Imunologia maltului. Sistemul imunitar unificat al mucoasei (MALT)
Maltomul stomacului și duodenului (MALT cu celule B / țesut limfoid asociat mucoasei / limfom de grad scăzut) este o tumoare malignă cu celule B slab diferențiate, localizată în stratul submucos. Se referă la limfoamele non-Hodgkin.
Este relativ rar, reprezentând 1-5% din toate neoplasmele maligne ale stomacului.
Este puțin mai frecventă la femei. Vârful de incidență de vârstă cade în decada a șaptea sau a opta de viață (vârsta medie este de 65 de ani), deși pot fi întâlnite la orice vârstă, incl. la copii si adolescenti.
Factorul cauzal dovedit al limfomului MALT este Helicobacter pylori (HP) - mai mult de 90% din malț este asociat cu HP. Apariția țesutului limfoid în stomac se datorează stimulării antigenice constante de către produsele de infecție HP. Țesutul limfoid asociat mucoasei gastrice (MALT) se formează în cele din urmă în limfoame MALT de grad scăzut și înalt. Limfoamele MALT sunt rezultatul unei proliferări monoclonale dependente de T a limfocitelor B neoplazice care se pot infiltra în glandele gastrice. În duoden, maltomul apare rar. Relația sa cu infecția HP nu a fost încă stabilită, precum și impactul eradicării cu succes a HP asupra evoluției bolii.
Simptomele clinice ale limfoamelor MALT sunt nespecifice. Când sunt localizate în stomac, manifestările clinice sunt identice cu simptomele ulcerului peptic sau gastritei cronice. Mai rar, pacienții sunt îngrijorați de febră, slăbiciune generală, scădere în greutate, scăderea toleranței la efort.
Diagnosticare
În anamneza vieții, prezența bolilor autoimune atrage uneori atenția: (boala Crohn, boala celiacă).
La efectuarea FEGDS, se detectează rigiditatea membranei mucoase, hiperplazia acesteia, formațiunile polipoide, ulcerațiile, este detectată prezența HP. Informații suplimentare de diagnostic pot fi obținute prin ecografie endoscopică.
Examenul histologic al mucoasei gastrice este principala metodă de diagnostic.
Examinarea cu raze X a stomacului și duodenului cu suspensie de bariu poate dezvălui formarea sau infiltrarea locală a peretelui organului.
CT și RMN determină, de asemenea, limfomul și prevalența acestuia, dar rezultatele acestor metode de cercetare nu fac distincție între tumorile maligne și cele benigne.
Diagnosticul diferențial se realizează cu gastrită cronică, ulcer peptic, cancer de stomac, limfom de stomac, alte limfoame non-Hodgkin.
Tratament
Nu este necesară o dietă specială.
Când este identificat un agent etiologic dovedit al HP, se efectuează eradicarea. Eradicarea cu succes a infecției cu HP duce la regresia limfoamelor MALT gastrice în 75% din cazuri.
Eficacitatea tratamentului chirurgical, chimioterapiei, radioterapiei în combinație și separat nu depășește rezultatele eradicării HP.
Remisiunea completă este atinsă în 75% din cazuri.
Rolul tratamentului chirurgical este limitat. În cazuri rare (cu ineficacitatea altor metode de tratament), se efectuează o gastrectomie parțială sau completă.
Prevenirea
O măsură eficientă de prevenire a dezvoltării limfomului MALT este eliminarea factorului etiologic - eradicarea HP. Nu au fost dezvoltate măsuri de prevenire secundară, pacienții sunt sub observație timp de câțiva ani după finalizarea cu succes a tratamentului. După 3 luni, se efectuează FEGDS cu prelevare de biopsie pentru evaluarea morfologică. Se recomandă examinări repetate după 12 și 18 luni.
Pentru implementarea unei funcții specifice de supraveghere asupra constanței genetice a mediului intern, păstrarea individualității biologice și a speciei în corpul uman, există sistemul imunitar. Acest sistem este destul de vechi, începuturile sale au fost găsite în ciclostomi.
Cum funcționează sistemul imunitar bazată pe recunoaștere "prieten sau dușman" precum și reciclarea constantă, reproducerea și interacțiunea elementelor sale celulare.
Structural-funcționalelemente ale sistemului imunitar
Sistemul imunitar este un țesut limfoid specializat, distinct din punct de vedere anatomic.
Ea este împrăștiate în tot corpul sub formă de diferite formațiuni limfoide și celule individuale. Masa totală a acestui țesut este de 1-2% din greutatea corporală.
DARprincipiul anatomo-fiziologic al sistemului imunitar este organ-circulator.
LA anatomic sistemul imunitar subdivizat incentral șiperiferic organe.
către autoritățile centrale imunitatea include
Măduvă osoasă
timus (glanda timus),
Organe periferice:
Organe încapsulate: splină, ganglioni limfatici.
Țesut limfoid neîncapsulat.
Țesut limfoid asociat mucoasei (MALT). Inclusiv:
Țesut limfoid asociat gastrointestinal (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - amigdale, apendice, plasturi Peyer, precum și o subpopulație de limfocite intraepiteliale ale mucoasei gastrointestinale.
Țesutul limfoid asociat bronhiilor (BALT) și limfocitele intraepiteliale ale membranei mucoase a sistemului respirator.
Țesut limfoid asociat cu tractul genital feminin (VALT - Vulvovaginal-Associated Limfoid Tissue), precum și limfocitele intraepiteliale ale mucoasei acestora.
Țesutul limfoid asociat nazofaringelui (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue), precum și limfocitele intraepiteliale ale membranei sale mucoase.
Subpopulaţii de limfocite hepatice, care, ca barieră limfoidă, „servesc” sângele venei porte, care transportă toate substanţele absorbite în intestin.
Țesut limfoid asociat pielii (SALT) - limfocite intraepiteliale diseminate și ganglioni limfatici regionali și vase de drenaj limfatic.
Subsistemul limfoid al creierului, inclusiv diferite subpopulații de limfocite și alte imunocite.
sânge periferic- componenta de transport si comunicare a sistemului imunitar.
Astfel, este destul de justificată izolarea subsistemelor imune locale ale membranelor mucoase, precum și a creierului, ficatului, pielii și a altor țesuturi.
În fiecare țesut, populațiile de limfocite și alte imunocite au propriile lor caracteristici. Mai mult decât atât, migrarea limfocitelor către un anumit țesut depinde de expresia pe membrana așa-numitelor homing-Rts (acasă - acasă, loc de „înregistrare” a limfocitelor).
Din punct de vedere funcțional Se pot distinge următoarele organe ale sistemului imunitar:
reproducerea și selecția celulelor sistemului imunitar (măduvă osoasă, timus);
controlul mediului extern sau intervenție exogenă (sisteme limfoide ale pielii și mucoaselor);
controlul constanței genetice a mediului intern (splină, ganglioni limfatici, ficat, sânge, limfa).
celulele funcționale principale sunteți 1) limfocite. Numărul lor în organism ajunge la 10 12 . Pe lângă limfocite, printre celulele funcționale din țesutul limfoid se numără
2) mononucleare și granulareleucocite, mastocite și celule dendritice. Unele celule sunt concentrate în organele individuale ale sistemului imunitar. sisteme, altele- gratuit se deplasează în tot corpul.
În țesuturile de barieră (mucoase și piele) există un sistem pe mai multe niveluri pentru protejarea organismului de agenții infecțioși și chimici străini, numit „țesut limfoid asociat mucoasei” (MALT). Include factori umorali și celule ale imunității înnăscute și adaptive, precum și mecanisme de apărare non-imună. Una dintre componentele importante ale protecției țesuturilor de barieră este microbiota, ale cărei comensali, pe de o parte, îndeplinesc o funcție metabolică și o activitate antipatogenă directă, iar pe de altă parte, stimulează constant MALT la diferite niveluri și, astfel, menține imunitatea țesuturilor de barieră într-o stare de activare „mocnitoare”.și disponibilitatea de a răspunde rapid la organismele sau substanțele străine invadatoare. Antibioticele, fiind unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente, perturbă numărul, compoziția și activitatea microorganismelor simbiotice. Ca urmare, are loc o slăbire a imunității țesuturilor de barieră, ceea ce contribuie la colonizarea membranelor mucoase și a pielii de către microorganismele patogene și, în special, tulpinile lor rezistente la antibiotice. Conștientizarea acestui fapt necesită o schimbare a tacticii de prescriere a antibioticelor și introducerea de medicamente suplimentare pentru a menține activitatea MALT. Medicamentele candidate pentru adăugarea terapiei antiinfecțioase etiotrope sunt modele de microorganisme simbiotice (modele moleculare asociate microbilor (MAMP)) sau, mai realist din punct de vedere al farmacologiei, fragmentele lor minime biologic active (MBAF).
Cuvinte cheie: imunitatea mucoasei, microbiota, antibiotice, imunosupresie, infectii, rezistenta la antibiotice, imunomodulare, terapie de substitutie.
Pentru citare: Kozlov I.G. Microbiota, imunitatea mucoasei și antibioticele: subtilitățile interacțiunii // BC. 2018. Nr 8(I). pp. 19-27
Microbiota, imunitatea mucoasei și antibioticele: finețea interacțiunii
IG. Kozlov
D. Rogachev Centrul Național de Cercetare Medicală pentru Hematologie, Oncologie și Imunologie Pediatrică, Moscova
Există un sistem pe mai multe niveluri pentru protejarea organismului de agenții infecțioși și chimici străini, cunoscut sub numele de „țesut limfoid asociat mucoasei” (MALT), în țesuturile de barieră (mucoasă și piele). Include factori umorali și celule ale imunității congenitale și adaptive, precum și mecanisme de apărare non-imună. Una dintre componentele importante ale protecției țesuturilor de barieră este microbiota, ale cărei comensali, pe de o parte, îndeplinesc funcția metabolică și activitate anti-patogenă directă și, pe de altă parte, stimulează constant MALT la diferite niveluri și, astfel, susțin. imunitatea țesuturilor de barieră în starea de „activare mocnită” și pregătirea pentru un răspuns rapid la invazia de organisme sau substanțe străine. Antibioticele, fiind unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente, perturbă numărul, compoziția și activitatea microorganismelor simbiotice. În consecință, imunitatea țesuturilor de barieră este slăbită, ceea ce contribuie la colonizarea mucoaselor și a pielii de către microorganismele patogene și, în special, tulpinile lor rezistente la antibiotice. Conștientizarea acestui fapt necesită o schimbare a tacticii de a prescrie antibiotice și introducerea unor medicamente suplimentare pentru a menține activitatea MALT. Medicamentele candidate pentru completarea terapiei antiinfecțioase etiotrope sunt modelele moleculare asociate microbilor (MAMP) sau, mai real din punct de vedere farmacologic, fragmentele lor minim biologic active (MBAF).
Cuvinte cheie: imunitatea mucoasei, microbiota, antibiotice, imunosupresie, infectii, rezistenta la antibiotice, imunomodulare, terapie de substitutie.
Pentru citat: Kozlov I.G. Microbiota, imunitatea mucoasei și antibioticele: finețea interacțiunii // RMJ. 2018. Nr 8(I). P. 19–27.
Un articol de recenzie este dedicat complexității interacțiunii dintre microbiotă, imunitatea mucoasei și antibiotice.
Introducere
Imunologia în primele două decenii ale secolului XXI. a continuat să mulțumească cu numeroase descoperiri, dintre care unele au avut o orientare practică și au făcut posibilă descifrarea patogenezei multor boli, înțelegerea mecanismelor de acțiune a unor medicamente utilizate în mod obișnuit. În această perioadă de timp, rezultatele a trei domenii de cercetare fundamentală care se intersectează sunt de cel mai mare interes din punctul de vedere al medicinei practice, și anume, studiul imunității mucoasei (imunitatea țesuturilor de barieră) și descoperirea receptorilor de semnalizare ai imunității înnăscute. (receptori de recunoaștere a modelului - PRR), caracterizarea microflorei normale (microbiota) și o descriere a interacțiunii acesteia cu imunitatea de barieră, precum și efectele utilizării antibioticelor asupra imunității mucoasei/sistemului microbiotă.Imunitatea mucoasei și receptorii de semnalizare imunitar înnăscut
De-a lungul dezvoltării imunologiei, imunitatea mucoasei (imunitatea mucoasei și a pielii, imunitatea țesuturilor de barieră) a atras atenția cercetătorilor și în special a medicilor. Acest lucru se datorează faptului că marea majoritate a răspunsurilor imune apar tocmai în țesuturile barieră, care se află sub încărcătură antigenică continuă din cauza încercărilor de a pătrunde în organism microorganisme patogene și xenobiotice (substanțe străine sau străine cu proprietăți imunogene).În același timp, răspunsurile imune complet fiziologice care vizează menținerea homeostaziei organismului sunt aproape întotdeauna însoțite de un răspuns inflamator (inflamația însăși este o parte integrantă a implementării cu succes a imunității) și alte simptome negative din punctul de vedere al pacientului, ceea ce duce el la nevoia de a cere ajutor de la un medic. Secreții nazale, tuse, dureri în gât, diaree și dispepsie, inflamație a pielii, pe de o parte, și reacții alergice, pe de altă parte - apariția tuturor acestor probleme nu este fără participarea imunității mucoasei, acestea fiind cele mai frecvente. motivele vizitei la medici de diferite specialități. Destul de ciudat, în ciuda localizării diferite și a manifestărilor destul de diferite, patogeneza tuturor acestor afecțiuni (și a multor altele) se bazează pe aceleași mecanisme de activare a imunității mucoasei.
Imunitatea mucoasei se realizează printr-un singur sistem structurat numit „țesut limfoid asociat mucoasei” (MALT) (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). Structurarea MALT se face pe podele, în funcție de locul în care se află anatomic unul sau altul țesut barieră:
TALT - nazofaringe, trompa lui Eustachie, ureche.
NALT - cavitatea nazala, gura si orofaringe, conjunctiva.
BALT - trahee, bronhii, plămâni, glande mamare (la femei).
GALT - 1) esofag, stomac, intestin subțire;
2) intestinul gros și părțile proximale ale tractului urogenital; părțile distale ale tractului urogenital.
SARE - piele (dermă).
MALT este cea mai mare parte a sistemului imunitar, unde aproximativ 50% din celulele imunocompetente sunt situate pe o suprafață totală de 400 m 2. Celulele imunității înnăscute și dobândite sunt reprezentate aici. Pe lângă celule, în MALT sunt concentrate și alte mecanisme de apărare.
În orice parte a MALT, mecanismele de protecție au o organizare similară (deși există diferențe între etaje -
mi):
Bariera superioară „inertă” este un strat de mucus sau, în cazul pielii, un strat „uscat” compus din cheratină. Principalii factori de protecție prezenți la acest nivel sunt bariera fizică, peptidele antimicrobiene, IgA secretoare, componentele sistemului complement și microbiota. Este evident că inerția acestei structuri este foarte condiționată, deoarece aici au loc în mod constant reacții active de distrugere a microorganismelor și multe procese metabolice biochimice.
Stratul epitelial a fost mult timp considerat doar ca o barieră fizică. Astăzi, această viziune s-a schimbat semnificativ. În primul rând, s-a constatat că celulele epiteliale exprimă receptori responsabili de interacțiunea cu microorganismele, care sunt capabile să declanșeze activarea acestor celule cu producția ulterioară de peptide antimicrobiene, precum și o cascadă de molecule reglatoare (citokine) și expresia pe celulele epiteliale ale co-receptori pentru celulele sistemului imunitar. În al doilea rând, în stratul epitelial „impermeabil” s-au găsit celule dendritice (în principal cavitatea bucală, sistemul respirator, tractul urogenital, piele) și multifold sau celule M (intestin subțire, amigdale, adenoide), care efectuează un transfer controlat prin bariera din interiorul organismului de materiale străine. Acest „trafic” controlat este necesar pentru a menține imunitatea de barieră în „tonus” și pentru a alerta sistemul imunitar la un mediu în schimbare (de exemplu, un dezechilibru în microbiota sau pătrunderea microorganismelor patogene pe membranele mucoase și pe piele). Cu alte cuvinte, sistemul imunitar al țesuturilor de barieră este întotdeauna într-o stare de activare „focnit”, ceea ce îi permite să răspundă rapid și eficient la agresiune.
Țesut conjunctiv lax subepitelial lamina proprie(lamina propria), unde celulele imunității înnăscute sunt localizate difuz în concentrație mare: mai multe populații de celule dendritice, macrofage, natural killer, granulocite, limfocite ale imunității înnăscute etc.
Sub epiteliu lamina proprie există așa-numiții „foliculi limfoizi izolați”, care sunt o reprezentare a imunității adaptive în țesuturile barieră. Acești foliculi sunt bine organizați cu zone de celule T și B și un centru germinativ. Zonele celulelor T conțin aproape toate subpopulațiile de αβTCR CD4+ T-helpers (Th1, Th2 și Th17), celule T-regulatoare producătoare de IL-10 și T-efectori CD8+. Zonele celulelor B sunt dominate de limfocitele B care secretă IgA. Tocmai acestor foliculi celulele dendritice și celulele M furnizează material antigenic, inițiind un răspuns imun adaptativ. Sistemul imunitar adaptativ al țesuturilor de barieră este strâns legat de formațiunile limfatice regionale: plasturi Peyer, apendice, amigdale etc., care permit transferul răspunsului imun de la nivel local la cel sistemic.
Astfel, MALT asigură o protecție pe mai multe niveluri a organismului de pătrunderea agenților patogeni și a substanțelor străine: de la umoral „pasiv”, prin imunitatea înnăscută nespecifică antigen activ, până la imunitate adaptativă foarte specifică, cu posibilitate de trecere de la nivel local. la cel sistemic.
Pe lângă organizarea structurală unică descrisă mai sus, există o altă caracteristică care face din MALT un subsistem separat (și chiar aproape autonom într-un sens) în cadrul imunității generale. Aceasta este așa-numita „lege de origine MALT”. În conformitate cu această lege, activarea imunității adaptive în orice parte a MALT duce la formarea unui grup de celule specifice antigenului, dintre care unele rămân la locul declanșării răspunsului imun, în timp ce cealaltă parte intră în sistemul sistemic. circulatie si se deconteaza (homing) numai in alte compartimente MALT. De exemplu, dacă intrarea agentului patogen are loc în intestin (GALT), atunci după un timp, limfocitele B secretoare de IgA specifice patogenului pot fi detectate în foliculii limfatici bronhopulmonari. lamina proprie(BALT). Datorită acestui mecanism, se formează o protecție globală a tuturor țesuturilor de barieră.
Interesul pentru descoperirea și caracterizarea receptorilor de semnal pentru imunitate înnăscută (signal pattern-recognizing receptors - sPRR) se datorează nu numai premiului Nobel pentru biologie și medicină în 2011, ci și aspectelor aplicate importante: de la înțelegerea modului în care primele evenimente de anti -apărarea infecțioasă se realizează în organism, până la crearea de noi medicamente pentru tratamentul bolilor inflamatorii cronice, autoimune și autoinflamatorii.
sPRR sunt principalii receptori care mediază comunicarea dintre celulele imune înnăscute și alte celule ale corpului, inclusiv celulele non-limfoide și celulele imune adaptative. Ele reunesc toate componentele sistemului imunitar și coordonează activitățile acestuia. Cu ajutorul acestor receptori, imunitatea înnăscută recunoaște moleculele structurale foarte conservate prezente în grupuri taxonomice mari de microorganisme (Tabelul 1).
Aceste molecule sunt numite modele moleculare asociate patogenului (PAMP). Cele mai cunoscute PAMP sunt lipopolizaharidele bacteriene (LPS) (bacteriile Gram(-) - gram-negative), acizii lipoteicoici (bacteriile Gram(+) - gram-pozitive), peptidoglicanii (PG) (bacteriile gram-negative și gram-pozitive) , manane, ADN bacterian, ARN dublu catenar al virusurilor, glucani din ciuperci etc.
Receptorii imuni înnăscuți care sunt responsabili pentru recunoașterea PAMP au fost numiți receptori de recunoaștere a modelelor (PRR). După funcția lor, ele pot fi împărțite în două grupe: endocitare și semnal. PRR endocitare (manoză
receptori și receptori scavenger) sunt cunoscuți în imunologie de mult timp - ei asigură procese de fagocitoză cu livrarea ulterioară a agentului patogen la lizozomi (începutul unui răspuns imun adaptativ).
Dintre sPRR, trei familii sunt cele mai importante: Toll-like (TLR), NOD-like (NLR) și RIG-like receptors (RLR). Ultimele două familii includ câte 2 reprezentanți ai PRR (NOD-1 și -2; RIG-1 și MDA-5), localizați intracelular și formând mecanismul de „alertare cu privire la o descoperire neautorizată” a unei bacterii (NLR) sau virale ( RLR) patogen în celulă sau „scăpa” din fagolizozom.
Cei mai studiati dintre sPRR sunt receptorii Toll-like (TLR). Acești receptori au fost primii
descrise în Drosophila, în care, pe de o parte, sunt responsabile de dezvoltarea embrionară și, pe de altă parte, oferă imunitate antifungică. Astăzi, 15 TLR au fost caracterizați la mamifere și oameni, care sunt localizați pe membrană, în endozomi sau în citoplasma celulelor care efectuează prima linie de apărare (neutrofile, macrofage, celule dendritice, endoteliale și epiteliale ale pielii și membrana mucoasă).
Spre deosebire de PRR-urile endocitare responsabile de fagocitoză, interacțiunea TLR cu PAMP-ul corespunzător nu este însoțită de absorbția agentului patogen, ci duce la o modificare a expresiei unui număr mare de gene și, în special, a pro-inflamatorii. gene de citokine, care este mediată prin activarea secvenţială a proteinelor adaptoare (de exemplu, MyD88), protein kinazelor (de exemplu, IRAK-4) şi factorilor de transcripţie (de exemplu, NF-kB).
La nivelul corpului, activarea sintezei și secreției de citokine proinflamatorii (interleukine (IL) -1, -2, -6, -8, -12, factor de necroză tumorală alfa (TNF-α), interferon-γ, factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage) determină dezvoltarea unei reacții inflamatorii cu conectarea tuturor sistemelor de apărare disponibile împotriva agenților infecțioși. La nivel celular, efectul se realizează în trei direcții. În primul rând, există o activare a celulelor în sine, purtătoare de sPRR, și o creștere semnificativă a potențialului lor de protecție (producția de peptide și complement antimicrobien, fagocitoză, activitate digestivă, producere de specii reactive de oxigen). În al doilea rând, celulele deja existente ale imunității adaptive specifice antigenului devin activate și își îmbunătățesc funcțiile efectoare. În special, limfocitele B mature cresc producția de imunoglobuline (sIgA) și devin mai sensibile la stimularea antigenică, în timp ce efectele T își măresc funcțiile ucigașe. Și în al treilea rând, limfocitele naive sunt activate (amorsate) și pregătite pentru apariția unui răspuns imun adaptativ.
