Hormoni hidrofili, structura și funcțiile lor biologice. Calciul ca mesager secund hormoni mesageri secundi

La semnalizarea într-o celulă, mediatorii primari sunt compuși chimici sau factori fizici (cuantum de lumină) care pot activa mecanismul de transmitere a semnalului în celulă. În raport cu celula receptoare, mesagerii primari sunt semnale extracelulare. Trebuie remarcat faptul că moleculele care sunt prezente din abundență în interiorul celulei, dar sunt prezente în mod normal în concentrații foarte mici în spațiul intercelular (de exemplu, ATPiglutamatul) pot acționa și ca stimuli extracelulari. În funcție de funcții, intermediarii primari pot fi împărțiți în mai multe grupuri:

• citokine

  neurotransmitatori

  factori de crestere

  chemokine

Receptorii – proteine ​​speciale care furnizează celulei un semnal de la mesagerii primari. Pentru aceste proteine, mesagerii primari sunt liganzii.

Pentru a asigura funcția receptorului, moleculele proteice trebuie să îndeplinească o serie de cerințe:

Posedă selectivitate mare a ligandului;

Cinetica legării ligandului trebuie descrisă printr-o curbă cu saturație corespunzătoare stării de utilizare deplină a tuturor moleculelor receptorului, al căror număr pe membrană este limitat;

Receptorii trebuie să aibă specificitate tisulară, reflectând prezența sau absența acestor funcții în celulele organului țintă;

Legarea ligandului și efectul său celular (fiziologic) trebuie să fie reversibile, parametrii de afinitate trebuie să corespundă concentrațiilor fiziologice ale ligandului.

Receptorii celulari sunt împărțiți în următoarele clase:

membrană

• receptori tirozin kinaze

  Receptorii cuplați cu proteina G

  canale ionice

citoplasmatic

Receptorii de membrană recunosc molecule de semnalizare mari (de exemplu, insulină) sau hidrofile (de exemplu, adrenalină) care nu pot pătrunde singure în celulă. Moleculele de semnalizare hidrofobe mici (de exemplu, triiodotironina, hormoni steroizi, CO, NO) sunt capabile să intre în celulă prin difuzie. Receptorii pentru astfel de hormoni sunt de obicei proteine ​​citoplasmatice sau nucleare solubile. După ce ligandul se leagă de receptor, informațiile despre acest eveniment sunt transmise mai departe de-a lungul lanțului și duce la formarea unui răspuns celular primar și secundar.

Mecanisme de activare a receptorilor. Dacă o moleculă semnal extern acționează asupra receptorilor membranei celulare și îi activează, atunci aceasta din urmă transmite informațiile primite către sistemul de componente proteice ale membranei, numită cascadă de transducție a semnalului. Proteinele de membrană ale cascadei de transducție a semnalului sunt împărțite în:

proteine ​​traductoare asociate receptorilor

enzime amplificatoare asociate cu proteinele traductoare (activează mesagerii intracelulari secundari care transportă informația în celulă).

Acesta este modul în care acționează receptorii cuplați cu proteina G. Alți receptori (canale ionice, receptori cu activitate protein kinază) servesc ei înșiși ca multiplicatori.

4.3.2. Intermediari secundari

Acestea sunt substanțe cu greutate moleculară mică care se formează sau se eliberează ca urmare a activității enzimatice a uneia dintre componentele lanțului de transducție a semnalului și contribuie la transmiterea și amplificarea ulterioară a acestuia. Mesagerii secundari se caracterizează prin următoarele proprietăți: au o greutate moleculară mică și difuzează cu viteză mare în citoplasmă; sunt clivate rapid și îndepărtate rapid din citoplasmă. Intermediarii secundari includ:

Ioni de calciu (Ca2+);

adenozin monofosfat ciclic (cAMP) și guanozin monofosfat ciclic (cGMP)

inozitol trifosfat

molecule lipofile (de exemplu diacilglicerol);

oxid nitric (NO) (această moleculă acționează și ca un mesager primar care pătrunde în celulă din exterior).

Uneori, în celulă se formează și mediatori terțiari. Astfel, ionii de Ca2+ acționează de obicei ca un al doilea mesager, dar în timpul transmiterii semnalului cu ajutorul trifosfatului de inozitol (al doilea mesager), ionii de Ca2+ eliberați cu participarea sa din EPR servesc ca mediator terțiar.

Mecanism de transmitere a semnalului presupune următoarea schemă:

Interacțiunea unui agent extern (stimul) cu un receptor celular,

Activarea unei molecule efectoare situată în membrană și responsabilă pentru generarea de mesageri secundi,

Formarea intermediarilor secundari,

Activarea de către mediatori a proteinelor țintă determinând generarea următorilor mediatori:

Dispariția intermediarului.

Semnalizarea celulară (semnalizare celulară) face parte dintr-un sistem complex de comunicare care controlează procesele celulare de bază și coordonează acțiunile celulei. Capacitatea celulelor de a răspunde corect la schimbările din mediul lor (micromediul) este baza dezvoltării, reparării țesuturilor, imunității și a sistemului de menținere a homeostaziei în ansamblu. Erorile în sistemele de procesare a informațiilor celulare pot duce la cancer, boli autoimune și diabet. Înțelegerea mecanismelor de transmitere a semnalului în interiorul celulelor ar putea duce la dezvoltarea de tratamente pentru boli și chiar la crearea de țesuturi artificiale.

În mod tradițional, cercetarea biologică s-a concentrat pe studiul părților individuale ale sistemului de transducție a semnalului. Cunoașterea componentelor sistemelor de semnalizare ajută la înțelegerea structurii generale a sistemelor de semnalizare celulară și a modului în care modificările acestora pot afecta transmiterea și scurgerea de informații. Sistemele de transducție a semnalului dintr-o celulă sunt complexe organizate complex și au calități precum ultrasensibilitatea și bistabilitatea (abilitatea de a fi într-una dintre cele două stări existente). Analiza sistemelor de transducție a semnalului în celulă implică o combinație de studii experimentale și teoretice, care includ dezvoltarea și analiza modelelor și simulatoarelor.

Rezumat. Acest capitol discută principalele modele și probleme ale biologiei moleculare pe exemplul fenomenului de moarte celulară programată (apoptoză), interacțiuni intercelulare și intracelulare, utilizarea markerilor genetici moleculari (folosind ca exemplu reacția în lanț a polimerazei) pentru fundamentale și aplicații. scopuri.

Sarcini de control

Originea și evoluția apoptozei în diferite grupuri de organisme.

Caracterizarea și principalele modalități de inducție a principalelor faze ale apoptozei.

Mecanisme de bază de reglare a apoptozei.

Patologii cauzate de încălcări ale procesului de apoptoză.

Principalele tipuri de markeri genetici moleculari.

Istoria descoperirii, metoda reacției în lanț a polimerazei.

Caracteristici ale conducerii și aplicării principalelor tipuri de PCR.

Semnificația transducției semnalului în interacțiunile intercelulare și intracelulare.

Mecanisme de activare a proteinelor receptorului.

Mecanisme de transmitere a semnalului în timpul interacțiunii intercelulare.

Răspunsul celulei țintă la acțiunea hormonului se formează prin crearea unui complex de receptori hormonali (GH), care duce la activarea receptorului în sine, inițiind răspunsul celular. Hormonul adrenalina, atunci când interacționează cu receptorul, deschide canalele membranare, iar Na + - curentul ionic de intrare determină funcția celulei. Cu toate acestea, majoritatea hormonilor nu deschid sau închid canalele membranare singuri, ci în interacțiune cu proteina G.

Mecanismul de acțiune al hormonilor asupra celulelor țintă este asociat cu structura lor chimică:

■ hormonii solubili în apă - proteinele și polipeptidele, precum și derivații de aminoacizi - catecolaminele, interacționează cu receptorii membranei celulare țintă, formând un complex „hormon-receptor” (HR). Apariția acestui complex duce la formarea a unui mesager (mesager) secundar sau intracelular, cu care sunt asociate modificări ale funcției celulare.Numărul de receptori de pe suprafața membranei celulei țintă este de aproximativ 104-105;

■ hormonii liposolubili - steroizi - trec prin membrana celulară țintă și interacționează cu receptorii plasmatici, al căror număr variază de la 3000 la 104, formând un complex GR, care apoi intră în membrana nucleară. Hormonii steroizi și derivații ai aminoacidului tirozină - tiroxina și triiodotironina - pătrund în membrana nucleară și interacționează cu receptorii nucleari conectați la unul sau mai mulți cromozomi, ducând la modificări ale sintezei proteinelor în celula țintă.

Conform conceptelor moderne, acțiunea hormonilor se datorează stimulării sau inhibării funcției catalitice a anumitor enzime din celulele țintă. Acest efect poate fi obținut în două moduri:

■ interacţiunea hormonului cu receptorii de pe suprafaţa membranei celulare şi lansarea unui lanţ de transformări biochimice în membrană şi citoplasmă;

■ pătrunderea hormonului prin membrană și legarea de receptorii citoplasmatici, după care complexul hormon-receptor pătrunde în nucleul și organelele celulei, unde își realizează efectul reglator prin sintetizarea de noi enzime.

Prima cale duce la activarea enzimelor membranare și formarea de al doilea mesager. Astăzi, sunt cunoscute patru sisteme de mesageri secundari:

■ adenilat ciclază - AMPc;

■ guanilat ciclază - cGMP;

■ fosfolipaza - inozitol trifosfat;

■ calmodulină - Ca 2+ ionizat.

A doua modalitate de influențare a celulelor țintă este complexarea hormonului cu receptorii conținuti în nucleul celular, ceea ce duce la activarea sau inhibarea aparatului său genetic.

