Corticosteroizi inhalatori în astmul bronșic. forme de inhalare

S.N. Avdeev, O.E. Avdeeva

Institutul de Cercetare de Pneumologie, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova

URL

Lista de abrevieri

LA În prezent, este general acceptat că corticosteroizii sistemici și inhalatori (CS) sunt cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare pentru tratamentul astmului bronșic (AB). Cu toate acestea, în comparație cu steroizii orali, corticosteroizii inhalatori (ICS) au un profil clinic mai sigur, adică. cu o eficacitate comparabilă, au un potențial semnificativ mai scăzut de a provoca efecte secundare. Potrivit experților de top în domeniul astmului bronșic, introducerea ICS în practica clinică este un eveniment revoluționar în tratamentul astmului bronșic și având în vedere faptul că rolul central al procesului inflamator al mucoasei respiratorii în astm a fost acum dovedit, ICS poate fi considerat drept medicamente de primă linie în astmul cronic. În plus, recent au fost obținute date privind eficacitatea terapiei cu steroizi inhalatori pe termen lung în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), ceea ce ne permite să recomandăm utilizarea lor mai largă în această boală.

Mecanismul de acțiune al ICS
ICS sunt compuși foarte lipofili; ei pătrund rapid în celulele țintă, unde se leagă de receptorii citosolici. Complecșii corticosteroizi-receptor sunt transportați rapid la nucleu, unde se leagă de elementele genei specifice KS, ceea ce duce la creșterea sau scăderea transcripției genelor. Receptorii CR pot interacționa și cu factorii de transcripție proteici din citoplasmă și astfel pot afecta sinteza anumitor proteine, indiferent de interacțiunea cu ADN-ul din nucleul celulei. Suprimarea directă a factorilor de transcripție, cum ar fi AP-1 și NF-kB, poate fi asociată cu multe dintre efectele antiinflamatorii ale ICS în AD.
Tabelul 1. Comparația activității ICS.

Un drog	afinitate pentru receptori	activitate locală	Activitatea sistemului	Raportul de activitate (activitate sistemică/locală)	Biodisponibilitate relativă
dipropionat de beclometazonă		0,40	3,50	0,010
Budesonida		1,00	1,00	1,00
propionat de fluticazonă	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
flunisolide		0,70	12,80	0,050
Triamcinolon acetonida		0,30	5,30	0,050

Glucocorticoizii au efecte inhibitoare directe asupra multor celule implicate în procesul inflamator, cum ar fi macrofagele, limfocitele T, eozinofilele și celulele epiteliale (Fig. 1). De asemenea, CS poate reduce numărul de mastocite din tractul respirator, deși nu afectează eliberarea mediatorilor din acestea în timpul reacțiilor alergice. Celulele epiteliale ale căilor respiratorii pot fi, de asemenea o țintă importantă pentru ICS, iar suprimarea mediatorilor eliberați de aceste celule de suprafață vă permite să controlați inflamația în peretele bronșic. CS inhibă formarea multor mediatori de către limfocite și macrofage, cum ar fi interleukinele 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, care poate fi cel mai important mecanism pentru activitatea antiinflamatoare a glucocorticoizilor, deoarece citokinele joacă un rol cheie în dezvoltarea și menținerea inflamației eozinofile și neutrofile. CS reduce permeabilitatea vasculară datorită acțiunii mediatorilor inflamatori și duce la rezoluția edemului căilor respiratorii. De asemenea, CS au un efect inhibitor direct asupra secreției de glicoproteine ​​mucoase din glandele submucoase ale tractului respirator, ducând la scăderea formării secrețiilor bronșice.
Orez . 1. Efectele celulare ale corticosteroizilor (P.J. Barnes, S. Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

ICS crește sensibilitatea celulelor musculare netede bronșice la b 2 -agonisti si previn sau conduc la dezvoltarea inversa a tahifilaxiei la aceste medicamente. La nivel molecular, CS crește transcripția genelor b 2 receptorii din plămânul uman.

Tabelul 2. Depunerea ICS în plămâni

medicament, dispozitiv,	Depozit (%) din
propulsor	Doza eliberată	doza măsurată
Beclometazonă, DI, CFC
Beclometazonă, DI Autohaler, HFA
Beclometazonă, CI, HFA
Budesonid, DI, CFC
Budesonid, DI - distanțier
Nebuhaler, CFC
suspensie de budesonid,
nebulizator Pari LC-Jet
Flunisolide, DI, CFC
Funisolide, DI - distanţier
Ingacourt, CFC
Flunisolide, inhalator Respimat
Funisolide, CI, HFA
Funisolide, DI - distanţier
Aerohaler, HFA
Fluticazonă, DI, CFC
Fluticazonă, CI, HFA
Budesonide, PI Turbuhaler
Fluticazonă, PI Diskhaler
Fluticasone, PI Accuhaler“/Diskus
Notă. Datele sunt prezentate ca % din doza măsurată sau eliberată, unde doza eliberată este doza primită de pacient; doza masurata - doza primita de pacient + doza ramasa in aparat. PI - pulbere inhalator, CFC - clorofluorocarbon (freon), HFA-hidrofluoroalcan.

Tabelul 3. Studiu in vitro al administrării budesonidei folosind sisteme nebulizator-compresor

Nebulizator	Compresor	Livrare, % aerosol (SD)
Pari LC Jet Plus	Pulmo-Aide	17,8 (1,0)
Pari LC Jet Plus	Maestru Pari	16,6 (0,4)
Intertech	Pulmo-Aide	14,8 (2,1)
Baxter Misty-Neb	Pulmo-Aide	14,6 (0,9)
Hudson T-Updraft II	Pulmo-Aide	14,6 (1,2)
Paris LC Jet	Pulmo-Aide	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide Traveler	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide	9,3 (1,4)

Glucocorticosteroizi inhalatori pentru astm
Comparația steroizilor inhalați
Au fost efectuate un număr mare de studii care compară eficacitatea și siguranța relativă a diferitelor preparate ICS. Evaluarea comparativă a ICS este foarte dificilă deoarece curba doză-răspuns are un profil aplatizat și, în plus, diferite preparate ICS sunt utilizate cu diferite inhalatoare, ceea ce afectează și rezultatele comparației. În prezent este acceptat că dozele de beclometazonă, budesonid și flunisolide sunt comparabile în ceea ce privește eficacitatea și numărul de efecte secundare. Excepția este fluticazona, a cărei doză eficientă se corelează ca 1: 2 în comparație cu alte ICS.
Comparația eficacității fluticazonei cu budesonida și beclometazona în doze de două ori mai mari decât pentru fluticazonă a fost dedicată unei meta-analize de către N. Barnes și colab.) decât alte ICS, iar acest efect pozitiv este obținut cu o suprimare mai mică a funcției cortexul suprarenal (Tabelul 1), i.e. În comparație cu alte medicamente, fluticazona la pacienții cu astm bronșic are un raport eficacitate/siguranță mai bun.
Influența dispozitivelor de livrare asupra eficacității terapiei ICS
Eficacitatea ICS depinde nu numai de structura lor chimică, ci și de dispozitivul de eliberare a aerosolului în tractul respirator. Un dispozitiv de eliberare ideal ar trebui să asigure depunerea unei fracțiuni mari de medicament în plămâni, să fie destul de ușor de utilizat, fiabil și să fie disponibil pentru utilizare la orice vârstă și în stadiile severe ale bolii. Livrarea medicamentului în tractul respirator depinde de mulți factori, dintre care cel mai important este dimensiunea particulelor aerosolului medicamentului. Pentru terapia prin inhalare, sunt de interes particulele de până la 5 µm (particule respirabile). Fracția de medicament eliberată în tractul respirator depinde mai mult de combinația medicament/dispozitiv de eliberare decât de dispozitivul în sine. Depunerea ICS atunci când se utilizează diferite combinații de medicamente/dispozitive de livrare poate diferi cu un ordin de mărime (Tabelul 2).
Fig. 2. Terapie: adulti si copii peste 5 ani
Terapia preferată este cu caractere aldine
* Educația pacientului este necesară în fiecare etapă

	Terapie de control pe termen lung	Terapie care ameliorează simptomele
* Etapa 4 curs sever	Terapie zilnică: · X 800-2000 mcg · bronhodilatatoare cu acţiune prelungită: fie teofiline cu eliberare lentă, fie inhalare prelungită b 2 -agonisti, sau oral b 2 -agonişti cu acţiune prelungită · posibili steroizi orali	b 2 - agonişti la cerere
* Etapa 3 pentru severitate moderată	Terapie zilnică: X mai mult de 500 micrograme, dacă este necesar: · bronhodilatatoare cu acțiune prelungită: sau inhalatori cu acțiune prelungită b 2 -agonişti, sau teofiline, sau orale b 2 -agoniști cu acțiune prelungită (un control mai eficient al simptomelor astmului bronșic poate fi realizat cu o combinație de inhalare prelungită b 2 agonişti şi steroizi inhalatori cu doze mici sau medii comparativ cu steroizi în creştere) · luați în considerare prescrierea de antagoniști ai receptorilor de leucotriene, în special în aspirina sau astmul de efort	Bronhodilatatoare cu acțiune scurtă: b 2
* Stadiul 2 curs ușor persistent	Terapie zilnică: · sau ICS 200-500 mcg, sau cromoglicat, sau nedocromil, sau inhalare prelungită b 2 -agonisti sau teofiline cu eliberare lenta, antagonisti ai receptorilor de leucotriene, desi pozitia lor trebuie clarificata	Bronhodilatatoare cu acțiune scurtă: b 2 -agonisti la nevoie nu mai mult de 3-4 ori pe zi
* Etapa 1 curgere intermitentă ușoară	Nu este necesar	· Bronhodilatatoare cu acțiune scurtă: b 2 Agonişti la nevoie, mai puţin de o dată pe săptămână · Intensitatea terapiei depinde de severitatea atacurilor. Inhalare b 2 -Agonisti sau cromoglicat inainte de exercitii fizice sau expunere la alergeni
	demisionează Evaluarea terapiei la fiecare 3-6 luni. Dacă controlul este asigurat în decurs de 3 luni, treptat reducând intensitatea terapiei cu un pas mai jos.	pas în sus Dacă controlul nu este atins, creșteți trepte. Dar mai întâi: verifică tehnica de inhalare a pacientului, conformitate, controlul mediului (eliminare alergeni și alți factori de mediu declanșatoare).
*Doze de ICS: echivalent pentru dipropionat de beclometazonă, budesonidă și flunisolidă. Inițiativa globală pentru astm (GINA). OMS/NHLBI, 1998

Crearea de noi inhalatoare cu doză măsurată (CI) fără freon umplute cu HFA-134a (HFA-beclometazonă) a făcut posibilă, de asemenea, reducerea semnificativă a dimensiunii particulelor de aerosoli: diametrul aerodinamic median al particulelor de beclometazonă a fost redus la 1,1 µm ( comparativ cu 3,5 µm atunci când se utilizează DI cu freon), ceea ce duce la o creștere a depunerii medicamentului de mai multe ori.
Utilizarea unui distanțier mai mare (aproximativ 750 ml) permite nu numai reducerea depunerilor nedorite a medicamentului în cavitatea bucală și îmbunătățirea manevrei de respirație a pacientului, dar și creșterea semnificativă (de până la 2 ori) a eliberării medicamentului în plămâni. .
Pentru copii, vârstnici și pacienți grav bolnavi, nebulizatoarele sunt principalele mijloace de eliberare a medicamentelor inhalate în tractul respirator. Ținând cont de proprietățile fizice ale medicamentului budesonid (suspensie), se recomandă utilizarea anumitor combinații de nebulizator-compresor (Tabelul 3). Nebulizatorul cu ultrasunete este un sistem ineficient de livrare a suspensiei de medicamente.
Eficacitatea clinică a ICS în BA
ICS sunt cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul AD. Într-unul dintre primele studii randomizate controlate privind utilizarea ICS la pacienții cu astm bronșic, s-a demonstrat că corticosteroizii sistemici și ICS sunt echivalente în eficacitatea lor clinică, totuși, administrarea ICS reduce semnificativ riscul de reacții adverse (5 și 30% în grupele ICS și corticosteroizi orali) . Eficacitatea ICS a fost confirmată în continuare de o scădere a simptomelor și exacerbări ale BA, o îmbunătățire a parametrilor pulmonari funcționali.,o scădere a hiperreactivității bronșice, o scădere a necesității de a lua bronhodilatatoare cu acțiune scurtă, precum și o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu astm bronșic.
Tabelul 4. Influența ICS asupra progresiei bolii la pacienții cu BPOC

Istoricul fumatului	Perioada de terapie (luni)	D FEV 1 (ml/an)		R
		placebo	budesonida
Toți pacienții				< 0,001
	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
	9-36			0,08
> 36 pachet/ani				0,57
	9-36			0,65
D FEV 1 - dinamica modificărilor indicatorului VEMS 1 în ml timp de 1 an.

