Depakine chrono 500 cod atx. Depakine chrono instrucțiuni de utilizare, contraindicații, efecte secundare, recenzii
interior.
Acest medicament este destinat numai adulților și copiilor cu vârsta de peste 6 ani cu o greutate mai mare de 17 kg!
Depakine ® chrono este o formă de eliberare întârziată a substanței active din grupul de medicamente Depakine ®. Eliberarea susținută evită creșterile bruște ale concentrației de acid valproic în sânge după administrarea medicamentului și menține o concentrație constantă de acid valproic în sânge pentru o perioadă mai lungă de timp.
Comprimatele cu eliberare prelungită Depakine ® chrono 300/500 mg pot fi divizate pentru a facilita administrarea unei doze ajustate individual.
Tabletele se iau fără a le zdrobi sau mesteca.
Regimul de dozare pentru epilepsie
Trebuie selectată doza minimă eficientă pentru a preveni dezvoltarea crizelor epileptice (în special în timpul sarcinii). Doza zilnică trebuie ajustată în funcție de vârstă și greutate corporală. Se recomandă o creștere treptată (trepată) a dozei până la atingerea dozei minime efective. Nu a fost stabilită o relație clară între doza zilnică, concentrația plasmatică și efectul terapeutic. Prin urmare, doza optimă trebuie determinată în primul rând de răspunsul clinic. Determinarea nivelului de acid valproic în plasmă poate servi ca un plus la observația clinică dacă epilepsia nu este controlată sau există suspiciunea de apariție a reacțiilor adverse. Intervalul de concentrație terapeutică în sânge este de obicei 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).
Cu monoterapie, doza inițială este de obicei de 5-10 mg/kg, care este apoi crescută treptat la fiecare 4-7 zile cu o rată de 5 mg de acid valproic per kg de greutate corporală până la doza necesară pentru a obține controlul crizelor epileptice.
Doze zilnice medii (cu utilizare prelungită):
Pentru copii 6-14 ani (greutate corporală 20-30 kg) - 30 mg acid valproic/kg (600-1200 mg);
Pentru adolescenți (greutate corporală 40-60 kg) - 25 mg acid valproic/kg (1000-1500 mg);
Pentru adulți și pacienți vârstnici (greutate corporală de la 60 kg și peste) - o medie de 20 mg acid valproic / kg (1200-2100 mg).
Deși doza zilnică este determinată în funcție de vârsta și greutatea corporală a pacientului; trebuie luată în considerare o gamă largă de sensibilitate individuală la valproat.
Dacă epilepsia nu este controlată la astfel de doze, acestea pot fi crescute sub controlul stării pacientului și al concentrației de acid valproic în sânge.
În unele cazuri, efectul terapeutic complet al acidului valproic nu apare imediat, ci se dezvoltă în 4-6 săptămâni. Prin urmare, nu creșteți doza zilnică peste doza zilnică medie recomandată înainte de această oră.
Doza zilnică poate fi împărțită în 1-2 prize, de preferință cu mese.
Utilizarea cu un singur shot este posibilă cu epilepsie bine controlată.
Majoritatea pacienților care iau deja o formă de dozare cu eliberare neprelungită de Depakine ® pot fi transferați la forma de dozare a acestui medicament cu acțiune prelungită imediat sau în câteva zile, în timp ce pacienții trebuie să continue să ia doza zilnică selectată anterior.
Pentru pacienții care au luat anterior medicamente antiepileptice, transferul la medicamentul Depakine ® chrono trebuie efectuat treptat, atingând doza optimă de medicament în aproximativ 2 săptămâni. În același timp, doza de medicament antiepileptic administrat anterior, în special fenobarbital, este imediat redusă. Dacă un medicament antiepileptic luat anterior este anulat, atunci anularea acestuia trebuie efectuată treptat.
Deoarece alte medicamente antiepileptice pot induce reversibil enzimele hepatice microzomale, nivelurile sanguine ale acidului valproic trebuie monitorizate în 4-6 săptămâni după administrarea ultimei doze din aceste medicamente antiepileptice și, dacă este necesar (pe măsură ce efectul de inducere a metabolismului acestor medicamente scade), doza zilnică de acid valproic trebuie redusă. Dacă este necesar, combinația de acid valproic cu alte medicamente antiepileptice trebuie adăugată treptat la tratament (vezi „Interacțiuni”).
Regimul de dozare pentru episoadele maniacale în tulburările bipolare
adultii
Doza zilnică este selectată individual de medicul curant.
Doza zilnică inițială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, doza inițială de 20 mg de valproat de sodiu per kg greutate corporală a arătat, de asemenea, un profil de siguranță acceptabil.
Formulările cu eliberare susținută pot fi luate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai rapid posibil până la atingerea dozei terapeutice minime care produce efectul clinic dorit. Valoarea medie a dozei zilnice este în intervalul 1000-2000 mg de valproat de sodiu. Pacienții cărora li se administrează o doză zilnică mai mare de 45 mg/kg/zi trebuie să fie sub supraveghere medicală atentă.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale în tulburarea bipolară trebuie efectuată prin administrarea unei doze eficace minime ajustate individual.
Copii și adolescenți
Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța medicamentului în tratamentul episoadelor maniacale în tulburările bipolare la pacienții cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea medicamentului la pacienții din grupuri speciale
La pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hipoproteinemie trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii concentrației fracției libere (activ terapeutic) de acid valproic în serul sanguin și, dacă este necesar, reducerea dozei de acid valproic, concentrându-se pe selecția dozei, în principal pe aspectul clinic. imagine, și nu asupra conținutului total de acid valproic din serul sanguin (fracția liberă și fracția asociată cu proteinele plasmatice) pentru a evita eventualele erori în selectarea dozei.
APROBAT
Din ordinul președintelui
Medicală și
Activitati farmaceutice
Ministerul Sanatatii
Republica Kazahstan
Din „__” ____________ 20
№ ____________
Instructiuni de uz medical
medicament
DEPAKIN® CHRONO
Nume comercial
Depakine Chrono
Denumire comună internațională
Acidul valproic
Forma de dozare
Comprimate filmate, cu eliberare prelungită, divizate, 500 mg
Compus
O tabletă conține
substanțe active: valproat de sodiu 333 mg
Acid valproic 145 mg,
Excipienți: hipromeloză 4000 (3000 mPa.s), etilceluloză 20 mPa.s, zaharinat de sodiu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, dioxid de siliciu coloidal apos,
Compoziția cochiliei: hipromeloză (6 mPa.s), macrogol 6000, talc, dioxid de titan (E171), poliacrilat 30% dispersie sau extract uscat.
Descriere
Comprimate de formă alungită, cu margini semisferice, de culoare aproape albă, cu suprafață biconvexă, filmate, tăiate pe ambele părți, practic inodore sau cu miros ușor.
Grupa farmacoterapeutică
Medicamente antiepileptice. Derivați ai acizilor grași.
Cod ATC N03AG01
Proprietăți farmacologice
Farmacocinetica
Biodisponibilitatea valproatului în sânge atunci când este administrat oral este aproape de 100%. Medicamentul este distribuit mai ales în circulația sistemică și în lichidul extracelular. Valproatul pătrunde în lichidul cefalorahidian și în țesutul cerebral. Timpul de înjumătățire este de 15-17 ore.Pentru un efect terapeutic este necesară o concentrație serică minimă de 40-50 mg/l, variind între 40-100 mg/l. Dacă este necesară o concentrație plasmatică mai mare, beneficiul trebuie cântărit față de riscul de reacții adverse, în special cele dependente de doză. În ciuda acestui fapt, atunci când concentrațiile persistă la niveluri de peste 150 mg/l, doza trebuie redusă. Concentrația plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 3-4 zile. Legarea de proteinele din sânge este dependentă de doză și saturabilă. Valproatul este metabolizat prin glucuron-conjugare și beta-oxidare, apoi este excretat, în principal, prin urină. Poate fi dializată, însă, hemodializa este eficientă numai împotriva fracției libere de valproat din sânge (aproximativ 10%). Valproatul nu induce enzime implicate în sistemul metabolic al citocromului P450. Spre deosebire de majoritatea altor medicamente antiepileptice, nu accelerează propria degradare, nici pe cea a altor substanțe precum estrogen-progestagenii și anticoagulantele orale.
În comparație cu formula gastrorezistentă de valproat, formularea cu eliberare susținută în aceleași doze nu a prezentat întârziere de absorbție, absorbție prelungită, biodisponibilitate identică, concentrație maximă totală mai mică și concentrație plasmatică a substanței libere (Cmax mai scăzută cu aproximativ 25% cu o platou stabil la 4-14 ore după injectare); acest efect de „aplatizare a vârfurilor” asigură o concentrație mai constantă și mai uniform distribuită de acid valproic pe o perioadă de 24 de ore: după administrarea aceleiași doze de două ori pe zi, amplitudinea fluctuațiilor concentrațiilor plasmatice este înjumătățită, o relație liniară între doza și concentrația plasmatică (substanță totală și liberă) este mai pronunțată.
