ajută nu numai la determinarea tacticii tratamentului, dar face și posibilă transmiterea membrilor familiei pacientului ce este cel mai important în schimbarea stării pacientului.

Bibliografie

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Encefalopatia glicinică (hiperglicinemie noncetotică): revizuire și actualizare // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR de sindromul Zellweger // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologia crizelor dependente de piridoxină și sensibile la piridoxină în Marea Britanie // Arh. Dis. Child., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Crize convulsive dependente de piridoxină: caracteristici demografice, clinice, RMN și psihometrice și efectul dozei asupra coeficientului de inteligență // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Crize convulsive neonatal-infantile familiale benigne: caracterizarea unei noi canalopatii de sodiu // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Constatări clinice și de laborator la gemeni cu encefalopatie epileptică neonatală care mimează deficitul aromatic de L-aminoacid decarboxilază // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. A calcium signaling defect in the pathogenesis of a mitocondrial DNA inherited oxidative phosphorylation deficiency // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Sindromul de deficiență autosomal dominant glut-1 și epilepsia familială // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Screening pentru deficiența de adenilosuccinat liază: constatări clinice, biochimice și moleculare la patru pacienți // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. O mutație a porilor într-o nouă genă a canalului de potasiu asemănătoare KQT într-o familie de epilepsie idiopatică // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. Mutațiile SCN1A de novo sunt o cauză majoră a epilepsiei mioclonice severe a sugarului // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Mutațiile de novo în gena canalului de sodiu SCN1A provoacă epilepsie mioclonică severă a copilăriei // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Encefalopatia epileptică neonatală // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Deficit de biotinidază: prezentare neurologică precoce // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Progresul spre înțelegerea neurobiologiei bolii Batten sau a lipofuscinozei ceroid neuronale // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. O genă pentru hărțile epilepsiei dependente de piridoxină la cromozomul 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutația lui GABRA1 într-o formă autosomal dominantă de epilepsie mioclonică juvenilă // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Incidența encefalomiopatiilor mitocondriale în copilărie: caracteristici clinice și anomalii morfologice, biochimice și ADN // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Subunitatea receptorului nicotinic beta 2 este mutantă în epilepsia nocturnă a lobului frontal // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Sindroame de deficit de serin // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Neuropatia motrică și senzorială ereditară cu ageneză a corpului calosutn // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutații ale SCN1A, care codifică un canal neuronal de sodiu, în două familii cu GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Sindroame hepatocerebrale infantile asociate cu mutații ale ADN-polimerazei mitocondriale.gA // Brain, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Prezentări atipice ale convulsiilor dependente de piridoxină: o cauză tratabilă a epilepsiei intratabile la sugari // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Defecte de glicozilare: un nou mecanism pentru distrofia musculară? // Hum Mol Genet 2003; 12: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin și intervenții mai noi în deficiența semialdehidă dehidrogenază succinică // Ann Neurol, 2003; 54(Supliment 6):S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Caracteristicile clinice și biochimice ale tulburării congenitale de glicozilare tip Ic, primul defect recunoscut al reticulului endoplasmatic în sinteza N-glicanilor // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Utilizarea pe termen lung a benzoatului în doze mari și dextrometorfanului pentru tratamentul hiperglicinemiei noncetotice // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Trunchierea subunității γ2 a receptorului GABA(A) într-o familie cu epilepsie generalizată cu convulsii febrile plus // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutațiile în CLCN2 care codifică un canal de clorură dependent de tensiune sunt asociate cu epilepsii generalizate idiopatice // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. Cotransportatorul K-CI KCC3 este mutant într-o neuropatie periferică severă asociată cu ageneza corpului calos // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Dependența de piridoxină: raportul unui caz de convulsii intratabile la un sugar controlat de piridoxină // Pediatrie, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Răspândirea lent progresivă a leziunilor asemănătoare accidentului vascular cerebral în MELAS // Neurologie, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Hiperexcitabilitatea neuronală în episoadele asemănătoare AVC ale sindromului MELAS // Neurologie, 2002; 59:816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginine:deficit de gli-cine amidinotransferaze: a treia eroare înnăscută a metabolismului creatinei la om // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Tulburări genetice ale acidului gamma-aminobutiric, glicină și serină ca cauze ale epilepsiei // J Child Neurol, 2002; 17 (Supliment 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Lectură. Tulburări congenitale de glicozilare (CDC): totul este în el! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetate (valproat) and glycine metabolism // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Deficiența GLUT1: barbituricele potențează haploinsuficiența in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Rolul mitocondriilor în epileptogeneză // Curr. Opinează. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsie sensibilă la piridoxal fosfat cu rezistență la piridoxină // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproatul în hiperglicinemia noncetotică // Pediatrie, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutații ale genei palmitoil-protein tioesterazei (PPT; CLN1) care provoacă lipofuscinoză ceroidă neuronală juvenilă cu depozite osmiofile granulare // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Transportul de glutamat mitocondrial afectat în epilepsia mioclonică neonatală autosomal recesiv // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Mutații POLC asociate cu sindromul Alp-ers și epuizarea ADN-ului mitocondrial // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Spectrul clinic al deficitului de semialdehidă dehidrogenază suc-cinică // Neurologie, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal liquid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsie // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Sindromul Leigh: caracteristici clinice și anomalii biochimice și ADN // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spasme la copiii cu boală mitocondrială certă și probabilă // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidaze deficiency // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Defectul genei transporatoare de creatină legată de X (SLC6A8): un nou sindrom de deficiență de creatină // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Lipsa de creatină în mușchi și creier la un adult cu deficiență de GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Îmbunătățirea tratamentului deficienței de guanidinoacetat metiltransferază: reducerea acidului guanidinoacetic în fluidele corporale prin restricție de arginină și suplimentare cu ornitină // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Sindromul de deficiență GLUT-1 cauzat de haploinsuficiența purtătorului de hexoză a barierei hematoencefalice // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes disease // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. O nouă genă a canalului de potasiu, KCNQ2, este mutată într-o epilepsie moștenită a nou-născuților // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Epilepsia mioclonică severă a sugarului: spectru extins al GEFS+? // Epilepsie, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Epilepsie mioclonică și fibre roșii zdrențuite (MERRF). 2. Studii electrofiziologice şi comparaţie cu alte epilepsii mioclonale progresive // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. O mutație missense în subunitatea alfa 4 a receptorului neuronal nicotinic pentru acetilcolină este asociată cu epilepsia nocturnă autosomal dominantă a lobului frontal // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Hemiplegia alternantă a copilăriei sau migrenă hemiplegie familială? O nouă mutație ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. epilepsie la peroxizomal. Boli // Epilepsie, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Model unic EEC (ritm asemănător pieptenelor) în boala de urină a siropului de arțar neonatal // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Glicina este un coagonist la complexul receptor/canal NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Convulsii neonatale receptive la acid folinic // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Erori înnăscute ale ciclului de nucleotide purine: deficit de adenylosuccinase // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotip și fenotip la pacienții cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Mutații noi în gena pompei Na+, K+-ATPază ATP1A2 asociate cu migrenă hemiplegică familială și convulsii infantile familiale benigne // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. Caracteristicile EEC ale sindromului de deficiență glut-1 // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Subunitatea γ2 a receptorului mutant GABA(A) în epilepsia în absența copilăriei și convulsii febrile // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Tulburări mitocondriale: o propunere de criterii de diagnostic de consens la sugari și copii // Neurologie, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. O investigație clinică a 228 de pacienți cu fenilcetonurie în China continentală // Asia de Sud-Est J TropMed Public Health, 1999; 30 (Supliment 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Neuro-degenerarea progresivă infantilă cauzată de deficitul de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA dehidrogenază: o nouă eroare înnăscută a metabolismului acizilor grași cu lanț ramificat și izoleucinei // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Epilepsie mioclonică progresivă // Cerebel, 2004; 3:156-71.