Tabelul 5. Farmacocinetica ICS

Un drog	Solubilitate în apă (µg/ml)	Jumătate de viață în plasmă (h)	Volumul de distribuție (l/kg)	Clearance (litru/kg)	Proporția medicamentului activ după trecere prin ficat (%)
dipropionat de beclometazonă
Budesonida		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
propionat de fluticazonă	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
flunisolide
Triamcinolon acetonida

Tabelul 6. Efecte secundare ale ICS

Efecte secundare locale

• disfonie
• candidoza orofaringiană
• tuse

Efecte secundare sistemice

• suprimarea cortexului suprarenal
• deficiență de creștere
• peteșii
• osteoporoza
• cataractă
• glaucom
• tulburări metabolice (glucoză, insulină, trigliceride)
• probleme mentale

ICS în AD dependentă de steroizi
Eficacitatea ICS este demonstrată la pacienții cu astm bronșic, care este controlat numai prin administrarea de steroizi sistemici. Deși corticosteroizii sistemici sunt, de asemenea, medicamente foarte eficiente, riscul de a dezvolta complicații severe, invalidante este foarte mare. Conform unui studiu pe termen lung, de 8 ani, realizat de I. Broder și colab., aproximativ 78% dintre pacienții cu BA dependentă de hormoni sunt capabili să oprească sau să reducă complet doza de steroizi sistemici în timpul terapiei cu ICS. Conform unui studiu controlat randomizat amplu condus de H. Nelson et al., ICS poate fi chiar mai eficient decât medicamentele sistemice în ceea ce privește eficacitatea lor clinică..La utilizarea budesonidei inhalatorii în doză de 400-800 mg la 159 de pacienți cu astm bronșic dependent de steroizi, procentul de pacienți care au redus doza de steroizi orali a fost mai mare comparativ cu placebo (80% și 27%, p.< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) cu 25%), ceea ce a afectat și ameliorarea simptomelor clinice ale pacienților, iar efectele secundare asociate cu administrarea de CS au scăzut.
La toate grupele de vârstă de pacienți cu astm bronșic, există pacienți dependenți de steroizi severi care răspund slab la terapia convențională cu corticosteroizi inhalatori. Motivul pentru aceasta poate fi fie respectarea slabă a terapiei prin inhalare, fie tehnica de inhalare slabă, fie, la un grup mic de pacienți, un răspuns slab la corticosteroizi orali. În această situație, reducerea sau oprirea completă a steroizilor orali poate fi realizată prin utilizarea ICS folosind nebulizatoare. Efectul de economisire a steroizilor al steroizilor nebulizați a fost confirmat într-un studiu multicentric de T.Higgenbottam și colab., care a inclus 42 de pacienți cu BA dependentă de steroizi. După 12 săptămâni de terapie cu budesonidă în doză de 2 mg pe zi printr-un nebulizator, 23 de pacienți au redus doza de CS oral cu o medie de 59% din doza inițială (p.< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
ICS în BA uşoară
Cele mai timpurii studii asupra corticosteroizilor în AD au fost efectuate la pacienți cu boală moderată până la severă. Când ICS a apărut la începutul anilor 1970, utilizarea lor principală a fost limitată la cazurile de astm slab controlat, în ciuda dozelor mari de steroizi orali și bronhodilatatoare. Cu toate acestea, odată cu înțelegerea rolului central al procesului inflamator în geneza BA, abordările pentru prescrierea ICS s-au schimbat și ele: în prezent sunt recomandate ca medicamente de primă linie pentru aproape toți pacienții cu BA, inclusiv cei cu BA ușoară. ICS este prescris în cazurile în care este nevoie de admitere b 2 -agonisti pentru controlul simptomelor la un pacient cu astm bronsic este de mai mult de 3 ori pe saptamana. Argumentele pentru numirea anticipată a ICS în BA sunt:

• inflamația mucoasei respiratorii este prezentă chiar și în stadiile incipiente ale astmului;
• ICS sunt cele mai eficiente medicamente în comparație cu alte terapii cunoscute;
• abolirea ICS la pacienții cu astm bronșic ușor poate duce la o exacerbare a bolii.
• ICS previne declinul progresiv al funcției pulmonare care apare la pacienții cu AD în timp;
• ICS sunt medicamente sigure;
• ICS sunt medicamente eficiente din punct de vedere al costurilor, deoarece beneficiile pentru societate și pacient datorită reducerii durerii cauzate de astm atunci când sunt luate sunt mai semnificative în comparație cu alte medicamente.

Principalele argumente împotriva numirii ICS în astmul ușor sunt posibilitatea de a dezvolta efecte secundare locale și sistemice, precum și faptul că la mulți pacienți, în absența oricărei terapii, nu există progresie a bolii.
Una dintre primele dovezi ale eficacității ICS în astmul ușor a fost obținută de cercetătorii finlandezi care au comparat două regimuri de terapie în pacienți cu simptome de astm care durează mai puțin de 1 an și care nu au luat anterior medicamente antiinflamatoare: inhalare b 2 -agonist (terbutalină 750 mcg/zi) și ICS (budesonid 1200 mcg/zi). La pacienții tratați cu ICS, a existat o reducere mai pronunțată a simptomelor de astm și a hiperreactivității bronșice, precum și o creștere a RVS comparativ cu pacienții tratați cu terbutalină. Această diferență a fost observată deja după 6 săptămâni și a persistat pe parcursul celor 2 ani de urmărire.
Mulți pacienți cu astm bronșic ușor nu sunt văzuți în secții specializate și sunt, de obicei, tratați în medii de îngrijire ambulatorie și adesea atât pacienții, cât și medicii generaliști cred că astfel de pacienți se pot descurca fără ICS. Un studiu a arătat că 40 până la 70% dintre astfel de pacienți, care, conform medicului generalist, aveau astm bronșic ușor și nu puteau primi beneficii clinice suplimentare din prescripția ICS, prezentau simptome nocturne și dimineața devreme asociate cu astmul. La aceiași pacienți, numirea budesonidei inhalatorii la o doză zilnică de 400 μg a condus la o îmbunătățire semnificativă a simptomelor clinice și la o creștere a PEF, precum și la o scădere a admiterii pacienților în secțiile de urgență pentru exacerbarea astmului.
Numirea precoce a ICS duce la o îmbunătățire mai mare a parametrilor pulmonari funcționali decât în ​​cazurile de numire a acestora cu întârziere (când sunt utilizate doar bronhodilatatoare pentru o perioadă lungă de timp), ceea ce a fost dovedit în studiul lui O. Serloos și colab., care a studiat efectul duratei simptomelor de astm asupra ameliorării simptomelor clinice și a indicatorilor funcției pulmonare în termen de 2 ani de la numirea ICS la 105 pacienți cu BA. Cele mai bune rezultate ale terapiei cu ICS au fost obținute la pacienții cu cea mai scurtă durată a simptomelor de astm (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Rezultatele acestor studii confirmă presupunerea că ICS poate suprima procesul inflamator în curs al tractului respirator și poate preveni dezvoltarea modificărilor structurale (fibroză, hiperplazie a mușchilor netezi etc.) rezultate din inflamația cronică. O. Sutochnikova și colab. Pe baza unui studiu al studiilor citologice repetate ale lavajelor bronhoalveolare (BAL), s-a demonstrat că chiar și la pacienții cu BA ușoară, terapia prin inhalare cu budesonid duce la o scădere semnificativă a activității inflamației mucoasei bronșice: o scădere a numărului de eozinofile, neutrofile BAL și, de asemenea, la o scădere a indicelui de intensitate al inflamației bronșice.
Dozele recomandate de ICS în funcție de severitatea BA sunt prezentate în Fig. 2. Până în prezent, nu există date clare cu privire la dozele inițiale de ICS la BA nou diagnosticat. Una dintre recomandări, bazată pe sarcina de a realiza rapid controlul asupra procesului inflamator la pacienții cu astm bronșic, este administrarea inițială a unei doze medii de ICS (800–1200 μg pe zi), care, pe măsură ce simptomele clinice și parametrii funcționali se îmbunătățesc. , poate fi redusă la cea minimă efectivă. Pe de altă parte, în mai multe studii controlate, nu au existat dovezi ale eficacității terapiei inițiale cu doze mari de ICS: doze mari și mici de ICS (1000 μg și 100 μg fluticazonă timp de 6 săptămâni în studiul de N. Gershman). et al., 200 μg și 800 μg budesonida timp de 8 săptămâni într-un studiu realizat de T. van der Mollen și colab.) cu BA nou diagnosticată practic nu a diferă în efectul lor asupra simptomelor clinice, parametrilor funcționali, nevoia de b 2 -agonisti, markeri ai inflamatiei si hiperreactivitatii bronsice.
În tratamentul ICS la pacienții cu BA ușoară, adesea indicatorii funcționali tradiționali (POS, VEMS 1 ) reflectă slab efectul steroizilor asupra procesului inflamator din căile respiratorii. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea acțiunii ICS în ceea ce privește indicatorii precum hiperreactivitatea bronșică (doză provocatoare sau concentrație provocatoare), markeri neinvazivi ai inflamației (sputa indusă, NO expirat).
Doze mari de ICS sau combinație de ICS cu alte medicamente?
Adesea, atunci când astmul nu este controlat de dozele prescrise de ICS, se pune întrebarea dacă să creșteți doza de ICS sau să adăugați un alt medicament.
Cel mai mare număr de studii a comparat eficacitatea unei combinații de salmeterol sau formoterol / ICS și ICS într-o doză dublă,și a constatat că a îmbunătățit performanța funcțională, a redus simptomele pe timp de noapte și a redus utilizarea la cerere b 2 agoniştii cu acţiune scurtă au fost semnificativ mai pronunţaţi la grupurile de pacienţi care au luat salmeterol sau formoterol. Unii cercetători și-au exprimat îndoielile cu privire la raționalitatea acestei abordări, deoarece există pericolul ca b 2 Agoniştii cu acţiune prelungită pot „masca” o scădere a controlului astmului şi pot duce la dezvoltarea unor exacerbări mai severe ale astmului. Cu toate acestea, studiile ulterioare nu au confirmat „mascarea” inflamației, deoarece s-au obținut date chiar și despre o scădere a numărului de exacerbări ale astmului.
Explicația pentru eficacitatea terapiei combinate poate fi un efect inhibitor b 2 -agoniști ai stimulanților contracției mușchilor netezi bronșici, scurgeri de plasmă în lumenul căilor respiratorii, afluxul de celule inflamatorii în timpul unei exacerbări a astmului bronșic, precum și creșterea depunerii de ICS în căile respiratorii datorită creșterii lumenului căilor respiratorii după inhalare b 2 -agonisti.
Există relativ puține studii privind combinarea ICS cu alte medicamente. Au fost obținute dovezi ale eficacității clinice ridicate a combinației teofilină/ICS. Eficacitatea combinației de teofilină/ICS poate fi asociată nu numai cu efectul bronhodilatator al teofilinei, ci și cu proprietățile sale antiinflamatorii.
Combinația dintre ICS cu antagoniști ai receptorilor leucotrienilor poate duce, de asemenea, la un control mai bun al astmului bronșic în comparație cu ICS singur, iar combinațiile zafirlukast/ICS și montelukast/ICS s-au dovedit a fi foarte eficiente.
Datele tuturor acestor studii reflectă rezultatele studiilor doză-răspuns, când este foarte dificil de determinat efectul dependent de doză al ICS asupra funcției pulmonare. ICS sunt cele mai puternice medicamente antiinflamatoare,cu toate acestea, ICS ridicat poate duce la un risc crescut de reacții adverse sistemice locale. Adăugarea unui medicament cu un mecanism de acțiune diferit poate fi o alegere mai bună decât creșterea dozei de ICS, datorită faptului că alte medicamente anti-astm pot avea mecanisme de acțiune benefice suplimentare.
Influența ICS asupra letalității pacienților cu BA
Un studiu foarte important al capacității ICS de a reduce letalitatea pacienților cu AD a fost publicat recent de S. Suissa și colab. Studiul a fost realizat pe o bază de date cu pacienți cu BA (30569 pacienți) din provincia Saskatchewan (Canada), folosind metoda caz-control. Pe baza analizei doză-răspuns, s-a estimat că riscul de deces din cauza astmului bronșic a fost redus cu 21% pentru fiecare cartuş suplimentar de ICS în anul precedent (odds ratio - OR - 0,79; 95% CI 0,65-0,97) . Numărul deceselor a fost semnificativ mai mare la pacienții care au încetat să ia ICS în primele 3 luni din momentul în care au fost întrerupt, comparativ cu pacienții care au continuat să le ia. Astfel, au fost obținute primele dovezi că utilizarea ICS este asociată cu o reducere a riscului de deces din cauza astmului.

