Zaburzenia metabolizmu białek. Metabolizm to napad padaczkowy

(pomoc dydaktyczna do samodzielnej pracy studentów)

koordynująca Rada Metodologiczna Kazańskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego

PATOLOGIA METABOLIZMU BIAŁKOWEGO (pomoc dydaktyczna do samodzielnej pracy studentów). Kazań 2006. - 20 pkt.

Kompilatorzy: prof. M.M.Minnebaev, F.I.Muchutdinova, prof. Boychuk SV, doc. L.D. Zubairova, doc. A.Ju.Tepłow.

Recenzenci: prof. A.P. Tsibulkin prof. LN Iwanow

Ze względu na różnorodność funkcji białek, ich swoistą „wszechobecność”, metabolizm białek jest dość wrażliwym ogniwem w metabolizmie. W związku z tym w wielu procesach patologicznych zaburzenia pierwotne i wtórne w różnych częściach metabolizmu białek zajmują ważne miejsce w ich patogenezie i ostatecznie determinują stopień realizacji reakcji ochronno-adaptacyjnych i mechanizmów adaptacyjnych.

Podręcznik metodologiczny został opracowany z uwzględnieniem odpowiedniej części programu fizjologii patologicznej.

Wstęp

Wszystkie białka znajdują się w stanie ciągłego aktywnego metabolizmu – rozpadu i syntezy. Metabolizm białek zapewnia całą plastikową stronę życia organizmu. W zależności od wieku występuje dodatni i ujemny bilans azotowy. W młodym wieku panuje dodatni bilans azotowy (zwiększony wzrost), aw dojrzałym i starszym - stan dynamicznego bilansu azotowego, czyli stabilizującej syntezy, która utrzymuje morfologiczną integralność organizmu. W starszym wieku – przewaga procesów katabolicznych. Synteza regeneracyjna występująca w patologii jest również przykładem dodatniego bilansu azotowego. W ciągu tygodnia do 50% azotu jest aktualizowane w wątrobie, a tylko 2,5% w mięśniach szkieletowych w tym samym czasie.

Patologia metabolizmu białek to patologia korespondencji między procesami syntezy i rozpadu białek. Główną patologią metabolizmu białek jest ogólny niedobór białka, który charakteryzuje się ujemnym bilansem azotowym. Wraz z możliwością rozwoju tej ogólnej postaci zaburzeń metabolizmu białek, to samo zaburzenie może również wystąpić w odniesieniu do niektórych rodzajów białek (upośledzona synteza dowolnego typu białka w całym organizmie lub w jakimś narządzie).

Pośrednim ogniwem w metabolizmie białek jest naruszenie metabolizmu aminokwasów. Patologia metabolizmu białek obejmuje również naruszenie tworzenia i wydalania produktów końcowych w metabolizmie białek (to znaczy patologia prawidłowego metabolizmu azotu).

Ogólny niedobór białka

Może mieć podłoże pokarmowe lub wynikać z naruszenia neuroendokrynnych mechanizmów syntezy i rozpadu lub komórkowych mechanizmów syntezy i rozpadu. Występowanie ogólnego niedoboru białka pokarmowego tłumaczy się:

1. W organizmie nie ma rezerwowych form białek (jak ma to miejsce w metabolizmie węglowodanów i tłuszczów);

Azot jest wchłaniany przez komórkę zwierzęcą tylko w postaci grup aminowych, aminokwasów;

Szkielety węglowe niezależnych aminokwasów mają charakterystyczną strukturę i nie mogą być syntetyzowane w organizmie. Stąd metabolizm białek zależy od przyjmowania aminokwasów z zewnątrz wraz z pożywieniem. Wymiana aminokwasów jest połączona z wymianą substancji energetycznych. Produkty aminokwasowe mogą być również wykorzystywane jako materiał energetyczny – są to aminokwasy glukogenne i ketogenne. Z drugiej strony synteza białek zawsze wiąże się z wykorzystaniem energii.

