Dziedziczne choroby metabolizmu aminokwasów.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)

1. Dziedziczne zaburzenia metabolizmu aminokwasów, którym towarzyszy wzrost ich stężenia we krwi i moczu: fenyloketonuria, histydynemia, tryptofanuria, choroba syropu klonowego, ornitynemia, cytrulinemia itp. Dziedziczenie jest głównie autosomalne recesywne. Rozwój chorób opiera się na naruszeniu syntezy lub struktury niektórych enzymów.

2. Dziedziczne zaburzenia metabolizmu aminokwasów, którym towarzyszy wzrost ich wydalania z moczem bez zmiany poziomu we krwi: homocystynuria, hipofosfatazja, kwasica arginobursztynianowa itp. W przypadku tych enzymopatii upośledzone jest odwrotne wchłanianie w nerkach, co prowadzi do wzrostu ich zawartości w moczu.

3. Dziedziczne zaburzenia układu transportu aminokwasów: cystynuria, tryptofanuria, choroba Hartnepa itp. Do tej grupy należą enzymopatie, których rozwój jest spowodowany zmniejszeniem wchłaniania zwrotnego aminokwasów w nerkach i jelitach.

4. Wtórna hiperaminocyduria: zespół Fanconiego, fruktozemia, galaktozemia, choroba Wilsona-Konowałowa itp. W tych stanach wtórna uogólniona hiperaminoacyduria występuje w wyniku wtórnych zaburzeń kanalikowych.

Fenyloketonuria (PKU)

Po raz pierwszy opisany w 1934 roku przez Follinga pod nazwą „głupota fenylopirogronowodorowa”. Typ dziedziczenia jest autosomalny recesywny. Częstość występowania choroby wynosi 1:10 000-1:20 000 noworodków. Diagnostyka prenatalna jest możliwa przy użyciu sond genetycznych oraz biopsji kosmówki.

Rozwój klasycznego obrazu klinicznego PKU wynika z niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny oraz niedoboru reduktazy dihydropteryny-2, enzymu odpowiedzialnego za hydroksylację fenyloalaniny. Ich niedobór prowadzi do kumulacji fenyloalaniny (PA) w płynach ustrojowych (Schemat 1). Jak wiesz, FA jest niezbędnym aminokwasem. Dostarczany z pożywieniem i nie używany do syntezy białek, rozkłada się wzdłuż szlaku tyrozynowego. W PKU występuje ograniczenie konwersji FA do tyrozyny, a co za tym idzie przyspieszenie jej konwersji do kwasu fenylopirogronianowego i innych kwasów ketonowych.

Schemat 1. Warianty zaburzeń metabolizmu fenyloalaniny.

Istnienie różnych klinicznych i biochemicznych wariantów PKU tłumaczy się tym, że hydroksylaza fenyloalaniny jest częścią układu wieloenzymatycznego.

Istnieją następujące formy PKU:

1. Klasyczny

2. Ukryty.

3. Nietypowe.

Rozwój atypowych i utajonych postaci PKU jest związany z niedoborem transaminaz fenyloalaniny, transaminazy tyrozynowej i oksydazy kwasu parahydroksyfenylopirogronowego. Atypowej PKU zwykle nie towarzyszy uszkodzenie układu nerwowego w wyniku późnego rozwoju defektu enzymatycznego.

U kobiet z fenyloketonurią możliwe jest urodzenie dzieci z małogłowiem, upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami rozwojowymi układu moczowego, dlatego konieczne jest przepisanie terapii dietetycznej w czasie ciąży.

Objawy kliniczne u chorych na PKU

Po urodzeniu dziecko z fenyloketonurią wydaje się zdrowe. Choroba u tych dzieci objawia się w pierwszym roku życia.

1. Wada intelektualna. Nieleczone dziecko traci około 50 punktów IQ do końca pierwszego roku życia. U pacjentów nie ma związku między poziomem FA a stopniem defektu intelektualnego.

2. Zespół drgawkowy (4 50%), egzema, hipopigmentacja.

3. Naruszenie koordynacji ruchu.

4. Opóźnienie w rozwoju funkcji statycznych i motorycznych.

5. Klęska dróg piramidalnych i układu prążkowanego. Objawy kliniczne klasycznej PKU są rzadkie w krajach, w których prowadzony jest program badań przesiewowych noworodków w kierunku tej choroby.

U dzieci z fenyloketonurią stwierdza się podwyższone stężenie metabolitów FA w moczu. Wzrost zawartości FA i niedotlenionych produktów jego metabolizmu w płynach fizjologicznych prowadzi do uszkodzenia układu nerwowego. Pewną rolę w tych zaburzeniach odgrywa zaburzenie równowagi aminokwasów (niedobór tyrozyny, która normalnie bierze czynny udział w budowie białkowego składnika mieliny). Charakterystycznym objawem patomorfologicznym fenyloketonurii jest demielinizacja. Naruszenie stosunku aminokwasów w

krew prowadzi do naruszenia poziomu wolnych aminokwasów w mózgu, co powoduje demencję, hiperkinezę i inne objawy neurologiczne.

Objawy piramidalne są spowodowane naruszeniem procesów mielinizacji. Selektywny charakter uszkodzenia układu nerwowego tłumaczy się osobliwościami mielinizacji; dotyczy to filogenetycznie najmłodszych działów, które wykonują złożone i zróżnicowane funkcje. Niedostateczne tworzenie melaniny z tyrozyny wiąże się z niebieskimi oczami i jasną skórą. Zapach „pleśni” („mysz”, „wilk”) wynika z obecności kwasu fenylooctowego w moczu. Objawy skórne (skaza wysiękowa, egzema) są związane z uwalnianiem nieprawidłowych metabolitów. Brak powstawania hormonów adrenergicznych z tyrozyny prowadzi do niedociśnienia tętniczego.

Należy zauważyć, że w PKU wątroba bierze udział w procesie patologicznym, ale charakter zaburzeń morfologicznych nie jest specyficzny: występują objawy niedotlenienia tkanek, upośledzone funkcje oksydacyjne i syntezy białek, przeciążenie lipidami. Wraz z tym obserwuje się zmiany kompensacyjno-adaptacyjne: wysoka zawartość glikogenu, hiperplazja mitochondriów. Uogólnioną hiperaminokwasicę w PKU można wytłumaczyć wtórnym zaburzeniem metabolizmu aminokwasów w wyniku uszkodzenia hepatocytów. wiele enzymów biorących udział w metabolizmie aminokwasów jest zlokalizowanych w wątrobie.

U nieleczonych pacjentów z klasyczną PKU dochodzi do znacznego obniżenia stężenia katecholamin, serotoniny i ich pochodnych w moczu, krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Dlatego w kompleksowym leczeniu PKU konieczna jest korekcja mediatorowa, ponieważ częściowa wada intelektualna może wiązać się z zaburzeniami neuroprzekaźników.

Kryteria rozpoznania klasycznej postaci fenyloketonurii:

1. Poziom FA w osoczu powyżej 240 mmol/l.

2. Wtórny niedobór tyrozyny.

3. Podwyższony poziom metabolitów FA w moczu.

4. Zmniejszona tolerancja na spożywane FA.

Metody diagnozowania fenyloketonurii:

1. Test Fellinga z FeCl 3 - przy pozytywnym wyniku pojawia się niebiesko-zielony kolor moczu.

2. We krwi wykrycie nadmiaru fenyloalaniny jest możliwe za pomocą szybkiego testu bakteryjnego Goldfarba lub testu Guthriego (ponieważ kwas fenylopirogronowy może być nieobecny w moczu w pierwszych dniach życia).

Gdy PKU leczy się dietą o ograniczonej zawartości FA (zalecane są głównie dania warzywne, miód, owoce). Produkty takie jak mleko, produkty mleczne, jaja, ryby powinny być całkowicie wykluczone podczas pobytu pacjentów z PKU na ostrej diecie. Przepisywane są specjalne preparaty (cymogran, lofenalak) i witaminy.

Optymalny czas na badanie noworodków to 6-14 dni życia, rozpoczęcie terapii nie później niż 21 dzień życia. Należy pamiętać, że przeprowadzenie badania w pierwszej dobie nie wyklucza wyników fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych (ponowne badanie przeprowadza się do 21 dnia życia). Skuteczność leczenia ocenia się na podstawie poziomu rozwoju intelektualnego pacjenta. Należy zaznaczyć, że leczenie rozpoczęte po roku nie normalizuje całkowicie inteligencji (być może wynika to z rozwoju nieodwracalnych zmian w mózgu).

Leon E. Rosenberg ( Leona E. Rosenberga)

Wszystkie polipeptydy i białka są polimerami 20 różnych aminokwasów. Osiem z nich, zwanych niezbędnymi, nie jest syntetyzowanych w organizmie człowieka, dlatego muszą być dostarczane z pożywieniem. Reszta powstaje endogennie. Pomimo faktu, że większość aminokwasów zawartych w organizmie jest związana z białkami, wewnątrz komórki nadal znajdują się niewielkie pule wolnych aminokwasów, które pozostają w równowadze z ich pozakomórkowymi rezerwuarami w osoczu, płynie mózgowo-rdzeniowym i świetle jelita. kanaliki nerkowe. Z fizjologicznego punktu widzenia aminokwasy to coś więcej niż tylko „cegiełki”. Niektóre z nich (glicyna, kwas y-aminomasłowy) działają jako neuroprzekaźniki, inne (fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, glicyna) są prekursorami hormonów, koenzymów, barwników, puryn i pirymidyn. Każdy aminokwas rozkłada się na swój sposób, w wyniku czego jego składniki azotowe i węglowe są wykorzystywane do syntezy innych aminokwasów, węglowodanów i lipidów.

Współczesne koncepcje dotyczące wrodzonych chorób metabolicznych w dużej mierze opierają się na wynikach badań zaburzeń metabolizmu aminokwasów. Obecnie znanych jest ponad 70 wrodzonych aminokwasów; liczba zaburzeń katabolizmu aminokwasów (około 60) znacznie przewyższa liczbę naruszeń ich transportu (około 10). Każde z tych zaburzeń jest rzadkie; ich częstość waha się od 1:10 000 w przypadku fenyloketonurii do 1:200 000 w przypadku alkaptonurii. Jednak ich łączna częstość wynosi prawdopodobnie 1:500-1:1000 żywych urodzeń.

