Factori care afectează metabolismul medicamentelor. Biotransformarea medicamentelor – farmacologie clinică Interacțiunea metabolică a medicamentelor
Biotransformare
feluri:
Transformare metabolică - transformarea substanţelor prin oxidare, reducere şi hidroliză.
Conjugarea - acesta este un proces de biosinteză, însoțit de adăugarea unui număr de substanțe chimice la substanțele medicamentoase sau metaboliții săi.
Eliminarea medicamentelor din organism:
Eliminare - eliminarea medicamentelor din organism ca urmare a biotransformării și excreției.
Presistemic - se efectuează atunci când medicamentul trece prin peretele intestinal, ficat, plămâni înainte de a intra în sistemul circulator (înainte de acțiunea sa).
Sistemic - îndepărtarea unei substanțe din sistemul circulator (după acțiunea sa).
Excreție - excreție de medicamente (cu urină, fecale, secreții ale glandelor, aer expirat).
Pentru caracterizarea cantitativă a eliminării se folosesc următorii parametri:
Constanta vitezei de eliminare (Kelim) - reflectă rata de eliminare a unei substanțe din organism.
« Jumătate de viață„(T50) - reflectă timpul necesar pentru a reduce concentrația substanței în plasma sanguină cu 50%
Clearance- reflectă rata de purificare a plasmei sanguine din medicamente (ml/min; ml/kg/min).
Farmacodinamica
Farmacodinamica- o secțiune de farmacologie care studiază localizarea, mecanismul de acțiune al medicamentelor și efectele lor biochimice (ceea ce medicamentul face organismului).
Pentru manifestarea acțiunii unui medicament, acesta trebuie să interacționeze cu substraturile biologice.
Ținte:
Receptor
membranele celulare
Enzime
Sisteme de transport
Tipuri de receptori:
Receptori care controlează direct funcția canalelor ionice. (HXR...).
Receptori cuplați cu proteina G (R și G - proteină - canale ionice) (MXR).
Receptori care controlează direct funcția enzimelor celulare (R-insulina).
Receptorii care controlează transcripția ADN-ului (receptori intracelulari).
În raport cu receptorii medicamentelor posedă afinitate și activitate internă.
Afinitate (afinitate)- capacitatea unui medicament de a forma un complex cu un receptor.
Activitate internă- capacitatea de a provoca apariția unui răspuns celular atunci când este legat de receptor.
În funcție de severitatea afinității și de prezența activității interne, medicamentele sunt împărțite în:
Agonişti (mimetice - substanţe cu afinitate şi activitate internă ridicată).
Parțial
Atogonişti (blocante - substanţe cu afinitate mare, dar lipsite de activitate internă (îşi închid receptorii şi împiedică acţiunea liganzilor sau agoniştilor endogeni).
Competitiv
Necompetitiv
Agonist - antagonist (afectează un subtip de receptor ca agonist și un alt subtip de receptor ca antagonist).
Tipuri de acțiune medicamentoasă:
reflex
indirect
reversibil
ireversibil
electoral
Nediscriminatoriu
latură
Local (aplicație la fața locului)
Resorbtiv (cu aspirare - pe sistem)
Caracteristicile generale ale efectului medicamentelor asupra organismului (conform N.V. Vershininn).
Tonifiere (funcționează normal)
Excitație (funcționează deasupra normei)
Acțiune calmantă (↓ creșterea funcției la normal).
Depresie (↓ funcții sub normal)
Paralizie (încetarea funcției)
Acțiunea principală a LP-ului
Efectele secundare ale medicamentelor
De dorit
nedorit
Reacții adverse la medicamente:
1 tip:
Legat de supradozaj
asociat cu otrăvire
2 tip:
Asociat cu proprietățile farmacologice ale medicamentelor
2 tip:
Reacții toxice directe
Neurotoxicitate (CNS)
Hepatoxicitate (funcția hepatică)
Nefrotoxicitate (funcția rinichilor)
Efect ulcerogen (mucoasa intestinală și stomacală)
Hematotoxicitate (sânge)
Impact asupra embrionului și fătului:
Acțiune embriotoxică
Efect teratogen (malformație)
Efect fetotoxic (moarte fetală)
Mutagenicitate(capacitatea unui medicament de a provoca leziuni permanente celulei germinale și aparatului său genetic, care se manifestă printr-o modificare a genotipului descendenților).
Carcinogenitate(capacitatea medicamentelor de a provoca dezvoltarea tumorilor maligne).
Reacțiile nedorite pot fi asociate cu o modificare a sensibilității organismului:
reactii alergice
Idiosincrazie (reacție atipică a organismului la un medicament asociată cu un defect genetic)
Factori care afectează acțiunea medicamentelor:
Proprietățile fizice și chimice ale medicamentelor și condițiile de utilizare a acestora (doze, utilizare repetată, interacțiune cu alte medicamente).
Abilitățile individuale ale corpului pacientului (vârsta, sexul, starea corpului).
Factori de mediu.
Dozele de medicamente
Zilnic
cursuri
Funcționare minimă (prag)
Terapeutic mediu
Terapeutic superior
toxic
mortal
Șoc (doză dublă)
de susținere
Amploarea acțiunii terapeutice - intervalul de doze, de la terapeutic mediu la toxic.
Cu cât STP este mai mare, cu atât pericolul farmacoterapiei este mai mic.
Tipuri de interacțiuni medicamentoase:
Farmaceutic (apare în afara corpului pacientului, ca urmare a reacțiilor fizice și chimice, înainte de a fi introdus în organism).
Farmacologic
Farmacodinamică (un medicament afectează punerea în aplicare a efectului farmacologic al altui medicament)
Farmacocinetică (sub influența unui medicament, se modifică concentrația în sânge a altui medicament).
Fiziologice (medicamentele au un efect independent asupra diferitelor organe și țesuturi, fac parte din același sistem fiziologic).
Interacțiuni farmacodinamice medicamentoase:
Sinergismul - acțiunea unidirecțională a medicamentelor:
Rezumat (aditiv)
Potențiată (efectul total depășește suma efectelor ambelor fonduri).
Sensibilizare (un medicament într-o doză mică sporește efectul altuia în combinația lor)
Antagonismul este slăbirea acțiunii unui medicament de către altul (fizic, chimic, fiziologic, indirect (localizare diferită a acțiunii), direct (competitiv și necompetitiv)
Reutilizarea drogurilor
Consolidarea efectului (cumul material și funcțional)
Reducerea efectului (reducerea sensibilității receptorilor - dependență sau teleranță) (simplu, încrucișat, congenital, dobândit, tafilaxie - dependență rapidă).
Dependența de droguri (psihică, fizică)
Sensibilizare (reacții alergice de tip 4)
Tipuri de terapie medicamentoasă
Preventiv
Etiotrop - distrugerea cauzei
Substituție - eliminarea lipsei unei substanțe
Simptomatic - eliminarea simptomelor
Patogenetic - asupra patogenezei bolii
Algoritm pentru caracterizarea medicamentelor
Afilierea la grup
Farmacodinamica
Farmacocinetica
Principiul numirii
Indicatii de utilizare
Doze, formulări și căi de administrare
Efecte secundare și măsuri pentru prevenirea acestora
Contraindicații la numire
Majoritatea substanțelor medicinale din organism suferă transformări (biotransformare). Sunt transformari metabolice (oxidare, reducere, hidroliza) si conjugare (acetilare, metilare, formare de compusi cu acid glucuronic etc.). În consecință, produșii de transformare se numesc metaboliți și conjugați. De obicei, substanța suferă mai întâi transformare metabolică și apoi conjugare. Metaboliții, de regulă, sunt mai puțin activi decât compușii de bază, dar uneori sunt mai activi (mai toxici) decât substanțele de bază. Conjugatele sunt de obicei inactive.