Receptori membranari și mesageri secundi (mesageri)

Hormonii, care se leagă de receptorii membranari ai celulei țintă, formează complexul GH „hormon – receptor” (etapa 1) (Fig. 6.3). Modificările conformaționale ale receptorului activează proteina G stimulatoare (integrată cu receptorul), care este un complex de trei subunități (α-, β-, γ-) și guanozin difosfat (GDP). înlocuire

TABELUL 6.11. Scurtă descriere a hormonilor

Unde se produc hormonii		Numele hormonului		abreviere	Efecte asupra celulelor țintă
hipotalamus		Hormonul de eliberare a tirotropinei			Stimulează producția de tirotropină de către adenohipofiză
hipotalamus		Hormonul eliberator de corticotropină			Stimulează producția de ACTH de către adenohipofiză
hipotalamus		Hormonul de eliberare a gonadotropinei			Stimulează producția de hormoni luteinizanți (LH) și foliculo-stimulatori (FSP) de către adenohipofiză
hipotalamus		factor de eliberare a hormonului de creștere			Stimulează producția de hormon de creștere de către adenohipofiză
hipotalamus		somatostatina			Suprimă producția de hormon de creștere de către adenohipofiză
hipotalamus		Factorul inhibitor al prolactinei (dopamina)			Suprimă producția de prolactină de către adenohipofiză
hipotalamus		factor de stimulare a prolactinei			Stimulează producția de prolactină de către adenohipofiză
hipotalamus		oxitocina			Stimulează secreția de lapte, contracțiile uterine
hipotalamus		Vasopresina - hormon antidiuretic			Stimulează reabsorbția apei în nefronul distal
Glanda pituitară anterioară		TSH sau hormon de stimulare a tiroidei		TSH aboTSG	Stimulează sinteza și secreția de tiroxină, triiodotironina de către glanda tiroidă
Glanda pituitară anterioară					Stimulează secreția de glucocorticoizi (cortizol) de către cortexul suprarenal
Glanda pituitară anterioară		hormon foliculostimulant			Stimulează creșterea foliculilor și secreția ovariană de estrogen
Glanda pituitară anterioară		hormonul luteinizant			Stimulează ovulația, formarea corpului galben, precum și sinteza de estrogen și progesteron de către ovare
Glanda pituitară anterioară		Hormonul de creștere sau hormonul de creștere			Stimulează sinteza proteinelor și creșterea generală
Glanda pituitară anterioară		prolactina			Stimulează producția și secreția de lapte
Glanda pituitară anterioară		β-lipotropină
Glanda pituitară intermediară		Melznotropina			Stimulează sinteza melaninei la pești, amfibieni, reptile (la om, stimulează creșterea scheletului (osificarea oaselor), crește intensitatea metabolismului, producerea de căldură, crește utilizarea proteinelor, grăsimilor, carbohidraților de către celule, stimulează formarea funcțiilor mentale după nașterea unui copil
glanda tiroida		L-tiroxina
		triiodotironina
Cortexul suprarenal (zona reticulară)		hormoni sexuali			Stimulează producția de dihidrogepiandrosteron și androstendionă
Cortexul suprarenal (zona fasciculară)		Glucocorticoizi (cortizol)			Stimulează gluconeogeneza, efectul antiinflamator, suprimă sistemul imunitar
Cortexul suprarenal (zona glomerulară)		aldosteronului			Crește reabsorbția ionilor de Na +, secreția ionilor de K + în tubii nefronului
cerebral substanţă glandele suprarenale		Adrenalina, norepinefrina			Activarea receptorilor alfa, beta-adrenergici
		estrogeni			Creșterea și dezvoltarea organelor genitale feminine, faza proliferativă a ciclului menstrual
		progesteron			Faza secretorie a ciclului menstrual
		testosteron			Spermatogeneza, caracteristicile sexuale secundare masculine
Pereche de glande tiroide		Hormonul paratiroidian (hormonul paratiroidian)			Crește concentrația de ioni de Ca 2+ în sânge (demineralizare osoasă)
Tiroidă (celule C)	calcitonina					Reduce concentrația ionilor de Ca2 + în sânge
Activarea în rinichi	1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol)					Crește absorbția intestinală a ionilor de Ca 2+
Pancreas - celule beta						Reduce concentrația de glucoză din sânge
Pancreas - celule alfa	glucagon					Crește concentrația de glucoză din sânge
placenta	gonadotropină corionică umană					Crește sinteza de estrogen și progesteron
placenta	lactogen placentar uman					Acționează ca hormonul de creștere și prolactina în timpul sarcinii

OREZ. 6.3. Schema mecanismului de acțiune a hormonului cu formarea unui mesager secundar intracelular cAMP. GDP - difosfat de guanină, GTP - trifosfat de guanină

GDP la guanozin trifosfat GTP (etapa 2) duce la detașarea subunității α, care interacționează imediat cu alte proteine ​​de semnalizare, modificând activitatea canalelor ionice sau a enzimelor celulare - adenilat ciclază sau fosfolipaza C - și funcția celulei.

Acțiunea hormonilor asupra celulelor țintă cu formarea celui de-al doilea mesager cAMP

Enzima membranară activată adenilat ciclaza transformă ATP într-un al doilea mesager - AMPc adenozin monofosfat ciclic (pasul 3) (vezi Fig. 6.3), care la rândul său activează enzima protein kinaza A (pasul 4), ceea ce duce la fosforilarea proteinelor specifice. (pasul 5).consecința căreia este o modificare a funcției fiziologice (pasul 6), de exemplu, formarea de noi canale membranare pentru ionii de calciu, ceea ce duce la creșterea forței contracțiilor inimii.

Al doilea mesager cAMP este degradat de enzima fosfodiesteraza în forma inactivă 5'-AMP.

Unii hormoni (natriuretici) interacționează cu proteinele G inhibitoare, ceea ce duce la o scădere a activității enzimelor membranare adenilat ciclază, o scădere a funcției celulare.

Acțiunea hormonilor asupra celulelor țintă cu formarea de mesageri secundi - diacilglicerol și inozitol-3-fosfat

Hormonul formează un complex cu receptorul membranar - OS (pasul 1) (Fig. 6.4) și prin intermediul proteinei G (etapa 2) activează fosfolipaza C atașată la suprafața interioară a receptorului (pasul 3).

Sub influența fosfolipazei C, care hidrolizează fosfolipidele membranare (fosfatidilinozitol bifosfat), se formează doi mesageri secundari - diacilglicerol (DG) și inozitol-3-fosfat (IP3) (pasul 4).

Al doilea mesager IP3 mobilizează eliberarea ionilor de Ca 2+ din mitocondrii și reticulul endoplasmatic (etapa 5), ​​care se comportă ca mesageri secundi. Ionii de Ca2+ împreună cu DG (al doilea mesager lipidic) activează enzima protein kinaza C (etapa 6), care fosforilează proteinele și provoacă o modificare a funcțiilor fiziologice ale celulei țintă.

Acțiunea hormonilor cu ajutorul sistemelor „calciu-calmodulină”, care acționează ca intermediar secundar. Când calciul intră în celulă, se leagă de calmodulină și o activează. Calmodulina activată, la rândul său, crește activitatea protein kinazei, ceea ce duce la fosforilarea proteinelor, modificări ale funcțiilor celulare.

Acțiunea hormonilor asupra aparatului genetic al celulei

Hormonii steroizi liposolubili trec prin membrana celulei țintă (pasul 1) (Fig. 6.5), unde se leagă de proteinele receptorului citoplasmatic. Complexul GR format (etapa 2) difuzează în nucleu și se leagă de regiuni specifice ale ADN-ului cromozomului (etapa 3), activând procesul de transcripție prin generarea ARNm (etapa 4). ARNm transferă șablonul în citoplasmă, unde asigură procese de translație pe ribozomi (etapa 5), ​​sinteza de noi proteine ​​(etapa 6), ceea ce duce la o schimbare a funcțiilor fiziologice.

Hormonii tiroidieni solubili în grăsimi - tiroxina și triiodotironina - pătrund în nucleu, unde se leagă de o proteină receptor, care este o proteină care se află pe cromozomii ADN. Acești receptori controlează funcția atât a promotorilor, cât și a operatorilor genelor.

Hormonii activează mecanismele genetice care se află în nucleu, datorită cărora sunt produse peste 100 de tipuri de proteine ​​celulare. Multe dintre acestea sunt enzime care cresc activitatea metabolică a celulelor corpului. După ce au reacționat o dată cu receptorii intracelulari, hormonii tiroidieni controlează expresia genelor timp de câteva săptămâni.

Mediatorii secundari ai acțiunii hormonale sunt:

1. Adenilat ciclază și AMP ciclic,

2. Guanilat ciclază și GMF ciclic,

3. Fosfolipaza C:

diacilglicerol (DAG),

Inozitol-tri-fsphat (IF3),

4. Ca ionizat - calmodulină

Proteina G-proteină heterotrofă.

Această proteină formează bucle în membrană și are 7 segmente. Ele sunt comparate cu panglicile serpentine. Are o parte proeminentă (exterioară) și interioară. Un hormon este atașat la partea exterioară, iar pe suprafața interioară există 3 subunități - alfa, beta și gamma. În stare inactivă, această proteină are guanozin difosfat. Dar atunci când este activat, guanozin difosfatul se transformă în guanozin trifosfat. O modificare a activității proteinei G duce fie la o modificare a permeabilității ionice a membranei, fie la activarea sistemului enzimatic (adenilat ciclază, guanilat ciclază, fosfolipaza C) în celulă. Acest lucru determină formarea unor proteine ​​specifice, protein kinaza este activată (necesară pentru procesele de fosforilare).

Proteinele G pot fi activatoare (Gs) și inhibitoare, sau cu alte cuvinte, inhibitoare (Gi).

Distrugerea AMP ciclic are loc sub acțiunea enzimei fosfodiesteraze. HMF ciclic are efectul opus. Când fosfolipaza C este activată, se formează substanțe care contribuie la acumularea de calciu ionizat în interiorul celulei. Calciul activează protein cinazele, favorizează contracția musculară. Diacilglicerolul promovează conversia fosfolipidelor membranare în acid arahidonic, care este sursa formării de prostaglandine și leucotriene.

Complexul receptor hormonal pătrunde în nucleu și acționează asupra ADN-ului, care modifică procesele de transcripție și se formează ARNm, care părăsește nucleul și merge la ribozomi.

Prin urmare, hormonii pot oferi:

1. Acțiune cinetică sau de pornire,

2. Acțiune metabolică,

3. Acțiune morfogenetică (diferențierea țesuturilor, creșterea, metamorfoza),

4. Acțiune corectivă (corectivă, adaptativă).

Mecanisme de acțiune a hormonilor în celule:

Modificări ale permeabilității membranelor celulare,

Activarea sau inhibarea sistemelor enzimatice,

Influența asupra informațiilor genetice.

Reglarea se bazează pe interacțiunea strânsă a sistemelor endocrin și nervos. Procesele de excitare din sistemul nervos pot activa sau inhiba activitatea glandelor endocrine. (Luați în considerare, de exemplu, procesul de ovulație la un iepure. Ovulația la un iepure are loc numai după actul de împerechere, care stimulează eliberarea hormonului gonadotrop din glanda pituitară. Acesta din urmă determină procesul de ovulație).

După transferul traumei mentale, poate apărea tireotoxicoză. Sistemul nervos controlează secreția de hormoni hipofizari (neurohormon), iar glanda pituitară influențează activitatea altor glande.

Există mecanisme de feedback. Acumularea unui hormon în organism duce la inhibarea producerii acestui hormon de către glanda corespunzătoare, iar deficiența va fi un mecanism de stimulare a formării hormonului.