Z reguły zaburzenia te nazywane są od substancji, która gromadzi się w najwyższym stężeniu we krwi (-emia) lub w moczu (-uria). W wielu warunkach stwierdza się nadmiar aminokwasu prekursorowego, w innych kumulują się produkty jego rozpadu. Naturalnie charakter zaburzenia zależy od umiejscowienia blokady enzymatycznej, odwracalności reakcji zachodzących powyżej uszkodzonego ogniwa oraz istnienia alternatywnych dróg „wycieku” metabolitów. W przypadku niektórych aminokwasów, takich jak zawierające siarkę lub aminokwasy rozgałęzione, znane są naruszenia niemal każdego etapu katabolizmu, podczas gdy w przypadku innych nadal istnieje wiele luk w naszej wiedzy. Aminoacidopatia charakteryzuje się biochemiczną i genetyczną heterogenicznością. Tak więc istnieją cztery formy hiperfenyloalaninemii, trzy warianty homocystynurii i pięć rodzajów kwasicy metylomalonowej. Wszystkie te warianty mają znaczenie nie tylko chemiczne, ale także kliniczne.

Objawy aminoacydopatii są bardzo zróżnicowane. Niektóre z nich, takie jak sarkozyna lub hiperprolinemia, wydają się nie mieć żadnych konsekwencji klinicznych. Na przeciwległym końcu serii znajdują się stany (całkowity niedobór transkarbamylazy ornityny lub dehydrogenazy ketokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), które nieleczone prowadzą do śmierci noworodka. W ponad połowie przypadków dochodzi do zaburzeń funkcji ośrodkowego układu nerwowego, co objawia się opóźnieniem rozwojowym, drgawkami, zaburzeniami czucia czy zmianami w zachowaniu. Przy wielu nieprawidłowościach cyklu mocznikowego po spożyciu posiłku białkowego pojawiają się wymioty, zaburzenia neurologiczne i hiperamonemia. Metaboliczna kwasica ketonowa, której często towarzyszy hiperamonemia, jest zwykle wykrywana z naruszeniem metabolizmu aminokwasów rozgałęzionych. Poszczególne zaburzenia prowadzą do miejscowego uszkodzenia tkanek i narządów, takich jak wątroba, nerki (niewydolność), skóra czy oczy.

Objawom klinicznym wielu schorzeń można zapobiegać lub je łagodzić dzięki wczesnej diagnozie i wczesnemu rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (ograniczenie białka i aminokwasów w diecie lub suplementacja witamin). Dlatego wśród dużych kontyngentów noworodków przeprowadza się badania przesiewowe w kierunku aminoacydopatii przy użyciu różnych chemicznych i mikrobiologicznych metod analizy krwi lub moczu. Wstępne rozpoznanie można potwierdzić bezpośrednią metodą enzymatyczną z wykorzystaniem ekstraktów leukocytów, erytrocytów, hodowli fibroblastów lub tkanki wątroby, a także badaniami hybrydyzacji DNA-DNA. To drugie podejście zastosowano do diagnozowania i charakteryzowania fenyloketonurii, niedoboru transkarbamylazy ornityny, cytrulinemii i kwasicy propionowej. W miarę postępów w klonowaniu innych genów konieczne będzie częstsze stosowanie analizy DNA. Niektóre zaburzenia (cystynoza, kwasica ketonowa o rozgałęzionych łańcuchach, kwasica propionowa, kwasica metylomalonowa, fenyloketonuria, niedobór transkarbamylazy ornityny, cytrulinemia i kwas argininowo-bursztynowy

Hiperfenyloalaninemia

Definicja. Hiperfenyloalaninemia jest spowodowana naruszeniem konwersji fenyloalaniny do tyrozyny. Najważniejszym z nich jest fenyloketonuria, charakteryzująca się zwiększonym stężeniem fenyloalaniny we krwi, a także jej produktów ubocznych (zwłaszcza fenylopirogronianu, fenylocytynianu, fenylomleczanu i fenyloacetyloglutaminy) w moczu oraz znacznym upośledzeniem umysłowym.

Etiologia i patogeneza. Każda z hiperfenyloalaninemii jest spowodowana zmniejszeniem aktywności kompleksu enzymów zwanego hydroksylazą fenyloalaninową. W zauważalnych ilościach kompleks ten znajduje się jedynie w wątrobie i nerkach. Substratami enzymu są fenyloalanina i tlen cząsteczkowy, a kofaktorem jest zredukowana pterydyna (tetrahydrobiopteryna). Produktami reakcji enzymatycznej są tyrozyna i dihydrobiopteryna. Ta ostatnia jest ponownie przekształcana w tetrahydrobiopterynę przez inny enzym, reduktazę dihydropterydyny. W klasycznej fenyloketonurii aktywność apoenzymu hydroksylazy jest zmniejszona prawie do zera, ale gen hydroksylazy jest nadal obecny i nie ulega większej rearanżacji ani delecji. Łagodna hiperfenyloalaninemia jest związana z mniej wyraźnym niedoborem enzymu, a przejściowa hiperfenyloalaninemia (czasami nazywana przejściową fenyloketonurią) jest spowodowana opóźnieniem dojrzewania apoenzymu hydroksylazy. Jednak w dwóch wariantach fenyloketonurii uporczywe naruszenie aktywności hydroksylującej nie jest spowodowane defektem apohydroksylazy, ale brakiem tetrahydrobiopteryny. Niedobór tetrahydrobiopteryny może być spowodowany dwoma przyczynami: blokadą syntezy biopteryny z jej prekursorów oraz niedoborem reduktazy dihydropterydynowej, która redukuje tetrahydrobiopterynę z dihydrobiopteryny.

Wszystkie warianty hiperfenyloalaninemii występują na ogół z częstością około 1:10 000 noworodków. Klasyczna fenyloketonuria, która odpowiada za prawie połowę wszystkich przypadków, jest cechą autosomalną recesywną i jest szeroko rozpowszechniona wśród rasy białej i orientalnej. Wśród przedstawicieli populacji Negroidów jest to rzadkie. Aktywność hydroksylazy fenyloalaniny u obligatoryjnych heterozygot jest niższa niż normalnie, ale wyższa niż u homozygot. Heterozygotyczni nosiciele są klinicznie zdrowi, chociaż stężenie fenyloalaniny w osoczu jest zwykle nieznacznie podwyższone. Wydaje się, że inne hiperfenyloalaninemia również są dziedziczone jako cecha autosomalna recesywna.

Bezpośrednią konsekwencją zaburzonej hydroksylacji jest gromadzenie się fenyloalaniny we krwi i moczu oraz zmniejszenie tworzenia się tyrozyny. U nieleczonych osób z fenyloketonurią i jej odmianami z niedoborem tetrahydrobiopteryny stężenie fenyloalaniny w osoczu osiąga wystarczająco wysoki poziom (powyżej 200 mg/l), aby aktywować alternatywne szlaki metaboliczne, tworząc fenylopirogronian, fenylooctan, fenylomleczan i inne pochodne, które szybko przechodzą przez nerki. są wydalane z moczem. Poziom innych aminokwasów w osoczu jest umiarkowanie obniżony, co prawdopodobnie wynika z zahamowania ich wchłaniania w przewodzie pokarmowym lub upośledzonej resorpcji zwrotnej z kanalików nerkowych w warunkach nadmiaru fenyloalaniny w płynach ustrojowych. Ciężkie uszkodzenie mózgu może być związane z szeregiem skutków nadmiaru fenyloalaniny: pozbawieniem mózgu innych aminokwasów niezbędnych do syntezy białek, upośledzeniem tworzenia lub stabilizacji polirybosomów, zmniejszoną syntezą mieliny oraz niedostateczną syntezą norepinefryny i serotoniny. Fenyloalanina jest konkurencyjnym inhibitorem tyrozynazy, kluczowego enzymu w szlaku syntezy melaniny. Blokada tego szlaku wraz ze spadkiem dostępności prekursora melaniny (tyrozyny) powoduje niedostateczną pigmentację włosów i skóry.

Objawy kliniczne. U noworodków nie obserwuje się odchyleń od normy. Jednak nieleczone dzieci z klasyczną fenyloketonurią są opóźnione w rozwoju i wykazują postępującą dysfunkcję mózgu. Większość z nich, ze względu na nadpobudliwość i drgawki towarzyszące gwałtownemu opóźnieniu w rozwoju umysłowym, wymaga hospitalizacji w pierwszych latach życia. Objawy kliniczne uzupełniają zmiany w elektrokardiogramie, „mysi” zapach skóry, włosów i moczu (z powodu gromadzenia się fenyloalaniny) oraz skłonność do hipopigmentacji i wyprysków. Natomiast u dzieci, które są diagnozowane bezpośrednio po urodzeniu i szybko leczone, wszystkie te objawy są nieobecne. Dzieci z przemijającą hiperfenyloalaninemią lub jej łagodną odmianą nie doświadczają żadnych konsekwencji klinicznych obserwowanych w klasycznej fenyloketonurii u pacjentów nieleczonych. Z kolei dzieci z niedoborem tetrahydrobiopteryny są w najbardziej niekorzystnych warunkach. Mają wczesne napady, a następnie postępującą dysfunkcję mózgu i zwojów podstawy mózgu (sztywność mięśni, pląsawica, skurcze, niedociśnienie). Mimo wczesnej diagnozy i standardowego leczenia wszyscy umierają w pierwszych latach życia z powodu wtórnej infekcji.

Czasami nieleczone kobiety z fenyloketonurią osiągają dojrzałość i rodzą. Ponad 90% dzieci w tym przypadku jest upośledzonych umysłowo, wiele z nich ma inne wady wrodzone, takie jak małogłowie, opóźnienie wzrostu i wady serca. Ponieważ dzieci te są heterozygotami, a nie homozygotami mutacji wywołującej fenyloketonurię, ich objawy kliniczne należy wiązać z uszkodzeniami związanymi ze zwiększonym stężeniem fenyloalaniny u matki i ekspozycją na nadmiar tego aminokwasu w okresie prenatalnym.