Majoritatea substanțelor medicinale suferă biotransformare în ficat sub influența enzimelor localizate în reticulul endoplasmatic al celulelor hepatice și numite enzime microzomale (în principal izoenzime citocrom P-450).
Aceste enzime acționează asupra substanțelor lipofile nepolare, transformându-le în compuși polari hidrofili care sunt mai ușor excretați din organism. Activitatea enzimelor microzomale depinde de sex, vârstă, boli hepatice și acțiunea anumitor medicamente.
Deci, la bărbați, activitatea enzimelor microzomale este oarecum mai mare decât la femei (sinteza acestor enzime este stimulată de hormonii sexuali masculini). Prin urmare, bărbații sunt mai rezistenți la acțiunea multor substanțe farmacologice.
La nou-născuți, sistemul de enzime microzomale este imperfect, prin urmare, o serie de medicamente (de exemplu, cloramfenicol) nu sunt recomandate în primele săptămâni de viață din cauza efectului lor toxic pronunțat.
Activitatea enzimelor hepatice microzomale scade la vârsta înaintată, prin urmare, multe medicamente sunt prescrise persoanelor de peste 60 de ani în doze mai mici în comparație cu persoanele de vârstă mijlocie.
În bolile hepatice, activitatea enzimelor microzomale poate scădea, biotransformarea medicamentelor încetinește, iar acțiunea lor crește și se prelungește.
Medicamente cunoscute care induc sinteza enzimelor hepatice microzomale, cum ar fi fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. Inducerea sintezei enzimelor microzomale cu utilizarea acestor substanțe medicinale se dezvoltă treptat (aproximativ în 2 săptămâni). Odată cu numirea simultană a altor medicamente cu acestea (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive orale), efectul acestora din urmă poate fi slăbit.
Unele substanțe medicinale (cimetidină, cloramfenicol etc.) reduc activitatea enzimelor hepatice microzomale și, prin urmare, pot spori efectul altor medicamente.
Sevraj (excreție)
Majoritatea substanțelor medicamentoase sunt excretate din organism prin rinichi sub formă nemodificată sau sub formă de produse de biotransformare. Substanțele pot pătrunde în tubii renali atunci când plasma sanguină este filtrată în glomeruli renali. Multe substanțe sunt secretate în lumenul tubilor proximali. Sistemele de transport care asigură această secreție nu sunt specifice, astfel încât diferite substanțe pot concura pentru legarea cu sistemele de transport. În acest caz, o substanță poate întârzia secreția altei substanțe și astfel poate întârzia excreția acesteia din organism. De exemplu, chinidina încetinește secreția de digoxină, crește concentrația de digoxină în plasma sanguină și este posibil efectul toxic al digoxinei (aritmii etc.).
Substanțele nepolare lipofile din tubuli sunt reabsorbite (reabsorbite) prin difuzie pasivă. Compușii polari hidrofili sunt puțin reabsorbiți și excretați de rinichi.
Excreția (excreția) electroliților slabi este direct proporțională cu gradul de ionizare a acestora (compușii ionizați sunt puțin reabsorbiți). Prin urmare, pentru a accelera excreția compușilor acizi (de exemplu, derivați ai acidului barbituric, salicilați), reacția urinei ar trebui schimbată în partea alcalină, iar pentru a excreta bazele, în cea acidă.
În plus, substanțele medicinale pot fi excretate prin tractul gastrointestinal (excreție cu bilă), cu secretele glandei sudoripare, salivare, bronșică și alte glande. Substanțele medicinale volatile sunt excretate din organism prin plămâni cu aerul expirat.
La femei în timpul alăptării, substanțele medicinale pot fi secretate de glandele mamare și pot pătrunde în corpul copilului cu lapte. Prin urmare, mamelor care alăptează nu ar trebui să li se prescrie medicamente care pot afecta negativ copilul.
Biotransformarea și excreția substanțelor medicamentoase sunt combinate prin termenul „eliminare”. Pentru a caracteriza eliminarea se folosesc constanta de eliminare și timpul de înjumătățire.
Constanta de eliminare arată cât de mult din substanță este eliminată pe unitatea de timp.
Timpul de înjumătățire prin eliminare este timpul necesar pentru ca concentrația unei substanțe în plasma sanguină să scadă la jumătate.
Biotransformarea medicamentelor- transformări chimice ale medicamentelor în organism.
Semnificația biologică a biotransformării medicamentului: crearea unui substrat convenabil pentru utilizarea ulterioară (ca energie sau material plastic) sau în accelerarea excreției de medicamente din organism.
Accentul principal al transformărilor metabolice ale medicamentelor: medicamente nepolare → metaboliți polari (hidrofili) excretați prin urină.
Există două faze ale reacțiilor metabolice ale medicamentelor:
1) transformare metabolică (reacții nesintetice, faza 1)- transformarea substanţelor prin oxidare, reducere şi hidroliză microzomală şi extramicrozomală
2) conjugare (reacții de sinteză, faza 2)- un proces de biosinteză, însoțit de adăugarea unui număr de grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la o substanță medicamentoasă sau la metaboliții acesteia prin a) formarea de glucuronide b) esteri de glicerol c) sulfoesteri d) acetilare e) metilare
Efectul biotransformării asupra activității farmacologice a medicamentelor:
1) cel mai adesea, metaboliții de biotransformare nu au activitate farmacologică sau activitatea lor este redusă în comparație cu substanța de bază
2) în unele cazuri, metaboliții pot păstra activitatea și chiar depășesc activitatea substanței părinte (codeina este metabolizată la morfină mai activă farmacologic)
3) uneori se formează substanțe toxice în timpul biotransformării (metaboliți ai izoniazidei, lidocainei)
4) uneori în timpul biotransformării se formează metaboliți cu proprietăți farmacologice opuse (metaboliții agoniștilor b2-adrenergici neselectivi au proprietățile blocanților acestor receptori)
5) o serie de substanțe sunt promedicamente care inițial nu dau efecte farmacologice, dar în timpul biotransformării sunt transformate în substanțe biologic active (L-dopa inactivă, care pătrunde prin BBB, se transformă în dopamină activă în creier, în timp ce nu există sisteme sistemice). efectele dopaminei).
Semnificația clinică a biotransformării medicamentului. Influența sexului, vârstei, greutății corporale, factorilor de mediu, fumatului, alcoolului asupra biotransformării drogurilor.
Semnificația clinică a biotransformării medicamentului: deoarece doza și frecvența de administrare necesare pentru a obține concentrații eficiente în sânge și țesuturi pot varia la pacienți din cauza diferențelor individuale în distribuția, rata de metabolizare și eliminarea medicamentelor, este important să se țină seama de acestea în practica clinică.
Influența asupra biotransformării medicamentelor a diverșilor factori:
DAR) Starea funcțională a ficatului: cu bolile ei, clearance-ul medicamentelor scade de obicei, iar timpul de înjumătățire crește.
B) Influența factorilor de mediu: fumatul contribuie la inducerea citocromului P450, în urma căruia metabolismul medicamentului este accelerat în timpul oxidării microzomale
C) La vegetarieni, biotransformarea medicamentelor este încetinită
D) pacienții vârstnici și tineri se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la efectele farmacologice sau toxice ale medicamentelor (la vârstnici și la copiii sub 6 luni, activitatea de oxidare microzomală este redusă)
E) la bărbați, metabolismul unor medicamente este mai rapid decât la femei, deoarece androgenii stimulează sinteza enzimelor hepatice microzomale (etanol)
E) Dieta bogata in proteine si activitate fizica intensa: accelerarea metabolismului medicamentelor.
ȘI) Alcoolul și obezitateaîncetinește metabolismul medicamentelor
Interacțiuni metabolice medicamentoase. Boli care afectează biotransformarea acestora.