Există un mecanism de autoreglare. (De exemplu, glicemia determină producția de insulină și/sau glucagon; dacă nivelul zahărului crește, se produce insulină, iar dacă scade, se produce glucagon. Lipsa de Na stimulează producția de aldosteron.)

5. Sistemul hipotalamo-hipofizar. organizarea sa functionala. Celulele neurosecretoare ale hipotalamusului. Caracteristicile hormonilor tropicali și hormonilor de eliberare (liberine, statine). Epifiza (glanda pineală).

6. Adenohipofiza, legătura ei cu hipotalamusul. Natura acțiunii hormonilor glandei pituitare anterioare. Hipo- și hipersecreția hormonilor adenohipofizei. Modificări legate de vârstă în formarea hormonilor lobului anterior.

Celulele adenohipofizei (vezi structura și compoziția lor în cursul histologiei) produc următorii hormoni: somatotropină (hormon de creștere), prolactină, tirotropină (hormon de stimulare a tiroidei), hormon foliculostimulant, hormon luteinizant, corticotropină (ACTH), melanotropină, beta-endorfină, peptidă diabetogenă, factor exoftalmic și hormon de creștere ovarian. Să luăm în considerare mai detaliat efectele unora dintre ele.

Corticotropina . (hormonul adrenocorticotrop - ACTH) este secretat de adenohipofiză în explozii pulsatorie continuu care au un ritm zilnic clar. Secreția de corticotropină este reglată prin direct și feedback. Legătura directă este reprezentată de peptida hipotalamusului - corticoliberină, care intensifică sinteza și secreția de corticotropină. Feedback-urile sunt declanșate de conținutul de cortizol din sânge (un hormon al cortexului suprarenal) și sunt închise atât la nivelul hipotalamusului, cât și al adenohipofizei, iar creșterea concentrației de cortizol inhibă secreția de corticoliberină și corticotropină.

Corticotropina are două tipuri de acțiune - suprarenală și extrasuprarenală. Acțiunea suprarenală este cea principală și constă în stimularea secreției de glucocorticoizi, într-o măsură mult mai mică - mineralocorticoizi și androgeni. Hormonul îmbunătățește sinteza hormonilor în cortexul suprarenal - steroidogeneza și sinteza proteinelor, ducând la hipertrofie și hiperplazie a cortexului suprarenal. Acțiunea extra-suprarenală constă în lipoliza țesutului adipos, creșterea secreției de insulină, hipoglicemie, creșterea depunerilor de melanină cu hiperpigmentare.

Un exces de corticotropină este însoțit de dezvoltarea hipercortizolismului cu o creștere predominantă a secreției de cortizol și se numește boala Itsenko-Cushing. Principalele manifestări sunt tipice pentru un exces de glucocorticoizi: obezitatea și alte modificări metabolice, scăderea eficacității mecanismelor de imunitate, dezvoltarea hipertensiunii arteriale și posibilitatea de diabet. Deficitul de corticotropină determină insuficiența funcției glucocorticoide a glandelor suprarenale cu modificări metabolice pronunțate, precum și o scădere a rezistenței organismului la condițiile de mediu nefavorabile.

Somatotropina. . Hormonul de creștere are o gamă largă de efecte metabolice care oferă un efect morfogenetic. Hormonul afectează metabolismul proteinelor, intensificând procesele anabolice. Stimulează intrarea aminoacizilor în celule, sinteza proteinelor prin accelerarea translației și activarea sintezei ARN, crește diviziunea celulară și creșterea țesuturilor și inhibă enzimele proteolitice. Stimulează încorporarea sulfatului în cartilaj, a timidinei în ADN, a prolinei în colagen, a uridinei în ARN. Hormonul determină un echilibru pozitiv de azot. Stimulează creșterea cartilajului epifizar și înlocuirea lor cu țesut osos prin activarea fosfatazei alcaline.

Efectul asupra metabolismului carbohidraților este dublu. Pe de o parte, somatotropina crește producția de insulină, atât datorită efectului direct asupra celulelor beta, cât și datorită hiperglicemiei induse de hormoni, ca urmare a defalcării glicogenului în ficat și mușchi. Somatotropina activează insulinaza hepatică, o enzimă care descompune insulina. Pe de altă parte, somatotropina are un efect contrainsular, inhibând utilizarea glucozei în țesuturi. Această combinație de efecte, atunci când este predispusă în condiții de secreție excesivă, poate provoca diabet zaharat, numit la origine hipofizară.

Efectul asupra metabolismului grăsimilor este de a stimula lipoliza țesutului adipos și efectul lipolitic al catecolaminelor, crește nivelul de acizi grași liberi din sânge; datorită aportului lor excesiv în ficat și oxidării, crește formarea corpilor cetonici. Aceste efecte ale somatotropinei sunt, de asemenea, clasificate ca diabetogene.

Dacă un exces de hormon apare la o vârstă fragedă, se formează gigantismul cu o dezvoltare proporțională a membrelor și a trunchiului. Un exces de hormon în adolescență și vârsta adultă determină o creștere a creșterii secțiunilor epifizare ale oaselor scheletului, zone cu osificare incompletă, care se numește acromegalie. . Creșterea dimensiunii și a organelor interne - splanomegalie.

Cu o deficiență congenitală a hormonului, se formează nanismul, numit „nanism hipofizar”. După publicarea romanului lui J. Swift despre Gulliver, astfel de oameni sunt numiți colocviali liliputieni. În alte cazuri, deficiența hormonală dobândită provoacă o ușoară pirozie.

Prolactina . Secreția de prolactină este reglată de peptide hipotalamice - inhibitorul prolactinostatina și stimulatorul prolactoliberin. Producția de neuropeptide hipotalamice este sub control dopaminergic. Nivelul de estrogen și glucocorticoizi din sânge afectează cantitatea de secreție de prolactină.

și hormonii tiroidieni.

Prolactina stimulează în mod specific dezvoltarea glandelor mamare și lactația, dar nu și secreția acesteia, care este stimulată de oxitocină.

Pe lângă glandele mamare, prolactina afectează glandele sexuale, ajutând la menținerea activității secretorii a corpului galben și la formarea progesteronului. Prolactina este un regulator al metabolismului apă-sare, reducând excreția de apă și electroliți, potențează efectele vasopresinei și aldosteronului, stimulează creșterea organelor interne, eritropoieza și promovează manifestarea maternității. Pe lângă îmbunătățirea sintezei proteinelor, crește formarea de grăsimi din carbohidrați, contribuind la obezitatea postpartum.

Melanotropina . . Se formează în celulele lobului intermediar al glandei pituitare. Producția de melanotropină este reglată de melanoliberina din hipotalamus. Principalul efect al hormonului este de a acționa asupra melanocitelor pielii, unde provoacă deprimarea pigmentului în procese, o creștere a pigmentului liber în epiderma din jurul melanocitelor și o creștere a sintezei melaninei. Crește pigmentarea pielii și a părului.

Neurohipofiza, legătura sa cu hipotalamusul. Efectele hormonilor hipofizare posterioare (oxigocină, ADH). Rolul ADH în reglarea volumului lichidului din organism. Diabet fără zahăr.

Vasopresina . . Se formează în celulele nucleilor supraoptic și paraventricular ai hipotalamusului și se acumulează în neurohipofiză. Principalii stimuli care reglează sinteza vasopresinei în hipotalamus și secreția acesteia în sânge de către glanda pituitară pot fi numiți în general osmotici. Sunt reprezentate de: a) o creștere a presiunii osmotice a plasmei sanguine și stimularea osmoreceptorilor vaselor de sânge și a neuronilor-osmoreceptori ai hipotalamusului; b) o creștere a conținutului de sodiu din sânge și stimularea neuronilor hipotalamici care acționează ca receptori de sodiu; c) o scădere a volumului central al sângelui circulant și al presiunii arteriale, percepută de volomoreceptorii inimii și mecanoreceptorii vaselor;

d) stres emoțional și dureros și activitate fizică; e) activarea sistemului renină-angiotensină și efectul stimulator al angiotensinei asupra neuronilor neurosecretori.

Efectele vasopresinei se realizează prin legarea hormonului în țesuturi cu două tipuri de receptori. Legarea de receptorii de tip Y1, localizați predominant în peretele vaselor de sânge, prin mesagerii secundi inozitol trifosfat și calciu provoacă spasm vascular, care contribuie la denumirea hormonului - „vasopresină”. Legarea la receptorii de tip Y2 din nefronul distal prin al doilea mesager cAMP asigură o creștere a permeabilității conductelor colectoare ale nefronului pentru apă, a reabsorbției sale și a concentrației urinei, care corespunde celui de-al doilea nume de vasopresină - „hormon antidiuretic, ADH”.

Pe lângă faptul că acționează asupra rinichilor și a vaselor de sânge, vasopresina este una dintre neuropeptidele importante ale creierului implicate în formarea comportamentului de sete și de băut, a mecanismelor de memorie și a reglarii secreției de hormoni adenohipofizari.

Lipsa sau chiar absența completă a secreției de vasopresină se manifestă sub forma unei creșteri accentuate a diurezei cu eliberarea unei cantități mari de urină hipotonică. Acest sindrom se numește diabet insipid„, poate fi congenital sau dobândit. Se manifestă sindromul excesului de vasopresină (sindromul Parchon).

în retenția excesivă de lichide în organism.

Oxitocina . Sinteza oxitocinei în nucleii paraventriculari ai hipotalamusului și eliberarea acesteia în sânge din neurohipofiză este stimulată de o cale reflexă la stimularea receptorilor de întindere ai colului uterin și ai receptorilor glandei mamare. Estrogenii cresc secretia de oxitocina.

Oxitocina produce următoarele efecte: a) stimulează contracția mușchilor netezi ai uterului, contribuind la naștere; b) determină contracția celulelor musculare netede ale canalelor excretoare ale glandei mamare care alăptează, asigurând eliberarea laptelui; c) în anumite condiţii, are efect diuretic şi natriuretic; d) participă la organizarea comportamentului de băut și alimentație; e) este un factor suplimentar în reglarea secreţiei de hormoni adenohipofizari.

Scurta descriere:

Material educațional în biochimie și biologie moleculară: Structura și funcțiile membranelor biologice.

MODULUL 4: STRUCTURA ŞI FUNCŢIILE MEMBRANELOR BIOLOGICE

_Subiecte _

4.1. Caracteristicile generale ale membranelor. Structura și compoziția membranelor

4.2. Transportul substanțelor prin membrane

4.3. Semnalizarea transmembranară _

Obiective de învățare Pentru a fi capabil să:

1. Interpretați rolul membranelor în reglarea metabolismului, transportul substanțelor în celulă și îndepărtarea metaboliților.