Diagnostyka. U noworodków stężenie fenyloalaniny w osoczu może mieścić się w granicach normy we wszystkich typach hiperfenyloalaninemii, jednak po rozpoczęciu żywienia białkowego gwałtownie wzrasta i zwykle przekracza normę do 4. dnia. Ponieważ diagnoza i interwencje dietetyczne muszą być przeprowadzone przed ukończeniem przez dziecko pierwszego miesiąca życia (w zakresie zapobiegania upośledzeniu umysłowemu), większość noworodków w Ameryce Północnej i Europie jest badana pod kątem stężenia fenyloalaniny we krwi metodą Guthriego (hamowanie wzrostu bakterii). Dzieci, u których poziom fenyloalaniny jest podwyższony, są dalej oceniane przy użyciu bardziej czułych ilościowych metod fluorometrycznych lub chromatograficznych. Przy klasycznym niedoborze fenyloketonurii i tetrahydrobiopteria stężenie fenyloalaniny z reguły przekracza. 200 mg/l. W przejściowej lub łagodnej hiperfenyloalaninemii jest ona zwykle niższa, choć wyższa niż w grupie kontrolnej (poniżej 10 mg/l). Seryjne seryjne oznaczanie stężeń fenyloalaniny w osoczu w zależności od wieku i ograniczeń dietetycznych pomaga odróżnić klasyczną fenyloketonurię od jej łagodnych wariantów. Przy przemijającej hiperfenyloalaninemii poziom tego aminokwasu normalizuje się w ciągu 3-4 miesięcy. W łagodnej hiperfenyloalaninemii ograniczeniom dietetycznym towarzyszy bardziej wyraźny spadek stężenia fenyloalaniny w osoczu niż w klasycznej fenyloketonurii. Niedobór THF należy podejrzewać u każdego dziecka z hiperfenyloalaninemią, u którego występują objawy neurologiczne pomimo wczesnej diagnozy i diety. Potwierdź rozpoznanie tych wariantów, które stanowią 1-5% wszystkich przypadków fenyloketonurii, metodą enzymatyczną z wykorzystaniem hodowli fibroblastów. Z terapeutycznego punktu widzenia ważniejszy jest jednak fakt, że doustne podawanie tetrahydrobiopteryny pozwala na odróżnienie dzieci z klasyczną fenyloketonurią (u których poziom fenyloalaniny nie spada) od pacjentów z niedoborem tetrahydrobiopteryny (u których stężenie fenyloalaniny w osoczu gwałtownie spada). Obecnie klasyczną fenyloketonurię można zdiagnozować prenatalnie na podstawie polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych zidentyfikowanego metodą hybrydyzacji DNA-DNA.

Leczenie. To właśnie w klasycznej fenyloketonurii po raz pierwszy wykazano, że zmniejszenie kumulacji „winnego” metabolitu zapobiega rozwojowi objawów klinicznych. Redukcję tę uzyskuje się dzięki specjalnej diecie, w której większość białka zastępowana jest sztuczną mieszanką aminokwasów zawierającą jedynie niewielką ilość fenyloalaniny. Wzbogacając tę ​​dietę o pewną ilość naturalnych produktów, można dobrać w niej taką ilość fenyloalaniny, która będzie wystarczająca do prawidłowego wzrostu, ale nie na tyle, aby znacząco podnieść poziom fenyloalaniny we krwi. Zazwyczaj stężenie fenyloalaniny utrzymuje się w granicach 30-120 mg/l.

Dopóki nie będzie pewności co do bezpieczeństwa przerwania leczenia dietetycznego w jakimkolwiek wieku, należy kontynuować restrykcje dietetyczne. W przypadku przejściowej i łagodnej postaci hiperfenyloalaninemii nie są wymagane długoterminowe ograniczenia dietetyczne. Z drugiej strony, jak już zauważono, stan dzieci z niedoborem tetrahydrobiopteryny pogarsza się, pomimo ograniczeń dietetycznych dotyczących fenyloalaniny. Skuteczność substytucji kofaktora pterydyny jest przedmiotem badań.

Homocystynuria

Trzy odrębne biochemicznie i klinicznie zaburzenia nazywane są homocystynurią, ale każde z nich charakteryzuje się wzrostem stężenia homocystyny, aminokwasu zawierającego siarkę, we krwi iw moczu. Najczęstsza postać choroby jest spowodowana spadkiem aktywności cystationu-R-syntaza, enzym biorący udział w transsulfonacji metioniny do cysteiny. Pozostałe dwie formy wynikają z naruszenia konwersji homocysteiny do metioniny. Reakcja ta jest katalizowana przez metylotransferazę homocysteiny metylotetrahydrofolianu i wymaga dwóch kofaktorów, metylotetrahydrofolianu i metylokobalaminy (metylowitaminy B12). Przyczyna homocystynurii u części pacjentów zależy od stanu biochemicznego, aw niektórych przypadkach klinicznego po wzbogaceniu diety w określoną witaminę (pirydoksynę, kwas foliowy lub kobalaminę).

Niedobór cystationiny-P-syntaza

Definicja. Niedobór tego enzymu skutkuje podwyższonym poziomem metioniny i homocystyny ​​w płynach ustrojowych oraz obniżonym poziomem cysteiny i cystyny. Głównym objawem klinicznym jest przemieszczenie soczewek oka. Często towarzyszy im upośledzenie umysłowe, osteoporoza i zakrzepica naczyń.

Etiologia i patogeneza. Atom siarki niezbędnego aminokwasu metioniny jest ostatecznie przenoszony do cząsteczki cysteiny. Dzieje się tak podczas reakcji transsulfonowania, na jednym etapie której homocysteina kondensuje z seryną, tworząc cystation. Ta reakcja jest katalizowana przez enzym cystation zależny od fosforanu pirydoksalu-R-syntaza. Zgłoszono ponad 600 pacjentów z niedoborem tego enzymu. Choroba jest powszechna w Irlandii (1:40 000 urodzeń), ale rzadka w innych regionach (mniej niż 1:200 000 urodzeń).

Homocysteina i metionina gromadzą się w komórkach i płynach ustrojowych; synteza cysteiny zostaje zaburzona, co prowadzi do obniżenia jej poziomu i postaci dwusiarczkowej cysteiny. Około połowa pacjentów w wątrobie, mózgu, leukocytach i hodowanych fibroblastach nie jest w stanie określić aktywności syntazy. U innych pacjentów aktywność enzymu w tkankach nie przekracza 1-5% normy, a często tę aktywność resztkową można zwiększyć przez dodanie pirydoksyny. Heterozygotyczni nosiciele tej autosomalnej recesywnej cechy nie wykazują trwałych zmian chemicznych w płynach ustrojowych, chociaż ich aktywność syntazy jest zmniejszona.

Homocysteina zaburza prawidłowe wiązania poprzeczne kolagenu, który wydaje się odgrywać ważną rolę w powstawaniu powikłań ocznych, kostnych i naczyniowych. Nieprawidłowy kolagen w więzadle podtrzymującym soczewkę i macierzy kostnej może determinować przemieszczenie soczewki i osteoporozę. Podobnie naruszenie metabolizmu materii podstawowej w ścianie naczynia może predysponować do tętniczej i żylnej skazy zakrzepowej. Opóźnienie rozwoju umysłowego może wynikać z powtarzających się udarów spowodowanych zakrzepicą, chociaż nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu chemicznego na metabolizm komórek mózgowych.

Objawy kliniczne. Ponad 80% homozygot z całkowitym niedoborem syntazy cierpi na przemieszczenie soczewek oka. Patologia ta zwykle objawia się w 3-4 roku życia i często prowadzi do ostrej jaskry i obniżenia ostrości wzroku. Około połowa pacjentów zauważa opóźnienie w rozwoju umysłowym z niewyraźnymi zmianami w reakcjach behawioralnych. Osteoporoza jest zwykle wykrywana radiologicznie (u 64% pacjentów do 15 roku życia), ale klinicznie objawia się rzadko. Zagrażające życiu powikłania naczyniowe, prawdopodobnie spowodowane uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego, są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. Zakrzepica tętnic wieńcowych, nerkowych i mózgowych z towarzyszącym zawałem tkanek może wystąpić już w pierwszych 10 latach życia. Prawie 25% pacjentów umiera przed 30 rokiem życia w wyniku patologii naczyniowej, co jest prawdopodobnie prowokowane zabiegami angiograficznymi. Należy podkreślić, że u pacjentów leczonych pirydoksyną wszystkie objawy kliniczne choroby są mniej nasilone. Heterozygotyczni nosiciele niedoboru syntazy (w populacji około 1:70) mogą być narażeni na ryzyko przedwczesnego rozwoju zwężenia naczyń obwodowych i mózgowych.

Diagnostyka.Prostą metodą wykrywania zwiększonego wydalania związków sulfhydrylowych z moczem jest test nitroprusydku cyjanku. Ponieważ jego pozytywne wyniki można również określić na podstawie obecności cystyny ​​i S -sulfocysteiny należy wykluczyć inne zaburzenia metabolizmu siarki, co zwykle można zrobić ze względów klinicznych. Rozróżnij niewydolność Rβ-syntazę z innych przyczyn homocystynurii uzyskuje się zwykle poprzez oznaczenie poziomu metioniny w osoczu, który ma tendencję do wzrostu u pacjentów z niedoborem syntazy i pozostaje w normalnym zakresie lub jest zmniejszony z naruszeniem tworzenia metioniny. Do potwierdzenia rozpoznania wymagane jest oznaczenie aktywności syntazy w ekstraktach tkankowych. Heterozygoty można zidentyfikować na podstawie maksymalnych poziomów homocystyny ​​​​po doustnym obciążeniu metioniną oraz na podstawie określenia aktywności syntazy tkankowej.

Leczenie. Podobnie jak w przypadku klasycznej fenyloketonurii, skuteczność leczenia zależy od wczesnego rozpoznania. U kilkorga dzieci zdiagnozowanych w okresie noworodkowym efektowi towarzyszyła dieta wzbogacona w cystynę na tle restrykcji metioninowej. Jak dotąd ich choroba jest łagodna w porównaniu z nieleczonym chorym rodzeństwem. Około połowie pacjentów przyjmujących pirydoksynę (25-500 mg/dobę) towarzyszy spadek poziomu metioniny i homocystyny ​​w osoczu i moczu oraz wzrost poziomu cystyny ​​w płynach ustrojowych. Efekt ten jest prawdopodobnie związany z umiarkowanym wzrostem aktywności syntazy w komórkach pacjentów, u których zaburzenie enzymatyczne charakteryzuje się albo spadkiem powinowactwa do kofaktora, albo przyspieszonym rozkładem zmutowanego enzymu. Ponieważ ten suplement witaminowy jest prosty i pozornie bezpieczny, powinien być podawany wszystkim pacjentom. Nie są jeszcze dostępne dane dotyczące skuteczności leczenia suplementacją pirydoksyną rozpoczętą wkrótce po urodzeniu. Podobnie nie ma dowodów na skuteczność suplementacji pirydoksyną u heterozygotycznych nosicieli choroby.

Niedobór reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej

Definicja. W tej postaci homocystynurii stężenie metioniny w płynach ustrojowych mieści się w normalnym zakresie lub jest zmniejszone, ponieważ niedobór reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej powoduje naruszenie syntezy 5-metylotetrahydrofolianu, kofaktora w tworzeniu metioniny z homocysteina. Większość pacjentów ma dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego.

Etiologia i patogeneza. Enzym metylotransferaza homocysteiny 5-metylotetrahydrofolianu katalizuje konwersję homocysteiny do metioniny. Donorem przenoszonej w tej reakcji grupy metylowej jest 5-metylotetrahydrofolian, który z kolei jest syntetyzowany z 5,10-metylenotetrahydrofolianu pod działaniem enzymu reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianu. Zatem aktywność reduktazy kontroluje zarówno syntezę metioniny, jak i tworzenie tetrahydrofolianu. Ta sekwencja reakcji odgrywa kluczową rolę w normalnej syntezie DNA i RNA. Pierwotny spadek aktywności reduktazy prowadzi wtórnie do spadku aktywności metylotransferazy i naruszenia konwersji homocysteiny do metioniny. Niedobór metioniny i upośledzenie syntezy kwasów nukleinowych może determinować dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego. Ta patologia jest oczywiście dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna.

