Încălcarea metabolismului purinelor. Tulburări ale metabolismului purinelor și nefropatie gutoasă

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Termenul de „gută” se referă la un grup de boli care, în deplina lor dezvoltare, se manifestă prin: 1) creșterea nivelului de urati din ser; 2) crize repetate de artrită acută caracteristică, în care cristale de urat de sodiu monohidrat monohidrat pot fi găsite în leucocitele din lichidul sinovial; 3) depozite mari de urat monosodic monohidrat (tophi), în principal în și în jurul articulațiilor extremităților, ceea ce duce uneori la șchiopătură severă și deformări articulare; 4) afectarea rinichilor, inclusiv a țesuturilor interstițiale și a vaselor de sânge; 5) formarea pietrelor la rinichi din acid uric. Toate aceste simptome pot apărea atât separat, cât și în diferite combinații.

Prevalență și epidemiologie. O creștere absolută a nivelului de urat din ser se spune atunci când depășește limita de solubilitate a uratului de sodiu monosubstituit în acest mediu. La o temperatură de 37 ° C, se formează o soluție saturată de urat în plasmă la o concentrație de aproximativ 70 mg / l. Un nivel superior înseamnă suprasaturare în sens fizico-chimic. Concentrația de urat seric este relativ crescută atunci când depășește limita superioară a unui interval normal stabilit în mod arbitrar, calculată de obicei ca nivelul mediu de urat seric plus două abateri standard într-o populație de indivizi sănătoși grupați după vârstă și sex. Conform celor mai multe studii, limita superioară la bărbați este de 70, iar la femei - 60 mg / l. Din punct de vedere epidemiologic, concentrația de urat în. nivelurile serice mai mari de 70 mg/l cresc riscul de artrită gutoasă sau nefrolitiază.

Nivelurile de urati sunt afectate de sex și vârstă. Înainte de pubertate, atât la băieți, cât și la fete, concentrația de urat seric este de aproximativ 36 mg/l, după pubertate la băieți crește mai mult decât la fete. La bărbați, atinge un platou după vârsta de 20 de ani și apoi rămâne stabilă. La femeile cu vârsta cuprinsă între 20-50 de ani, concentrația de urat se menține la un nivel constant, dar odată cu debutul menopauzei crește și atinge nivelul tipic bărbaților. Se crede că aceste fluctuații de vârstă și sex sunt asociate cu o diferență în clearance-ul renal al uraților, care este în mod evident afectat de conținutul de estrogeni și androgeni. Alți parametri fiziologici se corelează cu concentrația de urat seric, cum ar fi înălțimea, greutatea corporală, nivelurile de azot ureic și creatinină din sânge și tensiunea arterială. Nivelurile crescute de urat seric sunt asociate și cu alți factori, cum ar fi temperatura ambientală ridicată, consumul de alcool, statutul social ridicat sau educația.

Hiperuricemia, după o definiție sau alta, se întâlnește la 2-18% din populație. Într-unul dintre grupurile examinate de pacienți spitalizați, concentrațiile serice de urat de peste 70 mg/l au apărut la 13% dintre bărbații adulți.

Frecvența și prevalența gutei este mai mică decât cea a hiperuricemiei. În majoritatea țărilor occidentale, incidența gutei este de 0,20-0,35 la 1000 de persoane, ceea ce înseamnă că afectează 0,13-0,37% din totalul populației. Prevalența bolii depinde atât de gradul de creștere a nivelului de urat seric, cât și de durata acestei afecțiuni. În acest sens, guta este în principal o boală a bărbaților în vârstă. Femeile reprezintă doar 5% din cazuri. În perioada prepuberală, copiii de ambele sexe se îmbolnăvesc rar. Forma obișnuită a bolii se manifestă doar ocazional înainte de vârsta de 20 de ani, iar incidența maximă are loc la a cincea aniversare a 10-a de viață.

Moştenire. În Statele Unite, un istoric familial este găsit în 6-18% din cazurile de gută, iar într-un sondaj sistematic această cifră este deja de 75%. Este dificil să se determine cu exactitate tipul de moștenire din cauza influenței factorilor de mediu asupra concentrației de urat seric. În plus, identificarea mai multor cauze specifice ale gutei sugerează că aceasta reprezintă o manifestare clinică comună a unui grup eterogen de boli. În consecință, este dificil de analizat natura moștenirii hiperuricemiei și gutei, nu numai în populație, ci și în cadrul aceleiași familii. Două cauze specifice ale gutei, deficitul de hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei și hiperactivitatea 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetazei, sunt legate de X. În alte familii, moștenirea urmează un model autosomal dominant. Chiar mai des, studiile genetice indică o moștenire multifactorială a bolii.

Manifestari clinice. Evoluția naturală completă a gutei trece prin patru etape: hiperuricemie asimptomatică, artrită acută gutoasă, perioadă intercritică și depozite cronice de gută în articulații. Nefrolitiaza se poate dezvolta în orice stadiu, cu excepția primului.

Hiperuricemie asimptomatică. Acesta este stadiul bolii în care nivelul de urat seric este crescut, dar simptomele de artrită, depuneri artritice în articulații sau pietre de acid uric nu sunt încă prezente. La bărbații cu risc de gută clasică, hiperuricemia începe la pubertate, în timp ce la femeile cu risc nu apare de obicei până la menopauză. În schimb, cu unele defecte enzimatice (vezi mai jos), hiperuricemia este determinată deja din momentul nașterii. Deși hiperuricemia asimptomatică poate persista pe tot parcursul vieții pacientului fără complicații aparente, tendința de tranziție a acesteia la artrita gutoasă acută crește în funcție de nivelul și durata acesteia. Riscul de nefrolitiază crește, de asemenea, odată cu creșterea uratului seric și se corelează cu excreția de acid uric. Deși hiperuricemia este prezentă la aproape toți pacienții cu gută, doar aproximativ 5% dintre cei cu hiperuricemie dezvoltă vreodată boala.

Stadiul hiperuricemiei asimptomatice se încheie cu primul atac de artrită gută sau nefrolitiază. În cele mai multe cazuri, artrita precede nefrolitiaza, care se dezvoltă după 20-30 de ani de hiperuricemie persistentă. Cu toate acestea, la 10-40% dintre pacienți, colica renală apare înainte de primul atac de artrită.

Artrita gutoasă acută. Manifestarea primară a gutei acute este artrita extrem de dureroasă la început, de obicei la una dintre articulațiile cu simptome generale slabe, dar mai târziu sunt implicate în proces mai multe articulații pe fondul unei stări febrile. Procentul de pacienți la care guta se manifestă imediat ca poliartrită nu a fost stabilit cu precizie. Potrivit unor autori, ajunge la 40%, dar majoritatea cred că nu depășește 3-14%. Durata atacurilor este variabilă, dar totuși limitată, acestea fiind intercalate cu perioade asimptomatice. În cel puțin jumătate din cazuri, primul atac începe în articulația osului metatarsian al degetului întâi. În cele din urmă, 90% dintre pacienți experimentează atacuri de durere acută în articulațiile primului deget (gută).

Artrita gutoasă acută este o boală predominant a picioarelor. Cu cât locul leziunii este mai distal, cu atât convulsii sunt mai tipice. După primul deget de la picior, în proces sunt implicate articulațiile oaselor metatarsiene, gleznei, călcâiului, genunchiului, încheieturii mâinii, degetelor și coatelor. Crizele acute de durere la nivelul articulațiilor umărului și șoldului, articulațiilor coloanei vertebrale, sacroiliacei, sternoclaviculare și maxilarului inferior apar rar, cu excepția persoanelor cu o boală lungă și severă. Uneori se dezvoltă bursita gutosă și cel mai adesea pungile articulațiilor genunchiului și cotului sunt implicate în proces. Înainte de primul atac ascuțit de gută, pacienții pot simți o durere constantă cu exacerbări, dar cel mai adesea primul atac este neașteptat și are un caracter „exploziv”. De obicei, începe noaptea, durerea în articulația inflamată este extrem de puternică. Un atac poate fi provocat de o serie de cauze specifice, cum ar fi traume, alcool și anumite medicamente, erori alimentare sau intervenții chirurgicale. În câteva ore, intensitatea durerii atinge apogeul, însoțită de semne de inflamație progresivă. În cazuri tipice, reacția inflamatorie este atât de pronunțată încât sugerează artrită purulentă. Manifestările sistemice pot include febră, leucocitoză și sedimentare accelerată a eritrocitelor. Este greu de adăugat ceva la descrierea clasică a bolii dată de Syndenham:

„Pacientul se culcă și adoarme sănătos. Pe la două dimineața, se trezește din durere acută la primul deget de la picior, mai rar la nivelul calcaneului, articulației gleznei sau oaselor metatarsiene. Durerea este aceeași ca în cazul unei luxații și se adaugă senzația de duș rece. Apoi încep frisoanele și tremurul, temperatura corpului crește ușor. Durerea, care a fost ușoară la început, se înrăutățește. Pe măsură ce se intensifică, frisoanele și tremurul cresc. După ceva timp, ele ating maximul, răspândindu-se la oasele și ligamentele tarsului și metatarsului. Se unește o senzație de entorsă și ruptură a ligamentelor: durere de roadere, senzație de presiune și de spargere. Articulațiile afectate devin atât de sensibile încât nu pot suporta atingerea foii sau șocul pașilor altora. Noaptea trece în chin și insomnie, încercând să puneți confortabil piciorul dureros și căutând constant o poziție a corpului care să nu provoace durere; aruncarea este atât de lungă cât durerea în articulația afectată și se intensifică odată cu exacerbarea durerii, astfel încât toate încercările de a schimba poziția corpului și piciorul dureros sunt în zadar.

Primul atac de gută indică faptul că concentrația de urat din ser a fost mult timp crescută într-o asemenea măsură încât s-au acumulat cantități mari în țesuturi.

perioada intercritica. Atacurile de gută pot dura una sau două zile sau câteva săptămâni, dar de obicei încetează spontan. Nu există consecințe, iar recuperarea pare să fie completă. Există o fază asimptomatică numită perioadă intercritică. În această perioadă, pacientul nu prezintă nicio plângere, ceea ce are valoare diagnostică. Dacă la aproximativ 7% dintre pacienți al doilea atac nu are loc deloc, atunci la aproximativ 60% boala reapare în decurs de 1 an. Cu toate acestea, perioada intercritică poate dura până la 10 ani și se poate termina cu atacuri repetate, fiecare dintre ele devenind din ce în ce mai lung, iar remisiunile sunt din ce în ce mai puțin complete. Cu atacurile ulterioare, mai multe articulații sunt de obicei implicate în proces, atacurile în sine devin mai severe și prelungite și sunt însoțite de o stare febrilă. În acest stadiu, guta poate fi dificil de diferențiat de alte tipuri de artrită, cum ar fi artrita reumatoidă. Mai rar, poliartrita cronică fără remisiune se dezvoltă imediat după primul atac.

Acumulări de urati și artrită gutoasă cronică. La pacienții netratați, rata producției de urati depășește rata eliminării acestuia. Ca urmare, cantitatea acestuia crește, iar în cele din urmă apar acumulări de cristale de urat de sodiu monosubstituit în cartilaj, membrane sinoviale, tendoane și țesuturi moi. Viteza de formare a acestor acumulări depinde de gradul și durata hiperuricemiei și de severitatea afectarii rinichilor. Locul de acumulare clasic, dar cu siguranță nu cel mai frecvent, este helixul sau antihelixul auricularului (Fig. 309-1). Depunerile de gutos sunt adesea localizate de-a lungul suprafeței ulnare a antebrațului sub formă de proeminențe ale pungii articulației cotului (Fig. 309-2), de-a lungul tendonului lui Ahile și în alte zone care se confruntă cu presiune. Interesant este că la pacienții cu cele mai pronunțate depozite de gută, bucla și antihelixul auriculei sunt netezite.

Depozitele de gută sunt greu de distins de noduli reumatoizi și de alte tipuri de noduli subcutanați. Ele pot ulcera și secernează un lichid vâscos albicios, bogat în cristale de urat monosodic. Spre deosebire de alți noduli subcutanați, depozitele de gută dispar rar spontan, deși pot scădea lent în dimensiune cu tratament. Detectarea cristalelor de urat de sodiu monosubstituit în aspirat (folosind un microscop polarizant) face posibilă clasificarea nodulului ca gută. Depozitele de gută se infectează rar. La pacienții cu noduli gutoși proeminenti, atacurile acute de artrită par a fi mai puțin frecvente și mai puțin severe decât la pacienții fără aceste depozite. Nodulii gutosi cronici se formează rar înainte de debutul atacurilor de artrită.

Orez. 309-1. Placă gutosă în helixul auriculei de lângă tuberculul urechii.

Orez. 309-2. Proeminența pungii articulației cotului la un pacient cu gută. De asemenea, puteți observa acumulări de urat în piele și o ușoară reacție inflamatorie.

Tratamentul de succes modifică evoluția naturală a bolii. Odată cu apariția agenților antihiperuricemici eficienți, doar un număr mic de pacienți dezvoltă depozite de gută vizibile cu afectare permanentă a articulațiilor sau alte simptome cronice.

Nefropatie. Acest sau acel grad de disfuncție renală se observă la aproape 90% dintre pacienții cu artrită gutoasă. Înainte de introducerea hemodializei cronice, 17-25% dintre pacienții cu gută au murit din cauza insuficienței renale. Manifestarea sa inițială poate fi albumină sau izostenurie. La un pacient cu insuficiență renală severă, uneori este dificil de determinat dacă se datorează hiperuricemiei sau hiperuricemiei este rezultatul unei leziuni renale.

Sunt cunoscute mai multe tipuri de leziuni ale parenchimului renal. În primul rând, este nefropatia cu urati, care este considerată rezultatul depunerii de cristale de urat de sodiu monosubstituit în țesutul interstițial al rinichilor și, în al doilea rând, uropatia obstructivă datorată formării de cristale de acid uric în canalele colectoare, pelvisul renal sau uretere, în urma cărora fluxul de urină este blocat.

Patogenia nefropatiei cu urati este subiectul unei controverse ascuțite. În ciuda faptului că cristalele de urat de sodiu monosubstituit se găsesc în țesutul interstițial al rinichilor unor pacienți cu gută, acestea sunt absente în rinichii majorității pacienților. În schimb, depozitele de urat în interstițiul rinichilor apar în absența gutei, deși semnificația clinică a acestor depozite este neclară. Factorii care pot contribui la formarea depozitelor de urat în rinichi sunt necunoscuți. În plus, la pacienții cu gută, a existat o strânsă corelație între dezvoltarea patologiei renale și hipertensiunea arterială. Adesea nu este clar dacă hipertensiunea provoacă boli de rinichi sau dacă modificările gutei la rinichi sunt cauza hipertensiunii.