Prin sPRR, epiteliul de barieră și celulele dendritice ale mucoasei sunt recunoscute în stadiile incipiente ale încercărilor de invazie microbiană. Prin aceiași receptori, celulele imunității înnăscute și adaptative ale stratului submucos sau dermul însuși reacționează la agenții patogeni care au pătruns deja în barieră. Pentru a implementa efectul cu sPRR, proliferarea celulară și formarea unei clone specifice antigenului (necesară pentru un răspuns imun adaptativ) nu sunt necesare, iar reacțiile efectoare după recunoașterea de către acești receptori PAMP apar imediat. Acest fapt explică rata ridicată a mecanismelor imune înnăscute de eliminare a patogenilor.
Microbiota: mecanisme imunologice de simbioză
Odată cu studiul microbiotei sau a totalității microorganismelor (normoflora, comensale) care trăiesc într-un macroorganism și sunt în simbioză cu acesta a apărut conceptul de „superorganism” ca întreg interspecific.Compus
Microbiota este prezentă în orice organism pluricelular, iar compoziția sa este specifică fiecărei specii de organism. Există, de asemenea, diferențe în cadrul speciei, în funcție de condițiile de viață și de obiceiurile nutriționale ale indivizilor.La om, microbiota are peste 1000 de specii de microorganisme (bacterii, viruși, ciuperci, helminți, protozoare), deși este foarte dificil să se estimeze exact acest parametru (deoarece multe specii nu sunt însămânțate, iar evaluarea a fost efectuată pe baza secvențierii ADN paralele multiparametrice) . Volumul microbiotei este estimat la 1014 celule, care este de 10 ori numărul de celule din corpul uman, iar numărul de gene din microbiotă este de 100 de ori cel al gazdei.
Cantitatea și compoziția microbiotei de pe diferite etaje ale MALT diferă, de asemenea, semnificativ. Cea mai săracă microbiotă se găsește în tractul respirator inferior și tractul urogenital distal (se credea anterior că sunt sterile, dar studii recente arată prezența normoflorei și acolo). Cea mai mare microbiotă locuiește în intestinul subțire și gros și este cea mai studiată.
Microbiota intestinală este, fără îndoială, dominată de bacterii, iar printre acestea se numără și anaerobii înrudiți cu genurile. Firmicutes (95% Clostridia)și Bacteroides. Reprezentanții genului Proteobacterii, Actinobacteria, Verrucomicrobiași Fusobacterii reprezentat într-o măsură mult mai mică. Bacteriile din intestin există în două stări, formând un biofilm interspecie mozaic în partea superioară a stratului mucos sau fiind în formă planctonă în partea parietală a lumenului. Se crede că compoziția și cantitatea microflorei intestinale sunt destul de stabile și se mențin atât datorită reținerii între specii, cât și datorită influențelor macroorganismului.
Funcții
După cum sa menționat deja, microbiota și macroorganismul sunt într-o relație simbiotică. Uneori, aceste relații sunt foarte exotice. De exemplu, microorganismele speciei Vibrio fischeri formează colonii și formează o „lanternă” fluorescentă în calamarul hawaian de adâncime.Simbioza standard a microbiotei și macroorganismului se bazează pe beneficiul reciproc: gazda „oferă” microorganismului habitat și hrană, iar microorganismul protejează gazda de expansiunea de către alte microorganisme (infecție), îi furnizează niște nutrienți și, de asemenea, facilitează digestia componentelor alimentelor. Printre cele mai semnificative proprietăți benefice ale microbiotei se numără următoarele:
metabolismul carbohidraților nedigerabili și furnizarea gazdei cu purtători de energie (ATP);
participarea la metabolismul acizilor grași și biliari;
sinteza vitaminelor, de care celulele macroorganismului nu sunt capabile;
competiția directă cu microorganismele patogene și prevenirea colonizării acestora a tractului intestinal al gazdei;
stimularea imunității mucoasei gazdei.
Interacțiunea microbiotei și MALT
S-a crezut inițial că sistemul imunitar al gazdei ignora pur și simplu prezența microorganismelor comensale. Acest punct de vedere este susținut de organizarea primei linii de apărare - o barieră „pasivă” care acoperă epiteliul. Este format din două straturi, cel superior este mai lichid și mai fluid, iar cel inferior este mai dens. În mod normal, biofilmul comensal este situat în stratul superior, ceea ce ar trebui să excludă contactul microorganismelor cu epiteliul. În plus, epiteliul sintetizează peptide antimicrobiene care pot difuza în stratul de mucus și pot crea un gradient de concentrație. La un anumit nivel al stratului mucos, această concentrație devine suficientă pentru a liza direct bacteriile care încearcă să pătrundă în barieră. Un mecanism de protecție suplimentar și nu mai puțin eficient împotriva invaziei este translocarea prin epiteliu în stratul mucos al IgA secretoare (sIgA), care conține anticorpi împotriva microorganismelor normale ale florei. Evident, sIgA este distribuită și de-a lungul gradientului de concentrație și, la un anumit nivel al stratului mucos, „lipind” bacteriile, oprește trecerea acestora în spațiul subiacent.Un alt punct de vedere sugerează că în procesul de evoluție s-au dezvoltat mecanisme care asigură toleranța sistemului imunitar al gazdei la microbiotă. Acest punct de vedere este susținut și de factorul timp al apariției microbiotei din primele secunde de viață ale gazdei, când sistemul său imunitar nu are încă un arsenal complet pentru a-l distinge pe al său de extraterestru, adică microbiota este percepută de sistemul imunitar ca fiind ceva propriu.
Până în prezent, nu există o înțelegere absolută a tuturor complexităților interacțiunii MALT: ideea microbiotei și ambele concepte anterioare pot fi parțial valabile. Cu toate acestea, numeroase studii asupra imunității animalelor gnotobiont (animale de laborator ținute în condiții sterile de la naștere), animale knockout (animale de laborator în care una sau alta genă a răspunsului imun este dezactivată selectiv) și animalele tratate cu cursuri de lungă durată antibioticele de spectru au permis să se fundamenteze experimental modul în care se produce această interacțiune în principiu.
Prezența anticorpilor la microorganismele simbiotice în compoziția sIgA indică faptul că, în ciuda barierei mecanice mucoase, ei înșiși sau componentele lor sunt în contact cu MALT și induc răspunsuri imune adaptative umorale. Mai mult, judecând după titrurile constant determinate ale acestor anticorpi, acest eveniment este departe de a fi rar, iar absența normoflorei duce la o scădere a producției de sIgA și a dimensiunii plasturilor Peyer, unde se află plasmocitele care o sintetizează.
Mai mult, a fost demonstrat în mod convingător că componentele peretelui celular și conținutul intern al comensalilor sunt bine recunoscute de sPRR-urile (TLR și NOD) exprimate de epiteliu și celulele imune înnăscute și sunt necesare pentru:
activarea producției de mucus și peptide antimicrobiene de către celulele epiteliale, precum și compactarea contactelor intercelulare, ceea ce face stratul epitelial mai puțin permeabil;
dezvoltarea foliculilor limfatici izolați lamina proprie necesare pentru o imunitate adaptativă eficientă;
deplasarea echilibrului Th1/Th2 către Th1 (imunitate celulară adaptivă care previne hiperactivarea răspunsului umoral adaptativ proalergenic);
formarea unui grup local de limfocite Th17, care sunt responsabile pentru activitatea neutrofilelor și includerea lor în timp util în apărarea antibacteriană a MALT, precum și pentru schimbarea claselor de imunoglobuline în limfocitele B;
sinteza și acumularea de pro-IL-1 și pro-IL-18 în macrofagele MALT, care accelerează semnificativ răspunsul imun atunci când agenții patogeni încearcă să pătrundă (este necesară doar procesarea acestor citokine într-o formă activă).
Datorită faptului că componentele nu numai ale agenților patogeni, ci și ale florei normale sunt capabile să interacționeze cu receptorii de semnalizare ai imunității înnăscute, a fost propusă o revizuire a termenului „PAMP”. O serie de autori propun să înlocuiască prima literă „P” (de la „patogen”) cu litera „M” (de la „microb”). Astfel, „PAMP” devine „MAMP”.
Având în vedere prezența constantă a microflorei și interacțiunea acesteia sau
componentele sale cu sPRR şi pe baza orientării „proinflamatorii” a acestora
receptori și căile lor de semnalizare, ar fi destul de evident să ne așteptăm ca microbiota să inducă un răspuns inflamator continuu în MALT și dezvoltarea unor boli severe. Cu toate acestea, acest lucru nu se întâmplă. Dimpotrivă, absența normoflorei provoacă astfel de boli, sau cel puțin este strâns asociată cu acestea. De ce se întâmplă acest lucru rămâne neclar, dar există dovezi ale unui efect imunosupresor/tolerogene al microbiotei. De exemplu, polizaharida A, una dintre componentele principale ale microbiotei, Bacteroides fragilis, este capabilă, prin combinarea cu TLR-2 pe celulele imunității înnăscute, să blocheze activitatea lor proinflamatoare. În plus, prezența microbiotei duce la activarea „cronică” a celulelor T-regulatoare specifice comensalului (Treg și Tr1) și producerea lor a principalei citokine antiinflamatorii - IL-10. Dar aceste mecanisme nu sunt în mod clar suficiente pentru a explica diferențele paradoxale în rezultatele interacțiunii microbiotei și agenților patogeni cu MALT.
Astfel, în ciuda întrebărilor rămase, se poate afirma cu încredere că microbiota semnalează continuu MALT despre starea sa și menține imunitatea de barieră într-o stare de activare fără a genera un răspuns inflamator. Atenuarea activării mediate de microbiotă
este asociat cu o încălcare a funcției de barieră a MALT și cu dezvoltarea bolilor inflamatorii cronice.
Antibiotice și imunosupresie
Subiectul antibioticelor și al imunității a fost discutat în diverse aspecte de mai bine de un secol. Încercările empirice de a influența sistemul imunitar pentru a întări lupta împotriva infecțiilor au apărut cu mult înainte de „era antibioticelor” (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Chiar și descoperitorul penicilinei, A. Fleming, și-a început experimentele privind activitatea bactericidă cu studiul lizozimei, unul dintre cei mai importanți factori umorali ai imunității înnăscute. Dar odată cu apariția antibioticelor, datorită clarității absolute a mecanismului și spectrului lor de acțiune, precum și eficacității lor necondiționate, imunoterapia infecțiilor a dispărut în fundal și practic nu s-a dezvoltat. În prezent, situația începe să se schimbe fundamental din cauza debutului „erei rezistenței la antibiotice”, iar terapia imunomodulatoare devine una dintre alternativele reale la chimioterapia antiinfecțioasă.În epoca antibioticelor, însăși ideologia utilizării acestor medicamente presupunea participarea sistemului imunitar la procesele de eliminare a agenților patogeni. Se credea că sarcina unui antibiotic (în special a unuia bacteriostatic) era de a opri reproducerea necontrolată a bacteriilor pentru a permite sistemului imunitar să finalizeze îndepărtarea sa din organism. În acest sens, în stadiul studiilor preclinice, toate antibioticele moderne au fost testate pentru efectul lor asupra sistemului imunitar înainte de a intra pe piață. Rezultatele acestor studii au variat. Unele antibiotice, de exemplu, macrolidele, nu numai că nu au suprimat sistemul imunitar, dar au avut și un efect pozitiv asupra celulelor imunocompetente. Antibioticele din seria tetraciclinei, dimpotrivă, au demonstrat imunotoxicitate moderată. Dar, în general, nu a fost identificat niciun efect negativ direct al antibioticelor antiinfecțioase utilizate pe scară largă în clinică asupra sistemului imunitar.
O imagine complet diferită apare dacă evaluăm efectul imunosupresor indirect al antibioticelor (în special antibioticelor cu spectru larg) din punctul de vedere al interacțiunii dintre microbiotă și MALT.
Pe modele de animale de experiment și la oameni din clinică, s-a confirmat în mod repetat că antibioticele duc la o modificare a microbiotei. De exemplu, clindamicina sub forma unui curs de 7 zile modifică compoziția speciilor comensalilor din gen timp de aproape 2 ani la om. Bacteroides. O cură de 5 zile de ciprofloxacină duce la o modificare a microbiotei umane cu aproape 30%. Este nevoie de aproximativ o lună pentru a restabili parțial microbiota după o cură de ciprofloxacină; unele tipuri de comensali nu se regenerează. Amoxicilina în doze terapeutice distruge Lactobacillus. Date similare privind dezechilibrul microbiotei (disbioză) au fost demonstrate pentru metronidazol, streptomicina, neomicina, vancomicină, tetraciclină, ampicilină, cefoperazonă
și combinațiile lor.
Modificările mediate de antibiotice ale microbiotei pot duce la două consecințe negative.
În primul rând, chiar și suprimarea incompletă (selectivă) a normoflorei de către antibiotice - doar un grup separat de microorganisme - duce la înlocuirea acestora cu agenți patogeni și la un dezechilibru al întregii microbiote. Locul comensalilor după cursurile de chimioterapie antibacteriană este ocupat de ciuperci, cum ar fi Candida albicansși genurile de bacterii Proteusși Stafilococ, precum și Clostridium difficile. În plus, cu cursuri lungi de terapie cu antibiotice, probabilitatea de a stabili locul eliberat cu tulpini rezistente la antibiotice este foarte mare, ceea ce în această situație are un avantaj necondiționat. O modificare a compoziției microbiotei, evident, provoacă și tulburări semnificative ale funcției metabolice a comensalilor cu inhibarea producției de nutrienți benefici și a producerii de substanțe dăunătoare organismului gazdă (toxine). Un exemplu clinic clasic al consecințelor dezechilibrului microbiotei în urma administrării de antibiotice este colita pseudomembranoasă cauzată de colonizarea intestinului. Clostridium difficile .
În al doilea rând, o modificare a cantității și compoziției microbiotei în timpul terapiei cu antibiotice modifică interacțiunea acesteia cu sistemul imunitar local, rezultând o scădere simultană a încărcăturii activatoare și tolerogene a comensalilor la toate nivelurile de protecție MALT. În acest caz, două paralele
scenariu:
La nivelul epiteliului se observă o scădere a producției de mucus și o subțiere a barierei „pasive”. În același timp, secreția de peptide antimicrobiene scade. Lamina propria există o dereglare a imunității adaptive a celulelor T și, în special, producția de interferon-γ (Th1) și IL-17 (Th17) scade, numărul de Treg secretori de IL-10 scade. Un dezechilibru în răspunsurile T-helper de tipurile 1 și 17 determină o expansiune a celulelor Th2, urmată de o predominanță a limfocitelor B producătoare de IgE (tip pro-alergic) și o scădere a producției de sIgA protectoare. Toate aceste modificări slăbesc funcția de barieră și creează condiții favorabile pentru invazia oricăror microorganisme și dezvoltarea infecțiilor sistemice, inclusiv a tulpinilor rezistente la antibiotice. În plus, sunt create condiții prealabile pentru stimularea inflamației alergice.
Componenta celulară a imunității înnăscute, dimpotrivă, crește: crește numărul de ucigași naturali și macrofage. Anularea efectului supresor al Treg, o scădere a concentrației polizaharidei A B. fragilis, înlocuirea microbiotei MAMP cu PAMP a agenților patogeni perturbă echilibrul tolerogen-activare al MALT și promovează eliberarea indusă de sPRR a citokinelor proinflamatorii. Evident, în acest fel, lipsa funcțiilor de protecție a epiteliului și a imunității adaptative este compensată, dar, în același timp, apare un răspuns inflamator în punctul de dezechilibru al microbiotei.
De asemenea, ar trebui să se țină seama de faptul că toate compartimentele MALT sunt strâns interconectate din cauza homing-ului selectiv, iar un dezechilibru imunitar într-o parte a acestui subsistem va duce la întreruperea activității tuturor celorlalte, ceea ce poate duce la generalizarea proceselor imunoinflamatorii și apariția bolilor cronice. S-a demonstrat că tulburările de microbiotă sunt strâns asociate cu dezvoltarea bolilor mediate imun, cum ar fi boala inflamatorie intestinală (boala Crohn și colita ulceroasă), artrita reumatoidă, alergiile, diabetul de tip 2 și obezitatea.
Rezumând această parte a revizuirii, trebuie remarcat faptul că datele recente privind interacțiunea microbiotei și MALT, precum și influența antibioticelor asupra acestei interacțiuni, creează necesitatea de a face ajustări la chimioterapia antimicrobiană standard pentru a corecta dezechilibru în microbiota și/sau (mai important) menținerea MALT într-o stare „de lucru”.
Opțiuni pentru depășirea imunosupresiei induse de antibiotice
Subiectul imunodepresiei indirecte mediată de microbiotă, ca urmare a prescripției de antibiotice, abia începe să devină relevant pentru comunitatea profesională medicală. Dar având în vedere importanța sa pentru diverse domenii ale medicinei și problema crescândă a rezistenței la antibiotice, ne putem aștepta la numeroase încercări de a rezolva această problemă în viitorul apropiat. Există deja ceva experiență în acest domeniu.Transplant de microbiotă fecală (FMT)
FMT presupune colectarea de materii fecale de la un donator, izolarea microorganismelor și administrarea acestora la un pacient cu o microbiotă perturbată. În același timp, calea rectală de administrare nu este optimă, deoarece microbiota donatorului nu intră în intestinul superior. În acest sens, se dezvoltă forme de dozare speciale pentru administrare orală. Astăzi, această metodă este considerată a fi cea mai eficientă modalitate de a restabili microbiota tractului gastrointestinal. Cu toate acestea, are o serie de deficiențe semnificative.Prima problemă este selecția unui donator în ceea ce privește „normalitatea” microbiotei. Pentru a testa microbiota fecală, este necesar să se efectueze secvențierea întregului său genom și, după cum sa menționat deja, numărul de gene din microbiotă este de 100 de ori mai mare decât în genomul uman. A doua dificultate este coincidența microbiotei normale a donatorului și a primitorului. Ținând cont de faptul că microbiota intestinală este destul de individuală și se formează, printre altele, în funcție de stilul de viață și de condițiile nutriționale, precum și de faptul că în practică nu se poate face o analiză comparativă (la destinatar, microbiota s-a schimbat deja la momentul contactării clinicii), selecția donatorului se va face empiric (de regulă, aceștia sunt rudele apropiate), ceea ce reduce siguranța metodei. Siguranța FMT este, de asemenea, afectată de transplantul de microorganisme vii la un pacient cu o barieră imperfectă a mucoasei și imunitate locală afectată (MALT). Acest lucru poate duce la infecție și complicații ale stării pacientului. Și, în sfârșit, este necesar acordul pacientului pentru o astfel de procedură.
Prin urmare, extinderea industrială a FMT este foarte problematică, iar procedura este utilizată în prezent (și, evident, va fi folosită) ca ultimă soluție atunci când este imposibilă distrugerea agentului patogen prin alte mijloace, de exemplu, în cazul a tulpinilor rezistente la antibiotice. În prezent, eficacitatea FMT (80-100%) a fost demonstrată în cazul infecției Clostridium difficile ca măsură de combatere a colitei pseudomembranoase. Este posibil să se utilizeze FMT în bolile inflamatorii intestinale și după transplantul de măduvă osoasă, care este precedat de cure lungi de antibiotice.
Utilizarea probioticelor
Istoria utilizării țintite a probioticelor pentru corectarea microbiotei începe în 1908 cu iaurtul de I. I. Mechnikov. În stadiul actual, se înregistrează progrese semnificative în acest domeniu.Zeci de tulpini de microorganisme probiotice au fost izolate, bine caracterizate (genotipizate) și standardizate: Lactobacillus (plantarum, casei și bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. etc. Meta lor pozitivă-
durere, activitate simbiotică și antipatogenă. Au fost efectuate studii asupra capacității imunomodulatoare a unor probiotice în raport cu MALT. În cele din urmă, au fost efectuate studii clinice care demonstrează eficacitatea probioticelor individuale în diareea asociată antibioticelor și infecțioase, infecția cu Clostridium difficile, boala Crohn și colita ulcerativă, sindromul colonului iritabil, enterocolita necrozantă, prevenirea sepsisului.
Cu toate acestea, niciunul dintre probiotice nu poate reproduce pe deplin compoziția florei normale și, prin urmare, nu este capabil să restabilească echilibrul normal al microbiotei intestinale. În plus, mecanismele unui efect pozitiv asupra organismului gazdă sunt diferite pentru diferite probiotice, iar probioticul „optim” care le combină pe toate nu a fost încă găsit. Un alt obstacol în calea utilizării pe scară largă a probioticelor în clinică este că, cu excepția spațiului post-sovietic și a anumitor țări din Europa de Est, acestea nu sunt înregistrate ca medicamente, adică, prescrierea lor de către medici și chiar și în infecții severe, nu e posibil. În același timp, chiar și în cele mai civilizate țări, produsele alimentare (principala sursă de probiotice în SUA și Europa) au cerințe de standardizare diferite față de medicamentele. În concluzie, ca și în cazul FMT, administrarea de microorganisme vii ca parte a probioticelor la pacienții cu o barieră mucoasă compromisă este nesigură. Mai ales când unii producători de preparate probiotice susțin că aceste microorganisme sunt rezistente la toate antibioticele cunoscute și, prin urmare, pot fi luate concomitent cu chimioterapia antiinfecțioasă.
MAMP și fragmentele lor minime biologic active (MBAF)
Având în vedere dezavantajele de mai sus ale FMT și probioticelor, se pune întrebarea: este posibilă înlocuirea microorganismelor vii care formează microbiota cu componentele lor, cel puțin în ceea ce privește menținerea echilibrului imunologic în țesuturile barieră? Acest lucru ar permite în cursul chimioterapiei antimicrobiene și după aceasta, până la refacerea microbiotei, să protejeze organismul gazdă de invazia microorganismelor patogene.Înainte de a răspunde la această întrebare, este necesar să răspundem la alta: care este începutul imunomodulator al microbiotei? Poate că acestea sunt microorganismele simbiotice în sine. Dar apoi trebuie să pătrundă constant în bariera mucoasă și să intre în contact cu epiteliul și chiar să treacă prin stratul epitelial în lamina propria pentru a stimula celulele imune înnăscute. Cu toate acestea, acest proces este complet nesigur pentru macroorganism, deoarece comensalii, în absența factorilor de descurajare, pot provoca infecția gazdei.
Un răspuns alternativ la această întrebare este presupunerea că stimularea MALT are loc din cauza distrugerii constante a microorganismelor normale ale florei și a eliberării de MAMP din acestea, care difuzează prin stratul mucos, contactează cu epiteliul și sunt livrate către lamina proprie celule dendritice și/sau celule M.
Să încercăm să luăm în considerare această posibilitate folosind exemplul PG ca una dintre principalele surse de fragmente imunoreglatoare care mențin „tonul” imunității în țesuturile barieră. În primul rând, PG este inclus ca componentă principală în compoziția atât a bacteriilor Gram(+), cât și a Gram(-), adică fracția sa totală de masă din microbiotă ar trebui să fie mai mare decât a altor componente. În al doilea rând, PG este scindat în unități minore: muramil dipeptide (MDP) și derivați ai acidului mezo-diaminopimelic (mezo-DAP) de către lizozimă, care este prezent constant pe suprafața mucoaselor în concentrație mare (1 mg/ml). Cu alte cuvinte, procesul de biodegradare parțială a PG ar trebui să aibă loc continuu undeva la granița dintre substraturile lichide și dense ale stratului mucos. Și, în al treilea rând, pentru componentele PG, pe lângă PRR din familia Toll (TLR-2), există încă 2 receptori citoplasmatici specifici din familia NOD: NOD-1 și NOD-2. În același timp, NOD-1 este exprimat predominant pe celulele epiteliale și, prin combinarea cu ligandul său mezo-DAP, declanșează un semnal bidirecțional (formarea stratului mucos și activarea imunității). NOD-2 este prezent predominant pe celulele imune înnăscute (fagocite, celule dendritice), iar atunci când interacționează cu ligandul său MDP, potențialul reglator și efector al acestor celule este direct activat. Aceste fapte sugerează că fragmentele PG sunt unul dintre principalii (dar cu siguranță nu singurii) regulatori care mențin imunitatea mucoasei într-o stare sensibilizată și pregătirea de a răspunde la pătrunderea agenților străini. În plus, în mod normal, fragmentele PG și anticorpii împotriva acestora se găsesc în circulația sistemică, ceea ce indică formarea lor în stratul mucos și capacitatea de a pătrunde în epiteliu.
Câteva zeci de studii efectuate pe gnotobionti sau animale experimentale tratate cu cursuri de lungă durată de antibiotice cu spectru larg confirmă faptul că MAMP-urile (PG, LPS, flagelină, ADN comensal) sau fragmentele acestora, atunci când sunt administrate oral sau rectal, sunt capabile să imite efectul. a microbiotei pe MALT și imunitatea sistemică.
Acționând prin sPRR, MAMP și fragmentele lor stimulează sinteza componentei principale a mucusului - mucină și peptide antimicrobiene de către celulele epiteliale, promovează dezvoltarea foliculilor limfatici izolați în lamina proprie, restabilește răspunsul imun adaptativ al celulelor T și sinteza anticorpilor. La nivel de sistem, fragmentele MAMP pătrund în măduva osoasă și efectuează amorsarea neutrofilelor, precum și o creștere a activității lor bactericide. Prin activarea răspunsului imun adaptativ în intestin, MAMP
iar fragmentele lor sporesc protecția împotriva virusului gripal în plămâni, demonstrând astfel transferul specific MALT al imunității de la un nivel de țesuturi de barieră la altul (homing).
La nivelul corpului, muramil dipeptida, prin receptorul său NOD-2, protejează intestinul de inflamație. LPS și acidul lipoteicoic sunt capabili să înlocuiască comensalii în protecția animalelor de experiment de colita indusă chimic. Flagelina, LPS sau ADN-ul comensal previn colonizarea intestinală post-antibiotică Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi sau enterococi rezistenţi la vancomicină.
Astfel, răspunsul la întrebarea pusă la începutul acestei secțiuni este foarte probabil să fie pozitiv: MAMP-urile sau fragmentele lor pot imita foarte bine activitatea imunomodulatoare a comensalilor vii. Deși este nevoie de cercetări mai direcționate pentru a înțelege pe deplin care modele și la ce doză vor fi cele mai eficiente și sigure.
Care este semnificația practică a acestei concluzii? Aceasta este crearea de noi medicamente care să însoțească terapia cu antibiotice și să depășească disbioza post-antibiotică bazată pe MAMP și fragmentele acestora. În același timp, MAMR nu este un obiect foarte promițător din punct de vedere al tehnologiei farmaceutice. Cei mai mulți dintre ei sunt compuși cu molecul mare, cu o structură foarte complexă. Procesul de izolare și standardizare a acestora este destul de costisitor. De asemenea, trebuie luată în considerare identitatea speciei a modelului - multe PAMP, spre deosebire de MARM, sunt pirogene și toxice. În plus, acești compuși din organism trebuie să fie supuși unei prelucrări suplimentare pentru a putea trece prin stratul mucos către epiteliu și lamina proprie.
O alternativă este crearea de medicamente bazate pe fragmente MAMP care păstrează capacitatea de a se lega de sPRR și au total sau parțial aceeași activitate biologică. Aceste fragmente minime biologic active (MBAF) nu ar trebui să fie specifice speciei și să aibă o structură destul de simplă, ceea ce face posibilă obținerea lor prin sinteză chimică.
Unul dintre aceste MBAF, glucozaminilmuramil dipeptida (GMDP), este deja pe piața medicamentelor în spațiul post-sovietic ca medicament. Likopid.
GMDP este un derivat semi-sintetic al muramil dipeptidei (MDP), care este MBAF PG. GMDP este un ligand selectiv (agonist) al receptorului NOD-2, prin căile de semnalizare ale cărora activează celulele imune înnăscute.
De peste 20 de ani de utilizare în clinică, GMDP a fost studiat în mod repetat în procesele infecțioase în combinație cu antibiotice și alți agenți antiinfecțioși. Aceste studii au demonstrat beneficiul terapeutic al unei astfel de combinații (reducerea severității și a duratei bolii) pe fondul normalizării imunității sistemice. Cu toate acestea, până când au apărut rezultatele studiilor prezentate în această revizuire, GMDP nu a fost considerat un modulator MALT și un posibil candidat care imită activitatea imunomodulatorie a microbiotei în țesuturile barieră.
Concluzie
Datorită descifrării mecanismelor imunității de barieră (MALT) și descoperirii receptorilor de semnalizare ai imunității înnăscute (sPRR), a fost posibil să se descrie în detaliu modul în care se realizează principala apărare antiinfecțioasă a organismului la nivel local. . Studiul microbiotei și interacțiunea acesteia cu MALT a schimbat fundamental ideea sistemului imunitar, mai ales în condiții normale, cu bariere integrale și absența agresiunii din partea microorganismelor patogene. S-a dovedit că imunitatea țesuturilor de graniță ar trebui să fie într-o stare de activare constantă „focnit”, iar ieșirea din această stare (atât cu semnul minus, cât și cu semnul plus) este însoțită de consecințe grave pentru organism. În primul caz, acestea sunt stări de imunodeficiență și incapacitatea de a opri invazia agenților patogeni sau progresia tumorilor. În al doilea - dezvoltarea bolilor imuno-inflamatorii locale și sistemice, inclusiv colita ulceroasă, diabetul și alergiile. În cele din urmă, studiile combinate ale MALT și microbiota au făcut posibilă o nouă perspectivă asupra terapiei moderne antiinfecțioase etiotrope, pentru a ne forma o idee despre imunodeficiența indirectă mediată de antibiotice și pentru a dezvolta o nouă ideologie pentru utilizarea acestor importante. medicamentele din clinică.Literatură
1. Nou în fiziologia imunității mucoasei. Ed. A. V. Karaulov, V. A. Aleșkin, S. S. Afanasiev, Yu. V. Nesvizhsky. PMGMU-i. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 p. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. Microbiomul și reglarea imunității mucoasei // Imunologie. 2013. Vol. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the commensals // Current Biology. 2008 Vol. 19. P. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Îmbătrânirea la șoareci fără germeni: tabele de viață și leziuni observate la moartea naturală // J. Gerontol. 1966 Vol. 21. P. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Identificarea foliculilor limfoizi izolați multipli pe peretele antimezenteric al intestinului subțire de șoarece // J. Immunol. 2002 Vol. 168. P. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Geneza țesutului limfoid indusă de comensali prin NOD1 reglează homeostazia intestinală // Natura. 2008 Vol. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostazia și inflamația în intestin // Celulă. 2010 Vol. 140. P. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Micromedii limfoide și celule limfoide înnăscute în intestin // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 289–296.
9. Iwasaki A. Celulele dendritice ale mucoasei // Annu. Rev. Imunol. 2007 Vol. 25. P. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Macrofage intestinale: celule efectoare unice ale sistemului imunitar înnăscut // Immunol. Rev. 2005 Vol. 206. P. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Inate Immunity // N. Engl. J. Med. 2000 Vol. 343(5). P. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-I-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chim. 2007 Vol. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Cerințe moleculare de peptidoglican care permit detectarea de către Nod1 și Nod2 // J. Biol. Chim. 2003 Vol. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. Caseta genei de reglare dorsoventrală spatzle/toll/cactus controlează răspunsul antifungic puternic la adulții Drosophila // Cell. 1996 Vol. 86. P. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Trei noi receptori asemănător mamiferelor: structura genică, expresia și evoluția, Eur. Rețeaua de citokine. 2000 Vol. 11. P. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Imunol. 2001 Vol. 12). P. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Expresia și distribuția receptorilor Toll-like 11-13 în creier în timpul neurocisticercozei murine // J. Neuroinflamm. 2008 Vol. 5. P. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. Familia NF-kB de factori de transcripție: regulatori centrali ai funcțiilor imune înnăscute și adaptive // Clin. microbiol. Rev. 2002 Vol. 15(3). P. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Rolul adaptorului TRIF în calea de semnalizare a receptorului Toll-like independent de MyD88 // Știință. 2003 Vol. 301. P. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Rolul receptorilor de recunoaștere a modelelor în imunitatea înnăscută: actualizare asupra receptorilor de tip Toll // Nat. Imunol. 2010 Vol. 11. P. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity // Inter. Imunol. 2005 Vol. 17(1). P. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Probleme moderne ale imunologiei clinice în lumina noilor idei despre imunitatea înnăscută // Lectures on Pediatrics: Immunology. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 p. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Imunitatea înnăscută: antitumorală și antiinfecțioasă. M.: Medicină practică, 2008. 256 p. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Răspunsuri imune la tratamentul cu antibiotice cu spectru larg și transplantul de microbiotă fecală la șoareci // Frontiers Immunol. 2017 Vol. 8. P. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Suntem într-adevăr cu mult depășiți numeric? revizuirea raportului dintre bacterii și celule gazdă la om // Celulă. 2016. Vol. 164(3). P. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotice, microbiotă și apărare imunitară // Trends Immunol. 2012. Vol. 33(9). P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversitatea florei microbiene intestinale umane // Știință. 2005 Vol. 308. P. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Relații comensale gazdă-bacterie în intestin // Știință. 2001 Vol. 292. P. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Microbii intestinului: o introducere în capabilitățile lor metabolice și de semnalizare // Endocrinol. Metab. Clin. Nord. A.m. 2008 Vol. 37. P. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. Răspunsuri IgA în mucoasa intestinală împotriva microorganismelor patogene și nepatogene // Microbes Infect. 2001 Vol. 3. P. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Primele 1000 de specii cultivate ale microbiotei gastrointestinale umane // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Vol. 38. P. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. The emerging role of the microbiota in the ICU, Crit. îngrijire. 2018 Vol. 22. P. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Perturbații ale homeostaziei mucoasei prin interacțiuni ale microbilor intestinali cu celulele mieloide // Immunobiol. 2015. Vol. 220(2). P. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Analiza directă a genelor care codifică ARNr 16S din comunități complexe dezvăluie multe specii moleculare noi în intestinul uman // Appl. Mediul. microbiol. 1999 Vol. 65. P. 4799–4807.
35. Shanahan F. Interfața gazdă-microb în interiorul intestinului // Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 2002 Vol. 16. P. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Recunoașterea imună înnăscută a microbiotei promovează simbioza microbiană gazdă // Nat. Imunol. 2013. Vol. 14(7). P. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G. S. et al. Bacteriile ca furnizori de vitamine pentru gazda lor: o perspectivă a microbiotei intestinale // Curr. Opinează. Biotehnologia. 2013. Vol. 24(2). P. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota, Nat. Imunol. 2013. Vol. 14. P. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Rolul microbiotei intestinale în imunitate și boli inflamatorii // Nature Rev. Imunol. 2013. Vol. 13. P. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Cum interacțiunile gazdă-microbiene modelează mediul nutritiv al intestinului mamiferelor // Annu. Rev. nutriție. 2002 Vol. 22. P. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Analiza moleculară a relațiilor gazdă-microbiene comensale în intestin // Știință. 2001 Vol. 291. P. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. Microbiota intestinală ca factor de mediu care reglează depozitarea grăsimilor // Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2004 Vol. 101. P. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Bacteriile simbiotice subminează imunitatea gazdei? // Nat. Rev. microbiol. 2009 Vol. 7. P. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson GC. Cele două straturi de mucus ale colonului sunt organizate de mucina MUC2, în timp ce stratul exterior este un legiuitor al interacțiunilor gazdă-microbiene // Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011 Vol. 108. Supl. 1. P. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. The gastrointestinal mucus system in health and disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 10(6). P. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Expresia directă a bacteriilor simbiotice a unei lectine bactericide intestinale // Știință. 2006 Vol. 313. P. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Răspunsul imun al gazdei la perturbarea cu antibiotice a microbiotei // Nature. 2010 Vol. 3(2). P. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. Răspunsul IgA la bacteriile simbiotice ca mediator al homeostaziei intestinale // Cell Host Microbe. 2007 Vol. 2. P. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. Colonizarea microbiană reversibilă a șoarecilor fără germeni dezvăluie dinamica răspunsurilor imune IgA // Știință. 2010 Vol. 328. P. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis, Annu. Rev. Imunol. 2010 Vol. 28. P. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Homeland security: IgA immunity at the frontieres of the body // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Bacteriile enterice commensale generează un răspuns imunitar umoral autolimitat în timp ce colonizează permanent intestinul // Infectează. Imun. 1995 Vol. 63. P. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Reglarea celulelor T de către microbiota comensală intestinală // Curr. Opinează. Reumat. 2011 Vol. 23. P. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. Un mecanism independent de celule T primitive al răspunsurilor IgA ale mucoasei intestinale la bacteriile comensale // Știință. 2000 Vol. 288. P. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. O moleculă imunomodulatoare a bacteriilor simbiotice direcționează maturarea sistemului imunitar al gazdei // Celulă. 2005 Vol. 122. P. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Celulele T helper proinflamatorii de tip 17 sunt ajutoare eficiente ale celulelor B // Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010 Vol. 107. P. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., et al. ATP conduce la diferențierea celulelor lamina propria TH17 // Natura. 2008 Vol. 455. P. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Microbiota specifică direcționează diferențierea celulelor T-helper producătoare de IL-17 în mucoasa intestinului subțire // Cell Host Microbe. 2008 Vol. 4. P. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Producția de IL 1β determinată de NLRC4 discriminează între bacteriile patogene și comensale și promovează apărarea intestinală a gazdei // Nature Immunol. 2012 Vol. 13. P. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP-uri și MIMP-uri: clasificări propuse pentru inductori ai imunității înnăscute // Mol. microbiol. 2006 Vol. 61. P. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. Probioticul Bifidobacterium breve induce celulele Tr1 producătoare de IL-10 în colon // PLoS Pathog. 2012. Vol. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. et al. Educația periferică a sistemului imunitar prin microbiota comensală colonică // Natura. 2011 Vol. 478. P. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Un factor de simbioză microbiană previne boala inflamatorie intestinală // Nature. 2008 Vol. 453. P. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. Protecția bolii demielinizante a sistemului nervos central de către comensalul uman Bacteroides fragilis depinde de expresia polizaharidei A // J. Immunol. 2010 Vol. 185. P. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Dezvoltarea celulelor T reglatoare Foxp3+ inductibile de către o bacterie comensală a microbiotei intestinale, Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010 Vol. 107. P. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Renașterea terapiei imunostimulatoare // Buletin de farmacologie și nutriție pediatrică. 2008. Vol. 5 (3). pp. 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Utilizarea antibioticelor de către Kucers: o revizuire clinică a medicamentelor antibacteriene, antifungice, antiparazitare și antivirale // M. Lindsay Grayson. Presa C.R.C. 2017. ISBN 9781315152110 (e-book).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Enterococii rezistenți la vancomicină exploatează deficitele imune înnăscute induse de antibiotice // Nature. 2008 Vol. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Efectele pervazive ale unui antibiotic asupra microbiotei intestinale umane, așa cum au fost relevate de secvențierea profundă a ARNr 16S // PLoS Biol. 2008 Vol. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Impacturile ecologice pe termen lung ale administrării de antibiotice asupra microbiotei intestinale umane // ISME J. 2007. Voi. 1. P. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. Alterările profunde ale microbiotei intestinale după o singură doză de clindamicină au ca rezultat o susceptibilitate susținută la colita indusă de Clostridium difficile // Infectează. Imun. 2012. Vol. 80(1). P. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Influența expunerii la antibiotice în perioada postnatală timpurie asupra dezvoltării microbiotei intestinale // FEMS Immunol. Med. microbiol. 2009 Vol. 56. P. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Analizele metagenomice dezvăluie modificări temporale și spațiale induse de antibiotice în microbiota intestinală cu modificări asociate în homeostazia celulelor imune // Mucosal Immunol. 2010 Vol. 3. P. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. Perturbațiile microbiotei intestinale induse de antibiotice modifică susceptibilitatea gazdei la infecția enterică // Infectează. Imun. 2008 Vol. 76. P. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Efectul streptomicinei asupra susceptibilității tractului intestinal la infecția experimentală cu Salmonella // Proc. soc. Exp. Biol. Med. 1954 Vol. 86. R. 132-137.
76. Hentges D. J., Freter R. Antagonismul in vivo și in vitro al bacteriilor intestinale împotriva Shigella flexneri I. Corelație între diverse teste // J. Infect. Dis. 1962 Vol. 110. P. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. Tratamentul cu antibiotice al șoarecilor purtători de Clostridium difficile declanșează o stare de supraîncărcare, transmitere mediată de spori și boală severă la gazdele imunocompromise // Infectează. Imun. 2009 Vol. 77. R. 3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Infecția cu Clostridium difficile: noi evoluții în epidemiologie și patogeneză // Nature Rev. microbiol. 2009 Vol. 7. P. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view // Cell. 2012. Vol. 148. P. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Vol. 39. P. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Dominarea enterococului rezistent la vancomicină asupra microbiotei intestinale este posibilă prin tratamentul cu antibiotice la șoareci și precede invazia fluxului sanguin la om // J. Clin. Investi. 2010 Vol. 120(12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. Factori de virulență Clostridium difficile: perspective asupra unui agent patogen anaerob care formează spori // Microbi intestinali. 2014. Vol. 5(5). P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M..C, Abt M. C. et al. Semnalele derivate din bacterii comensale reglează hematopoieza bazofile și inflamația alergică // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. Modificările timpurii ale microbiotei determinate de antibiotice sporesc susceptibilitatea la astm alergic // EMBO Rep. 2012. Vol. 13. P. 440–447.
85. Bashir M. E.H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbibes influences susceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004 Vol. 172. P. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. Receptorul orfan CRF2–4 este o subunitate esențială a receptorului interleukinei 10 // J. Exp. Med. 1998 Vol. 187. P. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Boala inflamatorie intestinală // N. Engl. J. Med. 2009 Vol. 361. P. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Imunitatea înnăscută și microbiota intestinală în dezvoltarea diabetului de tip 1 // Natura. 2008 Vol. 455. P. 1109–1113.
89 Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. Bacteriile filamentoase segmentate rezidente în intestin conduc artrita autoimună prin celule T helper 17 // Imunitate. 2010 Vol. 32. P. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Perturbarea ecosistemului intestinal de către antibiotice // Yonsei Med. J. 2018. Vol. 59(1). P. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Transplant de microbiotă fecală și aplicații emergente // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Vol. 9. P. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Tratarea infecției cu Clostridium difficile cu transplant de microbiotă fecală // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Vol. 9. P. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Utilizarea preparatului probiotic Lactobacillus pentru a preveni diareea asociată cu antibiotice: studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo // BMJ. 2007 Vol. 335. P. 80–84.
94. Schultz M. Utilizarea clinică a E. coli Nissle 1917 în boala inflamatorie intestinală // Inflamm. Dis. intestinal. 2008 Vol. 14. P. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probioticele și microbiota intestinală în sănătatea și bolile intestinale // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010 Vol. 7. P. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Modificări ale microflorei enterice a șoarecelui asociate cu o susceptibilitate crescută la infecția cu Salmonella în urma tratamentului cu streptomicina // J. Infect. Dis. 1963 Vol. 113. P. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Amestecul de probiotice VSL # 3 protejează bariera epitelială prin menținerea expresiei proteinei de joncțiune strânsă și prevenirea apoptozei într-un model murin de colită // Am. J Physiol. gastrointestinal. Ficat Physiol. 2009 Vol. 296. P. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. şi colab. Probiotice pentru prevenirea diareei asociate cu Clostridium difficile: o revizuire sistematică și meta-analiză // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. P. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotice și imunitate // J. Gastroenterol. 2009 Vol. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Ghid pentru fundamentarea dovezilor pentru efectele benefice ale probioticelor: prevenirea și managementul infecțiilor cu probiotice // J. Nutr. 2010Vol. 140. P. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. Un studiu randomizat sibiotic pentru prevenirea sepsisului în rândul sugarilor din India rurală // Nature. 2017 Vol. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Utilizarea probioticelor pentru a corecta disbioza microbiotei normale în urma bolii sau a evenimentelor perturbatoare: o revizuire sistematică // BMJ Open. 2014. Vol. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotice pentru prevenirea și tratamentul diareei asociate cu antibiotice: o revizuire sistematică și meta-analiză // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lysozymes in the animal kingdom // J. Biosci. 2010 Vol. 35(1). P. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Eliberarea și distribuția diferențială a moleculelor imunostimulatoare Nod1 și Nod2 între speciile și mediile bacteriene // J. Biol. Chim. 2006 Vol. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. și colab. Recunoașterea peptidoglicanului din microbiotă de către Nod1 sporește imunitatea înnăscută sistemică // Nature Med. 2010 Vol. 16. R. 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Sensarea Nod2 a peptidoglicanului digerat cu lizozim promovează recrutarea macrofagelor și eliminarea colonizării S. pneumoniae la șoareci // J. Clin. Investi. 2011 Vol. 121(9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. Extinderea muramilpeptidei modulează detectarea celulară a Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008 Vol. 10(3). p. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 este necesar pentru reglarea microbiotei comensale din intestin // Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2009 Vol. 106. P. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Reglarea dependentă de Nod2 a imunității înnăscute și adaptative în tractul intestinal // Știință. 2005 Vol. 307. P. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recunoașterea microflorei comensale de către receptorii de tip toll este necesară pentru homeostazia intestinală // Celulă. 2004 Vol. 118. P. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Microbiota reglează apărarea imună împotriva infecției cu virusul gripal A a tractului respirator // Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011 Vol. 108. P. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. și colab. Importanța și reglarea barierei mucusului colonic într-un model de șoarece de colită // Am. J Physiol. gastrointestinal. Ficat Physiol. 2010 Vol. 300. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. Activarea dipeptidei muramil a domeniului 2 de oligomerizare de legare a nucleotidelor protejează șoarecii de colita experimentală // J. Clin. Investi. 2008 Vol. 118. P. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. ADN-ul comensal limitează conversia reglatoare a celulelor T și este un adjuvant natural al răspunsurilor imune intestinale // Imunitate. 2008 Vol. 29. P. 637–649.
Acest sistem este reprezentat de acumulări de limfocite în membranele mucoase ale tractului gastrointestinal, bronhiilor, tractului urinar, canalelor excretoare ale glandelor mamare și salivare. Limfocitele pot forma noduli limfoizi unici sau de grup (amigdale, apendice, noduli limfatici de grup sau plasturi Peyer ale intestinului). Nodulii limfatici efectuează protecția imună locală a acestor organe.
Comun tuturor acestor zone sunt localizarea limfocitelor în țesutul conjunctiv fibros lax al membranelor acoperite cu epiteliu, formarea de anticorpi legați de IgA. Limfocitele B stimulate de antigen și descendenții lor, celulele plasmatice, participă la formarea IgA. La fel și celulele epiteliale ale membranelor care produc componenta secretorie a IgAs. Asamblarea moleculei de imunoglobulină are loc în mucusul de pe suprafața epiteliocitelor, unde oferă protecție locală antibacteriană și antivirală. Limfocitele T situate în noduli desfășoară reacții de imunitate celulară și reglează activitatea limfocitelor B.
Un singur sistem imunitar (difuz) al membranelor mucoase în literatura engleză este abreviat ca MALT - țesut limfatic asociat mucosului.
74. Caracteristicile sistemului endocrin. Caracteristicile structurii glandelor endocrine. epifiza Structură, funcții.
Reglarea endocrină este una dintre mai multe tipuri influențe de reglementare, printre care se numără:
reglare autocrină (în interiorul unei celule sau celule de același tip);
reglare paracrină (la distanță scurtă, - la celulele învecinate);
endocrin (mediat de hormonii care circulă în sânge);
reglare nervoasă.
Alături de termenul de „reglare endocrină”, este adesea folosit termenul de „reglare neuro-umorală”, subliniind relația strânsă dintre sistemul nervos și cel endocrin.
Comună pentru celulele nervoase și endocrine este dezvoltarea factorilor de reglare umorală. Celulele endocrine sintetizează hormoni și îi eliberează în sânge, iar neuronii sintetizează neurotransmițători (majoritatea dintre care sunt neuroamine): norepinefrina, serotinina și altele care sunt eliberate în fantele sinaptice. Hipotalamusul conține neuroni secretori care combină proprietățile celulelor nervoase și endocrine. Au capacitatea de a forma atât neuroamine, cât și hormoni oligopeptidici. Producția de hormoni de către organele endocrine este reglată de sistemul nervos.
Clasificarea structurilor endocrine
I. Formațiuni centrale regulatoare ale sistemului endocrin:
o hipotalamus (nuclei neurosecretori);
o glanda pituitară (adenohipofiză și neurohipofiză);
II. Glandele endocrine periferice:
o glanda tiroidă;
o glandele paratiroide;
o glandele suprarenale (cortex și medular).
III. Organe care combină funcțiile endocrine și non-endocrine:
o gonade (glande sexuale – testicule și ovare);
o placenta;
o pancreas.
IV. Celule producătoare de un singur hormon, apudocite.
Ca în orice sistem, legăturile sale centrale și periferice au legături directe și de feedback. Hormonii produși în formațiunile endocrine periferice pot avea un efect reglator asupra activității legăturilor centrale.
Una dintre caracteristicile structurale ale organelor endocrine este abundența vaselor de sânge în ele, în special hemocapilare de tip sinusoidal și limfocapilare, în care intră hormonii secretați.
epifiza
Glanda pineală - apendicele superior al creierului, sau corpul pineal (corpus pineale), este implicată în reglarea proceselor ciclice din organism.
Epifiza se dezvoltă ca o proeminență a acoperișului celui de-al treilea ventricul al diencefalului. Glanda pineală atinge dezvoltarea maximă la copiii sub 7 ani.
Structura epifizei
În exterior, epifiza este înconjurată de o capsulă subțire de țesut conjunctiv, din care partiții ramificate se extind în glandă, formându-și stroma și împărțind parenchimul în lobuli. La adulți, în stromă sunt detectate formațiuni dense stratificate - noduli epifizari sau nisip cerebral.
Există două tipuri de celule în parenchim - pinealocite secretoareși sprijinirea glială sau celule interstițiale. Pinealocitele sunt situate în partea centrală a lobulilor. Sunt ceva mai mari decât celulele neurogliale de susținere. Din corpul pinealocitelor se extind procese lungi, ramificandu-se ca dendrite, care se impletesc cu procesele celulelor gliale. Procesele pinealocitelor sunt trimise la capilarele fenestrate și intră în contact cu acestea. Printre pinealocite se disting celulele deschise și cele întunecate.
Celulele gliale predomină la periferia lobulilor. Procesele lor sunt direcționate către septurile țesutului conjunctiv interlobular, formând un fel de margine marginală a lobulului. Aceste celule îndeplinesc în principal o funcție de susținere.
Hormonii pineali:
Melatonina- hormonul fotoperiodicității, - se excretă în principal noaptea, deoarece. eliberarea lui este inhibată de impulsurile care vin din retină. Melatonina este sintetizată de pinealocitele din serotonină, inhibă secreția de gonadoliberină de către hipotalamus și gonadotropinele glandei pituitare anterioare. Cu încălcarea funcției epifizei în copilărie, se observă pubertate prematură.
Pe lângă melatonină, efectul inhibitor asupra funcțiilor sexuale este determinat și de alți hormoni ai glandei pineale - arginina-vasotocina, antigonadotropina.
Adrenoglomerulotropină glanda pineală stimulează formarea de aldosteron în glandele suprarenale.
Pinealocitele produc câteva zeci de peptide reglatoare. Dintre acestea, cele mai importante sunt arginina-vasotocina, tiroliberina, luliberina și chiar tirotropina.
Formarea hormonilor oligopeptidici împreună cu neuroaminele (serotonina și melatonina) demonstrează că pinealocitele glandei pineale aparțin sistemului APUD.
La om, glanda pineală atinge dezvoltarea maximă până la vârsta de 5-6 ani, după care, în ciuda funcționării continue, începe involuția ei legată de vârstă. Un anumit număr de pinealocite suferă atrofie, iar stroma crește, iar depunerea concrețiilor crește în ea - săruri de fosfat și carbonat sub formă de bile stratificate - așa-numitele. nisipul creierului.
75. Pituitară. Structură, funcții. Relația dintre hipofizar și hipotalamus.
Pituitară
Glanda pituitară - apendicele inferior al creierului - este, de asemenea, organul central al sistemului endocrin. Reglează activitatea unui număr de glande endocrine și servește ca loc pentru eliberarea hormonilor hipotalamici (vasopresină și oxitocină).
Glanda pituitară este formată din două părți, diferite ca origine, structură și funcție: adenohipofiza și neurohipofiza.
LA adenohipofiză distinge între lobul anterior, lobul intermediar și partea tuberală. Adenohipofiza se dezvoltă din buzunarul pituitar care căptușește partea superioară a gurii. Celulele producătoare de hormoni ale adenohipofizei sunt epiteliale și au origine ectodermică (din epiteliul cavității bucale).
LA neurohipofiza distinge între lobul posterior, tulpină și pâlnie. Neurohipofiza se formează ca o proeminență a diencefalului, adică. este de origine neuroectodermală.
Glanda pituitară este acoperită cu o capsulă de țesut fibros dens. Stroma sa este reprezentată de straturi foarte subțiri de țesut conjunctiv asociate cu o rețea de fibre reticulare, care în adenohipofiză înconjoară fire de celule epiteliale și vase mici.
Lobul anterior al glandei pituitare este format din fire epiteliale ramificate - trabecule, care formează o rețea relativ densă. Spațiile dintre trabecule sunt umplute cu țesut conjunctiv fibros lax și capilare sinusoidale care împletesc trabeculele.
Endocrinocitele, situate la periferia trabeculelor, conțin în citoplasmă granule secretoare, care percep intens coloranții. Acestea sunt endocrinocite cromofile. Alte celule care ocupă mijlocul trabeculei au limite neclare, iar citoplasma lor se colorează slab - acestea sunt endocrinocite cromofobe.
Cromofil endocrinocitele se împart în acidofile și bazofile în funcție de colorarea granulelor lor secretoare.
Endocrinocitele acidofile sunt reprezentate de două tipuri de celule.
Primul tip de celule acidofile - somatotropi- produc hormon somatotrop (GH), sau hormon de creștere; actiunea acestui hormon este mediata de proteine speciale - somatomedine.
Al doilea tip de celule acidofile - lactotropi- produc hormon lactotrop (LTH), sau prolactină, care stimulează dezvoltarea glandelor mamare și lactația.
Celulele bazofile ale adenohipofizei sunt reprezentate de trei tipuri de celule (gonadotrope, tirotrope și corticotrope).
Primul tip de celule bazofile - gonadotrope- produc doi hormoni gonadotropi - foliculostimulant și luteinizant:
Hormonul foliculostimulant (FSH) stimulează creșterea foliculilor ovarieni și spermatogeneza;
hormonul luteinizant (LH) promovează secreția de hormoni sexuali feminini și masculini și formarea corpului galben.
Al doilea tip de celule bazofile - tirotrope- produc hormonul de stimulare a tiroidei (TSH), care stimulează activitatea glandei tiroide.
Al treilea tip de celule bazofile - corticotropi- produc hormon adrenocorticotrop (ACTH), care stimulează activitatea cortexului suprarenal.
Majoritatea celulelor adenohipofizei sunt cromofobe. Spre deosebire de celulele cromofile descrise, celulele cromofobe percep slab coloranții și nu conțin granule secretoare distincte.
Cromofob celulele sunt eterogene, acestea includ:
celule cromofile - după îndepărtarea granulelor de secreție;
elemente cambiale slab diferențiate;
așa-zisul. celule stelate foliculare.
Lobul mijlociu (intermediar) al glandei pituitare este reprezentat de o fâșie îngustă de epiteliu. Endocrinocitele lobului intermediar sunt capabile să producă stimulatoare de melanocite hormon (MSH) și lipotrop un hormon (GPL) care îmbunătățește metabolismul lipidelor.
REVISTA RUSĂ DE IMUNOLOGIE, 2008, volumul 2(11), nr.1, p. 3-19
BAZELE CELULARE ALE IMUNITĂȚII MUCOSAALE
© 2008 A.A. Yarilin
Institutul de Imunologie, FMBA, Moscova, Rusia Primit: 04.12.07 Acceptat: 18.12.07
Sunt luate în considerare structura și modelele generale de funcționare a departamentului mucoasei a sistemului imunitar. Sunt prezentate date privind secțiunile sistemului imunitar asociat mucoasei (MALT), caracteristicile celulelor epiteliale și limfoide și structura țesutului limfoid al membranelor mucoase. Principalele etape ale dezvoltării răspunsului imun în membranele mucoase, inclusiv transportul antigenului de către celulele dendritice la ganglionii limfatici, implementarea legăturii centrale a răspunsului imun și migrarea ulterioară a celulelor efectoare către membranele mucoase. , datorită exprimării moleculelor de adeziune necesare și a receptorilor pentru chemokinele produse în mucoasele, sunt urmărite. Au fost caracterizate caracteristicile fazei efectoare a imunității mucoasei - predominanța unui răspuns imun umoral citotoxic și dependent de Ig2 cu o sinteză predominantă a anticorpilor IgA secretați în lumenul tractului. Sunt luate în considerare caracteristicile răspunsului secundar în membranele mucoase datorită conținutului ridicat de celule de memorie activate de celulele locale prezentatoare de antigen. Este prezentat conceptul membranelor mucoase ca principal loc de „familiarizare” a organismului cu antigenele străine, în care se alege între dezvoltarea unui răspuns imun sau anergiei la aceste antigene și un fond de celule de memorie la antigenele se formează mediul.
Cuvinte cheie: imunitatea mucoasei, plasturi Peyer, celule M
INTRODUCERE
Membranele mucoase sunt principala zonă de contact a organismului cu antigenele de mediu. Spre deosebire de ideile tradiționale, s-a dovedit că substanțele străine intră în organism nu numai ca urmare a încălcării barierelor, ci și ca urmare a transportului activ efectuat de celulele specializate ale membranelor mucoase. Acest lucru dă un nou sens credinței de lungă durată că membranele mucoase nu sunt în niciun caz o barieră pasivă și că ar trebui considerate pe deplin ca o parte activă a sistemului imunitar. Doctrina imunității mucoasei este încă în proces de formare, dar și acum „imunologia mucoasei” necesită o revizuire a ideilor tradiționale despre structura și funcționarea sistemului imunitar, bazată pe studiul organelor limfoide „clasice”, precum limfa. ganglionii și splina. Acest proces de „încorporare” a cunoștințelor despre imunitatea mucoasei în imunologie în-
ultimii ani, după cum demonstrează numeroase recenzii, inclusiv în limba rusă.
1. STRUCTURA ȘI COMPOZIȚIA CELULARĂ A DEPARTAMENTULUI DE MUCOSA A SISTEMULUI IMUNO
Partea mucoasă a sistemului imunitar include structuri imunologic semnificative, care includ stratul epitelial al membranelor mucoase și spațiul subepitelial - propria placă (lamina propria), care conține limfocite libere și țesut limfoid structurat de mai multe soiuri, precum și ganglioni limfatici. drenând aceste segmente de țesut. Structurile enumerate formează o unitate morfofuncțională a părții mucoase a sistemului imunitar (Fig. 1). Complexul de astfel de secțiuni de țesuturi barieră, care conțin în mod necesar formațiuni limfoide structurate, combină conceptul de „țesut limfoid asociat mucoasei” - MALT (MALT - din țesut limfoid asociat mucoasei). MALT are reprezentare la nivelul intestinului (GALT - intestin-associated limfoid tissue), nazofaringe (NALT - nasopharynx-associated limfoid
desfăşurat intens şi cu succes în
Adresa: 115478 Moscova, Kashirskoe shosse, 24, clădirea 2, Institutul de Imunologie. E-mail: ayarilin [email protected]
Epiteliu
Ganglionii limfatici regionali
Orez. 1. Structura segmentului local al sistemului imunitar al mucoasei
țesut), bronhii (BALT - țesut limfoid asociat bronhiilor), precum și în conjunctivă, trompelor lui Eustachie și uterine, canale ale glandelor exocrine - salivare, lacrimale etc. , dar absent în tractul urogenital. Departamentele de MALT împrăștiate în mucoasele sunt interconectate datorită originii comune a imunocitelor și recirculării celulelor limfoide, ceea ce face posibil să vorbim despre un singur sistem de imunitate mucoase (CMIS - Common mucosal immune system). Pe lângă mucoasa, mai multe alte compartimente se disting în țesuturile de barieră - intravascular, interstițial, intraluminal, pe care nu le vom lua în considerare în această recenzie.
1.1. Structuri limfoide ale membranelor mucoase
Sunt cunoscute mai multe tipuri de structuri limfoide ale membranelor mucoase - plasturi Peyer și analogii lor în intestinul gros, amigdale, foliculi izolați, criptopatches (criptopatches), apendice. Baza structurii tuturor acestor formațiuni este foliculul limfoid, înconjurat de o zonă T, dezvoltat într-o măsură mai mare sau mai mică. Din partea laterală a lumenului, aceste structuri sunt căptușite cu epiteliu folicular. Diferența dintre epiteliul folicular și epiteliul columnar din jur este absența unei margini de perie și a celulelor caliciforme care produc mucus. Celulele epiteliale ale membranelor mucoase, chiar și în stare de repaus, secretă peptide bactericide (defensine, catelicitine) și citokine (de exemplu, factorul de creștere transformator b - TGFP). În plus, sunt ex-
presă receptorii TL (TLR2, TLR3, TLR4) care recunosc structurile moleculare (patterns) asociate cu agenții patogeni - PAMP. Pe suprafața lor există receptori pentru o serie de citokine inflamatorii (IL-1, TNFa, interferoni), molecule MHC, molecule de adeziune (CD58, CD44, ICAM-1). Aceasta oferă posibilitatea implicării epiteliocitelor în procesele inflamatorii și imune sub influența agenților patogeni.
Cea mai specifică componentă a epiteliului folicular sunt celulele M (din engleză microfold). Micropliurile care au dat numele acestor celule înlocuiesc microvilozitățile. Celulelor M le lipsește stratul de mucus care acoperă alte celule epiteliale ale mucoasei. Markerul celulei M este receptorul de lectină de tip I al melcului european (Ulex europeus) - UEAR1. Aceste celule acoperă o parte semnificativă a suprafeței structurilor limfoide ale MALT (aproximativ 10% din suprafața plasturilor Peyer). Au forma unui clopot, a cărui parte concavă este întoarsă spre foliculii limfoizi (Fig. 2). Domul (domul - catedrala) structurilor limfoide este direct adiacent celulelor M - spațiul în care se află limfocitele T și B - în principal celule de memorie. Ceva mai adânc, alături de aceste celule, există macrofage și celule dendritice CD1^+ de trei soiuri - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ și CD11P-CD8- . Caracteristica principală a celulelor M este capacitatea de a transporta în mod activ materialul antigenic, inclusiv corpurile microbiene, de la lumenul tracturilor la structurile limfoide. Mecanismul de transport nu este încă clar, dar nu este legat de procesarea antigenului dependent de MHC de către celulele prezentatoare de antigen (deși celulele M exprimă molecule MHC de clasa II).
Dintre varietățile de formațiuni limfoide enumerate mai sus, MALT, plasturii lui Peyer sunt cele mai dezvoltate, apropiindu-se de gradul de complexitate, precum și de structura și compoziția celulară a ganglionilor limfatici. La șoareci, aceștia sunt localizați în intestinul subțire (la șoareci - 8-12 plăci). Se bazează pe 5 - 7 foliculi care conțin centri germinativi, care sunt absenți doar la animalele sterile. Zona T care înconjoară foliculii ocupă mai puțin spațiu; raportul T/V în patch-urile lui Peyer este de 0,2. Zonele T sunt dominate de limfocitele T CD4+ (raportul CD4+/CD8+ este de 5). În locurile în care foliculii și zonele T se întâlnesc, există zone ocupate de celule de ambele tipuri. Plăcile colonice la șoareci au o structură similară, dar sunt mai mici decât plasturii lui Peyer și sunt conținute în cantități mai mici. La om, dimpotrivă, plasturii lui Peyer se găsesc în cantități mai mari în intestinul gros decât în intestinul subțire. Ambele tipuri de plăci la om se dezvoltă la 14 săptămâni de dezvoltare embrionară (la șoareci, postnatal); mărimea și celularitatea lor cresc după naștere. Dezvoltarea plasturilor Peyer (precum și a ganglionilor limfatici) este determinată de migrarea celulelor speciale - LTIC (celule inductoare de țesut limfoid), care au fenotipul CD4 + CD45 + CD8-CD3-, exprimă limfotoxina membranară CTa1P2 și receptorul. pentru IL-7. Interacțiunea LTa1P2 cu receptorul LTP al celulelor stromale induce capacitatea acestora din urmă de a secreta chemokine care atrag celulele T și B (CCL19, CCL21, CXCL13), precum și IL-7, care le asigură supraviețuirea.
Foliculii izolați sunt similari ca structură cu foliculii altor organe - ganglioni limfatici, splina și plasturi Peyer. Intestinul subțire de șoarece conține 150 - 300 de foliculi izolați; dimensiunea lor este de 15 ori mai mică decât peticele lui Peyer. O structură de acest tip poate conține 1 - 2 foliculi. Zonele T din ele sunt slab dezvoltate. Ca și în foliculii de plasture Peyer, ei conțin întotdeauna centri germinali (spre deosebire de foliculii ganglionilor limfatici, în care centrii germinali apar atunci când nodul este implicat în răspunsul imun). În compoziția foliculilor izolați predomină celulele B (70%), celulele T reprezintă 10-13% (cu un raport CD4+/CD8+ de 3). Mai mult de 10% dintre celule sunt precursori limfoizi
celule stem (c-kit+IL-7R+), aproximativ 10% - celule dendritice CD11c+. Foliculii izolați sunt absenți la nou-născuți și sunt induși în perioada postnatală cu participarea microflorei.
Cryptoplaques (criptopatches) - grupuri de celule limfoide din lamina propria dintre cripte, descrise la șoareci în 1996; nu se găsesc la om. În intestinul subțire, conținutul lor este mai mare (aproximativ 1500) decât în intestinul mare. Fiecare placă cripto conține până la 1000 de celule. La periferia plăcii se află celule dendritice (20 - 30% din numărul total de celule), în centru - limfocite. Dintre acestea, doar 2% sunt celule T și B mature. Celulele limfoide rămase au fenotipul celulelor tinere din seria T CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+. S-a presupus că aceștia sunt precursorii limfocitelor T care se diferențiază
Pentru a citi în continuare articolul, trebuie să achiziționați textul integral. Articolele se transmit în formatul NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013
D. Sh. Altman, E. D. Altman, E. V. Davydova, A. V. Zurochka și S. N. Teplova - 2011