2. Explicați mecanismele moleculare de acțiune a hormonilor și a altor molecule de semnalizare asupra organelor țintă.

Știi:

1. Structura membranelor biologice și rolul lor în metabolism și energie.

2. Principalele moduri de transfer a substantelor prin membrane.

3. Principalele componente și etape ale semnalizării transmembranare a hormonilor, mediatorilor, citokinelor, eicosanoidelor.

TEMA 4.1. CARACTERISTICI GENERALE ALE MEMBRANELOR.

STRUCTURA ŞI COMPOZIŢIA MEMBRANELOR

Toate celulele și organelele intracelulare sunt înconjurate de membrane, care joacă un rol important în organizarea și funcționarea lor structurală. Principiile de bază ale construcției tuturor membranelor sunt aceleași. Cu toate acestea, membrana plasmatică, precum și membranele reticulului endoplasmatic, aparatul Golgi, mitocondriile și nucleul, au caracteristici structurale semnificative, sunt unice prin compoziția lor și prin natura funcțiilor lor.

Membrană:

Separați celulele de mediu și împărțiți-le în compartimente (compartimente);

Reglați transportul de substanțe în celule și organite și invers;

Oferă specificitatea contactelor intercelulare;

Ei primesc semnale de la mediu.

Funcționarea coordonată a sistemelor membranare, inclusiv receptorii, enzimele, sistemele de transport, ajută la menținerea homeostaziei celulare și la răspuns rapid la modificările stării mediului extern prin reglarea metabolismului în interiorul celulelor.

Membranele biologice sunt formate din lipide și proteine ​​legate între ele prin necovalentă interacțiuni. Baza membranei este strat dublu lipidic care include molecule proteice (Fig. 4.1). Bistratul lipidic este format din două rânduri amfifil molecule ale căror "cozi" hidrofobe sunt ascunse în interior, iar grupările hidrofile - "capete" polari sunt întoarse spre exterior și sunt în contact cu mediul apos.

1. Lipidele membranare. Lipidele membranare conțin atât acizi grași saturați, cât și nesaturați. Acizii grași nesaturați sunt de două ori mai comuni decât acizii grași saturați, ceea ce determină fluiditate membranele și labilitatea conformațională a proteinelor membranare.

Există trei tipuri principale de lipide în membrane - fosfolipide, glicolipide și colesterol (Fig. 4.2 - 4.4). Cel mai des găsit Glicerofosfolipidele sunt derivați ai acidului fosfatidic.

Orez. 4.1. Secțiune transversală a membranei plasmatice

Orez. 4.2. Glicerofosfolipide.

Acidul fosfatidic este fosfatul de diacilglicerol. R1, R2 - radicali de acizi graşi („cozi”) hidrofobi. Un reziduu de acid gras polinesaturat este legat de al doilea atom de carbon al glicerolului. „Capul” polar este un reziduu de acid fosforic și o grupare hidrofilă de serină, colină, etanolamină sau inozitol atașată la acesta

Există și lipide - derivați aminoalcoolul sfingozina.

Aminoalcoolul sfingozina la acilare, adică atașând un acid gras la grupa NH2, se transformă în ceramidă. Ceramidele se disting prin reziduurile lor de acizi grași. Diferitele grupări polare pot fi asociate cu gruparea OH a ceramidei. În funcție de structura „capului” polar, acești derivați sunt împărțiți în două grupe - fosfolipide și glicolipide. Structura grupului polar de sfingofosfolipide (sfingomieline) este similară cu glicerofosfolipidele. Multe sfingomieline se găsesc în tecile de mielină ale fibrelor nervoase. Glicolipidele sunt derivați de carbohidrați ai ceramidei. În funcție de structura componentei carbohidrate, se disting cerebrozide și gangliozide.

colesterolul găsit în membranele tuturor celulelor animale, întărește membranele și le reduce fluiditate(fluiditate). Molecula de colesterol este situată în zona hidrofobă a membranei paralel cu „cozile” hidrofobe ale moleculelor de fosfo- și glicolipide. Gruparea hidroxil a colesterolului, precum și „capetele” hidrofile ale fosfo- și glicolipidelor,

Orez. 4.3. Derivați ai aminoalcoolului sfingozină.

Ceramidă - sfingozină acilată (R 1 - radical acid gras). Fosfolipidele includ sfingomieline, în care grupul polar constă dintr-un reziduu de acid fosforic și colină, etanolamină sau serină. Gruparea hidrofilă („capul”) polar a glicolipidelor este un reziduu de carbohidrați. Cerebrozidele conțin un reziduu liniar de mono- sau oligozaharidă. Compoziția gangliozidelor include o oligozaharidă ramificată, una dintre unitățile monomerice ale cărei unități este NANK - acid N-acetilneuraminic

cu faza de apă. Raportul molar al colesterolului și al altor lipide din membrane este de 0,3-0,9. Această valoare are cea mai mare valoare pentru membrana citoplasmatică.

O creștere a conținutului de colesterol din membrane reduce mobilitatea lanțurilor de acizi grași, ceea ce afectează labilitatea conformațională a proteinelor membranei și reduce posibilitatea ca acestea. difuziune laterală. Odată cu o creștere a fluidității membranei cauzată de acțiunea substanțelor lipofile asupra acestora sau de peroxidarea lipidelor, proporția de colesterol din membrane crește.

Orez. 4.4. Poziția în membrana fosfolipidelor și a colesterolului.

Molecula de colesterol constă dintr-un miez hidrofob rigid și un lanț hidrocarburic flexibil. „Capul” polar este gruparea OH de la al 3-lea atom de carbon al moleculei de colesterol. Pentru comparație, figura prezintă o reprezentare schematică a fosfolipidei membranei. Capul polar al acestor molecule este mult mai mare și are o sarcină

Compoziția lipidică a membranelor este diferită, conținutul uneia sau alteia lipide, aparent, este determinat de varietatea de funcții pe care aceste molecule le îndeplinesc în membrane.

Principalele funcții ale lipidelor membranare sunt:

Ele formează un dublu strat lipidic - baza structurală a membranelor;

Asigura mediul necesar functionarii proteinelor membranare;

Participa la reglarea activității enzimelor;

Servește drept „ancoră” pentru proteinele de suprafață;

Participa la transmiterea semnalelor hormonale.

Modificările în structura stratului dublu lipidic pot duce la perturbarea funcțiilor membranei.

2. Proteinele membranei. Proteinele membranei diferă prin poziția lor în membrană (Fig. 4.5). Proteinele de membrană în contact cu regiunea hidrofobă a stratului dublu lipidic trebuie să fie amfifile, adică. au un domeniu nepolar. Amfifilicitatea se realizează datorită faptului că:

Reziduurile de aminoacizi în contact cu stratul dublu lipidic sunt în mare parte nepolare;

Multe proteine ​​​​de membrană sunt legate covalent de reziduurile de acizi grași (acilate).

Reziduurile acil ale acizilor grași atașate proteinei asigură „ancorarea” acesteia în membrană și posibilitatea difuzării laterale. În plus, proteinele membranare suferă modificări post-translaționale, cum ar fi glicozilarea și fosforilarea. Glicozilarea suprafeței exterioare a proteinelor integrale le protejează de deteriorarea de către proteazele spațiului intercelular.

Orez. 4.5. Proteinele membranare:

1, 2 - proteine ​​integrale (transmembranare); 3, 4, 5, 6 - proteine ​​de suprafață. În proteinele integrale, o parte a lanțului polipeptidic este încorporată în stratul lipidic. Acele părți ale proteinei care interacționează cu lanțurile de hidrocarburi ale acizilor grași conțin predominant aminoacizi nepolari. Regiunile proteinei situate în regiunea „capetelor” polari sunt îmbogățite în resturi de aminoacizi hidrofile. Proteinele de suprafață sunt atașate de membrană în diferite moduri: 3 - asociate cu proteine ​​integrale; 4 - atașat la „capetele” polare ale stratului lipidic; 5 - „ancorat” în membrană cu un domeniu terminal hidrofob scurt; 6 - "ancorat" în membrană folosind un rest acil legat covalent

Straturile exterior și interior ale aceleiași membrane diferă în compoziția lipidelor și a proteinelor. Această caracteristică în structura membranelor se numește asimetria transmembranara.

Proteinele membranare pot fi implicate în:

Transport selectiv de substanțe în și din celulă;

Transmiterea semnalelor hormonale;

Formarea de „gropi mărginite” implicate în endocitoză și exocitoză;

Reacții imunologice;

Ca enzime în transformările substanțelor;

Organizarea contactelor intercelulare care asigură formarea țesuturilor și organelor.

TEMA 4.2. TRANSPORTUL SUBSTANTELOR PRIN MEMBRANE

Una dintre funcțiile principale ale membranelor este reglarea transferului de substanțe în și din celulă, reținerea substanțelor de care celula are nevoie și îndepărtarea celor inutile. Transportul ionilor, moleculelor organice prin membrane poate avea loc de-a lungul unui gradient de concentrație - transport pasivși împotriva gradientului de concentrație - transport activ.

1. Transport pasiv poate fi efectuată în următoarele moduri (Fig. 4.6, 4.7):

Orez. 4.6. Mecanisme de transfer de substanțe prin membrane de-a lungul gradientului de concentrație

Transportul pasiv este difuzia ionilor prin canalele proteice, de exemplu, difuzia H+, Ca2+, N+, K+. Funcționarea majorității canalelor este reglată de liganzi specifici sau modificări ale potențialului transmembranar.

Orez. 4.7. Canalul Ca2+ al membranei reticulului endoplasmatic reglat de inozitol-1,4,5-trifosfat (IF 3).

IP 3 (inozitol-1,4,5-trifosfat) se formează în timpul hidrolizei lipidei membranare FIF 2 (fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat) sub acțiunea enzimei fosfolipazei C. IP 3 se leagă de centrii specifici ai Protomeri Ca 2 + ai canalului membranei reticulului endoplasmatic. Conformația proteinei se modifică și canalul se deschide - Ca 2 + intră în citosolul celulei de-a lungul gradientului de concentrație

2. Transport activ. activ primar transportul are loc împotriva gradientului de concentrație cu cheltuirea energiei ATP cu participarea ATPazelor de transport, de exemplu Na +, K + -ATPaza, H + -ATPaza, Ca 2 + -ATPaza (Fig. 4.8). H + -ATPazele funcționează ca pompe de protoni, care creează un mediu acid în lizozomii celulei. Cu ajutorul Ca 2+ -ATPazei membranei citoplasmatice și a membranei reticulului endoplasmatic, se menține o concentrație scăzută de calciu în citosolul celulei și se creează un depozit intracelular de Ca 2+ în mitocondrii și endoplasmatic. reticul.

secundar activ transportul are loc datorită gradientului de concentrație al uneia dintre substanțele transportate (Fig. 4.9), care este cel mai adesea creat de Na +, K + -ATPaza, care funcționează odată cu consumul de ATP.

