glucocorticoizi inhalatori. Eficacitatea și siguranța glucocorticosteroizilor inhalatori

Glucocorticosteroizi inhalatori (IGCS)

Sunt grupul principal de medicamente pentru prevenirea crizelor de astm.

Principalul avantaj este un efect antiinflamator local puternic, fără efecte sistemice pronunțate. Ca orice GCS, acţionează în stadiile incipiente ale inflamaţiei, perturbând producţia mediatorilor săi (acid arahidonic, interleukine, cooperarea limfocitelor T şi B). Medicamentele stabilizează membranele mastocitelor, inhibă eliberarea mediatorilor din leucocite, au un efect antiinflamator puternic, antiedematos, îmbunătățesc clearance-ul mucociliar și restabilesc sensibilitatea receptorilor β-adrenergici la catecolamine. Reduce hiperactivitatea bronșică, suprimă eozinofilia. Ele pot fi utilizate în stadiile destul de incipiente ale bolii. Ele pot fi utilizate pentru a opri sindromul de sevraj al corticosteroizilor sistemici.

Primul medicament a fost dipropionat de beclometazonă ( becotide, beclomet, aldecin etc.). Doza uzuală de beclometazonă este de 400-800 mcg pe zi în 4, mai rar în 2 prize (1 respirație - 50 mcg). Se crede că aceasta este echivalentă ca eficacitate cu aproximativ 15 mg de prednisolon. La copii - 100-600 mcg. Cu o cursă ușoară de BA, este posibilă fie administrarea pe termen lung de doze relativ mici (poate provoca remisie timp de 5 sau mai mulți ani), fie doze mari pe termen scurt. Administrarea pe termen lung a dozelor mari se efectuează cu o evoluție mai severă. În acest caz, puteți utiliza medicamentul beclocort cu o doză crescută (200 mcg într-o respirație) de beclometazonă. Când se utilizează doze foarte mari de ICS, nu se observă o creștere proporțională a efectului.

Efectele secundare sunt rare (de obicei dacă doza zilnică depășește 1200 mcg) și sunt în mare parte de natură locală: candidoza orofaringiană, mai des la vârstnici (în acest caz, nistatina sublinguală este prescrisă de 4 ori pe zi, clătirea cu medicamente precum clorhexidina este posibil), disfonie, aparent, din cauza miopatiei steroizi a laringelui (reduceți doza, reduceți încărcarea vorbirii), tusei și iritației mucoasei respiratorii.

Beclometazona are o serie de analogi mai noi:

Budesonida ( pulmicort, benacort) - de aproximativ 2-3 ori mai activ decât beclometazona, pătrunde bine în celule; Acesta este un medicament cu acțiune lungă. Budesonida este cel mai lipofil ICS, care crește retenția sa în mucoasa bronșică. Atunci când este administrat prin nebulizator, medicamentul poate îmbunătăți situația cu laringotraheobronșită acută la copii (crupă falsă), însoțită și de simptome de sufocare.

Se notează o absorbție sistemică minimă propionat de fluticazonă ( flixotidă). Medicament puternic. Datorită siguranței relative, se pot prescrie până la 2000 mcg pe zi, poate fi eficient în BA mai severă.

Inițial se prescriu doze medii, care pot fi apoi reduse sau crescute, dar tendința actuală este către tratamentul inițial cu doze mari (eficiente) de ICS, urmate de o scădere la întreținere. Reduceți dozele cu 25-50% după trei luni de stare stabilă a pacientului.

Corticosteroizii inhalatori nu ameliorează un atac de astm, nu sunt eficienți în starea astmatică. Dacă nu există efect, pacientul este tratat cu corticosteroizi sistemici conform regulilor generale.

Medicamente moderne pentru copii Tamara Vladimirovna Pariyskaya

Glucocorticoizi inhalatori

Glucocorticoizi inhalatori

Hormonii glucocorticoizi, utilizați sub formă de inhalații, au în principal efect local, reduc sau elimină bronhospasmul, ajută la reducerea umflăturilor și inflamației căilor respiratorii. Sunt utilizate pentru astm bronșic, astm, bronșită obstructivă împreună cu alte medicamente bronhospasmolitice inhalate (ventolin, salamol, berotek etc.).

În prezent, există trei tipuri de sisteme de inhalare:

1. Inhalator cu doză măsurată (LMR) și LMR cu distanțier.

2. Inhalator de pulbere (DRU).

3. Nebulizator.

Într-un nebulizator, lichidul este transformat într-o „ceață” (aerosol) prin acțiunea aerului comprimat (nebulizator cu compresie) sau a ultrasunetelor (nebulizator cu ultrasunete). Când se utilizează un nebulizator, medicamentul pătrunde bine în tractul respirator inferior și acționează mai eficient. În nebulizatoare se folosesc aceleași substanțe ca și în alte inhalatoare, dar medicamentele pentru nebulizatoare sunt disponibile în sticle speciale cu picurător sau în fiole de plastic.

Când se prescrie medicamente sub formă de inhalare copiilor cu vârsta mai mare de 3 ani, piesa bucală a inhalatorului trebuie să fie la o distanță de 2-4 cm de gura larg deschisă. Supapa este apăsată în timpul unei respirații profunde, expirația se face după 10-20 de secunde. Durata inhalării este de 5 minute. Intervalul minim între inhalări este de 4 ore. Durata de utilizare a corticosteroizilor inhalatori la o doză completă este în medie de 3-4 săptămâni, doza de întreținere este prescrisă pentru câteva luni (până la 6 luni sau mai mult).

Ghidul conține următorii glucocorticoizi inhalatori:

Aldecin Sin.: Arumet; Beclason; Beklat; dipropionat de beclometazonă; Bekodisk; Baconază; Becotid; Pliebecot 93

Beclazon 93, 135

Beclomet 137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

Flixotide Sin.: Cutiwait; Flixonaza; Fluticazonă 462

Acest text este o piesă introductivă.

Glucocorticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului bronșic

În prezent, glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) sunt cele mai eficiente medicamente pentru terapia de bază a astmului bronșic (AB). Un număr mare de studii au demonstrat capacitatea corticosteroizilor inhalatori de a reduce severitatea simptomelor de astm bronșic, de a îmbunătăți funcția respirației externe (RF), de a reduce hiperreactivitatea bronșică, ducând în cele din urmă la o îmbunătățire a calității vieții.

Următorii corticosteroizi inhalatori sunt utilizați în prezent în practica clinică pentru astm bronșic (Tabelul 1):

dipropionat de beclometazonă (BDP);

Budesonid (BUD);

Triamcinolon acetonid (TA);

Flunisolide (GRIP);

propionat de fluticazonă (FP).

Mecanismul de acțiune al ICS

Pentru ca un efect antiinflamator să apară, o moleculă de glucocorticosteroid (GCS) trebuie să activeze un receptor intracelular. Moleculele de corticosteroizi care s-au așezat în timpul inhalării pe suprafața epiteliului tractului respirator, datorită lipofilității lor, difuzează prin membrana celulară și pătrund în citoplasma celulei. Acolo ei interacționează cu regiunea de legare a receptorului de steroizi, formând complexul GCS-receptor. Acest complex activ, prin formarea unui dimer, pătrunde în membrana nucleară și se leagă de gena țintă într-o regiune numită element de răspuns GCS. Ca rezultat, GCS afectează transcripția genelor prin suprimarea trans-

^ A.B. Rânduri

Departamentul de Farmacologie Clinică, RSMU

transcrierea moleculelor proinflamatorii sau prin creșterea transcripției moleculelor antiinflamatorii. Acest proces se numește transactivare.

La sfârșitul interacțiunii, complexul receptor se desprinde din ADN sau factorul de transcripție, componenta GCS este eliberată și metabolizată și

Tabelul 1. Preparate IGCS

Formular de eliberare activă comercială

denumirea substanței (doză unică, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlodget

Becloforte

Benacort

Pulmicort

suspensie

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, activat prin respirație (100, 250)

BDP DAI cu distanțier (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspensie pentru inhalare prin nebulizator (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Denumiri: MDI - inhalator de aerosoli cu doză măsurată, DPI - inhalator de pulbere cu doză măsurată. * Preparate combinate care conțin ICS și un β2-agonist cu acțiune prelungită.

Farmacologie clinică

Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici ai ICS (conform Raportului Expert Panel-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmacocinetică BDP BUD TA FLU FP

indicatori

Biodisponibilitate orală, % 20 11 23 20<1

Biodisponibilitate prin inhalare, % 25 28 22 39 16

Fracția liberă a medicamentului în plasmă, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Activitate locală* 600 980 3 O 3 O 1200

Timp de jumătate de disociere cu receptorul GCS, h 7,5 5,1 .9 3, 3,5 10,5

Afinitate pentru receptorul GCS** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Spațiu liber, l/h 230 84 37 58 69

* În testul McKenzie, unde activitatea dexametazonei este considerată 1. ** În comparație cu dexametazona.

receptorul intră într-un nou ciclu de funcționare.

Farmacocinetica IGCS

Corticosteroizii inhalatori diferă în raportul dintre acțiunea sistemică și activitatea antiinflamatoare locală, care este adesea evaluată prin efectul vasoconstrictiv al medicamentelor asupra pielii (testul McKenzie).

Activitatea locală a IGCS este determinată de următoarele proprietăți:

Lipofilitate;

Capacitatea de a zăbovi în țesuturi;

afinitate tisulară nespecifică (non-receptor);

Afinitate pentru receptorii GCS;

Gradul de inactivare primară în ficat;

Durata comunicării cu celulele țintă.

Parametrii farmacocinetici ai IGCS sunt prezentați în tabel. 2.

Biodisponibilitatea ICS este suma biodisponibilității dozei absorbite din

tractului gastrointestinal (GIT) și biodisponibilitatea dozei absorbite din plămâni. Când se utilizează PDI (fără distanțier), aproximativ 10-20% din doza de medicament intră în plămâni și apoi în circulația sistemică, iar cea mai mare parte (aproximativ 80%) este înghițită. Biodisponibilitatea sistemică finală a acestei fracțiuni depinde de efectul de primă trecere prin ficat. Siguranța medicamentului este determinată în principal de biodisponibilitatea sa din tractul gastrointestinal și este invers proporțională cu acesta.

Măsurile care reduc depunerea medicamentului în orofaringe (utilizarea unui distanțier activat prin inhalarea PDI, clătirea gurii și a gâtului după inhalare) reduc semnificativ biodisponibilitatea orală a ICS. Teoretic, este posibil să se reducă cantitatea de GCS care intră în fluxul sanguin din plămâni dacă metabolismul acestuia în plămâni este crescut, dar acest lucru reduce și puterea acțiunii locale.

IGCS diferă, de asemenea, prin lipofilitate. Cel mai lipofil medicament este FP, urmat de BDP și BUD, iar TA și FLU sunt medicamente hidrofile.

Eficacitatea clinică a ICS

Un interes considerabil este alegerea unei doze zilnice de ICS, în urma căreia este posibil să se obțină un efect rapid și stabil.

Doza de ICS necesară pentru a preveni exacerbările astmului poate diferi de cea necesară pentru a controla simptomele astmului stabil. S-a demonstrat că dozele mici de corticosteroizi inhalatori reduc în mod eficient frecvența exacerbărilor și nevoia de agoniști P2, îmbunătățesc funcția respiratorie, reduc severitatea inflamației la nivelul căilor respiratorii și hiperreactivitatea bronșică, dar pentru un control mai bun al inflamației și o reducere maximă. în hiperreactivitatea bronșică sunt necesare doze mari.

zy IGKS. În plus, controlul astmului poate fi realizat mult mai rapid cu doze mai mari de ICS (Dovada A). Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de ICS, probabilitatea reacțiilor adverse sistemice (NE) crește. Cu toate acestea, ICS cu doze mici și moderate cauzează rareori reacții adverse semnificative clinic și au un raport risc/beneficiu bun (Dovada A).

Toate acestea indică necesitatea ajustării terapiei IGCS (doza, schimbarea medicamentului sau dispozitivul de livrare) în funcție de starea pacientului și ținând cont de profilul farmacocinetic al IGCS. Iată principalele poziții ale dovezilor medicale cu privire la utilizarea ICS în astm.

Toate medicamentele ICS la doze echipotente sunt la fel de eficiente (nivel de evidență A).