Uropatia obstructivă acută este o formă severă de insuficiență renală acută cauzată de depunerea cristalelor de acid uric în canalele colectoare și uretere. În același timp, insuficiența renală se corelează mai strâns cu excreția de acid uric decât cu hiperuricemia. Cel mai adesea, această afecțiune apare la indivizi: 1) cu o hiperproducție pronunțată de acid uric, în special pe fondul leucemiei sau limfomului, supuși chimioterapiei intensive; 2) cu gută și o creștere bruscă a excreției de acid uric; 3) (posibil) după efort fizic intens, cu rabdomioliză sau convulsii. Aciduria promovează formarea acidului uric puțin solubil, neionizat și, prin urmare, poate crește precipitarea cristalelor în oricare dintre aceste condiții. La autopsie, precipitate de acid uric sunt găsite în lumenul tubilor proximali dilatați. Tratamentul care vizează reducerea formării acidului uric, accelerarea urinarii și creșterea proporției formei ionizate mai solubile de acid uric (urat monosodic) duce la o dezvoltare inversă a procesului.

Nefrolitiază. În SUA, guta afectează 10-25% din populație, în timp ce numărul persoanelor cu calculi de acid uric este de aproximativ 0,01%. Principalul factor care contribuie la formarea calculilor de acid uric este excreția crescută de acid uric. Hiperuricusaciduria poate fi rezultatul gutei primare, o tulburare metabolică înnăscută care duce la creșterea producției de acid uric, boli mieloproliferative și alte procese neoplazice. Dacă excreția acidului uric în urină depășește 1100 mg / zi, frecvența formării pietrelor ajunge la 50%. Formarea calculilor de acid uric se corelează și cu concentrații crescute de urat seric: la niveluri de 130 mg/l și peste, rata de formare a calculilor atinge aproximativ 50%. Alți factori care contribuie la formarea calculilor de acid uric includ: 1) aciditatea excesivă a urinei; 2) concentrația de urină; 3) (probabil) o încălcare a compoziției urinei, care afectează solubilitatea acidului uric în sine.

La pacientii cu guta se intalnesc mai des pietrele care contin calciu; frecvența lor în gută ajunge la 1-3%, în timp ce în populația generală este de doar 0,1%. Deși mecanismul acestei asocieri rămâne neclar, hiperuricemia și hiperuricaciduria sunt întâlnite cu mare frecvență la pacienții cu calculi de calciu. Cristalele de acid uric ar putea servi drept nucleu pentru formarea pietrelor de calciu.

State asociate. Pacienții cu gută suferă de obicei de obezitate, hipertrigliceridemie și hipertensiune arterială. Hipertrigliceridemia în guta primară este strâns legată de obezitate sau de consumul de alcool, și nu direct de hiperuricemie. Incidența hipertensiunii arteriale la persoanele fără gută se corelează cu vârsta, sexul și obezitatea. Atunci când acești factori sunt luați în considerare, se dovedește că nu există o relație directă între hiperuricemie și hipertensiune arterială. Incidenta crescuta a diabetului zaharat este, de asemenea, probabil datorita unor factori precum varsta si obezitatea, mai degraba decat direct hiperuricemiei. În cele din urmă, incidența crescută a aterosclerozei se explică prin obezitate concomitentă, hipertensiune arterială, diabet zaharat și hipertrigliceridemie.

O analiză independentă a rolului acestor variabile indică cea mai mare importanță a obezității. Hiperuricemia la persoanele obeze pare să fie asociată atât cu creșterea producției, cât și cu reducerea excreției de acid uric. Consumul cronic de alcool duce, de asemenea, la supraproducția acestuia și la excreția insuficientă.

Artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și amiloidoza coexistă rareori cu guta. Motivele acestei asocieri negative sunt necunoscute.

Guta acută trebuie suspectată la orice persoană cu debut brusc de monoartrită, în special în articulațiile distale ale extremităților inferioare. In toate aceste cazuri este indicata aspiratia lichidului sinovial. Diagnosticul final al gutei se face pe baza detectării cristalelor de urat de sodiu monosubstituit în leucocite din lichidul sinovial al articulației afectate folosind microscopia cu lumină polarizante (Fig. 309-3). Cristalele au o formă tipică de ac și birefringență negativă. Ele pot fi găsite în lichidul sinovial la peste 95% dintre pacienții cu artrită gutoasă acută. Incapacitatea de a detecta cristalele de urat în lichidul sinovial cu o căutare amănunțită și respectarea condițiilor necesare face posibilă excluderea diagnosticului. Cristalele intracelulare au valoare diagnostica, dar nu exclud posibilitatea existentei simultane a unui alt tip de artropatie.

Guta poate fi insotita de infectie sau pseudoguta (depunere de pirofosfat de calciu dihidrat). Pentru a exclude infecția, ar trebui să colorați lichidul sinovial conform Gram și să încercați să inoculăm flora. Cristalele de pirofosfat de calciu dihidrat sunt caracterizate de birefringență slab pozitivă și sunt mai dreptunghiulare decât cristalele de urat monosodic. Cu microscopia cu lumină polarizantă, cristalele acestor săruri sunt ușor de distins. Puncția articulară cu aspirarea lichidului sinovial nu trebuie repetată în atacurile ulterioare, cu excepția cazului în care se suspectează un alt diagnostic.

Aspirația lichidului sinovial își păstrează valoarea diagnostică chiar și în perioadele intercritice asimptomatice. Mai mult de 2/3 din aspirațiile din primele articulații metatarsiene ale falangelor digitale la pacienții cu gută asimptomatică pot detecta cristale extracelulare de urat. Ele sunt determinate la mai puțin de 5% dintre indivizii cu hiperuricemie fără gută.

Analiza lichidului sinovial este importantă și în alte privințe. Numărul total de leucocite din acesta poate fi de 1-70 109/l sau mai mult. Predomină leucocitele polimorfonucleare. Ca și în alte fluide inflamatorii, în el se găsesc cheaguri de mucină. Concentrația de glucoză și acid uric corespunde cu cea din ser.

La pacienţii la care nu se poate obţine lichid sinovial sau cristale intracelulare nu pot fi depistate, se presupune că diagnosticul de gută poate fi pus cu un motiv suficient dacă: 1) se detectează hiperuricemie; 2) sindromul clinic clasic și 3) reacție severă la colchicină. În absența cristalelor sau a acestei triade extrem de informative, diagnosticul de gută devine ipotetic. O îmbunătățire dramatică a răspunsului la tratamentul cu colchicină este un argument puternic în favoarea diagnosticului de artrită gutoasă, dar nu este patognomonică.

Orez. 309-3. Cristale de urat de sodiu monohidrat într-un aspirat articular.

Artrita gutoasă acută trebuie diferențiată de mono- și poliartrita de alte etiologii. Guta este o manifestare inițială comună, iar multe boli sunt caracterizate prin durere și umflarea primului deget de la picior. Acestea includ infecția țesuturilor moi, artrita purulentă, inflamația capsulei articulare pe partea exterioară a degetului întâi, traumatisme locale, artrită reumatoidă, artrită degenerativă cu inflamație acută, sarcoidoză acută, artrită psoriazică, pseudogută, tendinită calcificată acută, palindromic, rr. Boala Reiter și sporotricoza. Uneori, guta poate fi confundată cu celulita, gonoreea, fibroza plantară și călcâială, hematomul și endocardita bacteriană subacută cu embolizare sau supurație. Guta cu afectarea altor articulații, cum ar fi genunchii, trebuie diferențiată de reumatismele acută, boala serului, hemartroza și implicarea articulațiilor periferice în spondilita anchilozantă sau inflamația intestinală.

Artrita gutoasă cronică trebuie distinsă de artrita reumatoidă, osteoartrita inflamatorie, artrita psoriazică, artrita enteropatică și artrita periferică însoțită de spondiloartropatii. Ameliorarea spontană a monoartritei în istorie, depozitele de gută, modificările tipice la radiografie și hiperuricemia mărturisesc în favoarea gutei cronice. Guta cronică poate să semene cu alte artropatii inflamatorii. Tratamentele eficiente existente justifică necesitatea eforturilor de confirmare sau excludere a diagnosticului.

Fiziopatologia hiperuricemiei. Clasificare. Hiperuricemia se referă la semne biochimice și servește ca o condiție necesară pentru dezvoltarea gutei. Concentrația de acid uric în fluidele corporale este determinată de raportul dintre ratele de producere și eliminare. Se formează în timpul oxidării bazelor purinice, care pot fi atât de origine exogenă, cât și endogenă. Aproximativ 2/3 din acidul uric este excretat prin urină (300-600 mg/zi), iar aproximativ 1/3 - prin tractul gastrointestinal, unde este în cele din urmă distrus de bacterii. Hiperuricemia se poate datora unei rate crescute a producției de acid uric, scăderii excreției renale sau ambelor.

Hiperuricemia și guta pot fi împărțite în metabolice și renale (Tabelul 309-1). Cu hiperuricemia metabolică, producția de acid uric este crescută, iar cu hiperuricemia de origine renală, excreția acestuia de către rinichi este redusă. Nu este întotdeauna posibil să se facă distincția clară între tipurile metabolice și renale de hiperuricemie. Cu o examinare atentă la un număr mare de pacienți cu gută, pot fi detectate ambele mecanisme de dezvoltare a hiperuricemiei. În aceste cazuri, afecțiunea este clasificată în funcție de componenta predominantă: renală sau metabolică. Această clasificare se aplică în primul rând acelor cazuri în care guta sau hiperuricemia sunt principalele manifestări ale bolii, adică atunci când guta nu este secundară unei alte boli dobândite și nu reprezintă un simptom subordonat al unui defect congenital care provoacă inițial o altă boală gravă, nu guta. . Uneori, guta primară are o bază genetică specifică. Hiperuricemia secundară sau guta secundară sunt cazuri când se dezvoltă ca simptome ale unei alte boli sau ca urmare a luării anumitor agenți farmacologici.

Tabelul 309-1. Clasificarea hiperuricemiei și a gutei

Hiperproducție de acid uric. Supraproducția de acid uric, prin definiție, înseamnă excreția a mai mult de 600 mg/zi după ce a urmat o dietă restricționată în purine timp de 5 zile. Aceste cazuri par să reprezinte mai puțin de 10% din toate cazurile. Pacientul are o sinteza de novo accelerata a purinelor sau o rotatie crescuta a acestor compusi. Pentru a ne imagina principalele mecanisme ale tulburărilor corespunzătoare, trebuie analizată schema metabolismului purinelor (Fig. 309-4).

Nucleotidele purinice - adenil, acizi inozinic și guanic (AMP, IMP și, respectiv, GMP) - sunt produșii finali ai biosintezei purinelor. Ele pot fi sintetizate într-unul din două moduri: fie direct din baze purinice, adică HMP din guanină, IMP din hipoxantină și AMP din adenină, fie de novo, pornind de la precursori non-purinici și trecând printr-o serie de pași pentru a forma IMP, care servește ca intermediar comun, nucleotidă purinică. Acidul inozinic poate fi transformat fie în AMP, fie în GMP. Odată formate nucleotidele purinice, acestea sunt utilizate pentru a sintetiza acizi nucleici, adenozin trifosfat (ATP), AMP ciclic, GMP ciclic și unii cofactori.

Orez. 309-4. Diagrama metabolismului purinelor.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza, 3 - FRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nucleozid fosforilaza, 7 - 5 "-nucleotidaza, oxidaza.

Diferiți compuși purinici se descompun în monofosfați ai nucleotidelor purinice. Acidul guanic este transformat prin guanozină, guanină xantină în acid uric, IMP se descompune prin inozină, hipoxantină și xantină în același acid uric, iar AMP poate fi dezaminat în IMP și catabolizat în continuare prin inozină în acid uric sau transformat în inozină într-un mod alternativ. cu formarea intermediară de adenozină .

În ciuda faptului că reglarea metabolismului purinelor este destul de complexă, principalul determinant al ratei de sinteză a acidului uric la om este, aparent, concentrația intracelulară de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (FRPP). De regulă, cu o creștere a nivelului de FRPP în celulă, sinteza acidului uric crește, cu o scădere a nivelului său, acesta scade. În ciuda unor excepții, acesta este cazul în majoritatea cazurilor.

Producția în exces de acid uric la un număr mic de pacienți adulți este o manifestare primară sau secundară a unei tulburări metabolice înnăscute. Hiperuricemia și guta pot fi manifestarea primară a deficienței parțiale a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 în Fig. 309-4) sau a activității crescute a FRPP sintetazei (reacția 3 în Fig. 309-4). În sindromul Lesch-Nyhan, deficitul aproape complet de hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza determină hiperuricemie secundară. Aceste anomalii congenitale grave sunt discutate mai detaliat mai jos.

Pentru tulburările metabolice congenitale menționate (deficit de hipoxantinguanin fosforiboziltransferazei și activitate excesivă a FRPP sintetazei), se determină mai puțin de 15% din toate cazurile de hiperuricemie primară datorată producției crescute de acid uric. Motivul creșterii producției sale la majoritatea pacienților rămâne neclar.

Hiperuricemia secundară asociată cu producția crescută de acid uric poate fi asociată cu multe cauze. La unii pacienţi, excreţia crescută a acidului uric se datorează, ca în guta primară, accelerării biosintezei purinelor de novo. La pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfatază (boala de stocare a glicogenului tip I), producția de acid uric este crescută constant, precum și biosinteza purinelor de novo este accelerată (vezi capitolul 313). Supraproducția de acid uric în această anomalie enzimatică se datorează unui număr de mecanisme. Accelerarea sintezei de novo a purinelor poate fi parțial rezultatul sintezei accelerate a FRPP. În plus, o creștere a excreției de acid uric contribuie la descompunerea accelerată a nucleotidelor purinice. Ambele mecanisme sunt declanșate de lipsa glucozei ca sursă de energie, iar producția de acid uric poate fi redusă prin corectarea permanentă a hipoglicemiei tipice acestei boli.

La majoritatea pacienților cu hiperuricemie secundară din cauza producției excesive de acid uric, principala încălcare este, în mod evident, accelerarea circulației acizilor nucleici. Activitatea crescută a măduvei osoase sau scurtarea ciclului de viață al celulelor din alte țesuturi, însoțită de schimbarea accelerată a acizilor nucleici, este caracteristică multor boli, inclusiv mieloproliferative și limfoproliferative, mielom multiplu, policitemie secundară, anemie pernicioasă, unele hemoglobinopatii, talasemie, altele. anemii hemolitice, mononucleoză infecțioasă și o serie de carcinoame. Circulația accelerată a acizilor nucleici, la rândul său, duce la hiperuricemie, hiperuricacidurie și o creștere compensatorie a ratei de biosinteză a purinelor de novo.

Scăderea excreției. La un număr mare de pacienți cu gută, această viteză de excreție a acidului uric se realizează numai atunci când nivelul de urat din plasmă este cu 10-20 mg/l peste norma (Fig. 309-5). Această patologie este cel mai pronunțată la pacienții cu producție normală de acid uric și este absentă în majoritatea cazurilor din hiperproducția acestuia.

Excreția uratilor depinde de filtrarea glomerulară, de reabsorbția tubulară și de secreție. Acidul uric pare să fie complet filtrat în glomerul și reabsorbit în tubul proximal (adică, suferă o reabsorbție pre-secretorie). În segmentele subiacente ale tubului proximal, este secretat, iar în al doilea loc de reabsorbție - în tubul proximal distal - este supus din nou reabsorbției parțiale (reabsorbție postsecretorie). În ciuda faptului că o parte din el poate fi reabsorbită atât în limbul ascendent al ansei lui Henle, cât și în canalul colector, aceste două locuri sunt considerate mai puțin importante din punct de vedere cantitativ. Încercările de a determina mai precis localizarea și natura acestor din urmă situsuri și de a cuantifica rolul lor în transportul acidului uric la o persoană sănătoasă sau bolnavă, de regulă, nu au avut succes.