Farmacodinamica
Depakine Chrono acționează în primul rând asupra sistemului nervos central. Efectul anticonvulsivant al Depakine Chrono se manifestă în legătură cu diferite tipuri de crize convulsive de epilepsie la om.
Depakine Chrono are două tipuri de acțiune anticonvulsivante: primul tip este un efect farmacologic direct asociat cu concentrațiile de Depakine Chrono în plasmă și țesuturi cerebrale, al doilea tip de acțiune este indirectă și este probabil asociat cu metaboliții valproatului localizați în țesuturile creierului, sau cu modificări neurotransmițători sau acțiune directă asupra membranei. Cea mai larg acceptată ipoteză este legată de nivelul de acid gamma-aminobutiric (GABA), care crește după utilizarea Depakine Chrono.
Depakine Chrono reduce durata fazei intermediare a somnului cu o creștere simultană a componentei sale lente.
Indicatii de utilizare
Tratamentul epilepsiei la adulți și copii în monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antiepileptice atât în crize generalizate (crize clonice, tonice, tono-clonice, absențe, convulsii mioclonice și atone; sindrom Lennox-Gastaut) cât și epilepsie focală (crize focale cu generalizare secundară). sau fara)
Tratamentul la adulți al sindromului maniacal în tulburările bipolare și prevenirea recăderilor, episoadelor maniacale în care sunt susceptibile la tratamentul cu Depakine Chrono.
Dozaj si administrare
Depakine Chrono este o formă de dozare cu eliberare prelungită a Depakine cu o concentrație plasmatică maximă redusă, oferind o concentrație plasmatică mai uniformă pe o perioadă de 24 de ore.
Pe baza cantității de substanță activă, acest medicament este destinat utilizării de către adulți și copii cu o greutate mai mare de 17 kg.
Această formă de dozare nu este potrivită copiilor sub 6 ani (risc de inhalare).
Mod de aplicare
Pentru ingestie. Doza zilnică trebuie luată de 1 dată pe zi sau împărțită în 2 doze pe zi, de preferință cu mese.
O singură doză pe zi este posibilă dacă epilepsia este bine controlată.
Comprimatul se înghite întreg, fără a mușca sau mesteca.
Doze pentru epilepsia generalizată și focală
Doza zilnică inițială este de 10-15 mg/kg, apoi doza este crescută la optim (vezi „Începutul tratamentului”). Doza medie: 20 - 30 mg/kg pe zi. Cu toate acestea, dacă convulsiile nu răspund la aceste doze, atunci cu supraveghere strictă a pacientului, doza poate fi crescută.
Pentru copii cu vârsta de peste 6 ani: Doza medie este de 30 mg/kg pe zi.
Pentru adulti: doza medie este de 20 - 30 mg/kg pe zi.
La pacienții vârstnici, doza trebuie ajustată în funcție de starea clinică.
Doza zilnică trebuie prescrisă în funcție de vârstă și greutate corporală, ținând cont de gama largă de sensibilitate individuală la valproat.
Relația exactă între doza zilnică, concentrația sanguină și efectul terapeutic nu a fost stabilită: doza este selectată în funcție de răspunsul clinic. În cazul convulsiilor care nu pot fi controlate sau dacă sunt suspectate reacții adverse, împreună cu monitorizarea clinică, poate fi necesară măsurarea nivelurilor plasmatice de acid valproic. Efectul terapeutic se observă de obicei la concentrații de 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).
Începutul tratamentului
Pacienții la care se asigură un control adecvat al convulsiilor cu ajutorul formelor de dozare de Depakine cu eliberare imediată, doza zilnică rămâne neschimbată atunci când este înlocuită cu Depakine® Chrono.
La pacientii aflati deja in tratament si care iau alt medicament antiepileptic, Depakine® Chrono se administreaza treptat pentru a ajunge la doza optima dupa aproximativ 2 saptamani; apoi - dacă este necesar - reduce tratamentul concomitent în funcție de eficacitatea tratamentului.
La pacientii care nu iau alte medicamente antiepileptice, este indicat sa se mareasca doza in etape, la fiecare 2-3 zile pentru a ajunge la doza optima in aproximativ o saptamana.
Dacă este necesar, numirea suplimentară a altor medicamente antiepileptice se efectuează treptat.
Dozaj pentru tratamentul sindromului maniacal în tulburările bipolare
Doza inițială recomandată este de 20 mg/kg/zi. Această doză trebuie crescută cât mai curând posibil pentru a ajunge la doza terapeutică minimă care va oferi efectul clinic dorit. Acest efect poate fi obținut de obicei la niveluri plasmatice de valproat în intervalul între 45 și 125 pg/ml. Doza de întreținere recomandată pentru tulburarea bipolară este de 1000-2000 mg pe zi. În cazuri excepționale, doza poate fi crescută până la maximum 3000 mg pe zi. Doza este selectată pe baza răspunsului clinic individual. Durata cursului este stabilită individual de către medic.
Dozare pentru a preveni recidiva sindromului maniacal în tulburările bipolare
Pentru a evita recidiva, doza care trebuie administrată trebuie să fie cea mai mică doză care asigură un control adecvat al simptomelor acute de manie la pacientul individual. Nu depășiți doza zilnică maximă de 3000 mg.
Efecte secundare
Tulburări congenitale, familiale sau genetice datorate riscului teratogen (vezi secțiunea „Instrucțiuni speciale”)
Aplazia măduvei osoase și aplazia eritrocitară adevărată
Agranulocitoza
Trombocitopenie dependentă de doză observată fără consecințe clinice
Pentru trombocitopenia asimptomatică, reducerea dozei acestui medicament singur, dacă este posibil pe baza numărului de trombocite și în contextul controlului eficient al epilepsiei, va rezolva de obicei trombocitopenia.
Efecte adverse temporare și/sau dependente de doză: tremor postural fin și somnolență
Confuzie sau convulsii
Stupoare sau letargie, uneori conducând la o comă temporară (encefalopatie), fie izolată, fie asociată cu o creștere paradoxală a convulsiilor cu valproat, regresând la întreruperea tratamentului sau după reducerea dozei
Astfel de afecțiuni apar cel mai adesea cu politerapie medicamentoasă (în special cu fenobarbital sau topiramat) sau după o creștere bruscă a dozei de valproat.
Hiperamoniemia, care apare cu simptome neurologice (până la comă) și necesită teste suplimentare
Durere de cap
Apariția tulburărilor gastrointestinale la începutul tratamentului (greață, vărsături, dureri de stomac, diaree), care se rezolvă de obicei după câteva zile fără întreruperea medicamentului
Căderea părului temporară și/sau dependentă de doză
Reacții ale pielii, cum ar fi erupții cutanate exantematoase
Sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIAH)
Creșterea în greutate, care este un factor de risc pentru sindromul ovarului polichistic - este necesară monitorizarea atentă a greutății corporale a pacienților
Angioedem, sindrom de erupție cutanată la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom LSESS) sau sindrom de hipersensibilitate
Boală de ficat
Amenoree, nereguli menstruale
În special, cu politerapie medicamentoasă, a izolat hiperamoniemia moderată fără modificări ale testelor de laborator ale funcțiilor hepatice, care nu necesită întreruperea medicamentului.
ataxie
Sindromul Parkinson reversibil
Foarte rar
Tulburări cognitive cu debut latent și progresiv care poate evolua spre demență completă și este reversibilă la săptămâni sau luni după întreruperea tratamentului
Pancreatită care necesită întreruperea precoce a tratamentului, uneori fatală
Enurezis și incontinență urinară
Hiponatremie
Edem periferic sub formă ușoară
În cazuri excepționale
Pierderea auzului reversibilă și ireversibilă
sindromul Lyell, sindromul Stevens-Johnson și eritem multiform
Leziuni renale
O scădere a nivelului de fibrinogen sau o creștere a timpului de sângerare, de obicei fără simptome clinice asociate, atunci când se administrează doze mari de Depakine® Chrono, are un efect inhibitor asupra fazei a doua a agregării trombocitelor. Mai rar au fost raportate cazuri de anemie, macrocitoză, leucopenie și, în cazuri excepționale, pancitopenie.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la valproat, divalproat, valpromid sau la oricare dintre componentele medicamentului din istorie
Hepatită acută și cronică
Cazuri de hepatită severă în istoricul personal sau familial al pacientului, inclusiv cele cauzate de medicamente
Porfirie hepatică
Combinație cu meflochină
Recepție combinată cu sunătoare
Vârsta copiilor până la 6 ani
Interacțiuni medicamentoase
Utilizarea concomitentă a medicamentelor care provoacă convulsii sau a medicamentelor care scad pragul de excitabilitate a creierului trebuie luată în considerare cu toată seriozitatea, având în vedere gravitatea potențialului pericol. Acestea includ majoritatea antidepresivelor (imipramine, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), antipsihotice (fenotiazine și butirofenone), meflochină, clorochină, bupropion și tramadol.
Combinații contraindicate
Meflochina (un medicament antimalaric) crește metabolismul acidului valproic și poate provoca convulsii. Prin urmare, pot apărea convulsii epileptice în timpul terapiei combinate.