Proteinele sunt acei compuși chimici a căror activitate duce la formarea semnelor normale ale unui organism sănătos. Oprirea sintezei unei anumite proteine sau modificarea structurii acesteia duce la formarea de semne patologice și la dezvoltarea bolilor. Să numim mai multe boli cauzate de o încălcare a structurii sau intensității sintezei proteinelor.

Hemofilia clasică este cauzată de absența în plasma sanguină a uneia dintre proteinele implicate în coagularea sângelui; persoanele bolnave au sângerare crescută
Anemia secerată este cauzată de o modificare a structurii primare a hemoglobinei: la persoanele bolnave, globulele roșii au formă de seceră, numărul de globule roșii este redus ca urmare a procesului accelerat de distrugere a acestora; hemoglobina se leagă și transportă o cantitate mai mică decât cea normală de oxigen.
Gigantismul se datorează unei cantități crescute de hormon de creștere; pacientii sunt prea inalti.
Daltonismul este cauzat de absența pigmentului conului retinian, care este implicat în formarea percepției culorii; daltoniştii nu pot distinge unele culori.
Diabetul este asociat cu așa-numita insuficiență a hormonului insulină, care se poate datora diferitelor motive: o scădere a cantității sau o modificare a structurii insulinei secretate, o scădere a cantității sau o modificare a structurii insulinei. receptor de insulină. La persoanele bolnave, se observă o cantitate crescută de glucoză în sânge și se dezvoltă semne patologice care însoțesc aceasta.
Colesterolemia malignă se datorează absenței unei proteine receptor normale în membrana citoplasmatică a celulelor care recunoaște o proteină de transport care transportă moleculele de colesterol; în organismul pacienților, colesterolul necesar celulelor nu pătrunde în celule, ci se acumulează în cantități mari în sânge, se depune în peretele vaselor de sânge, ceea ce duce la îngustarea acestora și la dezvoltarea rapidă a hipertensiunii arteriale. o vârstă fragedă.

Xerodermia progresivă este cauzată de o funcționare defectuoasă a enzimelor care realizează în mod normal refacerea ADN-ului deteriorat de razele UV în celulele pielii; pacienții nu pot fi în lumină, deoarece în aceste condiții dezvoltă numeroase ulcere și inflamații ale pielii.

8. Fibroza chistică este cauzată de o modificare a structurii primare a proteinei care formează un canal pentru ionii SG în membrana plasmatică exterioară; la pacienți, în căile respiratorii se acumulează o cantitate mare de mucus, ceea ce duce la dezvoltarea bolilor respiratorii.

2. Proteomica

Secolul XX a fost caracterizat de apariția și dezvoltarea rapidă a disciplinelor științifice care au disecat un fenomen biologic în componentele sale constitutive și au căutat să explice fenomenele vieții printr-o descriere a proprietăților moleculelor, în primul rând biopolimerii care alcătuiesc organismele vii. Aceste științe erau biochimia, biofizica, biologia moleculară, genetica moleculară, virologia, biologia celulară, chimia bioorganică. În prezent, se dezvoltă domenii științifice care încearcă, pe baza proprietăților componentelor, să ofere o imagine completă a întregului fenomen biologic. Această nouă strategie integrativă pentru înțelegerea vieții necesită o cantitate imensă de informații suplimentare. Științele noului secol - genomica, proteomica și bioinformatica au început deja să furnizeze materialul sursă pentru acesta.

Genomica este o disciplină biologică care studiază structura și mecanismul

funcționarea genomului în sistemele vii. Genomul- totalitatea tuturor genelor și regiunilor intergenice ale oricărui organism. Genomica structurală studiază structura genelor și a regiunilor intergenice, care sunt de mare importanță în reglarea activității genelor. Genomica funcțională studiază funcțiile genelor, funcțiile produselor lor proteice. Subiectul genomicii comparative îl reprezintă genomurile diferitelor organisme, a căror comparație va face posibilă înțelegerea mecanismelor de evoluție a organismelor, a funcțiilor necunoscute ale genelor. Genomica a apărut la începutul anilor 1990 cu Proiectul Genomului Uman. Obiectivul acestui proiect a fost de a determina secvența tuturor nucleotidelor din genomul uman cu o precizie de 0,01%. Până la sfârșitul anului 1999, structura genomului a multor zeci de specii de bacterii, drojdie, viermi rotunzi, plante Drosophila, Arabidopsis a fost dezvăluită pe deplin. În 2003, genomul uman a fost descifrat. Genomul uman conține aproximativ 30.000 de gene care codifică proteine. Doar 42% dintre ei își cunosc funcția moleculară. S-a dovedit că doar 2% din toate bolile ereditare sunt asociate cu defecte ale genelor și cromozomilor; 98% dintre boli sunt asociate cu dereglarea unei gene normale. Genele își arată activitatea în proteine sintetizate care îndeplinesc diferite funcții în celulă și organism.

În fiecare celulă specifică la un anumit moment în timp, funcționează un anumit set de proteine - proteom. Proteomica- o știință care studiază totalitatea proteinelor din celule în diferite condiții fiziologice și în diferite perioade de dezvoltare, precum și funcțiile acestor proteine. Există o diferență semnificativă între genomică și proteomică - genomul este stabil pentru o anumită specie, în timp ce proteomul este individual nu numai pentru diferite celule ale aceluiași organism, ci și pentru o celulă, în funcție de starea sa (diviziune, repaus, diferențiere). , etc.). Multitudinea de proteomi caracteristici organismelor pluricelulare face studiul acestora extrem de dificil. Până acum, numărul exact de proteine din corpul uman nici măcar nu este cunoscut. După unele estimări, există sute de mii; doar câteva mii de proteine au fost deja izolate și chiar mai puține au fost studiate în detaliu. Identificarea și caracterizarea proteinelor este un proces extrem de complex din punct de vedere tehnic care necesită o combinație de metode de analiză biologică și computerizată. Cu toate acestea, metodele dezvoltate în ultimii ani pentru detectarea produselor de activitate a genelor - molecule de ARNm și proteine - dau speranță pentru un progres rapid în acest domeniu. Au fost deja create metode care permit detectarea simultană a sutelor de proteine celulare simultan și compararea seturilor de proteine din diferite celule și țesuturi în condiții normale și în diverse patologii. O astfel de metodă este utilizarea chipsuri biologice permițând detectarea a mii de substanțe diferite simultan în obiectul studiat: acizi nucleici și proteine. Se deschid oportunități mari pentru medicina practică: având o hartă proteomică, un atlas detaliat al întregului complex proteic, medicii vor avea în sfârșit oportunitatea mult așteptată de a trata boala în sine, și nu simptomele.

Genomica și proteomica funcționează cu cantități atât de mari de informații încât este nevoie urgentă bioinformatica- o știință care colectează, sortează, descrie, analizează și procesează informații noi despre gene și proteine. Folosind metode matematice și tehnologie computerizată, oamenii de știință construiesc rețele de gene, modelează procese biochimice și alte procese celulare. În 10-15 ani, genomica și proteomica vor atinge un astfel de nivel încât să se poată studia metabolom- o schemă complexă de interacțiuni a tuturor proteinelor dintr-o celulă vie. Experimentele asupra celulelor și corpului vor fi înlocuite cu experimente cu modele computerizate. Va fi posibil să se creeze și să se utilizeze medicamente individuale, să se dezvolte măsuri preventive individuale. Noile cunoștințe vor avea un impact deosebit de puternic asupra biologiei dezvoltării. Va deveni posibil să se obțină o idee holistică și în același timp suficient de detaliată a celulelor individuale, începând de la ovul și spermatozoizi și până la celule diferențiate. Acest lucru va permite pentru prima dată să se urmărească pe o bază cantitativă interacțiunea celulelor individuale în diferite stadii de embriogeneză, care a fost întotdeauna visul prețuit al oamenilor de știință care studiază biologia dezvoltării. Se deschid noi orizonturi în rezolvarea unor probleme precum carcinogeneza și îmbătrânirea. Progresele în genomică, proteomică și bioinformatică vor avea o influență decisivă asupra teoriei evoluției și a sistematicii organismelor.
3. Ingineria proteinelor
Proprietățile fizice și chimice ale proteinelor naturale nu satisfac adesea condițiile în care aceste proteine vor fi folosite de oameni. Este necesară o modificare a structurii sale primare, care va asigura formarea unei proteine cu o structură spațială diferită de cea anterioară și noi proprietăți fizico-chimice, care să permită îndeplinirea funcțiilor inerente unei proteine naturale în alte condiții. Este implicat în construcția de proteine ingineria proteinelor. Sunt folosite metode pentru a obține o proteină alterată. chimie combinatorie si executa mutageneza dirijată- introducerea unor modificări specifice în secvențele de ADN codificant, conducând la anumite modificări ale secvențelor de aminoacizi. Pentru proiectarea eficientă a unei proteine cu proprietăți dorite, este necesar să se cunoască modelele de formare a structurii spațiale a proteinei, de care depind proprietățile și funcțiile sale fizico-chimice, adică este necesar să se cunoască modul în care structura primară a proteinei. proteina, fiecare dintre reziduurile sale de aminoacizi afectează proprietățile și funcțiile proteinei. Din păcate, pentru majoritatea proteinelor, structura terțiară este necunoscută, nu se știe întotdeauna ce aminoacizi sau secvența de aminoacizi trebuie schimbată pentru a obține o proteină cu proprietățile dorite. Deja, oamenii de știință care folosesc analiza computerizată pot prezice proprietățile multor proteine pe baza secvenței reziduurilor lor de aminoacizi. O astfel de analiză va simplifica foarte mult procedura de creare a proteinelor dorite. Între timp, pentru a obține o proteină modificată cu proprietățile dorite, aceștia merg practic într-un mod diferit: primesc mai multe gene mutante și găsesc produsul proteic al uneia dintre ele care are proprietățile dorite.