Teoretic, afectarea excreției renale a acidului uric la majoritatea pacienților cu gută s-ar putea datora: 1) scăderii ratei de filtrare; 2) creșterea reabsorbției sau 3) scăderea ratei de secreție. Nu există date incontestabile cu privire la rolul vreunuia dintre aceste mecanisme ca defect principal; este probabil ca toți cei trei factori să fie prezenți la pacienții cu gută.

Multe cazuri de hiperuricemie secundară și gută pot fi considerate și rezultatul unei scăderi a excreției renale a acidului uric. O scădere a ratei de filtrare glomerulară duce la o scădere a încărcăturii de filtrare a acidului uric și, prin urmare, la hiperuricemie; la pacienții cu patologie renală, de aceea se dezvoltă hiperuricemia. În unele boli de rinichi (nefropatie polichistică și nefropatie cu plumb), au fost postulați alți factori, cum ar fi secreția redusă de acid uric. Guta complică rareori hiperuricemia secundară din cauza bolii renale.

Una dintre cele mai importante cauze ale hiperuricemiei secundare este tratamentul diuretic. Scăderea volumului de plasmă circulantă cauzată de acestea duce la o creștere a reabsorbției tubulare a acidului uric, precum și la o scădere a filtrării acestuia. În hiperuricemia asociată cu diuretice, poate fi de asemenea importantă scăderea secreției de acid uric. O serie de alte medicamente provoacă, de asemenea, hiperuricemie prin mecanisme renale nedeterminate; acești agenți includ acid acetilsalicilic în doză mică (aspirina), pirazinamidă, acid nicotinic, etambutol și etanol.

Orez. 309-5. Viteza de excreție a acidului uric la diferite niveluri plasmatice de urat la indivizi neguți (simboluri negre) și la pacienții cu gută (simboluri luminoase).

Simbolurile mari indică valori medii, simbolurile mici indică date individuale pentru mai multe valori medii (gradul de dispersie în cadrul grupurilor). Studiile au fost efectuate în condiții de bază, după ingestia de ARN și după administrarea de urat de litiu (de: Wyngaarden. Reproducere cu permisiunea de la Academic Press).

Se crede că excreția renală afectată a acidului uric este un mecanism important de hiperuricemie care însoțește o serie de afecțiuni patologice. În hiperuricemia asociată cu insuficiența suprarenală și diabetul insipid nefrogen, o scădere a volumului plasmatic circulant poate juca un rol. Într-o serie de situații, hiperuricemia este considerată a fi rezultatul inhibării competitive a secreției de acid uric de către un exces de acizi organici, care par a fi secretați de aceleași mecanisme tubulare renale ca și acidul uric. Exemple sunt postul (cetoza și acizii grași liberi), cetoza alcoolică, cetoacidoza diabetică, boala siropului de arțar și acidoza lactică de orice origine. În afecțiuni precum hiperparatiroidismul, hipoparatiroidismul, pseudohipoparatiroidismul și hipotiroidismul, hiperuricemia poate avea și o bază renală, dar mecanismul acestui simptom este neclar.

Patogeneza artritei gutoase acute. Motivele cristalizării inițiale a uratului monosodic în articulație după o perioadă de hiperuricemie asimptomatică de aproximativ 30 de ani nu sunt pe deplin înțelese. Hiperuricemia persistentă duce în cele din urmă la formarea de microdepozite în celulele scuamoase ale membranei sinoviale și, probabil, la acumularea de urat monosodic în cartilaj pe proteoglicani cu afinitate mare pentru acesta. Dintr-un motiv sau altul, incluzând aparent traumatisme cu distrugerea microdepozitelor și accelerarea turnover-ului proteoglicanilor cartilajului, cristalele de urat sunt eliberate episodic în lichidul sinovial. Alți factori, cum ar fi temperatura scăzută a articulațiilor sau reabsorbția inadecvată a apei și a uraților din lichidul sinovial, pot, de asemenea, accelera depunerea acestuia.

Când se formează un număr suficient de cristale în cavitatea articulară, un atac acut este provocat de o serie de factori, printre care: 1) fagocitoza cristalelor de către leucocite cu o eliberare rapidă a proteinei de chemotaxie din aceste celule; 2) activarea sistemului kalikrein; 3) activarea complementului urmată de formarea componentelor sale chemotactice; 4) etapa finală a rupturii lizozomilor leucocitari de către cristale de urat, care este însoțită de o încălcare a integrității acestor celule și de eliberarea produselor lizozomiale în lichidul sinovial . Deși s-au făcut unele progrese în înțelegerea patogenezei artritei gutoase acute, întrebările referitoare la factorii care determină rezolvarea spontană a unui atac acut și efectul colchicinei rămân de răspuns.

Tratament. Tratamentul gutei presupune: 1) dacă este posibil, ameliorarea rapidă și atentă a unui atac acut; 2) prevenirea recidivei artritei gutoase acute; 3) prevenirea sau regresia complicațiilor bolii cauzate de depunerea de cristale de urat de sodiu monosubstituit în articulații, rinichi și alte țesuturi; 4) prevenirea sau regresia simptomelor concomitente precum obezitatea, hipertrigliceridemia sau hipertensiunea arterială; 5) prevenirea formării pietrelor la rinichi de acid uric.

Tratament pentru un atac acut de gută. În artrita gutoasă acută se efectuează tratament antiinflamator. Cel mai des folosit este colchicina. Se prescrie pentru administrare orală, de obicei în doză de 0,5 mg la oră sau 1 mg la 2 ore, iar tratamentul se continuă până când: 1) starea pacientului este ameliorată; 2) nu vor exista reacții adverse din tractul gastrointestinal sau 3) doza totală de medicament nu va ajunge la 6 mg pe fondul lipsei de efect. Colchicina este cea mai eficientă dacă tratamentul este început imediat după apariția simptomelor. În primele 12 ore de tratament, starea se îmbunătățește semnificativ la peste 75% dintre pacienți. Cu toate acestea, la 80% dintre pacienți, medicamentul provoacă reacții adverse din tractul gastrointestinal, care pot apărea înainte de îmbunătățirea clinică sau simultan cu aceasta. La administrarea orală, nivelul plasmatic maxim de colchicină este atins după aproximativ 2 ore.De aceea, se poate presupune că administrarea acesteia la 1,0 mg la fiecare 2 ore este mai puțin probabil să provoace acumularea unei doze toxice înainte de manifestarea unui efect terapeutic. . Deoarece, totuși, efectul terapeutic este legat de nivelul colchicinei din leucocite și nu din plasmă, eficacitatea regimului de tratament necesită o evaluare suplimentară.

La administrarea intravenoasă de colchicină, efectele secundare din tractul gastrointestinal nu apar, iar starea pacientului se îmbunătățește mai repede. După o singură injecție, nivelul medicamentului în leucocite crește, rămânând constant timp de 24 de ore și poate fi determinat chiar și după 10 zile. Se administrează intravenos 2 mg ca doză inițială, apoi, dacă este necesar, administrarea repetată a câte 1 mg de două ori cu un interval de 6 ore.Precauții speciale trebuie luate atunci când colchicina este administrată intravenos. Are un efect iritant și, dacă pătrunde în țesuturile din jurul vasului, poate provoca dureri severe și necroză. Este important de reținut că calea de administrare intravenoasă necesită îngrijire și că medicamentul trebuie diluat în 5-10 volume de soluție salină normală, iar perfuzia trebuie continuată timp de cel puțin 5 minute. Atât pe cale orală, cât și pe cale parenterală, colchicina poate deprima funcția măduvei osoase și poate provoca alopecie, insuficiență celulară hepatică, depresie mentală, convulsii, paralizie ascendentă, depresie respiratorie și moarte. Efectele toxice sunt mai probabile la pacienții cu boală hepatică, măduvă osoasă sau renală și la cei care primesc doze de întreținere de colchicină. În toate cazurile, doza de medicament trebuie redusă. Nu trebuie administrat pacienților cu neutropenie.

Alte medicamente antiinflamatoare, inclusiv indometacina, fenilbutazona, naproxenul și fenoprofenul, sunt, de asemenea, eficiente în artrita gutoasă acută.

Indometacina se poate administra pe cale orală în doză de 75 mg, după care la fiecare 6 ore pacientul trebuie să primească 50 mg; tratamentul cu aceste doze continua a doua zi dupa disparitia simptomelor, apoi doza se reduce la 50 mg la 8 ore (de trei ori) si la 25 mg la 8 ore (tot de trei ori). Efectele secundare ale indometacinei includ tulburări gastrointestinale, retenție de sodiu în organism și simptome ale sistemului nervos central. Deși aceste doze pot provoca reacții adverse la până la 60% dintre pacienți, indometacina este de obicei mai bine tolerată decât colchicina și este probabil medicamentul de elecție în artrita gutoasă acută. Pentru a crește eficacitatea tratamentului și a reduce manifestările patologiei, pacientul trebuie avertizat că administrarea de medicamente antiinflamatoare trebuie începută la primele senzații de durere. Medicamentele care stimulează excreția acidului uric și alopurinolul într-un atac acut de gută sunt ineficiente.

În guta acută, în special atunci când colchicina și antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate sau ineficiente, administrarea sistemică sau locală (adică, intraarticulară) de glucocorticoizi este benefică. Pentru administrare sistemică, fie orală sau intravenoasă, dozele moderate trebuie administrate timp de mai multe zile, deoarece concentrația de glucocorticoizi scade rapid și acțiunea lor încetează. Administrarea intraarticulară a unui steroid cu acțiune prelungită (de exemplu, triamcinolon hexacetonid în doză de 15-30 mg) poate opri un atac de monoartrită sau bursită în decurs de 24-36 de ore.Acest tratament este util mai ales atunci când este imposibil de utilizat. regimul medicamentos standard.

Prevenirea. După oprirea unui atac acut, o serie de măsuri sunt utilizate pentru a reduce probabilitatea de recidivă. Acestea includ: 1) colchicină profilactică zilnică sau indometacină; 2) pierderea controlată în greutate la pacienţii obezi; 3) eliminarea factorilor declanșatori cunoscuți, cum ar fi cantități mari de alcool sau alimente bogate în purine; 4) utilizarea medicamentelor antihiperuricemice.

Administrarea zilnică a unor doze mici de colchicină previne eficient dezvoltarea atacurilor acute ulterioare. Colchicina în doză zilnică de 1-2 mg este eficientă la aproape 1/4 dintre pacienții cu gută și ineficientă la aproximativ 5% dintre pacienți. În plus, acest program de tratament este sigur și practic nu are efecte secundare. Cu toate acestea, dacă concentrația de urat în ser nu se menține în limitele normale, atunci pacientul va fi ferit doar de artrita acută și nu de alte manifestări de gută. Tratamentul de întreținere cu colchicină este indicat în special în primii 2 ani după începerea medicamentelor antihiperuricemice.

Prevenirea sau stimularea regresiei depozitelor gutoase de urat de sodiu monosubstituit în țesuturi. Agenții antihiperuricemici reduc în mod eficient concentrația de urat seric, astfel încât aceștia trebuie utilizați la pacienții cu: 1) un atac de artrită gutoasă acută sau mai multe; 2) un depozit de gută sau mai multe; 3) nefrolitiaza acidului uric. Scopul utilizării lor este de a menține nivelul de urat din ser sub 70 mg/l; adică în concentrația minimă la care uratul saturează lichidul extracelular. Acest nivel poate fi atins cu medicamente care cresc excreția renală a acidului uric, sau prin reducerea producției acestui acid. Agenții antihiperuricemici de obicei nu au un efect antiinflamator. Medicamentele uricozurice reduc nivelul seric de urat prin creșterea excreției renale a acestuia. În ciuda faptului că un număr mare de substanțe au această proprietate, probenecidul și sulfinpirazona sunt cele mai eficiente utilizate în Statele Unite. Probenecidul este de obicei prescris la o doză inițială de 250 mg de două ori pe zi. În câteva săptămâni, este crescut pentru a asigura o scădere semnificativă a concentrației de urat din ser. La jumătate dintre pacienți, acest lucru se poate realiza cu o doză totală de 1 g/zi; doza maximă nu trebuie să depășească 3,0 g/zi. Deoarece timpul de înjumătățire al probenecidului este de 6-12 ore, acesta trebuie luat în doze egale de 2-4 ori pe zi. Principalele reacții adverse includ hipersensibilitate, erupții cutanate și simptome gastrointestinale. În ciuda cazurilor rare de efecte toxice, aceste reacții adverse obligă aproape 1/3 dintre pacienți să întrerupă tratamentul.

Sulfinpirazona este un metabolit al fenilbutazonei, lipsit de acțiune antiinflamatoare. Încep tratamentul cu o doză de 50 mg de două ori pe zi, crescând treptat doza până la un nivel de întreținere de 300-400 mg / zi de 3-4 ori. Doza zilnică eficientă maximă este de 800 mg. Efectele secundare sunt similare cu cele ale probenecidului, deși incidența toxicității măduvei osoase poate fi mai mare. Aproximativ 25% dintre pacienți încetează să ia medicamentul dintr-un motiv sau altul.

Probenecidul și sulfinpirazona sunt eficiente în majoritatea cazurilor de hiperuricemie și gută. Pe lângă intoleranța la medicamente, eșecul tratamentului se poate datora încălcării regimului lor, utilizării simultane a salicilaților sau afectarii funcției renale. Acidul acetilsalicilic (aspirina) în orice doză blochează efectul uricozuric al probenecidului și al sulfinpirazonei. Ele devin mai puțin eficiente la clearance-ul creatininei sub 80 ml/min și se opresc la 30 ml/min.

Cu un echilibru negativ al uraților din cauza tratamentului cu medicamente uricozurice, concentrația de urat în ser scade, iar excreția acidului uric în urină depășește nivelul inițial. Continuarea tratamentului determină mobilizarea și excreția excesului de urat, cantitatea acestuia în ser scade, iar excreția acidului uric în urină aproape atinge valorile inițiale. O creștere tranzitorie a excreției sale, care durează de obicei doar câteva zile, poate provoca formarea de pietre la rinichi la 1/10 dintre pacienți. Pentru a evita această complicație, agenții uricozuric trebuie începuti cu doze mici, crescându-le treptat. Menținerea urinării crescute cu hidratarea și alcalinizarea adecvată a urinei prin administrarea orală de bicarbonat de sodiu singur sau împreună cu acetazolamidă reduce probabilitatea formării de calculi. Candidatul ideal pentru tratamentul cu agenți uricozuric este un pacient sub 60 de ani, cu regim alimentar normal, cu funcție renală normală și excreție de acid uric sub 700 mg/zi, fără antecedente de litiază la rinichi.

Hiperuricemia poate fi corectată și cu alopurinol, care reduce sinteza acidului uric. Inhibă xantinoxidaza (vezi reacția 8 din Fig. 309-4), care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină și a xantinei în acid uric. Deși timpul de înjumătățire al alopurinolului în organism este de numai 2-3 ore, acesta este transformat în principal în oxipurinol, care este un inhibitor la fel de eficient al xantin oxidazei, dar cu un timp de înjumătățire de 18-30 de ore. La majoritatea pacienților, o doză de 300 mg/zi este eficientă. Datorită timpului lung de înjumătățire al principalului metabolit al alopurinolului, acesta poate fi administrat o dată pe zi. Deoarece oxipurinolul este excretat în principal prin urină, timpul său de înjumătățire este prelungit în cazul insuficienței renale. În acest sens, cu o afectare pronunțată a funcției renale, doza de alopurinol trebuie redusă la jumătate.

Efectele secundare grave ale alopurinolului includ disfuncția gastrointestinală, erupții cutanate, febră, necroliză epidermică toxică, alopecie, deprimare a măduvei osoase, hepatită, icter și vasculită. Frecvența totală a reacțiilor adverse ajunge la 20%; se dezvoltă adesea în insuficiență renală. Doar la 5% dintre pacienți, severitatea acestora face necesară întreruperea tratamentului cu alopurinol. Când se prescrie, trebuie luate în considerare interacțiunile medicamentoase, deoarece crește timpul de înjumătățire al mercaptopurinei și azatioprinei și crește toxicitatea ciclofosfamidei.

Alopurinolul este de preferat agentilor uricozuric pentru: 1) excretie crescuta (mai mult de 700 mg/zi cu dieta generala) a acidului uric in urina; 2) insuficiență renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min; 3) depozite de gută în articulații, indiferent de funcția rinichilor; 4) nefrolitiaza acidului uric; 6) guta, nesupusă efectelor medicamentelor uricozurice din cauza ineficienței sau intoleranței acestora. În cazuri rare de eșec al fiecărui medicament utilizat singur, alopurinolul poate fi utilizat simultan cu orice agent uricozuric. Acest lucru nu necesită o modificare a dozei de medicamente și este de obicei însoțită de o scădere a nivelului de urat seric.

Oricât de rapidă și pronunțată ar fi scăderea nivelului de urat seric, în timpul tratamentului se poate dezvolta artrita gutoasă acută. Cu alte cuvinte, inițierea tratamentului cu orice medicament antihiperuricemic poate declanșa un atac acut. În plus, cu depozite mari de gută, chiar și pe fondul unei scăderi a severității hiperuricemiei timp de un an sau mai mult, pot apărea recidive ale atacurilor. În acest sens, înainte de a începe tratamentul cu medicamente antihiperuricemice, este indicat să începeți să luați colchicină profilactic și să o continuați până când nivelul de urat seric este în limitele normale timp de cel puțin un an sau până când toate depozitele de gută se dizolvă. Pacienții trebuie să fie conștienți de posibilitatea de exacerbări în perioada incipientă a tratamentului. Majoritatea pacienților cu depuneri mari în articulații și/sau insuficiență renală ar trebui să limiteze drastic aportul de purine cu alimente.

Prevenirea nefropatiei acute cu acid uric și tratamentul pacienților. În nefropatia acută cu acid uric, tratamentul intensiv trebuie început imediat. Urinarea trebuie mai întâi crescută cu încărcături mari de apă și diuretice, cum ar fi furosemidul. Urina este alcalinizată astfel încât acidul uric este transformat în urat monosodic mai solubil. Alcalinizarea se realizează cu bicarbonat de sodiu singur sau în combinație cu acetazolamidă. De asemenea, alopurinolul trebuie administrat pentru a reduce formarea de acid uric. Doza sa inițială în aceste cazuri este de 8 mg/kg o dată pe zi. După 3-4 zile, dacă insuficiența renală persistă, doza se reduce la 100-200 mg/zi. Pentru pietrele la rinichi de acid uric, tratamentul este același ca și pentru nefropatia cu acid uric. În cele mai multe cazuri, este suficient să combinați alopurinolul numai cu consumul de cantități mari de lichid.

Managementul pacienților cu hiperuricemie. Examinarea pacienţilor cu hiperuricemie are ca scop: 1) aflarea cauzei acesteia, care poate indica o altă boală gravă; 2) evaluarea afectarii tesuturilor si organelor si gradul acesteia; 3) identificarea tulburărilor concomitente. În practică, toate aceste sarcini sunt rezolvate simultan, deoarece decizia cu privire la semnificația hiperuricemiei și a tratamentului depinde de răspunsul la toate aceste întrebări.

Cele mai importante în hiperuricemie sunt rezultatele unui test de urină pentru acid uric. Cu indicații ale unui istoric de urolitiază, sunt prezentate o imagine de ansamblu a cavității abdominale și pielografia intravenoasă. Dacă se găsesc pietre la rinichi, testarea acidului uric și a altor componente poate fi de ajutor. În patologia articulațiilor, este recomandabil să se examineze lichidul sinovial și să se producă raze X ale articulațiilor. Dacă există un istoric de expunere la plumb, poate fi necesar să se determine excreția de plumb în urină după perfuzia de calciu-EDTA pentru a diagnostica guta asociată cu otrăvirea cu plumb. Dacă se suspectează creșterea producției de acid uric, poate fi indicată determinarea activității hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei și FRPP sintetazei în eritrocite.

Managementul pacienților cu hiperuricemie asimptomatică. Întrebarea necesității de a trata pacienții cu hiperuricemie asimptomatică nu are un răspuns clar. De regulă, tratamentul nu este necesar, cu excepția cazului în care: 1) pacientul nu face plângeri; 2) fără antecedente familiale de gută, nefrolitiază sau insuficiență renală; sau 3) excreția de acid uric nu este prea mare (mai mult de 1100 mg/zi).

Alte tulburări ale metabolismului purinelor, însoțite de hiperuricemie și gută. Deficiența hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei. Hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza catalizează conversia hipoxantinei în acid inozic și a guaninei în guanozină (vezi reacția 2 din Fig. 309-4). Donatorul de fosforibozil este FRPP. Insuficiența hipoxantduce la o scădere a consumului de FRPP, care se acumulează în concentrații mai mari decât cele normale. Excesul de FRPP accelerează biosinteza purinelor de novo și, prin urmare, crește producția de acid uric.

Sindromul Lesch-Nyhan este o tulburare legată de X. O tulburare biochimică caracteristică este o deficiență pronunțată a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (vezi reacția 2 din Fig. 309-4). Pacienții au hiperuricemie și hiperproducție excesivă de acid uric. În plus, ei dezvoltă tulburări neurologice deosebite caracterizate prin automutilare, coreoatetoză, spasticitate musculară și întârziere mentală și creștere. Frecvența acestei boli este estimată la 1:100.000 de nou-născuți.

Aproximativ 0,5-1,0% dintre pacienții adulți cu gută cu producție excesivă de acid uric dezvăluie o deficiență parțială a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei. De obicei, artrita gutoasă se manifestă la o vârstă fragedă (15-30 ani), frecvența nefrolitiazelor cu acid uric este mare (75%), uneori se alătură unele simptome neurologice, inclusiv disartrie, hiperreflexie, tulburări de coordonare și/sau retard mintal. Boala este moștenită ca o trăsătură legată de X, deci este transmisă bărbaților de la purtători de sex feminin.

Enzima a cărei deficiență provoacă această boală (hipoxantin-guanin fosforibosiltransferaza) prezintă un interes semnificativ pentru geneticieni. Cu posibila excepție a familiei genelor globinei, locusul hipoxantinguanin fosforiboziltransferazei este cea mai studiată genă umană.

Hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza umană a fost purificată până la o stare omogenă și a fost determinată secvența sa de aminoacizi. În mod normal, greutatea sa moleculară relativă este de 2470, iar subunitatea constă din 217 reziduuri de aminoacizi. Enzima este un tetramer format din patru subunități identice. De asemenea, se disting patru variante ale hipoxantinguanin fosforiboziltransferazei (Tabelul 309-2). În fiecare dintre ele, înlocuirea unui aminoacid duce fie la pierderea proprietăților catalitice ale proteinei, fie la o scădere a concentrației constante a enzimei din cauza scăderii sintezei sau accelerării dezintegrarii proteinei mutante. .

O secvență de ADN complementară ARN-ului mesager (ARNm) care codifică giloxanthinguanin fosforiboziltransferaza a fost donată și descifrată. Ca sondă moleculară, această secvență a fost folosită pentru a identifica starea de purtare la femeile cu risc, care nu au putut fi detectate prin metode convenționale de purtare. Gena umană a fost transferată într-un șoarece folosind un transplant de măduvă osoasă infectat cu un retrovirus vector. Expresia hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei umane a fost stabilită cu siguranță la șoarecii tratați în acest mod.Recent, s-a obținut și o linie de șoarece transgenic în care enzima umană este exprimată în aceleași țesuturi ca și la om.

Anomaliile biochimice concomitente care provoacă manifestările neurologice pronunțate ale sindromului Lesch-Nyhan nu au fost suficient descifrate. Examinarea post-mortem a creierului pacienților a evidențiat semne ale unui defect specific în căile dopaminergice centrale, în special în ganglionii bazali și nucleul accumbens. Date relevante in vivo au fost obținute utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) efectuată la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferază. La majoritatea pacienților examinați prin această metodă, a fost dezvăluită o încălcare a metabolismului 2 "-fluoro-deoxiglucoză în nucleul caudat. Relația dintre patologia sistemului nervos dopaminergic și încălcarea metabolismului purinelor rămâne neclară.

Hiperuricemia datorată deficienței parțiale sau complete a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei răspunde cu succes la acțiunea alopurinolului, un inhibitor al xantinoxidazei. În acest caz, un număr mic de pacienți formează pietre de xantină, dar cei mai mulți dintre ei cu pietre la rinichi și gută se vindecă. Nu există tratamente specifice pentru tulburările neurologice în sindromul Lesch-Nyhan.

Variante ale FRPP sintetazei. Au fost identificate mai multe familii ai căror membri au avut o activitate crescută a enzimei sintetazei FRPP (vezi reacția 3 din Fig. 309-4). Toate cele trei tipuri cunoscute de enzimă mutantă au o activitate crescută, ceea ce duce la o creștere a concentrației intracelulare de FRPP, o accelerare a biosintezei purinelor și o creștere a excreției de acid uric. Această boală este, de asemenea, moștenită ca o trăsătură legată de X. Ca și în cazul deficitului parțial de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, guta se dezvoltă de obicei în această patologie în al doilea sau al treilea 10 ani de viață și se formează adesea pietre de acid uric. La mai mulți copii, activitatea crescută a sintetazei FRPP a fost combinată cu surditatea nervoasă.

Alte tulburări ale metabolismului purinelor. Deficiența adenin fosforiboziltransferazei. Adenin fosforibozil transferaza catalizează conversia adeninei în AMP (vezi reacția 4 din Fig. 309-4). Prima persoană care s-a dovedit a fi deficitară în această enzimă a fost heterozigotă pentru acest defect și nu a avut simptome clinice. Apoi s-a constatat că heterozigoza pentru această trăsătură este destul de răspândită, probabil cu o frecvență de 1:100. În prezent, au fost identificați 11 homozigoți pentru această deficiență enzimatică, în care pietrele la rinichi constau din 2,8-dioxiadenină. Datorită asemănării chimice, 2,8-dioxiadenina este ușor confundată cu acidul uric, astfel încât acești pacienți au fost inițial diagnosticați eronat cu nefrolitiază acid uric.

Tabelul 309-2. Tulburări structurale și funcționale în formele mutante ale hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei umane

Notă. FRPP înseamnă 5-fosforibosil-1-pirofosfat, Arg pentru arginină, Gly pentru glicină, Ser pentru serină. Leu - leucină, Asn - asparagină. Asp - acid aspartic, ? - înlocuit (după Wilson și colab.).

Pentru deficitul de adenozin deaminază și deficitul de purin nucleozid fosforilază, vezi cap. 256.

Deficitul de xantin oxidază. Xantin oxidaza catalizează oxidarea hipoxantinei la xantină, a xantinei în acid uric și a adeninei la 2,8-dioxiadenină (vezi reacția 8 din Fig. 309-4). Xantinuria, prima tulburare congenitala a metabolismului purinelor, descifrata la nivel enzimatic, se datoreaza unui deficit de xantin oxidaza. Ca urmare, pacienții cu xantinurie prezintă hipouricemie și hipouricacidurie, precum și excreție urinară crescută de oxipurine-hipoxantina și xantină. Jumătate dintre pacienți nu se plâng, iar în 1/3 se formează pietre de xantină în tractul urinar. Câțiva pacienți au dezvoltat miopatie și trei au dezvoltat poliartrită, care ar putea fi o manifestare a sinovitei induse de cristale. În dezvoltarea fiecărui simptom, precipitarea xantinei este de mare importanță.

La patru pacienți, deficitul congenital de xantin oxidază a fost combinat cu deficitul congenital de sulfat oxidază. Tabloul clinic la nou-născuți a fost dominat de o patologie neurologică severă, care este tipică pentru deficitul izolat de sulfat oxidază. În ciuda faptului că deficiența cofactorului molibdat necesar funcționării ambelor enzime a fost postulată ca defect principal, tratamentul cu molibdat de amoniu a fost ineficient. Un pacient care urma complet nutriție parenterală a dezvoltat o boală care simulează o deficiență combinată de xantin oxidază și sulfat oxidază. După tratamentul cu molibdat de amoniu, funcția enzimelor a fost complet normalizată, ceea ce a dus la recuperarea clinică.

Deficit de mioadenilat deaminază. Mioadenilat deaminaza, o izoenzimă a adenilat deaminazei, se găsește numai în mușchii scheletici. Enzima catalizează conversia adenilatului (AMP) în acid inozic (IMF). Această reacție este o parte integrantă a ciclului nucleotidelor purinice și, aparent, este importantă pentru menținerea proceselor de producere și utilizare a energiei în mușchiul scheletic.

Deficiența acestei enzime este determinată numai în mușchiul scheletic. Majoritatea pacienților prezintă mialgie, spasme musculare și oboseală în timpul exercițiilor fizice. Aproximativ 1/3 dintre pacienți se plâng de slăbiciune musculară chiar și în absența exercițiilor fizice. Unii pacienți nu se plâng.

Boala se manifestă de obicei în copilărie și adolescență. Simptomele clinice ale acestuia sunt aceleași ca și cele ale miopatiei metabolice. Nivelurile creatininei kinazei sunt crescute în mai puțin de jumătate din cazuri. Studiile electromiografice și histologia convențională a probelor de biopsie musculară relevă modificări nespecifice. Probabil, deficitul de adenil deaminază poate fi diagnosticat pe baza rezultatelor unui test de performanță ischemică a antebrațului. La pacienții cu deficiență a acestei enzime, producția de amoniac este redusă deoarece dezaminarea AMP este blocată. Diagnosticul trebuie confirmat prin determinarea directă a activității AMP deaminazei într-o biopsie a mușchilor scheletici, ca producția redusă de amoniac în timpul muncii este caracteristică și altor miopatii. Boala progresează lent și în majoritatea cazurilor duce la o oarecare scădere a performanței. Nu există o terapie specifică eficientă.

Cea mai frecventă tulburare a metabolismului purinelor este creșterea producției de acid uric cu dezvoltarea hiperuricemiei. Particularitatea este că solubilitatea sărurilor de acid uric (urați) în plasma sanguină este scăzută, iar atunci când pragul de solubilitate în plasmă (aproximativ 0,7 mmol / l) este depășit, acestea cristalizează în zonele periferice cu temperaturi scăzute.

În funcție de durată și severitate hiperuricemie se manifesta:

Apariția tofi (gr. topus- piatra poroasa, tuf) - depunerea de cristale de urat in piele si straturile subcutanate, in micile articulatii ale picioarelor si bratelor, in tendoane, cartilaje, oase si muschi.
Nefropatie ca urmare a cristalizării acidului uric cu afectarea tubilor renali și boala urolitiază.
Guta este o boală a articulațiilor mici.

Pentru a diagnostica tulburările, se utilizează determinarea concentrației de acid uric în sânge și urină.

Tulburări ale metabolismului purinelor

Gută

Când hiperuricemia devine cronică, ei vorbesc despre dezvoltarea gutei (Gr. poclos- picior, agra- captura, la propriu - „picior în capcană”).

Acidul uric se găsește în sânge sub formă de săruri. urati de sodiu. Datorită solubilității scăzute, urații sunt capabili să se depună în zonele cu temperaturi scăzute, de exemplu, în articulațiile mici ale picioarelor și degetelor de la picioare. Urații care se acumulează în substanța intercelulară sunt fagocitați de ceva timp, dar fagocitele nu sunt capabile să distrugă inelul purinic. Ca rezultat, aceasta duce la moartea fagocitelor în sine, la eliberarea enzimelor lizozomale, la activarea oxidării radicalilor liberi și la dezvoltarea unei reacții inflamatorii acute - se dezvoltă artrita gutoasă. În 50-75% din cazuri, primul simptom al bolii este durerea de noapte chinuitoare la degetele mari de la picioare.

Multă vreme, guta a fost considerată o „boală gurmandă”, dar apoi atenția cercetătorilor s-a îndreptat către o schimbare ereditară a activității enzimelor metabolice ale purinelor:

creșterea activității FRDF-sintetaze- duce la sinteza excesiva de purine,
scăderea activității - din această cauză, FRDF nu este folosit pentru a recicla bazele purinice, ci participă la prima reacție a sintezei lor. Ca urmare, cantitatea de purine care sunt distruse crește și, în același timp, crește formarea acestora.

Ambele tulburări enzimatice sunt recesive și legate de cromozomul X. Guta afectează 0,3-1,7% din populația adultă a lumii, raportul dintre bărbați și femei afectați este de 20: 1.

Fundamentele tratamentului

Dieta - reducerea aportului de precursori de acid uric cu alimente și reducerea formării acestuia în organism. Pentru aceasta, alimentele care conțin multe baze purinice sunt excluse din dietă - bere, cafea, ceai, ciocolată, produse din carne, ficat, vin roșu. Se preferă o dietă vegetariană curat cel puțin 2 litri de apă pe zi.

La medicamente tratamentul gutei include alopurinolul, care este similar ca structură cu hipoxantina. Xantin oxidaza oxidează alopurinolul la aloxantina, iar acesta din urmă rămâne ferm legat de locul activ al enzimei și o inhibă. Enzima efectuează, la figurat vorbind, cataliză suicidară. În consecință, xantina nu este transformată în acid uric și, deoarece hipoxantina și xantina sunt mai solubile în apă, sunt mai ușor de eliminat prin urină.

Boala urolitiază

Urolitiaza este formarea cristale de sare(pietre) de natură diferită în tractul urinar. direct educatia pietre de acid uric reprezintă aproximativ 15% din toate cazurile de această boală. Pietrele de acid uric în tractul urinar sunt depuse în aproximativ jumătate bolnav gută.

Cel mai adesea, astfel de pietre sunt prezente în tubii distali și canalele colectoare. Cauza depunerii cristale de acid uric este hiperuricemia și excreția crescută a uratilor de sodiu în urină. Principalul factor provocator de cristalizare este aciditate crescută a urinei. Când pH-ul urinei scade sub 5,75, urații (forma enol) devin mai puțin solubili forma ceto si cristalizeaza in tubii renali.

Acidificarea urinei (în mod normal 5,5-6,5) apare din diverse motive. Aceasta poate fi o sursă de produse din carne care conțin o cantitate mare de acizi nucleici. acizi, amino aciziși anorganice acizi, ceea ce face ca astfel de alimente să fie „acide” și scade pH-ul urinei. Aciditatea urinei crește și ea odată cu acidoza origine diferită (starea acido-bazică).

Fundamentele tratamentului

La fel ca în cazul gutei, tratamentul se reduce la dieta fara purineși utilizarea alopurinolului. În plus, este recomandat dietă pe bază de plante, ceea ce duce la alcalinizarea urinei, ceea ce crește proporția de mai mult solubil în apă în urina primară sărurile acidului uric- urati. În același timp, cristalele de acid uric deja existente (precum și oxalații) se pot dizolva atunci când urina este alcalinizată.

Tratament medicamentos trebuie neapărat însoțit de dieta fara purine Cu multă apă curată, în rest apariția cristalelor de xantină în țesuturi și pietre de xantinăîn rinichi.

Sindromul Lesch-Nyhan

Boala L e sha-n și khana (frecvența 1:300000) este o lipsă congenitală completă de activitate hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaze, o enzimă responsabilă de reciclarea bazelor purinice. Trăsătura este recesivă și legată de cromozomul X. A fost descris pentru prima dată în 1964 în Statele Unite de către studentul la medicină Michael Lesh și medicul pediatru William Nyhan.

Copiii se nasc clinic normali, abia la 4-6 luni sunt detectate anomalii de dezvoltare, și anume întârziere în dezvoltarea fizică (este greu să-și țină capul), iritabilitate, vărsături și febră periodică. Eliberarea de acid uric poate fi detectată și mai devreme prin culoarea portocalie a scutecelor. Până la sfârșitul primului an de viață, simptomele cresc, se dezvoltă o încălcare a coordonării mișcărilor, coreoatetoza, paralizia corticală, spasmul mușchilor picioarelor. Cel mai caracteristic semn al bolii se manifestă în al 2-3-lea an de viață - autoagresiune sau automutilare - o dorință irezistibilă a copiilor de a-și mușca buzele, limba, degetele de la mâini și de la picioare.

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Termenul „gută” se referă la un grup de boli care, în deplina lor dezvoltare, se manifestă prin: 1) creșterea nivelului de urati în ser; 2) episoade repetate de artrită acută caracteristică, în care monohidratul de ctaliu monosubstituit. uratul de sodiu poate fi detectat în leucocite din lichidul sinovial; 3) depozite mari de urat de sodiu monohidrat monohidrat (tofi), în principal în și în jurul articulațiilor extremităților, ceea ce duce uneori la șchiopătură severă și deformări articulare; 4) leziuni ale rinichilor , inclusiv țesuturile interstițiale și vasele de sânge; 5} formarea pietrelor la rinichi din acid uric. Toate aceste simptome pot apărea atât separat, cât și în diferite combinații.

Prevalență și epidemiologie. O creștere absolută a nivelului de urat din ser se spune atunci când depășește limita de solubilitate a uratului de sodiu monosubstituit în acest mediu. La o temperatură de 37°C, se formează o soluție plasmatică saturată de urat la o concentrație de aproximativ 70 mg/l. Un nivel superior înseamnă suprasaturare în sens fizico-chimic. Concentrația de urat seric este relativ crescută atunci când depășește limita superioară a unui interval normal stabilit în mod arbitrar, calculată de obicei ca nivelul mediu de urat seric plus două abateri standard într-o populație de indivizi sănătoși grupați după vârstă și sex. Conform celor mai multe studii, limita superioară la bărbați este de 70, iar la femei - 60 mg / l. Din punct de vedere epidemiologic, concentrația de urat în. serul peste 70 mg/l crește la artrită gută sau nefrolitiază.

Moştenire.În SUA, un istoric familial este găsit în 6-18% din cazurile de gută, iar într-un sondaj sistematic această cifră este deja de 75%. Este dificil să se determine cu exactitate tipul de moștenire din cauza influenței factorilor de mediu asupra concentrației de urat seric. În plus, identificarea mai multor cauze specifice ale gutei sugerează că aceasta reprezintă o manifestare clinică comună a unui grup eterogen de boli. În consecință, este dificil de analizat natura moștenirii hiperuricemiei și gutei, nu numai în populație, ci și în cadrul aceleiași familii. Două cauze specifice ale gutei, deficitul de hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei și hiperactivitatea 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetazei, sunt legate de X. În alte familii, moștenirea urmează un model autosomal dominant. Chiar mai des, studiile genetice indică o moștenire multifactorială a bolii.

Manifestari clinice. Evoluția naturală completă a gutei trece prin patru etape: hiperuricemie asimptomatică, artrită acută gutoasă, perioadă intercritică și depozite cronice de gută în articulații. Nefrolitiaza se poate dezvolta în orice stadiu, cu excepția primului.

Hiperuricemie asimptomatică. Acesta este stadiul bolii în care nivelul de urat seric este crescut, dar simptomele de artrită, depuneri artritice în articulații sau pietre de acid uric nu sunt încă prezente. La bărbații cu gută clasică, hiperuricemia începe la pubertate, în timp ce la femeile din grupa ka, de obicei, nu apare până la menopauză. În schimb, cu unele defecte enzimatice (în continuare), hiperuricemia este determinată deja din momentul nașterii. Deși hiperuricemia asimptomatică poate persista pe tot parcursul vieții pacientului fără complicații aparente, tendința de tranziție a acesteia la artrita gutoasă acută crește în funcție de nivelul și durata acesteia. la nefrolitiază crește, de asemenea, pe măsură ce cantitatea de urat din ser și se corelează cu excreția de acid uric. Deși hiperuricemia este prezentă la aproape toți pacienții cu gută, doar aproximativ 5% dintre cei cu hiperuricemie dezvoltă vreodată boala.

Etapa de hiperuricemie asimptomatică se încheie cu prima etapă de artrită gută sau nefrolitiază. În cele mai multe cazuri, artrita precede nefrolitiaza, care se dezvoltă după 20-30 de ani de hiperuricemie persistentă. Cu toate acestea, la 10-40% dintre pacienți, colica renală apare înainte de prima apariție a artritei.

Artrita gutoasă acută. Manifestarea primară a gutei acute este artrita extrem de dureroasă la început, de obicei la una dintre articulațiile cu simptome generale slabe, dar mai târziu sunt implicate în proces mai multe articulații pe fondul unei stări febrile. Procentul de pacienți la care guta se manifestă imediat ca poliartrită nu a fost stabilit cu precizie. Potrivit unor autori, ajunge la 40%, dar majoritatea cred că nu depășește 3-14%. Durata ptup-urilor este variabilă, dar totuși limitată, acestea fiind intercalate cu perioade asimptomatice. În cel puțin jumătate din cazuri, primul ptup începe în articulația osului metatarsian al degetului întâi. În cele din urmă, 90% dintre pacienți experimentează dureri acute în articulațiile primului deget (gută).

Artrita gutoasă acută este o boală predominant a picioarelor. Cu cât locul leziunii este mai distal, cu atât ptupasele sunt mai tipice. După primul deget de la picior, în proces sunt implicate articulațiile oaselor metatarsiene, gleznei, călcâiului, genunchiului, încheieturii mâinii, degetelor și coatelor. Crizele acute de durere la nivelul articulațiilor umărului și șoldului, articulațiilor coloanei vertebrale, sacroiliacei, sternoclaviculare și maxilarului inferior apar rar, cu excepția persoanelor cu o boală lungă și severă. Uneori se dezvoltă bursita gutosă și cel mai adesea pungile articulațiilor genunchiului și cotului sunt implicate în proces. Înainte de prima erupție ascuțită a gutei, pacienții pot simți o durere constantă cu exacerbări, dar cel mai adesea prima erupție este neașteptată și are un caracter „exploziv”. De obicei, începe noaptea, durerea în articulația inflamată este extrem de puternică. Ptuppia poate fi declanșată de o serie de cauze specifice, cum ar fi traume, alcool și anumite medicamente, erori alimentare sau intervenții chirurgicale. În câteva ore, intensitatea durerii atinge apogeul, însoțită de semne de inflamație progresivă. În cazuri tipice, reacția inflamatorie este atât de pronunțată încât sugerează artrită purulentă. Manifestările sistemice pot include febră, leucocitoză și sedimentare accelerată a eritrocitelor. Este greu de adăugat ceva la descrierea clasică a bolii dată de Syndenham:

„Pacientul se culcă și adoarme sănătos. Pe la două dimineața, se trezește din durere acută la primul deget de la picior, mai rar la nivelul calcaneului, articulației gleznei sau oaselor metatarsiene. Durerea este aceeași ca în cazul unei luxații și există și o senzație de duș rece. Apoi încep frisoanele și tremurul, temperatura corpului crește ușor. Durerea, care a fost ușoară la început, se înrăutățește. Pe măsură ce se intensifică, frisoanele și tremurul cresc. După ceva timp, ele ating maximul, răspândindu-se la oasele și ligamentele tarsului și metatarsului. Se unește o senzație de entorsă și ruptură a ligamentelor: durere de roadere, senzație de presiune și de spargere. Articulațiile afectate devin atât de sensibile încât nu pot suporta atingerea foii sau șocul pașilor altora. Noaptea trece în chin și insomnie, încercând să puneți confortabil piciorul dureros și căutând constant o poziție a corpului care să nu provoace durere; aruncarea este atât de lungă cât durerea în articulația afectată și se intensifică odată cu exacerbarea durerii, astfel încât toate încercările de a schimba poziția corpului și piciorul dureros sunt în zadar.

Primul episod de gută indică faptul că concentrația de urat din ser a fost mult timp crescută într-o asemenea măsură încât s-au acumulat cantități mari din acesta în țesuturi.

perioada intercritica. Crizele de gută pot dura una sau două zile sau câteva săptămâni, dar de obicei se rezolvă spontan. Nu există consecințe, iar recuperarea pare să fie completă. Există o fază asimptomatică numită perioadă intercritică. În această perioadă, pacientul nu prezintă nicio plângere, ceea ce are valoare diagnostică. Dacă la aproximativ 7% dintre pacienți al doilea ptup nu apare deloc, atunci la aproximativ 60% boala reapare în decurs de 1 an. Cu toate acestea, perioada intercritică poate dura până la 10 ani și se poate termina cu episoade repetate, fiecare dintre ele devenind din ce în ce mai lung, iar remisiunile sunt din ce în ce mai puțin complete. Cu ptup-urile ulterioare, mai multe articulații sunt de obicei implicate în proces, ptup-urile în sine devin mai severe și prelungite și sunt însoțite de o stare febrilă. În acest stadiu, guta poate fi dificil de diferențiat de alte tipuri de artrită, cum ar fi artrita reumatoidă. Mai rar, poliartrita cronică fără remisiuni se dezvoltă imediat după primul ptup.

Acumulări de urati și artrită gutoasă cronică. La pacienții netratați, rata producției de urati depășește rata eliminării acestuia. Ca urmare, cantitatea acestuia crește, iar în cele din urmă în cartilaj, membrane sinoviale, tendoane și țesuturi moi apar acumulări de ctall de urat de sodiu monosubstituit. Viteza de formare a acestor acumulări depinde de gradul și durata hiperuricemiei și de severitatea afectarii rinichilor. Locul clasic de acumulare, dar cu siguranță nu cel mai frecvent, este helixul sau antihelixul auricularului (309-1). Depunerile de gutos sunt adesea localizate de-a lungul suprafeței ulnare a antebrațului sub formă de proeminențe ale pungii articulației cotului (309-2), de-a lungul tendonului lui Ahile și în alte zone care se confruntă cu presiune. Interesant este că la pacienții cu cele mai pronunțate depozite de gută, bucla și antihelixul auriculei sunt netezite.

Depozitele de gută sunt greu de distins de noduli reumatoizi și de alte tipuri de noduli subcutanați. Ele pot ulcera și secernează un lichid vâscos albicios, bogat în ctali de urat monosodic. Spre deosebire de alți noduli subcutanați, depozitele de gută dispar rar spontan, deși pot scădea lent în dimensiune cu tratament. Detectarea uratului de sodiu monosubstituit în aspiratul de ktals (folosind un microscop polarizant) face posibilă clasificarea nodulului ca gută. Depozitele de gută se infectează rar. La pacienții cu noduli gutoși proeminenti, artrita acută pare a fi mai puțin frecventă și mai puțin severă decât la pacienții fără aceste depozite. Nodulii gutosi cronici se formează rar înainte de debutul artritei.

309-1.Placă gutosă în helixul auriculei de lângă tuberculul urechii.

309-2.Proeminența pungii articulației cotului la un pacient cu gută. De asemenea, puteți observa acumulări de urat în piele și o ușoară reacție inflamatorie.

Sunt cunoscute mai multe tipuri de leziuni ale parenchimului renal. În primul rând, este nefropatia cu urati, care este considerată rezultatul depunerii de urat de sodiu monosubstituit în țesutul interstițial al rinichilor și, în al doilea rând, uropatia obstructivă datorată formării de calcul de acid uric în canalele colectoare, pelvisul renal sau uretere. , ca urmare a cărei ieșire de urină este blocată.

Patogenia nefropatiei cu urati este subiectul unei controverse ascuțite. În ciuda faptului că în țesutul interstițial al rinichilor unor pacienți cu gută se găsesc ctali de urat de sodiu monosubstituit, aceștia sunt absenți în rinichii majorității pacienților. În schimb, depozitele de urat în interstițiul rinichilor apar în absența gutei, deși semnificația clinică a acestor depozite este neclară. Factorii care pot contribui la formarea depozitelor de urat în rinichi sunt necunoscuți. În plus, la pacienții cu gută, a existat o strânsă corelație între dezvoltarea patologiei renale și hipertensiunea arterială. Adesea nu este clar dacă hipertensiunea provoacă boli de rinichi sau dacă modificările gutei la rinichi sunt cauza hipertensiunii.

Uropatia obstructivă acută este o formă severă de insuficiență renală acută cauzată de depunerea de acid uric în canalele colectoare și uretere. În același timp, insuficiența renală se corelează mai strâns cu excreția de acid uric decât cu hiperuricemia. Cel mai adesea, această afecțiune apare la indivizi: 1) cu o hiperproducție pronunțată de acid uric, în special pe fondul leucemiei sau limfomului, supuși chimioterapiei intensive; 2) cu gută și o creștere bruscă a excreției de acid uric; 3) (posibil) după efort fizic intens, cu rabdomioliză sau convulsii. Aciduria promovează formarea acidului uric puțin solubil, neionizat și, prin urmare, poate crește depunerea ctal în oricare dintre aceste condiții. La autopsie, precipitate de acid uric sunt găsite în lumenul tubilor proximali dilatați. Tratamentul care vizează reducerea formării acidului uric, accelerarea urinarii și creșterea proporției formei ionizate mai solubile de acid uric (urat monosodic) duce la o dezvoltare inversă a procesului.

Nefrolitiază. În SUA, guta afectează 10-25% din populație, în timp ce numărul persoanelor cu calculi de acid uric este de aproximativ 0,01%. Principalul factor care contribuie la formarea calculilor de acid uric este excreția crescută de acid uric. Hiperuricusaciduria poate fi rezultatul gutei primare, o tulburare metabolică înnăscută care duce la creșterea producției de acid uric, boli mieloproliferative și alte procese neoplazice. Dacă excreția acidului uric în urină depășește 1100 mg / zi, frecvența formării pietrelor ajunge la 50%. Formarea calculilor de acid uric se corelează și cu concentrații crescute de urat seric: la niveluri de 130 mg/l și peste, rata de formare a calculilor atinge aproximativ 50%. Alți factori care contribuie la formarea pietrelor de acid uric includ: 1) aciditatea excesivă a urinei; 2) concentrația urinei; 3) (probabil) o încălcare a compoziției urinei, care afectează solubilitatea acidului uric. în sine.

La pacientii cu guta se intalnesc mai des pietrele care contin calciu; frecvența lor în gută ajunge la 1-3%, în timp ce în populația generală este de doar 0,1%. Deși mecanismul acestei asocieri rămâne neclar, hiperuricemia și hiperuricaciduria sunt întâlnite cu mare frecvență la pacienții cu calculi de calciu. Calculul de acid uric ar putea servi ca nucleu pentru formarea pietrelor de calciu.

Artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și amiloidoza coexistă rareori cu guta. Motivele acestei asocieri negative sunt necunoscute.

Guta acută trebuie suspectată la orice persoană cu debut brusc de monoartrită, în special în articulațiile distale ale extremităților inferioare. In toate aceste cazuri este indicata aspiratia lichidului sinovial. Diagnosticul definitiv al gutei se face pe baza detectării ctallului de urat disodic în leucocite din lichidul sinovial al articulației afectate folosind microscopia cu lumină polarizată (309-3). Ktalls au o formă tipică de ac și birefringență negativă. Ele pot fi găsite în lichidul sinovial la peste 95% dintre pacienții cu artrită gutoasă acută. Incapacitatea de a detecta urat ctall în lichidul sinovial cu o căutare amănunțită și respectarea condițiilor necesare face posibilă excluderea diagnosticului. Ctalii intracelulari au valoare diagnostica, dar nu exclud posibilitatea existentei simultane a unui alt tip de artropatie.

Guta poate fi insotita de infectie sau pseudoguta (depunere de pirofosfat de calciu dihidrat). Pentru a exclude infecția, ar trebui să colorați lichidul sinovial conform Gram și să încercați să inoculăm flora. Ctalii de pirofosfat de calciu dihidrat se caracterizează prin birefringență slab pozitivă și sunt mai dreptunghiulari decât cei ai uratului de sodiu monosubstituit. La microscopia cu lumină de polarizare, ctalii acestor săruri sunt ușor de distins. Puncția articulară cu aspirarea lichidului sinovial nu trebuie repetată la ptup-urile ulterioare, cu excepția cazului în care se suspectează un alt diagnostic.

Aspirația lichidului sinovial își păstrează valoarea diagnostică chiar și în perioadele intercritice asimptomatice. Mai mult de 2/3 din aspirațiile din primele articulații metatarsiene ale falangelor digitale la pacienții cu gută asimptomatică pot detecta ctall de urat extracelular. Ele sunt determinate la mai puțin de 5% dintre indivizii cu hiperuricemie fără gută.

Analiza lichidului sinovial este importantă și în alte privințe. Numărul total de leucocite din acesta poate fi de 1-70 10 9 /l sau mai mult. Predomină leucocitele polimorfonucleare. Ca și în alte fluide inflamatorii, în el se găsesc cheaguri de mucină. Concentrația de glucoză și acid uric corespunde cu cea din ser.

La pacienții care nu pot obține lichid sinovial sau nu reușesc să detecteze ctalele intracelulare, se presupune că diagnosticul de gută poate fi pus în mod rezonabil dacă: 1) este detectată hiperuricemie; 2) sindromul clinic clasic; și 3) o reacție severă la colchicină. În absența ctalilor sau a acestei triade extrem de informative, diagnosticul de gută devine ipotetic. O îmbunătățire dramatică a răspunsului la tratamentul cu colchicină este un argument puternic în favoarea diagnosticului de artrită gutoasă, dar nu este patognomonică.

309-3. Ktalls de monohidrat urat de sodiu monohidrat în aspiratul din articulație.

Fiziopatologia hiperuricemiei. Clasificare. Hiperuricemia se referă la semne biochimice și servește ca o condiție necesară pentru dezvoltarea gutei. Concentrația de acid uric în fluidele corporale este determinată de raportul dintre ratele de producere și eliminare. Se formează în timpul oxidării bazelor purinice, care pot fi atât de origine exogenă, cât și endogenă. Aproximativ 2/3 din acidul uric este excretat prin urină (300-600 mg/zi), iar aproximativ 1/3 prin tractul gastrointestinal, unde este în cele din urmă distrus de bacterii. Hiperuricemia se poate datora unei rate crescute a producției de acid uric, scăderii excreției renale sau ambelor.

Tabelul 309-1.Clasificarea hiperuricemiei și gutei

	defect metabolic	Moştenire
metabolic (10%)
Primar
Defect molecular necunoscut	Nu este instalat	Poligenic
Din cauza defectelor unor enzime specifice
Variante ale FRPP sintetazei cu activitate crescută	Hiperproducție de FRPP și acid uric	legat de X
Deficit parțial de hipoxanthingguanin fosforibozil transferază	Supraproducție de acid uric, creșterea biosintezei purinelor de novo din cauza excesului de FRPP
Secundar
Datorită biosintezei crescute a purinelor denovo
Deficiența sau absența glucozo-b-fosfatazei	Hiperproducție și excreție insuficientă de acid uric; boala de stocare a glicogenului de tip I (von Gierke)	autosomal recesiv
Deficiență aproape completă a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei	Hiperproducție de acid uric; Sindromul Lesch-Nyhan	Legat de cromozomul X
Datorită rotației accelerate a acizilor nucleici	Supraproducție de acid uric
Renale (90%)
Primar
Secundar

Hiperproducție de acid uric. Supraproducția de acid uric, prin definiție, înseamnă excreția a mai mult de 600 mg/zi după ce a urmat o dietă restricționată în purine timp de 5 zile. Aceste cazuri par să reprezinte mai puțin de 10% din toate cazurile. Pacientul are o sinteza de novo accelerata a purinelor sau o rotatie crescuta a acestor compusi. Pentru a imagina principalele mecanisme ale tulburărilor corespunzătoare, ar trebui să se analizeze schema metabolismului purinelor (309-4).

Nucleotidele purinice - acizii adenilic, inozic și guanic (AMP, IMP și respectiv GMF) - sunt produșii finali ai biosintezei purinelor. Ele pot fi sintetizate într-unul din două moduri: fie direct din baze purinice, adică HMP din guanină, IMP din hipoxantină și AMP din adenină, fie de novo, pornind de la precursori non-purinici și trecând printr-o serie de pași pentru a forma IMP, care servește ca intermediar comun, nucleotidă purinică. Acidul inozinic poate fi transformat fie în AMP, fie în GMP. Odată formate nucleotidele purinice, acestea sunt utilizate pentru a sintetiza acizi nucleici, adenozin trifosfat (ATP), AMP ciclic, GMP ciclic și unii cofactori.

309-4.Schema metabolismului purinelor.

Producția în exces de acid uric la un număr mic de pacienți adulți este o manifestare primară sau secundară a unei tulburări metabolice înnăscute. Hiperuricemia și guta pot fi manifestarea primară a deficienței parțiale a hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 la 309-4) sau a activității crescute a FRPP sintetazei (reacția 3 la 309-4). În sindromul Lesch-Nyhan, deficitul aproape complet de hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza determină hiperuricemie secundară. Aceste anomalii congenitale grave sunt discutate mai detaliat mai jos.

Hiperuricemia secundară asociată cu producția crescută de acid uric poate fi asociată cu multe cauze. La unii pacienți, excreția crescută de acid uric se datorează, ca și în guta primară, accelerării biosintezei denovo purinei. La pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfatază (boala de stocare a glicogenului tip I), producția de acid uric este crescută constant, precum și biosinteza purinelor de novo este accelerată (cap. 313). Supraproducția de acid uric în această anomalie enzimatică se datorează unui număr de mecanisme. Accelerarea sintezei de novo a purinelor poate fi parțial rezultatul sintezei accelerate a FRPP. În plus, o creștere a excreției de acid uric contribuie la descompunerea accelerată a nucleotidelor purinice. Ambele mecanisme sunt declanșate de lipsa glucozei ca sursă de energie, iar producția de acid uric poate fi redusă prin corectarea permanentă a hipoglicemiei tipice acestei boli.

Scăderea excreției. La un număr mare de pacienți cu gută, această viteză de excreție a acidului uric se realizează numai la un nivel de urat plasmatic de 10-20 mg/l peste normal (309-5). Această patologie este cel mai pronunțată la pacienții cu producție normală de acid uric și este absentă în majoritatea cazurilor din hiperproducția acestuia.

Teoretic, afectarea excreției renale a acidului uric la majoritatea pacienților cu gută se poate datora: 1) unei scăderi a ratei de filtrare; 2) unei creșteri a reabsorbției; sau 3) unei scăderi a ratei de secreție. Nu există date incontestabile cu privire la rolul vreunuia dintre aceste mecanisme ca defect principal; este probabil ca toți cei trei factori să fie prezenți la pacienții cu gută.

309-5. Viteza de excreție a acidului uric la diferite niveluri plasmatice de urat la indivizi neguți (simboluri negre) și la pacienții cu gută (simboluri luminoase).

Patogeneza artritei gutoase acute. Motivele catalizării inițiale a uratului monosodic în articulație după o perioadă de hiperuricemie asimptomatică de aproximativ 30 de ani nu sunt pe deplin înțelese. Hiperuricemia persistentă duce în cele din urmă la formarea de microdepozite în celulele scuamoase ale membranei sinoviale și, probabil, la acumularea de urat monosodic în cartilaj pe proteoglicani cu afinitate mare pentru acesta. Dintr-un motiv sau altul, incluzând aparent traumatisme cu distrugerea microdepozitelor și accelerarea turnover-ului proteoglicanilor cartilajului, ctalii de urat sunt eliberați episodic în lichidul sinovial. Alți factori, cum ar fi temperatura scăzută a articulațiilor sau reabsorbția inadecvată a apei și a uraților din lichidul sinovial, pot, de asemenea, accelera depunerea acestuia.

Când se formează o cantitate suficientă de kthalls în cavitatea articulară, ptup-ul acut este provocat de o serie de factori, printre care: 1) fagocitoza kthalls de către leucocite cu eliberare rapidă a proteinei de chimiotaxie din aceste celule; 2) activarea sistemului kalikrein. ; 3) activarea complementului, urmată de formarea componentelor sale chemotactice: 4) etapa finală a rupturii lizozomilor leucocitari de către urat ctalla, care este însoțită de o încălcare a integrității acestor celule și de eliberarea produselor lizozomale în lichid sinovial. Deși s-au făcut unele progrese în înțelegerea patogenezei artritei gutoase acute, întrebările referitoare la factorii care determină rezolvarea spontană a artritei acute și efectul colchicinei rămân de răspuns.