Objawy kliniczne. Dotychczas informacje o homocystynurii spowodowanej niedoborem reduktazy uzyskano z badań mniej niż 10 dzieci. W najcięższych przypadkach już w młodym wieku dziecko miało ostre opóźnienie rozwojowe i zanik mózgu. Pozostali pacjenci w wieku powyżej 10 lat mieli zaburzenia psychiczne (katatonię) lub pewne opóźnienie rozwojowe. Objawy kliniczne prawdopodobnie zależą od stopnia niedoboru reduktazy.

Diagnoza i leczenie. Podstawą rozpoznania powinno być połączenie podwyższonego stężenia homocystyny ​​w płynach ustrojowych z prawidłowym lub obniżonym stężeniem metioniny. Niektórzy pacjenci mają niski poziom kwasu foliowego w surowicy. W celu potwierdzenia rozpoznania konieczne jest bezpośrednie oznaczenie aktywności reduktazy w ekstraktach tkankowych (mózg, wątroba, hodowla fibroblastów). Pomimo tego, że doświadczenie w leczeniu tego schorzenia jest niewielkie, jedna dorastająca dziewczyna z psychozą katatoniczną odnotowała wyraźną poprawę stanu i normalizację parametrów biochemicznych po wprowadzeniu folianów (5-10 mg/dobę). Kiedy został odwołany, zaburzenia psychiczne stały się poważniejsze. Ta obserwacja sugeruje, że wczesna diagnoza, po której następuje terapia kwasem foliowym, może zapobiegać objawom neurologicznym i psychiatrycznym.

Brak syntezy koenzymów kobalaminy (witaminy B 12).

Definicja. Ta forma homocystynurii jest również spowodowana naruszeniem konwersji homocysteiny do metioniny. Wada pierwotna zlokalizowana jest na etapie syntezy metylokobalaminy - koenzymu kobalaminy (witaminy B 12), niezbędnego do funkcjonowania metylotransferazy homocysteiny metylotetrahydrofolianowej. Jednocześnie kwas metylomalonowy gromadzi się w płynach ustrojowych, ponieważ upośledzona jest również synteza drugiego koenzymu, adenozylokobalaminy, która jest niezbędna do izomeryzacji enzymu A (CoA) metylomalonylu do sukcynylo-CoA.

Etiologia i patogeneza. Podobnie jak niedobór reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej, defekt ten skutkuje upośledzoną remetylacją homocysteiny. Polega na niedostatecznej syntezie koenzymów kobalaminy. Ponieważ metylokobalamina jest potrzebna do przeniesienia grupy metylowej z metylotetrahydrofolianu do homocysteiny, zaburzony metabolizm witaminy B12 prowadzi do zmniejszenia aktywności metylotransferazy. Synteza metylokobalaminy zostaje zakłócona na pewnym wczesnym etapie aktywacji prekursora witaminy w lizosomach lub cytozolu. Badania genetyczne w komórkach somatycznych wskazują na możliwość istnienia trzech mechanizmów upośledzenia tworzenia koenzymu, z których każdy jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.

Objawy kliniczne. Pierwszy pacjent zmarł z powodu infekcji w wieku 6 tygodni. Miał poważne opóźnienie rozwojowe. U innych dzieci objawy kliniczne były różne: u dwóch wystąpiła niedokrwistość megaloblastyczna i pancytopenia, u trzech poważne zaburzenia rdzenia kręgowego i mózgu, a u jednego objawy kliniczne były bardzo słabe.

Diagnoza i leczenie. Biochemiczne objawy choroby to homocystynuria, hipometioninemia i kwasica metylomalonowa. Zmiany te można wykryć również w niedokrwistościach złośliwych typu młodzieńczego lub dorosłego, w których upośledzone jest wchłanianie kobalaminy w jelicie. W diagnostyce różnicowej pomaga oznaczenie stężenia kobalaminy w surowicy: niskie w niedokrwistości złośliwej i normalne u pacjentów z naruszeniem konwersji kobalaminy do koenzymów. Ostateczna diagnoza wymaga dowodów na upośledzoną syntezę koenzymu w hodowli komórkowej. Leczenie chorych dzieci suplementami kobalaminy (1-2 mg / dzień) jest dość obiecujące: wydalanie homocystyny ​​i metylomalonianu prawie osiąga normę; objawy hematologiczne i neurologiczne są również wyrównane w takim czy innym stopniu.

TP Harrisona. zasady chorób wewnętrznych.tłumaczenie dms AV Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. DG Katkowski

Centralne miejsce w śródmiąższowym metabolizmie białek zajmuje reakcja transaminacja, jako główne źródło powstawania nowych aminokwasów. Naruszenie transaminacji może wystąpić w wyniku niedoboru witaminy B 6 w organizmie. Wynika to z faktu, że fosforylowana forma witaminy B 6 - fosfopiroksal jest aktywną grupą transaminaz - specyficznych enzymów transaminacji między aminokwasami a ketokwasami. Ciąża, długotrwałe stosowanie sulfonamidów hamuje syntezę witaminy B 6 i może służyć jako podstawa do naruszenia metabolizmu aminokwasów. Wreszcie przyczyną spadku aktywności transaminacji może być zahamowanie aktywności aminotransferaz z powodu naruszenia syntezy tych enzymów (podczas głodzenia białka) lub naruszenie regulacji ich aktywności przez szereg hormony.

Procesy transaminacji aminokwasów są ściśle związane z procesami deaminacja oksydacyjna, podczas którego przeprowadza się enzymatyczne rozszczepienie amoniaku z aminokwasów. Deaminacja warunkuje zarówno powstawanie końcowych produktów metabolizmu białek, jak i wejście aminokwasów do metabolizmu energetycznego. Osłabienie deaminacji może wystąpić z powodu naruszenia procesów oksydacyjnych w tkankach (niedotlenienie, hipowitaminoza C, PP, B 2). Jednak najpoważniejsze naruszenie deaminacji występuje przy spadku aktywności aminooksydaz, albo z powodu osłabienia ich syntezy (rozlane uszkodzenie wątroby, niedobór białka), albo w wyniku względnej niewydolności ich aktywności (wzrost zawartość wolnych aminokwasów we krwi). Konsekwencją naruszenia oksydacyjnej dezaminacji aminokwasów będzie osłabienie tworzenia mocznika, wzrost stężenia aminokwasów i wzrost ich wydalania z moczem - aminoaciduria.

Wymiana pośrednia szeregu aminokwasów odbywa się nie tylko w postaci transaminacji i oksydacyjnej deaminacji, ale także poprzez ich dekarboksylacja(utrata CO 2 z grupy karboksylowej) z utworzeniem odpowiednich amin, zwanych „aminami biogennymi”. Tak więc, gdy histydyna jest dekarboksylowana, powstaje histamina, tyrozyna - tyramina, 5-hydroksytryptofan - serotyna itp. Wszystkie te aminy są biologicznie aktywne i mają wyraźny efekt farmakologiczny na naczynia.

DNA- typowa postać patologii metabolizmu puryn, charakteryzująca się przewlekłym wzrostem zawartości kwasu moczowego we krwi, odkładaniem się nadmiaru jego soli w narządach, tkankach, stawach, nefropatią moczanową, kamicą nerkową i kamicą moczową.

Manifestacje dny moczanowej: Stale podwyższone stężenie kwasu moczowego w osoczu krwi i moczu Zapalenie różnych stawów (zwykle zapalenie jednego stawu); Gorączka; Silny ból w okolicy gromadzenia się moczanów (może mieć charakter długich epizodów: do 2-3 dni); Ponowne pojawienie się tophi; Oznaki niewydolności nerek; kamica nerkowa i kamica moczowa, nawracające odmiedniczkowe zapalenie nerek; Zmiany w nerkach kończą się nefrosklerozą, niewydolnością nerek i mocznicą.

Patogeneza.

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej, hipo- i hiperglikemia, ich przyczyny i rodzaje. Eksperymentalne modele niedoboru insuliny.

1. Hipoglikemia - spadek stężenia glukozy we krwi poniżej 3,5 mmol/l:

1. Pokarmowy (3-5 godzin po spożyciu dużej ilości węglowodanów, insuliny).

2. Ciężka praca fizyczna.

3. U kobiet karmiących piersią.

4. Neurogenny (po podnieceniu - hiperinsulinemia).

5. W przypadku chorób:

a) towarzyszy wzmożona czynność trzustki (insuloma, gruczolak, rak);

b) przedawkowanie insuliny w leczeniu cukrzycy;

c) uszkodzenie wątroby;

d) zmniejszenie wydzielania hormonów przeciwwyspowych - glukagonu, kortyzonu, adrenaliny, somatotropiny (niedoczynność kory nadnerczy; przedniego płata przysadki mózgowej, tarczycy);

e) uszkodzenie przewodu pokarmowego;

e) post.

6. Z guzami podwzgórza, niedoczynnością przysadki mózgowej, chorobą Addisona.

Zespół hipoglikemii(stężenie glukozy we krwi poniżej 3,3 mmol/l):

Głód

Senność, osłabienie

Krótkotrwały niepokój, agresywność

Częstoskurcz

Pocenie się, drżenie, drgawki

Amnezja, afazja

Utrata przytomności (śpiączka hipoglikemiczna, stężenie glukozy we krwi poniżej 2,5 mmol/l)

Zwiększony oddech i tętno

rozszerzone źrenice

Napięte gałki oczne

Mimowolne oddawanie moczu i wypróżnianie.

pierwsza pomoc:

IV 60-80 ml 40% glukozy

Słodka herbatka po odzyskaniu przytomności

Przy spadku poziomu glukozy we krwi poniżej 2,5 mmol / l może rozwinąć się śpiączka hipoglikemiczna.

hiperglikemia - wzrost stężenia glukozy we krwi o ponad 5,7 mmol/l:

1. Pokarmowy - 1-1,5 godziny po przyjęciu dużej ilości węglowodanów.

2. Neurogenny - pobudzenie emocjonalne (szybko przemijające).

3. Hormonalny:

a) z bezwzględną lub względną niewydolnością aparatu wysepkowego trzustki:

Bezwzględny - ze względu na spadek produkcji insuliny

Względny - ze względu na zmniejszenie liczby receptorów insuliny na komórkach

b) w chorobach przysadki mózgowej (wzrost hormonu wzrostu i ACTH)

c) guz rdzenia nadnerczy (guz chromochłonny) – wydzielanie adrenaliny

d) nadmierne stężenie glukagonu, tarczycy, glikokortykosteroidów, somototropiny i kortykotropiny we krwi.