Pentru mutageneza dirijată pe situs, sunt utilizate diferite abordări experimentale. După ce a primit o genă modificată, aceasta este construită într-un construct genetic și introdusă în celulele procariote sau eucariote care sintetizează proteina codificată de acest construct genetic. Oportunități potențiale ale ingineriei proteinelor sunt după cum urmează.

Prin modificarea puterii de legare a substanței convertite - substratul - cu enzima, este posibilă creșterea eficienței catalitice generale a reacției enzimatice.
Prin creșterea stabilității proteinei într-o gamă largă de temperaturi și aciditate a mediului, aceasta poate fi utilizată în condițiile în care proteina originală se denaturează și își pierde activitatea.
Prin crearea de proteine care pot funcționa în solvenți anhidri, este posibil să se efectueze reacții catalitice în condiții nefiziologice.

4. Prin schimbarea centrului catalitic al enzimei, este posibilă creșterea specificității acesteia și reducerea numărului de reacții secundare nedorite

5. Prin creșterea rezistenței proteinei la enzimele care o descompun, este posibilă simplificarea procedurii de purificare a acesteia.

b. Schimbând proteina astfel încât să poată funcționa fără componenta sa obișnuită non-aminoacizi (vitamina, atom de metal etc.), aceasta poate fi utilizată în unele procese tehnologice continue.

7. Prin modificarea structurii regiunilor de reglare ale enzimei, este posibil să se reducă gradul de inhibare a acesteia de către produsul reacției enzimatice prin tipul de feedback negativ și prin urmare să se mărească randamentul produsului.

8. Puteți crea o proteină hibridă care are funcțiile a două sau mai multe proteine. 9. Este posibil să se creeze o proteină hibridă, una dintre secțiunile căreia facilitează eliberarea proteinei hibride din celula cultivată sau extracția acesteia din amestec.

Să ne întâlnim cu unii progrese în ingineria genetică a proteinelor.

1. Prin înlocuirea mai multor resturi de aminoacizi ale lizozimului bacteriofagului T4 cu cisteină s-a obținut o enzimă cu un număr mare de legături disulfurice, datorită căreia această enzimă și-a păstrat activitatea la o temperatură mai ridicată.

2. Înlocuirea unui reziduu de cisteină cu un reziduu de serină în molecula umană de p-interferon sintetizată de Escherichia coli a prevenit formarea complexelor intermoleculare, în care activitatea antivirală a acestui medicament a scăzut de aproximativ 10 ori.

3. Înlocuirea reziduului de treonină în poziţia 51 cu un reziduu de prolină în molecula de enzimă tirozil-ARNt sintetază a crescut de zece ori activitatea catalitică a acestei enzime: a început să ataşeze rapid tirozina de ARNt care transferă acest aminoacid la ribozom în timpul traducere.