Atașarea unei substanțe cu o concentrație mai mare la centrul activ al proteinei purtătoare îi modifică conformația și crește afinitatea pentru compusul care trece în celulă împotriva gradientului de concentrație. Există două tipuri de transport activ secundar: syport activși antiport.

Orez. 4.8. Mecanismul de funcționare al Ca 2 + -ATPazei

Orez. 4.9. transport activ secundar

3. Transferul de macromolecule și particule cu participarea membranelor - endocitoză și exocitoză.

Transferul din mediul extracelular în celulă a macromoleculelor, cum ar fi proteinele, acizii nucleici, polizaharidele sau chiar particulele mai mari, are loc prin endocitoza. Legarea substanțelor sau a complexelor moleculare înalte are loc în anumite zone ale membranei plasmatice, care sunt numite gropi căptușite. Endocitoza, care are loc cu participarea receptorilor încorporați în gropile marginite, permite celulelor să absoarbă substanțe specifice și se numește endocitoză dependentă de receptor.

Macromoleculele, cum ar fi hormonii peptidici, enzimele digestive, proteinele matricei extracelulare, complexele lipoproteice, sunt secretate în sânge sau în spațiul intercelular de către exocitoză. Acest mod de transport face posibilă îndepărtarea din celule a substanțelor care se acumulează în granule secretoare. În cele mai multe cazuri, exocitoza este reglată prin modificarea concentrației ionilor de calciu în citoplasma celulelor.

TEMA 4.3. SEMNALIZAREA TRANSMEMBRANĂ

O proprietate importantă a membranelor este capacitatea de a percepe și transmite semnale din mediul din interiorul celulei. Percepția de către celule a semnalelor externe are loc atunci când acestea interacționează cu receptorii localizați în membrana celulelor țintă. Receptorii, prin atașarea unei molecule semnal, activează căile de transfer de informații intracelulare, ceea ce duce la o modificare a ratei diferitelor procese metabolice.

1. Moleculă semnal, care interacționează în mod specific cu un receptor membranar mesager primar. Diferiți compuși chimici acționează ca mesageri primari - hormoni, neurotransmițători, eicosanoizi, factori de creștere sau factori fizici, cum ar fi un cuantum de lumină. Receptorii membranari celulari activați de mesagerii primari transmit informațiile primite unui sistem de proteine ​​și enzime care formează cascadă de transmisie a semnalului, oferind amplificarea semnalului de câteva sute de ori. Timpul de răspuns al celulei, care constă în activarea sau inactivarea proceselor metabolice, contracția musculară, transportul substanțelor din celulele țintă, poate fi de câteva minute.

Membrană receptori subdivizat in:

Receptori care conțin o subunitate care leagă mesagerul primar și un canal ionic;

Receptori capabili să prezinte activitate catalitică;

Receptori care, cu ajutorul proteinelor G, activează formarea de mesageri secundari (intracelulari) care transmit un semnal unor proteine ​​și enzime specifice citosolului (Fig. 4.10).

Mesagerii secundi au o greutate moleculară mică, difuzează cu o rată mare în citosolul celulei, modifică activitatea proteinelor corespunzătoare și apoi se împart rapid sau sunt îndepărtați din citosol.

Orez. 4.10. Receptorii localizați în membrană.

Receptorii de membrană pot fi împărțiți în trei grupuri. Receptori: 1 - care conțin o subunitate care leagă molecula semnal și canalul ionic, de exemplu, receptorul de acetilcolină de pe membrana postsinaptică; 2 - care prezintă activitate catalitică după adăugarea unei molecule semnal, de exemplu, receptorul de insulină; 3, 4 - transmiterea unui semnal către enzima adenilat ciclază (AC) sau fosfolipaza C (PLS) cu participarea proteinelor G membranare, de exemplu, diferite tipuri de receptori pentru adrenalină, acetilcolină și alte molecule de semnalizare

Rol mesageri secundari efectuează molecule și ioni:

CAMP (adenozin-3",5"-monofosfat ciclic);

CGMP (guanozin-3",5"-monofosfat ciclic);

IP 3 (inozitol-1,4,5-trifosfat);

DAG (diacilglicerol);

Există hormoni (steroizi și tiroide), care, trecând prin stratul dublu lipidic, intra in celula si interactioneaza cu receptori intracelulari. O diferență importantă din punct de vedere fiziologic între receptorii membranari și intracelulari este rata de răspuns la un semnal de intrare. În primul caz, efectul va fi rapid și de scurtă durată, în al doilea - lent, dar de lungă durată.

Receptorii cuplați cu proteina G

Interacțiunea hormonilor cu receptorii cuplați cu proteina G duce la activarea sistemului de transducție a semnalului de inozitol fosfat sau la modificări ale activității sistemului de reglare a adenilat-ciclazei.

2. Sistemul de adenilat ciclază include (Fig. 4.11):

- integrală proteine ​​ale membranei citoplasmatice:

R s - receptor al mesagerului primar - activator al sistemului adenilat ciclază (ACS);

R; - receptor al mesagerului primar - inhibitor SCA;

Enzima adenilat ciclază (AC).

- "ancorat" proteine:

G s - proteina de legare a GTP, constând din subunități α,βγ, în care (subunitatea α, este asociată cu molecula GDP;

Orez. 4.11. Funcționarea sistemului de adenilat ciclază

G; - proteină de legare a GTP, constând din subunităţi αβγ, în care a; -subunitatea este asociată cu molecula GDP; - citosolic enzima protein kinaza A (PKA).

Secvența evenimentelor de transducție a semnalului mesager primar de către sistemul adenil-ciclază

Receptorul are locuri de legare pentru mesagerul primar pe suprafața exterioară a membranei și proteina G (α,βγ-GDP) pe suprafața interioară a membranei. Interacțiunea unui activator al sistemului de adenil ciclază, cum ar fi un hormon cu un receptor (Rs), duce la o schimbare a conformației receptorului. Afinitatea receptorului pentru proteina G.. crește. Atașarea complexului hormon-receptor la GS-GDP reduce afinitatea subunității α, a proteinei G.. pentru GDP și crește afinitatea pentru GTP. În locul activ al subunității α, GDP este înlocuit cu GTP. Acest lucru determină o modificare a conformației subunității α și o scădere a afinității acesteia pentru subunitățile βγ. Subunitatea detașată α,-GTP se deplasează lateral în stratul lipidic al membranei către enzimă adenilat ciclază.

Interacțiunea α,-GTP cu centrul de reglare al adenilat-ciclazei modifică conformația enzimei, duce la activarea acesteia și la o creștere a ratei de formare a celui de-al doilea mesager - adenozin-3,5'-monofosfat ciclic (cAMP) de la ATP. Concentrația de cAMP crește în celulă. Moleculele cAMP se pot lega reversibil la subunitățile reglatoare ale proteinei kinazei A (PKA), care constă din două subunități reglatoare (R) și două catalitice (C) - (R2C2). Complexul R2C2 nu posedă activitate enzimatică. Atașarea cAMP la subunitățile de reglare provoacă o schimbare a conformației acestora și pierderea complementarității cu subunitățile C. Subunitățile catalitice dobândesc activitate enzimatică.

Protein kinaza A activă, cu ajutorul ATP, fosforilează proteine ​​specifice la reziduurile de serină și treonină. Fosforilarea proteinelor și enzimelor crește sau scade activitatea acestora, prin urmare, se modifică rata proceselor metabolice la care participă.

Activarea moleculei de semnalizare a receptorului R stimulează funcționarea proteinei Gj, care se desfășoară după aceleași reguli ca și pentru proteina G... Dar atunci când subunitatea α i -GTP interacționează cu adenilat ciclaza, activitatea enzimei scade.

Inactivarea adenilat-ciclazei și a proteinei kinazei A

Subunitatea α, în complex cu GTP, atunci când interacționează cu adenilat ciclaza, începe să prezinte activitate enzimatică (GTP-fosfatază), hidrolizează GTP. Molecula GDP rezultată rămâne în centrul activ al subunității α, își schimbă conformația și își reduce afinitatea pentru AC. Complexul de AC și α,-GDP disociază, α,-GDP este inclus în proteina G... Separarea α,-GDP de adenilat ciclază inactivează enzima și oprește sinteza cAMP.

Fosfodiesteraza- enzima „ancorată” a membranei citoplasmatice hidrolizează moleculele de AMPc formate anterior în AMP. O scădere a concentrației de cAMP în celulă determină scindarea complexului cAMP 4 K " 2 și crește afinitatea subunităților R și C și se formează o formă inactivă de PKA.

Enzime și proteine ​​fosforilate fosfoprotein fosfatază trec în forma defosforilată, conformația lor, activitatea și viteza proceselor la care participă aceste enzime se modifică. Ca urmare, sistemul revine la starea inițială și este gata să fie activat din nou atunci când hormonul interacționează cu receptorul. Astfel, se asigură corespondența conținutului de hormoni din sânge și intensitatea răspunsului celulelor țintă.

3. Participarea sistemului de adenil ciclază la reglarea expresiei genelor. Mulți hormoni proteici: glucagonul, vasopresina, hormonul paratiroidian etc., care își transmit semnalul prin sistemul adenil-ciclazei, nu numai că pot provoca o modificare a ratei reacțiilor prin fosforilarea enzimelor deja prezente în celulă, dar și să crească sau să scadă. numărul lor prin reglarea expresiei genelor (Fig. 4.12). Proteina kinaza A activă poate trece în nucleu și poate fosforila un factor de transcripție (CREB). Aderarea de fosforic

Orez. 4.12. Calea adenilat-ciclazei care duce la exprimarea unor gene specifice

Reziduul crește afinitatea factorului de transcripție (CREB-(P) pentru secvența specifică a zonei de reglare ADN-CRE (element de răspuns AMPc) și stimulează expresia anumitor gene proteice.

Proteinele sintetizate pot fi enzime, a căror creștere crește viteza de reacții ale proceselor metabolice, sau purtători membranari care asigură intrarea sau ieșirea din celulă a anumitor ioni, apă sau alte substanțe.

Orez. 4.13. Sistemul de inozitol fosfat

Funcționarea sistemului este asigurată de proteine: calmodulină, enzimă protein kinaza C, protein kinaze dependente de Ca 2 + -calmodulină, canale reglate de Ca 2 + ale membranei reticulului endoplasmatic, Ca 2 + -ATPaza membranelor celulare și mitocondriale.