Sunătoarea provoacă un risc de reducere a concentrației de acid valproic în plasma sanguină și eficacitatea sa terapeutică.
Lamotrigină: risc crescut de reacții cutanate severe (sindrom Lyell).
În plus, este posibilă creșterea concentrației de lamotrigină în plasma sanguină (metabolismul său este încetinit de valproatul de sodiu). Dacă combinația se dovedește necesară, este necesară o monitorizare clinică atentă.
Combinații care necesită precauții speciale
Aztreonam, imipenem, meropenem provoacă riscul de convulsii, din cauza scăderii concentrației de acid valproic în serul sanguin. Este necesară observarea clinică, determinarea concentrației de medicamente în plasma sanguină și, eventual, o revizuire a dozei de acid valproic în timpul tratamentului cu medicamente antibacteriene și după retragerea acestora.
Carbamazepină: Depakine Chrono determină o creștere a concentrațiilor plasmatice ale metabolitului activ al carbamazepinei cu semne de supradozaj. În plus, este posibilă o scădere a concentrațiilor plasmatice de acid valproic ca urmare a stimulării metabolismului hepatic de către carbamazepină. Se recomandă monitorizarea clinică, determinarea concentrațiilor plasmatice și, dacă este necesar, ajustarea dozei ambelor anticonvulsivante.
Felbamatul provoacă o creștere a concentrației de acid valproic în serul sanguin, riscul de supradozaj. Sunt necesare monitorizare clinică și monitorizare de laborator și, eventual, o revizuire a dozei de Depakine® Chrono în timpul tratamentului cu felbamat și după retragerea acestuia.
Fenobarbital (și prin exprapolare - primidonă): o creștere a fenobarbitalului în plasma sanguină cu semne de supradozaj la copii. În plus, concentrațiile plasmatice ale acidului valproic sunt reduse din cauza metabolismului hepatic crescut sub influența fenobarbitalului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică în primele 15 zile de tratament combinat cu reducerea imediată a dozei de fenobarbital atunci când apar semne de somnolență. Dacă este necesar, determinați nivelul ambelor medicamente în plasmă din sânge.
Fenitoină (și prin extrapolare - fosfenitoină): modificarea concentrației de fenitoină în plasma sanguină. În plus, riscul scăderii concentrației de acid valproic în plasma sanguină ca urmare a creșterii metabolismului acestuia de către fenitoină în ficat. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică, măsurarea concentrațiilor plasmatice și ajustarea dozelor ambelor anticonvulsivante.
Topiramat: risc de dezvoltare a hiperamoniei sau encefalopatiei, de obicei asociate cu acid valproic, atunci când este administrat concomitent cu topiramatul. Este necesar să se întărească controlul clinic și de laborator al amoniemiei la începutul tratamentului în cazul apariției simptomelor care o indică.
Rifampicină: Risc de convulsii datorat metabolismului hepatic crescut al valproatului de către rifampicină. Se recomandă monitorizarea clinică și de laborator, iar ajustarea dozei de medicament anticonvulsivant este posibilă în timpul tratamentului cu rifampicină și după întreruperea acestuia.
Zidovudină: risc crescut de reacții adverse la zidovudină, în special efecte hematologice, datorită scăderii metabolismului sub influența acidului valproic. Este necesară monitorizarea clinică și de laborator regulată. Tabloul sanguin pentru detectarea anemiei trebuie verificat în primele două luni de utilizare a combinației.
Combinații de luat în considerare
Nimodipină (pentru oral și, prin extrapolare, injectare):
Riscul de creștere a efectului hipotensiv al nimodipinei datorită creșterii concentrației sale în plasma sanguină (acidul valproic îi inhibă metabolismul).
Alte forme de interacțiune
Contraceptive orale: Depakine Chrono nu are un efect de inducere a enzimelor și, prin urmare, nu reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale estrogen-progestative.
Instrucțiuni Speciale
În cazuri rare (indiferent de fluctuațiile spontane observate la unele tipuri de epilepsie), după administrarea unui medicament antiepileptic poate să apară o creștere a convulsiilor sau dezvoltarea unui nou tip de convulsii. Acesta poate fi rezultatul unei interacțiuni farmacocinetice a două sau mai multe medicamente antiepileptice utilizate simultan, o manifestare a toxicității (datorită funcției hepatice afectate sau encefalopatiei) sau supradozaj.
Deoarece acest medicament este transformat în acid valproic în organism, nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care suferă aceeași transformare pentru a evita supradozajul de acid valproic (de exemplu, divalproat, valpromid).
Disfuncție hepatică
Condiții de apariție: există cazuri excepționale de afectare a ficatului cu rezultat sever și uneori fatal. Sugarii și copiii cu vârsta sub 3 ani cu epilepsie severă asociată cu leziuni cerebrale, retard mintal și/sau tulburări metabolice congenitale sau boli degenerative sunt expuși unui risc crescut. La vârsta de peste 3 ani, frecvența unor astfel de complicații scade semnificativ.
În marea majoritate a cazurilor, această leziune hepatică apare în primele 6 luni de tratament, de obicei între săptămânile 2 și 12, și de obicei în timpul politerapiei cu medicamente antiepileptice.
Semne prevestitoare: diagnosticul precoce se bazează în principal pe tabloul clinic al bolii. În special, ar trebui să acordați atenție două tipuri de simptome care pot preceda dezvoltarea icterului, în special la pacienții cu risc (vezi „Condiții”):
În primul rând, semne sistemice nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum ar fi astenia, anorexia, pierderea forței, somnolența, uneori însoțite de vărsături repetate și dureri abdominale;
În al doilea rând, recidivele crizelor epileptice, în ciuda respectării exacte la tratament.
Se recomandă informarea pacientului sau a familiei acestuia, dacă este un copil, că ar trebui să consulte imediat un medic dacă se dezvoltă acest tip de tablou clinic. În plus față de examenul fizic, trebuie efectuată imediat o analiză de laborator a funcției hepatice.
Detectare: în primele 6 luni de tratament este necesară monitorizarea periodică a funcției hepatice.
Dintre testele standard, cele mai importante sunt analizele care reflectă starea sintezei proteinelor și, în special, timpul de protrombină (PT). Dacă se confirmă valori patologic scăzute ale PT, mai ales dacă există și alți parametri anormali de laborator (scăderea semnificativă a fibrinogenului și a factorilor de coagulare, creșterea nivelului de bilirubină, creșterea activității transaminazelor), este necesară oprirea tratamentului (și, ca măsură de precauție, oprirea tratamentului). derivați de salicilat, dacă sunt administrați concomitent, deoarece metabolismul lor se realizează în același mod).
pancreatită
Sunt cunoscute cazuri extrem de rare de pancreatită, uneori cu un rezultat fatal. Pancreatita poate apărea indiferent de vârsta pacientului și de durata tratamentului, copiii mici fiind expuși celui mai mare risc.
Pancreatita cu un rezultat nefavorabil este de obicei observată la copiii mici și la pacienții cu epilepsie severă, cu leziuni cerebrale sau pe fondul politerapiei cu medicamente antiepileptice.
Riscul de deces este mai mare în cazul pancreatitei asociate cu insuficiență hepatică.
Odată cu apariția durerii abdominale acute, greață, vărsături și/sau anorexie, ar trebui luată în considerare posibilitatea dezvoltării pancreatitei; în cazul creșterii nivelului enzimelor pancreatice, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie prescris alt tratament necesar.
Risc de sinucidere
Gândurile și comportamentul suicidar au fost raportate la pacienții tratați cu medicamente antiepileptice pentru anumite indicații. O meta-analiză a datelor din studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, ale medicamentelor antiepileptice, a arătat, de asemenea, o ușoară creștere a riscului de gânduri și comportament suicidare. Motivele acestui risc sunt necunoscute, iar datele disponibile nu exclud un risc crescut asociat cu utilizarea valproatului.
Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a semnelor de gânduri și comportament suicidare la pacienți și poate fi necesar un tratament adecvat. Pacienții (și îngrijitorii lor) trebuie să solicite asistență medicală dacă apar gânduri și comportamente suicidare.
Interacțiunea cu alte medicamente
Administrarea concomitentă a acestui medicament cu lamotrigină nu este recomandată.
Precauții pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată o analiză de laborator a funcției hepatice, apoi, în primele 6 luni, repetată periodic, în special la pacienții cu risc.
Ca și în cazul majorității medicamentelor antiepileptice, creșteri izolate, tranzitorii și ușoare ale transaminazelor pot fi observate fără simptome clinice, în special la începutul tratamentului.
În astfel de cazuri, se recomandă efectuarea unui examen de laborator mai complet (în special, determinarea timpului de protrombină) pentru a revizui doza dacă este necesar; analizele se repetă în funcţie de rezultatele obţinute.
La copiii cu vârsta sub 3 ani, utilizarea valproatului de sodiu este recomandată numai ca monoterapie după cântărirea beneficiului/riscul terapeutic de afectare hepatică și pancreatită la pacienții din această grupă de vârstă. În plus, nu toate formele de dozare sunt aplicabile la copii: vezi secțiunea „Modul de administrare și dozele”.