Datele privind dependența de doză a efectelor FA sunt ambigue. Astfel, unii autori notează creșterea lor dependentă de doză, în timp ce în alte studii, utilizarea dozelor mici (100 µg/zi) și mari (1000 µg/zi) de FA este eficientă aproape în mod egal.

Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) a fost conceput pentru a răspunde la întrebarea despre beneficiile administrării precoce a ICS (budesonid) la pacienții cu astm bronșic ușor. La analiza dinamicii funcției respiratorii a fost confirmat efectul favorabil al terapiei precoce cu IGCS.

Când se utilizează ICS de 4 ori pe zi, eficacitatea lor este puțin mai mare decât atunci când se utilizează de 2 ori pe zi (nivel de dovezi A).

Când astmul bronșic nu este controlat adecvat, adăugarea unei clase diferite de medicamente la ICS este preferabilă creșterii dozei de ICS (Dovada A). Recunoscut ca fiind cel mai eficient

combinație de ICS cu β2-agonişti cu acţiune prelungită (salmeterol sau formoterol).

Pacienții cu astm bronșic foarte sever care necesită utilizarea continuă a corticosteroizilor sistemici trebuie să primească împreună cu aceștia și corticosteroizi inhalatori (Nivel de evidență A).

Unele ghiduri recomandă dublarea dozei de ICS în cazul unei exacerbări a astmului bronșic, dar această recomandare nu se bazează pe nicio dovadă. Dimpotrivă, recomandarea de a prescrie corticosteroizi sistemici în exacerbarea astmului bronșic se referă la nivelul de evidență A.

Siguranța IGCS

Problema studierii siguranței corticosteroizilor inhalatori este deosebit de relevantă, dat fiind numărul de pacienți care suferă de astm și obligați să ia corticosteroizi inhalatori de ani de zile.

NE sistemice în ICS sunt variabile și depind de doza lor, parametrii farmacocinetici și tipul de inhalator. NE sistemice potențiale includ:

Inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPAS);

Scăderea ratei de creștere liniară la copii;

Efect asupra metabolismului osos;

Impact asupra metabolismului lipidelor;

dezvoltarea cataractei și a glaucomului. Cel mai frecvent subiect de discuție

rămâne impactul asupra HPA și asupra ratei de creștere liniară la copii.

Impact asupra GGNS

Cele mai sensibile teste pentru evaluarea funcției HPA includ: monitorizarea nivelului seric de cortizol în timpul zilei; măsurarea cortizolului în urină colectată peste noapte sau pe zi; testul de stimulare a hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

Efectul diferitelor ICS asupra HGA a făcut obiectul multor studii. Rezultatele lor au fost adesea contradictorii.

Farmacologie clinică

Astfel, la voluntarii adulți, s-a observat că BDP are un efect mai mare asupra HPAA decât BUD, după cum se evaluează prin excreția zilnică de cortizol în urină. Într-un alt studiu, BDP, BUD, TA și AF la o doză de 2000 μg/zi au cauzat suprimarea semnificativă statistic a cortizolului plasmatic, cu FA în cea mai mare măsură. În al treilea studiu, când au comparat aceleași doze de FA și BDP (1500 mcg/zi) utilizate timp de 1 an pentru tratamentul AD moderată și severă, nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește starea HPA (nivelurile plasmatice de cortizol și excreția urinară de cortizol).

Astfel, capacitatea de a inhiba HPA a fost demonstrată pentru toate ICS (în special la doze mari) și s-a ajuns la concluzia că este important să se folosească cea mai mică doză de ICS necesară pentru a menține controlul simptomelor de astm.

Efecte asupra ratei de creștere liniară la copii

În studiul START, rata de creștere liniară la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 15 ani tratați cu budesonid a fost semnificativ mai mică decât cu placebo: diferența dintre grupuri a fost de 0,43 cm pe an. De notat, întârzierea creșterii nu a fost semnificativ diferită între copiii tratați cu budesonid la doze de 200 sau 400 mcg/zi. Întârzierea creșterii a fost mai pronunțată în primul an de tratament și apoi a scăzut. Date similare au fost obținute în alte studii pe termen lung ale ICS la copiii cu astm bronșic.

NE locale

IGCS local NE includ candidoza cavităţii bucale şi orofaringe, disfonie, tuse rezultată din iritaţia căilor respiratorii superioare, bronhospasm paradoxal.

Când luați doze mici de ICS, incidența NE locală este scăzută. Astfel, candidoza bucală apare la 5% dintre pacienți.

se utilizează doze mici de ICS, iar când se utilizează doze mari, frecvența acestuia poate ajunge la 34%. Disfonia apare la 5-50% dintre pacienții care utilizează ICS și este, de asemenea, asociată cu doze mari.

În unele cazuri, este posibil să se dezvolte o tuse reflexă sau chiar un bronhospasm paradoxal ca răspuns la corticosteroizii inhalatori. În practica clinică, administrarea de bronhodilatatoare maschează adesea acest tip de bronhoconstricție. Când se utilizează IPP care conțin freon, aceste NE pot fi asociate cu o temperatură scăzută (efect de freon rece) și cu o viteză mare a jetului de aerosol la ieșirea recipientului, precum și cu hiperreactivitatea căilor respiratorii la medicament sau componente suplimentare ale aerosolului. IPP fără CFC (de exemplu, Beclazone Eco) se caracterizează printr-o viteză mai mică și o temperatură mai ridicată a aerosolului, ceea ce reduce probabilitatea de tuse reflexă și bronhospasm.

Pentru a preveni dezvoltarea NE locală, pacienții care iau în mod regulat ICS trebuie să își clătească gura cu apă după inhalare și să folosească un distanțier (Dovada A). Când utilizați un PPI cu un distanțier, nu este nevoie să coordonați inspirația și presiunea asupra balonului. Particulele mari de medicament se așează pe pereții distanțierului, ceea ce reduce depunerea acestuia pe membrana mucoasă a gurii și a faringelui și, ca urmare, minimizează absorbția sistemică a ICS. Eficacitatea combinației de PPI cu un distanțier este comparabilă cu cea în cazul utilizării nebulizatoarelor.

Influența vehiculelor de livrare a ICS asupra eficacității terapiei BA

Principalul avantaj al căii de inhalare de livrare a corticosteroizilor direct în tractul respirator este crearea mai eficientă a concentrațiilor mari de medicament în tractul respirator și minimizarea

NE întunecate. Eficacitatea terapiei prin inhalare pentru BA depinde direct de depunerea medicamentului în tractul respirator inferior. Depunerea pulmonară a medicamentelor la utilizarea diferitelor dispozitive de inhalare variază de la 4 la 60% din doza măsurată.

Dintre toate dispozitivele de inhalare, IPP convenționale sunt cele mai puțin eficiente. Acest lucru se datorează dificultăților de inhalare și, mai ales, sincronizării inhalării și apăsării recipientului. Doar 20-40% dintre pacienți pot reproduce tehnica corectă de inhalare atunci când folosesc IPP convenționali. Această problemă este deosebit de acută la vârstnici, copii, precum și în formele severe de BA.

Problemele legate de tehnica de inhalare pot fi rezolvate prin utilizarea unui distanțier sau a altor tipuri de inhalatoare care nu necesită ca pacientul să coordoneze cu precizie mișcările în timpul inhalării. Aceste dispozitive includ DPI (turbuhaler, multidisk etc.) și IPP activați de respirație (Beclazone Eco Easy Breathing).

Inhalatoarele moderne cu pulbere multidoză (turbuhaler, multidisc) permit creșterea depunerilor pulmonare de medicamente de aproximativ 2 ori comparativ cu PDI-urile. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că o serie de pacienți, din motive subiective sau obiective, nu pot utiliza DPI, în plus, distribuția lor este limitată de costul ridicat.

IPP activați prin respirație sunt reprezentați în Rusia de un dispozitiv de inhalare numit Easy Breathing. Sub forma unui astfel de inhalator, se produce dipropionat de beclometazonă IGCS (Beclazon Eco Easy breathing). Acest medicament nu conține freon, iar noul propulsor hidrofluoroalcan, atunci când este pulverizat, creează un aerosol ultrafin de BDP. Particulele de aerosoli mai mici pătrund mai bine în partea inferioară

căilor respiratorii – depunerea pulmonară de Beclazone Eco este de 2 ori mai mare decât cea a altor preparate BDP. Acest lucru se reflectă în abordarea dozării Beclazone Eco: la trecerea la acest medicament de la alte preparate BDP sau budesonidă, doza este redusă de 2 ori, iar la trecerea de la propionat de fluticazonă rămâne aceeași.

MDI Easy breathing elimină dificultatea inhalării: atunci când capacul inhalatorului este deschis, arcul este încărcat, eliberând automat doza de medicament în momentul inhalării. Nu este nevoie să apăsați inhalatorul și să inspirați corect, deoarece inhalatorul se „ajustează” la respirație (dacă piesa bucală nu este strânsă cu buzele și respirația nu este începută, atunci eliberarea medicamentului nu are loc). De asemenea, datorită noului propulsor, nu este nevoie să agitați recipientul înainte de inhalare.

Este deosebit de dificil pentru copii să coordoneze inhalarea cu presiunea asupra recipientului cu spray. Prin urmare, Beclazone Eco Easy Breathing poate fi folosit și în practica pediatrică.

Un detaliu important: Beclazone Eco Easy Breathing este echipat cu un optimizator - un distanțier compact, care are un efect preventiv suplimentar asupra NE și îmbunătățește calitatea tratamentului.

Strategia globală pentru tratamentul și prevenirea astmului bronșic. Revizia 2002 / Per. din engleza. ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. et al. Posibilităţile terapeutice ale glucocorticoizilor inhalatori în astmul bronşic // Ter. Arhiva. 1999. Nr 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor inhalatori moderni // Pneumologie. 1999. Nr 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Astm bronșic. M., 1997. T. 2. S. 213-269.

Glucocorticosteroizii inhalatori (IGCS) sunt medicamente de primă linie utilizate pentru tratamentul pe termen lung al pacienților cu astm bronșic (AB). Ele blochează eficient procesul inflamator în tractul respirator, iar manifestarea clinică a efectului pozitiv al ICS este o scădere a severității simptomelor bolii și, în consecință, o scădere a nevoii de glucocorticosteroizi orali (GCS), scurt- agoniști β2 care acționează, scăderea nivelului mediatorilor inflamatori în lichidul de lavaj bronhoalveolar, îmbunătățirea indicatorilor funcției pulmonare, reducerea variabilității fluctuației acestora. Spre deosebire de corticosteroizii sistemici, corticosteroizii inhalatori au selectivitate ridicată, activitate antiinflamatoare pronunțată și activitate mineralocorticoidă minimă. Odată cu calea inhalatorie de administrare a medicamentului, aproximativ 10-30% din doza nominală se depune în plămâni. Procentul de depunere depinde de molecula IGCS, precum și de sistemul de administrare a medicamentului în tractul respirator (aerosoli în doză măsurată sau pulbere uscată), iar atunci când se utilizează pulbere uscată, proporția de depunere pulmonară este dublată în comparație cu utilizarea de aerosoli cu doză măsurată, inclusiv utilizarea distanțierilor. Cea mai mare parte a dozei de ICS este înghițită, absorbită din tractul gastrointestinal și metabolizată rapid în ficat, ceea ce asigură un indice terapeutic ridicat de ICS în comparație cu glucocorticosteroizii sistemici.

Medicamentele topice de inhalare includ flunisolide (ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (azmacort), beclometazonă dipropionat (BDP) (becotide, beclomet) și medicamente de generație modernă: budesonida (pulmicort, benacort), fluticazonă propionat (FP) (flixotide) furoat (MF) și ciclesonid. Pentru utilizare prin inhalare, preparatele sunt disponibile sub formă de aerosoli, pulbere uscată cu dispozitive adecvate pentru utilizarea lor, precum și soluții sau suspensii pentru utilizare cu nebulizatoare.

Datorită faptului că există multe dispozitive pentru inhalarea ICS și, de asemenea, din cauza capacității insuficiente a pacienților de a folosi inhalatoare, trebuie luat în considerare faptul că cantitatea de ICS livrată în tractul respirator sub formă de aerosoli sau uscate. pulberea este determinată nu numai de doza nominală de glucocorticosteroizi, ci și de caracteristicile dispozitivelor pentru administrarea medicamentelor - tipul de inhalator, precum și tehnica de inhalare a pacientului.