Secvența evenimentelor de transducție a semnalului mesager primar de către sistemul inozitol fosfat

Legarea activatorului sistemului de inozitol fosfat de receptorul (R) duce la o modificare a conformației acestuia. Afinitatea receptorului pentru proteina Gf ls crește. Atașarea complexului mesager-receptor primar la Gf ​​ls-GDP reduce afinitatea subunității af ls pentru PIB și crește afinitatea pentru GTP. În site-ul activ, subunitatea af ls a GDP este înlocuită cu GTP. Acest lucru determină o modificare a conformației subunității af ls și o scădere a afinității pentru subunitățile βγ și are loc disocierea proteinei Gf ls. Subunitatea detașată af ls-GTP se deplasează lateral prin membrană către enzimă fosfolipaza C.

Interacțiunea aphls-GTP cu locul de legare al fosfolipazei C modifică conformația și activitatea enzimei, crește viteza de hidroliză a fosfolipidei membranei celulare - fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (FIF 2) (Fig. 4.14).

Orez. 4.14. Hidroliza fosfatidilinozitol-4,5-bifosfatului (FIF 2)

În timpul reacției, se formează doi produși - mesageri secundari ai semnalului hormonal (mesageri secundari): diacilglicerol, care rămâne în membrană și este implicat în activarea enzimei protein kinazei C și inozitol-1,4,5-trifosfat. (IF 3), care, fiind un compus hidrofil, intră în citosol. Astfel, semnalul primit de receptorul celular este bifurcat. IP 3 se leagă de centrii specifici ai canalului Ca 2+ al membranei reticulului endoplasmatic (E), ceea ce duce la o modificare a conformației proteinei și la deschiderea canalului Ca 2+. Deoarece concentrația de calciu în ER este cu aproximativ 3-4 ordine de mărime mai mare decât în ​​citosol, după deschiderea canalului de Ca 2+, acesta intră în citosol de-a lungul gradientului de concentrație. În absența IF 3 în citosol, canalul este închis.

Citosolul tuturor celulelor conține o proteină mică numită calmodulină, care are patru situsuri de legare a Ca 2+. Odată cu creșterea concentrației

calciu, se atașează activ la calmodulină, formând un complex 4Са 2+ -calmodulină. Acest complex interacționează cu protein kinazele dependente de Ca2+-calmodulină și alte enzime și crește activitatea acestora. Protein kinaza dependentă de Ca2+-calmodulină activată fosforilează anumite proteine ​​și enzime, drept urmare activitatea acestora și rata proceselor metabolice la care participă se modifică.

Creșterea concentrației de Ca 2+ în citosolul celulei crește viteza de interacțiune a Ca 2 + cu o enzimă citosolică inactivă protein kinaza C (PKC). Legarea PKC la ionii de calciu stimulează mișcarea proteinei către membrana plasmatică și permite enzimei să interacționeze cu „capetele” încărcate negativ ale moleculelor de fosfatidilserina (PS) ale membranei. Diacilglicerolul, ocupând locuri specifice în protein kinaza C, își mărește și mai mult afinitatea pentru ionii de calciu. Pe partea interioară a membranei, se formează o formă activă de PKC (PKC? Ca2+? PS? DAG), care fosforilează enzime specifice.

Activarea sistemului IF este de scurtă durată, iar după ce celula răspunde la stimul, fosfolipaza C, protein kinaza C și enzimele dependente de Ca2+-calmodulină sunt inactivate. af ls - Subunitatea în complex cu GTP și fosfolipaza C prezintă activitate enzimatică (GTP-fosfatază), hidrolizează GTP. Subunitatea af ls legată de PIB își pierde afinitatea pentru fosfolipaza C și revine la starea inactivă inițială, adică. este inclusă în complexul αβγ-GDP Gf ls-proteina).

Separarea af ls-GDF de fosfolipaza C inactivează enzima, iar hidroliza FIF 2 oprește. O creștere a concentrației de Ca 2+ în citosol activează Ca 2+ -ATPaza reticulului endoplasmatic, membrana citoplasmatică, care „pompează” Ca 2 + din citosolul celulei. La acest proces iau parte și purtătorii Na+/Ca 2+- și H+/Ca 2+-, funcționând conform principiului activ antiport. O scădere a concentrației de Ca 2+ duce la disocierea și inactivarea enzimelor dependente de Ca 2+ -calmodulină, precum și la o pierdere a afinității protein kinazei C pentru lipidele membranare și la scăderea activității acesteia.

IP 3 și DAG formate ca urmare a activării sistemului pot interacționa din nou între ele și se pot transforma în fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat.

Enzimele și proteinele fosforilate sub acțiunea fosfoprotein fosfatazei se transformă într-o formă defosforilată, conformația și activitatea lor se modifică.

5. Receptori catalitici. Receptorii catalitici sunt enzime. Activatorii acestor enzime pot fi hormoni, factori de creștere, citokine. În forma activă, enzimele receptor fosforilează proteine ​​specifice la grupele -OH ale tirozinei, de aceea se numesc tirozin protein kinaze (Fig. 4.15). Prin mecanisme speciale, semnalul primit de receptorul catalitic poate fi transmis către nucleu, unde stimulează sau suprimă expresia anumitor gene.

Orez. 4.15. Activarea receptorului de insulină.

Fosfoprotein fosfataza defosforilează fosfoproteinele specifice.

Fosfodiesteraza transformă cAMP în AMP și cGMP în GMP.

GLUT 4 - transportori de glucoză în țesuturile dependente de insulină.

Tirozin proteinfosfataza defosforilează subunitatea β a receptorului

insulină

Un exemplu de receptor catalitic este receptor de insulină, care constă din două subunităţi a- şi două β. subunitățile a sunt situate pe suprafața exterioară a membranei celulare, subunitățile β pătrund în stratul dublu al membranei. Locul de legare a insulinei este format din domeniile N-terminale ale subunităților a. Centrul catalitic al receptorului este situat pe domeniile intracelulare ale subunităților β. Porțiunea citosolică a receptorului are mai multe resturi de tirozină care pot fi fosforilate și defosforilate.

Atașarea insulinei la locul de legare format din subunitățile a cauzează modificări conformaționale cooperante ale receptorului. Subunitățile β prezintă activitate tirozin kinazei și catalizează transautofosforilarea (prima subunitate β fosforilează a doua subunitate β și invers) la mai multe resturi de tirozină. Fosforilarea duce la o modificare a încărcăturii, conformației și specificității substratului enzimei (Tyr-PA). Tirozina-PK fosforilează anumite proteine ​​celulare, care sunt numite substraturi ale receptorilor de insulină. La rândul lor, aceste proteine ​​sunt implicate în activarea unei cascade de reacții de fosforilare:

fosfoprotein fosfatază(FPF), care defosforilează fosfoproteine ​​specifice;

fosfodiesteraza, care convertește cAMP în AMP și cGMP în GMP;

GLUT 4- purtători de glucoză în țesuturile dependente de insulină, prin urmare, crește absorbția glucozei în celulele musculare și adipoase;

tirozin proteinfosfatază care defosforilează subunitatea β a receptorului de insulină;

proteine ​​de reglare nucleară, factori de transcripție, creste sau scade expresia genica a anumitor enzime.

Implementarea efectului factori de crestere poate fi realizat folosind receptori catalitici, care constau dintr-o singură catenă polipeptidică, dar formează dimeri la legarea mesagerului primar. Toți receptorii de acest tip au un domeniu glicozilat extracelular, o transmembrană (a-helix) și un domeniu citoplasmatic capabil să prezinte activitate protein kinazei la activare.

Dimerizarea promovează activarea domeniilor lor intracelulare catalitice, care efectuează transautofosforilarea la resturile de aminoacizi ale serinei, treoninei sau tirozinei. Atașarea reziduurilor de fosfor duce la formarea de situsuri de legare pentru proteine ​​​​citosolice specifice în receptor și la activarea cascadei de transducție a semnalului protein kinazei (Fig. 4.16).

Secvența evenimentelor de transmitere a semnalului a mesagerilor primari (factori de creștere) cu participarea proteinelor Ras și Raf.

Legarea receptorului (R) la factorul de creștere (GF) duce la dimerizarea și transautofosforilarea acestuia. Receptorul fosforilat capătă afinitate pentru proteina Grb2. Complexul FR*R*Grb2 format interacționează cu proteina citosolică SOS. Schimbarea conformației SOS

asigură interacțiunea acestuia cu proteina membranară Ras-GDF ancorată. Formarea complexului FR?R?Grb2?SOS?Ras-GDP reduce afinitatea proteinei Ras pentru GDP şi creşte afinitatea pentru GTP.

Înlocuirea GDP cu GTP modifică conformația proteinei Ras, care este eliberată din complex și interacționează cu proteina Raf din regiunea membranei. Complexul Ras-GTP-Raf prezintă activitate protein kinază și fosforilează enzima MEK kinaza. MEK kinaza activată, la rândul său, fosforilează MAP kinaza la treonină și tirozină.

Fig.4.16. cascadă de kinaze MAP.

Receptorii de acest tip au factor de creștere epidermică (EGF), factor de creștere a nervilor (NGF) și alți factori de creștere.

Grb2 - o proteină care interacționează cu receptorul factorului de creștere (proteina de legare a receptorului de creștere); SOS (GEF) - factor de schimb GDP-GTP (factor de schimb de nucleotide guanine); Ras - proteina G (guanidin trifosfataza); Raf-kinaza - în forma sa activă - fosforilarea MEK-kinazei; MEK kinaza - MAP kinaza kinaza; MAP kinaza - protein kinaza activată de mitogen (protein kinaza activată de mitogen)

Atașarea grupării -PO 3 2 - la radicalii aminoacizi ai MAP kinazei îi modifică sarcina, conformația și activitatea. Enzima fosforilează proteine ​​specifice membranelor, citosolului și nucleului pentru serină și treonină.

Modificările în activitatea acestor proteine ​​afectează rata proceselor metabolice, funcționarea translocazelor membranare și activitatea mitotică a celulelor țintă.

Receptorii cu activitatea guanilat-ciclazei sunt denumiți și receptori catalitici. Guanylat ciclaza catalizează formarea cGMP din GTP, care este unul dintre mesagerii importanți (mediatori) ai transmiterii semnalului intracelular (Fig. 4.17).

Orez. 4.17. Reglarea activității membranei guanilat ciclază.

Guanylat-ciclaza (GC) legată de membrană este o glicoproteină transmembranară. Centrul de legare al moleculei semnal este situat pe domeniul extracelular, domeniul intracelular al guanilat-ciclazei prezintă activitate catalitică ca rezultat al activării.