Interacțiunea metabolică a medicamentelor:
1) inducerea enzimelor din metabolismul medicamentelor - o creștere absolută a numărului și activității acestora datorită expunerii la anumite medicamente. Inducția duce la o accelerare a metabolismului medicamentelor și (de obicei, dar nu întotdeauna) la o scădere a activității lor farmacologice (rifampicină, barbiturice - inductori ai citocromului P450)
2) inhibarea enzimelor metabolice ale medicamentelor - inhibarea activității enzimelor metabolice sub acțiunea anumitor xenobiotice:
A) interacțiune metabolică competitivă - medicamentele cu afinitate mare pentru anumite enzime reduc metabolismul medicamentelor cu afinitate mai mică pentru aceste enzime (verapamil)
B) legarea la o genă care induce sinteza anumitor izoenzime ale citocromului P450 (cimedină)
C) inactivarea directă a izoenzimelor citocromului P450 (flavonoide)
Boli care afectează metabolismul medicamentelor:
A) boală de rinichi (insuficiență a fluxului sanguin renal, boală renală acută și cronică, consecințe ale bolii renale pe termen lung)
B) boli hepatice (ciroză primară și alcoolică, hepatită, hepatoame)
C) boli ale tractului gastrointestinal și ale organelor endocrine
C) intoleranță individuală la anumite medicamente (lipsa enzimelor de acetilare - intoleranță la aspirină)
Rata și natura transformării substanțelor medicinale în organism sunt determinate de structura lor chimică. De regulă, ca urmare a biotransformării, compușii solubili în lipide sunt transformați în cei solubili în apă, ceea ce îmbunătățește excreția lor de către rinichi, bilă și transpirație. Biotransformarea medicamentelor are loc în principal în ficat, cu participarea enzimelor microzomale care au o specificitate mică de substrat. Transformarea medicamentelor poate merge fie pe calea degradării moleculelor (oxidare, reducere, hidroliză), fie prin complicarea structurii compusului, legarea de metaboliți ai organismului (conjugare).
Una dintre principalele căi de transformare este oxidarea medicamentelor (adăugarea de oxigen, îndepărtarea hidrogenului, dealchilare, dezaminare etc.). Oxidarea compușilor străini (xenobiotice) este efectuată de oxidaze cu participarea NADP, oxigen și citocrom P450. Acesta este așa-numitul sistem oxidant nespecific. Histamina, acetilcolina, adrenalina și o serie de alte substanțe endogene biologic active sunt oxidate de enzime specifice.
Recuperarea este o cale mai rară a metabolismului medicamentelor, care are loc sub influența nitroreductazelor și azoreductazelor și a altor enzime. Această cale metabolică se reduce la atașarea electronilor la o moleculă. Este tipic pentru cetone, nitrați, insulină, compuși azoici.
Hidroliza este principala cale de inactivare a esterilor și amidelor (anestezice locale, relaxante musculare, acetilcolină etc.). Hidroliza are loc sub influența esterazelor, fosfatazelor etc.
Conjugare - legarea unei molecule de medicament de un alt compus care este un substrat endogen (acizi glucuronic, sulfuric, acetic, glicină etc.).
În procesul de biotransformare, substanța medicinală își pierde structura inițială - apar substanțe noi. În unele cazuri, acestea sunt mai active și toxice. De exemplu, vitaminele sunt activate prin transformarea în coenzime, metanolul este mai puțin toxic decât metabolitul său, aldehida formică.
Cele mai multe medicamente sunt transformate în ficat, iar cu glicogen insuficient, vitamine, aminoacizi și aprovizionare slabă cu oxigen a organismului, acest proces încetinește.
Există trei moduri principale de biotransformare a substanțelor medicinale în organism:
- *oxidare microzomală
- *oxidare non-microsomală
- *reacții de conjugare
Există următoarele moduri de oxidare non-microsomală a substanțelor medicinale:
- 1. Reacție de hidroliză (acetilcolină, novocaină, atropină).
- 2. Reacția de dezaminare a oxidului (catecolamine, tiramină) - oxidată de MAO a mitocondriilor aldehidelor corespunzătoare.
- 3. Reacţii de oxidare a alcoolilor. Oxidarea multor alcooli și aldehide este catalizată de enzimele fracției solubile (citosol) a celulei - alcool dehidrogenază, xantin oxidază (oxidarea alcoolului etilic la acetaldehidă).
Excreția substanței medicamentoase nemodificate sau a metaboliților săi este efectuată de toate organele excretoare (rinichi, intestine, plămâni, glande mamare, salivare, sudoripare etc.).
Rinichii sunt organul principal pentru eliminarea medicamentelor din organism. Excreția medicamentelor de către rinichi are loc prin filtrare și prin transport activ sau pasiv. Substanțele liposolubile sunt ușor filtrate în glomeruli, dar sunt reabsorbite pasiv în tubuli. Medicamentele care sunt slab solubile în lipoide sunt mai rapid excretate în urină, deoarece sunt slab absorbite în tubii renali. Reacția acidă a urinei favorizează excreția compușilor alcalini și îngreunează excreția celor acide. Prin urmare, în cazul intoxicației cu medicamente acide (de exemplu, barbiturice), se utilizează bicarbonat de sodiu sau alți compuși alcalini, iar în cazul intoxicației cu alcaloizi alcalini se utilizează clorură de amoniu. De asemenea, este posibilă accelerarea eliminării medicamentelor din organism prin numirea unor diuretice puternice, de exemplu, diuretice osmotice sau furosemid, pe fondul introducerii unei cantități mari de lichid în organism (diureză forțată). Bazele și acizii sunt excretați din organism prin transport activ. Acest proces are loc cu cheltuirea energiei și cu ajutorul anumitor sisteme de purtători enzimatici. Prin crearea competiției pentru purtător cu o anumită substanță, este posibilă încetinirea excreției medicamentului (de exemplu, etamida și penicilina sunt secretate folosind aceleași sisteme enzimatice, astfel încât etamida încetinește excreția penicilinei).
Medicamentele care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal sunt excretate de intestine și sunt folosite pentru gastrită, enterită și colită (de exemplu, astringente, unele antibiotice utilizate pentru infecții intestinale). În plus, din celulele hepatice, medicamentele și metaboliții acestora intră în bilă și intră cu ea în intestin, de unde sunt fie reabsorbite, livrate la ficat și apoi cu bilă în intestin (circulația enterohepatică), fie excretate din celulele hepatice. corp cu fecale. Nu este exclusă secreția directă a unui număr de medicamente și a metaboliților acestora de către peretele intestinal.
Substanțele și gazele volatile (eter, protoxid de azot, camfor etc.) sunt excretate prin plămâni. Pentru a accelera eliberarea lor, este necesară creșterea volumului ventilației pulmonare.
Multe medicamente pot fi excretate în lapte, în special baze slabe și non-electroliți, care ar trebui luate în considerare atunci când se tratează mamele care alăptează.
Unele substanțe medicinale sunt excretate parțial de glandele mucoasei bucale, exercitând un efect local (de exemplu, iritant) asupra căilor de excreție. Așadar, metalele grele (mercur, plumb, fier, bismut), fiind eliberate de glandele salivare, provoacă iritații ale mucoasei bucale, apar stomatite și gingivite. În plus, ele provoacă apariția unei margini întunecate de-a lungul marginii gingivale, în special în zona dinților cari, care se datorează interacțiunii metalelor grele cu hidrogenul sulfurat în cavitatea bucală și formării de sulfuri practic insolubile. O astfel de „graniță” este un semn de diagnostic al intoxicației cronice cu metale grele.