În ciuda faptului că ICS are un efect local asupra tractului respirator, există rapoarte contradictorii cu privire la manifestarea reacțiilor adverse sistemice (NE) ale ICS, de la absența acestora până la manifestări pronunțate care prezintă un risc pentru pacienți, în special pentru copii. Astfel de NE includ suprimarea funcției cortexului suprarenal, efectele asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii și formarea cataractei.

Manifestările efectelor sistemice sunt determinate în principal de farmacocinetica medicamentului și depind de cantitatea totală de corticosteroizi care intră în circulația sistemică (biodisponibilitate sistemică, F) și de mărimea clearance-ului corticosteroizilor. Pe baza acestui fapt, se poate presupune că severitatea manifestărilor anumitor NE depinde nu numai de doză, ci și, într-o măsură mai mare, de proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor.

Prin urmare, principalul factor care determină eficacitatea și siguranța ICS este selectivitatea medicamentului în raport cu tractul respirator - prezența unei activități antiinflamatorii locale ridicate și a unei activități sistemice scăzute (Tabelul 1).

În practica clinică, corticosteroizii inhalatori diferă prin valoarea indicelui terapeutic, care este raportul dintre severitatea efectelor clinice (dezirabile) și efectele sistemice (indezirabile), prin urmare, cu un indice terapeutic ridicat, există un efect/risc mai bun. raport.

Biodisponibilitate

IGCS sunt absorbite rapid în tractul gastrointestinal și tractul respirator. Absorbția corticosteroizilor din plămâni poate fi afectată de dimensiunea particulelor inhalate, deoarece particulele mai mici de 0,3 microni sunt depuse în alveole și absorbite în circulația pulmonară.

Inhalarea aerosolilor din inhalatoarele cu doză măsurată printr-un distanțier cu un volum mare (0,75 l - 0,8 l) crește procentul de livrare a medicamentului către tractul respirator periferic (5,2%). Când se utilizează inhalatoare cu doză măsurată cu aerosoli sau pulbere uscată GCS printr-un diskhaler, turbuhaler și alte dispozitive, doar 10-20% din doza inhalată este depusă în tractul respirator, în timp ce până la 90% din doză este depusă în orofaringian. regiune și înghițit. În plus, această parte a ICS, fiind absorbită din tractul gastrointestinal, intră în circulația hepatică, unde cea mai mare parte a medicamentului (până la 80% sau mai mult) este inactivată. IHC intră în circulația sistemică în principal sub formă de metaboliți inactivi, cu excepția metabolitului activ al BDP - 17-monopropionat de beclometazonă (17-BMP) (aproximativ 26%) și doar o mică parte (de la 23% TAA la mai puțin). de 1% FP) - sub formă de medicament nemodificat. Prin urmare, biodisponibilitatea orală sistemică (Fora1) a ICS este foarte scăzută, este practic egală cu zero.

Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că o parte din doza de ICS [aproximativ 20% din doza nominală, iar în cazul BDP (17-BMP) - până la 36%], care intră în tractul respirator și fiind absorbită rapid, intră. circulatia sistemica. Mai mult decât atât, această parte a dozei poate provoca NE sistemică extrapulmonară, în special atunci când se prescriu doze mari de ICS, iar tipul de inhalator ICS utilizat nu are o importanță mică aici, deoarece atunci când pulberea uscată de budesonid este inhalată printr-un turbuhaler, depunerea pulmonară. a medicamentului crește de 2 ori sau mai mult în comparație cu inhalarea din aerosoli dozați.

Astfel, un procent mare de depunere de medicament în căile respiratorii intrapulmonare oferă în mod normal cel mai bun indice terapeutic pentru acele ICS care au biodisponibilitate sistemică scăzută atunci când sunt administrate oral. Acest lucru se aplică, de exemplu, BDP, care are biodisponibilitate sistemică prin absorbție intestinală, spre deosebire de budesonida, care are biodisponibilitate sistemică predominant prin absorbție pulmonară.

Pentru ICS cu biodisponibilitate zero după o doză orală (fluticazonă), natura dispozitivului și tehnica de inhalare determină doar eficacitatea tratamentului, dar nu afectează indicele terapeutic.

Prin urmare, atunci când se evaluează biodisponibilitatea sistemică, este necesar să se țină cont de biodisponibilitatea globală, adică nu numai orală scăzută (aproape zero pentru fluticazonă și 6-13% pentru budesonid), ci și biodisponibilitatea prin inhalare, valorile medii ale care variază de la 20 (AF) la 39% ( flunisolide) () .

Pentru ICS cu o fracțiune mare de biodisponibilitate inhalată (budesonid, FP, BDP), biodisponibilitatea sistemică poate crește în prezența proceselor inflamatorii în mucoasa bronșică. Acest lucru a fost stabilit într-un studiu comparativ al efectelor sistemice asupra nivelului de reducere a cortizolului din plasma sanguină după o singură administrare de budesonid și BDP în doză de 2 mg la 22 de ore la fumătorii sănătoși și nefumători. De remarcat că după inhalarea budesonidei, nivelul de cortizol la fumători a fost cu 28% mai mic decât la nefumători.

Acest lucru a condus la concluzia că, în prezența proceselor inflamatorii la nivelul mucoasei respiratorii în astm și bronșită cronică obstructivă, biodisponibilitatea sistemică a acelor ICS care au absorbție pulmonară (în acest studiu este vorba de budesonida, dar nu de BDP, care are absorbție intestinală). ) s-ar putea schimba.

De mare interes este furoatul de mometazonă (MF), un nou ICS cu activitate antiinflamatoare foarte mare, care nu are biodisponibilitate. Există mai multe versiuni care explică acest fenomen. Potrivit primei dintre ele, 1 MF din plămâni nu intră imediat în circulația sistemică, precum budesonida, care este reținută pentru o lungă perioadă de timp în tractul respirator din cauza formării de conjugate lipofile cu acizi grași. Acest lucru se explică prin faptul că MF are o grupare furoat foarte lipofilă în poziția C17 a moleculei de medicament și, prin urmare, intră în circulația sistemică lent și în cantități insuficiente pentru determinare. Conform celei de-a doua versiuni, MF se metabolizează rapid în ficat. A treia versiune spune: aglomeratele de lactoză-MF provoacă o biodisponibilitate scăzută datorită scăderii gradului de solubilitate. Conform celei de-a patra versiuni, MF este metabolizată rapid în plămâni și, prin urmare, nu ajunge în circulația sistemică atunci când este inhalată. În cele din urmă, ipoteza că MF nu ajunge la plămâni nu este susținută, deoarece există dovezi ale unei eficacități ridicate a MF la o doză de 400 μg la pacienții cu astm bronșic. Prin urmare, primele trei versiuni pot explica într-o oarecare măsură faptul că MF nu este biodisponibil, dar această problemă necesită studii suplimentare.

Astfel, biodisponibilitatea sistemică a ICS este suma biodisponibilității inhalatorii și orale. Flunisolidul și dipropionatul de beclometazonă au o biodisponibilitate sistemică de aproximativ 60% și, respectiv, 62%, care este puțin mai mare decât suma biodisponibilității orale și inhalatorii a altor ICS.

Recent, a fost propus un nou medicament IGCS, ciclesonida, a cărui biodisponibilitate orală este practic zero. Acest lucru se datorează faptului că ciclesonida este un promedicament, afinitatea sa pentru receptorii GCS este de aproape 8,5 ori mai mică decât cea a dexametazonei. Cu toate acestea, ajungând în plămâni, molecula de medicament este expusă acțiunii enzimelor (esteraze) și trece în forma sa activă (afinitatea formei active a medicamentului este de 12 ori mai mare decât cea a dexametazonei). În acest sens, ciclesonida este lipsită de un număr de reacții secundare nedorite asociate cu ingestia de IGCS în circulația sistemică.

Comunicarea cu proteinele plasmatice din sânge

IGCS au o legătură destul de mare cu proteinele plasmatice (); în budesonidă și fluticazonă, această relație este puțin mai mare (88 și 90%) în comparație cu flunisolidă și triamcinolonă - 80 și, respectiv, 71%. De obicei, nivelul fracției libere a medicamentului în plasma sanguină este de mare importanță pentru manifestarea activității farmacologice a medicamentelor. În ICS modern, mai activ - budesonid și AF, este de 12, respectiv 10%, ceea ce este puțin mai mic decât cel al flunisolidei și TAA - 20 și 29%. Aceste date pot indica faptul că, în manifestarea activității budesonidei și AF, pe lângă nivelul fracției libere a medicamentelor, un rol important joacă și alte proprietăți farmacocinetice ale medicamentelor.

Volumul de distribuție

Volumul de distribuție (Vd) al ICS indică gradul de distribuție tisulară extrapulmonară a medicamentului. Vd mare indică faptul că o parte mai semnificativă a medicamentului este distribuită în țesuturile periferice. Cu toate acestea, un Vd mare nu poate servi ca un indicator al activității farmacologice sistemice ridicate a ICS, deoarece acesta din urmă depinde de cantitatea de fracțiune liberă a medicamentului care poate interacționa cu HCC. La nivelul concentrației de echilibru, cel mai mare Vd, care este de multe ori mai mare decât acest indicator pentru alte ICS, a fost găsit în FA (12,1 l/kg) (); în acest caz, aceasta poate indica o lipofilitate ridicată a EP.

Lipofilitate

Proprietățile farmacocinetice ale ICS la nivel de țesut sunt determinate în principal de lipofilitatea lor, care este o componentă cheie pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi. Lipofilitatea crește concentrația de ICS în tractul respirator, încetinește eliberarea acestora din țesuturi, crește afinitatea și prelungește relația cu GCR, deși linia de lipofilitate optimă a ICS nu a fost încă determinată.

În cea mai mare măsură, lipofilitatea se manifestă în FP, apoi în BDP, budesonida, iar TAA și flunisolide sunt medicamente solubile în apă. Medicamentele foarte lipofile - FP, budesonida si BDP - sunt absorbite mai repede din tractul respirator si raman mai mult timp in tesuturile cailor respiratorii comparativ cu corticosteroizii neinhalatori - hidrocortizon si dexametazona, administrati prin inhalare. Acest fapt explică, probabil, activitatea anti-astmatică relativ nesatisfăcătoare și selectivitatea acestuia din urmă. Selectivitatea ridicată a budesonidei este evidențiată de faptul că concentrația sa în tractul respirator la 1,5 ore după inhalarea a 1,6 mg de medicament este de 8 ori mai mare decât în ​​plasma sanguină, iar acest raport se menține timp de 1,5-4 ore după inhalare. Un alt studiu a relevat o distribuție mare a FA în plămâni, deoarece la 6,5 ​​ore după administrarea a 1 mg de medicament, s-a găsit o concentrație mare de FA în țesutul pulmonar și scăzută în plasmă, într-un raport de 70:1 la 165:1. .

Prin urmare, este logic să presupunem că mai multe ICS lipofile pot fi depuse pe mucoasa respiratorie sub forma unui „microdepozit” de medicamente, ceea ce permite prelungirea efectului lor antiinflamator local, deoarece este nevoie de mai mult de 5-8 ore pentru a se dizolva. Cristale BDP și FP în mucusul bronșic, în timp ce budesonida și flunisolida, care au solubilitate rapidă, această cifră este de 6 minute, respectiv mai puțin de 2 minute. S-a demonstrat că solubilitatea în apă a cristalelor, care asigură solubilitatea corticosteroizilor în mucusul bronșic, este o proprietate importantă în manifestarea activității locale a ICS.

O altă componentă cheie pentru manifestarea activității antiinflamatorii a ICS este capacitatea medicamentelor de a persista în țesuturile tractului respirator. Studiile in vitro efectuate pe preparate din țesut pulmonar au arătat că capacitatea IGCS de a persista în țesuturi se corelează destul de strâns cu lipofilitatea. Este mai mare pentru AF și beclometazonă decât pentru budesonid, flunisolide și hidrocortizon. În același timp, studiile in vivo au arătat că budesonida și FP persistă pe mucoasa traheală a șobolanilor mai mult decât BDP, iar budesonida persistă mai mult decât AF. În primele 2 ore după intubarea cu budesonid, AF, BDP și hidrocortizon, eliberarea unui marcaj radioactiv (Ra-label) din trahee în budesonid a fost lentă și a fost de 40% față de 80% pentru AF și BDP și 100% pentru hidrocortizon. În următoarele 6 ore, a existat o creștere suplimentară a eliberării budesonidei cu 25% și a BDP cu 15%, în timp ce în FP nu a existat o creștere suplimentară a eliberării etichetei Ra.