Înainte de începerea tratamentului, precum și înainte de orice operație chirurgicală și în cazuri de hematoame sau sângerare spontană, se recomandă efectuarea unui test de sânge (hemoleucograma completă, inclusiv trombocitul, timpul de sângerare și parametrii de coagulare a sângelui).
Evitați administrarea concomitentă de derivați de salicilat la copii din cauza posibilei hepatotoxicități și a riscului de sângerare.
În insuficiența renală, trebuie luată în considerare o creștere a concentrației de acid valproic în sânge și, prin urmare, este necesar să se reducă doza.
Pacienților cu deficiență a enzimelor ciclului ureei nu li se recomandă să ia acest medicament. La astfel de pacienți, au fost descrise mai multe cazuri de hiperamoniemie care apar cu stupoare sau comă.
La copiii cu antecedente de afecțiuni hepatice și gastrointestinale de etiologie necunoscută (anorexie, vărsături, cazuri de citoliză) cu episoade de letargie sau comă, retard mintal sau cu antecedente familiale de deces al unui nou-născut sau al sugarului, înainte de începerea tratamentului cu valproat, este necesar să se efectueze un examen metabolic, în special, prezența amoniemiei pe stomacul gol și după masă.
În ciuda recunoașterii faptului că acest medicament provoacă tulburări ale sistemului imunitar numai în cazuri excepționale, la pacienții cu lupus eritematos sistemic, beneficiul trebuie cântărit față de risc.
La începerea tratamentului, pacientul trebuie informat despre posibila creștere în greutate și despre măsurile adecvate, în principal dietetice, pe care ar trebui să le ia pentru a minimiza acest efect. De asemenea, trebuie să excludeți sarcina la femeile aflate la vârsta fertilă și să utilizați o contracepție eficientă înainte de a începe tratamentul.
Riscul de malformații cauzate de valproat este de 3-4 ori mai mare la gravidele care iau acest medicament decât riscul întâlnit la populația generală, care este de 3%. Malformațiile cel mai frecvent observate sunt defecte de închidere a tubului neural (aproximativ 2-3%), dismorfii faciale, despicaturi faciale, craniostenoza, malformații cardiace, malformații ale rinichilor și ale tractului urinar și deformările membrelor.
Dozele mai mari de 1000 mg/zi și asocierea cu alte anticonvulsivante sunt factori de risc importanți pentru malformațiile fetale.
Datele epidemiologice actuale nu indică o scădere a factorului general de inteligență al copiilor expuși la valproat de sodiu in utero.
Cu toate acestea, acești copii au fost descriși ca având o oarecare reducere a capacității verbale și/sau vizite mai frecvente la logoped sau activități extracurriculare. În plus, au fost raportate mai multe cazuri de autism și tulburări asociate la copii expuși la valproat de sodiu in utero. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma sau infirma aceste rezultate.
Când planificați o sarcină
Dacă intenționați să rămâneți gravidă, cu siguranță ar trebui să vă decideți asupra utilizării altor medicamente.
Dacă utilizarea valproatului de sodiu este inevitabilă (adică, nu există altă alternativă), se recomandă prescrierea dozei zilnice eficace minime. Trebuie utilizate forme de dozare cu eliberare susținută sau, dacă acest lucru nu este posibil, doza zilnică trebuie împărțită în mai multe doze. Acest lucru este necesar pentru a evita concentrațiile plasmatice de vârf ale acidului valproic.
În prezent, nu există date care să susțină eficacitatea suplimentării cu acid folic la femeile expuse la valproat de sodiu în timpul sarcinii. Cu toate acestea, având în vedere efectele sale benefice în alte afecțiuni, se poate sugera suplimentarea cu acid folic la 5 mg/zi cu 1 lună înainte de concepție și 2 luni după concepție. O examinare care vizează identificarea malformațiilor ar trebui să fie aceeași pentru toată lumea, indiferent dacă gravida ia sau nu acid folic.
În timpul sarcinii:
Dacă alegerea unui alt medicament este absolut imposibilă și este necesară continuarea tratamentului cu valproat de sodiu, se recomandă prescrierea dozei minime eficiente. Dozele care depășesc 1000 mg/zi trebuie evitate ori de câte ori este posibil. Indiferent de aportul de acid folic, screening-ul pentru malformații fetale este esențial pentru toate femeile însărcinate.
Înainte de naștere, trebuie făcută o coagulogramă, în special numărul de trombocite, nivelul de fibrinogen și timpul de coagulare a sângelui (timp de tromboplastină parțială activată, APTT).
nou-născuți
Depakine Chrono poate provoca dezvoltarea sindromului hemoragic la nou-născuți, care nu este asociat cu deficiența de vitamina K.
Indicatorii normali ai hemostazei materne nu exclud posibilitatea apariției unei patologii la nou-născut. Prin urmare, nou-născutului ar trebui să li se măsoare numărul de trombocite, nivelurile de fibrinogen și timpul de tromboplastină parțială activată (APTT). Nou-născuții au raportat și cazuri de hipoglicemie în prima săptămână de viață.
Alăptarea
Valproatul este excretat în laptele matern în cantități mici. Cu toate acestea, în legătură cu datele privind abilitățile verbale reduse la copiii mici, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă alăptarea.
Particularitatea influenței asupra capacității de a conduce un vehicul sau mecanisme potențial periculoase
Pacientul trebuie avertizat cu privire la riscul de somnolență, mai ales în cazul terapiei combinate anticonvulsivante sau al asocierii Depakine® Chrono cu medicamente care pot crește somnolența.
Supradozaj
Simptome: comă cu hipotensiune musculară, hiporeflexie, mioză, afectare a funcției respiratorii și acidoză metabolică. Au fost descrise cazuri rare de hipertensiune intracraniană rezultată din edem cerebral.
Tratament: lavaj gastric, mentinerea eficienta a diurezei, monitorizarea starii aparatului cardiovascular si respirator. În cazuri foarte severe, dacă este necesar, se poate face dializă extrarenală.
De regulă, prognosticul unei astfel de otrăviri este favorabil. Cu toate acestea, au fost raportate mai multe decese.
interior.
Acest medicament este destinat numai adulților și copiilor cu vârsta de peste 6 ani cu o greutate mai mare de 17 kg!
Depakine ® chrono este o formă de eliberare întârziată a substanței active din grupul de medicamente Depakine ®. Eliberarea susținută evită creșterile bruște ale concentrației de acid valproic în sânge după administrarea medicamentului și menține o concentrație constantă de acid valproic în sânge pentru o perioadă mai lungă de timp.
Comprimatele cu eliberare prelungită Depakine ® chrono 300/500 mg pot fi divizate pentru a facilita administrarea unei doze ajustate individual.
Tabletele se iau fără a le zdrobi sau mesteca.
Regimul de dozare pentru epilepsie
Trebuie selectată doza minimă eficientă pentru a preveni dezvoltarea crizelor epileptice (în special în timpul sarcinii). Doza zilnică trebuie ajustată în funcție de vârstă și greutate corporală. Se recomandă o creștere treptată (trepată) a dozei până la atingerea dozei minime efective. Nu a fost stabilită o relație clară între doza zilnică, concentrația plasmatică și efectul terapeutic. Prin urmare, doza optimă trebuie determinată în primul rând de răspunsul clinic. Determinarea nivelului de acid valproic în plasmă poate servi ca un plus la observația clinică dacă epilepsia nu este controlată sau există suspiciunea de apariție a reacțiilor adverse. Intervalul de concentrație terapeutică în sânge este de obicei 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).
Cu monoterapie, doza inițială este de obicei de 5-10 mg/kg, care este apoi crescută treptat la fiecare 4-7 zile cu o rată de 5 mg de acid valproic per kg de greutate corporală până la doza necesară pentru a obține controlul crizelor epileptice.
Doze zilnice medii (cu utilizare prelungită):
Pentru copii 6-14 ani (greutate corporală 20-30 kg) - 30 mg acid valproic/kg (600-1200 mg);
Pentru adolescenți (greutate corporală 40-60 kg) - 25 mg acid valproic/kg (1000-1500 mg);
Pentru adulți și pacienți vârstnici (greutate corporală de la 60 kg și peste) - o medie de 20 mg acid valproic / kg (1200-2100 mg).
Deși doza zilnică este determinată în funcție de vârsta și greutatea corporală a pacientului; trebuie luată în considerare o gamă largă de sensibilitate individuală la valproat.
Dacă epilepsia nu este controlată la astfel de doze, acestea pot fi crescute sub controlul stării pacientului și al concentrației de acid valproic în sânge.
În unele cazuri, efectul terapeutic complet al acidului valproic nu apare imediat, ci se dezvoltă în 4-6 săptămâni. Prin urmare, nu creșteți doza zilnică peste doza zilnică medie recomandată înainte de această oră.
Doza zilnică poate fi împărțită în 1-2 prize, de preferință cu mese.
Utilizarea cu un singur shot este posibilă cu epilepsie bine controlată.
Majoritatea pacienților care iau deja o formă de dozare cu eliberare neprelungită de Depakine ® pot fi transferați la forma de dozare a acestui medicament cu acțiune prelungită imediat sau în câteva zile, în timp ce pacienții trebuie să continue să ia doza zilnică selectată anterior.