Atașarea mesagerului primar la receptor activează guanilat ciclaza, care catalizează conversia GTP în guanozin-3,5'-monofosfat ciclic (cGMP), al doilea mesager. Concentrația de cGMP crește în celulă. Moleculele cGMP se pot atașa reversibil la centrii de reglare ai proteinei kinazei G (PKG5), care constă din două subunități. Patru molecule de cGMP modifică conformația și activitatea enzimei. Protein kinaza G activă catalizează fosforilarea anumitor proteine ​​și enzime din citosolul celular. Unul dintre mesagerii primari ai proteinei kinazei G este factorul natriuretic atrial (ANF), care reglează homeostazia fluidelor din organism.

6. Transmiterea semnalului cu ajutorul receptorilor intracelulari. Hormonii hidrofobi din punct de vedere chimic (hormonii steroizi și tiroxina) pot difuza prin membrane, astfel încât receptorii lor sunt localizați în citosol sau nucleul celular.

Receptorii citosolici sunt asociați cu o proteină chaperonă care previne activarea prematură a receptorului. Receptorii nucleari și citosolici pentru hormonii steroizi și tiroidieni conțin un domeniu de legare la ADN care asigură interacțiunea complexului hormon-receptor cu regiunile reglatoare ale ADN-ului din nucleu și modificări ale ratei de transcripție.

Secvența de evenimente care duc la o schimbare a ratei de transcripție

Hormonul trece prin stratul dublu lipidic al membranei celulare. În citosol sau nucleu, hormonul interacționează cu receptorul. Complexul hormon-receptor trece în nucleu și se atașează la secvența de nucleotide reglatoare a ADN-ului - amplificator(Fig. 4.18) sau amortizor de zgomot. Disponibilitatea promotorului pentru ARN polimerază crește la interacțiunea cu un amplificator sau scade la interacțiunea cu un amortizor. În consecință, rata de transcripție a anumitor gene structurale crește sau scade. ARNm-urile mature sunt eliberate din nucleu. Viteza de translație a anumitor proteine ​​crește sau scade. Cantitatea de proteine ​​care afectează metabolismul și starea funcțională a celulei se modifică.

În fiecare celulă, există receptori incluși în diferite sisteme de traductoare de semnal care convertesc toate semnalele externe în cele intracelulare. Numărul de receptori pentru un anumit prim mesager poate varia de la 500 la peste 100.000 per celulă. Ele sunt situate pe membrană la distanță unele de altele sau concentrate în anumite zone ale acesteia.

Orez. 4.18. Transmiterea semnalului către receptorii intracelulari

b) din tabel, selectați lipidele implicate în:

1. Activarea proteinei kinazei C

2. Reacții de formare a DAG sub acțiunea fosfolipazei C

3. Formarea tecilor de mielină a fibrelor nervoase

c) scrieți reacția de hidroliză a lipidei pe care ați ales-o la paragraful 2;

d) indicați care dintre produșii de hidroliză este implicat în reglarea canalului de Ca 2 + al reticulului endoplasmatic.

2. Alege raspunsurile corecte.

Labilitatea conformațională a proteinelor purtătoare poate fi afectată de:

B. Modificarea potențialului electric de-a lungul membranei

B. Atașarea moleculelor specifice D. Compoziția acizilor grași a lipidelor cu două straturi E. Cantitatea de substanță transportată

3. Meci set:

A. Canalul de calciu ER B. Ca 2 +-ATPaza

D. Purtător dependent de Ka+ Ca2 + D. N+, K+-ATPaza

1. Transportă Na+ de-a lungul gradientului de concentrație

2. Acționează prin mecanismul difuziei facilitate

3. Transportă Na+ împotriva gradientului de concentrație

4. Transferați masa. 4.2. caiet și completează-l.

Tabelul 4.2. Sisteme de adenilat ciclază și inozitol fosfat

Structura și etapele de funcționare	Sistemul de adenil-ciclază	Sistemul de inozitol fosfat
Exemplu de mesager principal al unui sistem
Proteina integrală a membranei celulare care interacționează complementar cu mesagerul primar
Proteina activatoare a enzimei de semnalizare
Sistem enzimatic care formează mesager(i) secundar(e)
Mesager(i) secundar(i) ai sistemului
Enzima (e) citosolică (e) a sistemului care interacționează (e) cu un al doilea mesager
Mecanismul de reglare (în acest sistem) a activității enzimelor căilor metabolice
Mecanisme pentru reducerea concentrației de mesageri secundi în celula țintă
Motivul scăderii activității enzimei membranare a sistemului de semnalizare

SARCINI DE AUTOCONTROL

1. Meci set:

A. Simport pasiv B. Antiport pasiv

B. Endocitoza D. Exocitoza

D. Transport activ primar

1. Transportul unei substanțe în celulă are loc împreună cu o parte a membranei plasmatice

2. Simultan, două substanțe diferite trec în celulă de-a lungul gradientului de concentrație

3. Transportul substanțelor merge împotriva gradientului de concentrație

2. Alege răspunsul corect.

ag- Subunitatea proteinei G asociată cu GTP activează:

A. Receptor

B. Protein kinaza A

B. Fosfodiesteraza D. Adenilat ciclază E. Protein kinaza C

3. Stabiliți o potrivire.

Funcţie:

A. Reglează activitatea receptorului catalitic B. Activează fosfolipaza C

B. Transformă protein kinaza A în forma sa activă

D. Crește concentrația de Ca 2+ în citosolul celulei E. Activează protein kinaza C

Al doilea mesager:

4. Stabiliți o potrivire.

Functionare:

A. Capabil de difuzie laterală în stratul dublu al membranei

B. În combinație cu mesagerul primar, se alătură amplificatorului

B. Prezintă activitate enzimatică atunci când interacționează cu mesagerul primar

G. Poate interacționa cu proteina G

D. Interacționează cu fosfolipaza C în timpul transmisiei semnalului Receptor:

1. Insulina

2. Adrenalina

3. Hormon steroizi

5. Finalizați sarcina „în lanț”:

A) hormonii peptidici interacționează cu receptorii:

A. În citosolul celulei

B. Proteinele integrale ale membranelor celulare țintă

B. În nucleul celular

G. Legat covalent la FIF 2

b) interacțiunea unui astfel de receptor cu un hormon determină o creștere a concentrației în celulă:

A. Hormon

B. Metaboliți intermediari

B. Mesageri secundi D. Proteine ​​nucleare

în) aceste molecule pot fi:

A. TAG B. GTP

B. FIF 2 D. cAMP

G) ele activează:

A. Adenilat ciclază

B. Calmodulină dependentă de Ca 2+

B. Protein kinaza A D. Fosfolipaza C

e) această enzimă modifică rata proceselor metabolice din celulă prin:

A. Creșterea concentrației de Ca 2 + în citosol B. Fosforilarea enzimelor reglatoare

B. Activarea protenfosfatazei

D. Modificări în expresia genelor proteinelor reglatoare

6. Finalizați sarcina „în lanț”:

A) atașarea unui factor de creștere (GF) la receptor (R) duce la:

A. Modificări în localizarea complexului FR-R

B. Dimerizarea și transautofosforilarea receptorului

B. Modificarea conformației receptorului și atașarea la proteina Gs D. Mișcarea complexului FR-R

b) astfel de modificări ale structurii receptorului cresc afinitatea acestuia pentru proteina de suprafață a membranei:

B. Raf G. Grb2

în) această interacțiune crește probabilitatea atașării la complexul proteic citosolic:

A. Kalmodulina B. Ras

B. BUC D. SOS

G) care crește complementaritatea complexului cu proteina „ancoră”:

e) o modificare a conformației proteinei „ancorate” îi reduce afinitatea pentru:

A. cAMP B. GTP

B. GDF G. ATP

e) această substanță este înlocuită cu:

A. GDF B. AMP

B. cGMP D. GTP

și) atașarea unei nucleotide promovează interacțiunea proteinei „ancorate” cu:

A. PKA B. Calmodulin

h) Această proteină face parte dintr-un complex care fosforilează:

A. MEK kinaza B. Protein kinaza C

B. Protein kinaza A D. MAP kinaza

și) Această enzimă activează la rândul său:

A. MEK kinaza B. Protein kinaza G

B. proteina Raf D. kinaza MAP

j) fosforilarea proteinelor își mărește afinitatea pentru:

A. Proteine ​​SOS și Raf B. Proteine ​​reglatoare nucleare B. Calmodulină D. Receptori nucleari

k) activarea acestor proteine ​​conduce la:

A. Defosforilarea GTP în centrul activ al proteinei Ras B. Scăderea afinității receptorului pentru factorul de creștere

B. Creșterea ratei de biosinteză a matricei D. Disocierea complexului SOS-Grb2

m) ca urmare a acesteia:

A. Proteina SOS este eliberată de receptor

B. Are loc disocierea protomerilor receptorului (R).

B. Proteina Ras se separă de proteina Raf

D. Activitatea proliferativă a celulei țintă crește.

STANDARDE DE RĂSPUNSURI LA „SARCINI DE AUTOCONTROL”

1. 1-B, 2-A, 3-D

3. 1-B, 2-D, 3-D

4. 1-C, 2-D, 3-B

5. a) B, b) C, c) D, d) C, e) B

6. a) B, b) D, c) D, d) A, e) B, f) D, g) D, h) A, i) D, j) C, l) C, m) D

TERMENI ȘI CONCEPTE DE BAZĂ

1. Structura și funcțiile membranelor

2. Transportul substanțelor prin membrane

3. Caracteristici structurale ale proteinelor membranare

4. Sisteme transmembranare de transducție a semnalului (adenilat ciclază, inozitol fosfat, guanilat ciclază, receptori catalitici și intracelulari)

5. Mesageri primari

6. Mesageri secundari (intermediari)

SARCINI PENTRU MUNCĂ AUDIȚIONALĂ

1. Vezi fig. 4.19 și finalizați următoarele sarcini:

a) denumirea modului de transport;

b) stabiliți ordinea evenimentelor:

A. Cl - părăsește celula de-a lungul gradientului de concentrație

B. Protein kinaza A fosforilează subunitatea R a canalului

B. Modificări conformației subunității R

D. Apar modificări conformaționale cooperative ale proteinei membranare

D. Sistemul de adenilat ciclază este activat

Orez. 4.19. Funcționarea canalului C1 al endoteliului intestinal.

R este o proteină reglatoare care este transformată într-o formă fosforilată prin acțiunea proteinei kinazei A (PKA)

c) comparați funcționarea canalului Ca 2+ al membranei reticulului endoplasmatic și a canalului Cl - al celulei endoteliale intestinale, completând tabelul. 4.3.