Aceste date contrazic opinia general acceptată că există o corelație între lipofilitatea ICS și capacitatea lor de a se lega de țesut, deoarece budesonida mai puțin lipofilă persistă mai mult decât AF și BDP. Acest fapt ar trebui explicat prin faptul că, sub acțiunea acetil-coenzimei A și a adenozin trifosfat, gruparea hidroxil a budesonidei la atomul de carbon din poziția 21 (C-21) este înlocuită cu un ester al acidului gras, adică esterificarea. a budesonidei are loc cu formarea de conjugate de budesonide cu acizii grași. Acest proces are loc intracelular în țesuturile plămânilor și tractului respirator și în microzomii hepatici, unde au fost identificați esteri ai acizilor grași (oleați, palmitati etc.). Conjugarea budesonidei în tractul respirator și plămâni are loc rapid, deoarece deja la 20 de minute după utilizarea medicamentului, 70-80% din eticheta Ra a fost determinată sub formă de conjugate și 20-30% sub formă de budesonid intact. , în timp ce după 24 de ore au fost determinate doar 3, 2% conjugate din nivelul inițial de conjugare, iar în aceeași proporție au fost detectate în trahee și în plămâni, ceea ce indică absența metaboliților neidentificați. Conjugații de budesonidă au o afinitate foarte scăzută pentru GCR și, prin urmare, nu au activitate farmacologică.

Conjugarea intracelulară cu acizi grași a budesonidei poate apărea în multe tipuri de celule, iar budesonida se poate acumula într-o formă inactivă, dar reversibilă. Conjugații budesonide lipofile se formează în plămâni în aceleași proporții ca și în trahee, indicând absența metaboliților neidentificați. Conjugații de budesonidă nu sunt detectați în plasmă și țesuturile periferice.

Budesonida conjugată este hidrolizată de lipaze intracelulare, eliberând treptat budesonida activă farmacologic, care poate prelungi saturația receptorului și poate prelungi activitatea glucocorticoidă a medicamentului.

Dacă budesonida este de aproximativ 6-8 ori mai puțin lipofilă decât FP și, în consecință, de 40 de ori mai puțin lipofilă în comparație cu BDP, atunci lipofilitatea conjugaților budesonidei cu acizi grași este de zeci de ori mai mare decât lipofilitatea budesonidei intacte (Tabelul 3) . explică durata şederii acestuia în ţesuturile căilor respiratorii.

Studiile au arătat că esterificarea cu acizi grași a budesonidei duce la o prelungire a activității sale antiinflamatorii. Odată cu administrarea pulsatilă de budesonidă, a fost observată o prelungire a efectului GCS, spre deosebire de FA. În același timp, într-un studiu in vitro cu prezența constantă a EP, s-a dovedit a fi de 6 ori mai eficient decât budesonida. Poate că acest lucru se datorează faptului că FP este mai ușor și mai rapid îndepărtat din celule decât budesonida mai conjugată, ceea ce duce la o scădere a concentrației de FP și, în consecință, a activității sale de aproximativ 50 de ori).

Astfel, după inhalarea budesonidei, în tractul respirator și plămâni se formează un „depozit” al unui medicament inactiv sub formă de conjugate reversibile cu acizi grași, care îi poate prelungi activitatea antiinflamatoare. Acest lucru, desigur, este de mare importanță pentru tratamentul pacienților cu AD. În ceea ce privește BDP, care este mai lipofil decât FP (Tabelul 4), timpul său de retenție în țesuturile tractului respirator este mai scurt decât cel al FP și coincide cu acest indicator pentru dexametazonă, care aparent este rezultatul hidrolizei BDP la 17. - BMP și beclometazona, lipofilitatea acesteia din urmă și dexametazona sunt aceleași. Mai mult, într-un studiu in vitro, durata etichetei Ra în trahee după inhalarea BDP a fost mai mare decât după perfuzia acestuia, ceea ce este asociat cu o dizolvare foarte lentă a cristalelor de BDP depuse în lumenul respirator în timpul inhalării.

Efectul farmacologic și terapeutic pe termen lung al ICS se explică prin legătura GCS cu receptorul și formarea complexului GCS + GCR. Inițial, budesonida se leagă de HCR mai lent decât AF, dar mai rapid decât dexametazona, cu toate acestea, după 4 ore, diferența în cantitatea totală de legare la HCR între budesonid și AF nu a fost detectată, în timp ce pentru dexametazonă a fost doar 1/3 din fracția legată de AF și budesonid.

Disocierea receptorului de complexul GCS + GCR a fost diferită în budesonid și AF, budesonida se disociază mai repede de complex în comparație cu AF. Durata complexului budesonid + receptor in vitro este de 5-6 ore, acest indicator este mai mic comparativ cu AF (10 ore) și 17-BMP (8 ore), dar mai mare decât cu dexametazona. Din aceasta rezultă că diferențele în conexiunea tisulară locală a budesonidei, FP, BDP nu sunt determinate la nivelul receptorilor, iar diferențele în gradul de conectare nespecifică a GCS cu membranele celulare și subcelulare au un efect predominant asupra diferenței de indicatori. .

După cum se arată mai sus (), AF are cea mai mare afinitate pentru GCR (de aproximativ 20 de ori mai mare decât cea a dexametazonei, de 1,5 ori mai mare decât cea a 17-BMP și de 2 ori mai mare decât cea a budesonidei). Afinitatea ICS pentru receptorul GCS poate fi, de asemenea, afectată de configurația moleculei GCS. De exemplu, în budesonid, izomerii săi dextrogitori și levogitori (22R și 22S) au nu numai afinitate diferită pentru HCR, ci și activitate antiinflamatoare diferită (Tabelul 4).

Afinitatea lui 22R pentru HCR este de peste 2 ori mai mare decât afinitatea lui 22S, iar budesonida (22R22S) ocupă o poziție intermediară în această gradație, afinitatea sa pentru receptor este de 7,8, iar puterea de suprimare a edemului este de 9,3 (parametrii dexametazonei sunt luat ca 1,0) (Tabelul 4).

Metabolism

BDP este metabolizat rapid în ficat în decurs de 10 minute pentru a forma un metabolit activ, 17-BMP, și doi metaboliți inactivi, 21-monopropionat de beclometazonă (21-BMN) și beclometazonă.

În plămâni, datorită solubilității scăzute a BDP, care este un factor determinant în gradul de formare a 17-BMP din BDP, formarea metabolitului activ poate fi încetinită. Metabolismul 17-BMP în ficat este de 2-3 ori mai lent decât, de exemplu, metabolismul budesonidei, care poate fi un factor limitator în tranziția BDP la 17-BMP.

TAA este metabolizat pentru a forma 3 metaboliți inactivi: 6β-trioxitriamcinolon acetonid, 21-carboxitriamcinolon acetonid și 21-carboxi-6β-hidroxitriamcinolon acetonid.

Flunisolide formează principalul metabolit - 6β-hidroxiflunisolide, a cărui activitate farmacologică este de 3 ori mai mare decât activitatea hidrocortizonului și are un T1 / 2 egal cu 4 ore.

PP este rapid și complet inactivat în ficat cu formarea unui metabolit parțial activ (1% din activitatea EP), acidul 17β-carboxilic.

Budesonida este metabolizată rapid și complet în ficat cu participarea citocromului p450 3A (CYP3A) cu formarea a 2 metaboliți principali: 6β-hidroxibudesonida (formează ambii izomeri) și 16β-hidroxiprednisolon (formează doar 22R). Ambii metaboliți au activitate farmacologică slabă.

Furoat de mometazonă (parametrii farmacocinetici ai medicamentului au fost studiați la 6 voluntari după inhalarea a 1000 mcg - 5 inhalări de pulbere uscată cu un radiomarcat): 11% din marcajul radioactiv din plasmă a fost determinat după 2,5 ore, această cifră a crescut la 29% după 48 de ore. ore.74% iar în urină 8%, cantitatea totală a ajuns la 88% după 168 ore.

Ketoconazolul și cimetidina pot crește concentrațiile plasmatice ale budesonidei după o doză orală, ca urmare a blocării CYP3A.

Clearance-ul și timpul de înjumătățire

Corticosteroizii inhalatori au un clearance rapid (CL), valoarea sa coincide aproximativ cu valoarea fluxului sanguin hepatic, iar acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemice. Pe de altă parte, eliminarea rapidă oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Clearance-ul IGCS variază de la 0,7 l/min (TAA) la 0,9-1,4 l/min (AF și budesonid, în ultimul caz există o dependență de doza luată). Clearance-ul sistemic pentru 22R este de 1,4 L/min, iar pentru 22S este de 1,0 L/min. Cel mai rapid clearance-ul care depășește rata fluxului sanguin hepatic a fost găsit în BDP (150 l / h, iar conform altor surse - 3,8 l / min, sau 230 l / h) (), ceea ce sugerează prezența metabolismului extrahepatic al BDP, în acest caz în plămâni, ducând la formarea metabolitului activ 17-BMP. Clearance-ul 17-BMP este de 120 l/h.

Timpul de înjumătățire (T1 / 2) din plasma sanguină depinde de volumul de distribuție și de mărimea clearance-ului sistemic și indică o modificare a concentrației medicamentului în timp. În IGCS, T1 / 2 din plasma sanguină variază foarte mult - de la 10 minute (BDP) la 8-14 ore (AF) (). T1 / 2 al altor IGCS este destul de scurt - de la 1,5 la 2,8 ore (TAA, flunisolide și budesonid) și 2,7 ore pentru 17-BMP. În fluticazonă, T1 / 2 după administrarea intravenoasă este de 7-8 ore, în timp ce după inhalarea din camera periferică, această cifră este de 10 ore. Există și alte date, de exemplu, dacă T1 / 2 din plasma sanguină după administrarea intravenoasă a fost egal cu 2,7 (1,4-5,4) ore, atunci T1 / 2 din camera periferică, calculat conform modelului trifazic, a avut o medie de 14 . 4 ore (12,5-16,7 ore), care este asociată cu absorbția relativ rapidă a medicamentului din plămâni - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h în comparație cu eliminarea sa sistemică lentă. Acesta din urmă poate duce la acumularea medicamentului în timpul utilizării pe termen lung, ceea ce a fost demonstrat după o administrare de șapte zile de FA prin Diskakhaler la o doză de 1000 μg de 2 ori pe zi la 12 voluntari sănătoși, la care concentrația de FA. în plasma sanguină a crescut de 1,7 ori în comparație cu concentrația după o singură doză de 1000 mcg. Acumularea a fost însoțită de o creștere a suprimării cortizolului plasmatic (95% față de 47%).

Concluzie

Biodisponibilitatea corticosteroizilor inhalatori depinde de molecula medicamentului, de sistemul de eliberare a medicamentului în tractul respirator, de tehnica de inhalare etc. Cu administrarea locală a ICS, există o absorbție mult mai bună a medicamentelor din căile respiratorii. tractului, sunt reținute în țesuturile căilor respiratorii mai mult timp, și se asigură o selectivitate ridicată a medicamentelor, în special fluticazona.propionat și budesonid, raport efect/risc mai bun și indice terapeutic ridicat al medicamentelor. Esterificarea intracelulară a budesonidei de către acizii grași din țesuturile tractului respirator duce la retenția locală și formarea unui „depozit” de budesonide libere inactive, dar care se regenerează lent. Mai mult, o aprovizionare intracelulară mare de budesonid conjugat și eliberarea treptată a budesonidei libere din forma conjugată pot prelungi saturația receptorului și activitatea antiinflamatoare a budesonidei, în ciuda afinității sale mai mici pentru receptorul GCS în comparație cu propionatul de fluticazonă și beclometazona. monopropionat. Până în prezent, există date izolate privind studiile farmacocinetice ale unui medicament foarte promițător și foarte eficient furoat de mometazonă, care, în absența biodisponibilității la inhalare, prezintă activitate antiinflamatoare ridicată la pacienții cu astm bronșic.