Pentru pacienții care au luat anterior medicamente antiepileptice, transferul la medicamentul Depakine ® chrono trebuie efectuat treptat, atingând doza optimă de medicament în aproximativ 2 săptămâni. În același timp, doza de medicament antiepileptic administrat anterior, în special fenobarbital, este imediat redusă. Dacă un medicament antiepileptic luat anterior este anulat, atunci anularea acestuia trebuie efectuată treptat.
Deoarece alte medicamente antiepileptice pot induce reversibil enzimele hepatice microzomale, nivelurile sanguine ale acidului valproic trebuie monitorizate în 4-6 săptămâni după administrarea ultimei doze din aceste medicamente antiepileptice și, dacă este necesar (pe măsură ce efectul de inducere a metabolismului acestor medicamente scade), doza zilnică de acid valproic trebuie redusă. Dacă este necesar, combinația de acid valproic cu alte medicamente antiepileptice trebuie adăugată treptat la tratament (vezi „Interacțiuni”).
Regimul de dozare pentru episoadele maniacale în tulburările bipolare
adultii
Doza zilnică este selectată individual de medicul curant.
Doza zilnică inițială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, doza inițială de 20 mg de valproat de sodiu per kg greutate corporală a arătat, de asemenea, un profil de siguranță acceptabil.
Formulările cu eliberare susținută pot fi luate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai rapid posibil până la atingerea dozei terapeutice minime care produce efectul clinic dorit. Valoarea medie a dozei zilnice este în intervalul 1000-2000 mg de valproat de sodiu. Pacienții cărora li se administrează o doză zilnică mai mare de 45 mg/kg/zi trebuie să fie sub supraveghere medicală atentă.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale în tulburarea bipolară trebuie efectuată prin administrarea unei doze eficace minime ajustate individual.
Copii și adolescenți
Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța medicamentului în tratamentul episoadelor maniacale în tulburările bipolare la pacienții cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea medicamentului la pacienții din grupuri speciale
La pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hipoproteinemie trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii concentrației fracției libere (activ terapeutic) de acid valproic în serul sanguin și, dacă este necesar, reducerea dozei de acid valproic, concentrându-se pe selecția dozei, în principal pe aspectul clinic. imagine, și nu asupra conținutului total de acid valproic din serul sanguin (fracția liberă și fracția asociată cu proteinele plasmatice) pentru a evita eventualele erori în selectarea dozei.
Instrucțiuni de utilizare Depakine Chrono
Cumpărați Depakine Chrono tb 500mg
Forme de dozare
comprimate filmate cu eliberare prelungită 500 mg
Producătorii
Sanofi Winthrop Industry (Franța)
grup
Anticonvulsivante - valproati
Compus
Ingrediente active: valproat de sodiu - 199,8 mg, acid valproic - 87,0 mg.
Denumire comună internațională
Acidul valproic
Sinonime
Acediprol, Valparin XP, Depakine, Depakine Chronosphere, Depakine Enteric 300, Konvuleks, Konvulsofin, Enkorat
efect farmacologic
Farmacodinamica. Un medicament antiepileptic care are un efect sedativ și relaxant muscular central. Prezintă activitate antiepileptică în diferite tipuri de epilepsie. Principalul mecanism de acțiune pare să fie asociat cu efectul acidului valproic asupra sistemului GABAergic: o creștere a conținutului de acid gamma-aminobutiric (GABA) în sistemul nervos central (SNC) și activarea transmisiei GABAergice. Farmacocinetica. Absorbţie. Biodisponibilitatea valproatului de sodiu și acidului valproic atunci când sunt administrate oral este aproape de 100%. Când luați comprimate în doză de 1000 mg / zi, concentrația plasmatică minimă este de 44,7 ± 9,8 μg / ml, iar concentrația plasmatică maximă este de 81,6 ± 15,8 μg / ml. Timpul până la atingerea concentrației maxime este de 6,58±2,23 ore. Concentrația de echilibru este atinsă în 3-4 zile de la administrarea regulată a medicamentului. Intervalul terapeutic mediu al concentrațiilor serice de acid valproic este de 50-100 mg/l. Dacă există o nevoie rezonabilă de a obține concentrații plasmatice mai mari, raportul dintre beneficiul așteptat și riscul de reacții adverse, în special cele dependente de doză, trebuie cântărit cu atenție, deoarece la concentrații mai mari de 100 mg/l, o creștere a efectelor secundare. este de aşteptat până la dezvoltarea intoxicaţiei. La concentrații plasmatice de peste 150 mg/l, este necesară o reducere a dozei. Distributie. Volumul de distribuție depinde de vârstă și este de obicei de 0,13-0,23 l/kg greutate corporală sau la tineri 0,13-0,19 l/kg greutate corporală. Comunicarea cu proteinele plasmatice sanguine (în principal cu albumina) este ridicată (90-95%), dependentă de doză și saturabilă. La pacienții vârstnici, pacienții cu insuficiență renală și hepatică, relația cu proteinele plasmatice din sânge scade. În insuficiența renală severă, concentrația fracției libere (activ terapeutic) de acid valproic poate crește la 8,5-20%. În cazul hipoproteinemiei, concentrația totală de acid valproic (fracție liberă + legată de proteinele plasmatice) poate să nu se modifice, dar poate scădea și datorită creșterii metabolismului fracției libere (nelegate de proteinele plasmatice) a acidului valproic. Acidul valproic pătrunde în lichidul cefalorahidian și în creier. Concentrația de acid valproic din LCR este de 10% din concentrația corespunzătoare din serul sanguin. Acidul valproic trece în laptele matern al mamelor care alăptează. În starea de atingere a concentrației de echilibru a acidului valproic în serul sanguin, concentrația acestuia în laptele matern este de la 1% până la 10% din concentrația sa în serul sanguin. Metabolism. Metabolismul se realizează în ficat prin glucuronidare, precum și prin oxidare beta, omega și omega-1. Au fost identificați peste 20 de metaboliți, metaboliții după omega-oxidare au efect hepatotoxic. Acidul valproic nu are un efect inductor asupra enzimelor care fac parte din sistemul metabolic al citocromului P450: spre deosebire de majoritatea altor medicamente antiepileptice, acidul valproic nu afectează atât gradul propriului metabolism, cât și gradul de metabolizare al altor substanțe, cum ar fi estrogenii. , progestative și anticoagulante indirecte. Retragere. Acidul valproic este excretat predominant de rinichi după conjugarea cu acid glucuronic și beta-oxidare. Mai puțin de 5% din acidul valproic este excretat prin rinichi nemodificat. Clearance-ul plasmatic al acidului valproic la pacienții cu epilepsie este de 12,7 ml/min. Timpul de înjumătățire este de 15-17 ore. Atunci când sunt combinate cu medicamente antiepileptice care induc enzime hepatice microzomale, clearance-ul plasmatic al acidului valproic crește, iar timpul de înjumătățire scade, gradul de modificare a acestora depinde de gradul de inducție a enzimelor hepatice microzomale de către alte medicamente antiepileptice. Valorile timpului de înjumătățire la copiii cu vârsta mai mare de 2 luni sunt apropiate de cele la adulți. La pacienții cu boală hepatică, timpul de înjumătățire al acidului valproic este crescut. În caz de supradozaj, s-a observat o creștere a timpului de înjumătățire până la 30 de ore. Doar fracția liberă a acidului valproic din sânge (10%) este supusă hemodializei. Caracteristicile farmacocineticii în timpul sarcinii. Odată cu creșterea volumului de distribuție a acidului valproic în al treilea trimestru de sarcină, clearance-ul renal crește. În același timp, în ciuda administrării medicamentului într-o doză constantă, este posibilă o scădere a concentrațiilor serice de acid valproic. În plus, în timpul sarcinii, relația dintre acidul valproic și proteinele plasmatice din sânge se poate modifica, ceea ce poate duce la o creștere a conținutului fracției libere (activ terapeutic) de acid valproic din serul sanguin. Comparativ cu forma acoperită enteric, forma cu eliberare prelungită la doze echivalente se caracterizează prin următoarele: fără timp de întârziere a absorbției după ingestie; absorbție prelungită; biodisponibilitate identică; concentrație maximă mai mică, (scăderea concentrației maxime cu aproximativ 25%), dar cu o fază de platou mai stabilă de la 4 la 14 ore după ingestie; corelație mai liniară între doză și concentrația plasmatică a medicamentului.