Tratament. Tratamentul gutei presupune: 1) dacă este posibil, ameliorarea rapidă și atentă a ptupei acute; 2) prevenirea recurenței artritei gutoase acute; 3) prevenirea sau regresia complicațiilor bolii cauzate de depunerea de urat de sodiu monosubstituit în articulații. , rinichii și alte țesuturi; 4) prevenirea sau regresia simptomelor concomitente, cum ar fi obezitatea, hipertrigliceridemia sau hipertensiunea arterială; 5) prevenirea formării pietrelor la rinichi de acid uric.

Tratament pentru guta acuta. În artrita gutoasă acută se efectuează tratament antiinflamator. Cel mai des folosit este colchicina. Se prescrie pentru administrare orală, de obicei în doză de 0,5 mg la oră sau 1 mg la 2 ore, iar tratamentul se continuă până când: 1) starea pacientului este ameliorată; 2) apar reacții adverse din tractul gastrointestinal sau 3) doza totală de medicament nu ajunge la 6 mg în absența efectului. Colchicina este cea mai eficientă dacă tratamentul este început imediat după apariția simptomelor. În primele 12 ore de tratament, starea se îmbunătățește semnificativ la peste 75% dintre pacienți. Cu toate acestea, la 80% dintre pacienți, medicamentul provoacă reacții adverse din tractul gastrointestinal, care pot apărea înainte de îmbunătățirea clinică sau simultan cu aceasta. La administrarea orală, nivelul plasmatic maxim de colchicină este atins după aproximativ 2 ore.De aceea, se poate presupune că administrarea acesteia la 1,0 mg la fiecare 2 ore este mai puțin probabil să provoace acumularea unei doze toxice înainte de manifestarea unui efect terapeutic. . Deoarece, totuși, efectul terapeutic este legat de nivelul colchicinei din leucocite și nu din plasmă, eficacitatea regimului de tratament necesită o evaluare suplimentară.

Alte medicamente antiinflamatoare, inclusiv indometacina, fenilbutazona, naproxenul și fenoprofenul, sunt, de asemenea, eficiente în artrita gutoasă acută.

Indometacina se poate administra pe cale orală în doză de 75 mg, după care la fiecare 6 ore pacientul trebuie să primească 50 mg; tratamentul cu aceste doze continua a doua zi dupa disparitia simptomelor, apoi doza se reduce la 50 mg la 8 ore (de trei ori) si la 25 mg la 8 ore (tot de trei ori). Efectele secundare ale indometacinei includ tulburări gastrointestinale, retenție de sodiu în organism și simptome ale sistemului nervos central. Deși aceste doze pot provoca reacții adverse la până la 60% dintre pacienți, indometacina este de obicei mai bine tolerată decât colchicina și este probabil medicamentul de elecție în artrita gutoasă acută. Pentru a crește eficacitatea tratamentului și a reduce manifestările patologiei, pacientul trebuie avertizat că administrarea de medicamente antiinflamatoare trebuie începută la primele senzații de durere. Medicamentele care stimulează excreția de acid uric și alopurinol sunt ineficiente în guta acută.

În guta acută, în special atunci când colchicina și antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate sau ineficiente, administrarea sistemică sau locală (adică, intraarticulară) de glucocorticoizi este benefică. Pentru administrare sistemică, fie orală sau intravenoasă, dozele moderate trebuie administrate timp de mai multe zile, deoarece concentrația de glucocorticoizi scade rapid și acțiunea lor încetează. Administrarea intraarticulară a unui steroid cu acțiune prelungită (de exemplu, triamcinolon hexacetonid 15-30 mg) poate ameliora simptomele monoartritei sau bursitei în 24-36 de ore.Acest tratament este util în special atunci când regimul standard de medicamente nu poate fi utilizat.

Prevenirea. După oprirea unei ptupa acută, sunt utilizate o serie de măsuri pentru a reduce probabilitatea de recidivă. Acestea includ: 1) colchicină profilactică zilnică sau indometacină; 2) scădere controlată în greutate la pacienții obezi; 3) eliminarea factorilor precipitanți cunoscuți, cum ar fi cantități mari de alcool sau alimente bogate în purine; 4) utilizarea de medicamente antihiperuricemice.

Aportul zilnic de doze mici de colchicină previne în mod eficient dezvoltarea ptup-urilor acute ulterioare. Colchicina în doză zilnică de 1-2 mg este eficientă la aproape 1/4 dintre pacienții cu gută și ineficientă la aproximativ 5% dintre pacienți. În plus, acest program de tratament este sigur și practic nu are efecte secundare. Cu toate acestea, dacă concentrația de urat în ser nu se menține în limitele normale, atunci pacientul va fi ferit doar de artrita acută și nu de alte manifestări de gută. Tratamentul de întreținere cu colchicină este indicat în special în primii 2 ani după începerea medicamentelor antihiperuricemice.

Prevenirea sau stimularea regresiei depozitelor gutoase de urat de sodiu monosubstituit în țesuturi. Agenții antihiperuricemici sunt destul de eficienți în reducerea concentrației serice de urați, așa că trebuie utilizați la pacienții cu: 1) una sau mai multe artrite gutoase acute; 2) unul sau mai multe depozite gutoase; 3) nefrolitiază acidă uric. Scopul utilizării lor este de a menține nivelul de urat din ser sub 70 mg/l; adică în concentrația minimă la care uratul saturează lichidul extracelular. Acest nivel poate fi atins cu medicamente care cresc excreția renală a acidului uric, sau prin reducerea producției acestui acid. Agenții antihiperuricemici de obicei nu au un efect antiinflamator. Medicamentele uricozurice reduc nivelul seric de urat prin creșterea excreției renale a acestuia. În ciuda faptului că un număr mare de substanțe au această proprietate, probenecidul și sulfinpirazona sunt cele mai eficiente utilizate în Statele Unite. Probenecidul este de obicei prescris la o doză inițială de 250 mg de două ori pe zi. În câteva săptămâni, este crescut pentru a asigura o scădere semnificativă a concentrației de urat din ser. La jumătate dintre pacienți, acest lucru se poate realiza cu o doză totală de 1 g/zi; doza maximă nu trebuie să depășească 3,0 g/zi. Deoarece timpul de înjumătățire al probenecidului este de 6-12 ore, acesta trebuie luat în doze egale de 2-4 ori pe zi. Principalele reacții adverse includ hipersensibilitate, erupții cutanate și simptome gastrointestinale. În ciuda cazurilor rare de efecte toxice, aceste reacții adverse obligă aproape 1/3 dintre pacienți să întrerupă tratamentul.

Hiperuricemia poate fi corectată și cu alopurinol, care reduce sinteza acidului uric. Inhibă xantinoxidaza (reacția 8 cu 309-4), care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină și a xantinei în acid uric. Deși timpul de înjumătățire al alopurinolului în organism este de numai 2-3 ore, acesta este transformat în principal în oxipurinol, care este un inhibitor la fel de eficient al xantin oxidazei, dar cu un timp de înjumătățire de 18-30 de ore. La majoritatea pacienților, o doză de 300 mg/zi este eficientă. Datorită timpului lung de înjumătățire al principalului metabolit al alopurinolului, acesta poate fi administrat o dată pe zi. Deoarece oxipurinolul este excretat în principal prin urină, timpul său de înjumătățire este prelungit în cazul insuficienței renale. În acest sens, cu o afectare pronunțată a funcției renale, doza de alopurinol trebuie redusă la jumătate.

Alopurinolul este de preferat în fața agenților uricozuric pentru: 1) excreție crescută (mai mult de 700 mg/zi cu o dietă generală) a acidului uric în urină; 2) afectarea funcției renale cu clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min; 3) depozite de gută în articulații, indiferent de funcția rinichilor; 4) nefrolitiază acid uric; 6) gută, nesupusă efectelor medicamentelor uricozurice din cauza ineficienței sau intoleranței acestora. În cazuri rare de eșec al fiecărui medicament utilizat singur, alopurinolul poate fi utilizat simultan cu orice agent uricozuric. Acest lucru nu necesită o modificare a dozei de medicamente și este de obicei însoțită de o scădere a nivelului de urat seric.

Oricât de rapidă și pronunțată ar fi scăderea nivelului de urat seric, în timpul tratamentului se poate dezvolta artrita gutoasă acută. Cu alte cuvinte, inițierea tratamentului cu orice medicament antihiperuricemic poate precipita tocirea acută. În plus, cu depozite mari de gută, chiar și pe fondul unei scăderi a severității hiperuricemiei timp de un an sau mai mult, pot apărea recidive ale ptup-urilor. În acest sens, înainte de a începe tratamentul cu medicamente antihiperuricemice, este indicat să începeți să luați colchicină profilactic și să o continuați până când nivelul de urat seric este în limitele normale timp de cel puțin un an sau până când toate depozitele de gută se dizolvă. Pacienții trebuie să fie conștienți de posibilitatea de exacerbări în perioada incipientă a tratamentului. Majoritatea pacienților cu depuneri mari în articulații și/sau insuficiență renală ar trebui să limiteze drastic aportul de purine cu alimente.

Managementul pacienților cu hiperuricemie. Examinarea pacienţilor cu hiperuricemie are ca scop: 1) aflarea cauzei acesteia, care poate indica o altă boală gravă; 2) evaluarea leziunilor tisulare şi de organe şi gradul acesteia; 3) identificarea tulburărilor concomitente. În practică, toate aceste sarcini sunt rezolvate simultan, deoarece decizia cu privire la semnificația hiperuricemiei și a tratamentului depinde de răspunsul la toate aceste întrebări.

Managementul pacienților cu hiperuricemie asimptomatică. Întrebarea necesității de a trata pacienții cu hiperuricemie asimptomatică nu are un răspuns clar. De regulă, tratamentul nu este necesar decât dacă: 1) pacientul se plânge; 2) nu există antecedente familiale de gută, nefrolitiază sau insuficiență renală; sau 3) excreția de acid uric nu este prea mare (mai mult de 1100 mg / zi) .

Alte tulburări ale metabolismului purinelor, însoțite de hiperuricemie și gută. Deficiența hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei. Hipoxantinguanin fosforiboziltransferaza catalizează conversia hipoxantinei în acid inozic și a guaninei în guanozină (reacția 2 la 309-4). Donatorul de fosforibozil este FRPP. Insuficiența hipoxantduce la o scădere a consumului de FRPP, care se acumulează în concentrații mai mari decât cele normale. Excesul de FRPP accelerează biosinteza denovo purinelor și, prin urmare, crește producția de acid uric.

Sindromul Lesch-Nyhan este o boală legată de X. O tulburare biochimică caracteristică este o deficiență pronunțată a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 la 309-4). Pacienții au hiperuricemie și hiperproducție excesivă de acid uric. În plus, ei dezvoltă tulburări neurologice deosebite caracterizate prin automutilare, coreoatetoză, spasticitate musculară și întârziere mentală și creștere. Frecvența acestei boli este estimată la 1:100.000 de nou-născuți.

Aproximativ 0,5-1,0% dintre pacienții adulți cu gută cu producție excesivă de acid uric dezvăluie o deficiență parțială a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei. De obicei au artrită gutoasă la o vârstă fragedă (15-30 ani), o frecvență ridicată a nefrolitiazelor cu acid uric (75%), uneori sunt combinate unele simptome neurologice, inclusiv disartrie, hiperreflexie, tulburări de coordonare și/sau retard mintal. Boala este moștenită ca o trăsătură legată de X, deci este transmisă bărbaților de la purtători de sex feminin.

Hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza umană a fost purificată până la o stare omogenă și a fost determinată secvența sa de aminoacizi. În mod normal, greutatea sa moleculară relativă este de 2470, iar subunitatea constă din 217 reziduuri de aminoacizi. Enzima este un tetramer format din patru subunități identice. Există, de asemenea, patru variante ale hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (Tabelul 309-2). În fiecare dintre ele, înlocuirea unui aminoacid duce fie la pierderea proprietăților catalitice ale proteinei, fie la o scădere a concentrației constante a enzimei din cauza scăderii sintezei sau accelerării dezintegrarii proteinei mutante. .

O secvență de ADN complementară ARN-ului mesager (ARNm) care codifică giloxanthinguanin fosforiboziltransferaza a fost donată și descifrată. Ca sondă moleculară, această secvență a fost folosită pentru a identifica starea de purtare la femeile din grupul ka, care nu au putut fi detectate prin metode convenționale. Gena umană a fost transferată într-un șoarece folosind un transplant de măduvă osoasă infectat cu un retrovirus vector. Expresia hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei umane a fost stabilită cu siguranță la șoarecii tratați în acest mod.Recent, s-a obținut și o linie de șoarece transgenic în care enzima umană este exprimată în aceleași țesuturi ca și la om.

Anomaliile biochimice concomitente care provoacă manifestările neurologice pronunțate ale sindromului Lesch-Nyhan nu au fost suficient descifrate. Examinarea post-mortem a creierului pacienților a arătat semne ale unui defect specific în căile dopaminergice centrale, în special în ganglionii bazali și nucleusaccumbens. Date relevante in vivo au fost obținute utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) efectuată la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferază. La majoritatea pacienților examinați prin această metodă, a fost evidențiată o încălcare a schimbului de 2-fluor-deoxiglucoză în nucleul caudat. Relația dintre patologia sistemului nervos dopaminergic și deteriorarea metabolismului purinelor rămâne neclară.

Hiperuricemia datorată insuficienței parțiale sau complete a hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei răspunde cu succes la acțiunea alopurinolului, un inhibitor al xantinoxidazei. În acest caz, un număr mic de pacienți formează pietre de xantină, dar cei mai mulți dintre ei cu pietre la rinichi și gută se vindecă. Nu există tratamente specifice pentru tulburările neurologice în sindromul Lesch-Nyhan.

Variante ale FRPP sintetazei. Au fost identificate mai multe familii ai căror membri au avut o activitate crescută a enzimei sintetazei FRPP (reacția 3 la 309-4). Toate cele trei tipuri cunoscute de enzimă mutantă au o activitate crescută, ceea ce duce la o creștere a concentrației intracelulare de FRPP, o accelerare a biosintezei purinelor și o creștere a excreției de acid uric. Această boală este, de asemenea, moștenită ca o trăsătură legată de X. Ca și în cazul deficitului parțial de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, guta se dezvoltă de obicei în această patologie în al doilea sau al treilea 10 ani de viață și se formează adesea pietre de acid uric. La mai mulți copii, activitatea crescută a sintetazei FRPP a fost combinată cu surditatea nervoasă.

Alte tulburări ale metabolismului purinelor. Deficiența adenin fosforiboziltransferazei. Adenin fosforibozil transferaza catalizează conversia adeninei în AMP (reacția 4 la 309-4). Prima persoană care s-a dovedit a fi deficitară în această enzimă a fost heterozigotă pentru acest defect și nu a avut simptome clinice. Apoi s-a constatat că heterozigoza pentru această trăsătură este destul de răspândită, probabil cu o frecvență de 1:100. În prezent, au fost identificați 11 homozigoți pentru această deficiență enzimatică, în care pietrele la rinichi constau din 2,8-dioxiadenină. Datorită asemănării chimice, 2,8-dioxiadenina este ușor confundată cu acidul uric, astfel încât acești pacienți au fost inițial diagnosticați eronat cu nefrolitiază acid uric.

Tabelul 309-2.Tulburări structurale și funcționale în formele mutante ale hipoxanthingguanin fosforiboziltransferazei umane

Enzimă mutantă	Manifestari clinice			Tulburări funcționale
		înlocuirea aminoacizilor	poziţie	concentrația intracelulară	viteza maxima	Michaelis constantă
		înlocuirea aminoacizilor	poziţie	concentrația intracelulară	viteza maxima	hipoxantina
GFRT Toronto				redus	In limite normale	In limite normale	In limite normale
GFRT Londra						A crescut de 5 ori
GFRT Ann Arbor	Nefrolitiază	necunoscut				In limite normale
GFRT Munchen				In limite normale	Redus de 20 de ori	Boost de 100 de ori
GFRT Kinston	Sindromul Lesch-Nyhan				In limite normale	Amplificat de 200 de ori	Amplificat de 200 de ori

Notă. FRPP înseamnă 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg-arginină, Gly-glicină, Ser-serină. Leu - leucină, Asn - asparagină. Asp-acid aspartic,®-inlocuit (conform Wilsone tal.).

Deficitul de adenozin deaminază și deficitul de purin nucleozid fosforilază în capitolul 256.

Deficitul de xantin oxidază. Xantin oxidaza catalizează oxidarea hipoxantinei la xantină, a xantinei în acid uric și a adeninei la 2,8-dioxiadenină (reacția 8 la 309-4). Xantinuria, prima tulburare congenitala a metabolismului purinelor, descifrata la nivel enzimatic, se datoreaza unui deficit de xantin oxidaza. Ca urmare, pacienții cu xantinurie prezintă hipouricemie și hipouricacidurie, precum și excreție urinară crescută de oxipurine, hipoxantine și xantine. Jumătate dintre pacienți nu se plâng, iar în 1/3 se formează pietre de xantină în tractul urinar. Mai mulți pacienți au dezvoltat miopatie, iar trei au dezvoltat poliartrită, care ar putea fi o manifestare a sinovitei cauzate de ctallium. În dezvoltarea fiecărui simptom, precipitarea xantinei este de mare importanță.

Deficitul de adenilsuccinaza. Pacienții cu deficit de adenilsuccinază sunt retardați mintal și suferă adesea de autism. În plus, suferă de crize convulsive, dezvoltarea lor psihomotorie este întârziată și se remarcă o serie de tulburări de mișcare. Excreția urinară a succinilaminoimidazol carboxamidribozide și succiniladenozină este crescută. Diagnosticul se stabilește prin detectarea unei absențe parțiale sau complete a activității enzimatice la nivelul ficatului, rinichilor sau mușchilor scheletici. În limfocite și fibroblaste se determină insuficiența sa parțială. Prognosticul este necunoscut și nu a fost dezvoltat un tratament specific.

În ultimele decenii, răspândirea uricozuriei și uricozemiei a devenit mai frecventă, atât la copii, cât și la adulți. Patologia renală cauzată de tulburări ale metabolismului purinelor poate fi diagnosticată la 2,4% din populația copiilor. Veți afla despre cum apare nefropatia dismetabolică la copii, cum este diagnosticată și tratată, din articol.

Nefropatia dismetabolică a rinichilor - ce este?

Conform studiilor de screening [Mukhin N.A., 1994] la adulți, creșterea uricozuriei apare în 19,2%. O astfel de creștere a tulburărilor metabolismului bazelor purinice se explică din motive de mediu: produsele motoarelor pe benzină, care saturează aerul orașelor mari, afectează semnificativ metabolismul purinelor.

Termenul „econefropatie” a fost inventat. Este practic important de luat în considerare că hiperuricemia maternă este periculoasă pentru făt datorită efectului său teratogen și a posibilității de formare a nefropatiilor congenitale - anatomice și histologice. Acidul uric și sărurile sale au un efect nefrotoxic direct.

Tipuri de hiperuricemie

În patogeneza hiperuricemiei, este important să se determine tipul acesteia: metabolic, renal sau mixt.

Tipul metabolic sugerează o sinteza crescută a acidului uric, un nivel ridicat de uricozurie cu clearance-ul normal sau crescut al acidului uric.
Tipul renal este diagnosticat cu încălcarea excreției de acid uric și, în consecință, cu o scădere a acestor parametri.
Combinația metabolică și renală, sau de tip mixt, este o afecțiune în care uraturia nu depășește norma sau este redusă, iar clearance-ul acidului uric nu este modificat.

Încălcarea metabolismului purinelor la copii

Deoarece tulburările metabolice ale purinelor sunt determinate ereditar, la majoritatea pacienților cu această patologie pot fi detectați principalii markeri ai nefropatiilor ereditare: prezența în pedigree a persoanelor cu boli renale, sindrom abdominal recurent frecvent, un număr mare de mici stigmate de disembriogeneză, o tendință la hipo- sau hipertensiune arterială. Gama de boli din pedigree-ul probandului cu nefropatie dismetabolică în funcție de tipul de tulburări ale metabolismului purinic este largă: patologia tractului digestiv, articulațiilor, tulburări endocrine.

În dezvoltarea patologiei metabolismului acidului uric, poate fi urmărită stadializarea. Tulburările metabolice fără manifestări clinice au un efect toxic asupra structurilor tubulointerstițiale ale rinichilor, în urma cărora se dezvoltă nefrita interstițială de origine dismetabolică. Când se atașează o infecție bacteriană, apare pielonefrita secundară. Atunci când mecanismele litogenezei sunt declanșate, este posibilă formarea urolitiază. Este permisă participarea acidului uric și a sărurilor sale la restructurarea imunologică a organismului. Copiii cu metabolismul purinelor afectat sunt adesea diagnosticați cu o stare hipoimună. Dezvoltarea glomerulonefritei nu este exclusă.

Care sunt semnele nefropatiei dismetabolice?

Manifestările intestinale ale unei forme necomplicate de tulburare a metabolismului purinelor sunt nespecifice. La copiii mai mici (1-8 ani), cele mai frecvente sunt durerile abdominale, constipatia, disuria, mialgiile si artralgiile, transpiratia excesiva, enurezisul nocturn, ticurile, logonevroza. Cele mai frecvente manifestări la copiii mai mari și adolescenții sunt supraponderalitatea, mâncărimea la nivelul uretrei, diskinezia biliară și durerile de spate. Sunt posibile semne moderate de intoxicație și astenie.

La copiii cu tulburări ale metabolismului purinelor, puteți găsi, de obicei, un număr mare de stigmate externe ale disembriogenezei (până la 12) și o anomalie în structura organelor interne („mici” defecte cardiace, adică prolaps de valvă, coarde suplimentare, anomalii în structura rinichilor și a vezicii biliare). În 90% din cazuri, este diagnosticată o patologie cronică a tractului digestiv.

Principalele semne ale nefropatiei dismetabolice ale rinichilor

Semnele tulburărilor metabolice la nivelul miocardului apar aproape la fel de des - în 80 - 82%. Mai mult de jumătate dintre acești copii au hipotensiune arterială, 1/4 dintre pacienți au tendință la hipertensiune arterială, care crește odată cu vârsta copilului. Majoritatea copiilor beau puțin și au debit scăzut de urină („opsiurie”). Sindromul urinar este tipic pentru tulburările tubulointerstițiale: cristalurie, hematurie, mai rar - leucociturie (în principal limfociturie) și cilindrurie, proteinurie intermitentă. Evident, există o relație strânsă între metabolismul purinelor și metabolismul oxalaților. Cristaluria poate fi de compoziție mixtă. În 80% din cazuri, este posibil să se detecteze încălcări ale ritmului circadian al urinarii - predominanța diurezei nocturne asupra zilei. Odată cu progresia nefritei interstițiale, excreția zilnică a ionilor de amoniu scade.

Tratamentul nefropatiei dismetabolice la copii

Tratamentul pacienților cu tulburări ale metabolismului purinelor se bazează pe restricții alimentare la alimente bogate în baze purinice sau provocând sinteza crescută a acestora (ceai tare, cafea, pește gras, feluri de mâncare care conțin gelatină) și aport crescut de lichide. Se recomanda apele minerale alcaline (Borjomi), un amestec de citrat se prescrie in cure de 10-14 zile sau Magurlit.

Medicamente pentru tratamentul nefropatiei dismetabolice

Cu o tulburare metabolică a purinelor de tip metabolic, sunt indicați agenți uricosodepresivi: alopurinol în doză de 150 mg/zi pentru copiii sub 6 ani, 300 mg/zi pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani și până la 600 mg/zi pentru cei mai în vârstă. elevi. Medicamentul este prescris într-o doză completă timp de 2-3 săptămâni. după mese, cu trecerea la jumătate din doza de întreținere pentru un curs lung de până la 6 luni. În plus, se prescrie acid orotic (orotat de potasiu în doză de 10-20 mg/kg pe zi pentru 2-3 doze).
La tipul renal se prescriu medicamente uricozurice - aspirină, etamidă, urodan, anturan - care inhibă reabsorbția acidului uric de către tubii rinichi.
Cu un tip mixt, este aplicabilă o combinație de uricozodepresori cu medicamente uricozurice. Ambele medicamente sunt prescrise în jumătate din doză fiecare.

Este necesar să se controleze reacția urinei cu alcalinizarea ei obligatorie. Pentru utilizarea pe termen lung în ambulatoriu, se recomandă medicamentul Allomaron, care conține 50 mg de alopurinol și 20 mg de benzobromaronă. Studenților în vârstă și adulților li se prescrie 1 comprimat pe zi.

Prognosticul nefropatiei dismetabolice cu alterarea metabolismului purinelor

În cazuri rare, sunt posibile situații extreme când hiperuricemia duce la ocluzia acută a sistemului tubular al rinichilor și tractului urinar cu dezvoltarea insuficienței renale acute („criză acută de acid uric”). Glomerulonefrita pe fondul tulburărilor metabolismului purinelor curge de obicei în funcție de varianta hematurică cu episoade de scădere reversibilă a funcției renale cu perspectiva dezvoltării insuficienței renale cronice în 5-15 ani. De regulă, pielonefrita secundară decurge latent.

Sarcina medicului este de a diagnostica tulburările metabolismului purinelor în stadiul preclinic, adică de a identifica pacienții cu risc și de a oferi recomandări privind stilul de viață și alimentație care să contribuie la încetinirea dezvoltării patologiei și la prevenirea complicațiilor.

Acum știi ce este nefropatia dismetabolică la copii. Sanatate copilului tau!

Încălcările și cauzele lor în ordine alfabetică:

încălcarea metabolismului purinelor -

Metabolismul purinelor - un set de procese pentru sinteza și degradarea nucleotidelor purinice. Nucleotidele purinice constau dintr-un reziduu al unei baze purinice azotate, un carbohidrat de riboză (dezoxiriboză) legat printr-o legătură b-glicozidică la atomul de azot al bazei purinice și unul sau mai multe resturi de acid fosforic atașate printr-o legătură ester la atomul de carbon a componentei carbohidrate.

Ce boli cauzează o încălcare a metabolismului purinelor:

Cele mai importante tulburări ale metabolismului purinelor includ producția și acumularea excesivă de acid uric, cum ar fi guta și sindromul Lesch-Nyhan.

Acesta din urmă se bazează pe o deficiență ereditară a enzimei hipoxantin fosfatidiltransferaza, în urma căreia purinele libere nu sunt reutilizate, ci sunt oxidate în acid uric.

La copiii cu sindrom Lesha-Nyhan se observă modificări inflamatorii și distrofice. cauzată de depunerea cristalelor de acid uric în țesuturi: boala se caracterizează printr-o întârziere a dezvoltării psihice și fizice.

Încălcarea metabolismului purinelor este însoțită de o încălcare a metabolismului grăsimilor (lipidice). Prin urmare, la mulți pacienți, greutatea corporală crește, ateroscleroza aortei și a arterelor coronare progresează, boala coronariană se dezvoltă și tensiunea arterială crește constant.

Guta este adesea însoțită de diabet zaharat, colelitiază și apar modificări semnificative la nivelul rinichilor.

Atacurile de gută provoacă consumul de alcool, hipotermie, suprasolicitare fizică și psihică, de obicei încep noaptea cu dureri severe.

Ce medici să contactați dacă există o încălcare a metabolismului purinelor:

Ați observat o încălcare a metabolismului purinelor? Doriți să aflați informații mai detaliate sau aveți nevoie de o inspecție? Poti rezervati o programare la medic– clinica Eurolaborator mereu la dispozitia ta! Cei mai buni medici vă vor examina, studia semnele externe și vă vor ajuta la identificarea bolii după simptome, vă vor sfătui și vă vor oferi asistența necesară. poti si tu sunați la un medic acasă. Clinica Eurolaborator deschis pentru tine non-stop.

Cum să contactați clinica:
Telefonul clinicii noastre din Kiev: (+38 044) 206-20-00 (multicanal). Secretarul clinicii va alege o zi și o oră convenabile pentru a vizita medicul. Sunt indicate coordonatele și direcțiile noastre. Uită-te mai detaliat despre toate serviciile clinicii pe ea.

(+38 044) 206-20-00

Dacă ați efectuat anterior vreo cercetare, asigurați-vă că duceți rezultatele la o consultație cu un medic. Dacă studiile nu au fost finalizate, vom face tot ce este necesar în clinica noastră sau cu colegii noștri din alte clinici.

Ai o tulburare a metabolismului purinelor? Trebuie să fii foarte atent la sănătatea ta generală. Oamenii nu acordă suficientă atenție simptomele boliiși nu vă dați seama că aceste boli pot pune viața în pericol. Sunt multe boli care la început nu se manifestă în corpul nostru, dar în final se dovedește că, din păcate, este prea târziu pentru a le trata. Fiecare boală are propriile semne specifice, manifestări externe caracteristice - așa-numitele simptomele bolii. Identificarea simptomelor este primul pas în diagnosticarea bolilor în general. Pentru a face acest lucru, trebuie doar să faceți de mai multe ori pe an fi examinat de un medic nu numai pentru a preveni o boală îngrozitoare, ci și pentru a menține un spirit sănătos în trup și în corpul în ansamblu.

Dacă vrei să pui o întrebare unui medic, folosește secțiunea de consultații online, poate că acolo vei găsi răspunsuri la întrebările tale și citește sfaturi de autoîngrijire. Dacă sunteți interesat de recenzii despre clinici și medici, încercați să găsiți informațiile de care aveți nevoie. Înregistrați-vă și pe portalul medical Eurolaborator pentru a fi la curent în permanență cu cele mai recente știri și actualizări de informații de pe site, care vă vor fi trimise automat prin poștă.

Harta simptomelor are doar scop educativ. Nu vă automedicați; Pentru toate întrebările referitoare la definiția bolii și la modul de tratare a acesteia, contactați medicul dumneavoastră. EUROLAB nu este responsabil pentru consecințele cauzate de utilizarea informațiilor postate pe portal.

Dacă sunteți interesat de orice alte simptome de boli și tipuri de tulburări sau aveți alte întrebări și sugestii - scrieți-ne, cu siguranță vom încerca să vă ajutăm.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (în formă personală, la infinitiv, sub formă de gerunziu) se scrie separat: nu lua, nu era, neștiind, încet.
	Prezentare, raportare principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare noi suntem copiii pământului pentru grădină
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, munca a fost făcută de studenți.Fără comunicare, ne închidem.

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane