O să pun singur întrebarea și o să răspund eu. :rolleyes: Cred că aceasta este o informație utilă
Înlocuirea terapiei antiretrovirale: de ce, când și cum
De regulă, odată începută, terapia antiretrovială nu este anulată. Adesea, regimul său trebuie schimbat din cauza efectelor secundare acute și pe termen lung, a comorbidităților și a incapacității de a suprima reproducerea HIV. Cu toate acestea, în fiecare caz individual, tacticile depind de o serie de circumstanțe, inclusiv de ce este necesar să se schimbe regimul ART, ce medicamente antiretrovirale a luat anterior pacientul și ce opțiuni de tratament rămân. De exemplu, dacă un medicament din primul regim ART a provocat un efect secundar, este ușor să îl înlocuiți cu altul. Situația este destul de diferită la pacienții cu infecție HIV avansată, la care este necesar un nou regim deoarece multe regimuri au fost deja epuizate din cauza efectelor secundare, eșecului virusologic și rezistenței la medicamente. Descrie circumstanțele care necesită înlocuirea TAR, date din studiile clinice și tactici pentru trecerea la noi regimuri.
Efecte secundare acute
Efectele secundare ale ART sunt frecvente și uneori conduc la o schimbare a medicamentului. Rareori pun viața în pericol, dar pot provoca o mulțime de disconfort pacienților, ceea ce le afectează negativ dorința de a respecta regimul de tratament. O serie de studii au arătat că efectele secundare provoacă modificări ale regimurilor ART mai des decât eșecul tratamentului virusologic. În aceste studii, majoritatea modificărilor medicamentului datorate intoleranței la medicamente au avut loc în primele 3 luni de TAR. Marea majoritate a pacienților din aceste studii au primit regimuri bazate pe inhibitori de protează.
Nu există recomandări fără echivoc cu privire la momentul în care să se schimbe regimul ART în caz de reacții adverse. Având în vedere că la mulți pacienți reacțiile adverse se ameliorează în câteva săptămâni de la TAR, medicii prescriu adesea tratamente simptomatice pe termen scurt (de exemplu, loperamidă pentru diaree și proclorperazina sau metoclopramidă pentru greață). Tulburările SNC induse de efavirenz se rezolvă de obicei de la sine după câteva săptămâni și, de obicei, este suficient să explici acest lucru pacientului și să-l liniștim. Dacă apare un efect secundar acut care este caracteristic unui anumit medicament, acel medicament este de obicei înlocuit cu un alt medicament din aceeași clasă care nu provoacă un astfel de efect secundar (de exemplu, pentru tulburările gastrointestinale cauzate de zidovudină, acesta este schimbat în abacavir). sau tenofovir).
Decizia de a schimba medicamentele antiretrovirale se bazează pe severitatea reacțiilor adverse, eficacitatea terapiei simptomatice, opțiunile de substituție și riscul asociat. Efectele secundare afectează negativ aderența, iar dacă un pacient raportează că a început să lipsească medicamente din cauza efectelor secundare, medicul ar trebui să ia în considerare schimbarea regimului de terapie. Conform datelor disponibile, modificarea regimului inițial de TAR din cauza efectelor secundare nu duce la un eșec suplimentar al tratamentului virusologic.
Efecte secundare pe termen lung
Unele reacții adverse apar luni sau chiar ani după începerea terapiei antiretrovirale. Acestea includ neuropatie, modificări ale compoziției corporale (lipodistrofie) și tulburări metabolice care cresc riscul de boli cardiovasculare (în special dislipoproteinemia și rezistența la insulină). Prin urmare, atunci când decid ce medicament să înlocuiască cu dezvoltarea reacțiilor adverse pe termen lung, se bazează pe date epidemiologice care indică asocierea unui efect secundar cu un anumit medicament.
Lipoatrofie
Lipoatrofia (în special, pierderea țesutului subcutanat de pe față, membre și fese) este una dintre manifestările lipodistrofiei. O serie de studii au arătat că utilizarea analogilor timidinei, în special a stavudinei, este un factor de risc pentru lipoatrofie. Deși pierderea de țesut adipos este considerată ireversibilă, o serie de studii mici au arătat că înlocuirea stavudinei cu zidovudină sau abacavir poate oferi rezultate bune. Foarte notabile sunt rezultatele unui studiu în care pacienții cu lipoatrofie au fost împărțiți aleatoriu în două grupuri: un grup a continuat să primească stavudină sau zidovudină, în timp ce în celălalt, analogii timidinei au fost înlocuiți cu abacavir. După 24 de săptămâni, la pacienții tratați cu abacavir, tomografia computerizată a arătat o creștere semnificativă statistic a volumului țesutului subcutanat pe abdomen, iar absorbția cu raze X cu doi fotoni a arătat aceeași creștere la nivelul coapsei. Deși modificările care s-au dezvoltat în acest timp nu au fost semnificative clinic, urmărirea în următorii 2 ani a arătat că volumul de țesut adipos a crescut și mai mult. Acest lucru sugerează că o astfel de tactică este justificată la pacienții care nu au contraindicații pentru astfel de substituții, cum ar fi antecedente de hipersensibilitate la abacavir sau rezistență confirmată la acesta. În plus, la pacienții care au primit deja scheme cu unul sau doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, riscul de eșec al tratamentului virusologic la prescrierea abacavirului este crescut, ceea ce se poate datora prezenței mutațiilor care provoacă rezistență la medicamente din acest grup, prin urmare nu este de dorit să se prescrie abacavir unor astfel de pacienți.
Observațiile arată că inhibitorii de protează pot exacerba lipoatrofia care se dezvoltă în timpul tratamentului cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Cu toate acestea, în general, înlocuirea unui inhibitor de protează cu un alt medicament este puțin probabil să aibă ca rezultat modificări semnificative clinic ale volumului țesutului adipos, cel puțin pe termen scurt.
Obezitatea trunchiului
Datele epidemiologice leagă obezitatea de tip masculin (creșterea țesutului adipos visceral) cu tratamentul cu inhibitori de protează. Într-un studiu la pacienții obezi de tip masculin, după înlocuirea inhibitorilor de protează cu abacavir, nevirapină, adefovir, volumul grăsimii viscerale a scăzut mai mult decât în ​​grupul de control, care a continuat să primească inhibitori de protează. Cu toate acestea, la pacienții la care inhibitorii de protează au fost înlocuiți cu alte medicamente, lipoatrofia a crescut. Într-un studiu al tulburărilor metabolice într-un studiu randomizat amplu, la 24 de luni după înlocuirea inhibitorilor de protează cu abacavir, nevirapină sau efavirenz, nu a existat o îmbunătățire marcată a distribuției țesutului adipos. În general, beneficiul înlocuirii inhibitorilor de protează cu alte medicamente nu a fost dovedit, așa că o astfel de înlocuire nu poate fi recomandată ca tratament pentru adipozitatea viscerală. Astăzi, alte tratamente pentru această afecțiune sunt explorate în mod activ.
Dislipoproteinemie
Hipertrigliceridemia și hipercolesterolemia sunt în mod clar asociate cu anumiți inhibitori de protează și se pot dezvolta în primele săptămâni de tratament. Aceste tulburări pot fi eliminate dacă medicamentul care le-a cauzat este înlocuit cu un alt inhibitor de protează sau cu un medicament de altă clasă. De exemplu, într-un studiu mic, înlocuirea ritonavirului cu nelfinavir sau asocierea nelfinavir cu saquinavir a îmbunătățit profilul lipidic plasmatic. Inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază pot provoca, de asemenea, dislipoproteinemie la persoanele infectate cu HIV. În două studii randomizate controlate, stavudina (în asociere cu lamivudină și efavirenz sau nelfinavir) a afectat metabolismul lipidic într-o măsură mai mare decât zidovudina și tenofovirul. Într-un număr de studii, înlocuirea stavudinei cu tenofovir a redus nivelul colesterolului total și LDL, dar efectul unei astfel de înlocuiri asupra nivelului de trigliceride a fost mixt.