4. Subtilizinele – enzime bogate în serină care descompun proteinele. Sunt secretate de multe bacterii și sunt utilizate pe scară largă de oameni pentru biodegradare. Ei leagă puternic atomii de calciu, ceea ce le mărește stabilitatea. Cu toate acestea, în procesele industriale, există compuși chimici care leagă calciul, după care subtilizinele își pierd activitatea. Prin schimbarea genei, oamenii de știință au eliminat din enzimă aminoacizii implicați în legarea calciului și au înlocuit un aminoacid cu altul pentru a crește stabilitatea subtilizinei. Enzima modificată s-a dovedit a fi stabilă și funcțional activă în condiții apropiate de cele industriale.

5. S-a demonstrat că este posibil să se creeze o enzimă care să funcționeze ca enzimele de restricție care scindează ADN-ul în locuri strict definite. Oamenii de știință au creat o proteină hibridă, dintre care un fragment recunoaște o anumită secvență de reziduuri de nucleotide din molecula de ADN, iar celălalt scindează ADN-ul în această zonă.

6. Activator tisular de plasminogen – o enzimă care este folosită în clinică pentru a dizolva cheagurile de sânge. Din păcate, este îndepărtat rapid din sistemul circulator și trebuie administrat în mod repetat sau în doze mari, rezultând reacții adverse. Prin introducerea a trei mutații direcționate în gena acestei enzime, s-a obținut o enzimă cu viață lungă, cu o afinitate crescută pentru fibrina degradabilă și cu aceeași activitate fibrinolitică ca și enzima originală.

7. Prin înlocuirea unui aminoacid din molecula de insulină, oamenii de știință s-au asigurat că atunci când acest hormon este administrat subcutanat pacienților diabetici, modificarea concentrației acestui hormon în sânge a fost apropiată de cea fiziologică care apare după masă.

8. Există trei clase de interferoni cu activitate antivirală și anticanceroasă, dar cu specificitate diferită. A fost tentant să se creeze un interferon hibrid cu proprietățile a trei tipuri de interferoni. Au fost create gene hibride care includ fragmente de gene de interferon natural de mai multe tipuri. Unele dintre aceste gene, fiind integrate în celulele bacteriene, au asigurat sinteza interferonilor hibrizi cu activitate anticancer mai mare decât cea a moleculelor părinte.

9. Hormonul natural de creștere umană se leagă nu numai de receptorul acestui hormon, ci și de receptorul altui hormon - prolactina. Pentru a evita efectele secundare nedorite în timpul tratamentului, oamenii de știință au decis să elimine posibilitatea atașării hormonului de creștere la receptorul de prolactină. Ei au realizat acest lucru prin înlocuirea unora dintre aminoacizii din structura primară a hormonului de creștere prin inginerie genetică.

10. În timp ce dezvoltau medicamente împotriva infecției cu HIV, oamenii de știință au obținut o proteină hibridă, dintre care un fragment a asigurat legarea specifică a acestei proteine numai la limfocitele afectate de virus, un alt fragment a pătruns proteina hibridă în celula afectată și un alt fragment a perturbat sinteza proteinelor în celula afectată, ceea ce a dus la moartea ei.

Astfel, am fost convinși că prin schimbarea unor părți specifice ale moleculei proteice, este posibil să conferim noi proprietăți proteinelor deja existente și să creăm enzime unice.

Proteinele sunt principalele ţintă pentru medicamente. Aproximativ 500 de ținte de droguri sunt acum cunoscute. În următorii ani, numărul acestora va crește la 10.000, ceea ce va permite crearea de medicamente noi, mai eficiente și mai sigure. Recent, au fost dezvoltate abordări fundamental noi pentru căutarea medicamentelor: nu proteinele individuale, ci complexele lor, interacțiunile proteină-proteină și plierea proteinelor sunt considerate ținte.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (în formă personală, la infinitiv, sub formă de gerunziu) se scrie separat: nu lua, nu era, neștiind, încet.
	Prezentare, raportare principalele trăsături ale filosofiei Renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare noi suntem copiii pământului pentru grădină
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, munca a fost făcută de studenți.Fără comunicare, ne închidem.

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane