Barierele histohematice și hemato-encefalice ale creierului. Bariera hemato-encefalică - Siguranța metabolică Bariera hemato-encefalică pătrunde ușor

Nu este un secret pentru nimeni faptul că organismul trebuie să mențină constanța mediului său intern, sau homeostazia, cheltuind energie pentru aceasta, altfel nu va diferi de natura neînsuflețită. Deci, pielea ne protejează corpul de lumea exterioară la nivel de organe.

Dar se dovedește că și alte bariere care se formează între sânge și unele țesuturi contează. Ele sunt numite histohematice. Aceste bariere sunt necesare din diverse motive. Uneori este necesar să se limiteze mecanic pătrunderea sângelui în țesuturi. Exemple de astfel de bariere sunt:

• bariera hematoarticulară - între sânge și suprafețele articulare;

• bariera hemato-oftalmică - între sânge și mediile conductoare de lumină ale globului ocular.

Toată lumea știe, din propria experiență, că atunci când sculptează carnea, este clar că suprafața articulațiilor este întotdeauna lipsită de contactul cu sângele. În cazul în care sângele este turnat în cavitatea articulară (hemartroză), atunci acesta contribuie la creșterea excesivă a acestuia sau la anchiloză. Este clar de ce este nevoie de o barieră hemato-oftalmică: există medii transparente în interiorul ochiului, de exemplu, corpul vitros. Sarcina sa este de a absorbi cât mai puțin lumina transmisă. În cazul în care această barieră nu există, atunci sângele va pătrunde în corpul vitros și vom fi lipsiți de posibilitatea de a vedea.

Ce este BBB-ul?

Una dintre cele mai interesante și misterioase bariere sânge-țesut este bariera hemato-encefalică, sau bariera dintre sângele capilar și neuronii sistemului nervos central. Vorbind în limbaj modern, informațional, există o „conexiune sigură” complet între capilare și substanța creierului.

Semnificația barierei hemato-encefalice (abreviere - BBB) este că neuronii nu vin în contact direct cu rețeaua capilară, ci interacționează cu capilarele de alimentare prin „intermediari”. Acești mediatori sunt astrocitele sau celulele neurogliale.

Neuroglia este un țesut auxiliar al sistemului nervos central care îndeplinește multe funcții, cum ar fi de susținere, susținere a neuronilor și trofice, hrănindu-i. În acest caz, astrocitele iau direct tot ce au nevoie neuronii din capilar și le transmit. În același timp, controlează ca substanțele nocive și străine să nu pătrundă în creier.

Astfel, nu numai diferite toxine, ci și multe medicamente nu trec prin bariera hemato-encefalică, iar acesta este subiectul cercetării în medicina modernă, deoarece în fiecare zi numărul de medicamente care sunt înregistrate pentru tratamentul bolilor creierului, ca precum și medicamentele antibacteriene și antivirale, este în creștere.

Un pic de istorie

Celebrul medic și microbiolog, Paul Ehrlich, a devenit o celebritate mondială datorită invenției salvarsanului, sau preparatului nr. 606, care a devenit primul medicament, deși toxic, dar eficient pentru tratamentul sifilisului cronic. Acest medicament conține arsenic.

Dar Ehrlich a experimentat mult și cu coloranții. Era sigur că, așa cum un colorant se lipește strâns de țesătură (indigo, violet, carmin), se va lipi de un agent patogen dacă găsești o astfel de substanță. Desigur, nu numai că trebuie să fie ferm fixat pe celula microbiană, ci și să fie letal pentru microbi. Fără îndoială, „a adăugat combustibil la foc” a fost faptul că s-a căsătorit cu fiica unui producător de textile bine-cunoscut și bogat.

Și Ehrlich a început să experimenteze cu diverse și foarte otrăvitoare vopsele: anilină și tripan.

Deschizând animale de laborator, a fost convins că colorantul a pătruns în toate organele și țesuturile, dar nu a putut să difuzeze (pătrunde) în creier, care a rămas palid.

La început, concluziile sale au fost greșite: el a sugerat că colorantul singur nu pătează creierul datorită faptului că are multă grăsime și respinge colorantul.

Și apoi descoperirile care au precedat descoperirea barierei hemato-encefalice au plouat ca dintr-o corn abundență, iar ideea în sine a început să prindă treptat contur în mintea oamenilor de știință. Următoarele experimente au fost de cea mai mare importanță.:

• dacă colorantul este injectat intravenos, atunci maximul pe care îl poate păta este plexul vascular coroid al ventriculilor creierului. Mai departe, „calea îi este închisă”;

• dacă colorantul a fost forțat în lichidul cefalorahidian prin efectuarea unei puncție lombară, creierul a fost pătat. Cu toate acestea, colorantul nu a „ieșit” din lichior, iar restul țesuturilor au rămas incolore.

După aceea, s-a presupus destul de logic că LCR este un lichid care este situat „de cealaltă parte” a barierei, a cărui sarcină principală este de a proteja sistemul nervos central.

Termenul BBB a apărut pentru prima dată în 1900, acum o sută șaisprezece ani. În literatura medicală în limba engleză, este numită „bariera hemato-encefalică”, iar în rusă numele a prins rădăcini sub forma unei „bariere hemato-encefal”.

Ulterior, acest fenomen a fost studiat suficient de detaliat. Înainte de cel de-al Doilea Război Mondial, au apărut date că există o barieră hemato-encefalică și sânge-lichior și există și o variantă hematoneurală, care nu este localizată în sistemul nervos central, ci este localizată în nervii periferici.

Structura și funcțiile barierei

Viața noastră depinde de funcționarea neîntreruptă a barierei hematoencefalice. La urma urmei, creierul nostru consumă o cincime din cantitatea totală de oxigen și glucoză și, în același timp, greutatea sa nu este de 20% din greutatea totală a corpului, ci de aproximativ 2%, adică consumul de nutrienți și oxigen de către creierul este de 10 ori mai mare decât media aritmetică.

Spre deosebire, de exemplu, de celulele hepatice, creierul lucrează doar „pe oxigen”, iar glicoliza aerobă este singura modalitate posibilă pentru existența tuturor neuronilor fără excepție. În cazul în care în 10-12 secunde alimentația neuronilor se oprește, atunci persoana își pierde cunoștința, iar după stopul circulator, fiind în stare de moarte clinică, șansele unei restabiliri complete a funcției creierului există doar pentru 5-6 minute. .

Acest timp crește odată cu o răcire puternică a corpului, dar la temperatura normală a corpului, moartea finală a creierului are loc după 8-10 minute, așa că doar activitatea intensă a BBB ne permite să fim „în formă”.

Se știe că multe boli neurologice se dezvoltă doar datorită faptului că permeabilitatea barierei hemato-encefalice este afectată, în direcția creșterii acesteia.

Nu vom intra în detaliu despre histologia și biochimia structurilor care alcătuiesc bariera. Menționăm doar că structura barierei hematoencefalice include o structură specială de capilare. Sunt cunoscute următoarele caracteristici care duc la apariția unei bariere:

• joncțiuni strânse între celulele endoteliale care căptușesc capilarele din interior.

În alte organe și țesuturi, endoteliul capilar este realizat „nepăsător”, iar între celule există goluri mari prin care există un schimb liber de lichid tisular cu spațiul perivascular. Acolo unde capilarele formează bariera hemato-encefalică, celulele endoteliale sunt foarte strânse, iar etanșeitatea nu este compromisă;

• stații energetice - mitocondriile din capilare depășesc nevoia fiziologică pentru cele din alte locuri, deoarece bariera hemato-encefalică necesită multă energie;

• înălțimea celulelor endoteliale este semnificativ mai mică decât în ​​vasele de altă localizare, iar numărul de enzime de transport din citoplasma celulei este mult mai mare. Acest lucru ne permite să atribuim un rol mare transportului citoplasmatic transmembranar;

• endoteliul vascular în adâncimea sa conține o membrană bazală densă, scheletică, la care procesele astrocitelor se învecinează din exterior;

Pe lângă caracteristicile endoteliului, în afara capilarelor există celule auxiliare speciale - pericitele. Ce este pericitul? Aceasta este o celulă care poate regla lumenul capilarului din exterior și, dacă este necesar, poate avea funcțiile unui macrofag, de a capta și distruge celulele dăunătoare.

Prin urmare, înainte de a ajunge la neuroni, putem vedea două linii de apărare ale barierei hemato-encefalice.: prima este joncțiunile strânse ale endoteliocitelor și transportul activ, iar a doua este activitatea macrofagelor pericite.

În plus, bariera hemato-encefalică include un număr mare de astrocite, care constituie cea mai mare masă a acestei bariere histohematologice. Acestea sunt celule mici care înconjoară neuronii și, prin definiția rolului lor, pot face „aproape totul”.

Ei schimbă constant substanțe cu endoteliul, controlează siguranța contactelor strânse, activitatea pericitelor și lumenul capilarelor. În plus, creierul are nevoie de colesterol, dar nu poate pătrunde din sânge nici în lichidul cefalorahidian, nici nu poate trece prin bariera hemato-encefalică. Prin urmare, astrocitele preiau sinteza acesteia, pe lângă funcțiile principale.

Apropo, unul dintre factorii în patogeneza sclerozei multiple este o încălcare a mielinizării dendritelor și axonilor. Mielina are nevoie de colesterol pentru a se forma. Prin urmare, rolul disfuncției BBB în dezvoltarea bolilor demielinizante este bine stabilit și recent a fost studiat.

Acolo unde nu există bariere

Există locuri în sistemul nervos central unde bariera hemato-encefalică nu există? S-ar părea că acest lucru este imposibil: s-a depus atât de multă muncă pentru a crea mai multe niveluri de protecție împotriva substanțelor nocive externe. Dar se dovedește că în unele locuri BBB nu constituie un singur „perete” de protecție, dar există găuri în el. Sunt necesare pentru acele substanțe care sunt produse de creier și trimise la periferie sub formă de comenzi: aceștia sunt hormoni pituitari. Prin urmare, există zone libere, doar în zona glandei pituitare și a epifizei. Ele există pentru a permite hormonilor și neurotransmițătorilor să intre liber în fluxul sanguin.

Există o altă zonă liberă de BBB, care este situată în regiunea fosei romboide sau în partea inferioară a ventriculului al 4-lea al creierului. Există un centru de vărsături. Se știe că vărsăturile pot apărea nu numai din cauza iritației mecanice a peretelui faringian posterior, ci și în prezența toxinelor care au intrat în sânge. Prin urmare, în această zonă există neuroni speciali care „monitorizează” constant calitatea sângelui pentru prezența substanțelor nocive.

De îndată ce concentrația lor atinge o anumită valoare, acești neuroni sunt activați, provocând o senzație de greață și apoi vărsături. Pentru dreptate, trebuie spus că vărsăturile nu sunt întotdeauna asociate cu concentrația de substanțe nocive. Uneori, cu o creștere semnificativă a presiunii intracraniene (cu hidrocefalie, meningită), centrul vărsăturilor este activat din cauza presiunii directe în exces în timpul dezvoltării sindromului.

Relevanţă. Existența barierei hematoencefalice (BBB) ​​este o condiție necesară și cea mai importantă pentru funcționarea normală a sistemului nervos central (SNC), prin urmare, una dintre sarcinile cheie, a cărei soluție nu este doar fundamentală. dar și importanță aplicată, este de a studia mecanismele de funcționare a BBB. Se știe că permeabilitatea fiziologică a BBB lasă loc patologică în diverse tipuri de patologie a SNC (ischemie, hipoxie cerebrală, traumatisme și tumori, boli neurodegenerative), iar modificările de permeabilitate sunt selective și adesea provoacă farmacoterapie ineficientă.

Bariera hemato-encefalică(BBB) ​​- interacționează activ între fluxul sanguin și sistemul nervos central, fiind un sistem morfo-funcțional foarte organizat, localizat pe membrana interioară a vaselor cerebrale și incluzând [ 1 ] endoteliocite cerebrale și [ 2 ] complex de structuri de susținere: [ 2.1 ] membrană bazală, la care, din partea țesutului cerebral, [ 2.2 ] pericite și [ 2.3 ] astrocite (există rapoarte că axonii neuronali, care conțin neurotransmițători vasoactivi și peptide, pot, de asemenea, să mărginească strâns celulele endoteliale, dar aceste opinii nu sunt împărtășite de toți cercetătorii). Cu rare excepții, BBB este bine dezvoltat în toate vasele microvasculare cerebrale cu diametrul mai mic de 100 µm. Aceste vase, care includ capilarele în sine, precum și pre- și post-capilare, sunt combinate în conceptul de microvase.

Notă! Doar un număr mic de formațiuni ale creierului (aproximativ 1 - 1,5%) nu au BBB. Astfel de formațiuni includ: plexurile coroidiene (principale), epifiza, glanda pituitară și tuberculul gri. Cu toate acestea, în aceste structuri există o barieră hematolichior, dar cu o structură diferită.

citeste si postarea: neuroglia(la site)

BBB realizează barieră (restrânge transportul substanțelor potențial toxice și periculoase din sânge la creier: BBB este un filtru foarte selectiv), transport și metabolic (oferă transportul de gaze, nutrienți la creier și îndepărtarea metaboliților), imun și neurosecretor. funcții, fără de care funcționarea normală a sistemului nervos central este imposibilă.

Endoteliocite. Structura primară și cea mai importantă a BBB este endoteliocitele microvaselor cerebrale (ECM), care diferă semnificativ de celulele similare din alte organe și țesuturi ale corpului. Ei sunt cei care li se da [ !!! ] rolul principal de reglare directă a permeabilității BBB. Caracteristicile structurale unice ale ECM sunt: ​​[ 1 ] prezența unor contacte strânse care leagă membranele celulelor învecinate, ca un fermoar, [ 2 ] conținut ridicat de mitocondrii, [ 3 ] niveluri scăzute de pinocitoză și [ 4 ] lipsa de fenestra. Aceste proprietăți de barieră ale endoteliului determină rezistență transendotelială foarte mare (de la 4000 la 8000 W/cm2 in vivo și până la 800 W/cm2 în coculturi de endoteliocite cu astrocite in vitro) și impermeabilitate aproape completă a monostratului endotelial de barieră pentru substanțele hidrofile. Nutrienții necesari SNC (glucoză, aminoacizi, vitamine etc.), precum și toate proteinele, sunt transportați în mod activ doar prin BBB (adică, odată cu consumul de ATP): fie prin endocitoză mediată de receptor, fie folosind transportatori specifici. . Principalele diferențe dintre endoteliocite ale BBB și vasele periferice sunt prezentate în tabel:

Pe lângă aceste caracteristici, BBB ECM secretă substanțe care reglează activitatea funcțională a celulelor stem SNC în perioada postnatală: factor inhibitor de leucemie - LIF, factor neurotrofic derivat din creier - BDNF, morfogen osos - BMP, factor de creștere a fibroblastelor - FGF etc. ECM formează, de asemenea, așa-numita rezistență electrică transendotelială - o barieră pentru substanțele polare și ionii.

membrana bazala. ECM înconjoară și susține o matrice extracelulară care le separă de structurile periendoteliale. Un alt nume pentru această structură este membrana bazală (BM). Procesele astrocitelor care înconjoară capilarele, precum și pericitele, sunt încorporate în membrana bazală. Matricea extracelulară este o componentă necelulară a BBB. Matricea include laminină, fibronectină, diferite tipuri de colagen, tenascină și proteoglicani exprimați de pericite și endoteliocite. BM oferă suport mecanic celulelor înconjurate de acesta, separând endoteliocitele capilare de celulele țesutului cerebral. În plus, oferă un substrat pentru migrarea celulelor și, de asemenea, acționează ca o barieră pentru macromolecule. Adeziunea celulară la BM este determinată de integrine - receptori transmembranari care conectează elementele citoxeletului celular cu matricea extracelulară. BM, care înconjoară celulele endoteliale cu un strat continuu, este ultima barieră fizică în calea transportului de substanțe moleculare mari din compoziția BBB.

Pericitele. Pericitele sunt celule alungite situate de-a lungul axei longitudinale a capilarului, care, cu numeroasele lor procese, acoperă capilarele și venulele postcapilare, contactul cu celulele endoteliale, precum și axonii neuronilor. Pericitele transmit un impuls nervos de la un neuron la endoteliocite, ceea ce duce la acumularea sau pierderea de lichid celular și, ca urmare, la o modificare a lumenului vaselor de sânge. În prezent, pericitele sunt considerate a fi elemente celulare slab diferențiate implicate în angiogeneză, proliferarea endotelială și răspunsurile inflamatorii. Au un efect stabilizator asupra vaselor nou formate și opresc creșterea acestora, afectează proliferarea și migrarea celulelor endoteliale.

astrocite. Munca tuturor sistemelor de transport BBB este controlată de astrocite. Aceste celule învăluie vasele cu terminațiile lor și contactează direct cu endoteliocitele, au un impact semnificativ asupra formării de contacte strânse între endoteliocite și determină proprietățile endoteliocitelor BBB. În același timp, endoteliocitele dobândesc capacitatea de a crește extrudarea xenobioticelor din țesutul cerebral. Astrocitele, precum și pericitele, sunt mediatori în transmiterea semnalelor de reglare de la neuroni la endoteliocitele vasculare prin interacțiuni mediate de calciu și purinergice.

Neuroni. Capilarele creierului sunt inervate de neuroni noradrenergici, serotoninici, colină și GABAergici. În același timp, neuronii fac parte din unitatea neurovasculară și au un impact semnificativ asupra funcțiilor BBB. Ele induc expresia proteinelor asociate BBB în endoteliocitele cerebrale, reglează lumenul vaselor cerebrale, permeabilitatea BBB.

Notă! Structurile enumerate mai sus (1 - 5) alcătuiesc prima, [ 1 ] componentă fizică sau structurală a BBB. Al doilea, [ 2 ] este o componentă biochimică formată din sisteme de transport care sunt situate pe membrana luminală (cu fața în lumenul vasului) și abluminală (internă sau bazală) a endoteliocitului. Sistemele de transport pot efectua atât transferul de substanțe din fluxul sanguin la creier (influx), cât și/sau transferul invers de la țesutul cerebral în fluxul sanguin (eflux).

Citeste si:

articol „Idei moderne despre rolul rezistenței afectate a barierei hemato-encefalice în patogeneza bolilor SNC. Partea 1: Structura și formarea barierei hematoencefalice” Blinov D.V. N.I. Pirogov de la Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 3, 2013) [citește];

articol „Idei moderne despre rolul rezistenței afectate a barierei hemato-encefalice în patogeneza bolilor SNC. Partea 2: Funcții și mecanisme de deteriorare a barierei hemato-encefalice Blinov DV N.I. Pirogov de la Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 1, 2014) [citește];

articolul „Principalele funcții ale barierei hematoencefalice” A.V. Morgun, Universitatea de Stat Medicală din Krasnoyarsk. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky (Jurnal medical siberian, nr. 2, 2012) [citește];

articolul „Aspecte fundamentale și aplicate ale studiului barierei hematoencefalice” V.P. Cehonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurin; Departamentul de Nanobiotehnologii Medicale, Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia. N.I. Pirogov, Moscova; Instituția Federală a Bugetului de Stat „Centrul Științific de Stat pentru Psihiatrie Socială și Criminală, numită după N.N. V.P. Ministerul Sănătății din Serbia” al Federației Ruse (revista „Buletinul Academiei Ruse de Științe Medicale” nr. 8, 2012) [citește];

articolul „Permeabilitatea barierei hematoencefalice în condiții normale, cu încălcarea dezvoltării creierului și a neurodegenerării” N.V. Kuvacheva și colab., Universitatea Medicală de Stat din Krasnoyarsk. profesorul V.F. Ministerul Sănătății Voyno-Yasenetsky al Federației Ruse, Krasnoyarsk (Jurnal de Neurologie și Psihiatrie, nr. 4, 2013) [citește]

citeste si postarea: Unitate neurovasculară(la site)

© Laesus De Liro

Dragi autori de materiale științifice pe care le folosesc în mesajele mele! Dacă vedeți acest lucru ca o încălcare a „Legii drepturilor de autor a Federației Ruse” sau doriți să vedeți prezentarea materialului dvs. într-o formă diferită (sau într-un context diferit), atunci, în acest caz, scrieți-mi (la poșta abordare: [email protected]) și voi elimina imediat toate încălcările și inexactitățile. Dar din moment ce blogul meu nu are un scop comercial (și o bază) [pentru mine personal], ci are un scop pur educațional (și, de regulă, are întotdeauna o legătură activă cu autorul și munca sa științifică), așa că v-aș fi recunoscător vouă pentru șansa de a face câteva excepții pentru mesajele mele (împotrivă reglementărilor legale existente). Cu stimă, Laesus De Liro.

Postări din acest jurnal de către eticheta „Neuroanatomy”.

• Inervația perineului

  MANUALUL NEUROLOGULUI Perineul este zona dintre [marginea inferioară] a simfizei pubiene [mai precis, ligamentul arcuat al pubisului]...

• 
  Plexul vascular al creierului

  ... rămâne una dintre cele mai puțin studiate structuri ale creierului și problemele dinamicii fiziologice și patologice ale lichidului, reprezentând ...

• 
  rezerva cognitivă

  Nu poți fi prea bătrân pentru a-ți îmbunătăți creierul. Cele mai recente cercetări arată că rezerva cerebrală poate fi...

Penetrarea agenților antimicrobieni prin bariera hematoencefalică

În infecțiile SNC, eficacitatea tratamentului depinde în mod fundamental de gradul de penetrare a agentului antimicrobian prin BHE și de nivelul concentrației acestuia în lichidul cefalorahidian. La oamenii sănătoși, majoritatea agenților antimicrobieni nu pătrund bine prin BHE, dar odată cu inflamarea meningelor, gradul de trecere pentru multe medicamente crește.

2. Preparate de sulfonamide cu acţiune prelungită.

Pentru medicamentele cu acțiune prelungită raporta sulfapiridazină(sulfa-metoxipiridazină, spofadazină) și sulfadimetoxină(madribon, madroxin). Sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal, dar sunt excretate lent. Concentrațiile lor maxime în plasma sanguină se determină după 3-6 ore.

Păstrarea pe termen lung a concentrațiilor bacteriostatice ale medicamentelor din organism, aparent, depinde de reabsorbția lor eficientă în rinichi. Un grad pronunțat de legare la proteinele plasmatice poate fi, de asemenea, important (de exemplu, pentru sulfapiridazină corespunde cu aproximativ 85%).

Astfel, atunci când se utilizează medicamente cu acțiune prelungită, se creează concentrații stabile ale substanței în organism. Acesta este un avantaj incontestabil al medicamentelor în terapia cu antibiotice. Cu toate acestea, dacă apar efecte secundare, efectul pe termen lung joacă un rol negativ, deoarece odată cu retragerea forțată a substanței, trebuie să treacă câteva zile înainte ca efectul său să se încheie.

De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că concentrația de sulfapiridazină și sulfadimetoxină în lichidul cefalorahidian este scăzută (5-10% din concentrația plasmatică). Prin aceasta, ele diferă de sulfonamidele cu acțiune intermediară, care se acumulează în lichior în cantități destul de mari (50-80% din concentrația plasmatică).

Alocați sulfapiridazină și sulfadimetoxină de 1-2 ori pe zi.

Medicament cu acțiune prelungită este sulfalen(kelfizină, sulfametoxipirazină), care în concentrații bacteriostatice este reținută în organism până la 1 săptămână.

Medicamentele cu acțiune prelungită sunt cele mai potrivite pentru infecțiile cronice și pentru prevenirea infecțiilor (de exemplu, în perioada postoperatorie).

M.I. Savelyeva, E.A. Sokova

4.1. PREZENTARE GENERALĂ A DISTRIBUȚIEI MEDICAMENTELOR ȘI RELAȚIILOR CU PROTEINELE PLASMICE

După ce au acces la circulația sistemică printr-una dintre căile de administrare, xenobioticele sunt distribuite în organe și țesuturi. O serie de procese fizice și fiziologice care apar simultan depind de proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor și formează astfel moduri diferite de distribuire a acestora în organism. Exemple de procese fizice sunt simpla diluare sau dizolvare a unui medicament în fluide intracelulare și extracelulare. Exemple de procese fiziologice sunt legarea proteinelor plasmatice, accesibilitatea canalelor tisulare și penetrarea medicamentului prin diferite bariere ale corpului. Următorii factori pot influența distribuția medicamentelor:

circulație sanguină;

Gradul de legare la proteinele plasmatice;

Caracteristicile fizico-chimice ale preparatelor;

Gradul (adâncimea) și gradul de penetrare a medicamentului prin bariere fiziologice;

Gradul de eliminare, datorită căruia medicamentul este eliminat continuu din organism și care concurează cu fenomenul de distribuție.

circulație sanguină

circulație sanguină- volumul de sânge care ajunge într-o anumită zonă a corpului pe unitatea de timp. Raportul dintre volum / timp și cantitatea de flux de sânge în diferite zone ale corpului diferă. Debitul sanguin total este de 5000 ml/min și corespunde capacității cardiace în repaus. Capacitatea cardiacă(volumul minut al inimii) - volumul de sânge pompat de inimă într-un minut. Pe lângă debitul cardiac, există un factor atât de important ca volumul de sânge în diferite părți ale circulației sistemice. În medie, inima conține 7% din volumul total de sânge, sistemul pulmonar - 9%, arterele - 13%, arteriole și capilarele - 7%, iar venele, venulele și întregul sistem venos - restul de 64%. Prin pereții permeabili ai capilarelor are loc schimbul de medicamente, nutrienți și alte substanțe cu lichidul interstițial al organelor / țesuturilor, după care capilarele se contopesc cu venule, care converg treptat în vene mari. Ca rezultat al schimbului transcapilar, medicamentul este transportat prin peretele capilar în țesut datorită diferenței de presiune (presiune osmotică și hidrostatică) dintre părțile interioare și exterioare ale gradientului capilar sau de concentrație. Livrarea unui xenobiotic în anumite zone ale corpului depinde de rata fluxului sanguin și de locul de administrare a medicamentului.

Fluxul sanguin este principalul factor în distribuția medicamentelor în corpul uman, în timp ce gradientul de concentrație joacă un rol nesemnificativ (sau nu participă deloc) la livrarea în masă a medicamentului către organe și țesuturi. Fluxul sanguin determină în mod semnificativ rata de livrare a medicamentului într-o anumită zonă a corpului și reflectă rata de creștere relativă a concentrației xenobiotice, la care se stabilește un echilibru între organ/țesut și sânge. Cantitatea de medicamente depozitată sau distribuită în țesut depinde de mărimea țesutului și de caracteristicile fizico-chimice ale medicamentului, de factorul de separare dintre organ/țesut și sânge.

Un fenomen care restricționează fluxul sanguin(distribuție limitată de perfuzie; fenomen limitat de transmisie; distribuție limitată de permeabilitate) - dependența schimbului transcapilar

și depozitarea medicamentului în țesut din caracteristicile fizico-chimice ale medicamentului.

Schimb de medicamente transcapilar limitat de perfuzie

Pentru a diferenția între cele două tipuri de distribuție, să presupunem că capilarul este un cilindru gol cu ​​lungimea Lși raza r , în care sângele curge cu viteza ν în sens pozitiv X. Concentrația medicamentului în țesutul din jurul capilarului - c pânză, și concentrația în sânge C sânge. Medicamentul trece prin

membrana capilara datorita gradientului de concentratie dintre sange si tesut. Luați în considerare o secțiune sau un segment al unei direcții între Xși x+dx, unde este diferența de masă a fluxului de medicament între începutul și sfârșitul segmentului dx egal cu debitul de masă prin peretele capilar. Scriem egalitatea în următoarea formă (4-1):

atunci ecuația (4-4) va lua forma:

Fluxul de masă prin peretele capilar în țesut este j țesăturăîn exprimare

masa netă a fluxului care părăsește capilarul la o anumită lungime L(4-6):

După ce am făcut transformarea ecuației (4-6) folosind ecuația (4-5), obținem:

Să găsim clearance-ul capilar:

Clearance-ul capilar este volumul de sânge din care un xenobiotic se răspândește în țesut pe unitatea de timp. Distribuția raportului de extracție (raportului de extracție):

Ecuația (4-9) poate fi convertită:

Ecuația (4-10) arată că raportul de recuperare exprimă fracția de echilibrare dintre concentrația medicamentului în țesut, capilare arteriale, pe partea venoasă a capilarelor. Comparând ecuațiile (4-5) și (4-10) aflăm că clearance-ul capilar este egal cu fluxul sanguin înmulțit cu raportul de recuperare.

Luați în considerare o distribuție limitată de difuzie (sau o distribuție limitată de permeabilitate). La Q>PS sau artera C≈ C vena

medicamentul este ușor lipofil și raportul de recuperare este mai mic de unu, iar distribuția medicamentului este limitată de difuzia foarte rapidă prin membrana capilară. Să determinăm transferul de masă al medicamentului în țesut:

Forța motrice pentru transferul xenobioticului în țesut este gradientul de concentrație. Luați în considerare o distribuție limitată de perfuzie (sau o distribuție limitată de flux sanguin). La Q sau vena C≈ C concentrația de medicament din țesut în țesut este în echilibru

cu concentrația medicamentului pe partea venoasă a capilarelor, iar medicamentul este foarte lipofil. Raportul de recuperare este egal sau apropiat de unitate și, prin urmare, absorbția medicamentului de către țesut este mult mai favorabilă din punct de vedere termodinamic decât prezența acestuia în sânge, iar distribuția este limitată doar de rata de livrare a medicamentului în țesut. . Odată ce medicamentul ajunge la țesut, este imediat absorbit. Să determinăm transferul de masă al medicamentului în țesut:

Legarea medicamentelor de proteine

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice afectează semnificativ distribuția acestora în organism. Moleculele mici de medicament asociate cu proteinele pot pătrunde cu ușurință în bariere. În acest sens, distribuția xenobioticului legat de proteine ​​va diferi de distribuția medicamentului nelegat. Interacțiunea grupurilor funcționale de medicament cu receptorii membranari sau intracelulari poate fi scurtă. Legarea de proteine ​​nu afectează numai distribuția medicamentului în organism, ci afectează și rezultatul terapeutic. Prin urmare, este necesară utilizarea concentrației de medicament liber în plasmă pentru analiza farmacocinetică, reglarea regimului de dozare și efectul terapeutic optim.

Legarea de proteine ​​a medicamentelor utilizate împreună cu alte medicamente poate diferi de medicamentele luate singure. Modificările în legarea proteinelor sunt rezultatul înlocuirii unui medicament cu altul în combinație cu proteinele plasmatice. Substituția similară poate avea loc și la nivel celular cu alte proteine ​​și enzime tisulare. Substituția determină o creștere a fracției libere a medicamentului în plasmă și acumularea acesteia la nivelul receptorilor proporțional cu concentrația medicamentului. Este important să se ajusteze regimul de dozare a medicamentelor atunci când acestea sunt administrate concomitent. Modificarea legării de proteine ​​a medicamentelor este o problemă importantă, în special pentru medicamentele cu o fereastră terapeutică îngustă.

Proteinele plasmatice care sunt implicate în interacțiunea dintre proteină și medicament

Albumină- principala proteină a plasmei și țesuturilor responsabile de legarea de medicamente, care este sintetizată exclusiv de hepatocitele hepatice. Greutatea moleculară a albuminei este de 69.000 Da; timpul de înjumătățire este de aproximativ 17-18 zile. Proteina este distribuită în principal în sistemul vascular și, în ciuda dimensiunii moleculare mari, poate fi distribuită suplimentar în zona extravasculară. Albumina are regiuni încărcate negativ și pozitiv. Medicamentul interacționează cu albumina datorită legăturilor de hidrogen (legare hidrofobă) și forțelor van der Waals. Unii factori care au un efect semnificativ asupra organismului, cum ar fi sarcina, intervenția chirurgicală, vârsta, diferențele etnice și rasiale, pot afecta interacțiunea medicamentelor cu albumina. Rinichii nu filtrează albumina și, prin urmare, medicamentele care se leagă de albumină nu sunt, de asemenea, filtrate. Gradul de legare afectează nu numai distribuția medicamentului, ci și eliminarea renală și metabolismul medicamentului. Doar medicamentul gratuit poate fi preluat de hepatocitele hepatice. Prin urmare, cu cât procentul de medicament legat de proteine ​​este mai mare, cu atât absorbția hepatică și rata metabolismului medicamentului sunt mai mici. După cum sa menționat mai devreme, gradul de legare a medicamentului la albumina plasmatică poate fi, de asemenea, modificat semnificativ prin administrarea altor medicamente care înlocuiesc medicamentul principal, rezultând o creștere a concentrației plasmatice a medicamentului liber.

Alte proteine ​​plasmatice sunt fibrinogenul, globulinele (γ- și β 1 -globulina - transferină), ceruloplasmina și α- și β-lipoproteinele. Fibrinogenul și forma sa polimerizată fibrina sunt implicate în formarea cheagurilor de sânge. Globulinele, și anume, γ-globulinele, sunt anticorpi care interacționează cu anumiți antigeni. Transferrina este implicată în transportul fierului, ceruloplasmina este implicată în transferul cuprului, iar α- și β-lipoproteinele sunt mesageri ai componentelor liposolubile.

Estimarea parametrilor de legare la proteine

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice este de obicei determinată in vitro în condiții fiziologice de pH și temperatură corporală. Metode de determinare - dializă de echilibru, dializă dinamică, ultrafiltrare, cromatografie de filtrare pe gel, ultracentri-

fuziune, microdializă și câteva metodologii noi și în curs de dezvoltare rapidă pentru experimente cu randament ridicat. Scopul este de a evalua concentrația medicamentului liber în echilibru cu complexul proteină-medicament. Metodologia aleasă și condițiile experimentale ar trebui să fie astfel încât stabilitatea complexă și echilibrul să fie menținute și concentrația de medicament liber să nu fie supraestimată din cauza degradării prea rapide a complexului în timpul măsurării. După aceea, majoritatea complexelor medicament-proteină sunt ținute împreună prin interacțiune chimică slabă, de tip electrostatic (forța van der Waals), iar legăturile de hidrogen tinde să se separe la temperatură ridicată, presiune osmotică și pH nefiziologic.

Metoda obișnuită de dializă a plasmei sau o soluție proteică cu un pH de 7,2-7,4 nu este eficientă la diferite concentrații ale medicamentului. Amestecul după dializă devine izotonic cu NaCl [la 37°C prin membrana de dializă cu contracții moleculare de aproximativ 12.000-14.000 Da față de un volum echivalent de tampon fosfat (≈67, pH 7,2-7,4)]. Membrana de dializă sub formă de pungă care conține proteina și medicamentul este plasată într-o soluție tampon. Versiunea prefabricată modificată a pungii are două compartimente care sunt separate printr-o membrană de dializă. Echilibrul medicamentului liber care trece prin membrană este de obicei atins în aproximativ 2-3 ore.Concentrația medicamentului liber se măsoară pe partea tamponului, adică. în afara pungii sau compartimentului, separate printr-o membrană, care ar trebui să fie egală cu concentrația medicamentului liber din interiorul pungii sau compartimentului; concentrația medicamentului liber din pungă trebuie să fie în echilibru cu medicamentul atașat proteinei. În dializă, se utilizează o soluție de albumină sau o probă de plasmă pură care conține albumină. Parametrii de legare a medicamentului sunt fracția liberă sau constanta asociată, care poate fi determinată folosind legea acțiunii masei:

Unde K a- constanta de asociere; C D- concentrația medicamentului liber în molecule; C Pr- concentrația de proteine ​​cu locuri de atașare libere; CDP- concentratia complexului medicament-proteina; k 1și k 2 - constantele de nivel ale reacțiilor directe și inverse,

respectiv. Legăturile reciproce sunt permanente și sunt cunoscute ca constante de disociere (4-14):

Valoarea constantei asociate K a reprezintă gradul de legare de proteine ​​a medicamentului. Medicamentele care se leagă extensiv de proteinele plasmatice au de obicei o constantă mare de asociere. Pe baza ecuației (4-14), concentrația complexului medicament-proteină poate fi determinată:

Dacă se cunoaște concentrația proteinei totale (C) la începutul experimentului în tub, iar concentrația complexului medicament-proteină (C) este estimată experimental, atunci se poate determina concentrația proteinei libere. (C Pr),în echilibru cu complexul:

Înlocuirea ecuației (4-15) cu ecuația (4-16) pentru C Pr Oportunitati:

Să transformăm ecuația (4-18):

La stabilirea CDP/ Cu PT(numărul de moli de medicament atașat per mol de proteină pentru echilibru) este egal cu r, i.e. r = CDP/ C PT , atunci ecuația (4-19) se va schimba:

La înmulțirea ecuației (4-20) cu n(n este numărul de locuri de atașare per mol de proteină), obținem ecuația Langmuir:

Ecuația Langmuir (4-21) și grafic rîmpotriva C D rezultă o izotermă hiperbolică (Figura 4-1). Simplificați ecuația (4-21). Să luăm ecuația lui Langmoor (4-21) în formă inversă. Ecuația dublă reciprocă (4-22) arată că graficul 1/r vs 1/C D este liniar cu o pantă egală cu 1/nK ași punctul de intersecție de-a lungul axei y 1/ n(Figura 4-2):

Orez. 4-1. Izoterma Langmoor. Pe axa y - numărul de moli de medicament atașat pe mol de proteină; pe axa absciselor - concentrația medicamentului liber

Prin transformarea ecuației (4-21), se pot obține două versiuni ale ecuației liniare:

Complotul Scatchard descrie relația dintre r/C Dși r ca o dreaptă cu panta egală cu constanta asociativă K a(Fig. 4-3). Punct de intersecție cu axa X este egal cu numărul de secțiuni conectate n, punctul de intersecție cu axa la este egal cu pK a ..

În plus, ecuația (4-21) poate fi rearanjată pentru a oferi o relație dreaptă în termeni de concentrații de medicament liber și legat:

Orez. 4-2. Complot Klotz dublu reciproc

Ecuația (4-21) arată relația dintre reciprocă r(moli de medicament legat per mol de proteină) și C D

Orez. 4-3. Graficul de linii CDP/CD (raportul dintre situsurile legate și medicamentul liber) vs. CDP (concentrația medicamentului legat)

(concentrație de drog liber). Punct de intersecție cu axa la este reciproca numărului de situsuri legate per mol de proteină și raportul dintre panta și punctul de intersecție la- constantă de echilibru asociativă.

Programa c dp / c dîmpotriva c dp -

o dreaptă cu o pantă egală cu -K a și un punct de intersecție de-a lungul axei y nKC PT . Această ecuație este utilizată atunci când concentrația de proteine ​​este necunoscută. Estimarea K a se bazează pe concentrația medicamentului măsurată în compartimentul tampon. Determinarea medicamentului legat de proteine ​​se bazează pe evaluarea fracției libere

Graficul Scatchard (Figura 4-4) este o linie dreaptă (pentru un tip de parcele conectate).

Ecuația lui Langmoor pentru mai multe tipuri de parcele conectate:

unde n 1 și K a1 - parametri de același tip de secțiuni conectate identic; n 2 și K a2 - parametri ai celui de-al doilea tip de secțiuni conectate identic și așa mai departe. De exemplu, un reziduu de acid aspartic sau glutamic, -COO -, poate fi un tip de site de atașare, iar -S - un reziduu de cisteină sau -NH 2± - reziduu de histidină - al doilea tip de site de atașare. Când un medicament are afinitate pentru două tipuri de situsuri de legare, atunci complotul

Orez. 4-4. Complot Scatchard

Scatchard r/Dîmpotriva r reprezintă nu o linie dreaptă, ci o curbă (Fig. 4-5). Extrapolând segmentele liniei de început și de sfârșit ale curbei rezultă linii drepte care se potrivesc ecuațiilor:

Orez. 4-5. Complot Scatchard

Graficul Scatchard reprezintă legarea de proteine ​​a două clase diferite de regiuni. Curba reprezintă primele două elemente

ecuațiile (4-26), care sunt definite drept drepte - continuare ale segmentelor liniare ale părților inițiale și finale ale curbei. Linia 1 reprezintă afinitatea (afinitatea) mare și capacitatea scăzută a situsurilor de legare, iar linia 2 - afinitatea scăzută și capacitatea mare a situsurilor de legare.

Când afinitatea și capacitatea a două locuri de legătură sunt diferite, atunci linia cu punctul de intersecție mai mare lași un punct de intersecție mai mic X definește o afinitate mare și o capacitate scăzută a site-ului, în timp ce o linie cu un punct de intersecție mai mic lași un punct de intersecție mai mare X determină afinitatea scăzută și capacitatea mare a situsurilor de legare.

4.2. PENTRUREA DROGURILOR PRIN BARIERE HISTOMEMATICE

Cele mai multe medicamente după absorbție și intră în sânge sunt distribuite neuniform în diferite organe și țesuturi și nu este întotdeauna posibilă atingerea concentrației dorite a medicamentului în organul țintă. Influența semnificativă asupra naturii distribuției medicamentelor au bariere histohematice care apar în calea distribuției lor. În 1929 academicianul L.S. Stern pentru prima dată la Congresul Internațional de Fiziologie din Boston a raportat despre existența

corpul barierelor fiziologice de protecție și reglare histohematice (HGB). S-a dovedit că bariera histohematică fiziologică este un complex al celor mai complexe procese fiziologice care au loc între sânge și lichidul tisular. GGB reglează fluxul de substanțe necesare activității lor din sânge în organe și țesuturi și excreția în timp util a produselor finite ai metabolismului celular, asigură constanța compoziției optime a fluidului tisular (extracelular). În același timp, HGB împiedică pătrunderea substanțelor străine din sânge în organe și țesuturi. O caracteristică a GGB este permeabilitatea sa selectivă, de exemplu. capacitatea de a trece unele substanțe și de a reține altele. Majoritatea cercetătorilor recunosc existența HGB fiziologice specializate, care sunt importante pentru funcționarea normală a organelor individuale și a structurilor anatomice. Acestea includ: hematoencefalice (între sânge și sistemul nervos central), hematooftalmic (între sânge și lichid intraocular), hematolabirintic (între sânge și endolimfa labirint), barieră între sânge și gonade (hematoovarian, hematotesticular). Placenta are și proprietăți de „barieră” care protejează fătul în curs de dezvoltare. Principalele elemente structurale ale barierelor histohematice sunt endoteliul vaselor de sânge, membrana bazală, care include un număr mare de mucopolizaharide neutre, principala substanță amorfă, fibre etc. Structura HGB este determinată în mare măsură de caracteristicile structurale ale organului și variază în funcție de caracteristicile morfologice și fiziologice ale organului și țesutului.

Penetrarea medicamentelor prin bariera hematoencefalică

Principalele interfețe dintre SNC și circulația periferică sunt bariera hemato-encefalică (BBB) ​​​​și barierele hematolichior. Suprafața BBB este de aproximativ 20 m 2 și de mii de ori mai mare decât suprafața barierei hematolichior, astfel încât BBB este principala barieră între SNC și circulația sistemică. Prezența în structurile creierului a BBB, care separă circulația de spațiul interstițial și împiedică intrarea unui număr de compuși polari direct în parenchimul cerebral, determină caracteristicile terapiei medicamentoase.

PII boli neurologice. Permeabilitatea BBB este determinată de celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale, care au joncțiuni strânse asemănătoare epiteliului, foarte rezistente, ceea ce exclude căile paracelulare pentru fluctuațiile substanțelor prin BBB, iar pătrunderea medicamentelor în creier depinde de transcelulare. transport. Elementele gliale care căptușesc suprafața exterioară a endoteliului și, evident, joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare, au și ele o oarecare importanță. Medicamentele lipofile difuzează în cea mai mare parte cu ușurință prin BBB, spre deosebire de medicamentele hidrofile, al căror transport pasiv este limitat de joncțiuni strânse foarte rezistente ale celulelor endoteliale. Coeficientul de solubilitate în grăsimi este de o importanță decisivă în pătrunderea prin bariera hemato-encefalică. Un exemplu tipic este anestezicele generale - viteza efectului lor narcotic este direct proporțională cu coeficientul de solubilitate în grăsimi. Dioxidul de carbon, oxigenul și substanțele lipofile (care includ majoritatea anestezicelor) trec ușor prin BBB, în timp ce pentru majoritatea ionilor, proteinelor și moleculelor mari (de exemplu, manitol) este practic impermeabil. Practic nu există pinocitoză în capilarele creierului. Există și alte căi de penetrare a compușilor prin BBB, indirect prin receptor, cu participarea unor purtători specifici. S-a demonstrat că receptorii specifici pentru unele dintre peptidele și proteinele plasmatice circulante sunt exprimați în endoteliul capilar al creierului. Sistemul receptor peptidic al BBB include receptori pentru insulină, transferină, lipoproteine ​​etc. Transportul moleculelor proteice mari este asigurat de captarea lor activă. S-a stabilit că pătrunderea medicamentelor și compușilor în creier poate fi efectuată prin transport activ, cu participarea sistemelor de transport active de „pompare în interior” și „pompare” (Fig. 4.6). Acest lucru face posibilă controlul transportului selectiv al medicamentelor prin BBB și limitarea distribuției lor neselective. Descoperirea transportatorilor „de pompare” - glicoproteina-P (MDR1), transportori ai familiei de proteine ​​asociate cu rezistență multiplă la medicamente (MRP), proteină rezistentă la cancerul de sân (BCRP) a adus o contribuție semnificativă la înțelegerea transportului medicamentelor prin BBB. S-a demonstrat că glicoproteina P limitează transportul unui număr de substanțe în creier. Este situat pe partea apicală a celulelor endoteliale și efectuează excreția de cationi predominant hidrofili din creier în lumenul vaselor.

Orez. 4.6. Transportatorii implicați în transportul de droguri prin BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

medicamente noi, de exemplu, citostatice, medicamente antiretrovirale etc. Importanța glicoproteinei P în limitarea transportului medicamentelor prin BHE poate fi demonstrată folosind exemplul loperamidei, care este un potențial medicament opioid prin mecanismul său de acțiune asupra sistemului gastrointestinal. receptorii tractului. Nu există însă efecte asupra sistemului nervos central (euforie, depresie respiratorie), întrucât loperamida, fiind un substrat al glicoproteinei P, nu pătrunde în sistemul nervos central. În prezența unui inhibitor mdrl chinidina, efectele centrale ale loperamidei cresc. Transportorii din familia MRP sunt localizați fie pe partea bazală, fie pe partea apicală a celulelor endoteliale. Acești transportori elimină conjugații de medicamente glucuronate, sulfatate sau glutation. În experiment, s-a constatat că proteina multirezistentă MRP2 este implicată în funcționarea BBB și limitează activitatea medicamentelor antiepileptice.

Unii membri ai familiei transportatorilor de anioni organici (OAT3) sunt exprimați în endoteliocitele capilare ale creierului, care joacă, de asemenea, un rol important în distribuția unui număr de medicamente în SNC. Substraturile medicamentoase ale acestor transportatori sunt, de exemplu, fexofenadina, indometacina. Exprimarea izoformelor de polipeptide care transportă anioni organici (OATP1A2) în BBB este importantă pentru pătrunderea medicamentelor în creier. Cu toate acestea, se crede că expresia transportatorilor „pumping out” (MDR1, MRP, BCRP) este motivul accesului farmacologic limitat al medicamentelor la creier și la alte țesuturi, când concentrația poate fi mai mică decât cea necesară pentru atingerea efectul dorit. Semnificativ

numărul de mitocondrii din endoteliul capilarelor creierului indică capacitatea de a menține procese dependente de energie și metabolice disponibile pentru transportul activ al medicamentelor prin BBB. În celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale, s-au găsit enzime care sunt capabile să oxideze, să conjugă compuși pentru a proteja celulele în sine și, în consecință, creierul de posibile efecte toxice. Astfel, există cel puțin două motive care limitează fluxul de medicamente în SNC. În primul rând, acestea sunt caracteristicile structurale ale BBB. În al doilea rând, BBB include un sistem metabolic activ de enzime și un sistem de transportatori „de pompare”, care formează o barieră biochimică pentru majoritatea xenobioticelor. Această combinație de proprietăți fizice și biochimice ale endoteliului BBB împiedică mai mult de 98% din potențialele medicamente neurotrope să ajungă în creier.

Factorii care afectează transportul drogurilor către creier

Efectele farmacodinamice ale substanțelor endogene și ale bolilor afectează funcțiile BBB, ducând la modificări în transportul medicamentelor către creier. Diverse condiții patologice pot perturba permeabilitatea barierelor sânge-țesut, de exemplu, cu meningoencefalită, permeabilitatea barierei hemato-encefalică crește brusc, ceea ce provoacă diferite tipuri de încălcări ale integrității țesuturilor înconjurătoare. O creștere a permeabilității BBB se observă în scleroza multiplă, boala Alzheimer, demența la pacienții infectați cu HIV, encefalită și meningită, hipertensiune arterială, tulburări psihice. Un număr semnificativ de neurotransmițători, citokine, chemokine, hormoni periferici, expunerea la forme active de O 2 pot modifica funcțiile și permeabilitatea BBB. De exemplu, histamina, care acționează asupra receptorilor H2 care se confruntă cu lumenul celulelor endoteliale, crește permeabilitatea barierei pentru substanțele cu greutate moleculară mică, ceea ce este asociat cu o încălcare a joncțiunilor strânse dintre celulele epiteliale. Permeabilitatea barierelor histohematice poate fi modificată direcțional, ceea ce este utilizat în clinică (de exemplu, pentru a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice). O scădere a funcțiilor de barieră ale BBB din cauza unei încălcări a structurii joncțiunilor strânse este utilizată pentru a furniza medicamente către creier, de exemplu, utilizarea manitolului, ureei. „Deschiderea” osmotică a BBB face posibilă asigurarea pacienților cu limfom primar

creierul și glioblastomul au crescut transportul către creier pentru o perioadă limitată de timp de citostatice (de exemplu, metotrexat, procarbazină). O metodă mai blândă de influențare a BBB este deschiderea sa „biochimică”, bazată pe capacitatea prostaglandinelor, mediatori inflamatori, de a crește porozitatea vaselor cerebrale. O posibilitate fundamental diferită de a crește livrarea de medicamente către creier este utilizarea promedicamentelor. Prezența în creier a unor sisteme de transport specifice pentru livrarea componentelor sale de susținere a vieții (aminoacizi, glucoză, amine, peptide) le permite să fie utilizate în scopul transportului direcționat al medicamentelor hidrofile către creier. Căutarea mijloacelor pentru transportul compușilor polari, caracterizate prin permeabilitate scăzută prin BBB, este în continuă expansiune. Promițătoare în acest sens poate fi crearea unor sisteme de transport bazate pe proteine ​​cationice naturale – histone. Se crede că progresul în domeniul creării de noi medicamente eficiente poate fi realizat prin îmbunătățirea metodelor de selectare a compușilor chimici promițători și optimizarea căilor de livrare pentru medicamentele peptidice și proteice, precum și materialul genetic. Studiile au arătat că anumite nanoparticule sunt capabile să transporte în creier compuși cu o structură peptidică (delargin), substanțe hidrofile (tubocurarina), medicamente pompate din creier de glicoproteina P (loperamidă, doxorubicină). Una dintre direcțiile promițătoare în crearea de medicamente care pătrund în barierele histagematice este dezvoltarea nanosferelor bazate pe dioxid de siliciu modificat, capabile să asigure livrarea eficientă a materialului genetic către celulele țintă.

Transportul medicamentelor prin bariera hematoplacentară

Presupunerea anterioară că bariera placentară oferă protecție naturală a fătului împotriva efectelor substanțelor exogene, inclusiv medicamentelor, este adevărată doar într-o măsură limitată. Placenta umană este un sistem complex de transport care acționează ca o barieră semi-permeabilă care separă mama de făt. În timpul sarcinii, placenta reglează schimbul de substanțe, gaze, molecule endogene și exogene, inclusiv medicamente, în complexul fetal-mamă. O serie de studii au arătat că placenta joacă morfologic și funcțional rolul unui organ responsabil de transportul medicamentelor.

Placenta umana este formata din tesuturi fetale (placa coriala si vilozitati coriale) si materne (decidua). Septurile deciduale împart organul în 20-40 de cotiledoane, care reprezintă unitățile vasculare structurale și funcționale ale placentei. Fiecare cotiledon este reprezentat de un arbore vilos, format din endoteliul capilarelor fetale, stroma viloasă și stratul trofoblastic, spălat de sângele mamei, situat în spațiul intervilos. Stratul exterior al fiecărui arbore vilos este format dintr-un sincitiotrofoblast multinucleat. Stratul sincitiotrofoblastic polarizat, format dintr-o membrană apicală microvilosă orientată spre sângele mamei, și o membrană bazală (fetală) este o barieră hemoplacentară pentru transportul transplacentar al majorității substanțelor. Pe parcursul sarcinii, grosimea barierei placentare scade, în principal din cauza dispariției stratului citotrofoblastic.

Funcția de transport a placentei este determinată în principal de membrana placentară (barieră hematoplacentară), având o grosime de aproximativ 0,025 mm, care separă sistemul circulator al mamei și sistemul circulator al fătului.

În condiții fiziologice și patologice, metabolismul placentar trebuie considerat ca o funcție activă a membranei placentare, care controlează selectiv trecerea xenobioticelor prin aceasta. Transferul de medicamente prin placentă poate fi considerat pe baza studiului acelorași mecanisme care funcționează atunci când substanțele trec prin alte membrane biologice.

Este bine cunoscut faptul ca placenta indeplineste numeroase functii precum schimbul de gaze, transportul nutrientilor si deseurilor, producerea de hormoni, functionand ca un organ endocrin activ vital pentru o sarcina reusita. Nutrienții precum glucoza, aminoacizii și vitaminele trec prin placentă prin mecanisme speciale de transport care apar în membrana apicală maternă și membrana bazală fetală a sincitiotrofoblastului. În același timp, eliminarea produselor metabolice din sistemul circulator fetal prin placentă în sistemul circulator al mamei are loc și prin mecanisme speciale de transport. Pentru unii compuși, placenta servește ca o barieră de protecție pentru fătul în curs de dezvoltare, împiedicând intrarea substanțelor distructive.

xenobioticele personale de la mama la fat, in timp ce pentru altii faciliteaza trecerea acestora atat la fat cat si din compartimentul fetal.

Transportul medicamentelor în placentă

Sunt cunoscute cinci mecanisme de schimb transplacentar: difuzie pasivă, difuzie facilitată, transport activ, fagocitoză și pinocitoză. Ultimele două mecanisme au o importanță relativă în transportul medicamentelor în placentă, iar majoritatea medicamentelor sunt caracterizate prin transport activ.

Difuzia pasivă este forma dominantă de metabolism în placentă, care permite moleculei să se miște în jos în gradientul de concentrație. Cantitatea de medicamente care se deplasează prin placentă prin difuzie pasivă în orice perioadă de timp depinde de concentrația acestuia în plasma sanguină a mamei, de proprietățile fizico-chimice și de proprietățile placentei, care determină cât de repede se întâmplă acest lucru.

Procesul acestei difuzii este guvernat de legea lui Fick.

Cu toate acestea, rata difuziei pasive este atât de scăzută încât concentrația de echilibru în sângele mamei și al fătului nu este stabilită.

Placenta este ca o membrană lipidică cu două straturi și, prin urmare, numai fracția nelegată de proteine ​​a medicamentelor poate difuza liber peste ea.

Difuzia pasivă este caracteristică formelor de droguri cu molecul scăzut, solubile în grăsimi, predominant neionizate. Substanțele lipofile sub formă neionizată difuzează ușor prin placentă în sângele fătului (antipirină, tiopental). Viteza de transfer prin placentă depinde în principal de concentrația formei neionizate a unui anumit medicament la un pH dat din sânge, de liposolubilitatea și de dimensiunea moleculelor. Medicamentele cu o greutate moleculară > 500 Da adesea nu traversează complet placenta, iar medicamentele cu o greutate moleculară > 1000 Da pătrund mai lent în membrana placentară. De exemplu, diverse heparine (3000-15000 Da) nu traversează placenta din cauza greutății lor moleculare relativ mari. Majoritatea medicamentelor au o greutate moleculară > 500 Da, astfel încât dimensiunea moleculei rareori limitează trecerea lor prin placentă.

Practic, medicamentele sunt acizi sau baze slabe și disocierea lor are loc la o valoare fiziologică a pH-ului. În formă ionizată, medicamentele nu pot trece de obicei prin membrana lipidică.

placenta. Diferența dintre pH-ul fetal și matern afectează raportul de concentrație fetal/mamă pentru fracția de medicament liber. În condiții normale, pH-ul fetal este practic același cu pH-ul matern. Cu toate acestea, în anumite condiții, valoarea pH-ului fătului poate scădea semnificativ, rezultând o scădere a transportului medicamentelor esențiale de la făt la compartimentul matern. De exemplu, un studiu al transferului placentar al lidocainei prin testul MEGX a arătat că concentrația de lidocaină la făt este mai mare decât la mamă în timpul nașterii, ceea ce poate provoca reacții nedorite la făt sau la nou-născut.

Difuzare facilitată

Acest mecanism de transport este tipic pentru un număr mic de medicamente. Adesea, acest mecanism completează difuzia pasivă, de exemplu în cazul ganciclovirului. Difuzia facilitată nu necesită energie, este nevoie de o substanță purtătoare. De obicei, rezultatul acestui tip de transport de medicamente prin placentă este aceeași concentrație în plasma sanguină a mamei și a fătului. Acest mecanism de transport este specific în principal substraturilor endogene (ex. hormoni, acizi nucleici).

Transport activ de droguri

Studiile mecanismelor moleculare ale transportului activ de medicamente prin membrana placentară au arătat rolul important al acestuia în funcționarea barierei hematoplacentare. Acest mecanism de transport este tipic pentru medicamentele care au o similaritate structurală cu substanțele endogene. În acest caz, procesul de transfer al substanțelor depinde nu numai de mărimea moleculei, ci și de prezența unei substanțe purtătoare (transportor).

Transportul activ al medicamentelor prin membrana placentară de către o pompă de proteine ​​necesită cheltuieli de energie, de obicei datorită hidrolizei ATP sau energiei gradientului electrochimic transmembranar al cationilor Na+, Cl+ sau H+. Toți transportatorii activi pot lucra împotriva gradientului de concentrație, dar pot deveni și neutri.

Transportorii activi de medicamente sunt localizați fie pe partea maternă a membranei apicale, fie pe partea fetală a membranei bazale, unde transportă medicamentele către sincitiotrofoblast.

sau din ea. Placenta conține transportori care facilitează mișcarea substraturilor din placentă în circulația maternă sau fetală („pompare”), precum și transportori care mută substraturi atât în ​​interiorul, cât și în afara placentei, facilitând astfel transportul xenobioticelor în și în afara acesteia. compartimentele fetale și materne („pomping in”/”pumping out”). Există transportoare care reglează mișcarea substraturilor doar în placentă („pompare”).

Cercetările din ultimul deceniu au fost dedicate studiului „transportatorilor de pompare” ca „componentă activă” a „barierei” placentare. Este glicoproteina P (MDR1), o familie de proteine ​​asociate cu rezistența la mai multe medicamente (MRP) și proteina de rezistență a cancerului de sân (BCRP). Descoperirea acestor transportatori a adus o contribuție semnificativă la înțelegerea farmacocineticii transplacentare.

Glicoproteina-P, o glicoproteină transmembranară codificată de gena umană de rezistență la multidrog MDR1, este exprimată pe partea maternă a membranei placentare a sincitiotrofoblastului, unde elimină în mod activ medicamentele lipofile din compartimentul fetal datorită energiei hidrolizei ATP. Glicoproteina-P este un transportator „de evacuare”, eliminând activ xenobioticele din circulația fetală în circulația mamei. P-glicoproteina are un spectru larg de substrat, purtând medicamente lipofile, cationi neutri și încărcați care aparțin diferitelor grupe farmacologice, inclusiv antimicrobiene (de exemplu, rifampicina), antivirale (de exemplu, inhibitori de protează HIV), medicamente antiaritmice (de exemplu, verapamil), antineoplazice. (de exemplu, vincristina).

În membrana apicală a sincitiotrofoblastului, a fost evidențiată expresia a trei tipuri de transportatori „de pompare” din familia MRP (MRP1-MRP3), care sunt implicați în transportul multor substraturi de medicamente și metaboliții acestora: metatrexat, vincristină, vinblastină, cisplatină, medicamente antivirale, paracetamol, ampicilină etc.

Activitatea ridicată a proteinei de rezistență a cancerului de sân (BCRP) dependentă de ATP a fost găsită în placentă. BCRP poate activa rezistența celulelor tumorale la medicamentele anticancerigene - topotecan, doxorubicină etc. S-a demonstrat că

BCRP placentar limitează transportul topotecanului și mitoxantronei la făt la șoarecele gestante.

Transportatori de cationi organici

Transportatorul cu doi cationi organici (OCT2) este exprimat în membrana bazală a sincitiotrofoblastului și transportă carnitina prin placentă de la circulația maternă la circulația fetală. Substraturile medicamentoase pentru OCT2 placentar sunt metamfetamina, chinidina, verapamilul și pirilamina, care concurează cu carnitina, limitând trecerea acesteia prin placentă.

Transportatori monocarboxilați și dicarboxilați

Monocarboxilații (lactat) și dicarboxilații (succinat) sunt transportați activ în placentă. Transportatorii de monocarboxilați (MCT) și transportorii de dicarboxilați (NaDC3) sunt exprimați în membrana apicală placentară, deși MCT-urile pot fi prezente și în membrana bazală. Acești transportatori sunt conduși de un gradient electrochimic; MCT-urile sunt asociate cu mișcarea cationilor H +, iar NaDC3 - cu Na +. Cu toate acestea, informațiile despre efectul potențial al acestor transportatori asupra mișcării medicamentelor prin placentă sunt limitate. Astfel, acidul valproic, în ciuda riscului evident de efecte toxice asupra fătului, inclusiv teratogenitate, este adesea folosit pentru a trata epilepsia în timpul sarcinii. La pH fiziologic, acidul valproic traversează cu ușurință placenta și raportul de concentrație fetal/mamă este de 1,71. Studiile unui număr de autori au arătat că există un sistem de transport activ pentru acidul valproic. Acest sistem de transport include MCT legați de cationi H +, care provoacă o rată mare de mișcare a acidului valproic către făt prin bariera placentară. Deși acidul valproic concurează cu lactatul, s-a dovedit că este și un substrat pentru alți transportatori.

Astfel, pentru unii compuși, placenta servește ca o barieră de protecție pentru fătul în curs de dezvoltare, împiedicând intrarea diferitelor xenobiotice de la mamă la făt, în timp ce pentru alții facilitează trecerea acestora atât la făt, cât și din compartimentul fetal, funcționând în general ca un sistem de detoxifiere xenobiotic... Rolul principal în procesul de trans-

Portul medicamentului prin placentă este efectuat de transportori placentari cu specificitate de substrat.

În prezent, este destul de clar că înțelegerea și cunoașterea rolului diferiților transportatori în mișcarea medicamentelor peste bariera hematoplacentară este necesară pentru a evalua efectele probabile ale medicamentelor asupra fătului, precum și pentru a evalua raportul beneficiu/risc pentru mama si fatul in timpul farmacoterapiei in timpul sarcinii.

Transportul medicamentelor prin bariera hemato-oftalmică

Bariera hematooftalmică (HOB) îndeplinește o funcție de barieră în raport cu mediul transparent al ochiului, reglează compoziția lichidului intraocular, asigurând aprovizionarea selectivă cu substanțe nutritive esențiale cristalinului și corneei. Studiile clinice au permis clarificarea și extinderea conceptului de barieră hemato-oftalmică, inclusiv a sistemului histagematic, precum și de a vorbi despre existența a trei dintre componentele sale în condiții normale și patologice: iridociliară, corioretinală și papilară (Tabel 4.1.).

Tabelul 4.1. Bariera hematooftalmică

Capilarele sanguine din ochi nu intră direct în contact cu celulele și țesuturile. Întregul schimb complex dintre capilare și celule are loc prin lichidul interstițial la nivel ultrastructural și este caracterizat ca mecanisme de permeabilitate capilară, celulară și membranară.

Transportul medicamentelor prin bariera sânge-testiculă

Funcția normală a celulelor spermatogene este posibilă numai datorită prezenței unei bariere hematotesticulare (HTB) speciale, permeabile selectiv, între sânge și conținutul tubilor seminiferi. GTP este format din celule endoteliale capilare, membrana bazala, tubul seminifer propriu-zis, citoplasma celulelor Sertoli, tesut interstitial si tunica albuginea. Medicamentele lipofile pătrund prin GTB prin difuzie. Studii recente au arătat că pătrunderea medicamentelor și compușilor în testicule poate fi efectuată prin transport activ cu participarea glicoproteinei-P (MDR1), transportori ai familiei de proteine ​​asociate cu rezistența la medicamente multiple (MRP1, MRP2), sân proteina rezistentă la cancer BCRP (ABCG2), care joacă un rol de eflux în testicule pentru o serie de medicamente, inclusiv cele toxice (de exemplu, ciclosporină).

Penetrarea medicamentelor prin bariera hematofoliculară ovariană

Principalele elemente structurale ale barierei hematofoliculare ovariene (HFB) sunt celulele tecă ale foliculului în curs de maturizare, epiteliul folicular și membrana bazală a acestuia, care îi determină permeabilitatea și proprietățile selective față de compușii hidrofili. În prezent, rolul P-glicoproteinei (MDR1) a fost demonstrat ca o componentă activă a HFB, care îndeplinește un rol protector, împiedicând pătrunderea xenobioticelor în ovare.

Literatură

Alyautdin R.N. Mecanisme moleculare ale transportului direcționat al medicamentelor către creier // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.

Bradbury M. Conceptul de barieră hemato-encefalică: Per. din engleza. - M., 1983.

Goryukhina O.A. Perspectivele de utilizare a proteinelor cationice pentru transportul medicamentelor în țesutul cerebral. Fundamentele biochimice și biologice moleculare ale funcțiilor fiziologice: Sat. Artă. - Sankt Petersburg, 2004. - S. 168-175.

Kukes V.G. Metabolismul medicamentelor: aspecte clinice și farmacologice. - M., 2004.

Morozov V.I., Yakovlev A.A. Bariera hematooftalmică (observații clinice și funcționale) // Oftalmochirurgie. -

2002. - ? 2. - S. 45-49.