Majoritatea substanțelor medicinale din organism suferă biotransformare - sunt metabolizate. Din aceeași substanță, se pot forma nu unul, ci mai mulți metaboliți, uneori zeci, așa cum se arată, de exemplu, pentru clorpromazină. Biotransformarea substanțelor medicinale se realizează, de regulă, sub controlul enzimelor (deși transformarea lor neenzimatică este posibilă, de exemplu, chimică - prin hidroliză). Practic, enzimele metabolizante sunt localizate în ficat, deși enzimele plămânilor, intestinelor, rinichilor, placentei și altor țesuturi pot juca și ele un rol important în metabolismul medicamentelor. Prin ajustarea factorilor farmaceutici precum tipul formei de dozare (supozitoare în loc de tablete, injecție intravenoasă în loc de forme de dozare orală), este posibil să se evite în mare măsură trecerea inițială a substanței prin ficat și, prin urmare, să se regleze biotransformarea.
Formarea metaboliților toxici poate fi, de asemenea, mult redusă prin reglarea factorilor farmaceutici. De exemplu, în timpul metabolizării amidopirinei în ficat, se formează o substanță cancerigenă, dimetilnitrozamină. După administrarea rectală a formelor de dozare corespunzătoare ale acestei substanțe, se observă o absorbție intensivă, depășind cu 1,5 - 2,5 în intensitate pe cea a administrării orale, ceea ce face posibilă reducerea dozei substanței menținând în același timp efectul terapeutic și reducerea nivelului de metabolitul toxic.
Biotransformarea duce de obicei la scăderea sau dispariția activității biologice, la inactivarea medicamentului. Cu toate acestea, ținând cont de factorul farmaceutic - o simplă modificare chimică, în unele cazuri este posibilă formarea de metaboliți mai activi sau mai puțin toxici. Astfel, medicamentul antitumoral ftorafur desprinde reziduul glicozidic din organism, eliberând antimetabolitul activ antitumoral - fluorouracil. Esterul levomicetinei și acidului stearic este lipsit de gust, spre deosebire de cloramfenicolul amar. În tractul gastrointestinal are loc hidroliza enzimatică a esterului inactiv, iar cloramfenicolul eliberat este absorbit în sânge. Puțin solubilă în apă, levomicetina este transformată într-un ester cu acid succinic (succinat) într-o sare foarte solubilă - o nouă modificare chimică folosită deja atât pentru administrare intramusculară, cât și intravenoasă. În organism, ca urmare a hidrolizei acestui ester, cloramfenicolul însuși este separat rapid.
Pentru a reduce toxicitatea și a îmbunătăți tolerabilitatea, a fost sintetizată o modificare chimică simplă a izoniazidei, ftivazida (hidrazonă a izoniazidei și a vanillinei). Eliberarea treptată datorită biotransformării părții active antituberculoase a moleculei ftivazidei - izoniazida, reduce frecvența și severitatea reacțiilor adverse caracteristice administrării de izoniazidă pură. Același lucru este valabil și pentru saluzidă (hidrazona izoniazidă obținută prin condensarea ei cu 2-carboxi-3,4-dimetil benzaldehidă), care, spre deosebire de izoniazidă, poate fi administrată parenteral.
Excreția (eliminarea) medicamentelor și metaboliților acestora
Principalele moduri de excreție a substanțelor medicinale și a metaboliților acestora este excreția cu urină și fecale, împreună cu aceasta, substanțele pot fi excretate din organism cu aerul expirat, cu secretul glandei mamare, sudoripare, salivare și alte glande.
Prin reglarea adecvată a factorilor farmaceutici pentru o serie de substanțe medicinale, procesele de excreție pot fi, de asemenea, reglementate. Astfel, prin creșterea pH-ului urinei (administrarea simultană a componentelor alcalino-reactive, cum ar fi bicarbonatul de sodiu și alți excipienți relevanți, cu substanțe medicinale - acizi slabi), este posibilă creșterea semnificativă a excreției (excreției) acidului acetilsalicilic, fenobarbital și probenecid de către rinichi. Pentru substanțele medicinale - baze slabe (novocaină, amfetamina, codeină, chinină, morfină etc.), are loc imaginea opusă - bazele organice slabe sunt ionizate mai bine la valori scăzute ale pH-ului (urină acidă), în timp ce sunt slab reabsorbite în starea ionizată de către epiteliul tubular și excretată rapid prin urină. Introducerea lor împreună cu excipienți care scad pH-ul urinei (clorura de aluminiu, de exemplu) contribuie la excreția lor rapidă din organism.
Multe substanțe medicinale pătrund din sânge în celulele parenchimatoase ale ficatului. Acest grup de substanțe include levomicetina, eritromicină, oleandomicină, sulfonamide, o serie de substanțe antituberculoase etc.
În celulele hepatice, substanțele medicinale suferă parțial biotransformare și, nemodificate sau sub formă de metaboliți (inclusiv conjugați), sunt excretate în bilă sau returnate în sânge. Excreția de substanțe medicinale prin bilă depinde de o serie de factori, cum ar fi greutatea moleculară, utilizarea combinată a substanțelor care îmbunătățesc excreția biliară - sulfat de magneziu, pituitrină sau funcția secretorie a ficatului - salicilați, riboflavină.
Alte căi de excreție a substanțelor medicinale - cu transpirație, lacrimi, lapte - sunt mai puțin semnificative pentru întregul proces de excreție.
Studiile de absorbție, distribuție, biotransformare și excreție a multor substanțe medicamentoase au arătat că capacitatea unei substanțe medicamentoase de a avea un efect terapeutic este doar proprietatea sa potențială, care poate varia semnificativ în funcție de factorii farmaceutici.
Folosind diferite materii prime, diverși excipienți, operațiuni tehnologice și echipamente, este posibilă modificarea nu numai a vitezei de eliberare a medicamentului din forma de dozare, ci și a ratei și completității absorbției sale, a caracteristicilor de biotransformare și eliberare și în cele din urmă eficacitatea sa terapeutică.
Astfel, diverși factori farmaceutici influențează toate legăturile individuale în transportul substanțelor medicinale în organism. Și întrucât eficacitatea terapeutică și efectele secundare ale medicamentelor depind de concentrația substanței medicamentoase absorbite în sânge, organe și țesuturi, de durata șederii substanței acolo, de caracteristicile biotransformării și excreției sale, apoi un studiu amănunțit al influența factorilor farmaceutici asupra acestor procese, reglarea profesională, științifică a acestor factori în toate etapele creării și cercetării medicamentelor va contribui la optimizarea farmacoterapiei - creșterea eficacității și siguranței acesteia.
PRELEZA 5
CONCEPTUL DE DISPONIBILITATE BIOLOGICĂ A MEDICAMENTELOR. METODE DE CERCETARE A SA.
Biofarmacia, alături de testul de disponibilitate farmaceutică, propune stabilirea unui criteriu specific de evaluare a influenței factorilor farmaceutici asupra absorbției unui medicament - biodisponibilitatea - gradul în care substanța medicamentoasă este absorbită de la locul injectării în circulația sistemică și rata la care are loc acest proces.
Inițial, criteriul pentru gradul de absorbție a substanței medicinale a fost nivelul relativ din sânge, care se creează atunci când substanța este administrată în forma studiată și standard. În comparație, de regulă, concentrația maximă a medicamentului. Cu toate acestea, această abordare pentru evaluarea absorbției substanțelor este inadecvată din mai multe motive.
În primul rând, deoarece severitatea acțiunii biologice a multor substanțe medicamentoase este determinată nu numai de nivelul lor maxim, ci și de timpul în care concentrația substanței depășește nivelul minim necesar pentru implementarea efectului farmacologic. În al doilea rând, estimarea empirică a momentului concentrației maxime a unei substanțe în sânge poate fi incorectă. În al treilea rând, este posibil ca această estimare să nu fie exactă din cauza erorilor de definiție. Toate acestea i-au determinat pe cercetători să caracterizeze gradul de absorbție nu prin puncte individuale, ci printr-o curbă farmacocinetică.