Jeżeli spożycie materiałów energetycznych nie zaspokaja potrzeb organizmu, wówczas na potrzeby energetyczne wykorzystuje się białka. Tak więc, gdy tylko 25% całego niezbędnego materiału energetycznego (glukoza, tłuszcze) jest odbierane, całe białko otrzymane z pożywieniem jest wykorzystywane jako materiał energetyczny. W tym przypadku wartość anaboliczna białek wynosi zero. Stąd niewystarczające spożycie tłuszczów, węglowodanów prowadzi do naruszenia metabolizmu białek. Witaminy B 6 , B 12 , C, A są koenzymami enzymów realizujących procesy biosyntezy. Stąd – niedobór witamin powoduje również zaburzenia metabolizmu białek.

Przy niedostatecznym spożyciu białek lub przestawieniu ich na szyny energetyczne (w wyniku niedostatecznego spożycia tłuszczów lub węglowodanów) zachodzą następujące zjawiska:

1. Intensywność procesów anabolicznych aktywnego metabolizmu struktur białkowych jest mocno ograniczona, a ilość uwalnianego azotu spada;

2. Redystrybucja endogennego azotu w organizmie. Są to czynniki adaptacyjne do niedoboru białka.

Selektywny niedobór białka(głód białka) – w tych warunkach na pierwszy plan wysuwa się ograniczenie wydalania azotu i jego redystrybucja w organizmie. Jednocześnie ujawnia się niejednorodność zaburzeń metabolizmu białek w różnych narządach: aktywność enzymów żołądkowo-jelitowych

jest mocno ograniczona, a synteza procesów katabolicznych nie jest zaburzona. Jednocześnie białka mięśnia sercowego nadal mniej cierpią. Aktywność enzymów deaminacyjnych spada, a enzymy transaminacyjne znacznie dłużej zachowują swoją aktywność. Powstawanie erytrocytów w szpiku kostnym utrzymuje się przez długi czas, a powstawanie globiny w strukturze hemoglobiny jest bardzo wcześnie zaburzone. W gruczołach dokrewnych rozwijają się zmiany zanikowe. W klinice występuje głównie niepełny głód białka.

Przyczynami niepełnego głodu białkowego (częściowego niedoboru) są: a) naruszenie wchłaniania białek; b) niedrożność przewodu żołądkowo-jelitowego; c) choroby przewlekłe z obniżonym apetytem. Jednocześnie metabolizm białek jest zaburzony zarówno w wyniku ich niewystarczającego spożycia, jak i wykorzystania białek jako materiału energetycznego. Na tym tle procesy adaptacyjne w pewnym stopniu kompensują niedobór białka, dzięki czemu ubytek białka nie rozwija się długo i długo utrzymuje się bilans azotowy (oczywiście, choć na niskim poziomie). W wyniku zmniejszenia metabolizmu białek dochodzi do zaburzeń struktury i funkcji wielu narządów (ubytek białka w strukturach wątroby, skóry, mięśni szkieletowych). Należy zauważyć, że w tym przypadku zachodzi względne zachowanie syntezy niektórych białek, podczas gdy synteza innych rodzajów białek jest zaburzona. Synteza białek osocza, przeciwciał, enzymów jest ograniczona (w tym przewodu pokarmowego, co prowadzi do wtórnego naruszenia wchłaniania białek). W wyniku naruszenia syntezy enzymów metabolizmu węglowodanów i tłuszczów zaburzone są procesy metaboliczne w metabolizmie tłuszczów i węglowodanów. Adaptacja do niepełnego głodu białkowego jest tylko względna (szczególnie w organizmach rosnących). U młodych organizmów spadek adaptacji

intensywność metabolizmu białek (spowolnienie metaboliczne) jest mniej doskonała niż u dorosłych. W warunkach regeneracji i rekonwalescencji przez długi czas nie obserwuje się pełnej odbudowy struktury, a rany długo się nie goją. Tak więc przy długotrwałym niepełnym głodzie może wystąpić wyraźne wyczerpanie białka i śmierć. Niepełny głód białka jest często spotykany z zaburzeniami wchłaniania

białka, które występuje z dowolną kombinacją zmian szybkości hydrolizy, promocji masy pokarmowej i wchłaniania tych produktów - najczęściej z różnymi formami naruszenia funkcji wydzielniczej przewodu pokarmowego, aktywnością trzustki i patologią małych ściana jelita. Funkcja żołądka w hydrolizie białek to:

1. Endopeptydaza – pepsyna – rozrywa wewnętrzne wiązania peptydowe, w wyniku czego powstają polipeptydy.

2. Rezerwowa rola i porcjowane przyjmowanie masy pokarmowej do leżących poniżej odcinków przewodu pokarmowego (proces ten zostaje zakłócony przy przyspieszonej perystaltyce). Te dwie funkcje żołądka są zaburzone w stanach achilowych, ze spadkiem aktywności pepsyny (lub niewielkim wydzielaniem pepsynogenu): zmniejsza się obrzęk białek pokarmowych, a pepsynogen jest słabo aktywowany. Ostatecznie istnieje względny niedobór hydrolizy białek.