Indicatii de utilizare
La adulti. Pentru tratamentul crizelor epileptice generalizate: clonice, tonice, tonico-clonice, absente, mioconice, atone; Sindromul Lennox-Gastaut (în monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antiepileptice). Pentru tratamentul crizelor epileptice parțiale: convulsii parțiale cu sau fără generalizare secundară (în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiepileptice). Pentru tratamentul și prevenirea tulburărilor afective bipolare. La copii. Pentru tratamentul crizelor epileptice generalizate: clonice, tonice, tonico-clonice, absente, mioconice, atone; Sindromul Lennox-Gastaut (în monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antiepileptice). Pentru tratamentul crizelor epileptice parțiale: convulsii parțiale cu sau fără generalizare secundară (în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiepileptice).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la valproat, sodiu, acid valproic, valproat de seminatrium, valpromid sau oricare dintre componentele medicamentului; hepatită acută; hepatită cronică; boală hepatică severă (în special hepatită indusă de medicamente) în anamneza pacientului și a rudelor sale apropiate de sânge; leziuni hepatice severe cu un rezultat fatal atunci când se utilizează acid valproic la rudele apropiate de sânge ale pacientului; încălcări severe ale ficatului sau pancreasului; porfirie hepatică; combinație cu meflochină; combinație cu sunătoare; copii cu vârsta sub 6 ani (risc de a pătrunde comprimatul în tractul respirator la înghițire).
Efect secundar
Tulburări congenitale, ereditare și genetice. Risc teratogen. Tulburări sanguine și limfatice. Frecvente: trombocitopenie; rare: pancitopenie, anemie, leucopenie, tulburări ale hematopoiezei măduvei osoase, inclusiv aplazie izolată a globulelor roșii; agranulocitoza. S-a raportat o scădere izolată a conținutului de fibrinogen din sânge și o prelungire a timpului de protrombină, de obicei neînsoțită de manifestări clinice, mai ales la utilizarea dozelor mari (acidul valproic are un efect inhibitor asupra fazei a doua a agregării plachetare). Tulburări ale sistemului nervos. Mai puţin frecvente: ataxie; foarte rare: demență asociată cu atrofie cerebrală, reversibilă în câteva săptămâni sau luni după întreruperea medicamentului. Mai multe cazuri de stupoare și letargie, uneori ducând la comă/encefalopatie tranzitorie. Ele pot fi izolate sau combinate cu o creștere a frecvenței convulsiilor (în ciuda tratamentului), care scade atunci când medicamentul este întrerupt sau doza este redusă. Aceste cazuri au fost observate în principal în timpul terapiei combinate (în special cu fenobarbital sau topiramat) sau după o creștere bruscă a dozei de acid valproic. Tulburări extrapiramidale, care pot fi ireversibile, inclusiv parkinsonismul reversibil. Tremor postural ușor și somnolență tranzitorie și/sau dependente de doză. Hiperamoniemia, combinată cu simptome neurologice (în acest caz, pacientul necesită o examinare suplimentară). Tulburări de auz și tulburări de labirint. Rare: surditate reversibilă sau ireversibilă. Încălcări ale organului vederii. Frecvență necunoscută: diplopie, nistagmus, „muște” intermitente în fața ochilor. Tulburări gastrointestinale; frecvente: la începutul tratamentului, greață, vărsături, dureri epigastrice, diaree, care, cu utilizarea continuă a medicamentului, dispar de obicei după câteva zile; foarte rare: pancreatită, uneori fatală. Afecțiuni renale și ale tractului urinar. Foarte rare: enurezis. Au existat mai multe rapoarte separate despre dezvoltarea sindromului Fanconi reversibil, al cărui mecanism este încă neclar. Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat. Frecvente: alopecie tranzitorie sau dependentă de doză; Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, erupție cutanată. Tulburări metabolice și de nutriție. Frecvente: hiperamoniemie izolată și moderată în absența modificărilor testelor funcției hepatice și a manifestărilor neurologice, care nu necesită întreruperea medicamentului; foarte rare: hiponatremie. Sindrom de secreție afectată a hormonului antidiuretic. Tulburări vasculare. Vasculita. Tulburări generale. Foarte rare: edem periferic ușor. Creșterea greutății corporale. Deoarece obezitatea este un factor de risc pentru dezvoltarea sindromului ovarului polichistic, pacienții trebuie monitorizați cu atenție cu creșterea în greutate. Tulburări ale sistemului imunitar. Angioedem, sindrom de erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS), reacții alergice, cum ar fi urticaria. Afecțiuni hepatice și ale căilor biliare. Rare: afectarea ficatului. Încălcări ale organelor genitale și ale glandei mamare. Frecvență necunoscută: amenoree și dismenoree. infertilitate masculină. Probleme mentale. Rare: iritabilitate, hiperactivitate, confuzie, mai ales la începutul tratamentului; rare: modificări de comportament, dispoziție, depresie, oboseală, agresivitate, psihoză, agitație neobișnuită, neliniște, disartrie. Frecvență necunoscută. halucinații.
Interacţiune
Efectul acidului valproic asupra altor medicamente. Antipsihotice, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), antidepresive, benzodiazepine. Acidul valproic poate potența acțiunea altor medicamente psihotrope precum antipsihoticele, inhibitorii MAO, antidepresivele și benzodiazepinele; prin urmare, atunci când sunt utilizate concomitent cu medicamentul, se recomandă supravegherea medicală atentă și, dacă este necesar, ajustarea dozei. preparate cu litiu. Acidul valproic nu afectează concentrațiile serice de litiu. Fenobarbital. Acidul valproic crește concentrațiile plasmatice ale fenobarbitalului (prin reducerea metabolismului său hepatic) și, prin urmare, este posibilă dezvoltarea unui efect sedativ al acestuia din urmă, în special la copii. Prin urmare, se recomandă monitorizarea medicală atentă a pacientului în primele 15 zile de terapie combinată, cu reducerea imediată a dozei de fenobarbital în cazul unui efect sedativ și, dacă este necesar, determinarea concentrațiilor plasmatice de fenobarbital. Primidon. Acidul valproic crește concentrațiile plasmatice ale primidonei cu o creștere a efectelor sale secundare (cum ar fi sedarea); cu un tratament prelungit, aceste simptome dispar. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacientului, în special la începutul terapiei combinate cu ajustarea dozei de primidonă, dacă este necesar. Fenitoină. Acidul valproic reduce concentrațiile plasmatice totale de fenitoină. În plus, acidul valproic crește concentrația fracției libere a fenitoinei cu posibilitatea de a dezvolta simptome de supradozaj (acidul valproic înlocuiește fenitoina din asocierea acesteia cu proteinele plasmatice și îi încetinește metabolismul hepatic). Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacientului și determinarea concentrațiilor de fenitoină și a fracției sale libere în sânge. Carbamazepină. Odată cu utilizarea simultană a acidului valproic și carbamazepinei, au fost raportate manifestări clinice ale toxicității carbamazepinei, deoarece acidul valproic poate potența efectele toxice ale carbamazepinei. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți, mai ales la începutul terapiei combinate cu corectarea, dacă este necesar, a dozei de carbamazepină. Lamotrigină. Acidul valproic încetinește metabolismul lamotriginei în ficat și crește timpul de înjumătățire al lamotriginei de aproape 2 ori. Această interacțiune poate duce la creșterea toxicității lamotriginei, în special la dezvoltarea de reacții cutanate severe, inclusiv necroliza epidermică toxică. Prin urmare, se recomandă observarea clinică atentă și, dacă este necesar, ajustarea (reducerea) dozei de lamotrigină. Zidovudina. Acidul valproic poate crește concentrațiile plasmatice ale zidovudinei, ducând la creșterea toxicității zidovudinei. Felbamat. Acidul valproic poate reduce clearance-ul mediu al felbamatului cu 16%. Nimodipină (pentru administrare orală și, prin extrapolare, o soluție pentru administrare parenterală). Întărirea efectului hipotensiv al nimodipinei datorită creșterii concentrației plasmatice a acesteia (inhibarea metabolismului nimodipinei de către acidul valproic). Efectul altor medicamente asupra acidului valproic. Medicamentele antiepileptice care pot induce enzime hepatice microzomale (inclusiv fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) reduc concentrațiile plasmatice ale acidului valproic. În cazul terapiei combinate, dozele de acid valproic trebuie ajustate în funcție de răspunsul clinic și de concentrația de acid valproic din sânge. Felbamat. Cu combinația de felbamat și acid valproic, clearance-ul acidului valproic este redus cu 22-50% și, în consecință, concentrațiile plasmatice ale acidului valproic cresc. Concentrațiile plasmatice ale acidului valproic trebuie monitorizate. Meflochina. Meflochina accelerează metabolismul acidului valproic și este ea însăși capabilă să provoace convulsii, prin urmare, cu utilizarea lor simultană, este posibilă dezvoltarea unei crize epileptice. preparate din sunătoare. Cu utilizarea simultană a acidului valproic și a preparatelor din sunătoare, este posibilă o scădere a eficacității anticonvulsivante a acidului valproic. Medicamente care au o legătură mare și puternică cu proteinele plasmatice ale sângelui (acid acetilsalicilic). În cazul utilizării simultane a acidului valproic și a medicamentelor care au o legătură mare și puternică cu proteinele plasmatice ale sângelui (acid acetilsalicilic), este posibilă creșterea concentrației fracției libere a acidului valproic. Anticoagulante indirecte. Cu utilizarea simultană a acidului valproic și a anticoagulantelor indirecte, este necesară o monitorizare atentă a indicelui de protrombină. Pimetidină, eritromicină. Concentrațiile serice ale acidului valproic pot crește în cazul utilizării concomitente a cimetidinei sau eritromicinei (ca urmare a încetinirii metabolismului său hepatic). Carbapeneme (panipenem, meropenem, imipenem). Scăderea concentrației de acid valproic în sânge atunci când este utilizat concomitent cu carbapenemi, ceea ce duce la o scădere cu 60-100% a concentrației de acid valproic în sânge pe parcursul a două zile de terapie articulară, care uneori a fost combinată cu apariția convulsii. Utilizarea simultană a carbapenemelor la pacienții cu o doză selectată de acid valproic trebuie evitată datorită capacității lor de a reduce rapid și intens concentrația de acid valproic în sânge. Dacă tratamentul cu carbapeneme nu poate fi evitat, concentrațiile sanguine ale acidului valproic trebuie monitorizate cu atenție. Rifampicina. Rifampicina poate reduce concentrația de acid valproic în sânge, ceea ce duce la pierderea efectului terapeutic al medicamentului. Prin urmare, poate fi necesară creșterea dozei de medicament în timpul utilizării rifampicinei. Alte interacțiuni. Cu topiramat. Utilizarea concomitentă de acid valproic și topiramat a fost asociată cu encefalopatie și/sau hiperamoniemie. Pacienții care primesc aceste două medicamente în același timp ar trebui să fie sub supraveghere medicală atentă pentru dezvoltarea simptomelor de encefalopatie hiperamoniemică. Cu medicamente estrogen-progestative. Acidul valproic nu are capacitatea de a induce enzimele hepatice și, ca urmare, acidul valproic nu reduce eficacitatea medicamentelor estrogen-progestative la femeile care utilizează metode contraceptive hormonale. Cu etanol și alte medicamente potențial hepatotoxice. Când sunt utilizate concomitent cu acidul valproic, este posibilă creșterea efectului hepatotoxic al acidului valproic. cu clonazepam. Utilizarea concomitentă a clonazepamului cu acid valproic poate duce în cazuri izolate la o creștere a severității stării de absență. Cu medicamente mielotoxice. Odată cu utilizarea lor simultană cu acid valproic, crește riscul de inhibare a hematopoiezei măduvei osoase.
Mod de aplicare și dozare
Acest medicament este destinat numai adulților și copiilor cu vârsta peste 6 ani, cu o greutate mai mare de 17 kg. Această formă de dozare nu este recomandată copiilor sub 6 ani (risc de inhalare a comprimatului dacă este înghițit). Medicamentul este o formă de eliberare întârziată a substanței active din grupul de medicamente Depakine. Eliberarea susținută evită creșterile bruște ale concentrației de acid valproic în sânge după administrarea medicamentului și menține o concentrație constantă de acid valproic în sânge pentru o perioadă mai lungă de timp. Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi divizate pentru a facilita ajustarea individuală a dozei. Regimul de dozare pentru epilepsie. Doza zilnică este selectată individual de medicul curant. Trebuie selectată doza minimă eficientă pentru a preveni dezvoltarea crizelor epileptice (în special în timpul sarcinii). Doza zilnică trebuie ajustată în funcție de vârstă și greutate corporală. Se recomandă o creștere treptată (trepată) a dozei până la atingerea dozei minime efective. Nu a fost stabilită o relație clară între doza zilnică, concentrația plasmatică și efectul terapeutic. Prin urmare, doza optimă trebuie determinată în primul rând de răspunsul clinic. Determinarea nivelului de acid valproic în plasmă poate servi ca un plus la observația clinică dacă epilepsia nu este controlată sau există suspiciunea de apariție a reacțiilor adverse. Intervalul de concentrație terapeutică în sânge este de obicei 40 - 100 mg/l (300 - 700 µmol/l). În monoterapie, doza inițială este de obicei de 5-10 mg de acid valproic per kg de greutate corporală, care este apoi crescută treptat la fiecare 4-7 zile cu o rată de 5 mg de acid valproic per kg de greutate corporală până la doza necesară pentru atingerea controlului crizelor epileptice. Doze zilnice medii (cu utilizare pe termen lung): pentru copii 6-14 ani (greutate corporală 20-30 kg) - 30 mg acid valproic/kg greutate corporală (600-1200 mg); pentru adolescenți (greutate corporală 40-60 kg) - 25 mg acid valproic / kg greutate corporală (1000-1500 mg); pentru adulți și pacienți vârstnici (greutate corporală de la 60 kg și peste) - o medie de 20 mg de acid valproic / kg greutate corporală (1200-2100 mg). Deși doza zilnică este determinată în funcție de vârsta și greutatea corporală a pacientului; trebuie luată în considerare o gamă largă de sensibilitate individuală la valproat. Dacă epilepsia nu este controlată la astfel de doze, acestea pot fi crescute sub controlul stării pacientului și al concentrației de acid valproic în sânge. În unele cazuri, efectul terapeutic complet al acidului valproic nu apare imediat, ci se dezvoltă în 4-6 săptămâni. Prin urmare, nu creșteți doza zilnică peste doza zilnică medie recomandată înainte de această oră. Doza zilnică poate fi împărțită în 1-2 prize, de preferință cu mese. Majoritatea pacienților care iau deja forma de dozare a medicamentului Depakine ("cu acțiune prelungită" pot fi transferate la forma de dozare a acestui medicament cu acțiune prelungită imediat sau în câteva zile, în timp ce pacienții trebuie să continue să ia doza zilnică selectată anterior. Pentru pacienții care au luat anterior fonduri antiepileptice, transferul la medicamentul Depakine chrono trebuie efectuat treptat, atingând doza optimă de medicament în aproximativ 2 săptămâni. În același timp, doza de medicament antiepileptic luat anterior, în special fenobarbital , este imediat redusă. Dacă medicamentul antiepileptic administrat anterior este anulat, atunci anularea acestuia trebuie efectuată treptat. Astfel, deoarece alte medicamente antiepileptice pot induce reversibil enzimele hepatice microzomale, nivelurile sanguine de acid valproic trebuie monitorizate în 4-6 săptămâni după administrare. ultima doză din aceste medicamente antiepileptice iar dacă este necesar (pe măsură ce efectul de inductor al metabolismului acestor medicamente scade), reduceți doza zilnică de acid valproic. Dacă este necesar, combinația de acid valproic cu alte medicamente antiepileptice trebuie adăugată treptat la tratament. Regimul de dozare pentru episoadele maniacale în tulburările bipolare. Adulti. Doza zilnică este selectată individual de medicul curant. Doza zilnică inițială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, doza inițială de 20 mg de valproat de sodiu per kg greutate corporală a arătat, de asemenea, un profil de siguranță acceptabil. Formulările cu eliberare susținută pot fi luate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai rapid posibil până la atingerea dozei terapeutice minime care produce efectul clinic dorit. Valoarea medie a dozei zilnice este în intervalul 1000-2000 mg de valproat de sodiu. Pacienții cărora li se administrează o doză zilnică mai mare de 45 mg/kg/zi trebuie să fie sub supraveghere medicală atentă. Continuarea tratamentului episoadelor maniacale în tulburarea bipolară trebuie efectuată prin administrarea unei doze eficace minime ajustate individual. Copii și adolescenți. Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța medicamentului în tratamentul episoadelor maniacale în tulburările bipolare la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea medicamentului la pacienții din grupuri speciale. La pacienții cu insuficiență renală și/sau hipoproteinemie, trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii concentrației fracției libere (activ terapeutic) a acidului valproic în serul sanguin și, dacă este necesar, reducerea dozei de acid valproic, concentrându-se pe selecția dozei. , în principal pe tabloul clinic, și nu asupra conținutului total de acid valproic în ser (fracție liberă și fracțiune asociată cu proteinele plasmatice) pentru a evita eventualele erori în selectarea dozei.
Supradozaj
Manifestările clinice ale supradozajului acut masiv apar de obicei sub formă de comă cu hipotensiune musculară, hiporeflexie, mioză, depresie respiratorie, acidoză metabolică. Au fost descrise cazuri de hipertensiune intracraniană asociată cu edem cerebral. În cazul unei supradoze masive, este posibil un rezultat fatal, dar prognosticul pentru supradozaj este de obicei favorabil. Simptomele supradozajului pot varia; au fost raportate convulsii la concentrații plasmatice foarte mari de acid valproic. Îngrijirea de urgență pentru supradozaj în spital ar trebui să fie după cum urmează: lavaj gastric, care este eficient timp de 10-12 ore după administrarea medicamentului, monitorizarea stării sistemului cardiovascular și respirator și menținerea diurezei eficiente. Naloxona a fost utilizată cu succes în unele cazuri. În cazurile foarte severe de supradozaj masiv, hemodializa și hemoperfuzia au fost eficiente.