ICS în BPOC
ICS joacă un rol crucial în AD, dar semnificația lor în BPOC nu a fost încă studiată suficient. BPOC este definită ca o boală cronică, lent progresivă, caracterizată prin obstrucția căilor respiratorii, care nu se modifică în câteva luni. BPOC include un grup destul de eterogen de boli, cum ar fi bronșita cronică, emfizemul pulmonar și bolile căilor respiratorii mici. Deficiențele funcționale în BPOC, spre deosebire de BA, sunt fixe și doar parțial reversibile ca răspuns la terapia cu bronhodilatatoare și alte medicamente. Condițiile preliminare pentru utilizarea ICS în BPOC sunt datele privind importanța dovedită a procesului inflamator în progresia BPOC, deși în acest caz natura inflamației este semnificativ diferită de inflamația în AD.
Impactul ICS asupra progresiei BPOC
Evaluarea eficacității intervențiilor terapeutice în BPOC, spre deosebire de cea din AD, include doi parametri mai importanți: supraviețuirea pacientului și progresia bolii. Doar două intervenții terapeutice au dovedit efecte benefice asupra supraviețuirii pacienților cu BPOC - renunțarea la fumat și oxigenoterapie pe termen lung. Progresia bolii obstructive este de obicei evaluată prin rata de scădere a VEMS. 1 , la persoanele sănătoase este de aproximativ 25–30 ml/an, iar la bolnavii de BPOC este de 40–80 ml/an. Pentru a evalua rata de progresie a bolii, este necesar să se studieze un număr mare de pacienți pe o perioadă destul de lungă (câțiva ani).
Datele din 4 studii mari, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, multicentrice au fost publicate în ultimii 2 ani,privind eficacitatea utilizării pe termen lung a ICS (aproximativ 3 ani) la pacienții cu BPOC, au fost efectuate 3 studii în Europa (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study și ISOLDE) și 1 în SUA (Lung Heath Study II).
Studiul EUROSCOP a inclus 1277 de pacienți BPOC fără antecedente de astm bronșic, toți pacienții au fumat și au avut obstrucție bronșică ușoară până la moderată (VEMS mediu 1 aproximativ 77% din scadență). Un grup de pacienți (634 de pacienți) a primit budesonid în doză de 800 mcg pe zi în 2 doze timp de 3 ani, celălalt grup (643 de pacienți) a primit placebo în aceeași perioadă. În primele 6 luni de terapie la grupul de pacienți tratați cu budesonid, a existat o creștere a VEMS. 1 (17 ml/an) în timp ce în grupul placebo, rata de scădere a VEMS 1 a fost de 81 ml/an (pag< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 în ambele loturi nu s-au deosebit foarte mult: VEMS 1 la pacienții care au luat ICS, aceasta a scăzut cu 140 ml/3 ani, iar în grupul placebo - cu 180 ml/3 ani (p = 0,05). În plus, o descoperire interesantă au fost datele că efectul benefic al budesonidei este mai pronunțat la pacienții care au avut o experiență mai scurtă de fumat: la pacienții cu mai puțin de 36 de pachete-ani de fumat care au luat budesonid, FEV. 1 a scăzut în 3 ani cu 120 ml, iar în grupul placebo - cu 190 ml (p< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
Copenhagen City Lung Study a inclus 290 de pacienți cu BPOC cu obstrucție bronșică ireversibilă (creștere a FEV 1 ca răspuns la bronhodilatatoare mai puțin de 5% după o cură de 10 zile de prednisolon). Criteriul de includere a pacienților a fost valoarea VEMS 1 / FVC mai puțin de 70%, în timp ce valoarea medie a VEMS 1 pacienții la momentul includerii în studiu a fost de 86% și doar 39% dintre pacienți aveau VEMS 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 a fost aproape aceeași în grupurile cu budesonid și placebo: 45,1 ml/an și, respectiv, 41,8 ml/an (p = 0,7). Terapia ICS nu a avut un efect semnificativ asupra severității simptomelor respiratorii și asupra numărului de exacerbări ale bolii (155 și 161 exacerbări).
Studiul ISOLDE a fost ușor diferit față de cele două precedente: recrutarea a fost efectuată în clinici respiratorii, astfel încât pacienții cu obstrucție bronșică mai severă (VEMS mediu 1 - aproximativ 50%), un total de 751 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani (vârsta medie 63,7 ani) au participat la studiu. Toți pacienții au primit fie fluticazonă în doză de 1000 mcg în 2 prize (376 pacienți) fie placebo (375 pacienți) timp de 3 ani. Scăderea anuală a VEMS 1 a fost similară la două grupuri de pacienți: 50 ml/an la pacienții tratați cu ICS și 59 ml/an la pacienții tratați cu placebo (p = 0,16). VEMS mediu 1 după administrarea de bronhodilatatoare pe parcursul perioadei de studiu a fost semnificativ mai mare (cel puțin 70 ml) în grupul cu fluticazonă comparativ cu grupul placebo (p< 0,001).
Rezultatele studiului american Lung Heath Study II au fost publicate recent. Acest studiu a inclus 1116 pacienţi cu BPOC uşoară până la moderată, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 69 de ani, toţi pacienţii au continuat să fumeze sau să se lase de fumat în ultimii 2 ani. Un grup de pacienți (559 de pacienți) a primit triamcinolonă inhalat în doză de 600 mg de 2 ori pe zi, celălalt (557 de pacienți) a primit placebo. Ca și în studiile europene, rata de scădere a VEMS 1 până în a 40-a lună de observație, nu au existat diferențe semnificative de 44,2 ml/an și 47,0 ml/an în grupurile ICS și, respectiv, placebo. În grupul de terapie activă, o scădere a densității osoase a vertebrelor (p = 0,007) și a femurului (p< 0,001).
Rezultatele unei meta-analize dedicate, de asemenea, studiului terapiei pe termen lung cu ICS la pacienții cu BPOC diferă de rezultatele studiilor prezentate. Meta-analiză a inclus date din trei studii randomizate, controlate, cu o durată de cel puțin 2 ani. Grupul de pacienți care au primit ICS (beclometazonă 1500 mcg/zi, budesonidă în doze de 1600 mcg și 800 mcg/zi) a fost format din 95 de pacienți, iar grupul care a primit placebo - 88 de pacienți. Pacienții incluși în acest studiu au avut o boală mai severă în comparație cu pacienții din studii prospective (VEMS mediu 1 = 45%. Până la sfârșitul celui de-al 2-lea an, pacienții din grupul ICS au prezentat o creștere a VEMS comparativ cu grupul placebo. 1 cu 34 ml/an (p = 0,026). Cu toate acestea, spre deosebire de marile studii europene mari și Lung Heath Study II, pacienții analizați în meta-analiză au utilizat doze mai mari de ICS (1500/1600 μg/zi), în plus, analiza a arătat că, odată cu utilizarea unor astfel de mari doze, o creștere a VEMS 1 a fost de 39 ml/an, iar la administrarea budesonidei la o doză de 800 mcg/zi - doar 2 ml/an. Pe baza acestor date, se poate presupune că pentru a obține un efect semnificativ la pacienții cu BPOC sunt necesare doze mai mari comparativ cu pacienții cu BA cu aceleași valori ale parametrilor funcționali. O astfel de nevoie de doze mari de ICS poate fi asociată cu un tip și localizare diferită a procesului inflamator în aceste boli. În AD, principalele elemente celulare ale inflamației sunt eozinofilele, iar procesul inflamator este mai accentuat în bronhiile centrale, în timp ce în BPOC, procesul inflamator implică părțile distale ale tractului respirator, iar neutrofilele și limfocitele joacă un rol predominant.
Impactul ICS asupra frecvenței exacerbărilor BPOC
Dezvoltarea exacerbărilor la pacienții cu BPOC poate fi rezultatul diverșilor factori, care sunt departe de a fi întotdeauna reduse doar la un agent infecțios; în unele cazuri, exacerbarea se bazează pe un proces inflamator care este sensibil la terapia cu steroizi. Un aspect important al eficacității ICS în BPOC poate fi capacitatea lor de a reduce numărul de exacerbări ale bolii.
Obiectivul unui studiu multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat de P. Piggiaro a fost de a studia daca ICS reduce numarul si severitatea exacerbarilor, severitatea simptomelor clinice la pacientii cu BPOC. Un total de 281 de pacienți cu BPOC au fost incluși în studiu, 142 de pacienți au luat fluticazonă 500 mcg de două ori pe zi timp de 6 luni și 139 de pacienți au primit placebo în același timp. Numărul total de exacerbări ale BPOC și procentul de pacienți care au avut una sau mai multe exacerbări în 6 luni a fost aproximativ același în ambele grupuri: 37% în grupul placebo și 32% în grupul ICS (p.< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Reducerea numărului de exacerbări BPOC cu ICS a fost confirmată și de datele studiului ISOLDE: numărul de exacerbări a fost semnificativ mai mic (cu 25%) la pacienții care au luat ICS (0,99 pe an) comparativ cu pacienții care au primit placebo (1,32 exacerbări). pe an).); p = 0,026.
Influența ICS asupra parametrilor funcționali și clinici la pacienții cu BPOC
Principala metodă pentru eficacitatea medicamentelor în BA este evaluarea efectului acestora asupra parametrilor funcționali (FEV 1 , POS etc.), totuși, având în vedere ireversibilitatea obstrucției bronșice în BPOC, această abordare este de puțin folos pentru evaluarea medicamentelor, inclusiv ICS, în această boală. Practic, toate studiile efectuate privind utilizarea ICS în BPOC, cu rare excepții, nu au arătat o îmbunătățire semnificativă a parametrilor teste ale funcției pulmonare.
Multe studii au arătat că ICS poate îmbunătăți semnificativ simptomele clinice ale bolii în absența unor modificări semnificative ale funcției pulmonare. Pe lângă parametrii funcției respiratorii, pentru a evalua eficacitatea ICS la pacienții cu BPOC, se propune evaluarea unor indicatori precum calitatea vieții, starea funcțională (de exemplu, un test de mers de 6 minute). În studiul ISOLDE, calitatea vieții pacienților, evaluată prin scara St. George, a scăzut semnificativ până la sfârșitul perioadei de observație în lotul de pacienți care nu au primit ICS (3,2 puncte/an față de 2,0 puncte/an în pacienții care au luat fluticazonă,
R< 0,0001).
Cercetarea lui R. Paggiaro et al. de asemenea, a arătat că administrarea de fluticazonă a dus la la o scădere semnificativă a severității simptomelor clinice (tuse și volumul sputei; p = 0,004 și, respectiv, p = 0,016), îmbunătățirea parametrilor pulmonari funcționali (FEV). 1 ; R< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено o reducere cu 25% a numărului de simptome respiratorii (21,1/100 persoane/an și 28,2/100 persoane/an; p = 0,005) și o scădere cu 50% a numărului de vizite la medic pentru boli respiratorii (1,2/100 persoane/an). /an și 2,1/100 persoane/an; p = 0,03).
Perspectiva utilizării ICS în BPOC
Astfel, aceste studii au arătat că la pacienții cu BPOC moderată și severă, ICS poate îmbunătăți simptomele clinice ale bolii și calitatea vieții, ceea ce este o sarcină foarte importantă a terapiei BPOC. În plus, ICS poate reduce numărul de exacerbări ale BPOC și vizitele la medic despre boală. Având în vedere că tratamentul spitalicesc al pacienților cu BPOC reprezintă aproximativ 75% din costul economic total al bolii, acest efect al ICS în BPOC poate fi considerat unul dintre cele mai importante progrese în tratamentul pacienţilor cu BPOC. Un alt efect potențial benefic al ICS în BPOC, arătat în studiul LHS II, este o îmbunătățire a hiperreactivității bronșice, care, totuși, nu este asociată cu o îmbunătățire a FEV. 1 nici să încetinească progresia bolii. Ținând cont de datele lui J.Hospers și colab. privind semnificația hiperreactivității căilor respiratorii ca predictor al mortalității la pacienții cu BPOC, efectul ICS asupra acestui indicator poate fi, de asemenea, evaluat ca o sarcină clinică semnificativă.
Deci, care este rolul ICS la pacienții cu BPOC? Pe baza rezultatelor a 4 studii mari pe termen lung, ICS poate fi recomandat pentru tratamentul pacienților cu BPOC moderată până la severă, care prezintă simptome clinice severe și exacerbări frecvente ale bolii, dar nu și pentru pacienții cu BPOC ușoară. Eficacitatea și siguranța ICS (fluticazonă, budesonid și triamcinolonă) utilizate în aceste studii au fost similare, cu excepția unui efect mai semnificativ al triamcinolonului asupra densității osoase.

Efectele secundare ale ICS
Toate efectele secundare asociate cu administrarea ICS pot fi împărțite în locale și sistemice. Efectele sistemice se dezvoltă datorită absorbției sistemice, iar efectele locale se dezvoltă la locul depunerii medicamentului (vezi Tabelele 5 și 6).Literatură
1 Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Terapia astmului. Martin Dunitz Ltd, Londra 1998: 1-150.
3. Societatea Toracică Britanică. Ghidurile britanice privind managementul astmului: revizuire și declarație de poziție din 1995. Thorax 1997; 52 (Supliment 1): S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Harris TAJ. Experiență clinică cu propionat de fluticazonă în astm: o meta-analiză a eficacității și activității sistemice în comparație cu budesonida și dipropionatul de beclometazonă la jumătate din doza de micrograme sau mai puțin. Respir Med 1998; 92:95-104.
5 Lipworth B.J. Ținte pentru medicamentele inhalate. RespirMed 2000; 94 (D Suppl.): S13-S16.
6. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Evaluarea efectului unui distanțier de volum mare asupra bioactivității sistemice a inhalatorului cu doză măsurată cu propionat de fluticazonă. Piept 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Dipropionat de beclometazonă inhalat administrat printr-un nou dispozitiv de distanță: un studiu clinic controlat. Ad Ther 1996; 13:335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. Determinarea in vitro a masei inhalate și a distribuției particulelor pentru suspensia de nebulizare de budesonid. J Aerosol Med 1998; 11:113-25.
9. British Thoracic and Tuberculosis Association. Corticosteroizi inhalatori în comparație cu prednison oral la pacienții care încep terapie cu corticosteroizi pe termen lung pentru astm. Un studiu controlat de Asociația britanică pentru toracică și tuberculoză. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Comparația unui beta2-agonist, terbutalină, cu un corticosteroid inhalator, budesonida, în astmul nou detectat. N Engl J Med 1991; 325:388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Pulbere de propionat de fluticazonă: efect de economisire a corticosteroizilor pe cale orală și îmbunătățirea funcției pulmonare și a calității vieții la pacienții cu astm cronic sever. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu dipropionat de beclometazonă inhalat în astmul dependent de steroizi. CMAJ 1987; 136:129-135.
13. Nelson HS, Bernstein L, Fink J, Edwards T, Spector SL, Storms WW, Tashkin DP. pentru Grupul de studiu Pulmicort Turbuhaler. Efectul de economisire a glucocorticosteroizilor pe cale orală al budesonidei administrat de Turbuhaler. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la adulți cu astm cronic moderat până la sever. Piept 1998; 113:1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor M.D., Richardson P.D.I. Rolul budesonidei nebulizate în a permite o reducere a dozei de steroizi oral în astmul sever persistent. Eur.J.Clin.Res. 1994; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Terapia cu corticosteroizi inhalatori în astmul ușor detectat recent. Droguri 1999; 58 (Supliment. 4): 17-24.
16. O’Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Eficacitatea și beneficiul terapiei cu corticosteroizi inhalatori la pacienții considerați a avea astm ușor în practica de îngrijire primară. Can Respire J 1996; 3:169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Efectul intervenției precoce vs tardive cu corticost inhalat. roiduri în astm. Piept 1995; 108:1228-34.
18. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Terapia cu glucocorticosteroizi inhalatori la pacienții cu astm bronșic ușor. Influență asupra inflamației și hiperreactivității. Pneumologie 1996; 4: 21-8.
19. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Terapia cu glucocorticosteroizi inhalatori la pacienții cu astm bronșic ușor. Influență asupra inflamației și hiperreactivității. Pneumologie 1996; 4:21-8.
20. van der M olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postman DS. Începând cu o doză mai mare de corticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului de îngrijire primară. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:121-5.
21 Schmier JK, Leidy NK. Complexitatea aderării la tratament la adulții cu provocări și oportunități de astm. J Asthma 1998; 35:455-72.
22. Edsbacker S. Factori farmacologici care influențează alegerea corticosteroizilor inhalatori. Droguri 1999; 58(Suppl.4): 7-16.
23. Campbell L.M. Corticosteroizi inhalatori o dată pe zi în astmul bronșic ușor până la moderat. Droguri 1999; 58 (Supliment. 4): 25-33.
24. Nathan RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Un studiu de variație a dozelor de propionat de fluticazonă administrat o dată pe zi prin inhalator cu pulbere multidoză la pacienții cu astm bronșic moderat. Piept 2000; 118:296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. Salmeterol adăugat față de doze mai mari de corticosteroid la pacienții cu astm bronșic cu simptome de corticosteroid inhalator existent: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344:219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului bronșic. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. Există efecte dăunătoare ale utilizării beta2-agonişti cu acţiune prelungită inhalaţi în tratamentul astmului? Piept 1995; 107:1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. Eficiența glucocorticosteroizilor cu regimuri de dozare diferite și în combinație cu preparate cu teofilină la pacienții cu astm bronșic. Ter. arc. 1997; 7(3):27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. O comparație între budesonida inhalată în doză mică plus teofilină și budesonida inhalată în doză mare pentru astmul moderat. N Engl J Med 1997; 337:1412-18.
30. Virchow J Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Îmbunătățirea controlului astmului pe parcursul a 6 săptămâni la pacienții tratați cu corticosteroizi în doze mari. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31 Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. O comparație între salmeterol și montelukast ca terapie de linia a doua la pacienții astmatici care primesc corticosteroizi inhalatori. Eur Respir J 1999; 14 (Supliment): p3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Doze mici de corticosteroizi inhalați și prevenirea decesului prin astm. N Engl J Med 2000; 343:332-6.
33. Ghidurile britanice pentru managementul bolii pulmonare obstructive cronice: Grupul de standarde de îngrijire pentru BPOC al BTS. Thorax 1997; 52 (Supliment 5): S1-S28.
34 Societatea Europeană de Respirație. Evaluarea și managementul optim al bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). Eur Respir J 1995; 8:1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, et al. Inflamația eozinofilă și neutrofilă în astm, bronșită cronică și boala pulmonară obstructivă cronică. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:537-48.
36 Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Efectele intervenției la fumat și a utilizării unui bronhodilatator anticolinergic inhalat asupra ratei de scădere a VEMS. Studiul de sănătate pulmonară. JAMA 1994; 272:1497-505.
37 Grupul de probă pentru terapia cu oxigen nocturn. Terapia cu oxigen continuă sau nocturnă în boala pulmonară obstructivă cronică hipoxemică: un studiu clinic. Ann Intern Med 1980; 93:391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Tratament pe termen lung cu budesonid inhalator la persoanele cu boală pulmonară obstructivă cronică ușoară care continuă să fumeze. Studiu al Societății Europene de Respirație privind boala pulmonară obstructivă cronică. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Efectul pe termen lung al budesonidei inhalate în boala pulmonară obstructivă cronică ușoară și moderată: un studiu controlat randomizat. Lancet 1999; 353: 1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK în numele investigatorilor studiului ISOLDE. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al propionatului de fluticazonă la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică moderată până la severă: studiul ISOLDE. Brit Med J 2000; 320:1297-303.
41 Grupul de Cercetare pentru Studiul Sănătății Plămânilor. Efectul triamcinolonului inhalat asupra declinului funcției pulmonare în boala pulmonară obstructivă cronică. N Engl J Med 2000; 343: 1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Efectele pe termen lung ale corticosteroizilor inhalatori în boala pulmonară obstructivă cronică: o meta analiză. Thorax 1999; 54:7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Trial multicentric randomizat controlat cu placebo de propionat de fluticazonă inhalat la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. Grupul internațional de studiu BPOC. Lancet 1998; 351:773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, et al. Efectele tratamentului pe termen lung cu corticosteroizi în BPOC. Piept 1996; 109:1156-62.
45. van Schayck CP. Funcția pulmonară este într-adevăr un parametru bun în evaluarea efectelor pe termen lung ale corticosteroizilor inhalatori în BPOC? Eur Respir J 2000; 15:238-9.
46 Map CE. Glucocorticoizi inhalatori în boala pulmonară obstructivă cronică. N Engl J Med 2000; 343: 1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Hipersensibilitatea căilor respiratorii la histamina și mortalitatea din cauza bolii pulmonare obstructive cronice: un studiu de cohortă. Lancet 2000; 356:1313-7.
48 Barnes PJ. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. Lipworth B.J. Efecte adverse sistemice ale terapiei cu corticosteroizi inhalatori: o revizuire sistematică și meta-analiză. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. O meta-analiză a efectului corticosteroizilor orali și inhalatori asupra creșterii. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:967-76.

Pentru citare: Domnesc N.P. Glucocorticosteroizi în tratamentul astmului bronșic // RMJ. 2002. Nr. 5. S. 245

Secţia Pneumologie FUV RSMU

LAÎn ultimii ani s-au înregistrat progrese semnificative în tratamentul astm bronșic (BA). Aparent, acest lucru se datorează definiției astmului bronșic ca o boală inflamatorie cronică a tractului respirator și, în consecință, cu utilizarea pe scară largă a inhalării. glucocorticosteroizi (GCS) ca antiinflamatoare de bază. Cu toate acestea, în ciuda progreselor înregistrate, nivelul de control asupra evoluției bolii nu poate fi considerat satisfăcător. Deci, de exemplu, aproape fiecare al treilea pacient cu astm bronșic se trezește cel puțin o dată pe lună noaptea din cauza simptomelor bolii. Mai mult de jumătate dintre pacienți au limitări ale activității fizice, mai mult de o treime sunt forțați să lipsească de la școală sau să lipsească de la serviciu. Peste 40% dintre pacienți sunt forțați să solicite îngrijiri de urgență din cauza exacerbarii bolii. Motivele acestei situații sunt diverse, iar lipsa de conștientizare a medicului cu privire la patogeneza BA și, în consecință, alegerea tacticilor de tratament greșite joacă un rol important în acest sens.

Definiția și clasificarea astmului

Astmul bronșic este o boală cronică a căilor respiratorii, care implică multe celule: mastocite, eozinofile și limfocite T. La persoanele susceptibile, această inflamație duce la episoade repetate de respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, constricție în piept și tuse, în special noaptea și/sau dimineața devreme. Aceste simptome sunt însoțite de obstrucția larg răspândită, dar variabilă, a arborelui bronșic, care este cel puțin parțial reversibilă, spontan sau sub influența tratamentului. Inflamația determină și o creștere a răspunsului căilor respiratorii la diverși stimuli (hiperreactivitate).

Dispozițiile cheie ale definiției ar trebui luate în considerare după cum urmează:

1. BA este o boală inflamatorie cronică persistentă a căilor respiratorii, indiferent de severitatea cursului.

2. Procesul inflamator duce la hiperreactivitate bronșică, obstrucție și simptome respiratorii.

3. Obstrucția căilor aeriene este reversibilă, cel puțin parțial.

4. Atopia - o predispoziție genetică la producerea de imunoglobuline de clasa E (poate să nu fie întotdeauna prezentă).

Astmul bronșic poate fi clasificat pe baza etiologiei, severității cursului și caracteristicilor manifestării obstrucției bronșice.

Cu toate acestea, în prezent, astmul bronșic trebuie în primul rând clasificat în funcție de severitate, deoarece acesta este ceea ce reflectă severitatea procesului inflamator în tractul respirator și determină tactica terapiei antiinflamatorii.

Severitate determinată de următorii indicatori:

• Numărul de simptome nocturne pe săptămână.
• Numărul de simptome în timpul zilei pe zi și pe săptămână.
• Multiplicitatea aplicării b 2 -agoniştilor de acţiune scurtă.
• Severitatea activității fizice și tulburările de somn.
• Valorile debitului expirator maxim (PEF) și procentul acestuia cu valoarea corectă sau cea mai bună.
• Fluctuațiile zilnice ale PSV.
• Cantitatea de terapie.

Există 5 grade de severitate a cursului BA: intermitent ușor; ușoară persistentă; moderat persistent; persistentă severă; dependentă de steroizi persistentă severă (Tabelul 1).

BA debitului intermitent: simptome de astm mai puțin de o dată pe săptămână; exacerbări scurte (de la câteva ore la câteva zile). Simptome nocturne de 2 ori pe lună sau mai puțin; funcția pulmonară asimptomatică și normală între exacerbări: fluxul expirator maxim (PEF) > 80% prezis și fluctuația PEF mai mică de 20%.

astm bronșic ușor persistent. Simptome 1 dată pe săptămână sau mai des, dar mai puțin de 1 dată pe zi. Exacerbările bolii pot interfera cu activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai des de 2 ori pe lună. PSV mai mult de 80% din scadență; fluctuații în PSV 20-30%.

astm moderat. simptome zilnice. Exacerbările perturbă activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai mult de o dată pe săptămână. Doza zilnică de b 2 agonişti cu acţiune scurtă. PSV 60-80% din scadenta. Fluctuații ale PSV mai mult de 30%.

BA severă: simptome persistente, accese frecvente, simptome nocturne frecvente, activitate fizică limitată la simptome de astm. PSV mai puțin de 60% din scadență; fluctuații de peste 30%.

Trebuie remarcat faptul că determinarea severității astmului prin acești indicatori este posibilă numai înainte de începerea tratamentului. Dacă pacientul primește deja terapia necesară, atunci trebuie luat în considerare și volumul acestuia. Astfel, dacă un pacient are astm bronșic ușor persistent conform tabloului clinic, dar în același timp primește tratament medical corespunzător astmului bronșic persistent sever, atunci acest pacient este diagnosticat cu BA severă.

BA severă, dependentă de steroizi: Indiferent de prezentarea clinică, un pacient care primește tratament de lungă durată cu corticosteroizi sistemici ar trebui considerat ca având AD severă.

Corticosteroizi inhalatori

Recomandat abordarea treptată a terapiei astmuluiîn funcţie de severitatea cursului său (Tabelul 1). Toate medicamentele pentru tratamentul astmului bronșic sunt împărțite în două grupe principale: pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator și medicamente pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronșic. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator este glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS), care ar trebui să fie utilizați din a doua etapă (curs ușoară persistentă) până la a cincea (curs sever dependent de steroizi). Prin urmare, în prezent, ICS sunt considerați agenți de primă linie pentru tratamentul AD. Cu cât severitatea astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de ICS. O serie de studii au arătat că pacienții care au început tratamentul cu ICS în decurs de 2 ani de la debut au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului simptomelor de astm, comparativ cu cei care au început tratamentul cu ICS la mai mult de 5 ani de la debutul bolii.

Mecanisme de acțiune și farmacocinetică

IGCS sunt capabili să se lege de receptori specifici din citoplasmă, să îi activeze și să formeze un complex cu aceștia, care apoi se dimerizează și se deplasează la nucleul celulei, unde se leagă de ADN și interacționează cu mecanismele de transcripție ale enzimelor cheie, receptorilor și altor proteine ​​complexe. Aceasta duce la manifestarea acțiunii farmacologice și terapeutice.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producția de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor și prevenirea migrării și activării celulelor inflamatorii. . ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, corticosteroizii inhalatori conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor b atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.

IGCS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilitate, inactivare rapidă, timp scurt de înjumătățire plasmatică. Este important de luat în considerare că tratamentul ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator depinde de doza nominală a medicamentului, de tipul de inhalator, de prezența sau absența unui propulsor și de tehnica de inhalare. Până la 80% dintre pacienți întâmpină dificultăți în utilizarea aerosolilor cu doze măsurate.

Cea mai importantă caracteristică pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi este lipofilitate. Datorită lipofilității, ICS se acumulează în tractul respirator, eliberarea lor din țesuturi încetinește, iar afinitatea lor pentru receptorul de glucocorticoizi crește. Corticosteroizii inhalatori foarte lipofili sunt mai rapid și mai bine capturați din lumenul bronhiilor și sunt reținuți pentru o lungă perioadă de timp în țesuturile tractului respirator. IGCS diferă de medicamentele sistemice prin acțiunea lor topică (locală). Prin urmare, este inutil să prescrieți inhalații de corticosteroizi sistemici (hidrocortizon, prednisolon și dexametazonă): aceste medicamente, indiferent de metoda de aplicare, au doar un efect sistemic.

Numeroase studii randomizate controlate cu placebo la pacienții cu astm bronșic au arătat eficacitatea tuturor dozelor de ICS în comparație cu placebo.

Sistemică biodisponibilitate constă în oral și inhalare. De la 20 la 40% din doza inhalată a medicamentului intră în tractul respirator (această valoare variază semnificativ în funcție de mijloacele de administrare și de tehnica de inhalare a pacientului). Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament în plămâni, de prezența sau absența purtătorului (cei mai buni indicatori sunt inhalatoarele care nu conțin freon) și de absorbția medicamentului în tractul respirator. 60-80% din doza de inhalare se instalează în orofaringe și este înghițită, apoi este supusă unui metabolism complet sau parțial în tractul gastrointestinal și ficat. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții deja inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă). ). Dozele de ICS de până la 1000 mcg/zi (pentru fluticazonă până la 500 mcg/zi) au un efect sistemic redus.

Toate IGCS au un fast clearance-ul sistemic comparabil cu fluxul sanguin hepatic. Acesta este unul dintre factorii care reduc efectul sistemic al ICS.

Caracteristicile celor mai frecvent utilizate medicamente

ICS includ dipropionat de beclometazonă, budesonid, propionat de fluticazonă, flunisolide, acetonidă de triamcinolon, furoat de mometazonă. Sunt disponibile sub formă de aerosoli cu doză măsurată, inhalatoare de pulbere, precum și soluții pentru inhalare prin nebulizator (budesonid).

dipropionat de beclometazonă . Este folosit în practica clinică de mai bine de 20 de ani și rămâne unul dintre cele mai eficiente și frecvent utilizate medicamente. Este permisă utilizarea medicamentului la femeile însărcinate. Disponibil sub formă de inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beclocort 50 și 250 mcg, Beclomet 50 și 250 mcg/doză), inhalator cu doză măsurată activat de respirație (Beclazone 5000cg2 și 250 mcg) /doză), pulbere inhalator (Bekodisk 100 și 250 mcg/doză inhalator Diskhaler; multi-doză inhalator Easyhaler, Beclomet 200 mcg/doză). Pentru inhalatoarele Becotid și Becloforte se produc distanțiere speciale - Volumatic (distanțiere de supapă de volum mare pentru adulți) și Babyhaler (distanțiere de volum mic cu 2 valve cu mască de față din silicon pentru copii mici).