Rezistența la insulină și diabetul
Efectul substituției medicamentului asupra rezistenței la insulină este mai puțin înțeles decât în ​​cazul dislipoproteinemiei. Este bine cunoscut că indinavirul reduce sensibilitatea la insulină la voluntarii sănătoși, fără HIV. Cu toate acestea, alți inhibitori de protează pot avea un efect direct sau indirect asupra sensibilității la insulină. Există dovezi că înlocuirea unui inhibitor de protează cu abacavir, efavirenz sau nevirapină îmbunătățește rezistența la insulină. Prin urmare, la pacienții cu factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu, obezitate, antecedente familiale de diabet zaharat), înlocuirea unui inhibitor de protează cu un alt medicament este rezonabilă, deși nu este clar în ce măsură această tactică ajută la prevenirea diabetului zaharat. Deoarece rezistența la insulină crește riscul de boli cardiovasculare în general, reducerea rezistenței la insulină poate reduce riscul de complicații pe termen lung.
Efecte secundare care pun viața în pericol
Efectele secundare care pun viața în pericol sunt rare, dar reprezintă un motiv important pentru trecerea la TAR. Toxidermia severă (de exemplu, sindrom Stevens-Johnson sau eritem multiform exudativ) este o indicație absolută pentru înlocuirea ART. O astfel de toxidermie se dezvoltă cel mai adesea în timpul tratamentului INNRT: delavirdină (rar), efavirenz (0,1% din cazuri) și nevirapină (1% din cazuri). Acidoza lactică poate pune viața în pericol; se dezvoltă cel mai adesea în timpul tratamentului cu stavudină, dar poate fi cauzată de orice inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Studiile retrospective arată că, atunci când apar simptome clinice de hiperlactatemie și acidoză lactică, medicamentul suspectat (de obicei stavudină sau didanozină) poate fi de obicei înlocuit în siguranță cu un alt inhibitor nucleozidic de revers transcriptază cu activitate virologică similară, dar cu toxicitate mitocondrială mai mică (de obicei abacavir), lamivudină sau tenofovir). De regulă, înainte de a prescrie un nou medicament, aceștia iau o pauză în tratament, astfel încât simptomele nedorite să dispară. Alte reacții adverse care pun viața în pericol sunt pancreatita indusă de didanozină și hipersensibilitatea la abacavir. Când apar aceste complicații, medicamentul care le-a provocat este anulat și pacientul nu este niciodată prescris din nou.
Schimbarea ART la pacienții cu suprimare virală
Dacă replicarea virală este suprimată, atunci când se ia în considerare schimbarea TAR din oricare dintre motivele discutate mai sus, este important să se afle cum a fost tratat anterior pacientul. Dacă pacientul a prezentat deja un eșec virusologic la tratamentul cu INNRT (indiferent dacă s-a efectuat sau nu testarea rezistenței la medicamente) sau dacă tulpina izolată a virusului este confirmată a fi rezistentă la această clasă de medicamente, trecerea la regimuri cu nevirapină sau efavirenz este contraindicat la acest pacient. În plus, tratamentul anterior cu unul sau doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază crește riscul de eșec virusologic la trecerea la abacavir din cauza acumulării de mutații care conferă rezistență virusului împotriva inhibitorilor nucleozidici de revers transcriptază. De asemenea, este important ca la înlocuirea inhibitorilor de protează sau a INNRT-urilor cu abacavir, se prescrie de obicei un regim cu trei revers transcriptaze nucleozide, care, ca regim inițial, este inferioară ca activitate virologică față de regimurile bazate pe efavirenz. Când se înlocuiesc inhibitorii de protează cu abacavir, nevirapină sau efavirenz, rata eșecului virusologic este crescută. Astfel, trecerea la o combinație de trei INRT fără adăugarea de medicamente suplimentare este posibilă numai în cazuri selectate.
Boli însoțitoare
Adesea, nevoia de a schimba TAR este dictată de modificările stării pacientului. De exemplu, unele medicamente antiretrovirale sunt nedorite în timpul sarcinii. S-a demonstrat că efavirenz este teratogen la animale și au fost raportate puține cazuri de malformații congenitale la om, așa că, dacă apare sarcina, medicamentul trebuie înlocuit cu nevirapină sau femeii trebuie să i se administreze un regim adecvat de inhibitori de protează. Nevirapina trebuie utilizată cu prudență la femeile însărcinate, deoarece acestea prezintă un risc crescut de hepatită fatală. Riscul acestei complicații este deosebit de mare la femeile cu un număr mai mare de CD4, astfel încât femeile cu un număr de CD4 mai mare de 250 de microlitri de nevirapină nu sunt, în general, prescrise. Soluția de amprenavir pentru administrare orală este contraindicată femeilor însărcinate, deoarece conține o cantitate mare de polietilen glicol. Hiperbilirubinemia cauzată de atazanavir și indinavir este teoretic periculoasă pentru nou-născut.
Medicamentele care sunt utilizate pentru a trata comorbiditățile au adesea interacțiuni medicamentoase cu antiretrovirale. Un prim exemplu este interacțiunile rifampicinei (un medicament de primă linie pentru tratamentul tuberculozei) cu INNRT și inhibitori de protează. Pentru a evita aceste interacțiuni, este posibilă înlocuirea nevirapinei cu efavirenz, modificarea dozei de efavirenz sau, în cazul tratamentului cu inhibitori de protează, înlocuirea rifampicinei cu rifabutină. Alte interacțiuni medicamentoase importante includ interacțiuni ale agenților de scădere a lipidelor (inhibitori de HMG-CoA reductază) cu inhibitori de protează, contraceptive orale cu INNRT și inhibitori de protează și alcaloizi de ergot cu inhibitori de protează. Activitatea tenofovirului, emtricitabinei și lamivudinei împotriva virusului hepatitei B determină includerea acestor medicamente în regimurile ART pentru pacienții cu hepatită cronică B.
Răspuns imunologic insuficient
Unii pacienți tratați cu ART nu au o creștere semnificativă a numărului de limfocite CD4, în ciuda suprimării reproducerii virusului. Într-un studiu de cohortă elvețian, 38% dintre participanții care au obținut suprimarea reproducerii HIV pentru mai mult de 5 ani cu ART nu au reușit să crească numărul de limfocite CD4 chiar și până la 500 µl. De obicei, cauzele acestui fenomen rămân necunoscute, precum și semnificația sa clinică, deși provoacă îngrijorare atât pacientului, cât și medicului. Nu există niciun indiciu că intensificarea regimului (adăugarea de antiretrovirale) îmbunătățește răspunsul imunologic atunci când nu există o creștere insuficientă a limfocitelor CD4.
Complicațiile infecției cu HIV
Pacienții la care TAR suprimă reproducerea virală dezvoltă rareori complicații, cum ar fi infecții oportuniste și boli maligne care definesc SIDA. Se știu puține lucruri despre schimbarea regimului ART în cazul unei boli care definește SIDA. Fără îndoială, regimul ar trebui schimbat dacă pacientul este viremic și dacă există o alternativă bună pentru suprimarea maximă a reproducerii HIV și restabilirea imunității. Alte infecții, cum ar fi recurența herpesului, zona zoster, pneumonia și infecția cu papilomavirus uman care provoacă displazie și cancer de col uterin și anus, se pot dezvolta la pacienții cu supresie virală persistentă și nu reprezintă o indicație pentru schimbarea ART.
Manifestările clinice ale infecției cu HIV la scurt timp după inițierea tratamentului antiretroviral (în primele 3 luni) trebuie interpretate cu prudență. În această perioadă, pacienții cu un număr scăzut de CD4 (în special <100 μl) la începutul tratamentului antiretroviral pot dezvolta un sindrom de reconstituire imună caracterizat prin manifestări neobișnuite de infecții oportuniste (în special cele cauzate de micobacterii atipice și citomegalovirus) și leucoencefalopatie multifocală progresivă. Sindromul se dezvoltă ca urmare a unui răspuns imun îmbunătățit la o infecție latentă; exacerbările infecțiilor nu înseamnă ineficacitatea terapiei, deci nu este necesară schimbarea acesteia. În astfel de cazuri, este necesară terapia antimicrobiană și, dacă este necesar, tratamentul simptomatic (de exemplu, numirea de glucocorticoizi și alte medicamente antiinflamatoare).
Înlocuirea TAR pentru eșecul tratamentului virusologic
Ghidurile terapeutice sugerează următoarele criterii pentru eșecul tratamentului virusologic: ARN HIV >400 de copii/ml după 24 de săptămâni de tratament, ARN HIV >50 de copii/ml după 48 de săptămâni de tratament sau reluarea viremiei după suprimarea virală cu succes. O singură creștere a nivelului de ARN viral trebuie confirmată printr-o a doua măsurătoare, deoarece o creștere separată („splash”) se dezvoltă la aproape 40% dintre pacienți și nu indică un eșec virusologic al tratamentului. Dacă creșterea încărcăturii virale este repetată sau stabilă, riscul de eșec virusologic este crescut.
Motive pentru eșecul tratamentului
Dacă pacientul nu reușește să suprime reproducerea virusului, trebuie să aflați ce a cauzat-o. Dacă neconformitatea, toxicitatea și cauzele farmacocinetice pot fi excluse, eșecul poate fi atribuit ineficacității regimului actual. În cazul eșecului tratamentului, în primul rând, este necesar să se analizeze cu atenție ce medicamente antiretrovirale în care forme de dozare și combinații a primit pacientul, durata tratamentului fiecăruia dintre regimurile anterioare, efectele secundare ale acestora și dinamica încărcăturii virale și Numărul de limfocite CD4. Aceste informații sunt necesare pentru a evalua probabilitatea mutațiilor care conferă rezistență la medicamente individuale sau la clase întregi de medicamente. Este important ca pacientul să-și continue regimul actual în timp ce cauza eșecului tratamentului este clarificată, deoarece întreruperea TAR - chiar dacă este ineficientă din punct de vedere virusologic - poate duce la o creștere rapidă a încărcăturii virale, o scădere a numărului de CD4 și apariția manifestărilor clinice ale infecției cu HIV.
Testarea sensibilității la medicamente
Un studiu de susceptibilitate oferă informații numai despre tulpinile predominante ale virusului care circulă în sânge în momentul prelevării probelor de sânge pentru testare. Dacă medicamentul la care s-a dezvoltat rezistența este retras, tulpina care poartă mutația de rezistență nu va mai predomina și va deveni mai dificil de detectat. Prin urmare, studiul rezistenței ar trebui efectuat pe fundalul tratamentului cu un regim care sa dovedit a fi ineficient din punct de vedere virusologic. În studii separate, un regim ART bazat pe teste genotipice și fenotipice a fost semnificativ mai eficient decât un regim bazat doar pe istoricul de droguri. Ghidurile clinice actuale sugerează testarea rezistenței la toți pacienții care eșuează ART, dar nu este clar dacă ar trebui preferate genotipul, fenotipul sau ambele. Combinația dintre un istoric detaliat al medicamentului și testarea rezistenței la medicamente oferă cea mai completă evaluare a mutațiilor de rezistență actuale și arhivate și permite cea mai bună alegere pentru următorul regim ART.
Farmacocinetica
Răspunsul virusologic la tratament depinde de concentrația de medicamente în sânge. În plus, concentrația medicamentului este un predictor independent al răspunsului virusologic. Cu un număr mai mare de medicamente active (la care rezistența nu a fost identificată) și cu concentrații mai mari de medicamente în sânge, răspunsul virusologic la tratament este mai bun.
Concentrații suficiente de medicamente antiretrovirale, în special inhibitori de protează, pot fi atinse fără monitorizarea acestora. Ritonavir, fiind un inhibitor puternic al izoenzimelor citocromului P450, la doze mici crește concentrațiile de amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir și tipranavir, precum și noi inhibitori de protează care sunt încă testați. Deoarece rezistența la medicament este relativă, creșterea concentrațiilor medicamentului poate fi suficientă pentru a depăși rezistența parțială la medicament. De exemplu, într-un studiu pe 37 de pacienți tratați cu regimul standard pe bază de indinavir de 3 ori pe zi pentru viremie, concentrația serică de indinavir a crescut de 6 ori după adăugarea de ritonavir și la 58% dintre pacienți (21 din 36) încărcătura virală după 3 săptămâni au scăzut cu 0,5 lg sau mai mult sau au scăzut sub 50 de copii pe 1 ml. Autorii au concluzionat că concentrațiile crescute de indinavir datorate ritonavirului au fost suficiente pentru a depăși rezistența la acest medicament.
Există un indicator care reflectă atât concentrația medicamentului, cât și sensibilitatea tulpinii izolate a virusului la acesta - așa-numitul coeficient de supresie (IQ, din coeficientul inhibitor englez). Este raportul dintre concentrația medicamentului și sensibilitatea medicamentului (de exemplu, concentrația unui inhibitor de protează suficientă pentru a suprima 50% din tulpinile de virus izolate de la un anumit pacient). O serie de studii retrospective au arătat că la pacienții care au schimbat regimul de tratament antiretroviral, cu un raport de suprimare mai mare, răspunsul virusologic a fost mai bun și că acest raport a fost un predictor mai valoros al răspunsului la tratament decât concentrația medicamentului și datele privind rezistența la medicament la tratament. medicament, luat separat.
Selectarea următoarei scheme
Cum să alegi un nou regim ART atunci când tratamentul a eșuat din punct de vedere virusologic? Anterior, tactica era simplă: prescriu medicamente pe care pacientul nu le luase încă. Cu toate acestea, chiar și primele studii clinice au arătat că cu astfel de tactici, suprimarea maximă a reproducerii virusului a fost atinsă doar la 30% dintre pacienți. Aceleași studii au identificat factori care au îmbunătățit răspunsul virusologic: încărcătură virală scăzută la momentul comutării terapiei, utilizarea a 2 inhibitori de protează în noul regim în loc de unul și utilizarea unui medicament dintr-o nouă clasă (de exemplu, INNRT) . Studiile timpurii care au analizat rezistența la medicamente au concluzionat că, pentru ca un nou regim ART să obțină un răspuns virusologic bun la pacienții cu eșec al tratamentului virusologic, acesta trebuie să conțină cel puțin trei medicamente antiretrovirale active (adică medicamente a căror sensibilitate a fost confirmată în tulpina izolată) .
În practica clinică, este adesea necesară schimbarea regimului ART atât la pacienții cu reproducerea suprimată a virusului, cât și la pacienții la care nu a fost posibilă suprimarea reproducerii virusului. Dacă reproducerea virală este suprimată, scopul schimbării ART este de obicei eliminarea efectelor secundare acute și pe termen lung și îmbunătățirea calității vieții pacientului. Cu toate acestea, trecerea la TAR este de obicei sigură dacă se iau în considerare istoricul tratamentului și alte considerente. Beneficiul schimbării tratamentului antiretroviral ar trebui să fie cântărit în raport cu riscul de noi efecte secundare și de eșec virologic.