C = f (t) în general.
Și întrucât este mai ușor să se obțină o reprezentare integrală a curbei prin măsurarea ariei delimitate de această curbă cu axa absciselor, s-a propus să se caracterizeze gradul de absorbție a medicamentului prin aria de sub curba farmacocinetică corespunzătoare.
Raportul zonelor sub curbe obținute cu introducerea unui medicament în formele studiate și standard se numește grad de biodisponibilitate:
S x este aria de sub curba PK pentru substanța de testat în forma de dozare studiată;
S c este aria de sub curba PK pentru aceeași substanță într-o formă de dozare standard;
D c și D x sunt dozele substanței în formele de dozare test și, respectiv, standard.
Studiile de biodisponibilitate sunt efectuate sub forma unor experimente comparative „in vivo”, în care un medicament este comparat cu forma de dozare standard (cea mai disponibilă) a aceleiași substanțe active.
Există biodisponibilitate absolută și relativă. Ca formă de dozare standard, la determinarea biodisponibilității „absolute”, se utilizează o soluție pentru administrare intravenoasă. Injecția intravenoasă oferă cele mai clare rezultate, deoarece doza intră în circulația mare, iar biodisponibilitatea medicamentului în acest caz este cea mai completă - aproape sută la sută.
Cu toate acestea, este mai comun și poate mai adecvat să se determine biodisponibilitatea relativă. În acest caz, forma de dozare standard, de regulă, este o soluție orală și numai în cazurile în care substanța este insolubilă sau instabilă într-o soluție apoasă poate fi utilizată o altă formă de dozare orală care este bine caracterizată și bine absorbită, de exemplu. , o suspensie dintr-o substanță micronizată sau un medicament micronizat închis într-o capsulă de gelatină.
Experiența biofarmaciei a arătat că caracterizarea absorbției unei substanțe medicinale după gradul în care este absorbită este insuficientă. Faptul este că, chiar și cu absorbția completă a unei substanțe medicinale, concentrația acesteia în sânge poate să nu atingă nivelul minim efectiv dacă rata de absorbție este scăzută în comparație cu rata de excreție (eliminare) a acestei substanțe din organism. Pe fig. (Figura 5.1.) prezintă câteva dintre situațiile posibile care apar atunci când se administrează medicamentele A, B, C, care conțin aceeași doză din aceeași substanță medicamentoasă, diferă prin factorii farmaceutici utilizați în procesul de creare a acestora.
Figura 5.1
Modificarea concentrației medicamentului în lichidul biologic după introducerea formelor de dozare, care diferă în factorii farmaceutici.
Odată cu introducerea medicamentului A și B, concentrația medicamentului în sânge depășește concentrația minimă efectivă (MEC) în primul caz mai mult decât în al doilea, iar odată cu introducerea medicamentului C, concentrația medicamentului nu depășește. atinge concentrația minimă efectivă, deși aria de sub curbele FC- este aceeași în toate cele 3 cazuri. Astfel, diferențele vizibile în farmacocinetica medicamentului după administrarea acestuia în formele A, B, C se datorează ratei inegale de absorbție. De aceea, la determinarea biodisponibilității din 1972 (Riegelman L.), a fost introdusă și stabilirea obligatorie a ratelor de absorbție, adică. viteza cu care o substanță intră în circulația sistemică de la locul de administrare.
Astfel, aspectele integrale (gradul de absorbție) și cinetice (rata de absorbție) ale evaluării procesului de absorbție sunt reflectate în definiția biodisponibilității.
La determinarea biodisponibilității, se efectuează prelevarea secvențială a fluidelor necesare (sânge, urină, salivă, limfă etc.) pentru o perioadă de timp strict determinată și concentrația substanței este determinată în ele (a se vedea manualul Muravyov I.A., 1960, partea 1).1, str.295, I și 2 alineate - definiția BD pe voluntari sănătoși).
Probele de biodisponibilitate sunt prelevate din diferite locații, în funcție de utilizarea terapeutică a substanțelor medicamentoase. De obicei, pentru aceasta se folosește sânge sau urină venoasă și arterială. Există, totuși, medicamente a căror biodisponibilitate este determinată mai adecvat la locul expunerii efective la medicament. De exemplu, medicamente care acționează în tractul gastrointestinal sau forme de dozare pentru aplicare pe piele.
Datele obținute cu privire la conținutul de substanțe (sau metaboliții acestora) în biolichide sunt introduse în tabele, pe baza cărora sunt construite grafice ale dependenței concentrației unei substanțe medicamentoase în biolichide de momentul detectării acesteia - (FK- curbe) C = f (t).
Astfel, orice diferență în biodisponibilitatea medicamentelor comparate se reflectă în curba concentrației sanguine a substanțelor sau în modelul de excreție urinară. În același timp, trebuie avut în vedere că și alți factori variabili influențează concentrația unei substanțe medicinale în sânge: fiziologici, patologici (endogeni) și exogeni.
Prin urmare, pentru a crește acuratețea studiilor, este necesar să se țină cont de toate variabilele. Influența unor factori precum vârsta, sexul, diferențele genetice în metabolismul medicamentelor, precum și prezența stărilor patologice, pot fi controlate în mare măsură folosind metoda „experimentului încrucișat”.
Influența factorilor care pot fi controlați direct de către cercetător (aportul alimentar, administrarea concomitentă sau aportul de alte medicamente, cantitatea de apă băută, pH-ul urinei, activitatea fizică etc.) este minimizată prin standardizarea strictă a condițiilor experimentale.
METODE DE EVALUARE A DISPONIBILITĂŢII BIOLOGICE. EVALUAREA GRADULUI DE ASPIRARE. STUDII IN DOZA UNICA.
Gradul de absorbție este adesea determinat de rezultatele unui studiu al conținutului unei substanțe din sânge după o singură întâlnire.
Avantajul acestei metode este că persoanele sănătoase sunt mai puțin expuse la medicament atunci când sunt administrate în doze unice.
Cu toate acestea, concentrația substanței medicamentoase trebuie monitorizată pentru cel puțin trei jumătate de perioade din prezența acesteia în organism (sau mai mult). Cu metodele extravasculare de administrare a medicamentului este necesar să se stabilească timpul (t max .) pentru atingerea concentrației maxime - C max .
Pentru a reprezenta în timp curba C = f (t) a dependenței concentrației de substanțe din sânge în timp, este necesar să se obțină cel puțin trei puncte pe ramurile ascendente și același număr pe ramurile descendente ale curbei. Prin urmare, este necesar un număr mare de probe de sânge, ceea ce reprezintă un anumit inconvenient pentru persoanele care participă la experiment.
S x și Dx sunt aria de sub curbă și doza substanței de testat în forma de dozare testată;
S c și D C - aria de sub curbă și doza aceleiași substanțe într-o formă de dozare standard.
 |
Figura 5.2
Dependența de timp a concentrației de substanțe din sânge.
În studiile privind gradul de biodisponibilitate folosind o singură doză, sunt absolut necesare metode analitice specifice și foarte sensibile. De asemenea, sunt necesare cunoștințe detaliate despre caracteristicile farmacocinetice ale substanței medicamentoase. Această metodă poate să nu fie adecvată în cazurile în care substanța medicamentoasă are proprietăți farmacocinetice complexe. De exemplu, atunci când excreția cu bilă este însoțită de reabsorbția medicamentului, ceea ce duce la circulația acestuia în ficat.
STUDII CU DOZE REPETE.
În unele cazuri, în special pentru o evaluare corectă a gradului de biodisponibilitate a medicamentelor destinate utilizării pe termen lung, se efectuează un studiu cu doze repetate.
Această metodă este de preferat în clinică, unde se efectuează studii pe pacienții care primesc medicamente în mod regulat, în conformitate cu cursul tratamentului. În esență, pacientul este tratat cu un medicament a cărui eficacitate este controlată de conținutul său în biofluide.
Probele pentru analiză cu această metodă pot fi obținute numai după ce se atinge o concentrație stabilă a substanței în sânge. Se realizează de obicei după 5-10 doze și depinde de timpul de înjumătățire al substanței în organism. După atingerea unei concentrații stabile a unei substanțe în sânge, timpul pentru a atinge concentrația maximă devine constant. În acest caz, se determină concentrația maximă pentru forma de dozare standard și apoi, după un interval de timp stabilit, se prescrie substanța din forma de dozare studiată și se determină și concentrația maximă a acesteia în sânge.
Calculul gradului de biodisponibilitate se efectuează după formula:
, Unde:
C x este concentrația maximă pentru medicamentul de studiu;
C st - concentrația maximă pentru medicamentul standard;
D x și D c sunt dozele medicamentelor respective;
T x și T s - timpul până la atingerea concentrației maxime după numirea studiului și a formei de dozare standard.
Gradul de biodisponibilitate aici poate fi calculat și folosind valorile zonei de sub curbă sau valorile concentrațiilor maxime. Aria de sub curbă, în acest caz, este măsurată pe un singur interval de doză, după atingerea unei stări de echilibru.
Partea pozitivă a metodei de prescriere a dozelor repetate de substanțe este conținutul relativ ridicat de substanță în sânge, ceea ce facilitează determinările analitice și mărește acuratețea acestora.
STUDII PENTRU DETERMINAREA CONȚINUTULUI UNUI SUBSTANȚĂ EPUATĂ CU URINĂ SAU METABOLIȚII SAI.
Determinarea gradului de biodisponibilitate prin conținutul unei substanțe excretate în urină asigură îndeplinirea unui număr de condiții:
1) eliberarea a cel puțin unei părți din substanță într-o formă nemodificată;
2) golirea completă și temeinică a vezicii urinare la fiecare prelevare;
3) Timpul de colectare a urinei, de regulă, este de 7-10 timp de înjumătățire al medicamentului în organism. În această perioadă 99,9% din substanța medicamentoasă administrată reușește să iasă în evidență din organism. Eșantionarea cea mai frecventă pentru analiză este de dorit, deoarece aceasta vă permite să determinați mai precis concentrația unei substanțe, calculul gradului de biodisponibilitate se efectuează conform formulei:
, Unde:
B - cantitatea de substanță nemodificată excretată în urină după administrarea formelor de dozare (x) și standard (c) studiate;
D x și D c sunt dozele medicamentelor respective.
DETERMINAREA RATELOR DE ABSORȚIE A SUBSTANȚELOR MEDICINALE. ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ DE MODELARE.
Metodele existente pentru evaluarea ratei de absorbție a substanțelor medicinale se bazează pe presupunerea că cinetica tuturor proceselor de aport, transfer și eliminare a medicamentelor în organism este liniară.
Cea mai simplă metodă de determinare a constantei vitezei de absorbție este metoda Dost (1953), bazată pe utilizarea raportului dintre constantele de eliminare și de absorbție și timpul de concentrație maximă pe curba farmacocinetică.
, Unde:
e - baza logaritmului natural = 2,71828...;
t max - timpul pentru a atinge nivelul maxim al concentrației substanței în organism.
Pentru această formulă, este compilat un tabel special al dependenței produsului K el t max și a funcției E, care este apoi calculat prin formula:
Prin urmare, K soare \u003d K el E
Un fragment dintr-un tabel și un exemplu de calcul.
Deci, dacă K el \u003d 0,456 și t max \u003d 2 ore, atunci produsul lor \u003d 0,912. Conform tabelului, aceasta corespunde valorii funcției E 2.5. Înlocuind această valoare în ecuație: K soare \u003d K el · E \u003d 0,456 2,5 \u003d 1,1400 h -1;
De asemenea, a fost propusă următoarea formulă pentru calcularea constantei de aspirație (pe baza unui model dintr-o singură parte; Saunders, Natunen, 1973)
, Unde:
C max - concentrație maximă, stabilită după un timp t max ;
C o este concentrația unei substanțe în organism în momentul zero de timp, presupunând că întreaga substanță (doza) pătrunde în organism și este distribuită instantaneu în sânge, organe și țesuturi.
Calculul acestor cantități, care se numesc parametri farmacocinetici, se realizează printr-o metodă grafică simplă. În acest scop, se construiește o curbă farmacocinetică în așa-numitul sistem de coordonate semilogaritmice. Pe axa ordonatelor sunt trasate valorile lgСt - valori stabilite experimental ale concentrației unei substanțe într-un fluid biologic în timpul t, iar pe axa absciselor - timpul pentru a atinge această concentrație în mod natural. termeni (sec, min sau ore). Segmentul axei ordonatelor tăiat de continuarea (pe grafic este o linie întreruptă) a curbei liniarizate dă valoarea lui C o , iar valoarea tangentei pantei curbei liniarizate la axa absciselor este egal numeric cu constanta de eliminare. tgω=K el 0,4343
Pe baza valorilor găsite ale constantei de eliminare și a valorii C o, este posibil să se calculeze o serie de alți parametri farmacocinetici pentru modelul dintr-o singură parte.
Volumul de distribuție V este volumul condiționat de lichid necesar pentru a dizolva întreaga doză de substanță administrată până la obținerea unei concentrații egale cu C o. Dimensiune - ml, l.
Clearance-ul total (clearance-ul plasmatic) CI t , este un parametru care caracterizează rata de „purificare” a organismului (plasma sanguină) din substanța medicamentoasă pe unitatea de timp. Unități - ml/min, l/oră.
Timpul de înjumătățire (timp de înjumătățire) T1 / 2 sau t 1/2 - timpul de eliminare din organism a jumătate din doza de substanță administrată și absorbită.
Aria de sub curba farmacocinetică ASC 0-¥
sau 
Aceasta este aria figurii de pe grafic, limitată de curba farmacocinetică și de axa x.
Nivelul adevărat al concentrației maxime C max a unei substanțe din organism și timpul necesar pentru a o atinge t max se calculează din ecuația:
Din această ecuație rezultă că timpul pentru atingerea nivelului maxim al unei substanțe în organism nu depinde de doză și este determinat doar de raportul dintre constantele de absorbție și eliminare.
Valoarea concentrației maxime se găsește prin ecuația:
Determinarea parametrilor farmacocinetici și, în special, a constantelor vitezei de absorbție, pentru un model în două părți este luată în considerare în cursul farmacoterapiei
Determinarea parametrilor PD, DB și farmacocineticii se realizează de obicei în procesul de dezvoltare sau îmbunătățire a unui medicament, cu o evaluare comparativă a aceluiași medicament fabricat la diferite întreprinderi, pentru a monitoriza constant calitatea și stabilitatea medicamentelor.
Stabilirea biodisponibilității medicamentelor are o mare importanță farmaceutică, clinică și economică.
Să luăm în considerare materialele asupra influenței diverșilor factori variabili asupra parametrilor disponibilității farmaceutice și biologice.
FORME DE DOZARE ȘI IMPORTANȚA LOR ÎN CREȘTEREA DISPONIBILIȚII FARMACEUTICE ȘI BIOLOGICE
Soluțiile apoase sub formă de amestecuri, siropuri, elixiruri etc., de regulă, au cea mai mare disponibilitate farmaceutică și biologică a ingredientelor active. Pentru a crește baza de date a anumitor tipuri de forme de dozare lichide, cantitatea și natura stabilizatorilor introduși, corectori ai gustului, culorii și mirosului sunt strict reglementate.
Suspensiile lichide microcristaline administrate oral (dimensiunea particulelor mai mică de 5 microni) se disting, de asemenea, prin biodisponibilitate ridicată. Nu este de mirare că soluțiile apoase și suspensiile microcristaline sunt utilizate ca forme de dozare standard în determinarea gradului de absorbție.