Naruszenie wchłaniania białek w górnym odcinku przewodu pokarmowego może być: z brakiem soku trzustkowego (zapalenie trzustki). Co więcej, naruszenie aktywności trypsyny może być pierwotne lub wtórne. Może być niewystarczająca aktywność i niewystarczająca ilość soku jelitowego, ponieważ zawiera enterokinazę, która aktywuje konwersję trypsynogenu do trypsyny, chymotrypsynogenu do chymotrypsyny. Niewystarczająca aktywność lub ilość trypsyny prowadzi z kolei do zakłócenia działania jelitowych enzymów proteolitycznych – egzopeptydaz soku jelitowego: aminopolipeptydaz i dipeptydaz, które odszczepiają poszczególne aminokwasy.

W przypadku zapalenia jelit, któremu towarzyszy zmniejszenie wydzielania soków, przyspieszona ruchliwość i złe wchłanianie błony śluzowej jelita cienkiego, rozwija się złożona niewydolność wchłaniania białek. Szczególne znaczenie ma przyspieszona perystaltyka, ponieważ kontakt między treścią pokarmową a ścianą jelita zostaje zakłócony (zakłóca to trawienie w ciemieniach, co jest ważne dla eliminacji aminokwasów i późniejszej absorpcji). Proces wchłaniania w jelicie jest procesem aktywnym: 1. Adsorpcja aminokwasów na powierzchni błony śluzowej jelita; zawiera błonę komórkową nabłonka

dużo lipidów, co zmniejsza ujemny ładunek błony śluzowej. 2. Enzymy biorące udział w transporcie aminokwasów (fosfoamidaza, być może także transferaza) przez nabłonek jelitowy prawdopodobnie mają przynależność do grupy (tj. istnieją różne systemy transportu dla różnych grup aminokwasów, ponieważ między aminokwasami powstają konkurencyjne relacje podczas wchłaniania). W przypadku zapalenia jelit stan obrzęku błony śluzowej, przyspieszenie ruchliwości i osłabienie dopływu energii do procesu wchłaniania zakłócają wchłanianie w jelicie. W ten sposób zaburzona jest równowaga jakościowa napływających aminokwasów (nierównomierne wchłanianie poszczególnych aminokwasów w czasie, naruszenie stosunku aminokwasów we krwi - brak równowagi). Rozwój nierównowagi pomiędzy poszczególnymi aminokwasami w patologii asymilacji następuje, ponieważ wchłanianie poszczególnych aminokwasów zachodzi w różnym czasie w procesie trawienia, w miarę jak aminokwasy są eliminowane. Na przykład tyrozyna i tryptofan są już odszczepiane w żołądku. Cała przemiana białek spożywczych w aminokwasy odbywa się w ciągu 2 godzin (w tym czasie pojawiają się już we krwi), a w przypadku patologii okres ten ulega wydłużeniu. Z krwi aminokwasy dostają się do komórek, gdzie są wykorzystywane do syntezy lub dezaminowane. A do przejścia syntezy konieczne jest, aby wszyscy partnerzy aminokwasów byli razem w tym samym czasie iw określonych proporcjach. Jeśli procesy wchłaniania są zaburzone, stosunek ten zostaje naruszony, a aminokwasy nie przechodzą do syntezy białek, ale na ścieżce deaminacji i degradacji. Występuje brak równowagi aminokwasowej. Zjawisko to występuje również przy spożywaniu tylko jednego rodzaju białka pokarmowego (żywienie monotonne). Stan nierównowagi i zaburzonej syntezy może objawiać się rozwojem intoksykacji (gdy organizm jest przeciążony jakimikolwiek poszczególnymi rodzajami aminokwasów, mają one działanie toksyczne lub w wyniku nadmiernej deaminacji). Poszczególne aminokwasy rozkładają się na produkty toksyczne. W końcu dochodzi do ogólnego niedoboru białka w wyniku niedostatecznego spożycia lub upośledzenia trawienia i wchłaniania itp. Inną stroną nierównowagi jest naruszenie metabolizmu białek podczas selektywności

niedobór poszczególnych aminokwasów (znaczący, niezbędny) i tutaj synteza białek jest głównie zaburzona, w której dominuje ten aminokwas. To jest niedobór aminokwasów. Tak więc zaburzenia trawienne metabolizmu białek mogą być związane z niedoborem ilościowym, jednorodnością jakościową, niedoborem ilościowym poszczególnych aminokwasów, z przewagą ilościową poszczególnych aminokwasów - wszystkie one są połączone w koncepcji nierównowagi.

Naruszenie procesów neurohumoralnych może również leżeć u podstaw naruszenia procesów syntezy i rozpadu białek. U zwierząt wysoko rozwiniętych regulacja syntezy białek jest realizowana przez układ nerwowy i hormony. Regulacja nerwowa przebiega na dwa sposoby: 1. Bezpośredni wpływ (troficzny). 2. Poprzez efekty pośrednie - poprzez hormony (zmiany funkcji gruczołów dokrewnych, których hormony są bezpośrednio związane z metabolizmem białek).

Klasyfikacja rodzajów syntezy białek i hormonów

Białko Pełni ważną funkcję w organizmie, ponieważ jest tworzywem sztucznym, z którego zbudowane są komórki, tkanki i narządy ludzkiego ciała. Ponadto białko jest podstawą hormonów, enzymów i przeciwciał, które pełnią funkcje wzrostowe organizmu i chronią go przed negatywnymi czynnikami środowiskowymi. Przy prawidłowym metabolizmie białek w organizmie osoba ma wysoką odporność, doskonałą pamięć i wytrzymałość. Białka wpływają na pełną wymianę witamin i soli mineralnych. Wartość energetyczna 1 g białka to 4 kcal (16,7 kJ).

Przy braku białek w organizmie występują poważne zaburzenia: spowolnienie wzrostu i rozwoju dzieci, zmiany w wątrobie dorosłych, aktywność gruczołów dokrewnych, skład krwi, osłabienie aktywności umysłowej, zmniejszenie pracy pojemność i odporność na choroby zakaźne.

Metabolizm białek odgrywa ważną rolę w życiu organizmu. Naruszenie metabolizmu białek powoduje spadek aktywności, zmniejsza się również odporność na infekcje. Przy niewystarczającej ilości białek w ciele dziecka następuje opóźnienie wzrostu, a także spadek koncentracji. Należy rozumieć, że naruszenia są możliwe na różnych etapach syntezy białek, ale wszystkie są niebezpieczne dla zdrowia i pełnego rozwoju organizmu.

Etapy syntezy białek:

• Wchłanianie i synteza;
• Metabolizm aminokwasów;
• Ostatni etap wymiany.

Na wszystkich etapach mogą wystąpić naruszenia, które mają swoje własne cechy. Rozważmy je bardziej szczegółowo.

Etap pierwszy: Wchłanianie i synteza

Główna ilość białek, które dana osoba otrzymuje z pożywienia. Dlatego też, gdy trawienie i wchłanianie są zaburzone, rozwija się niedobór białka. Do prawidłowej syntezy białek niezbędne jest prawidłowe funkcjonowanie układu syntezy. Zaburzenia tego procesu mogą być nabyte lub dziedziczne. Również zmniejszenie ilości syntetyzowanego białka może wiązać się z problemami w układzie odpornościowym. Warto wiedzieć, że zaburzenia w procesie wchłaniania białek prowadzą do: niedobór żywieniowy(dystrofia tkanek jelitowych, głód, niezrównoważony skład pokarmu pod względem składnika aminokwasowego). Ponadto naruszenie procesów syntezy białek najczęściej prowadzi do zmiany ilości syntetyzowanego białka lub do powstania białka o zmienionej strukturze molekularnej. W rezultacie istnieją zmiany hormonalne, dysfunkcje układu nerwowego i odpornościowego, możliwe są również błędy genomiczne.