Budesonida . Medicament modern foarte activ. Folosit ca inhalator de aerosoli cu doză măsurată (Budesonide-acarian 50 mcg/doză; Budesonide-forte 200 mcg/doză), inhalator de pulbere (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doză; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doză) și suspensie de nebulizer (Pulmicort 5) și 0,25 mg/doză). Pulmicort Turbuhaler este singura formă de dozare IGCS care nu conține un purtător. Pentru inhalatoarele cu doză măsurată Budesonide Mite și Budesonide Forte, este produs un distanțier. Budesonida este o parte integrantă a combinației de medicamente Symbicort.

Budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic, datorită afinității sale mari pentru receptorii de glucocorticoizi și metabolismului accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Budesonida este singurul ICS pentru care s-a dovedit o singură utilizare. Factorul care asigură eficacitatea utilizării budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în tractul respirator sub formă de depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea de esteri ai acizilor grași). Odată cu scăderea concentrației de budesonidă liberă în celulă, lipazele intracelulare sunt activate, iar budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptor. Acest mecanism nu este caracteristic altor GCS și vă permite să prelungiți efectul antiinflamator. Mai multe studii au arătat că stocarea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorului.

Studii recente asupra medicamentului Pulmicort Turbuhaler au arătat că nu afectează creșterea finală cu utilizarea pe termen lung la copii, mineralizarea oaselor, nu provoacă angiopatie și cataractă. Pulmicort este recomandat si la femeile insarcinate: s-a constatat ca utilizarea lui nu determina o crestere a numarului de anomalii fetale. Pulmicort Turbuhaler este primul și singurul corticosteroid inhalat care a fost evaluat „B” de către FDA (Organizația de Control al Drogurilor din SUA) în evaluarea medicamentelor pentru sarcină. Această categorie include medicamente care pot fi luate în siguranță în timpul sarcinii. Restul ICS sunt clasificate în categoria C (nu sunt recomandate în timpul sarcinii).

propionat de fluticazonă . Cel mai activ medicament până în prezent. Are biodisponibilitate orală minimă (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Se prezintă sub forma unui inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (Flixotide 50, 125 și 250 mcg/doză) și a unui inhalator cu pulbere (Flixotide Diskhaler - rotadisks 50, 100, 250 și 500 mcg/doză; Flixotide Multidisk/250 mcg/250 mcg/doză). ). Pentru inhalatoarele de aerosoli se produc distanțiere speciale - Volumatic (distanțiere de supapă de volum mare pentru adulți) și Babyhaler (distanțiere de volum mic cu 2 valve cu mască de față din silicon pentru copii mici). Fluticazona este o parte integrantă a combinației de medicamente Seretide Multidisk.

Flunisolide . Un medicament cu activitate glucocorticoidă scăzută. Pe piata interna, este reprezentata de marca Ingacort (inhalator cu doza masurata 250 mcg/doza, cu distantier). În ciuda dozelor terapeutice mari, practic nu are efecte sistemice datorită faptului că deja în timpul primei treceri prin ficat, 95% este transformat într-o substanță inactivă. În prezent, este rar utilizat în practica clinică.

Triamcinolon acetonida . Un medicament cu activitate hormonală scăzută. Inhalator cu doză măsurată 100 mcg/doză. Marca Azmakort, nereprezentată pe piața rusă.

furoat de mometazonă . Un medicament cu activitate glucocorticoidă ridicată. Pe piața rusă se prezintă doar sub formă de spray nazal Nasonex.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS în ceea ce privește îmbunătățirea simptomelor și a măsurilor funcției respiratorii arată că:

• Budesonida și dipropionatul de beclometazonă în inhalatoarele cu aerosoli la aceleași doze practic nu diferă în ceea ce privește eficacitatea.
• Propionatul de fluticazonă oferă același efect ca dublul dozei de beclometazonă sau budesonidă într-un aerosol cu ​​doză măsurată.
• Budesonida administrată prin Turbuhaler are același efect ca și dublarea dozei de budesonidă într-un aerosol cu ​​doză măsurată.

Efecte nedorite

Corticosteroizii inhalatori moderni sunt medicamente cu un indice terapeutic ridicat și au un profil de siguranță ridicat chiar și în cazul utilizării pe termen lung. Alocați efectele nedorite sistemice și locale. Efectele adverse sistemice pot deveni semnificative clinic numai atunci când sunt utilizate doze mari. Ele depind de afinitatea medicamentelor pentru receptor, lipofilitate, volum de distribuție, timp de înjumătățire, biodisponibilitate și alți factori. Riscul de evenimente adverse sistemice pentru toți corticosteroizii inhalatori disponibili în prezent se corelează cu efectele dorite în tractul respirator. Utilizarea ICS în doze terapeutice medii reduce riscul de efecte sistemice.

Principalele efecte secundare ale ICS sunt legate de calea lor de administrare și sunt limitate la candidoza orală, răgușeală, iritație a mucoasei și tuse. Pentru a evita aceste fenomene, este necesară tehnica corectă de inhalare și selecția individuală a IGCS.

Medicamente combinate

În ciuda faptului că corticosteroizii inhalatori sunt pilonul terapiei astmului bronșic, aceștia nu permit întotdeauna controlul complet al procesului inflamator din arborele bronșic și, în consecință, al manifestărilor astmului bronșic. În acest sens, a devenit necesar să se prescrie b2-agonişti cu acţiune scurtă la cerere sau în mod regulat. Astfel, este nevoie urgentă de o nouă clasă de medicamente, lipsită de deficiențele inerente agoniştilor b 2 cu acțiune scurtă și cu un efect protector și antiinflamator dovedit pe termen lung asupra tractului respirator.

Au fost creați și în prezent sunt utilizați pe scară largă b 2 -agonişti cu acțiune prelungită, care sunt reprezentați pe piața farmaceutică de două medicamente: fumarat de formoterol și xinafoat de salmeterol. În ghidurile moderne pentru tratamentul astmului bronșic se recomandă adăugarea de b 2 -agonişti cu acţiune prelungită cu control insuficient al astmului prin monoterapie cu corticosteroizi inhalatori (începând din a doua etapă). O serie de studii au arătat că combinația dintre un corticosteroid inhalator cu un agonist b2 cu acțiune prelungită este mai eficientă decât dublarea dozei de corticosteroizi inhalatori și duce la o îmbunătățire mai semnificativă a funcției pulmonare și un control mai bun al simptomelor astmului. De asemenea, sa demonstrat că reduce numărul de exacerbări și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții la pacienții care primesc terapie combinată. Astfel, apariția preparatelor combinate care conțin corticosteroizi inhalatori și un b2-agonist cu acțiune prelungită este o reflectare a evoluției opiniilor asupra terapiei AD.

Principalul avantaj al terapiei combinate este eficacitatea crescută a tratamentului cu utilizarea de doze mai mici de corticosteroizi inhalatori. În plus, combinarea a două medicamente într-un singur inhalator face ca pacientul să urmeze mai ușor prescripțiile medicului și, potențial, îmbunătățește complianța.

Seretide Multidisk . Componentele constitutive sunt xinafoatul de salmeterol și propionatul de fluticazonă. Oferă un nivel ridicat de control asupra simptomelor de astm. Se foloseste doar ca terapie de baza, se poate prescrie incepand din a doua etapa. Medicamentul este prezentat în diferite doze: 50/100, 50/250, 50/500 mcg de salmeterol / fluticazonă într-o singură doză. Multidiscul este un dispozitiv de inhalare cu rezistență scăzută, care îi permite să fie utilizat la pacienții cu o frecvență inspiratorie redusă.

Symbicort Turbuhaler . Componentele constitutive sunt budesonida și fumaratul de formoterol. Este prezentat pe piața rusă într-o doză de 160 / 4,5 mcg într-o doză (dozele de medicamente sunt indicate ca doză de ieșire). O caracteristică importantă a Symbicort este capacitatea de a-l folosi atât pentru terapia de bază (pentru controlul procesului inflamator), cât și pentru ameliorarea imediată a simptomelor de astm. Acest lucru se datorează în primul rând proprietăților formoterolului (debut rapid de acțiune) și capacității budesonidei de a acționa activ timp de 24 de ore asupra membranei mucoase a arborelui bronșic.

Symbicort permite dozarea individuală flexibilă (1-4 doze de inhalare pe zi). Symbicort poate fi utilizat din stadiul 2, dar este indicat în special pacienților cu astm bronșic instabil, care se caracterizează prin atacuri bruște severe de dificultăți de respirație.

GCS sistemic

Corticosteroizii sistemici sunt utilizați în principal pentru ameliorarea exacerbărilor astmului. Corticosteroizii orali sunt cei mai eficienți. Corticosteroizii intravenosi se administrează pentru exacerbările astmului bronșic, dacă accesul intravenos este mai de dorit, sau pentru malabsorbția din tractul gastrointestinal, folosind doze mari (până la 1 g de prednisolon, metilprednisolon și hidrocortizon). Corticosteroizii conduc la o ameliorare semnificativă clinic la 4 ore de la administrarea lor.

Odată cu exacerbarea astmului, este indicată o cură scurtă de corticosteroizi orali (7-14 zile), care încep cu doze mari (30-60 mg prednisolon). Publicațiile recente recomandă următorul curs scurt de corticosteroizi sistemici pentru exacerbările care nu pun viața în pericol: 6 comprimate de prednisolon dimineața (30 mg) timp de 10 zile, urmate de întreruperea tratamentului. Deși regimurile de tratament cu corticosteroizi sistemici pot fi diferite, principiile fundamentale sunt numirea lor în doze mari pentru a obține un efect rapid și retragerea rapidă ulterioară. Trebuie amintit că, de îndată ce pacientul este gata să primească corticosteroizi inhalatori, aceștia ar trebui să i se prescrie într-o abordare treptată.

Glucocorticoizii sistemici trebuie prescriși dacă:

• Exacerbarea moderată sau severă.
• Numirea agoniştilor b2 inhalatori cu acţiune scurtă la începutul tratamentului nu a condus la ameliorare.
• Exacerbarea s-a dezvoltat în ciuda faptului că pacientul urma un tratament pe termen lung cu corticosteroizi orali.
• Corticosteroizii orali au fost necesari pentru a controla exacerbările anterioare.
• Cursurile de glucocorticoizi au fost efectuate de 3 sau mai multe ori pe an.
• Pacientul este pe un ventilator.
• Anterior, au existat exacerbări care puneau viața în pericol.

Nu este de dorit să se utilizeze forme prelungite de steroizi sistemici pentru a ameliora exacerbările și pentru a efectua terapia de întreținere pentru astm.

Pentru terapia de lungă durată în astmul sever, corticosteroizii sistemici (metilprednisolon, prednisolon, triamcinolon, betametazonă) trebuie administrați la cea mai mică doză eficientă. În cazul tratamentului de lungă durată, un regim alternativ de administrare și administrare dimineața (pentru a reduce efectul asupra ritmurilor circadiene ale secreției de cortizol) provoacă cel mai mic număr de reacții adverse. Trebuie subliniat faptul că, în toate cazurile de numire de steroizi sistemici, pacientului trebuie să i se prescrie doze mari de corticosteroizi inhalatori. Dintre corticosteroizii orali, se preferă cei care au activitate mineralocorticoidă minimă, un timp de înjumătățire relativ scurt și un efect limitat asupra mușchilor striați (prednisolon, metilprednisolon).

Dependența de steroizi

Pacienților care sunt forțați să ia în mod constant corticosteroizi sistemici ar trebui să li se acorde o atenție deosebită. Există mai multe opțiuni pentru formarea dependenței de steroizi la pacienții cu astm bronșic și alte boli însoțite de obstrucție bronșică:

• Lipsa de conformitate (interacțiune) între medic și pacient.
• Eșecul de a prescrie pacienților corticosteroizi inhalatori. Mulți medici consideră că nu este nevoie să prescrie corticosteroizi inhalatori pacienților care primesc steroizi sistemici. Dacă un pacient cu astm bronșic primește steroizi sistemici, el ar trebui să fie considerat un pacient cu astm bronșic sever, care are indicații directe pentru numirea unor doze mari de corticosteroizi inhalatori.
• La pacienții cu boli sistemice (inclusiv vasculită pulmonară, cum ar fi sindromul Churg-Strauss), obstrucția bronșică poate fi considerată astm. Anularea steroizilor sistemici la acești pacienți poate fi însoțită de manifestări severe ale bolii sistemice.
• În 5% din cazuri, apare rezistența la steroizi, care se caracterizează prin rezistența receptorilor steroizi la medicamentele steroizi. În prezent, se disting două subgrupe: pacienți cu rezistență reală la steroizi (tip II), care nu prezintă efecte secundare la utilizarea pe termen lung a dozelor mari de corticosteroizi sistemici și pacienți cu rezistență dobândită (tip I) - care prezintă efecte secundare de corticosteroizi sistemici. În ultimul subgrup, rezistența poate fi depășită cel mai probabil prin creșterea dozei de corticosteroizi și prin prescrierea de medicamente care au efect aditiv.

Este necesar să se dezvolte programe de diagnostic pentru pacienții care primesc terapie adecvată, care sunt sensibili la corticosteroizi, au o complianță ridicată, dar, în ciuda tuturor acestor lucruri, prezintă simptome de astm. Acești pacienți sunt cei mai „de neînțeles” din punct de vedere al terapiei și din punct de vedere al fiziopatologiei. Acestea ar trebui să fie diferențiate cu atenție pentru a exclude alte boli care imită tabloul clinic al AD. Literatură:

1. Astmul bronșic. Strategia globală: raport comun al National Heart, Lung, Blood Institute și al Organizației Mondiale a Sănătății. Pneumologie, 1996.

2. Astmul bronșic. Orientări pentru medicii din Rusia (sistem formulat). „Pneumologie”, Anexa-99.

3. Tendințe de vârf în diagnosticul și tratamentul astmului bronșic. Rezumatul Raportului Grupului de Experți EPR-2. Institutul Național de Sănătate. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. publicația NIH-97. Traducere ed. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Ilyina N.I. glucocorticoizi inhalatori. Astm.ru. Boli alergice și respiratorii. 0*2001 (lansare pilot).