Capsulele au un avantaj față de tablete, deoarece oferă o disponibilitate farmaceutică și biologică mai mare a substanțelor medicamentoase incluse. O mare influență asupra ratei și gradului de absorbție a substanțelor din capsule este exercitată de dimensiunea particulelor ingredientului introdus în capsulă, natura materialelor de umplutură (glisante, colorare etc.), utilizate de obicei pentru a îmbunătăți ambalarea vracului. componente în capsule.
Potrivit lui Zak A.F. (1987) Capsulele de rifampicină de 150 mg fabricate de diverse companii diferă în rata de tranziție a antibioticului în soluție de 2-10 ori. Comparând biodisponibilitatea capsulelor de rifampicină produse de firmele A și D, s-a constatat că cantitatea de antibiotic din sângele voluntarilor pe parcursul a 10 ore de observație, după administrarea capsulelor de la firma A, a fost de 2,2 ori mai mare decât după administrarea capsulelor de la firma A. D. Nivelurile maxime de rifampicină în primul caz au fost determinate după 117 minute și au fost egale cu 0,87 μg/ml, în al doilea - după 151 minute și au fost egale cu 0,46 μg/ml.
Tabletele preparate prin presare pot varia semnificativ în disponibilitatea farmaceutică și biologică a substanțelor incluse, deoarece compoziția și cantitatea de excipienți, starea fizică a ingredientelor, caracteristicile tehnologiei (tipuri de granulare, presiune de presare etc.) care determină starea fizică. și proprietățile mecanice ale tabletelor pot schimba semnificativ atât rata de eliberare și absorbție, cât și cantitatea totală de substanță care a ajuns în sânge.
Deci, cu identitatea compoziției, s-a constatat că biodisponibilitatea acidului salicilic și a fenobarbitalului în tablete depindea de mărimea presiunii de presare; amidopirină, algină - pe tipul de granulație; prednisolon, fenacetin - din natura lichidului de granulare; griseofulvină și chinidină - pe materialul dispozitivului de presare (unel de presare) al mașinii de tablete și, în sfârșit, parametrii de biodisponibilitate ai fenilbutazonei și chinidinei sub formă de tablete au depins de viteza mașinii de comprimat, care comprimă sau stoarce complet aerul din masa presată.
Uneori este dificil de înțeles complexul complex de influență reciprocă a diferiților factori asupra biodisponibilității substanțelor sub formă de tablete. Cu toate acestea, în multe cazuri este posibil să se stabilească cu exactitate influența unor factori specifici asupra parametrilor de biodisponibilitate. În primul rând, aceasta se referă la cele mai importante două etape ale procesului de tabletare - granularea și presarea.
Etapa granulării umede este cea mai responsabilă pentru modificarea proprietăților fizice și mecanice ale tabletelor, a stabilității chimice a componentelor. Utilizarea excipienților de lipire, alunecare, slăbire în această etapă, amestecare, contactul masei umede cu un număr mare de suprafețe metalice și, în sfârșit, schimbările de temperatură în timpul uscării granulelor - toate acestea pot provoca transformări polimorfe ale substanțelor medicinale cu o modificarea ulterioară a parametrilor lor de biodisponibilitate.
Astfel, rata și gradul de absorbție în tractul gastrointestinal a salicilatului de sodiu variază semnificativ în funcție de tipul de granulare sau metoda de tabletare utilizată la producerea tabletelor. Cu granularea umedă, cinetica de absorbție a salicilatului de sodiu se caracterizează printr-o creștere lentă a concentrației de salicilați în sânge, care nici măcar nu atinge concentrația minimă efectivă (MEC). În același timp, din tabletele obținute prin compresie directă se remarcă absorbția rapidă și completă a salicilatului de sodiu.
Ca și în cazul oricărei metode de granulare în procesul de granulare umedă, sunt posibile diferite transformări ale substanțelor medicinale - reacții de hidroliză, oxidare etc., ceea ce duce la o modificare a biodisponibilității. Un exemplu este informația despre tabletele cu alcaloizi rauwolfia. Granularea umedă duce la degradarea parțială și biodisponibilitatea lor sub formă de tablete este redusă cu aproape 20% în comparație cu tabletele obținute prin compresie directă.
Presiunea de presare afectează în mod semnificativ natura legăturii dintre particulele din tabletă, dimensiunea acestor particule, posibilitatea transformărilor polimorfe și, prin urmare, poate modifica semnificativ nu numai disponibilitatea farmaceutică, ci și parametrii farmacocinetici și biodisponibilitatea. Prezența unor agregate mari sau puternice de particule de substanțe medicinale care sunt inaccesibile conținutului tractului gastrointestinal afectează în cele din urmă intensitatea dizolvării, absorbției și nivelul de concentrație al substanței în sânge.
Deci, la presiuni semnificative de presare, se formează aglomerate mari de acid acetilsalicilic, duritatea tabletelor crește și timpul de solubilitate (eliberare) al substanței scade. O scădere a solubilității medicamentelor slab solubile afectează negativ biodisponibilitatea acestora.
Conform datelor (Welling, 1960) ale studiilor biofarmaceutice din 6 clinici americane (statul New York) s-a observat o creștere a frecvenței accidentelor vasculare cerebrale după ce au început să utilizeze tablete de fentanil (analgezic) de la alt producător. S-a dovedit că acest fenomen este asociat cu o modificare a biodisponibilității comprimatelor noi datorită unei modificări a naturii excipientului și a presiunii de compresie a cristalelor de fentanil zdrobite.
Mulți cercetători au arătat că tabletele de digoxină disponibile comercial în străinătate, fabricate folosind diferite tehnologii folosind diferiți excipienți și tipuri de granulație, pot varia foarte mult în biodisponibilitate - de la 20% la 70%. Problema biodisponibilității tabletelor de digoxină a devenit atât de acută încât în Statele Unite, după studii biofarmaceutice, vânzarea de tablete de către aproximativ 40 de producători a fost interzisă, deoarece parametrii lor de biodisponibilitate s-au dovedit a fi foarte scăzuti. Apropo, tabletele de digoxină produse în CSI s-au dovedit a fi la nivelul celor mai bune probe din lume în ceea ce privește biodisponibilitatea (L.E. Kholodov și colab., 1982).
O selecție irațională a factorilor variabili (tehnologici) în producția de tablete poate determina o creștere a efectelor secundare inerente acestei substanțe medicinale. Deci, în cazul acidului acetilsalicilic, care, după cum se știe, provoacă sângerări gastrice și intestinale atunci când este administrat pe cale orală, cea mai semnificativă sângerare este 2; 3 ml zilnic timp de 7 zile se notează după numirea comprimatelor comprimate fără aditivi tampon, iar pentru așa-numitul „tampon” - doar 0,3 ml.
Pentru țara noastră, problema bioechivalenței preparatelor de tablete nu este la fel de relevantă ca în străinătate, deoarece tabletele cu același nume sunt produse de una sau mai puțin des de două sau trei întreprinderi conform acelorași reglementări tehnologice. Prin urmare, produsele sunt omogene din toate punctele de vedere, inclusiv biodisponibilitatea.
Odată cu îmbunătățirea tehnologiei, înlocuirea unor excipienți cu alții etc., se efectuează studii obligatorii privind biodisponibilitatea substanțelor din tablete. De exemplu, la fabricarea tabletelor de nitroglicerină prin metoda de triturare, biodisponibilitatea a devenit de 2,1 ori mai mare decât cea a tabletelor obținute folosind tehnologia anterioară, iar timpul pentru atingerea concentrației maxime în sânge a fost deja de 30 de minute (anterior 3 ore), (Lepakhin V.K., şi colab., 1982).