Expunerea pe termen lung și saturația întârziată a receptorului prelungesc activitatea antiinflamatoare a budesonidei și fluticazonei în tractul respirator, care poate servi ca bază pentru o singură prescripție de medicamente.

Pentru întrebări despre literatură, vă rugăm să contactați editorul

Literatură

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Biodisponibilitatea și metabolizarea furoatului de mometazonă după administrarea prin inhalatoare cu doză măsurată și pulbere uscată la voluntari umani sănătoși // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Glucocorticoizi inhalatori: noi dezvoltări relevante pentru actualizarea ghidurilor de gestionare a astmului // Respir. Med. 1996; 9:379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori //Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157:51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Livrarea medicamentelor pentru inhalare de la șapte dispozitive distanțiere diferite Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Dispozitivul de inhalare influențează depunerea pulmonară și efectul bronhodilatator al terbutalinei //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Ce factori determină activitatea antiinflamatoare și selectivitatea steroizilor inhalatori // Eur. Respir. Rev. 1997; 7:356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. și colab. Dipropionat de beclometazonă: biodisponibilitate absolută, farmacocinetică și metabolism în urma administrării intravenoase, orale, intranazale și inhalatorii la bărbați // Br. J.Clin. Pharmacol. 2001; 51:400-409.
8. Derendorf H. Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în raport cu eficacitatea și siguranța // Respir. Med. 1997; 91 (Supliment A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribuția propionatului de fluticason inhalat între țesutul pulmonar uman și ser in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10:1496-1499.
10. Ghid pentru diagnosticul și managementul astmului. Raportul comisiei de experți, nr. 2. Institutele naționale de sănătate, Bethesda, MD. (Publicația N.I.P. Nr. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dizolvarea, legarea țesuturilor și cinetica legării receptorilor glucocorticoizilor inhalați // Eur. Recip. J. 1993; 6: (Supliment. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Cinetica de legare a propionatului de fluticason la receptorul glucocorticoid uman. Steroizi 1994; 59:597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. și colab. Afinitatea receptorilor, expresia proteinei și eficacitatea clinică a glucocorticoizilor inhalatori // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Terapia Budesonid Nebulizat în astm bronșic științific și Practic. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Imunotest de beclometazonă 17-, 21-dipropionat și metaboliți. În: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reducerea depunerii pulmonare a aerosolului presurizat de budesonidă rezultată din schimbarea statică? În dispozitivele distanțiere din plastic // Livrarea medicamentelor în plămâni. 1996; 7:17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. și colab. Eliberare prelungită din țesutul căilor respiratorii a glucocorticodelor budesonil și propionat de fluticazonă în comparație cu dipropionatul de beclometazonă și hidrocortizon (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149:A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Conjugarea reversibilă cu acizi grași a budesonidei: mecanism nou pentru retenția extinsă a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii // Medicament. metabolic. Dispos. 1998; v. 26 nr 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Supliment. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Doza mare este mai eficientă decât corticosteroizii inhalatori în doză mică atunci când se începe medicația la pacienții cu astm bronșic moderat sever (rezumat) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S și colab. Farmacocinetica și efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă inhalat la subiecții sănătoși // Br. J.Clin. Pharmacol. 1997; 43:155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Depunerea pulmonară de budesonidă de la Turbuhaler este de două ori mai mare decât de la un inhalator cu doză măsurată sub presiune p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Suppresie suprarenală la copiii astmatici tratați cu propionat de fluticason în doză mare (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. Nr 4 (partea 2 din 2 părţi): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. şi colab. Absorbția gastro-intestinală a budesonidei și beclometazonei inhalate: are vreun efect sistemic semnificativ? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (Nr. 4 partea 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formarea reversibilă a esterilor de acizi grași ai budesonidei, un glucocorticoid anti-astm, în microzomii pulmonari și hepatici umani // Medicament. Metabolic. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relația dintre țesutul pulmonar și concentrațiile plasmatice ale budesonidei inhalate // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Importanța farmacologică a conjugării reversibile cu acizi grași a budesonidei, observată într-o linie celulară de șobolan in vitro // Am. J. Respir. celulă. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility and receptor afinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137:161-167.
29. Dietzel K. şi colab. Ciclesonidă: un steroid activat la fața locului // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Potrivit datelor sondajului, medicii estimează că aproximativ 7% dintre americani suferă de astm bronșic, boala afectând oameni de toate rasele și grupurile etnice din întreaga lume, de la copilărie până la bătrânețe, cu o ușoară predominanță în rândul băieților și, după pubertate, în rândul femeilor. Creșterea tragică a prevalenței atopiei și a astmului bronșic care a avut loc în ultimele decenii în țările occidentale, și mai târziu în țările în curs de dezvoltare, sugerează că aproximativ 300 de milioane de oameni din întreaga lume suferă de astm.

În anii 1970 și 1980, numărul de exacerbări severe ale astmului bronșic (reflectat prin creșterea frecvenței la urgențe și a spitalizărilor pentru astm bronșic) și a mortalității asociate astmului a crescut dramatic în Statele Unite. Cu toate acestea, în ciuda prevalenței persistente ridicate a bolii, cele mai recente date disponibile indică o îmbunătățire a ratelor și o scădere a internărilor anuale la spital pentru atacuri de astm și decese legate de astm. O posibilă explicație pentru aceste tendințe favorabile este utilizarea profilactică crescută a corticosteroizilor inhalatori și introducerea în ultimii 10 până la 15 ani de medicamente noi, foarte eficiente și protocoale îmbunătățite de gestionare a astmului.

Obstrucția căilor respiratorii în astm și simptomele ulterioare de tuse, dificultăți de respirație, constricție în piept și respirație șuierătoare sunt cauzate de mai mulți factori: spasmul mușchilor netezi a căilor respiratorii și inflamația bronșică. Spasmul poate fi sever și poate duce la îngustarea și închiderea căilor respiratorii care pun viața în pericol, chiar și în absența unei componente de mucus. Atât contracția anormală a mușchilor netezi, cât și o creștere a masei musculare netede pot contribui la acest lucru. Inflamația căilor respiratorii în astm include edem mucoase, submucoase și interstițiale; infiltrarea celulară, în special de către eozinofile (și în unele cazuri, neutrofile) și limfocite T-helper activate, precum și mastocite, care (spre deosebire de mastocitele din alte boli eozinofile ale căilor respiratorii) infiltrează fasciculele musculare netede; secreție crescută în tractul respirator, inclusiv spută secretată, epiteliu descuamat și eozinofile intraluminale; stagnare în capilare; hiperplazie a mușchilor netezi; și depunerea de colagen în exces, în special direct sub membrana bazală a epiteliului,

În mod tradițional, medicamentele utilizate pentru tratarea astmului au fost clasificate în funcție de efectul lor predominant - relaxarea mușchilor netezi ai căilor respiratorii (bronhodilatatoare) și suprimarea inflamației căilor respiratorii (medicamente antiinflamatoare). Medicamentele mai noi (de exemplu, modificatorii de leucotriene) și combinațiile de medicamente (de exemplu, corticosteroizii inhalatori combinați cu β-agoniști cu acțiune prelungită) au un efect dublu, spre deosebire de această dihotomie tradițională. Acum, că medicamentele pentru astm bronșic sunt clasificate în funcție de rolurile lor în controlul holistic al astmului bronșic (acțiune scurtă și lungă), acest model este deosebit de util atunci când discutăm cu pacienții despre medicamentele lor pentru astm bronșic.

Toți pacienții cu astm bronșic ar trebui să aibă la dispoziție un bronhodilatator cu acțiune scurtă pentru utilizare, după cum este necesar. Este în general acceptat că atunci când sunt necesare bronhodilatatoare cu acțiune rapidă pentru ameliorarea simptomelor de mai mult de două ori pe săptămână (sau mai mult de două ori pe lună pentru trezirile nocturne cauzate de simptome astmatice), trebuie prescrise medicamente de control. ,

Medicamente cu acțiune scurtă.

Beta-agoniştii inhalatori cu acţiune scurtă sunt cea mai eficientă terapie pentru inversarea rapidă a obstrucţiei căilor respiratorii şi ameliorarea manifestărilor astmatice. Cele mai utilizate medicamente cu acțiune scurtă sunt agoniştii selectivi b2: albuterol (cunoscut în mod obișnuit în afara Statelor Unite), levalbuterol și pirbuterol). Metaproterenolul, furnizat de MDI (inhalator cu doză măsurată (MDI)), a fost întrerupt recent.

Tab. unu. b - Adrenomimetica acţiunii scurte.

Toți b-agoniștii cu acțiune rapidă încep să acționeze în 5 minute sau mai puțin, cu un efect maxim în 30 până la 60 de minute, durata de acțiune 4 până la 6 ore. Cu utilizarea regulată a bronhodilatatoarelor (de patru sau mai multe ori pe zi), eficacitatea potențială (măsurată printr-o creștere a debitului expirator maxim) nu scade, dar durata de acțiune este oarecum redusă. Deoarece un program obișnuit de patru ori pe zi nu îmbunătățește rezultatele față de dozarea la cerere (și la pacienții cu o anumită variantă genotipică a receptorului β, poate avea un efect nociv), agoniştii β cu acţiune scurtă sunt recomandaţi pentru utilizare numai atunci când este necesar pentru ameliorarea simptomelor (sau înainte de expunerea anticipată la factori astmatici cunoscuți). Practica administrării de β-agonişti cu acţiune scurtă înainte de utilizarea corticosteroizilor inhalatori pentru a îmbunătăţi administrarea de corticosteroizi în căile respiratorii inferioare a fost respinsă ca fiind insuportabilă. În mod similar, nu este nevoie ca pacientul să aștepte mai mult de 10 până la 15 secunde între inhalări atunci când este necesară o doză de două sau mai multe inhalări.

La pacienții cu obstrucție moderată până la severă a căilor respiratorii, o curbă log-liniară doză-răspuns poate demonstra necesitatea unor doze mari pentru bronhodilatație cu β-agonişti cu acţiune scurtă (până la 4000 µg albuterol din PDI). Reacții adverse dependente de doză ale simpatomimeticelor, cum ar fi tremor, neliniște, palpitații și tahicardie (fără hipertensiune arterială) sunt adesea întâlnite și poate fi de asemenea detectată o mică scădere dependentă de doză a nivelurilor serice de potasiu și magneziu. Cu toate acestea, la doza obișnuită (două inhalări o dată), reacțiile adverse neplăcute sunt rare. Cu toate acestea, eficacitatea acestora poate fi redusă atunci când pacienții iau beta-blocante în același timp. ,

Decizia cu privire la care dintre β-agoniştii cu acţiune scurtă să fie utilizat se bazează în mare măsură pe cost şi pe preferinţa pacientului şi a clinicianului. Pirbuterolul este disponibil într-un inhalator cu doză măsurată activat prin respirație (MAI-AV), un dispozitiv conceput pentru a optimiza administrarea medicamentului prin injectarea medicamentului numai în momentul inspirației. Levalbuterol, un izomer de rotație D purificat al albuterolului, a fost creat pentru a elimina efectele secundare raportate a fi limitate la izomerii de rotație S. Cu toate acestea, atunci când se utilizează levalbuterol în PDI, eficacitatea și profilul efectelor secundare nu se pot distinge de cel al amestecului racemic de molecule din albuterol. Albuterolul este acum disponibil pe PDI și nu conține clorofluorocarburi (CFC), iar inhalatoarele de albuterol care conțin CFC au fost întrerupte la 31 decembrie 2008. Ca și CFC, propilena alternativă, hidrofluoroalcanul (HFA), este inertă în tractul respirator uman, dar spre deosebire de CFC nu contribuie la epuizarea stratului de ozon stratosferic. Inhalatoarele HFA sunt echivalente cu inhalatoarele CFC și pot fi utilizate cu distanțiere la pacienții cu tehnică de inhalare proastă. Ele asigură o bronhodilatație comparabilă cu albuterolul dintr-un nebulizator dacă numărul necesar de respirații este reglat și tehnica de inhalare este destul de bună.