Glikokotrykosteroidy biorą udział w mechanizmie hiperglikemii w cukrzycy i chorobie Itsenko-Cushinga.

4. Wydalniczy - jeśli glukoza przekracza 8 mmol / l, pojawia się w moczu:

Z niewystarczającą funkcją trzustki

Z brakiem enzymów fosforylacji i defosforylacji w nerkach

W chorobach zakaźnych i nerwowych.

5. Podrażnienie szarego wzgórka podwzgórza, jądra soczewkowatego i prążkowia jąder podstawnych mózgu.

6. Z bólem; podczas napadów padaczkowych.

Spowolnienie tempa reakcji heksokinazy, zwiększona glukoneogeneza i zwiększona aktywność glukozo-6-fosfatazy to główne przyczyny hiperglikemia cukrzycowa.

Manifestacje:

Sucha skóra i błony śluzowe

Swędząca skóra

wielomocz.

Oznaczający:

Krótkotrwała hiperglikemia – wartość adaptacyjna.

Stała - utrata węglowodanów i szkodliwe konsekwencje.

2. Podstawowe informacje o etiologii i patogenezie cukrzycy zostały poznane dzięki eksperymentom na zwierzętach. Pierwszy eksperymentalny jego model uzyskali Mehring i Minkowski (1889) poprzez usunięcie całej lub większości (9/10) trzustki od psów.

Ta forma eksperymentalnej cukrzycy charakteryzowała się wszystkimi objawami obserwowanymi u ludzi, ale była cięższa; zawsze powikłana wysoką ketonemią, stłuszczeniem wątroby, rozwojem śpiączki cukrzycowej. W wyniku usunięcia całej trzustki organizm cierpiał nie tylko na niedobór insuliny, ale także na niedobór enzymów trawiennych.Rozpowszechnił się model cukrzycy alloksanowej, który występuje, gdy alloksan jest podawany zwierzętom. Substancja ta wybiórczo uszkadza 3-komórki wysp trzustkowych, w związku z czym rozwija się niedobór insuliny o różnym nasileniu. Inną substancją chemiczną, która powoduje cukrzycę, jest ditizon, który wiąże cynk, który bierze udział w odkładaniu i wydzielaniu insuliny. Antybiotyk streptozotocyna uszkadza wyspy trzustkowe. Cukrzycę u zwierząt można uzyskać za pomocą przeciwciał przeciwko insulinie. Taka cukrzyca występuje zarówno przy czynnej, jak i biernej immunizacji.

Wraz z wprowadzeniem hormonów przeciwwyspowych rozwija się również cukrzyca eksperymentalna. Tak więc, po długotrwałym podawaniu hormonów przedniego płata przysadki mózgowej (somatotropina, kortykotropina), jak wspomniano powyżej, może rozwinąć się cukrzyca przysadki mózgowej. Wprowadzenie glikokortykosteroidów może doprowadzić do rozwoju cukrzycy steroidowej.

Cukrzyca, jej rodzaje. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej i innych przemian metabolicznych oraz funkcji fizjologicznych w cukrzycy. Śpiączka cukrzycowa (kwasica ketonowa, hiperosmolarna), ich cechy patogenetyczne.

CUKRZYCA- choroba charakteryzująca się naruszeniem wszystkich rodzajów metabolizmu i zaburzeniem czynności życiowych organizmu, rozwija się w wyniku hipoinsulinizmu (tj. bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny).

Pierwotne formy cukrzycy. Pierwotne postacie cukrzycy charakteryzują się brakiem jakichkolwiek specyficznych chorób u pacjenta, wtórnych do rozwoju cukrzycy. Istnieją dwa typy podstawowego DM:

cukrzyca insulinozależna (IDDM);

Cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM).

Wtórne postacie cukrzycy. Wtórne postacie cukrzycy charakteryzują się obecnością u pacjenta jakiejkolwiek choroby podstawowej lub stanu patologicznego uszkadzającego trzustkę, a także wpływem na nią czynników fizycznych lub chemicznych. Prowadzi to do rozwoju SD. Takie choroby, stany patologiczne i czynniki obejmują:

Choroby wpływające na tkankę trzustki (na przykład zapalenie trzustki).

Inne choroby układu hormonalnego (na przykład rodzinna gruczolakowatość poliendokrynna).

Narażenie trzustki na czynniki chemiczne lub fizyczne.

Cukrzyca typu I i II. We wcześniejszych klasyfikacjach wyróżniano typy I i II DM. Oznaczenia te były początkowo używane jako synonimy odpowiednio dla IDDM i NIDDM.

Niedoborowi insuliny towarzyszy naruszenie wszystkich rodzajów metabolizmu w organizmie, przede wszystkim węglowodanów, co objawia się hiperglikemią i cukromoczem.

Główne powody hiperglikemia są: spowolnienie reakcji heksokinazy (→ spowolnienie tworzenia glukozo-6-fosforanu → spowolnienie syntezy glikogenu, szlaku pentozofosforanowego i glikolizy), zwiększenie glukoneogenezy (brak G-6-P jest kompensowany przez reakcję glikoneogenezy) oraz wzrost aktywności G-6-P (→ zwiększone tworzenie glukozy w wątrobie i zmniejszona produkcja glikogenu).

Hiperglikemia i zaburzenie procesów fosforylacji i defosforylacji glukozy w kanalikach nefronu prowadzi do cukromocz. Prowadzi do wzrostu ciśnienia osmotycznego moczu wielomocz co prowadzi do odwodnienia i zwiększonego pragnienia (polidypsja).

Naruszenia metabolizm tłuszczów: stłuszczenie wątroby (z powodu zwiększonej lipolizy i wchłaniania kwasów tłuszczowych w wątrobie, zwiększone tworzenie ciał ketonowych)

Naruszenie metabolizm białek: hamowanie procesów anabolicznych, wzrost katabolizmu białek przy wykorzystaniu deaminowanych aminokwasów do glukoneogenezy → ujemny bilans azotowy.

Powikłania: śpiączka cukrzycowa = hiperketonemia = hiperglikemia. (Występuje w wyniku zatrucia organizmu ciałami ketonowymi.) Charakteryzuje się utratą przytomności, oddychaniem typu Kussmaula i spadkiem ciśnienia krwi. Śpiączka może rozwinąć się przy braku ciał ketonowych, ale z hiperglikemią 50 mmol / l i więcej.

cukrzycowa kwasica ketonowa. Cukrzycowa kwasica ketonowa jest charakterystyczna dla IDDM. Kwasica ketonowa i śpiączka kwasicy ketonowej należą do głównych przyczyn śmierci pacjentów z cukrzycą.

Powody: Niewystarczający poziom insuliny we krwi i/lub jej działanie oraz Zwiększone stężenie i/lub nasilenie działania hormonów przeciwwyspowych (glukagon, katecholaminy, hormon wzrostu, kortyzol, hormony tarczycy).

Mechanizm rozwoju obejmuje kilka powiązań: znaczną aktywację glukoneogenezy zachodzącą na tle stymulacji glikogenolizy, proteolizy i lipolizy; naruszenie transportu glukozy do komórek, co prowadzi do wzrostu hiperglikemii; stymulacja ketogenezy wraz z rozwojem kwasicy.

śpiączka hiperosmolarna. Śpiączka hiperosmolarna bez kwasicy ketonowej (hiperglikemiczna) występuje najczęściej u pacjentów w podeszłym wieku z NIDDM. Śpiączka hiperosmolarna rozwija się znacznie wolniej niż śpiączka kwasicy ketonowej. Jednak jego śmiertelność jest wyższa.

Naruszenie transaminacji i oksydacyjnej deaminacji. Procesy transaminacji i deaminacji mają uniwersalne znaczenie dla wszystkich organizmów żywych: transaminacja sprzyja syntezie aminokwasów, deaminacja - ich niszczeniu.

Istotą reakcji transaminacji jest odwrotne przeniesienie grupy aminowej z aminokwasu na α-ketokwas bez pośredniego tworzenia wolnego jonu amonowego. Reakcję katalizują specyficzne enzymy aminotransferazy (transaminazy), których kofaktorami są fosforylowane formy pirydoksyny (fosforan pirydoksalu i fosforan pirydoksaminy).

Naruszenie reakcji transaminacji może wystąpić z kilku powodów, głównie w wyniku niedoboru pirydoksyny (ciąża, hamowanie mikroflory jelitowej przez preparaty sulfanilamidu, hamowanie syntezy fosforanu pirydoksalu podczas leczenia ftivazydem). Spadek aktywności aminotransferaz występuje również w przypadku zahamowania syntezy białek (głodzenie, ciężka patologia wątroby). Jeśli martwica występuje w niektórych narządach (zawał mięśnia sercowego lub płuc, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby itp.), To z powodu zniszczenia komórek aminotransferazy tkankowe dostają się do krwi, a wzrost ich aktywności we krwi w takiej patologii jest jednym z diagnostycznych kryteria. W zmianie szybkości transaminacji ważną rolę odgrywa naruszenie stosunku substratów reakcji, a także wpływ hormonów, zwłaszcza glukokortykoidów i hormonów tarczycy, które stymulują ten proces.

Zahamowanie procesu oksydacyjnej deaminacji, w wyniku której rozkładają się niewykorzystane aminokwasy, powoduje zwiększenie ich stężenia we krwi - hiperaminokwasica. Konsekwencją tego jest zwiększone wydalanie aminokwasów przez nerki ( aminoacyduria) oraz zmiana stosunku poszczególnych aminokwasów we krwi, co stwarza niekorzystne warunki do syntezy cząsteczek białka. Deaminację zaburza niedobór składników bezpośrednio lub pośrednio biorących udział w tej reakcji (pirydoksyna, ryboflawina, kwas nikotynowy), a także niedotlenienie, wygłodzenie (niedobór białka).

zaburzenie dekarboksylacji. Proces ten jest ważnym, choć nie uniwersalnym, kierunkiem metabolizmu białek i zachodzi wraz z powstawaniem dwutlenku węgla i amin biogennych. Tylko kilka aminokwasów ulega dekarboksylacji: histydyna jest przekształcana w histaminę, tyrozyna w tyraminę, kwas γ-glugamowy w kwas γ-aminomasłowy (GABA), 5-hydroksytryptofan w serotoninę, pochodne tyrozyny (3,4-dioksyfenyloalanina) i cystyna (L -kwas cysteinowy – odpowiednio w 3,4-dioksyfenyloetyloaminie (dopaminie) i taurynie.

Wiadomo, że aminy biogenne mają specyficzną aktywność biologiczną, a wzrost ich ilości może powodować pewne zmiany patologiczne w organizmie. Duża ilość amin biogennych może być wynikiem nie tylko nasilonej dekarboksylacji odpowiednich aminokwasów, ale także zahamowania utleniania amin i upośledzonego wiązania białek. Na przykład podczas niedotlenienia, niedokrwienia i zniszczenia tkanek (uraz, promieniowanie itp.) Procesy oksydacyjne spowalniają, przyczyniając się w ten sposób do zwiększonej dekarboksylacji. Nadmiar amin biogennych (zwłaszcza histaminy i serotoniny) w tkankach może spowodować znaczne zaburzenie miejscowego krążenia krwi, zwiększenie przepuszczalności ściany naczyń i uszkodzenie aparatu nerwowego.

Dziedziczne zaburzenia metaboliczne niektórych aminokwasów

Metabolizm aminokwasów zależy od określonej ilości i aktywności odpowiednich enzymów. Dziedziczne zaburzenia syntezy enzymów prowadzą do tego, że niezbędny aminokwas nie jest włączony do metabolizmu, ale gromadzi się w biologicznych mediach organizmu: krwi, moczu, kale, pocie, płynie mózgowo-rdzeniowym. Obraz kliniczny w takich przypadkach wynika po pierwsze z obecności wystarczająco dużej ilości substancji, która powinna być metabolizowana przy użyciu zablokowanego enzymu; po drugie, niedobór substancji, która miała powstać.

Genetycznie uwarunkowanych zaburzeń metabolizmu aminokwasów jest całkiem sporo, wszystkie dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny. Niektóre z nich podano w tabeli. 2.

Naruszenie metabolizmu fenyloalaniny. Zwykle fenyloalanina jest przekształcana w tyrozynę. Jeśli synteza niezbędnej dla tego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny zostanie zaburzona w wątrobie (Schemat 4), wówczas następuje utlenianie fenyloalaniny poprzez tworzenie kwasów fenylopirogronianowego i fenylomlekowego – rozwija się fenyloketonuria. Szlak ten ma jednak małą przepustowość, dlatego we krwi, tkankach i płynie mózgowo-rdzeniowym gromadzi się duża ilość fenyloalaniny, co już w pierwszych miesiącach życia noworodka objawia się ciężkim uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego i nieuleczalną demencja. Z powodu niedostatecznej syntezy tyrozyny dochodzi do zahamowania powstawania melaniny, co powoduje rozjaśnienie skóry i włosów. Ponadto, w wyniku zwiększonego tworzenia kwasu fenylopirogronianowego, hamowana jest aktywność enzymu hydroksylazy dopaminowej, który jest niezbędny do syntezy katecholamin (adrenaliny, norepinefryny). Nasilenie dziedzicznej patologii zależy od kompleksu wszystkich tych zaburzeń. Pacjenci umierają w dzieciństwie, chyba że zastosuje się specjalne leczenie, które polega na stałym, ale ostrożnym (kontrola składu aminokwasowego krwi) ograniczeniu przyjmowania fenyloalaniny z pożywieniem. Wczesna diagnoza choroby powinna być przeprowadzona bezpośrednio po urodzeniu dziecka. W tym celu stosuje się różne biochemiczne systemy testowe.

Naruszenie metabolizmu tyrozyny. Metabolizm tyrozyny zachodzi na kilka sposobów. W przypadku niewystarczającej konwersji tyrozyny do kwasu homogentyzynowego (patrz schemat 4), co może być spowodowane defektem różnych enzymów, tyrozyna gromadzi się we krwi i jest wydalana z moczem. Zaburzenie to nazywane jest tyrozynozą i towarzyszy mu niewydolność wątroby i nerek oraz przedwczesna śmierć dziecka lub jedynie opóźnienie w rozwoju psychoruchowym. Jeśli wystąpi naruszenie metabolizmu tyrozyny w czasie utleniania kwasu homogentyzynowego (patrz schemat 4), rozwija się alkaptonuria. Enzym utleniający kwas homogentyzynowy (oksydaza homogentyzyny) jest wytwarzany w wątrobie. Normalnie tak szybko rozrywa swój pierścień hydrochinonowy, że kwas „nie ma czasu” przedostać się do krwi, a jeśli już, to jest szybko wydalany przez nerki. W przypadku dziedzicznego defektu tego enzymu kwas homogentyzynowy gromadzi się w dużych ilościach we krwi iw moczu. Mocz pacjentów z alkaptonurią w powietrzu lub po dodaniu zasady staje się czarny. Wynika to z utleniania kwasu homogentyzynowego przez tlen atmosferyczny i tworzenia się w nim alkaptonu (z łac. alcapton - ekscytująca zasada). Kwas homogentyzynowy z przepływem krwi dostaje się do tkanek - chrząstki, ścięgien, więzadeł, wewnętrznej warstwy ściany aorty, powodując powstawanie ciemnych plam w uszach, nosie, policzkach i twardówce. Alkapton powoduje łamliwość chrząstek i ścięgien, co czasami prowadzi do poważnych zmian w stawach.

Tyrozyna jest również produktem wyjściowym do tworzenia pigmentu melaniny zawartego w skórze i włosach. Jeśli konwersja tyrozyny do melaniny jest spowolniona z powodu dziedzicznego niedoboru tyrozynazy (patrz schemat 4), bielactwo, któremu towarzyszy wzrost wrażliwości skóry na światło słoneczne i zaburzenia widzenia.

Wreszcie tyrozyna jest prekursorem tyroksyny. W przypadku niedostatecznej syntezy enzymu katalizującego oddziaływanie tyrozyny z wolnym jodem dochodzi do zaburzenia tworzenia hormonów tarczycy.

Zaburzenia metabolizmu tryptofanu. Główny szlak metabolizmu tryptofanu, podobnie jak kwas nikotynowy, zapewnia syntezę dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD) i NADP, które odgrywają ważną rolę w życiu organizmu, będąc koenzymami wielu reakcji metabolicznych oraz znacznym niedoborem substancje te powodują rozwój pelagra. Naruszeniu metabolizmu tryptofanu może towarzyszyć również zmiana ilości powstającej z niego serotoniny.

Dostarczanie organizmowi białek z kilku źródeł determinuje zróżnicowaną etiologię zaburzeń metabolizmu białek. Te ostatnie mogą być pierwotne lub wtórne.

Jedną z najczęstszych przyczyn ogólnych zaburzeń metabolizmu białek jest ilościowy lub jakościowy niedobór białka.podstawowy (egzogenny) początek. Defekty z tym związane wynikają z ograniczonego spożycia białek egzogennych podczas całkowitej lub częściowej głodówki, niskiej wartości biologicznej białek pokarmowych, niedoboru niezbędnych aminokwasów (waliny, izoleucyny, leucyny, lizyny, metioniny, treoniny, tryptofanu, fenyloalaniny, histydyny) , arginina).

W niektórych chorobach zaburzenia metabolizmu białek mogą rozwinąć się w wyniku zaburzenia trawienia i wchłaniania produktów białkowych (z zapaleniem żołądka i jelit, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), zwiększonego rozpadu białek w tkankach (ze stresem, chorobami zakaźnymi), zwiększonej utraty endogennych białek ( z utratą krwi, nerczycą, urazem), naruszeniem syntezy białek (w zapaleniu wątroby). Naruszenia te często skutkująwtórny (endogenny) niedobór białka z charakterystycznym ujemnym bilansem azotowym.

Przy długotrwałym niedoborze białka biosynteza białek w różnych narządach zostaje gwałtownie zakłócona, co prowadzi do patologicznych zmian w metabolizmie jako całości.

Niedobór białka może również rozwinąć się przy wystarczającym spożyciu białek z pożywienia, ale z naruszeniem metabolizmu białek.

Może to być spowodowane:

• naruszenie rozkładu i wchłaniania białek w przewodzie pokarmowym;
• spowolnienie dostarczania aminokwasów do narządów i tkanek;
• naruszenie biosyntezy białek; naruszenie pośredniej wymiany aminokwasów;
• zmiana szybkości rozpadu białek;
• patologia powstawania końcowych produktów metabolizmu białek.

Zaburzenia trawienia i wchłaniania białek.

W przewodzie pokarmowym białka rozkładane są pod wpływem enzymów proteolitycznych. Jednocześnie z jednej strony substancje białkowe i inne związki azotowe tworzące żywność tracą swoje specyficzne cechy, z drugiej strony aminokwasy powstają z białek, nukleotydy z kwasów nukleinowych itp. Substancje zawierające azot o małej masie cząsteczkowej powstające podczas trawienia pokarmu lub zawarte w nim są wchłaniane.

Istnieją pierwotne (z różnymi postaciami patologii żołądka i jelit - przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzód trawienny, rak) i wtórne (czynnościowe) zaburzenia funkcji wydzielniczej i wchłaniania nabłonka w wyniku obrzęku błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia białek i wchłaniania aminokwasów w przewodzie pokarmowym.

Główne przyczyny niewystarczającego trawienia białka polegają na ilościowym zmniejszeniu wydzielania kwasu solnego i enzymów, zmniejszeniu aktywności enzymów proteolitycznych (pepsyny, trypsyny, chymotrypsyny) i związanym z tym niedostatecznym tworzeniu aminokwasów, skróceniu czasu ich ekspozycji (przyspieszenie perystaltyki). Tak więc, wraz z osłabieniem wydzielania kwasu solnego, zmniejsza się kwasowość soku żołądkowego, co prowadzi do zmniejszenia pęcznienia białek pokarmowych w żołądku i osłabienia konwersji pepsynogenu do jego aktywnej postaci - pepsyny. W tych warunkach część struktur białkowych przechodzi z żołądka do dwunastnicy w stanie niezmienionym, co utrudnia działanie trypsyny, chymotrypsyny i innych enzymów proteolitycznych jelit. Niedobór enzymów rozkładających białka roślinne prowadzi do nietolerancji białek zbóż (ryż, pszenica itp.) i rozwoju celiakii.

Niewystarczające tworzenie wolnych aminokwasów z białek pokarmowych może wystąpić, jeśli spożycie soku trzustkowego do jelita jest ograniczone (z zapaleniem trzustki, uciskiem, niedrożnością przewodu). Niewydolność trzustki prowadzi do niedoboru trypsyny, chymotrypsyny, anhydrazy węglanowej A, B i innych proteaz, które działają na długie łańcuchy polipeptydowe lub rozszczepiają krótkie oligopeptydy, co zmniejsza intensywność trawienia brzusznego lub ciemieniowego.

Niewystarczające działanie enzymów trawiennych na białka może wystąpić z powodu przyspieszonego pasażu mas pokarmowych przez jelita ze zwiększoną perystaltyką (z zapaleniem jelit) lub zmniejszeniem powierzchni wchłaniania (z szybkim usunięciem znacznych odcinków jelita cienkiego). Prowadzi to do gwałtownego skrócenia czasu kontaktu treści pokarmowej z wierzchołkową powierzchnią enterocytów, niekompletności procesów rozkładu enzymatycznego oraz absorpcji czynnej i biernej.

Przyczyny złego wchłaniania aminokwasów to uszkodzenie ściany jelita cienkiego (obrzęk błony śluzowej, stan zapalny) czy nierównomierne wchłanianie poszczególnych aminokwasów w czasie. Prowadzi to do naruszenia (nierównowagi) stosunku aminokwasów we krwi i ogólnie syntezy białek, ponieważ niezbędne aminokwasy muszą być dostarczane do organizmu w określonych ilościach i proporcjach. Najczęściej brakuje metioniny, tryptofanu, lizyny i innych aminokwasów.

Oprócz ogólnych objawów zaburzeń metabolizmu aminokwasów mogą występowaćspecyficzne zaburzenia związane z brakiem określonego aminokwasu. Tak więc brak lizyny (zwłaszcza u rozwijającego się organizmu) opóźnia wzrost i ogólny rozwój, obniża zawartość hemoglobiny i krwinek czerwonych we krwi. Przy braku tryptofanu w organizmie dochodzi do niedokrwistości hipochromicznej. Niedobór argininy prowadzi do upośledzenia spermatogenezy, a histydyny do rozwoju egzemy, opóźnienia wzrostu, zahamowania syntezy hemoglobiny.

Ponadto niedostatecznemu trawieniu białka w górnym odcinku przewodu pokarmowego towarzyszy wzrost przejścia produktów jego niecałkowitego rozpadu do jelita grubego oraz przyspieszenie bakteryjnego rozkładu aminokwasów. W efekcie nasila się powstawanie toksycznych związków aromatycznych (indol, skatol, fenol, krezol) i dochodzi do ogólnego zatrucia organizmu tymi produktami rozpadu.

Spowolnienie dostarczania aminokwasów do narządów i tkanek.

Aminokwasy wchłaniane z jelit dostają się bezpośrednio do krwioobiegu i częściowo do układu limfatycznego, stanowiąc źródło zaopatrzenia w różne substancje azotowe, które następnie biorą udział we wszystkich przemianach metabolicznych. Normalnie aminokwasy wchłonięte do krwi z jelit krążą we krwi przez 5-10 minut i są bardzo szybko wchłaniane przez wątrobę i częściowo przez inne narządy (nerki, serce, mięśnie). Wydłużenie czasu tego krążenia wskazuje na naruszenie zdolności tkanek i narządów (głównie wątroby) do wchłaniania aminokwasów.

Ponieważ szereg aminokwasów jest materiałem wyjściowym do tworzenia amin biogennych, ich zatrzymanie we krwi stwarza warunki do kumulacji odpowiednich amin proteinogennych w tkankach i krwi oraz przejawiania się ich patogennego działania na różne narządy i układy. Zwiększona zawartość tyrozyny we krwi przyczynia się do kumulacji tyraminy, która bierze udział w patogenezie nadciśnienia złośliwego. Przedłużający się wzrost zawartości histydyny prowadzi do wzrostu stężenia histaminy, co przyczynia się do upośledzenia krążenia krwi i przepuszczalności naczyń włosowatych. Ponadto wzrost zawartości aminokwasów we krwi objawia się wzrostem ich wydalania z moczem i powstawaniem szczególnej postaci zaburzeń metabolicznych - aminoacydurii. Ta ostatnia może być ogólna, związana ze wzrostem stężenia kilku aminokwasów we krwi lub selektywna - ze wzrostem zawartości dowolnego aminokwasu we krwi.

Naruszenie syntezy białek.

Synteza struktur białkowych w organizmie jest centralnym ogniwem metabolizmu białek. Nawet niewielkie naruszenia specyfiki biosyntezy białek mogą prowadzić do głębokich zmian patologicznych w organizmie.

Wśród przyczyn zaburzeń syntezy białek ważne miejsce zajmują różnego rodzaju niedobory pokarmowe (głodzenie całkowite, niecałkowite, brak aminokwasów egzogennych w pożywieniu, naruszenie proporcji ilościowych między aminokwasami egzogennymi wchodzącymi do organizmu). Jeśli np. tryptofan, lizyna i walina występują w równych proporcjach (1:1:1) w białku tkankowym, a aminokwasy te są dostarczane z białkiem pokarmowym w stosunku (1:1:0,5), to tkanka synteza białek zostanie zapewniona, to tylko połowa. W przypadku braku co najmniej jednego z 20 niezbędnych aminokwasów w komórkach synteza białek jako całość zatrzymuje się.

Naruszenie tempa syntezy białek może być spowodowane dysfunkcją odpowiednich struktur genetycznych, na których zachodzi ta synteza (transkrypcja DNA, translacja, replikacja). Uszkodzenie aparatu genetycznego może być zarówno dziedziczne, jak i nabyte, powstające pod wpływem różnych czynników mutagennych (promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe itp.). Niektóre antybiotyki mogą powodować naruszenie syntezy białek. Tak więc błędy w odczytywaniu kodu genetycznego mogą wystąpić pod wpływem streptomycyny, neomycyny i niektórych innych antybiotyków. Tetracykliny hamują dodawanie nowych aminokwasów do rosnącego łańcucha polipeptydowego. Mitomycyna hamuje syntezę białek w wyniku alkilacji DNA (tworzenie silnych wiązań kowalencyjnych między jej łańcuchami), zapobiegając rozszczepianiu nici DNA.

Jedną z ważnych przyczyn powodujących naruszenie syntezy białek może być naruszenie regulacji tego procesu. Intensywność i kierunek metabolizmu białek regulują układ nerwowy i hormonalny, których działanie polega prawdopodobnie na ich wpływie na różne układy enzymatyczne. Z doświadczenia klinicznego i eksperymentalnego wynika, że ​​odłączenie narządów i tkanek od OUN prowadzi do miejscowego zakłócenia procesów metabolicznych w odnerwionych tkankach, a uszkodzenie OUN powoduje zaburzenia metabolizmu białek. Usunięcie kory mózgowej u zwierząt prowadzi do zmniejszenia syntezy białek.

Przysadkowy hormon wzrostu, hormony płciowe i insulina działają stymulująco na syntezę białek. Wreszcie przyczyną patologii syntezy białek może być zmiana aktywności układów enzymatycznych komórek biorących udział w biosyntezie białek. W skrajnych przypadkach mówimy o zablokowaniu metabolizmu, który jest rodzajem zaburzenia molekularnego, które stanowi podstawę niektórych chorób dziedzicznych.

Efektem działania wszystkich tych czynników jest przerwanie lub zmniejszenie tempa syntezy zarówno poszczególnych białek, jak i białka jako całości.

Przydzielaj jakościowe i ilościowe naruszenia biosyntezy białek. O. Jakie jest znaczenie jakościowych zmian w biosyntezie białek w patogenezie różnych chorób, można ocenić na przykładzie niektórych rodzajów niedokrwistości z pojawieniem się patologicznych hemoglobin. Zastąpienie waliny tylko jednej reszty aminokwasowej (glutaminy) w cząsteczce hemoglobiny prowadzi do poważnej choroby - anemii sierpowatej.

Szczególnie interesujące są zmiany ilościowe w biosyntezie białek w narządach i krwi, prowadzące do przesunięcia proporcji poszczególnych frakcji białek w surowicy krwi – dysproteinemia. Istnieją dwie formy dysproteinemii: hiperproteinemia (wzrost zawartości wszystkich lub niektórych rodzajów białek) i hipoproteinemia (zmniejszenie zawartości wszystkich lub niektórych białek). Tak więc wielu chorobom wątroby (marskość, zapalenie wątroby), nerkom (zapalenie nerek, nerczyca) towarzyszy wyraźny spadek zawartości albumin. Szereg chorób zakaźnych, którym towarzyszą rozległe procesy zapalne, prowadzi do wzrostu zawartości γ-globulin.

Rozwojowi dysproteinemii towarzyszą z reguły poważne zmiany w homeostazie organizmu (naruszenie ciśnienia onkotycznego, metabolizmu wody). Znaczny spadek syntezy białek, zwłaszcza albumin i γ-globulin, prowadzi do gwałtownego spadku odporności organizmu na infekcje, zmniejszenia odporności immunologicznej. O znaczeniu hipoproteinemii w postaci hipoalbuminemii decyduje również fakt, że albumina tworzy mniej lub bardziej stabilne kompleksy z różnymi substancjami, zapewniając ich transport między różnymi narządami oraz transport przez błony komórkowe z udziałem określonych receptorów. Wiadomo, że sole żelaza i miedzi (skrajnie toksyczne dla organizmu) są trudno rozpuszczalne w pH surowicy krwi, a ich transport jest możliwy tylko w postaci kompleksów z określonymi białkami surowicy (transferyną i ceruloplazminą), co zapobiega zatruciu tymi solami. Około połowa wapnia jest zatrzymywana we krwi w postaci związanej z albuminami surowicy. Jednocześnie we krwi ustala się pewna dynamiczna równowaga między związaną formą wapnia a jego zjonizowanymi związkami.

We wszystkich chorobach, którym towarzyszy spadek zawartości albuminy (choroba nerek), osłabiona jest również zdolność do regulacji stężenia wapnia zjonizowanego we krwi. Ponadto albuminy są nośnikami niektórych składników metabolizmu węglowodanów (glikoprotein) oraz głównymi nośnikami wolnych (niezestryfikowanych) kwasów tłuszczowych i szeregu hormonów.

W przypadku uszkodzenia wątroby i nerek niektóre ostre i przewlekłe procesy zapalne (reumatyzm, zakaźne zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc), w organizmie zaczynają być syntetyzowane specjalne białka o zmienionych właściwościach lub nietypowe dla normy. Klasycznym przykładem chorób spowodowanych obecnością patologicznych białek są choroby związane z obecnością patologicznej hemoglobiny (hemoglobinozy), zaburzenia krzepnięcia krwi z pojawieniem się patologicznych fibrynogenów. Do nietypowych białek krwi należą krioglobuliny, które mogą wytrącać się w temperaturach poniżej 37°C, co prowadzi do zakrzepicy. Ich pojawieniu się towarzyszy nerczyca, marskość wątroby i inne choroby.

Patologia pośredniego metabolizmu białek (naruszenie metabolizmu aminokwasów).

Główne szlaki pośredniego metabolizmu białek to reakcje transaminacji, deaminacji, amidacji, dekarboksylacji, remetylacji i resulfonacji.

Reakcja transaminacji, jako główne źródło powstawania nowych aminokwasów, zajmuje centralne miejsce w pośrednim metabolizmie białek.

Naruszenie transaminacji może wystąpić w wyniku niedoboru w organizmie witaminy B6. Wynika to z faktu, że fosforylowana forma witaminy B 6 - fosfopirydoksal - jest aktywną grupą transaminaz - specyficznych enzymów transaminacji między aminokwasami a ketokwasami. Ciąża, długotrwałe stosowanie sulfonamidów hamuje syntezę witaminy B 6 i może powodować naruszenie metabolizmu aminokwasów.

amplifikacja patologiczna reakcje transaminacji są możliwe w stanach uszkodzenia wątroby i niedoboru insuliny, gdy zawartość wolnych aminokwasów znacznie wzrasta. Wreszcie spadek aktywności transaminacji może wystąpić w wyniku zahamowania aktywności aminotransferaz z powodu naruszenia syntezy tych enzymów (podczas głodu białka) lub naruszenia regulacji ich aktywności przez niektóre hormony. Tak więc tyrozyna (niezbędny aminokwas), która pochodzi z białek żywności i powstaje z fenyloalaniny, jest częściowo utleniana w wątrobie do kwasów fumarowego i acetylooctowego. Jednak to utlenianie tyrozyny zachodzi dopiero po jej ponownej amplifikacji kwasem α-ketoglutarowym. Przy wyczerpaniu białka transaminacja tyrozyny jest zauważalnie osłabiona, w wyniku czego zostaje zaburzona jej utlenianie, co prowadzi do wzrostu zawartości tyrozyny we krwi. Nagromadzenie tyrozyny we krwi i jej wydalanie z moczem może być również związane z dziedzicznym defektem aminotransferazy tyrozynowej. Stan kliniczny wynikający z tych zaburzeń jest znany jako tyrozynoza. Choroba charakteryzuje się marskością wątroby, krzywiczymi zmianami w kościach, krwotokami, uszkodzeniami kanalików nerkowych.

Procesy transaminacji aminokwasów są ściśle związane z procesamideaminacja oksydacyjna . podczas którego następuje enzymatyczne rozszczepienie amoniaku z aminokwasów. Deaminacja warunkuje powstawanie końcowych produktów metabolizmu białek oraz wejście aminokwasów do metabolizmu energetycznego. Osłabienie deaminacji może wystąpić z powodu naruszenia procesów oksydacyjnych w tkankach (niedotlenienie, hipowitaminoza C, PP, B 2). Jednak najpoważniejsze naruszenie deaminacji występuje przy spadku aktywności aminooksydaz, albo z powodu osłabienia ich syntezy (rozlane uszkodzenie wątroby, niedobór białka), albo w wyniku względnej niewydolności ich aktywności (wzrost zawartość wolnych aminokwasów we krwi). Z powodu naruszenia utleniającej deaminacji aminokwasów dochodzi do osłabienia tworzenia mocznika, wzrostu stężenia aminokwasów i zwiększenia ich wydalania z moczem (aminoaciduria).

Wymiana pośrednia szeregu aminokwasów odbywa się nie tylko w postaci transaminacji i oksydacyjnej deaminacji, ale także poprzez ichdekarboksylacja (utrata CO 2 z grupy karboksylowej) z utworzeniem odpowiednich amin, zwanych „aminami biogennymi”. Tak więc, gdy histydyna jest dekarboksylowana, powstaje histamina, tyrozyna - tyramina, 5-hydroksytryptofan - serotonina itp. Wszystkie te aminy są biologicznie aktywne i mają wyraźny efekt farmakologiczny na naczynia. Jeśli normalnie powstają w małych ilościach i szybko ulegają zniszczeniu, to w przypadku zaburzenia dekarboksylacji powstają warunki do gromadzenia się odpowiednich amin w tkankach i krwi oraz manifestacji ich działania toksycznego. Przyczyną naruszenia procesu dekarboksylacji może być wzrost aktywności dekarboksylaz, hamowanie aktywności oksydaz aminowych i naruszenie wiązania amin z białkami.

Zmiana szybkości rozpadu białek.

Białka organizmu są stale w stanie dynamicznym: w procesie ciągłego rozpadu i biosyntezy. Naruszenie warunków niezbędnych do realizacji tej ruchomej równowagi może również doprowadzić do rozwoju ogólnego niedoboru białka.

Zazwyczaj okres półtrwania różnych białek waha się od kilku godzin do wielu dni. Zatem biologiczny czas zmniejszenia o połowę albuminy ludzkiej surowicy wynosi około 15 dni. Wartość tego okresu w dużej mierze zależy od ilości białka w pożywieniu: wraz ze spadkiem trzymając białka, wzrasta, a wraz ze wzrostem maleje.

Znaczący wzrost szybkości rozpadu tkanek i białek krwi obserwuje się wraz ze wzrostem temperatury ciała, rozległymi procesami zapalnymi, ciężkimi urazami, niedotlenieniem, nowotworami złośliwymi, co jest związane albo z działaniem toksyn bakteryjnych (w przypadku infekcji) lub ze znacznym wzrostem aktywności enzymów proteolitycznych krwi (podczas niedotlenienia).) lub toksycznym działaniem produktów rozpadu tkanek (w przypadku urazów). W większości przypadków przyspieszeniu rozpadu białek towarzyszy rozwój ujemnego bilansu azotowego w organizmie, co wynika z przewagi procesów rozpadu białek nad ich biosyntezą.

Patologia końcowego etapu metabolizmu białek.

Głównymi produktami końcowymi metabolizmu białek są amoniak i mocznik. Patologia końcowego etapu metabolizmu białek może objawiać się naruszeniem tworzenia produktów końcowych lub naruszeniem ich wydalania.

Ryż. 9.3. Schemat upośledzonej syntezy mocznika

Wiązanie amoniaku w tkankach organizmu ma ogromne znaczenie fizjologiczne, ponieważ amoniak działa toksycznie przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, powodując jego gwałtowne pobudzenie. We krwi zdrowej osoby jego stężenie nie przekracza 517 µmol/L. Wiązanie i neutralizacja amoniaku odbywa się za pomocą dwóch mechanizmów: w wątrobie przezpowstawanie mocznika, aw innych tkankach - przez dodanie amoniaku do kwasu glutaminowego (poprzez aminację) ztworzenie glutaminy .

Głównym mechanizmem wiązania amoniaku jest proces powstawania mocznika w cyklu cytrulina-arginina-nornityna (ryc. 9.3).

Naruszenie tworzenia mocznika może wystąpić w wyniku zmniejszenia aktywności układów enzymatycznych zaangażowanych w ten proces (w zapaleniu wątroby, marskości wątroby), ogólnym niedoborze białka. Z naruszeniem tworzenia mocznika we krwi i tkankach gromadzi się amoniak i wzrasta stężenie wolnych aminokwasów, czemu towarzyszy rozwójhiperazotemia . W ciężkich postaciach zapalenia wątroby i marskości wątroby, gdy jej funkcja tworzenia mocznika jest znacznie upośledzona, wyraźnazatrucie amoniakiem (upośledzona funkcja ośrodkowego układu nerwowego z rozwojem śpiączki).

Podstawą naruszenia tworzenia mocznika mogą być dziedziczne wady aktywności enzymów. Tak więc wzrost stężenia amoniaku (amonemii) we krwi może być związany z blokowaniem syntetazy fosforanu karbamylu i karbomoilotransferazy ornityny. katalizuje wiązanie amoniaku i tworzenie ornityny. W przypadku dziedzicznej wady syntetazy bursztynianu argininy stężenie cytruliny we krwi gwałtownie wzrasta, w wyniku czego cytrulina jest wydalana z moczem (do 15 g dziennie), tj. rozwija sięcytrulinuria .

W innych narządach i tkankach (mięśnie, tkanka nerwowa) amoniak wiąże się w reakcjiamidacja z dodatkiem wolnych aminokwasów dikarboksylowych do grupy karboksylowej. Głównym substratem jest kwas glutaminowy. Naruszenie procesu amidowania może nastąpić przy spadku aktywności układów enzymatycznych prowadzących reakcję (glutaminazy) lub w wyniku intensywnego tworzenia się amoniaku w ilościach przekraczających możliwości jego wiązania.

Kolejnym produktem końcowym metabolizmu białek, powstającym podczas utleniania kreatyny (substancji azotowej mięśni), jestkreatynina . Normalna dzienna zawartość kreatyniny w moczu wynosi około 1-2 g.

Kreatynuria - wzrost poziomu kreatyniny w moczu - obserwowany u kobiet w ciąży iu dzieci w okresie intensywnego wzrostu.

W przypadku głodu, awitaminozy E, gorączkowych chorób zakaźnych, tyreotoksykozy i innych chorób, w których występują zaburzenia metaboliczne w mięśniach, kreatynuria wskazuje na naruszenie metabolizmu kreatyny.

Występuje inna powszechna forma zakłócenia końcowego etapu metabolizmu białekz naruszeniem wydalaniaprodukty końcowe metabolizmu białek w patologii nerek. W przypadku zapalenia nerek mocznik i inne produkty azotowe są zatrzymywane we krwi, resztkowy azot wzrasta i rozwija sięhiperazotemia. Skrajnym stopniem upośledzenia wydalania metabolitów azotowych jestmocznica.

Przy jednoczesnym uszkodzeniu wątroby i nerek dochodzi do naruszenia tworzenia i wydalania produktów końcowych metabolizmu białek.

Wraz z ogólnymi zaburzeniami metabolizmu białek w niedoborze białka mogą również występowaćspecyficzne zaburzenia w wymianie poszczególnych aminokwasów. Na przykład przy niedoborze białka funkcja enzymów zaangażowanych w utlenianie histydyny jest znacznie osłabiona, a funkcja dekarboksylazy histydynowej, w wyniku której z histydyny powstaje histamina, nie tylko nie cierpi, ale na przeciwnie, wzrasta. Pociąga to za sobą znaczny wzrost powstawania i gromadzenia histaminy w organizmie. Stan ten charakteryzuje się zmianami skórnymi, zaburzeniami czynności serca i funkcji przewodu pokarmowego.

Szczególne znaczenie dla praktyki lekarskiej majądziedziczna aminoacydopatia , których liczba dzisiaj wynosi około 60 różnych form nozologicznych. Według rodzaju dziedziczenia prawie wszystkie z nich są autosomalne recesywne. Patogeneza wynika z niewydolności jednego lub drugiego enzymu katabolizującego i anabolizującego aminokwasy. Powszechnym biochemicznym objawem aminoaidopatii jest kwasica tkankowa i aminoacyduria. Najczęstszymi dziedzicznymi defektami metabolicznymi są cztery rodzaje enzymopatii, które łączy wspólny szlak metabolizmu aminokwasów: fenyloketonuria, tyrozynemia, bielactwo, alkaptonuria.