În străinătate, cele mai semnificative diferențe în biodisponibilitatea substanțelor sub formă de tablete s-au constatat, pe lângă digoxină, pentru cloramfenicol, oxitetraciclină, tetraciclină, hidroclorotiazidă, teofilină, riboflavină și altele.
Prin urmare, atunci când se importă sau se reproduce tehnologia tabletelor sub licențe, este necesară și stabilirea parametrilor de biodisponibilitate farmaceutică și mai ales. De exemplu, prezentăm rezultatele unui studiu (Kholodov L.E. et al., 1982) privind biodisponibilitatea substanței anti-sclerotice 2,6-piridină dimetanol-bismetilcarbamat din tabletele sale analoge de câte 0,25 fiecare: parmidină (îmbunătățirea microcirculației în ateroscleroza vaselor creierului și inimii) (Rusia), anginina (Japonia) și prodectina (Ungaria). S-a stabilit că concentrația substanței în serul sanguin atunci când se iau parmidină și anginină este aproximativ aceeași, în timp ce administrarea de prodectină duce la aproximativ jumătate din concentrație. Concentrația inițială aparentă de C 0 și aria de sub curba „concentrație - timp” pentru parmidină și anginină nu diferă semnificativ și sunt aproximativ de două ori mai mari decât pentru prodectină. Pe baza datelor obținute s-a ajuns la concluzia că biodisponibilitatea 2,6-piridin-dimetanol-bismetilcarbamatului la administrarea prodectinei (tablete de la VNR) este de aproximativ 2 ori mai mică decât a tabletelor de parmidină și anginină.
Forme de dozare rectale - supozitoare, ZhRK, microclistere și altele. Studiile biofarmaceutice și farmacocinetice aprofundate au stabilit avantaje semnificative ale administrării rectale a diferitelor medicamente cu substanțe aparținând aproape tuturor grupelor farmacologice cunoscute.
Deci, pentru prevenirea postoperatorie a tromboembolismului, se recomandă supozitoare cu butadionă, a căror introducere asigură un nivel mai ridicat al substanței în sânge și o scădere a numărului de efecte secundare ale acestei substanțe decât după administrarea orală de comprimate (Thuele și colab. , 1981).
Administrarea rectală de indometacină, fenilbutazonă asigură, pe lângă biodisponibilitatea ridicată, prelungirea acțiunii acestor medicamente antiinflamatoare (LI Tentsova, 1974; Reinicre 1984-85).
Administrarea rectală de clorhidrat de morfină în doză de 0,3 mg/kg la femei înainte de operațiile ginecologice nu este inferioară injecțiilor intramusculare cu această substanță în ceea ce privește biodisponibilitatea și eficacitatea (Westerling 1984).
Formele de dozare rectale cu preparate de glicozide cardiace prezintă un interes excepțional în cazurile de disfuncție semnificativă a sistemului cardiovascular. Supozitoarele, microclismele, rectoaerosolii asigură nu numai viteza de livrare a ingredientelor active către organism, dar ajută și la reducerea efectelor secundare nedorite ale acestora.
Deci, strofantina și corgliconul în supozitoare rectale (Peshekhonova LL, 1982-84) au valori de biodisponibilitate foarte mari, în timp ce există o scădere semnificativă a efectului lor secundar nedorit, caracteristic medicamentelor injectabile.
O atenție deosebită merită stabilirea parametrilor de biodisponibilitate ai substanței în forme de dozare rectală pentru inducerea anesteziei la copii. O serie de autori observă o biodisponibilitate mai mare a flunitrazepamului în supozitoare rectale comparativ cu injecția intramusculară. S-a stabilit că premedicația rectală cu flunitrazepam asigură o bună adaptare a copiilor la anestezie, fără efecte secundare.
Sunt descrise rezultatele premedicării de succes la copii cu compoziții de tranchilizante și barbiturice sub formă de supozitoare și microclistere.
Tipul de bază pentru supozitoare, natura surfactantului utilizat, starea fizică a substanței medicamentoase administrate (soluție, suspensie, emulsie), intensitatea și tipul prelucrării tehnologice (topire, turnare, presare etc.) au un impact semnificativ. nu numai asupra vitezei și completității absorbției diferitelor substanțe din formele de dozare rectală, ci și asupra nivelului de efecte secundare caracteristice unor substanțe.
Există o influență semnificativă a naturii bazei de supozitoare asupra disponibilității farmaceutice și biologice a aminofilinei, eufillinei, diprofilinei, paracetamolului și a altor substanțe din supozitoare. Mai mult, biodisponibilitatea paracetamolului sub formă de supozitoare poate varia de la 68% la 87%, în funcție de tehnologia utilizată și de baza supozitoarelor (Feldman, 1985). Pentru acidul acetilsalicilic, o scădere a nivelului de eliminare în urină se observă clar după administrarea de supozitoare care conțin cristale mari din această substanță acoperite cu o înveliș protector la pacienți.
Unguentele sunt cea mai comună formă de dozare în practica dermatologică. Prin introducerea de substanțe medicinale în diverse baze, folosind diverși excipienți (solubilizatori, dispersanți, agenți tensioactivi, DMSO etc.), este posibilă creșterea bruscă a intensității (viteza și gradul) de absorbție a substanțelor medicamentoase sau, dimpotrivă, reducerea semnificativă a acesteia.
Deci, substanțele sulfanilamide au cel mai mare efect terapeutic atunci când sunt introduse în baze de unguent în emulsie. Prin adăugarea de Tween-80, este posibilă creșterea absorbției norsulfazolului din baza de unguent (vaselină) de la 0,3% la 16,6%. Adăugarea diverșilor agenți tensioactivi neionici poate crește dramatic efectul bactericid al unguentelor cu fenol, unele antibiotice și sulfonamide.
Studiile biofarmaceutice ale unguentelor cu fenchisol și unguent „Butamedrol” dezvoltate la Departamentul de Tehnologia Medicamentului al ZSMU au confirmat o dependență semnificativă a biodisponibilității substanțelor active din unguente de natura bazei de unguent. Baza de unguent cu oxid de polietilenă a oferit nu numai o eliberare intensivă de ingrediente, dar a contribuit și la un nivel semnificativ mai ridicat de biodisponibilitate a chinazopirinei și butadionei în comparație cu alte baze hidrofile și hidrofobe. Când se compară unguentul importat „Butadion” (VNR) și unguentul „Butamedrol” dezvoltat la departament (L.A. Puchkan), s-a stabilit în mod fiabil că, în ceea ce privește puterea efectului antiinflamator, datorită alegerii bazate științific a purtătorul, acesta din urmă depășește drogul importat de 1,5 - 2,1 ori.
Stanoeva L. et al. a confirmat influența semnificativă a naturii bazei de unguent asupra biodisponibilității lactatului de etacridină sub formă de unguent, o serie de autori au stabilit efectul bazei de unguent asupra biodisponibilității dexametazonei (Moes-Henschel 1985), acidului salicilic , etc.
De exemplu, cu aceeași doză de panakain anestezic în unguent, puterea efectului analgezic al unguentului cu acesta, în funcție de natura bazei, a variat de la 10 la 30 de ori.
Astfel, într-un experiment biofarmaceutic s-a stabilit influența asupra parametrilor disponibilității farmaceutice și biologice și a tipului formelor de dozare. Gradul de influență a formei de dozare asupra proceselor de eliberare și absorbție este determinat de compoziția sa, de starea fizică a componentelor, de caracteristicile tehnologice ale preparării și de alți factori variabili, ceea ce este evident mai ales pentru formele de dozare simulate. Potrivit lui Gibaldi (1980), în ceea ce privește disponibilitatea farmaceutică, toate formele de dozare principale pot fi aranjate în următoarea ordine: soluții > suspensii microcristaline > RLF > capsule > tablete > comprimate filmate.