Instrucțiuni Speciale
Cu grija. Cu boli ale ficatului și pancreasului în istorie. În timpul sarcinii. Cu fermentopatie congenitală. Cu oprimarea hematopoiezei măduvei osoase (leucopenie, trombocitopenie, anemie). Cu insuficiență renală (este necesară ajustarea dozei). Cu hipoproteinemie. La pacienții cărora li se administrează multiple anticonvulsivante din cauza unui risc crescut de afectare a ficatului. Utilizarea concomitentă a medicamentelor care provoacă convulsii sau scad pragul convulsivant, cum ar fi antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, derivații de fenotiazină, derivații de buterofenonă, clorochina, bupropionul, tramadolul (risc de a provoca convulsii). Cu utilizarea concomitentă de antipsihotice, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), antidepresive, benzodiazepine (posibilitatea potenței lor). Cu utilizarea concomitentă de fenobarbital, primidonă, fenitoină, lamotrigină, zidovudină, felbamat, acid acetilsalicilic, anticoagulante indirecte, cimetidină, eritromicină, carbapeneme, rifampicină, nimodipină (datorită interacțiunilor farmacocinetice la nivelul metabolismului proteinelor sau modificării legăturii la nivelul proteinelor plasmatice). concentrațiile plasmatice sau aceste medicamente și/sau acid valproic, pentru mai multe detalii consultați secțiunea „Interacțiuni cu alte medicamente”). Odată cu utilizarea concomitentă a carbamazepinei, riscul potențarii efectelor toxice ale carbamazepinei și reducerea concentrației plasmatice a acidului valproic). Cu utilizarea simultană a topiramat (risc de apariție a encefalopatiei). Sarcina și perioada de alăptare. Sarcina. Riscul asociat cu dezvoltarea crizelor epileptice în timpul sarcinii. În timpul sarcinii, dezvoltarea crizelor epileptice tonico-clonice generalizate, status epilepticus cu dezvoltarea hipoxiei poate prezenta un risc deosebit atât pentru mamă, cât și pentru făt, din cauza posibilității de deces. Riscul asociat cu utilizarea medicamentului în timpul sarcinii. Studiile experimentale de toxicitate asupra reproducerii la șoareci, șobolani și iepuri au demonstrat că acidul valproic este teratogen. Datele clinice disponibile confirmă faptul că copiii născuți din mame cu epilepsie tratate cu acid valproic prezintă o incidență crescută a tulburărilor de dezvoltare intrauterine de severitate diferită (malformații ale tubului neural; deformări cranio-faciale; malformații ale extremităților, ale sistemului cardiovascular; de asemenea, malformații intrauterine multiple care afectează diferite organe). sisteme) în comparație cu frecvența apariției lor atunci când gravidele iau alte medicamente antiepileptice. Datele disponibile sugerează o asociere între expunerea intrauterină la acid valproic și riscul de întârziere a dezvoltării (în special dezvoltarea vorbirii) la copiii născuți din mame cu epilepsie care au luat acid valproic. Întârzierea dezvoltării este adesea combinată cu malformații și fenomene dismorfice. Cu toate acestea, în cazurile de întârziere a dezvoltării la astfel de copii, este dificil să se stabilească cu exactitate o relație cauzală cu utilizarea acidului valproic din cauza posibilității de influență simultană a altor factori, cum ar fi nivelul scăzut de inteligență al mamei sau al ambilor părinți. ; factori genetici, sociali, factori de mediu; eficacitatea insuficientă a tratamentului care vizează prevenirea crizelor epileptice la mamă în timpul sarcinii. Au fost raportate, de asemenea, diferite tulburări de autism la copiii expuși la acid valproic in utero. Atât monoterapia cu acid valproic, cât și terapia combinată cu includerea acidului valproic sunt asociate cu rezultate slabe ale sarcinii, dar terapia antiepileptică combinată cu acid valproic a fost raportată a fi asociată cu un risc mai mare de rezultate adverse ale sarcinii în comparație cu monoterapia cu acid valproic. În legătură cu cele de mai sus, medicamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă decât dacă este absolut necesar. Utilizarea lui este posibilă, de exemplu, în situațiile în care alte medicamente antiepileptice sunt ineficiente sau pacientul nu le tolerează. Problema necesității utilizării medicamentului sau a posibilității de a refuza utilizarea acestuia trebuie decisă înainte de a începe utilizarea medicamentului sau reconsiderată dacă femeia care primește medicamentul plănuiește o sarcină. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu medicamentul. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscurile și beneficiile utilizării acidului valproic în timpul sarcinii. Dacă o femeie plănuiește o sarcină sau este diagnosticată cu sarcină, atunci necesitatea tratamentului cu acid valproic trebuie reevaluată în funcție de indicație. Când este indicată tulburarea bipolară, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu acid valproic. Când este indicată epilepsia, chestiunea continuării tratamentului cu acid valproic sau retragerea acestuia este decisă după o reevaluare a raportului beneficiu-risc. Dacă, după o reevaluare a echilibrului beneficiilor și riscurilor, tratamentul cu medicamentul trebuie continuat în timpul sarcinii, atunci se recomandă utilizarea acestuia în doza zilnică eficientă minimă, împărțită în mai multe doze. Trebuie remarcat faptul că, în timpul sarcinii, este de preferat utilizarea formelor de dozare cu eliberare lentă ale medicamentului. Cu o lună înainte de concepție și în decurs de 2 luni după aceasta, la tratamentul antiepileptic trebuie adăugat acid folic (în doză de 5 mg pe zi), deoarece acest lucru poate minimiza riscul de defecte ale tubului neural. Trebuie efectuată monitorizare prenatală specială continuă pentru a identifica posibile malformații ale tubului neural sau alte malformații ale fătului. risc pentru nou-născuți. S-a raportat despre dezvoltarea unor cazuri izolate de sindrom hemoragic la nou-născuții ale căror mame au luat acid valproic în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este asociat cu hipofibrinogenemie și se datorează probabil unei scăderi a conținutului de factori de coagulare a sângelui. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie fatală. Acest sindrom hemoragic trebuie diferențiat de deficitul de vitamina K cauzat de fenobarbital și alți inductori ai enzimelor hepatice microzomale. Prin urmare, la nou-născuții născuți din mame tratate cu acid valproic, este imperativ să se determine numărul de trombocite din sânge, concentrația de fibrinogen în plasmă, factorii de coagulare a sângelui și o coagulogramă. Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuți ale căror mame au luat acid valproic în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. perioada de alaptare. Excreția acidului valproic în laptele matern este scăzută, concentrația sa în lapte este de 1-10% din concentrația sa în serul sanguin. Pe baza datelor din literatură și a experienței clinice reduse, mamele pot planifica să alăpteze atunci când sunt monoterapie cu medicamentul, dar trebuie luat în considerare profilul efectelor secundare ale medicamentului, în special tulburările hematologice cauzate de acesta. Leziuni hepatice severe. factori predispozanți. Experiența clinică arată că pacienții cu risc sunt pacienți care primesc mai multe medicamente antiepileptice în același timp, copii sub trei ani cu convulsii severe, mai ales pe fondul leziunilor cerebrale, retardului mintal și/sau bolilor metabolice sau degenerative congenitale. După vârsta de trei ani, riscul de afectare a ficatului este redus semnificativ și scade progresiv pe măsură ce vârsta pacientului crește. În cele mai multe cazuri, afectarea ficatului a apărut în primele 6 luni de tratament. Simptome care sugerează leziuni hepatice. Pentru diagnosticarea precoce a afectarii hepatice este obligatorie observarea clinica a pacientilor. În special, trebuie acordată atenție apariției următoarelor simptome, care pot precede apariția icterului, în special la pacienții cu risc: simptome nespecifice, în special cele cu debut brusc, cum ar fi astenia, anorexia, letargia, somnolența, care sunt uneori însoțite de vărsături recurente și dureri abdominale; reapariția convulsiilor la pacienții cu epilepsie. Pacienții sau membrii familiei lor (atunci când folosesc medicamentul la copii) trebuie avertizați că trebuie să raporteze imediat medicului curant apariția oricărui simptom. În cazul apariției acestora, pacienții trebuie să efectueze imediat un examen clinic și teste de laborator ale testelor funcției hepatice. Identificare. Determinarea testelor funcției hepatice trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului și apoi periodic în primele 6 luni de tratament. Dintre studiile convenționale, cele mai informative studii reflectă starea funcției proteine-sintetice a ficatului, în special indicele de protrombină. Confirmarea unei abateri de la norma indicelui de protrombină, în special în combinație cu abateri de la norma altor parametri de laborator (o scădere semnificativă a conținutului de fibrinogen și a factorilor de coagulare a sângelui, o creștere a concentrației de bilirubină și o creștere a activitatea transaminazelor) necesită întreruperea medicamentului. Ca măsură de precauție, dacă pacienții au primit salicilați în același timp, aportul acestora trebuie, de asemenea, întrerupt, deoarece aceștia sunt metabolizați pe aceeași cale metabolică ca și acidul valproic. Pancreatită. Copiii au un risc crescut de a dezvolta pancreatită, odată cu creșterea în vârstă a copilului riscul scade. Convulsiile severe, tulburările neurologice sau terapia anticonvulsivante pot fi factori de risc pentru dezvoltarea pancreatitei. Insuficiența hepatică asociată cu pancreatita crește riscul de deces. Pacienții care dezvoltă dureri abdominale severe, greață, vărsături și/sau anorexie trebuie evaluați imediat.