Beta-agoniştii orali cu acţiune scurtă sub formă de tablete sau lichide sunt nedoriţi în ciuda convenabilităţii lor aparente (în special pentru copiii mici). Acestea intră în vigoare mai târziu, sunt mai slabe și sunt mai susceptibile de a provoca reacții adverse decât formele inhalate. În mod similar, bronhodilatatoarele anticolinergice precum ipratropiul nu sunt recomandate (și nu sunt aprobate de Food and Drug Administration) pentru ameliorarea rapidă a simptomelor de astm. Acestea au debut mai târziu (după 20 până la 30 de minute) și provoacă o bronhodilatație mai slabă decât bronhodilatatoarele b inhalatorii. atacuri cauzate de beta-blocante.

O nouă abordare a tratamentului astmului, care nu a fost încă adoptată în Statele Unite, este de a combina b-agonişti cu corticosteroizi inhalatori în acelaşi flacon pentru a gestiona simptomele după cum este necesar. Utilizarea acestei combinații a dus la rezultate mai favorabile la pacienții cu astm bronșic moderat, în comparație cu utilizarea albuterolului în monoterapie la cerere. În mod similar, un β-agonist cu acțiune prelungită () cu debut rapid este utilizat în combinație cu un corticosteroid inhalat într-un singur inhalator pentru terapie de întreținere și de salvare simultană, siguranța acestei abordări într-o populație largă și diversă trebuie să fie dovedită.

Control pe termen lung.

Obținerea unui control bun pe termen lung a astmului bronșic (simptome astmatice rare, niveluri de activitate nerestricționate, funcție pulmonară normală sau aproape normală și atacuri de astm rare care necesită îngrijiri de urgență) necesită o abordare cu mai multe fațete: limitarea factorilor de mediu care pot provoca bronhoconstricție și inflamație respiratorie acută sau cronică. tract; monitorizarea modificărilor activității bolii; în unele cazuri, imunoterapie; si tratament medical. Utilizarea medicamentelor de control ar trebui extinsă până la un control bun al astmului bronșic, inclusiv reducerea numărului de crize de astm care necesită corticosteroizi sistemici la maximum unul pe an. Corticosteroizii inhalatori constituie clasa celor mai eficiente medicamente în a permite pacienților să atingă un nivel bun de control al astmului.

corticosteroizi inhalatori.

Corticosteroizii s-au dovedit eficienți în tratamentul astmului bronșic, deoarece sunt eficienți în multe alte boli inflamatorii datorită unei varietăți de acțiuni antiinflamatorii, inclusiv efecte multiple asupra transcripției (atât în ​​sus, cât și în jos) a multor gene. În biopsiile tractului respirator ale pacienților astmatici tratați cu corticosteroizi inhalatori pe termen lung, anomaliile histologice tipice astmului au fost mai puțin pronunțate. Modificările includ o scădere a numărului de mastocite, eozinofile, limfocite T și celule dendritice în straturile mucoase și submucoase; reducerea hiperplaziei celulelor caliciforme și deteriorarea celulelor epiteliale; scaderea vascularizatiei.

Odată cu suprimarea inflamației căilor respiratorii, hiperreactivitatea bronșică nespecifică scade de obicei. Rezultatele clinice benefice includ o reducere a simptomelor astmatice, o creștere a funcției pulmonare, o îmbunătățire a calității vieții specifice astmului și o reducere a atacurilor astmatice, inclusiv cele severe care duc la spitalizare sau deces. Pe lângă previziunile optimiste, lipsesc în mare măsură dovezi de încredere care indică capacitatea de a preveni, prin utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor inhalatori, scăderea progresivă a funcției pulmonare observată la unii pacienți cu astm. Steroizii inhalatori suprimă, dar nu vindecă inflamația astmatică: în faza de stabilizare a bolii, markerii inflamației căilor respiratorii (de exemplu, oxid nitric expirat și eozinofile din spută) și hiperreactivitatea bronșică revin la valoarea inițială la aproximativ 2 săptămâni după ce utilizarea corticosteroizilor inhalatori a fost întreruptă. ,

Nu toți pacienții beneficiază în mod egal de corticosteroizi inhalatori. De exemplu, fumătorii sunt mai puțin probabil să obțină același efect anti-astm ca și nefumătorii. Inflamația neutrofilă a căilor respiratorii este mai puțin probabil să răspundă la tratament în același mod ca inflamația eozinofilă. Diferențele genetice la persoanele cu astm bronșic pot provoca, de asemenea, rezistență la corticosteroizi.

Cei mai mulți corticosteroizi inhalatori disponibili în prezent, după ingerare și absorbție sistemică în tractul gastrointestinal, suferă o inactivare metabolică primară extinsă în ficat înainte de a ajunge în circulația sistemică. În plus, datorită faptului că mai puțin de 20% din doza primită este stocată în tractul respirator, doar o cantitate mică poate fi absorbită prin membrana mucoasă a tractului respirator. Folosind modificări ale funcției hipotalamo-hipofizo-suprarenale ca test, pot fi observate efecte sistemice cu corticosteroizi inhalatori la doze precum 88 µg de fluticozonă pe zi. Cu toate acestea, practic nu au fost observate efecte sistemice adverse pe termen lung, importante din punct de vedere clinic, în rândul adulților care au luat doze mici până la moderate ale acestor medicamente. La doze mai mari (de obicei > 1000 µg de beclometazonă sau echivalentul său pe zi), riscul de leziuni cutanate, cataracte, creșterea presiunii intraoculare și pierderea osoasă accelerată este crescut. Copiii au retard de creștere. Întârzierea creșterii este de așteptat să fie de aproximativ 1 cm în medie în primul an după ce unui copil i se administrează corticosteroizi inhalatori, dar datele din studiile efectuate la copiii prepubertali și de vârstă școlară sugerează că, chiar și atunci când acești copii continuă să primească corticosteroizi inhalatori pe termen lung, ei în cele din urmă își ating obiectivele.creșterea normală așteptată, .

Efectele secundare faringiene și laringiene ale corticosteroizilor inhalatori includ ulcerația laringiană, tusea inhalată, vocea slabă sau răgușită și candidoza. Clătirea gurii după fiecare utilizare a medicamentului și utilizarea unui distanțier ppm sunt metode care ajută la minimizarea riscului de apariție a candidozei orale. (Folosirea unui distanțier cu un IPP reduce, de asemenea, cantitatea de medicament care poate fi absorbită în orofaringe.) Tusea poate fi de obicei depășită prin schimbarea corticosteroizilor sau a sistemului de inhalare. Se crede că disfonia, în general un simptom intermitent, se datorează edemului laringelui și îngroșării mucoasei sau, eventual, miopatiei 57 . Acest lucru se rezolvă, de obicei, cu o întrerupere temporară a tratamentului sau după o schimbare a modelului de generare și eliberare a aerosolilor (de exemplu, trecerea de la inhalatorul de pulbere uscată la ppm cu distanțier).

Când corticosteroidul inhalat a fost introdus pentru prima dată pentru tratamentul astmului la mijlocul anilor 1970, acesta a fost administrat de patru ori pe zi, iar fiecare puf de PDI vândut în Statele Unite conținea doar 42 µg de hormon. De atunci, alți corticosteroizi au devenit disponibili, inclusiv alții mai puternici care furnizează o doză mai mare per inhalare și sunt administrați o dată sau de două ori pe zi, ceea ce a contribuit la îmbunătățirea eficacității și a confortului.)

Tab. 2. corticosteroizi inhalatori.

Fiecare dintre corticosteroizii inhalatori are propriile sale caracteristici. În cea mai mare parte, alegerea se bazează pe ușurința de administrare (o dată până la două ori pe zi) și metoda de administrare (PMI, inhalator de pulbere uscată sau soluție de nebulizator), doza inițială și flexibilitatea în controlul dozei, costul medicamentului și efectele secundare întâlnite. . Cu toate acestea, au fost găsite doar diferențe minore în acțiunea terapeutică.

Utilizarea de corticosteroizi inhalatori în doze mari s-a dovedit eficientă în tratamentul astmului bronșic sever persistent. Cu toate acestea, curba doză-răspuns (bazată pe fluxul expirator) pentru corticosteroizii inhalatori este relativ plată, în timp ce curba sistemică de absorbție a dozei pare a fi mai liniară. Drept urmare, s-au dovedit a fi mai acceptabile strategiile în care controlul astmului poate fi realizat fără utilizarea de doze mari de corticosteroizi inhalatori, iar reducerea dozelor acestora la pacienții cu astm bronșic bine controlat (așa-numita terapie „de reducere a dimensiunilor”) poate deseori se realizează fără reducerea controlului.astm.

B-agonişti inhalatori de acţiune prelungită.

Agoniştii β-adrenergici inhalatori cu acţiune prelungită, salmeterolul şi formoterolul ( şi ), au înlocuit în mare măsură bronhodilatatoarele cu acţiune prelungită, oral, albuterolul cu eliberare lentă şi teofilina. Agoniştii b-adrenergici cu acţiune prelungită sunt bronhodilatatoare puternice (cu efect bronhodilatator similar cu agoniştii b-adrenergici cu acţiune scurtă), rămân activi mai mult de 12 ore şi, datorită adrenoselectivităţii lor ridicate, au un număr mic de reacţii adverse. (mai ales efecte simpatomimetice ușoare, cum ar fi mioclonia sporadă și tahicardia). . Ele nu interacționează cu alimentele sau alte medicamente, spre deosebire de teofilina, ceea ce face dificilă utilizarea, iar toxicitatea prin supradozaj este extrem de rară, spre deosebire de cea a teofilinei.

Tab. 3. B-agonişti inhalatori de acţiune prelungită.

Ca și în cazul β-agoniștilor cu acțiune scurtă, utilizarea regulată a agoniștilor β-adrenergici cu acțiune prelungită - se manifestă numai prin tahifilaxie moderată și efect bronhodilatator maxim cu o reținere mai lungă a activității acestor medicamente. În schimb, efectul bronhoprotector al agoniştilor β-adrenergici cu acţiune prelungită (adică prevenirea bronhoconstricţiei induse de efort) scade rapid cu utilizarea regulată, un efect farmacologic opus care nu a fost pe deplin explicat. Cu rare excepții, ameliorarea rapidă a convulsiilor furnizată de agoniştii β-adrenergici cu acţiune scurtă nu este inhibată de agoniştii β-adrenergici cu acţiune prelungită prin utilizarea lor regulată. Variațiile în structura receptorilor b-adrenergici din cauza polimorfismului genetic, care sunt frecvente în populația americană (15-20%), pot reduce eficacitatea b-agoniștilor cu acțiune prelungită la unii pacienți.

Faptul că agoniştii β-adrenergici cu acţiune prelungită pot oferi o îmbunătăţire a funcţiei pulmonare poate determina clinicienii să-i folosească ca tratament pe termen lung fără administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhalator cu acţiune antiinflamatoare. Cu toate acestea, această strategie are ca rezultat inflamația persistentă a căilor respiratorii și o incidență inacceptabil de mare a crizelor de astm. Beta-agoniştii inhalatori cu acţiune prelungită nu trebuie utilizaţi fără terapie antiinflamatoare adecvată pentru tratamentul astmului.

Ca terapie adjuvantă sau combinată cu corticosteroizi inhalatori, beta-agoniştii cu acţiune prelungită s-au dovedit a fi eficienţi în reducerea simptomelor de zi şi în special nocturne, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare, reducerea riscului de convulsii şi reducerea dozei necesare de corticosteroizi inhalatori. Compararea utilizării corticosteroizilor inhalatori în combinație cu beta-agoniști cu acțiune prelungită și utilizarea dozelor mai mari de corticosteroizi inhalatori în monoterapie arată că terapia combinată dă rezultate mai favorabile (față de o doză mai mică de corticosteroizi). Datele farmacologice oferă o bază teoretică pentru o interacțiune favorabilă între aceste două clase de medicamente: studiile de laborator au arătat că corticosteroizii îmbunătățesc semnalizarea mediată de receptorii b în plămâni, iar agoniștii b cresc transcripția genelor sub influența corticosteroizilor. Terapia combinată (β-agoniști cu acțiune prelungită combinați cu un corticosteroid într-un singur inhalator) () garantează folosirea în comun a unui medicament antiinflamator și optimizează complianța datorită confortului sporit. Principalul său dezavantaj este că ajustarea dozei de corticosteroizi inhalatori fără modificarea dozei de agenți b-mimetici (de exemplu, creșterea dozei de corticosteroizi în timpul unui atac de astm) necesită schimbarea dispozitivului sau a avea un corticosteroid inhalator separat.

Beneficiul salvator de vieți pe care l-au experimentat mulți pacienți cu astm bronșic persistent moderat până la sever atunci când utilizează un agonist β-adrenergic cu acțiune prelungită împreună cu un corticosteroid inhalator trebuie să fie comparat cu rezultatele studiului Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), care a descoperit adăugarea de beta-adrenomimetice cu acțiune prelungită la „terapia convențională” poate determina un risc crescut de atacuri astmatice fatale sau aproape fatale, în comparație cu „terapia convențională”. S-a demonstrat că corticosteroizii inhalatori nu au fost utilizați în majoritatea cazurilor SMART și, în rândul pacienților care au luat β-agonişti cu acţiune prelungită și corticosteroizi inhalatori, nu a fost raportată vreodată o creștere a mortalității cauzate de astm. Cu toate acestea, mecanismul prin care salmeterolul a provocat creșterea deceselor legate de astm atât la subiecții albi, cât și la negri rămâne neclar și, prin urmare, avertismentul apare peste tot în adnotări și pe casetele tuturor preparatelor care conțin salmeterol sau formoterol. În plus, grupurile naționale și internaționale de experți au recomandat utilizarea agoniștilor β-adrenergici cu acțiune prelungită numai la pacienții la care corticosteroizii inhalatori singuri fie nu realizează un control bun al astmului bronșic, fie pentru terapia inițială dacă nu se așteaptă să dea un rezultat bun. . Ghidurile viitoare în managementul astmului bronșic ar trebui să țină cont de observația recentă conform căreia agoniştii beta-adrenergici cu acţiune prelungită în asociere cu un corticosteroid inhalator o dată pe zi oferă un control bun la pacienții cu astm bronșic ușor persistent.

Ambii β-agonişti cu acţiune prelungită diferă prin proprietăţi, atât din punct de vedere practic, cât şi teoretic, debutul acţiunii formoterolului după 5 minute, la fel ca cel al β-agoniştilor cu acţiune scurtă, în timp ce salmeterolul are un debut mai lent de acţiune (15). - 20 de minute). Prin urmare, în unele țări, altele decât Statele Unite, o combinație de formoterol și un corticosteroid inhalat într-un singur inhalator este recomandată atât pentru ameliorarea rapidă a unui atac, cât și, pentru utilizare regulată, pentru controlul pe termen lung. Formoterolul este un agonist β-adrenergic complet, în timp ce salmeterolul este un agonist parțial (și antagonist parțial). Semnificația acestei diferențe farmacologice, în special în ceea ce privește riscul de crize de astm letale, este discutabilă.

Modificatori de leucotriene.

Antagoniștii receptorilor de cisteinil leucotrienă și pranlukastul (cel din urmă, nedisponibil în Statele Unite) blochează acțiunea leucotrienelor C4, D4 și E4 la receptorii de cisteinil leucotriene de tip 1. Bronhodilatația apare în câteva ore de la prima doză, iar efectul maxim se manifestă în primele zile de la începerea utilizării. Nivelul eozinofilelor circulante în sânge în timpul tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de leucotriene scade. . Cu toate acestea, atunci când au fost utilizate proxy pentru inflamația căilor respiratorii (de exemplu, numărul de eozinofile din spută și oxidul de azot expirat) pentru a determina rezultatele, efectul antagoniștilor receptorilor de leucotriene asupra inflamației căilor respiratorii, comparativ cu placebo, s-a dovedit a fi variabil, , .

Tab. patru. Modificatori de leucotriene.

Antagoniştii receptorilor de leucotriene pot fi luaţi sub formă de comprimate o dată (pentru montelukast) sau de două ori (pentru zafirlukast) pe zi. Montelukast este disponibil sub formă de tablete masticabile și granule orale (pentru a se amesteca cu alimente) pentru copiii mici. Recomandarea de a lua montelukast o dată pe zi, seara, s-a bazat pe momentul utilizării acestuia în studiile originale prezentate de FDA la momentul cererii de aprobare a medicamentului. Cu toate acestea, nicio dovadă nu indică un beneficiu mai mare atunci când este luat seara decât atunci când este luat în orice alt moment al zilei.

Zileutonul inhibă producția de cisteinil leucotriene (și leucotrienă B4, o chemokină puternică a neutrofilelor), deoarece este un antagonist al 5-lipoxigenazei. Acum se crede că ar trebui să fie luat de două ori pe zi. Nu au existat studii clinice care să compare direct eficacitatea zileutonului față de antagoniștii receptorilor de leucotrienă sau eficacitatea utilizării lor combinate. Unii clinicieni consideră zileutonul superior antagoniştilor receptorilor de leucotriene din triada astmatică (astm, intoleranţă la aspirină şi polipoză nazală), atât pentru controlul astmului, cât şi pentru reducerea polipilor nazali.

Zileuton provoacă hepatită toxică reversibilă în 2-4% din cazuri. Funcția hepatică trebuie monitorizată lunar în primele 3 luni de terapie, la fiecare 3 luni până la sfârșitul primului an și periodic ulterior. Rapoartele de sindrom Churg-Strauss (vasculită eozinofilă și granulomatoză care complică astmul) la pacienții care au început recent tratamentul cu antagoniști ai receptorilor leucotriene (adesea cu reducerea concomitentă a corticosteroizilor orali), pot reflecta o exacerbare a unui sindrom Churg-Strauss preexistent, deși posibilitatea ca o relație cauzală rămâne controversată. În general, antagoniştii receptorilor de leucotriene au fost consideraţi practic lipsiţi de efecte secundare, iar unul (montelukast) a fost chiar aprobat pentru utilizare în astm la copiii sub un an. Rapoarte recente după punerea pe piață descriu mai multe cazuri de montelukast care provoacă depresie și tendințe suicidare la copii. Dar nu a fost stabilită nicio dovadă în acest sens, iar la revizuirea tuturor datelor disponibile din studiile clinice controlate cu placebo, FDA nu a găsit nicio creștere a riscului de tendințe suicidare sau de sinucidere cu oricare dintre modificatorii leucotrienelor. Se studiază posibilitatea unor modificări ale dispoziției și comportamentului sub influența acestor medicamente.

Datorită conștientizării siguranței și confortului lor, antagoniștii receptorilor de leucotriene au înlocuit în mare măsură cromoglicații (cromolin și nedocromil) ca medicamente necorticosteroizi de elecție, în special la copiii mici, la care tratamentul cu aerosoli este adesea dificil. Cromolyn necesită patru doze unice zilnic prin IPP sau nebulizator, oferind un control limitat al astmului bronșic pe termen lung și, spre deosebire de antagoniștii receptorilor de leucotriene, nu s-a observat niciun beneficiu suplimentar din utilizarea sa în combinație cu corticosteroizi inhalatori.

Studiile pe termen scurt, dublu-orb, controlate cu placebo au arătat îmbunătățirea funcției pulmonare, îmbunătățirea calității vieții legate de astm și reducerea atacurilor de astm la pacienții care iau modificatori de leucotriene. . În viitor, identificarea anumitor caracteristici individuale ale genelor care codifică enzimele căii metabolice ale leucotrienelor se poate dovedi utilă din punct de vedere clinic în prezicerea eficacității tratamentului la un anumit pacient. În prezent, este adesea folosit un studiu terapeutic; dacă există o îmbunătățire a simptomelor și a datelor obiective, atunci aceasta se observă de obicei în prima lună după începerea terapiei.

În general, corticosteroizii inhalatori asigură un control mai bun al astmului decât modificatorii leucotrienelor. Ca urmare, corticosteroizii inhalatori sunt recomandați ca primă alegere în tratamentul pacienților cu astm bronșic persistent, inclusiv copiilor de toate vârstele. Antagoniştii receptorilor de leucotriene sunt o alternativă în tratamentul astmului bronşic uşor persistent. Pacienții de orice vârstă care nu realizează un control bun al astmului prin utilizarea modificatorilor de leucotriene sunt indicați să treacă la corticosteroizi inhalatori. La pacienții cu astm bronșic mai sever, adăugarea unui antagonist al receptorilor de leucotriene la o doză mică de corticosteroid inhalator poate îmbunătăți controlul astmului bronșic, dar alte combinații terapeutice (și anume, corticosteroizi inhalatori plus b-agoniști cu acțiune prelungită) sunt mai eficiente.

Terapia anti-IgE.

Anticorpul monoclonal anti-IgE, omalizumab, este primul agent imunoregulator biologic disponibil pentru tratamentul astmului. Ei se leagă de acea parte a IgE pentru care receptorii (Fc R1) de pe suprafața mastocitelor și bazofilelor au o afinitate mare. Atunci când este administrat intravenos, omalizumab reduce nivelul IgE circulant cu 95%, iar nivelurile IgE libere pot avea ca rezultat 10 UI pe mililitru sau mai puțin, cu scopul de a inhiba semnificativ clinic a reacțiilor alergice la nivelul căilor respiratorii. Utilizarea sa duce, de asemenea, la o scădere a exprimării receptorilor (Fc R1) pe suprafața mastocitelor și a altor celule imunoreglatoare (bazofile, monocite și celule dendritice). Spre deosebire de imunoterapia hiposensibilizantă, tratamentul cu omalizumab nu se limitează la acțiunea asupra unui anumit alergen sau grup de alergeni.

Omalizumab se administrează subcutanat la fiecare 2 sau 4 săptămâni, în funcție de doză. Doza se calculează în funcție de greutatea pacientului și de nivelul de IgE din sânge. Reacțiile alergice locale (cum ar fi urticaria) sunt rare, iar reacțiile alergice sistemice (adică, anafilaxia) sunt posibile la 1 până la 2 pacienți din 1000. Cele mai multe, dar nu toate, reacțiile sistemice apar în decurs de 2 ore după primele câteva doze. Pacienții sunt rugați să rămână sub supraveghere medicală timp de 2 ore după fiecare dintre primele trei injecții și timp de 30 de minute după fiecare injecție ulterioară și pentru următoarele 24 de ore, să aibă un auto-injector preumplut care conține epinefrină pentru autoadministrare, dacă Necesar.

Omalizumab este indicat pentru tratamentul astmului bronșic persistent moderat până la sever atunci când corticosteroizii inhalatori, β-agoniștii cu acțiune prelungită și modificatorii leucotrienelor nu au asigurat un control adecvat sau nu pot fi utilizați din cauza reacțiilor adverse intolerabile. În prezent, intervalul de dozare aprobat pentru omalizumab este limitat la utilizarea la pacienții cu niveluri de IgE din sânge între 30 și 700 UI pe mililitru; o sensibilizare înregistrată la un aeroalergen persistent (de exemplu, praf, păr de animale, mucegai, gândaci) este un criteriu suplimentar de selecție.

Omalizumab a fost aprobat pentru utilizare la adulți și copii cu vârsta peste 12 ani. Pentru pacienții din această categorie de vârstă, medicamentul nu pare să modifice boala, în sensul că nu previne modificările pe termen lung ale funcției pulmonare și nu duce la remisiunea bolii (ceea ce înseamnă suspendarea fără reapariția simptomelor astmatice). ). S-a descoperit că tratamentul cu omalizumab reduce frecvența atacurilor de astm, chiar și în rândul pacienților care iau deja multe alte medicamente. La pacienții care au luat singur un corticosteroid inhalator, adăugarea de omalizumab, în ​​comparație cu placebo, a permis o reducere semnificativă a dozei de corticosteroid, cu păstrarea sau o oarecare îmbunătățire a funcției pulmonare și o scădere a necesității unui bronhodilatator de salvare.

Unul dintre cele mai mari dezavantaje ale utilizării pe scară largă a omalizumab este costul, de aproximativ 10.000 USD până la 30.000 USD anual, pentru un singur medicament. Markerii farmacogenetici care prezic efectele benefice ale unui medicament ar fi foarte de dorit, având în vedere costul ridicat al unui studiu terapeutic care durează 4 până la 6 luni. Observațiile până în prezent indică faptul că datele clinice convenționale la momentul inițial nu pot prezice în mod fiabil care pacienți vor răspunde la terapia anti-IgE.

Concluzie.