Tabelul 4.3. Modalități de reglare a funcționării canalelor

Rezolva probleme

1. Contracția mușchiului inimii activează Ca 2 +, al cărui conținut în citosolul celulei crește datorită funcționării purtătorilor dependenți de cAMP ai membranei citoplasmatice. La rândul său, concentrația de cAMP în celule este reglată de două molecule semnal - adrenalină și acetilcolină. Mai mult, se știe că adrenalina, interacționând cu receptorii β2-adrenergici, crește concentrația de cAMP în celulele miocardice și stimulează debitul cardiac, iar acetilcolina, interacționând cu receptorii M2-colinergici, reduce nivelul de cAMP și contractilitatea miocardică. Explicați de ce doi mesageri primari, folosind același sistem de transducție a semnalului, provoacă un răspuns celular diferit. Pentru asta:

a) prezintă schema de transducție a semnalului pentru adrenalină și acetilcolină;

b) indicați diferența în cascadele de semnalizare ale acestor mesageri.

2. Acetilcolina, interacționând cu receptorii M3-colinergici ai glandelor salivare, stimulează eliberarea de Ca 2+ din RE. O creștere a concentrației de Ca 2+ în citosol asigură exocitoza granulelor secretoare și eliberarea electroliților și a unei cantități mici de proteine ​​în ductul salivar. Explicați cum sunt reglate canalele de Ca 2+ ale ER. Pentru asta:

a) numiți cel de-al doilea mesager care asigură deschiderea canalelor ER Ca 2+;

b) scrieți reacția pentru formarea unui al doilea mesager;

c) prezintă schema de transducere a semnalului transmembranar a acetilcolinei, în timpul activării căreia ligand reglator Ca 2+ -can-

3. Cercetătorii receptorilor de insulină au identificat o schimbare semnificativă a genei pentru o proteină, unul dintre substraturile receptorilor de insulină. Cum va afecta o întrerupere a structurii acestei proteine ​​funcționarea sistemului de semnalizare a insulinei? Pentru a răspunde la o întrebare:

a) dați o diagramă a semnalizării transmembranare a insulinei;

b) numiți proteinele și enzimele care activează insulina în celulele țintă, indicați funcția acestora.

4. Proteina Ras este o proteină „ancorată” în membrana citoplasmatică. Funcția „ancorei” este îndeplinită de reziduul cu 15 atomi de carbon de farnesil H 3 C-(CH 3) C \u003d CH-CH 2 - [CH 2 - (CH 3) C \u003d CH-CH 2 ] 2 -, care este atașat de proteină de către enzima farnesiltransferază în timpul modificării post-translaționale. În prezent, inhibitorii acestei enzime sunt în curs de studii clinice.

De ce utilizarea acestor medicamente afectează transducția semnalului factorului de creștere? Pentru un raspuns:

a) prezintă schema de transducție a semnalului care implică proteine ​​Ras;

b) explicați funcția proteinelor Ras și consecințele eșecului de acilare a acestora;

c) ghiciți ce boli au fost dezvoltate aceste medicamente pentru a trata.

5. Hormonul steroidic calcitriol activează absorbția calciului alimentar prin creșterea cantității de proteine ​​purtătoare de Ca 2+ în celulele intestinale. Explicați mecanismul de acțiune al calcitriolului. Pentru asta:

a) dați o schemă generală de transducție a semnalului hormonilor steroizi și descrieți funcționarea acesteia;

b) denumiți procesul care activează hormonul din nucleul celulei țintă;

c) indicați în ce biosinteză matriceală vor participa moleculele sintetizate în nucleu și unde are loc.

I. Penetrarea steroidului (C) în celulă

II. Formarea complexului SR

Toți hormonii steroizi P sunt proteine ​​globulare de aproximativ aceeași dimensiune, leagă hormoni cu afinitate foarte mare.

III. Transformarea SR într-o formă capabilă să se lege de acceptori nucleari [SR]

Fiecare celulă conține toată informația genetică. Cu toate acestea, odată cu specializarea celulei, cea mai mare parte a ADN-ului este lipsită de posibilitatea de a fi un șablon pentru sinteza ARNm. Acest lucru se realizează prin plierea histonelor în jurul proteinelor, ceea ce duce la inhibarea transcripției. În acest sens, materialul genetic al celulei poate fi împărțit în 3 tipuri de ADN:

1.inactiv din punct de vedere transcripțional

2.exprimat în mod constant

3. induse de hormoni sau alte molecule de semnalizare.

IV. Legarea [CP] la acceptorul de cromatina

Trebuie remarcat faptul că această etapă a acțiunii C nu a fost studiată pe deplin și are o serie de puncte controversate. Se crede că [CP] interacționează cu anumite regiuni ale ADN-ului în așa fel încât să permită ARN polimerazei să intre în contact cu anumite domenii ADN.

Interesantă este experiența care a arătat că timpul de înjumătățire al ARNm crește atunci când este stimulat de un hormon. Acest lucru duce la multe contradicții: devine neclar ¾ creșterea cantității de ARNm indică faptul că [SR] crește rata de transcripție sau crește timpul de înjumătățire al ARNm; în același timp, creșterea timpului de înjumătățire al ARNm se explică prin prezența unui număr mare de ribozomi în celula stimulată de hormoni, care stabilizează ARNm, sau printr-o altă acțiune [SR] necunoscută momentan. .

v. Inițierea selectivă a transcripției mARN-urilor specifice; sinteza coordonată de ARNt și ARNr

Se poate presupune că principalul efect al [SR] este slăbirea cromatinei condensate, ceea ce duce la deschiderea accesului moleculelor de ARN polimerază la aceasta. O creștere a cantității de ARNm duce la o creștere a sintezei ARNt și ARNr.

VI. Procesarea primară a ARN-ului

VII. Transportul ARNm în citoplasmă

VIII. sinteza proteinei

IX. Modificarea proteinelor post-translaționale

Cu toate acestea, studiile arată că acesta este principalul, dar nu singurul mecanism posibil de acțiune al hormonilor. De exemplu, androgenii și estrogenii provoacă o creștere a AMPc în unele celule, sugerând că există și receptori de membrană pentru hormonii steroizi. Acest lucru arată că hormonii steroizi acționează asupra unor celule sensibile ca hormoni solubili în apă.

Intermediari secundari

Hormonii peptidici, aminele și neurotransmițătorii, spre deosebire de steroizi, sunt compuși hidrofili ¾ și nu sunt capabili să pătrundă cu ușurință în membrana plasmatică a celulei. Prin urmare, ei interacționează cu receptorii membranari localizați pe suprafața celulei. Interacțiunea hormon-receptor inițiază o reacție biologică înalt coordonată la care pot participa multe componente celulare, dintre care unele sunt situate la o distanță considerabilă de membrana plasmatică.

cAMP ¾ este primul compus, pe care Sutherland, cel care l-a descoperit, l-a numit „al doilea mediator”, pentru că a considerat hormonul însuși drept „primul mediator”, determinând sinteza intracelulară a „al doilea mediator”, care mediază efectul primei.

Până în prezent, pot fi denumiți cel puțin 3 tipuri de mesageri secundari: 1) nucleotide ciclice (cAMP și cGMP); 2) ionii de Ca și 3) metaboliții de fosfatidilinozitol.

Cu ajutorul unor astfel de sisteme, un număr mic de molecule de hormoni, care se leagă de receptori, determină producerea unui număr mult mai mare de molecule ale celui de-al doilea mesager, iar acestea din urmă, la rândul lor, afectează activitatea unui număr și mai mare de proteine. molecule. Astfel, are loc o amplificare progresivă a semnalului care apare inițial atunci când hormonul se leagă de receptor.

CAMF

Simplificată, acțiunea hormonului prin cAMP poate fi reprezentată astfel:

1. hormon + receptor stereospecific

2. activarea adenilat-ciclazei

3. formarea cAMP

4. asigurarea răspunsului coordonat cAMP

Mediul hormonal

Membrana receptora

5'-cAMP 3',5'-cAMP ATP

Protein kinaza inactivă

Fosfodiesteraza

Protein kinaza activă

Defosfoproteină Fosfoproteină

Fosfoprotein fosfataza

Efect biologic

Fig 1

1. Trebuie remarcat faptul că receptorii sunt, de asemenea, structuri dinamice. Aceasta înseamnă că numărul lor poate fie să scadă, fie să crească. De exemplu, la persoanele cu greutate corporală crescută, numărul receptorilor de insulină scade. Experimentele au arătat că atunci când masa lor este normalizată, se observă o creștere a numărului de receptori la un nivel normal. Cu alte cuvinte, odată cu creșterea sau scăderea concentrației de insulină, au loc modificări reciproce ale concentrației receptorilor. Se crede că acest fenomen poate proteja celula de stimularea prea intensă cu niveluri inadecvat de ridicate ale hormonului.

2. Activarea adenilat-ciclazei (A) este, de asemenea, un proces reglat. Anterior, se credea că hormonul (G), care se leagă de receptorul (R), își schimbă conformația, ceea ce duce la activarea lui A. Cu toate acestea, s-a dovedit că A este o enzimă alosterică care este activată sub acțiunea lui. GTP. GTP poartă o proteină specială (transductor) G. În acest sens, a fost adoptat un model care descrie nu numai activarea lui A, ci și terminarea acestui proces.

a) G + R + G HDF ® G R G + PIB

b) G R G + GTP ® G + R + G GTP

c) G GTP + A ® cAMP + G GDP

Astfel, hidroliza GTP servește ca semnal de „oprire” pentru sistem. Pentru a reporni ciclul, PIB-ul trebuie detașat de G, ceea ce apare atunci când hormonul se leagă de P.

Mai mulți factori au un efect inhibitor asupra A și provoacă o scădere a concentrației de cAMP. Exemple de agonişti care stimulează ciclaza sunt glucagonul, ADH, LH, FSH, TSH şi ACTH. Factorii inhibitori ai ciclazei includ opioidele, somatostatina, angiotensina II și acetilcolina. Adrenalina poate fie stimula (prin receptorii β), fie inhiba (prin receptorii α) această enzimă. Se pune întrebarea cum se realizează reglarea bidirecțională a lui A. S-a dovedit că sistemul inhibitor include o proteină tridimensională, care este extrem de similară cu proteina G de mai sus. Efectul Gi poate fi descris după cum urmează:

a) G + P + Gi GDF ® G R Gi + GDF

b) G R Gi + GTP ® G + P + Gi GTP

c) Gi GTP + A ® ¯cAMP + Gi GDP

După fosforilarea proteinelor enzimatice în cursul reacțiilor descrise mai sus (vezi Fig. 1), conformația acestora se modifică. În consecință, se modifică și conformația centrului lor activ, ceea ce duce la activarea sau inhibarea acestora. Rezultă că datorită cAMP mesagerului secundar din celulă, acțiunea enzimelor specifice acestuia este activată sau inhibată, ceea ce determină un anumit efect biologic caracteristic acestei celule. În această privință, în ciuda numărului mare de enzime care acționează prin mesagerul secundar cAMP, în celulă apare un anumit răspuns specific.