5. Ogorodova L.M. Sisteme de administrare prin inhalare a medicamentelor în tractul respirator. Pneumologie, 1999; №1, 84-87

6. Sistem de formulare: tratamentul astmului bronșic. Astm. ru,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Astm bronsic. Moscova, 1997.

8. Tsoi A.N. Glucocorticoizi inhalatori: eficacitate și siguranță. RMJ 2001; 9:182-185

9. Tsoi A.N. Farmacocinetica comparativă a glucocorticoizilor inhalatori. Alergologie 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Efectul tratamentului pe termen lung cu budesonid inhalat asupra înălțimii adulților la copiii cu astm. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. O doză mare de budesonid/formoterol într-un singur inhalator a fost bine tolerată de pacienții astmatici. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12 Barnes P.J. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N. Engl. Med. 1995; 332:868-75

13 Dipropionat de beclometazonă și budesonid. Dovezile clinice revizuite. Respir Med 1998; 92 (Supliment B)

14. Ghidurile britanice privind managementul astmului. Thorax, 1997; 52 (Supl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Întrebări actuale în epidemiologia astmului, în Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Imunologie și tratament. Londra, Academic Press, 1993, pp 3-25.

16 Crisholm S și colab. Budesonida administrată o dată pe zi în astmul ușor. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Un studiu pe termen lung al efectului antiinflamator al budesonidei cu doze mici plus formoterol față de budesonidei cu doze mari în astm. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administrarea budesonidei o dată pe zi cu ajutorul Turbuhaler la subiecții cu astm bronșic stabil. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Conjugarea reversibilă a acidului gras a budesonidei: mecanism nou de reținere îmbunătățită a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii. Drug Metab Dispos 1998; 26:623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Activitate prelungită a căilor respiratorii și selectivitate îmbunătățită a budesonidei, posibil datorită esterificării. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461

21. Pauwels RA și colab. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului bronșic. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm. Alergie 1997; 52 (Supliment 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. Comparație între adăugarea de salmeterol la steroizi inhalatori cu dublarea dozei de steroizi inhalatori. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Particularitati: medicamentele au efecte antiinflamatorii, antialergice și imunosupresoare. Sunt considerate cele mai eficiente medicamente pentru terapia zilnică de întreținere pe termen lung a astmului bronșic. Cu utilizarea regulată, ele aduc o ușurare semnificativă. Sevrajul poate agrava cursul bolii.

Cele mai frecvente efecte secundare: candidoză a membranei mucoase a cavității bucale și a faringelui, răgușeală a vocii.

Principalele contraindicații: intoleranță individuală, bronșită non-astmatică.

Informații importante pentru pacient:

• Medicamentele sunt destinate tratamentului pe termen lung al astmului bronșic și nu pentru ameliorarea atacurilor.
• Îmbunătățirea vine lent, începutul efectului se observă de obicei după 5-7 zile, iar efectul maxim se manifestă după 1-3 luni de la începerea utilizării regulate.
• Pentru a preveni efectele secundare ale medicamentelor, după inhalare, trebuie să vă clătiți gura și gâtul cu apă fiartă.

Denumirea comercială a medicamentului	Gama de prețuri (Rusia, rub.)	Caracteristicile medicamentului, care este important să le cunoască pacientul
Substanta activa: beclometazonă
Beclazone Eco(spray) (Norton Healthcare) beclason Eco Light Suflare (spray) (Norton Healthcare) Klenil (spray) (Chiesi)		Glucocorticoid inhalator clasic. „Beklazon Eco”, „Beklazon Eco Light Breath” contraindicat copiilor sub 4 ani, "Klenil"- copii sub 4 ani (la doză de 50 mcg) și copii sub 6 ani (la doză de 250 mcg).
Substanta activa: Mometazonă
Asmanex twisthaler(pudra pentru inhalare) (Merck Sharp capăt cupolă)		Un medicament puternic care poate fi utilizat atunci când alte substanțe inhalante sunt ineficiente. Contraindicat sub 12 ani.
Substanta activa: Budesonida
Budenita Steri Sky (suspensie pentru inhalare prin nebulizator) (variat producatori) Pulmicort(suspensie pentru inhalare prin nebulizator) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (pudra pentru inhalare) (AstraZeneca)		Un medicament de inhalare eficient utilizat în mod obișnuit. Prin acțiune antiinflamatoare, este de 2-3 ori mai puternic decât beclometazona. „Budenit Steri-Sky” contraindicat la copiii sub 1 an, "Pulmicort" - până la 6 luni, "Pulmicort Turbuhaler" - până la 6 ani.
Substanta activa: Fluticazonă
Flixotide (spray) (GlaxoSmithKline)		Are un efect pronunțat antiinflamator și antialergic. Contraindicat copiilor sub 1 an.
Substanta activa: Ciclosonid
alvesco (spray) (Nycomedes)		Glucocorticoizi de nouă generație. Se acumulează bine în țesutul pulmonar, oferind un efect terapeutic la nivelul căilor respiratorii nu numai mari, ci și mici. Rareori provoacă reacții adverse. Acționează mai rapid decât alți glucocorticoizi inhalatori. Se utilizează la copiii cu vârsta peste 6 ani.

Amintiți-vă, auto-medicația pune viața în pericol, consultați un medic pentru sfaturi cu privire la utilizarea oricăror medicamente.

Hidrocortizon (Hidrocortizon, Cortef, Laticort, Oxycort).

Dexametazonă (Ambene, Dex-Gentamicin, Maxidex, Maxitrol, Polydex, Tobradex).

Metilprednisolon (Advantan, Metipred, Solu-Medrol).

Furoat de mometazonă (Momat, Nasonex, Elocom).

Prednisolon (Aurobin, Dermosolone, Prednisolon).

Triamcinolon acetonid (Kenalog, Polcortolone, Fluorocort).

Propionat de fluticazonă (Flixonase, Flixotide).

Flucortolon (Ultraprokt).

• Mecanism de acțiune

  Glucocorticosteroizii prin difuzie pătrund în citoplasma celulei și interacționează cu receptorii steroizi intracelulari.

  Receptorii inactivi pentru glucocorticosteroizi sunt complexe heterooligomerice, care, pe lângă receptorul în sine, includ proteine ​​de șoc termic, diferite tipuri de ARN și alte structuri.

  Capătul C-terminal al receptorilor steroizi este asociat cu un complex proteic mare care include două subunități ale proteinei hsp90. După interacțiunea glucocorticosteroidului cu receptorul, hsp90 este scindată, iar complexul hormon-receptor rezultat se deplasează în nucleu, unde acționează asupra anumitor regiuni ADN.

  Complexele hormono-receptor interacționează, de asemenea, cu diverși factori de transcripție sau factori nucleari. Factorii nucleari (de exemplu, proteina factorului de transcripție activat) sunt regulatori naturali ai mai multor gene implicate în răspunsul imun și inflamație, inclusiv genele pentru citokine, receptorii acestora, moleculele de adeziune și proteinele.

  Prin stimularea receptorilor steroizi, glucocorticosteroizii induc sinteza unei clase speciale de proteine ​​- lipocortine, inclusiv lipomodulină, care inhibă activitatea fosfolipazei A2.

  Principalele efecte ale glucocorticosteroizilor.
  

  Glucocorticosteroizii, datorita influentei lor multilaterale asupra metabolismului, mediaza adaptarea organismului la influentele stresante din mediul extern.

  Glucocorticosteroizii au efecte antiinflamatoare, desensibilizante, imunosupresoare, anti-soc si antitoxice.

  Efectul antiinflamator al glucocorticosteroizilor se datorează stabilizării membranelor celulare, suprimării activității fosfolipazei A 2 și hialuronidazei, inhibării eliberării acidului arahidonic din fosfolipidele membranelor celulare (cu o scădere a nivelurilor produselor sale metabolice). - prostaglandine, tromboxan, leucotriene), precum și inhibarea proceselor de degranulare a mastocitelor (cu eliberarea de histamină, serotonină, bradikinină), sinteza factorului de activare a trombocitelor și proliferarea țesutului conjunctiv.

  Activitatea imunosupresoare a glucocorticosteroizilor este rezultatul total al suprimării diferitelor etape ale imunogenezei: migrarea celulelor stem și a limfocitelor B, interacțiunea limfocitelor T și B.

  Efectul anti-șoc și antitoxic al glucocorticosteroizilor se explică în principal prin creșterea tensiunii arteriale (datorită creșterii concentrației de catecolamine care circulă în sânge, restabilirea sensibilității adrenoreceptorilor la aceștia, precum și vasoconstricție), o scădere a nivelului vascular. permeabilitatea și activarea enzimelor hepatice implicate în biotransformarea endo- și xenobiotice.

  Glucocorticosteroizii activează gluconeogeneza hepatică și sporesc catabolismul proteinelor, stimulând astfel eliberarea de aminoacizi - substraturi ale gluconeogenezei din țesuturile periferice. Aceste procese duc la dezvoltarea hiperglicemiei.

  Glucocorticosteroizii sporesc efectul lipolitic al catecolaminelor și hormonului de creștere, precum și reduc consumul și utilizarea glucozei de către țesutul adipos. O cantitate excesivă de glucocorticosteroizi duce la stimularea lipolizei în unele părți ale corpului (membre) și a lipogenezei în altele (pe față și trunchi), precum și la creșterea nivelului de acizi grași liberi din plasmă.

  Glucocorticosteroizii au un efect anabolic asupra metabolismului proteinelor în ficat și un efect catabolic asupra metabolismului proteinelor în mușchi, țesuturi adipoase și limfoide, piele și oase. Ele inhibă creșterea și diviziunea fibroblastelor, formarea de colagen.

  În sistemul hipotalamus-hipofizo-suprarenal, glucocorticosteroizii inhibă formarea hormonului de eliberare a corticotropinei și a hormonului adrenocorticotrop.

  Efectele biologice ale glucocorticosteroizilor persistă mult timp.

  
  De durata acțiunii aloca:
  • Glucocorticosteroizi cu acțiune scurtă (hidrocortizon).
  • Glucocorticosteroizi cu acțiune intermediară (metilprednisolon, prednisolon).
  • Glucocorticosteroizi cu acțiune prelungită (betametazonă, dexametazonă, triamcinolon acetonid).

• Farmacocinetica De calea de administrare distinge:
  • Glucocorticosteroizi orali.
  • Glucocorticosteroizi inhalatori.
  • Glucocorticosteroizi intranazali.
  Glucocorticosteroizi orali.
  

  Atunci când sunt administrați pe cale orală, glucocorticosteroizii sunt bine absorbiți în tractul gastrointestinal și se leagă activ de proteinele plasmatice (albumină, transcortină).

  Concentrația maximă a medicamentelor în sânge este atinsă după aproximativ 1,5 ore.Glucocorticosteroizii suferă biotransformare în ficat, parțial în rinichi și în alte țesuturi, în principal prin conjugare cu glucuronid sau sulfat.

  Aproximativ 70% din glucocorticosteroizii conjugați sunt excretați prin urină, 20% - în fecale, restul - prin piele și cu alte fluide biologice.

  Timpul de înjumătățire al glucocorticosteroizilor orali este în medie de 2-4 ore.

  
  Unii parametri farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor

  Un drog	Timpul de înjumătățire plasmatică, h	Timpul de înjumătățire al țesutului, h
  Hidrocortizon	0,5-1,5	8-12
  Cortizon	0,7-2	8-12
  Prednisolon	2-4	18-36
  Metilprednisolon	2-4	18-36
  fludrocortizon	3,5	18-36
  Dexametazonă	5	36-54

  
  Glucocorticosteroizi inhalatori.
  

  În prezent, în practica clinică se folosesc dipropionatul de beclometazonă, budesonida, furoatul de mometazonă, flunisolidul, propionatul de fluticazonă și acetonida de triamcinolonă.

  
  Parametrii farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor inhalatori

  Pregătiri	Biodisponibilitate, %	Efectul primei treceri prin ficat, %	Timpul de înjumătățire din plasma sanguină, h	Volumul de distribuție, l/kg	Activitate antiinflamatoare locală, unități
  dipropionat de beclometazonă	25	70	0,5	-	0,64
  Budesonida	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Triamcinolon acetonida	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  propionat de fluticazonă	16-30	99	3,1	3,7	1
  Flunisolide	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  Glucocorticosteroizi intranazali.
  

  În prezent, dipropionatul de beclometazonă, budesonida, furoatul de mometazonă, acetonida de triamcinolonă, flunisolidul, propionatul de fluticazonă sunt utilizate în practica clinică pentru utilizare intranazală.

  După administrarea intranazală de glucocorticosteroizi, o parte din doza care se stabilește în faringe este înghițită și absorbită în intestine, iar o parte intră în sânge din membrana mucoasă a tractului respirator.

  Glucocorticosteroizii care intră în tractul gastrointestinal după administrarea intranazală sunt absorbiți cu 1-8% și sunt aproape complet biotransformați în metaboliți inactivi în timpul primului pasaj prin ficat.

  Acea parte a glucocorticosteroizilor, care este absorbită din membrana mucoasă a tractului respirator, este hidrolizată în substanțe inactive.

  Biodisponibilitatea glucocorticosteroizilor cu administrare intranazală

  Un drog	Biodisponibilitate în timpul absorbției din tractul gastrointestinal, %	Biodisponibilitate la absorbția din membrana mucoasă a tractului respirator, %
  Dipropionat de beclometazonă	20-25	44
  Budesonida	11	34
  Triamcinolon acetonida	10,6-23	Nu există date
  furoat de mometazonă
  Flunisolide	21	40-50
  propionat de fluticazonă		0,5-2

• Locul în terapie Indicații pentru utilizarea glucocorticosteroizilor orali.
  • Terapia de substituție pentru insuficiența suprarenală primară.
  • Terapia de substituție a insuficienței suprarenale cronice secundare.
  • Insuficiență suprarenală acută.
  • Disfuncția congenitală a cortexului suprarenal.
  • Tiroidită subacută.
  • Astm bronsic.
  • Boala pulmonară obstructivă cronică (în faza acută).
  • Pneumonie severă.
  • Sindromul bolii respiratorie acute.
  • Boli pulmonare interstițiale.
  • Colita ulcerativa nespecifica.
  • Boala Crohn.
  Indicații pentru utilizarea glucocorticoizilor intranazali.
  • Rinita alergică sezonieră (intermitentă).
  • Rinită alergică perenă (persistentă).
  • Polipoză nazală.
  • Rinite non-alergice cu eozinofilie.
  • Rinita idiopatica (vasomotorie).

  Glucocorticosteroizi inhalatori sunt utilizate pentru tratarea astmului bronșic, a bolii pulmonare obstructive cronice.

• Contraindicații Glucocorticosteroizii sunt prescriși cu prudență în următoarele situații clinice:
  • boala Itsenko-Cushing.
  • Diabet.
  • Ulcer peptic al stomacului sau duodenului.
  • Tromboembolism.
  • Hipertensiune arteriala.
  • Insuficiență renală severă.
  • Boală mintală cu simptome productive.
  • Micoze sistemice.
  • infecție herpetică.
  • Tuberculoză (forma activă).
  • Sifilis.
  • perioada de vaccinare.
  • Infecții purulente.
  • Boli virale sau fungice ale ochilor.
  • Boli corneene asociate cu defecte epiteliale.
  • Glaucom.
  • perioada de lactație.
  Administrarea intranazală de glucocorticoizi este contraindicată în următoarele cazuri:
  • Hipersensibilitate.
  • Diateza hemoragică.
  • Istoric de sângerări nazale repetate.

• Efecte secundare Efecte secundare sistemice ale glucocorticosteroizilor:
  • Din partea sistemului nervos central:
    • Excitabilitate nervoasă crescută.
    • Insomnie.
    • Euforie.
    • Depresie.
    • Psihoze.
  • Din partea sistemului cardiovascular:
    • Distrofia miocardică.
    • Creșterea tensiunii arteriale.
    • Tromboză venoasă profundă.
    • Tromboembolism.
  • Din sistemul digestiv:
    • Ulcere cu steroizi ale stomacului și intestinelor.
    • Sângerare din tractul gastrointestinal.
    • Pancreatită.
    • Degenerarea grasă a ficatului.
  • Din organele de simț:
    • Cataracta subcapsulară posterioară.
    • Glaucom.
  • Din sistemul endocrin:
    • Inhibarea funcției și atrofia cortexului suprarenal.
    • Diabet.
    • Obezitatea.
    • sindromul Cushing.
  • Din partea pielii:
    • Subțierea pielii.
    • Striae.
    • Alopecie.
  • Din sistemul musculo-scheletic:
    • Osteoporoza.
    • Fracturi și necroze aseptice ale oaselor.
    • Întârzierea creșterii la copii.
    • Miopatie.
    • Hipotrofie musculară.
  • Din sistemul reproductiv:
    • Tulburări menstruale.
    • Încălcări ale funcțiilor sexuale.
    • Dezvoltare sexuală întârziată.
    • Hirsutism.
  • Din partea indicatorilor de laborator:
    • Hipokaliemie.
    • Hiperglicemie.
    • Hiperlipidemie.
    • Hipercolesterolemie.
    • Leucocitoză neutrofilă.
  • Alții:
    • Retentie de sodiu si apa.
    • Edem.
    • Exacerbări ale proceselor infecțioase și inflamatorii cronice.
  efecte secundare locale.
  Glucocorticosteroizi inhalatori:
  • Candidoza cavității bucale și a faringelui.
  • Disfonie.
  • Tuse.
  Glucocorticosteroizi intranazali:
  • Mâncărime în nas.
  • Strănut.
  • Uscăciunea și arsura mucoasei nazale și faringiene.
  • Sângerări nazale.
  • Perforarea septului nazal.

• Masuri de precautie

  La pacienții cu hipotiroidism, ciroză hepatică, hipoalbuminemie, precum și la pacienții vârstnici și senili, efectul glucocorticosteroizilor poate crește.

  Atunci când se prescriu glucocorticosteroizi în timpul sarcinii, trebuie să se țină seama de efectul terapeutic așteptat pentru mamă și de riscul de efecte negative asupra fătului, deoarece utilizarea acestor medicamente poate duce la afectarea creșterii fetale, unele defecte de dezvoltare (despicătură de palat), atrofie. a cortexului suprarenal la făt (în al treilea trimestru de sarcină).

  La copiii și adulții care iau glucocorticosteroizi, bolile infecțioase precum rujeola, varicela pot fi severe.

  Pacienții care iau doze imunosupresoare de glucocorticosteroizi nu trebuie să primească vaccinuri vii.

  Osteoporoza se dezvoltă la 30-50% dintre pacienții care iau glucocorticosteroizi sistemici pentru o perioadă lungă de timp (forme de dozare orală sau injectabilă). De regulă, coloana vertebrală, oasele pelvine, coastele, mâinile, picioarele sunt afectate.

  Ulcerele cu steroizi în timpul tratamentului cu glucocorticosteroizi pot fi asimptomatice sau asimptomatice, manifestând sângerare și perforație. Prin urmare, pacienții care primesc glucocorticosteroizi orali pentru o perioadă lungă de timp trebuie să fie supuși periodic fibroesofagogastroduodenoscopie și analize de sânge ocult în fecale.

  În diferite boli inflamatorii sau autoimune (artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și bolile intestinale) pot fi observate cazuri de rezistență la steroizi.

Profesorul A.N. Choi
MMA numit după I.M. Sechenov

Astmul bronșic (AB), indiferent de severitatea cursului, este considerat o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii de natură eozinofilă. Prin urmare, una dintre schimbările majore în managementul astmului bronșic introduse în ghidurile naționale și internaționale a fost introducerea glucocorticosteroizi inhalatori (IGCS) ca agenți de primă linie și recomandă utilizarea lor pe termen lung. Corticosteroizii inhalatori sunt recunoscuți ca fiind cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare, putând fi utilizați pentru a controla evoluția astmului. Cu toate acestea, pentru terapia antiinflamatoare inițială din arsenalul medicului, există și alte grupuri de medicamente care au efect antiinflamator: nedocromil de sodiu, cromoglicat de sodiu, preparate cu teofilină, antagoniști b2 cu acțiune prelungită (formoterol, salmeterol), leucotrienă. antagonişti. Acest lucru oferă medicului posibilitatea de a alege medicamente anti-astm pentru farmacoterapie individualizată, care depinde de natura evoluției bolii, vârsta, istoricul, durata bolii la un anumit pacient, severitatea simptomelor clinice, indicatorii pulmonari. teste funcționale, eficacitatea terapiei anterioare și cunoașterea proprietăților fizico-chimice, farmacocinetice și altele ale medicamentelor în sine.

După publicarea GINA au început să apară informații de natură contradictorie și necesită o revizuire a unora dintre prevederile documentului. Drept urmare, un grup de experți de la Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge (SUA) a pregătit și publicat raportul „Recomandări pentru Diagnosticul și Tratamentul Astmului” (EPR-2) . În special, raportul a schimbat termenul „agenți antiinflamatori” cu „agenți de control pe termen lung utilizați pentru a obține și menține controlul astmului persistent”. Unul dintre motivele pentru aceasta pare să fie lipsa unei indicații clare în cadrul FDA a ceea ce înseamnă cu adevărat „standardul de aur” al terapiei antiinflamatorii pentru astm. În ceea ce privește bronhodilatatoarele, agoniștii b2 cu acțiune scurtă, ele sunt denumite „ajutoare rapide pentru ameliorarea simptomelor acute și exacerbărilor”.

Astfel, medicamentele pentru tratamentul astmului sunt împărțite în 2 grupe: medicamente pentru controlul pe termen lung și medicamente pentru ameliorarea simptomelor acute ale constricției bronșice. Scopul principal al tratamentului astmului ar trebui să fie prevenirea exacerbărilor bolii și menținerea calității vieții pacienților, realizată prin controlul adecvat al simptomelor bolii cu ajutorul terapiei de lungă durată cu ICS.

Se recomandă utilizarea corticosteroizilor inhalatori începând cu stadiul 2 (severitatea astmului bronșic de la ușoară persistentă și mai sus) și, spre deosebire de recomandarea GINA, doza inițială de corticosteroizi inhalatori trebuie să fie mare și să depășească 800 mcg/zi, când starea este stabilizată, doza trebuie redusă treptat la cea mai mică doză eficientă, mică (Tabel

La pacienții cu astm bronșic moderat sever sau exacerbat, doza zilnică de ICS, dacă este necesar, poate fi crescută și depăși 2 mg/zi, sau tratamentul poate fi suplimentat cu b2-agonişti cu acţiune prelungită - salmeterol, formoterol sau preparate prelungite de teofilină. Ca exemplu, putem cita rezultatele unui studiu multicentric cu budesonid (FACET), care a arătat că în cazurile de exacerbare pe fondul luării de doze mici de glucocorticosteroizi la pacienții cu astm bronșic moderat persistent, beneficiul în efect, inclusiv o scădere. în frecvența exacerbărilor, s-a observat o creștere a dozei de budesonid, cu menținerea simptomelor de astm și a valorilor suboptime ale funcției pulmonare, a fost mai eficientă creșterea dozei de budesonid (până la 800 mcg/zi) în asociere cu formoterol.

Într-o evaluare comparativă rezultatele numirii timpurii IGCS la pacientii care au inceput tratamentul nu mai tarziu de 2 ani de la debutul bolii sau care au avut un istoric scurt de boala, dupa 1 an de tratament cu budesonida, s-a constatat un avantaj in imbunatatirea functiei respiratorii (RF) si in controlul simptomelor de astm bronsic. , comparativ cu grupul care a început tratamentul după 5 ani de la debutul bolii sau pacienții cu antecedente lungi de astm. În ceea ce privește antagoniștii leucotrienelor, aceștia sunt recomandați pacienților cu astm bronșic ușor persistent ca alternativă la ICS.

Tratament pe termen lung cu ICSîmbunătățește sau normalizează funcția pulmonară, reduce fluctuațiile zilnice ale fluxului expirator maxim și nevoia de glucocorticosteroizi sistemici (GCS), până la eliminarea completă a acestora. Mai mult, cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor, bronhospasmul indus de antigen și dezvoltarea obstrucției ireversibile a căilor respiratorii sunt prevenite, precum și frecvența exacerbărilor, spitalizărilor și mortalității pacienților este redusă.

În practica clinică eficacitatea și siguranța ICS este determinată de valoarea indicelui terapeutic , care este raportul dintre severitatea efectelor clinice (dezirabile) și efectele sistemice (nedorite) (NE) sau selectivitatea lor pentru căile respiratorii . Efectele dorite ale ICS sunt obținute prin acțiunea locală a medicamentelor asupra receptorilor de glucocorticoizi (GCR) din tractul respirator, iar efectele secundare nedorite sunt rezultatul acțiunii sistemice a medicamentelor asupra tuturor GCR a organismului. Prin urmare, cu un indice terapeutic ridicat, se așteaptă un raport beneficiu/risc mai bun.

Acțiunea antiinflamatoare a ICS

Efectul antiinflamator este asociat cu efectul inhibitor al ICS asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producția de citokine (interleukine), mediatori proinflamatori și interacțiunile acestora cu celulele țintă.

Corticosteroizii inhalatori afectează toate fazele inflamației, indiferent de natura acesteia, în timp ce celulele epiteliale ale tractului respirator pot fi o țintă celulară cheie. IGCS reglează direct sau indirect transcrierea genelor celulelor țintă. Ele măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1) sau reduc sinteza citokinelor proinflamatorii - interleukine (IL-1, IL-6 și IL-8), factor de necroză tumorală (TNF-a), granulocite- factor de stimulare a coloniilor de macrofage (GM / LCR) și etc.

Corticosteroizii inhalați modifică semnificativ imunitatea celulară, reducând numărul de celule T și sunt capabili să suprime reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat fără a modifica producția de anticorpi de către celulele B. ICS cresc apoptoza și scad numărul de eozinofile prin inhibarea IL-5. Cu terapia pe termen lung a pacienților cu BA, IGCS reduce semnificativ numărul de mastocite de pe membranele mucoase ale tractului respirator. Corticosteroizii inhalatori reduc transcrierea genelor proteinelor inflamatorii, inclusiv ciclooxigenaza-2 inductibilă și prostaglandina A2, precum și endotelina, duc la stabilizarea membranelor celulare, a membranelor lizozomilor și la scăderea permeabilității vasculare.

GCS suprimă expresia sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS). ICS reduc hiperactivitatea bronșică. Corticosteroizii inhalatori îmbunătățesc funcția receptorilor b2-adrenergici (b2-AR) atât prin sintetizarea noilor b2-AR cât și prin creșterea sensibilității acestora. Prin urmare, ICS potențează efectele agoniștilor b2: bronhodilatația, inhibarea mediatorilor mastocitelor și a mediatorilor sistemului nervos colinergic, stimularea celulelor epiteliale cu creșterea clearance-ului mucociliar.

IGCS includ flunisolide , Triamcinolon acetonida (TAA), dipropionat de beclometazonă (BDP) și medicamentele generației moderne: budesonida și propionat de fluticazonă (FP). Sunt disponibile ca inhalatoare cu aerosoli cu doză măsurată; pulbere uscată cu inhalatoare adecvate pentru utilizarea lor: turbuhaler, ciclohaler etc., precum și soluții sau suspensii pentru utilizare cu nebulizatoare.

Corticosteroizii inhalatori diferă de corticosteroizii sistemici în principal prin proprietățile lor farmacocinetice: lipofilitate, inactivare rapidă, timp de înjumătățire scurt (T1 / 2) din plasma sanguină. Utilizarea prin inhalare creează concentrații mari de medicamente în tractul respirator, ceea ce oferă cel mai pronunțat efect antiinflamator local (de dorit) și manifestări minime ale efectelor sistemice (nedorite).

Activitatea antiinflamatoare (locală) a ICS este determinată de următoarele proprietăți: lipofilitate, capacitatea medicamentului de a persista în țesuturi; afinitatea și afinitatea tisulară nespecifică (non-receptor) pentru HCR, nivelul de inactivare primară în ficat și durata asocierii cu celulele țintă.

Farmacocinetica

Cantitatea de ICS livrată în tractul respirator sub formă de aerosoli sau pulbere uscată va depinde nu numai de doza nominală de GCS, ci și de caracteristicile inhalatorului: tipul de inhalator conceput pentru a furniza soluții apoase, pulbere uscată ( Vezi tabelul.

1), prezența clorofluorocarbonului (Freon) ca propulsor sau absența acestuia (inhalatoare fără CFC), volumul distanțierului utilizat, precum și tehnica de realizare a inhalării de către pacienți. 30% dintre adulți și 70-90% dintre copii întâmpină dificultăți la utilizarea inhalatoarelor cu aerosoli cu doză măsurată din cauza problemei de sincronizare a apăsării recipientului cu manevra de respirație. Tehnica slabă afectează livrarea dozei către tractul respirator și afectează valoarea indicelui terapeutic, reducând biodisponibilitatea pulmonară și, în consecință, selectivitatea medicamentului. Mai mult, tehnica defectuoasă duce la un răspuns nesatisfăcător la tratament. Pacienții care au dificultăți în utilizarea inhalatoarelor simt că medicamentul nu se îmbunătățește și încetează să-l mai folosească. Prin urmare, în tratamentul IGCS, este necesar să se monitorizeze constant tehnica de inhalare și să se educe pacienții.

IGCS sunt absorbite rapid din membranele celulare ale tractului gastrointestinal și ale tractului respirator. Doar 10-20% din doza inhalată este depusă în regiunea orofaringiană, înghițită și, după absorbție, intră în circulația hepatică, unde cea mai mare parte (~80%) este inactivată, adică. ICS sunt supuse efectului primar al trecerii prin ficat. Ei intră în circulația sistemică sub formă de metaboliți inactivi (cu excepția beclometazonei 17-monopropionat (17-BMP) - metabolitul activ al BDP) și o cantitate mică (de la 23% TAA la mai puțin de 1% FP) - în forma unui medicament nemodificat). Astfel, sistemul biodisponibilitate orală(În oral) IGCS este foarte scăzut, până la 0 în AF.

Pe de altă parte, aproximativ 20% din doza nominal acceptată care intră în tractul respirator este absorbită rapid și intră în pulmonar, adică. în circulația sistemică și este o inhalare, biodisponibilitatea pulmonară(A pulmonară), care poate provoca AE extrapulmonare, sistemice, în special cu doze mari de ICS. În acest caz, tipul de inhalator utilizat este de mare importanță, deoarece la inhalarea pulberii uscate de budesonidă printr-un turbuhaler, depunerea pulmonară a medicamentului a crescut de 2 ori sau mai mult în comparație cu inhalarea de aerosoli în doză măsurată, care a fost luată în luați în considerare la stabilirea dozelor comparative ale diferitelor ICS (Tabelul 1).

Mai mult, într-un studiu comparativ al biodisponibilității aerosolilor în doză măsurată BDP care conțin freon(F-BDP) sau fără acesta (BF-BDP), a existat un avantaj semnificativ al absorbției pulmonare locale față de orală sistemică atunci când se folosește medicamentul fără freon: raportul biodisponibilitate „plămân/fracție orală” a fost de 0,92 (BF-BDP) vs. 0,27 (F-BDP).

Aceste rezultate sugerează că ar trebui să fie necesare doze mai mici de BF-BDP decât P-BDP pentru un răspuns echivalent.

Procentul de livrare a medicamentului către tractul respirator periferic crește odată cu inhalarea aerosolilor în doză măsurată. prin distanțier cu un volum mare (0,75 l). Absorbția ICS din plămâni este influențată de dimensiunea particulelor inhalate, particulele mai mici de 0,3 microni sunt depuse în alveole și absorbite în circulația pulmonară. Un procent ridicat de depunere de medicament în căile respiratorii intrapulmonare va avea ca rezultat un indice terapeutic mai bun pentru ICS mai selective care au biodisponibilitate orală sistemică scăzută (de exemplu, fluticazonă și budesonida, care au biodisponibilitate sistemică în principal datorită absorbției pulmonare, spre deosebire de BDP, care are biodisponibilitate sistemica datorita absorbtiei intestinale).absorbtie).

Pentru ICS cu biodisponibilitate orală zero (fluticazonă), natura dispozitivului și tehnica de inhalare a pacientului determină doar eficacitatea tratamentului și nu afectează indicele terapeutic.

Pe de altă parte, calculul fracției pulmonare absorbite (L) la biodisponibilitatea sistemică totală (C) poate servi ca o modalitate de a compara eficacitatea unui dispozitiv inhalat pentru același ICS. Raportul ideal este L / C = 1,0, ceea ce înseamnă că tot medicamentul a fost absorbit din plămâni.

Volumul de distribuție(Vd) ICS indică gradul de distribuție tisulară extrapulmonară a medicamentului, deci un Vd mare indică faptul că o parte mai mare a medicamentului este distribuită în țesuturile periferice, dar nu poate fi un indicator al activității farmacologice sistemice ridicate a ICS, deoarece acesta din urmă depinde de cantitatea de fracțiune liberă a medicamentului capabilă să comunice cu GKR. Cel mai mare Vd a fost găsit în EP (12,1 l/kg) (Tabelul 2), ceea ce poate indica o lipofilitate ridicată a EP.

Lipofilitate este o componentă cheie pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi, deoarece contribuie la acumularea de ICS în tractul respirator, încetinește eliberarea acestora din țesuturi, crește afinitatea și prelungește asocierea cu GCR. Glucocorticosteroizii foarte lipofili (FP, budesonida si BDP) sunt captati mai rapid si mai bine din lumenul respirator si sunt retinuti in tesuturile tractului respirator mai mult timp in comparatie cu glucocorticosteroizii neinhalatori - hidrocortizon si dexametazona, administrati prin inhalare, care poate explica slaba activitate antiastmatică și selectivitatea acestuia din urmă.

În același timp, s-a demonstrat că budesonida mai puțin lipofilă rămâne în țesutul pulmonar mai mult timp decât AF și BDP.

Motivul pentru aceasta este esterificarea budesonidei și formarea de conjugate ale budesonidei cu acizi grași, care apare intracelular în țesuturile plămânilor, tractului respirator și microzomilor hepatici. Lipofilitatea conjugaților este de multe zeci de ori mai mare decât lipofilitatea budesonidei intacte (vezi Tabelul 2), ceea ce explică durata șederii acestuia în țesuturile tractului respirator. Procesul de conjugare a budesonidei în căile respiratorii și plămâni este rapid. Conjugatele budesonide au o afinitate foarte scăzută pentru GCR și nu au activitate farmacologică. Budesonida conjugată este hidrolizată de lipaze intracelulare, eliberând treptat budesonida liberă farmacologic activă, care poate prelungi activitatea glucocorticoidă a medicamentului. În cea mai mare măsură, lipofilitatea se manifestă în FP, apoi în BDP, budesonida, iar TAA și flunisolide sunt medicamente solubile în apă.

Legătura GCS cu receptorul iar formarea complexului GCS + GCR duce la manifestarea unui efect farmacologic și terapeutic prelungit al ICS. Debutul asocierii budesonidei cu HCR este mai lent decât FA, dar mai rapid decât dexametazona. Cu toate acestea, după 4 ore, nu a existat nicio diferență în cantitatea totală de legare la HCR între budesonid și AF, în timp ce pentru dexametazonă a fost doar 1/3 din fracția legată de AF și budesonid.

Disocierea receptorului de complexul budesonid+HCR este mai rapidă comparativ cu FA. Durata de existență a complexului budesonid + HCR in vitro este de doar 5-6 ore față de 10 ore pentru AF și 8 ore pentru 17-BMP, dar este mai stabil decât dexametazona. Din aceasta rezultă că diferențele dintre budesonid, FP și BDP în comunicarea tisulară locală sunt determinate nu de interacțiunile cu receptorii, ci în principal de diferențele în gradul de comunicare nespecifică a GCS cu membranele celulare și subcelulare, adică. se corelează direct cu lipofilitatea.

IGCS au rapid clearance-ul(CL), valoarea sa este aproximativ aceeași cu valoarea fluxului sanguin hepatic și acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemice. Pe de altă parte, eliminarea rapidă oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Cel mai rapid clearance-ul, depășind rata fluxului sanguin hepatic, a fost găsit în BDP (3,8 l/min sau 230 l/h) (vezi Tabelul 2), ceea ce sugerează prezența metabolismului extrahepatic al BDP (metabolitul activ 17-BMP este formata in plamani).

Timp de înjumătățire (T1/2) din plasmă depinde de volumul de distribuție și clearance-ul sistemic și indică o modificare a concentrației medicamentului în timp.

T1 / 2 IGCS este destul de scurt - de la 1,5 la 2,8 ore (TAA, flunisolide și budesonid) și mai lung - 6,5 ore pentru 17-BMP. T1 / 2 AF diferă în funcție de metoda de administrare a medicamentului: după administrarea intravenoasă este de 7-8 ore, iar după inhalare T1 / 2 din camera periferică este de 10 ore. Există și alte date, de exemplu, dacă T1 / 2 din plasma sanguină după administrarea intravenoasă a fost egal cu 2,7 ore, atunci T1 / 2 din camera periferică, calculat conform modelului trifazic, a avut o medie de 14,4 ore, ceea ce este asociat cu o absorbție relativ rapidă a medicamentului din plămâni (T1 / 2 2,0 h) în comparație cu eliminarea sistemică lentă a medicamentului. Acesta din urmă poate duce la acumularea medicamentului cu utilizarea prelungită. După o administrare de 7 zile a medicamentului printr-un diskhaler la o doză de 1000 mcg de 2 ori pe zi, concentrația de FA în plasmă a crescut de 1,7 ori în comparație cu concentrația după o singură doză de 1000 mcg. Acumularea a fost însoțită de o suprimare progresivă a secreției endogene de cortizol (95% versus 47%).

Evaluarea eficacității și siguranței

Numeroase studii randomizate, controlate cu placebo și comparative dependente de doză ale corticosteroizilor inhalatori la pacienții cu astm bronșic au arătat că există diferențe semnificative și semnificative statistic între eficacitatea tuturor dozelor de corticosteroizi inhalatori și placebo. În cele mai multe cazuri, a fost evidențiată o dependență semnificativă a efectului de doză. Cu toate acestea, nu există diferențe semnificative între manifestarea efectelor clinice ale dozelor selectate și curba doză-răspuns. Rezultatele studiului privind eficacitatea ICS în astm bronșic au relevat un fenomen care adesea nu este recunoscut: curba doză-răspuns diferă pentru diferiți parametri. Dozele de corticosteroizi inhalatori care au un efect semnificativ asupra severității simptomelor și a funcției respiratorii sunt diferite de cele necesare pentru normalizarea nivelului de oxid nitric din aerul expirat. Doza de ICS necesară pentru a preveni o exacerbare a astmului bronșic poate fi diferită de cea necesară pentru a controla simptomele astmului bronșic stabil. Toate acestea indică necesitatea modificării dozei sau a ICS în sine, în funcție de starea pacientului cu astm și ținând cont de profilul farmacocinetic al ICS.

Informatii despre efecte adverse sistemice ale ICS sunt de cea mai controversată natură, de la absența lor până la cele pronunțate, care prezintă un risc pentru pacienți, în special la copii. Astfel de efecte includ suprimarea funcției cortexului suprarenal, efectul asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii și formarea cataractei.

Numeroase publicații dedicate problemei efectelor sistemice sunt asociate cu capacitatea de a controla nivelul diferiților markeri specifici țesuturilor și se referă în principal la markerii a 3 țesuturi diferite: glandele suprarenale, țesutul osos și sângele. Cei mai folosiți și sensibili markeri pentru determinarea biodisponibilității sistemice a GCS sunt suprimarea funcției cortexului suprarenal și numărul de eozinofile din sânge. O altă problemă importantă o reprezintă modificările observate în metabolismul osos și riscul asociat de fracturi din cauza dezvoltării osteoporozei. Efectul predominant asupra metabolismului osos al corticosteroizilor este o scădere a activității osteoblastelor, care poate fi determinată prin măsurarea nivelului de osteocalcină din plasma sanguină.

Astfel, prin administrarea locală de ICS, acestea sunt reținute în țesuturile căilor respiratorii mai mult timp, selectivitate ridicată, în special pentru propionat de fluticazonă și budesonidă, un raport beneficiu/risc mai bun, și se asigură un indice terapeutic ridicat al medicamentelor. Toate aceste date trebuie luate în considerare la alegerea ICS, stabilirea unui regim de dozare adecvat și a duratei terapiei la pacienții cu astm bronșic.

Literatură:

1. Astmul bronșic. Strategia globală. Principalele direcții de tratament și prevenire a astmului. Raport comun al National Heart, Lung, and Blood Institute și al Organizației Mondiale a Sănătății. Versiunea rusă sub conducerea generală a academicianului A.G. Chuchalina // Pneumologie. 1996 (cereri); 1-157.

2. Programul național de educație și prevenire a astmului bronșic. Raportul grupului de experți nr. 2/ Linii directoare pentru diagnosticul și managementul astmului. Departamentul 7 - Sănătate și Servicii Umane - Publicația NIH nr. 97-4051/.

3. Buist S. Dezvoltarea dovezilor pentru intervențiile terapeutice inhalate în astm. // Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker și colab. Farmacocinetica și efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă inhalat la subiecții sănătoși. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

5.P.M. O, Byrne. Efectele formoterolului și budesonidei inhalatori în reducerea exacerbărilor astmului // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. busse. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori. noi evoluții. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) partea 2 (Supliment): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glicocorticosteroizilor moderni inhalatori. // Pneumologie. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Disponibilitatea pulmonară topică îmbunătățită a dipropionatului de beclometazonă (BDP) dintr-un nou MDI BDP fără CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Supl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Conjugarea reversibilă cu acizi grași a budesonidei: mecanism nou pentru retenția prelungită a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii. metabolizarea medicamentelor dispun. 1998; 26(7): 623-30.