În cazul în care un astm bronsic prezentând simptome rare, pe termen scurt și ușoare, utilizarea episodică a unui bronhodilatator cu acțiune rapidă pentru ameliorarea spasmului mușchilor netezi a căilor respiratorii este o abordare acceptabilă. Cu toate acestea, pe măsură ce simptomele devin mai frecvente și mai severe, se pune accent pe prevenirea simptomelor (și a atacurilor de astm). Corticosteroizii inhalatori, utilizați o dată sau de două ori pe zi, sunt prescriși pentru a suprima inflamația căilor respiratorii și pentru a reduce frecvența episoadelor de bronhoconstricție și riscul de crize de astm. Corticosteroizii inhalatori în doze mici până la moderate sunt siguri pentru utilizare pe termen lung, chiar și la copiii mici. O alternativă la corticosteroizi pentru astmul bronșic ușor sunt antagoniștii receptorilor de leucotriene, care urmăresc să blocheze un mediator inflamator specific astmului. Vaccinurile antigripale și eventual pneumococice sunt indicate la pacienții care urmează tratament regulat anti-astm. ,

Poza 1. Abordarea treptată a terapiei astmului.

Această abordare simplificată în trepte a managementului astmului este concepută în jurul rolului central al corticosteroizilor inhalatori. Pentru fiecare dintre etapele suprapuse, doza de corticosteroid inhalat poate fi ajustată la ceea ce este necesar pentru a obține un control bun al astmului, minimizând în același timp riscurile pe termen lung asociate cu dozele mari. LABA înseamnă b-agonist cu acțiune lungă, LTM înseamnă modificator de leucotrienă, LTRA reprezintă antagonist al receptorilor de leucotrienă și SABA reprezintă b-agonist cu acțiune scurtă.

Atunci când simptomele persistă în ciuda tratamentului, complianței și tehnicii bune de inhalare, utilizarea β-agoniștilor cu acțiune prelungită în combinație cu corticosteroizi inhalatori s-a dovedit a fi cel mai eficient pas următor, deoarece abordează ambele aspecte ale constricției căilor respiratorii astmului: bronhoconstricția și inflamația căilor respiratorii. . O nouă opțiune pentru pacienții cu astm alergic refractar este terapia cu anticorpi monoclonali anti-IgE.

Controlul astmului se poate realiza adesea prin creșterea dozei de corticosteroizi inhalatori. Cu toate acestea, la doze mai mari și expunere pe termen lung, riscul potențial de reacții adverse crește. Astfel, odată ce s-a realizat controlul astmului pe o perioadă de 3 până la 6 luni, trebuie depuse eforturi pentru a reduce doza de corticosteroizi inhalatori la mediu sau scăzut. Utilizarea β-agoniştilor cu acţiune prelungită, modificatorii leucotrienelor şi terapia anti-IgE poate facilita reducerea dozei de corticosteroizi inhalatori, controlând în acelaşi timp în mod adecvat astmul.

Referințe

1. Starea astmului în America: Sondajul astmului în America. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Raportul grupului de experți 3: linii directoare pentru diagnosticul și managementul astmului. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, august 2007. (publicația NIH nr. 07-4051.) (Accesat 9 februarie 2009)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Tendințe în prevalența astmului și schimbările populației în Australia de Sud, 1990-2003. Med J Aug 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Tendințe la nivel mondial în prevalența simptomelor astmului bronșic: faza III a Studiului Internațional al Astmului și Alergiilor în Copilărie (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Raportul Povara globală a astmului. În: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Unitatea de Epidemiologie și Statistică. Tendințe în morbiditatea și mortalitatea astmului. New York: American Lung Association, august 2007. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Shore S.A. Mușchiul neted al căilor respiratorii în astm -- nu doar mai mult la fel. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Proliferarea celulelor musculare netede a căilor respiratorii este crescută în astm. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK și colab. Identificarea limfocitelor T activate și a eozinofilelor în biopsiile bronșice în astmul atopic stabil. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Infiltrarea mastocitelor a mușchiului neted al căilor respiratorii în astm. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Remodelarea căilor respiratorii în astm. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Relevanța clinică a remodelării căilor respiratorii în bolile căilor respiratorii. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Strategia globală pentru managementul și prevenirea astmului. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accesat 9 februarie 2009)

1. Nelson H.S. b-bronhodilatatoare adrenergice. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tahifilaxia la răspunsurile sistemice, dar nu la răspunsurile căilor respiratorii în timpul tratamentului de continuare cu salbutamol inhalat în doze mari la astmatici. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK și colab. Evaluarea tahifilaxiei după continuarea terapiei astmului cu aerosoli de albuterol inhalat. Chest 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparație între utilizarea regulată a albuterolului cu cea necesară în astmul ușor. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. Efectul polimorfismelor receptorului beta(2)-adrenergic asupra răspunsului la utilizarea regulată a albuterolului în astm. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG și colab. Utilizarea tratamentului cu albuterol programat în mod regulat în astm bronșic: studiu încrucișat stratificat pe genotip, randomizat, controlat cu placebo. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Cât de importantă este secvența de administrare a dipropionatului de beclometazonă inhalator și a salbutamolului în astm? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Tehnica de inhalare cu aerosoli presurizat: cât de importantă sunt inhalarea din volumul rezidual, debitul inspirator și intervalul de timp dintre pufături? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Beta-blocante cardioselective la pacienții cu boală reactivă a căilor respiratorii: o meta-analiză. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol și propranolol: o comparație a efectelor pulmonare la pacienții astmatici. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Efecte diferențiate ale enantiomerilor (S) și (R) ai albuterolului într-un model de astm la șoarece. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP și colab. Evaluarea inhalatorului cu doză măsurată de levalbuterol la pacienții pediatrici cu astm bronșic: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo și activ. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Retragerea inhalatoarelor de albuterol care conțin propulsori clorofluorocarbon. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Studiu de răspuns la doza cumulativă care compară sulfatul de albuterol HFA-134a și albuterolul CFC convențional la pacienții cu astm. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Dispozitive distanțiere pentru inhalatoare cu doză măsurată. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Camere de reținere (distanțiere) față de nebulizatoare pentru tratamentul beta-agonist al astmului acut. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan R.A. Terapia cu agonist beta 2: administrare orală versus inhalare. J Asthma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Tratamentul anticolinergic și simpatomimetic nebulizat al astmului și al bolii obstructive cronice a căilor respiratorii în camera de urgență. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticolinergice în tratamentul copiilor și adulților cu astm bronșic acut: o revizuire sistematică cu meta-analiză. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Utilizarea de salvare a beclometazonei și albuterolului într-un singur inhalator pentru astmul ușor. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O „Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP și colab. Terapia combinată cu Budesonide/formoterol ca medicament de întreținere și de ameliorare în astm. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Efectul budesonidei în combinație cu formoterol pentru terapia de ameliorare în exacerbările astmului: un studiu randomizat, controlat, dublu-orb. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Cum corticosteroizii controlează inflamația: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glucocorticoizi: mecanisme de acțiune și potențial antiinflamator în astm. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Efectele corticosteroizilor inhalatori asupra patologiei în astm și boala pulmonară obstructivă cronică. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Studii morfologice ale biopsiilor mucoasei bronșice de la astmatici înainte și după zece ani de tratament cu steroizi inhalatori. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Efectele fluticazonei inhalate asupra angiogenezei și factorului de creștere a endoteliului vascular în astm. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparația unui b 2 -agonist, terbutalină, cu un corticosteroid inhalator, budesonida, în astmul nou depistat. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Steroizi inhalatori și riscul de spitalizare pentru astm. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Doze mici de corticosteroizi inhalatori și prevenirea morții din cauza astmului. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in pulmonar function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Grupul de cercetare Programul de management al astmului în copilărie. Efectele pe termen lung ale budesonidei sau nedocromilului la copiii cu astm bronșic. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ și colab. Reducerea susținută a hiperreactivității bronșice cu propionat de fluticazonă inhalat în decurs de trei zile în astmul ușor: curs de timp după debut și întreruperea tratamentului. Thorax 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Monoterapia cu beta2-agonist cu acțiune prelungită vs terapia continuată cu corticosteroizi inhalatori la pacienții cu astm bronșic persistent: un studiu controlat randomizat. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Fumatul afectează răspunsul la corticosteroizii inhalatori sau la antagoniştii receptorilor de leucotriene în astm. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Farmacogenetica corticosteroizilor: asocierea variantelor de secvență în CRHR1 cu funcție pulmonară îmbunătățită la astmaticii tratați cu corticosteroizi inhalatori. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS și colab. Variabilitate semnificativă a răspunsului la corticosteroizii inhalatori pentru astmul persistent. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Utilizarea corticosteroizilor inhalatori și riscurile de cataractă. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Glucocorticoizi inhalatori și nazali și riscul de hipertensiune oculară sau glaucom cu unghi deschis. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Efectele glucocorticoizilor inhalatori asupra densității osoase la femeile aflate în premenopauză. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Efectul steroizilor inhalatori asupra creșterii liniare a copiilor cu astm bronșic: o meta-analiză. Pediatrie 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Efectul tratamentului pe termen lung cu budesonid inhalat asupra înălțimii adulților la copiii cu astm bronșic. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Laringită cu inhalatori de steroizi: disfonie cauzată de terapia inhalată cu fluticazonă. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Un studiu randomizat care compară ciclesonida și propionatul de fluticazonă la pacienții cu astm bronșic moderat persistent. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Evaluarea siguranței pe termen lung a ciclesonidei inhalatorii asupra creșterii la copiii cu astm bronșic. Pediatrie 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Propionatul de fluticazonă administrat o dată pe zi este la fel de eficient ca tratamentul de două ori pe zi în astmul bronșic din copilărie stabil, ușor până la moderat. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Budesonid inhalat în doză mică o dată sau de două ori pe zi timp de 27 de luni la copiii cu astm bronșic ușor. Alergie 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Proprietățile corticosteroizilor inhalatori: asemănări și diferențe. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevanța farmacocineticii și farmacodinamicii corticosteroizilor inhalatori pentru astm. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonid în doze diferite pentru astmul cronic. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Reducerea și eliminarea corticosteroizilor inhalatori la pacienții cu astm bronșic persistent care primesc salmeterol: un studiu controlat randomizat. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C și colab. O comparație a salmeterolului cu albuterolul în tratamentul astmului bronșic ușor până la moderat. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Toleranța la efectul bronhoprotector al salmeterolului la adolescenții cu astm bronșic indus de efort folosind tratament concomitent cu glucocorticoizi inhalatori. Pediatrie 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Efectul tratamentului pe termen lung cu salmeterol asupra astmului indus de efort. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Astm care pune viața în pericol în timpul tratamentului cu salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interacțiunea și echivalența dozei de salbutamol și salmeterol la pacienții cu astm bronșic. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Polimorfismul receptorului b-adrenergic și răspunsul la salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Efecte diferențiate ale beta-agonistului cu acțiune lungă de întreținere și corticosteroizilor inhalatori asupra controlului astmului și exacerbărilor astmului. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparație între adăugarea de salmeterol la steroizi inhalatori cu dublarea dozei de steroizi inhalatori. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului bronșic. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Un Sfânt Graal al managementului astmului: spre înțelegerea modului în care agoniştii b 2 -adrenoceptor cu acțiune îndelungată sporesc eficacitatea clinică a corticosteroizilor inhalatori. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Studiul de cercetare multicentric pentru astm Salmeterol: o comparație a farmacoterapiei obișnuite pentru astm sau a farmacoterapiei obișnuite plus salmeterol. Piept 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Există o problemă cu agoniştii beta-adrenergici cu acţiune prelungită inhalatori? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analiză: efectele adăugării de salmeterol la corticosteroizii inhalatori asupra evenimentelor grave legate de astm. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Centrele de cercetare clinică privind astmul bronșic al Asociației Americane de Plămân. Comparație randomizată a strategiilor pentru reducerea tratamentului în astmul bronșic ușor persistent. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Asemănări și diferențe farmacologice între beta2-agonişti. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O "Byrne PM. Tratamentul astmului cu medicamente care modifică calea leucotrienelor. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, un antagonist al receptorilor de leucotriene administrat o dată pe zi, în tratamentul astmului cronic: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast pentru astmul cronic la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani: un studiu randomizat, dublu-orb. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduce inflamația eozinofilă a căilor respiratorii în astm: un studiu randomizat, controlat. Eur Respir J 1999;14:12-18.