Stern L. Fiziologia și patologia barierelor histohematice. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Gena Bcrp1/Mxr/Abcp de șoarece: amplificare și supraexpresie în liniile celulare selectate pentru rezistență la topotecan, mitoxantronă sau doxorubicină // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59.-

Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al. O genă casetă de legare a ATP-ului specific placentei umane (ABCP) pe cromozomul 4q22 care este implicată în rezistența la mai multe medicamente // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Un gradient de protoni este forța motrice pentru transportul ascendent al lactatului în veziculele membranei de la marginea periei placentare umane // J. Biol. Chim. - 1988. - Vol. 263.-

Negru K.L. Deschiderea biochimică a barierei hematoencefalice // Adv. livrare de droguri Rev. - 1995. - Vol. 15. - P. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Modificări induse de interleukina-1beta în permeabilitatea barierei hematoencefalice, coeficientul de difuzie aparent și volumul sanguin cerebral în creierul șobolanului: un studiu de rezonanță magnetică // J. Neurosci. - 2000. - Vol. douăzeci.-? 21. - P. 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. et al. Familia de proteine ​​de rezistență la mai multe medicamente //

biochim. Biophys. acta. - 1999. - Vol. 1461. -? 2. - P. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Phrmacocinetica și transferul transplacentar al lidocainei și metabolitului său pentru asistența analgezică perineală la femeile gravide // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. - 60. -? opt.-

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. O metodă de microplăci fluorescente foarte sensibilă pentru determinarea activității UDP-glucuronozil transferazei în țesuturi și linii celulare placentare // Drug Metab. Dispos. - 2000. -

Vol. 28. - P. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J. Bariera hematoencefalică și transportul medicamentelor către creier // STP Pharmasci. - 2002. - Vol. 12. - ? 4. - P. 229-234.

Evseenko D., Paxton J W.W., Keelan J.A. Transportul activ prin placenta umană: impact asupra eficacității și toxicității medicamentului // Exp. Opinează. Metab. Toxicol. - 2006. - Vol. 2. -? 1. - P. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparina cu greutate moleculară mică (PK 10169) nu traversează placenta în timpul celui de-al doilea trimestru al studiului de sarcină prin prelevarea directă de sânge fetal sub ultrasunete // Tromb.

Res. - 1984. - Vol. 34. - P. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparina cu greutate moleculară mică (CY 216) nu traversează placenta în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină // Tromb. hamost. - 1987. - Vol. 57. - P. 234.

De la M.F. Importanța glicoproteinei P la barierele țesutului sânge //

Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al. Acționat de sodiu, afinitate mare, transport în sus al succinatului în veziculele membranei de la marginea periei placentare umane // Biochim. J. - 1988. - Vol. 249.-P. 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Transportori placentare relevanți pentru distribuția medicamentelor pe interfața materno-fetală // J. Pharmacol.

Exp. Acolo. - 2000. - Vol. 294. - P. 413-420.

Ghirlanda M. Farmacologia transferului de medicamente prin placenta // Obstet. Ginecol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 25. - P. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. Predicții in silico ale penetrării barierei hematoencefalice: considerații pentru „Păstrați în minte” // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Vol. 315. - P. 477-483.

Gordon-Cardo C., O „Brien J.P., Casals D. și colab. Gena de rezistență la multidrog (glicoproteina P) este exprimată de celulele endoteliale la locurile barierei hemato-encefalice // Proc. Natl Acad. sci. - 1989. - Vol. 86.-P. 695-698.

Graff C.L., Pollack G.M. Transportul medicamentelor la bariera hemato-encefalică și

plexul coroidal // Curr. metab de droguri. - 2004. - Vol. 5. - P. 95-108.

Hahn T., Desoye G. Ontogenia sistemelor de transport al glucozei în placentă și țesuturile sale progenitoare // Sarcina timpurie. - 1996. - Vol. 2.-

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Proteina MRP2 rezistentă la mai multe medicamente contribuie la funcția barierei hemato-encefalice și restricționează antiepilepticul

activitate medicamentoasă // J. Pharmacol. Exp. Acolo. - 2003. - Vol. 306. -? 1. - P. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. Transferul de ganciclovir de către placenta umană și efectele acestuia asupra celulelor fetale de șobolan // Am. J. Med. sci. - 1993. -

Vol. 306.-P. 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P. Semnificația legării proteinelor plasmatice asupra distribuției fetale/materne a medicamentelor la starea de echilibru // Clin. Farmacokineta. -

1988. - Vol. 14. - P. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B. Transportatorii și terapia medicamentoasă: implicații pentru dispoziția și boala medicamentelor // Clin. Pharmacol. Acolo. - 2005. - Vol. 78.-

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Rolul proteinei rezistente la cancerul de sân în biodisponibilitatea și penetrarea fetală a topotecanului // J. Natl

Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. Pompe de export conjugate ale familiei de proteine ​​de rezistență la mai multe medicamente (MRP): localizare, specificitatea substratului și rezistența la medicamente mediată de MRP2 // Biochim. Biophys. acta. - 1999. -

Vol. 1461. - P. 377-394.

Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. Modificările permeabilității transendoteliale induse de radicalii liberi în an in vitro model al barierei hematoencefalice// Radic liber. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27,? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. şi colab. Transportatori de medicamente în sistemul nervos central: barierele creierului și considerentele parenchimului cerebral // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53. -? 4. - P. 569-596.

Lehr C.-M. Transportul medicamentelor la barierele biologice: Mecanisme, modele și metode în avansarea eliberării medicamentelor // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 54.-

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Proteine ​​rezistente la multidrog: rolul P-glicoproteinei, MRP1, MRP2 și BCRP (ABCG2) în apărarea țesuturilor // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1 mai. - Vol. 204.-? 3.-

Malone F.D., D "Alton M.E. Medicamente în sarcină: anticonvulsivante // Semin. Perinatol. - 1997. - Vol. 21. - P. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Funcție alterată a barierei hematoencefalice în boala Alzheimer? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Vol. 89. - P. 192-198.

Muller N. Psihoneuroimunologie: implicații pentru tratamentul medicamentos al tulburărilor psihice // Medicamentele SNC. - 1995. - Vol. patru.-? 2. - P. 125-140.

Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al. Transport dependent de gradient de protoni al acidului valproic în veziculele membranei de la marginea periei placentare umane //

Farmacia. Res. - 2002. - Vol. 19. - P. 154-161.

Nau H. Proprietăți fizico-chimice și structurale care reglează transferul placentar de medicamente // Fetal placental drug transfer / Eds R.A. Polin, W.W. Vulpea // Fiziologia fetală și neonatală / Eds R.A. Polin, W.W. vulpe. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R. Transferul placentar al medicamentelor administrate la

mama // Clin. Farmacokineta. - 1995. - Vol. 28.-? 3. - P. 235-269.

Pardridge W.M. Livrarea barierei hematoencefalice // Drug Discov. astăzi. - 2007 ianuarie. - Vol. 12. - ? 1-2. - P. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. Produse PS și modele in silico ale creierului de droguri

penetrare // Drug Discov. astăzi. - 2004. - Vol. 9. - P. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmacocinetica oxcarbazepinei și carbamazepinei în placenta umană // Epilepsie. - 1997. -

Vol. 38. - P. 309-316.

Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Livrare crescută a medicamentelor către creier prin inhibarea glicoproteinei P // Clin. Pharmacol. Acolo. - 2000. - Vol. 68.-

Schinkel A.H., Borst P. Multirezistenta la medicamente mediata de glicoproteinele P // Semin. Cancer biol. - 1991. - Vol. 2. - P. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glicoproteina din bariera hematoencefalică a șoarecilor influențează penetrarea creierului și activitatea farmacologică a multor săpați // J. Clin. Investi. - 1996. - Vol. 97. - P. 2517-2524.

Semințele A.E. Transfer placentar // Dezvoltare intrauterina / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea și Febiger, 1968. - P. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Căile de transport al nutrienților prin epiteliul placentei // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Vol. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Transferul de medicamente și metabolismul de către placenta umană // Clin. Farmacokineta. - 2004. - Vol. 43.-? 8.-P. 487-514.

Tamai I., Tsuji A. Permearea medicamentelor mediată de transportator

bariera hematoencefalică // J. Pharm. sci. - 2000. - Vol. 89.-? 11. - P. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Caracterizarea transportului metotrexatului și a interacțiunilor sale medicamentoase cu transportatorii de anioni organici umani //

J Pharmacol. Exp. Acolo. - 2002. - Vol. 302.-P. 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Localizarea celulară a produsului genei de rezistență la mai multe medicamente în țesuturi umane normale // Proc. Natl Acad. sci. SUA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F. Rolul transportorului P-glicoproteinei pentru dispozitia si efectele medicamentelor cu actiune centrala si pentru patogeneza afectiunilor SNC // Eur. Arc. Psihiatrie Clin. neurosci. - 2006, aug. -

Vol. 256.-? 5. - P. 281-286.

Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Factorul de necroză tumorală-alfa determină o creștere a permeabilității barierei hematoencefalice în timpul sepsisului // J. Med. microbiol. - 2001. - Vol. cincizeci.-? 9. - P. 812-821.

Tsuji A. Bariera hemato-encefalică și livrarea medicamentelor către SNC // -

Tunkela A., Scheld W.M. Patogenia și fiziopatologia meningitei bacteriene // Ann. Rev. Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. şi colab. Mecanismul de absorbție a acidului valproic în linia celulară de coriocarcinom placentar uman (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Vol. 417. - P. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. Transport mediat de purtător al acidului valproic în celulele BeWo, o linie celulară de trofoblast uman // Int. J Pharm. - 2000. - Vol. 195. - P. 115-124.

Secția R.M. Terapia medicamentosă a fătului // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Vol. 33. - P. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. Imunologia sclerozei multiple // Clin. neurosci. - 1994. - Vol. 2. - P. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D. Caracteristicile funcționale și modelul de distribuție tisulară ale transportorului de cation organic 2 (OCT2), un transportor de cation organic/carnitină // J. Pharmacol. Exp. Acolo. - 1999. - Vol. 290.-

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Exprimarea diverșilor omologi ai proteinei asociate rezistenței multiple (MRP) în microvasele endoteliale ale creierului