Etap drugi: wymiana aminokwasów

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów mogą być również związane z czynnikami dziedzicznymi. Problemy na tym etapie najczęściej objawiają się brakiem tyrozyny. To w szczególności prowokuje wrodzone albinizm. Bardziej straszliwą chorobą wywołaną brakiem tyrozyny w organizmie jest dziedziczna tyrozenemia. Przewlekłej postaci choroby towarzyszą częste wymioty, ogólne osłabienie, bolesna chudość (aż do wystąpienia anoreksji). Leczenie polega na przestrzeganiu specjalnej diety bogatej w witaminę D. Zaburzenia metabolizmu aminokwasów prowadzą do zachwiania równowagi w procesach transaminacji (tworzenia) i oksydacyjnej degradacji aminokwasów. Głód, ciąża, choroby wątroby i zawał mięśnia sercowego mogą wpływać na negatywny rozwój tego procesu.

Trzeci etap: wymiana końcowa

Na końcowych etapach metabolizmu białek może wystąpić patologia procesu powstawania produktów azotowych i ich ostatecznego wydalania z organizmu. Podobne zaburzenia obserwuje się podczas niedotlenienia (głód tlenu w organizmie). Należy również zwrócić uwagę na taki czynnik, jak skład białkowy krwi. Naruszenie zawartości białek w osoczu krwi może wskazywać na problemy z wątrobą. Również problemy z nerkami, niedotlenienie, białaczka mogą być katalizatorem rozwoju choroby. Przywrócenie metabolizmu białek przeprowadza terapeuta, a także dietetyk.

Objawy zaburzenia metabolizmu białek

Przy dużej ilości białka w organizmie może być jego nadmiar. Wynika to przede wszystkim z niedożywienia, kiedy dieta pacjenta składa się prawie w całości z produktów białkowych. Lekarze identyfikują następujące objawy:

• Zmniejszony apetyt;
• Rozwój niewydolności nerek;
• złoża soli;
• Zaburzenia krzesła.

Zbyt dużo białka może również prowadzić do dna i otyłość. Czynnikiem ryzyka dny moczanowej może być nadmierne spożywanie dużych ilości mięsa, zwłaszcza z winem i piwem. Dna moczanowa występuje częściej u starszych mężczyzn, u których występuje hiperurykemia związana z wiekiem.

Objawy dny moczanowej:

• obrzęk i zaczerwienienie w okolicy pierwszego stawu śródstopno-paliczkowego;
• hipertermia do 39 C;
• dnawe zapalenie wielostawowe,
• węzły dnawe (tophi) na łokciach, stopach, uszach, palcach.

Objawy otyłości:

• częste duszności;
• znaczny wzrost masy ciała;
• kruchość kości;
• nadciśnienie (podwyższone ciśnienie hydrostatyczne w naczyniach).

W przypadku powyższych problemów konieczne jest zmniejszenie spożycia produktów białkowych, picie większej ilości czystej wody, uprawianie sportu. Jeśli wręcz przeciwnie, organizm nie ma wystarczającej ilości białek do syntezy, reaguje na sytuację w następujący sposób: pojawia się ogólna senność, nagła utrata wagi, ogólne osłabienie mięśni i spadek inteligencji. Należy pamiętać, że „grupa ryzyka” obejmuje wegetarian i wegan, którzy ze względów etycznych nie spożywają białka zwierzęcego. Osoby, które wyznają ten styl odżywiania, muszą dodatkowo przyjmować do środka kompleksy witaminowe. Zwróć szczególną uwagę na witaminy B12 oraz D3.

Dziedziczne zaburzenia metabolizmu aminokwasów

Ważne jest, aby wiedzieć, że przy dziedzicznym naruszeniu syntezy enzymów odpowiedni aminokwas nie jest objęty metabolizmem, ale gromadzi się w organizmie i pojawia się w mediach biologicznych: moczu, kale, pocie, płynie mózgowo-rdzeniowym. Jeśli spojrzysz na obraz kliniczny manifestacji tej choroby, to zależy to przede wszystkim od pojawienia się dużej ilości substancji, która powinna była zostać zmetabolizowana przy udziale zablokowanego enzymu, a także niedoboru substancji które powinny być uformowane.

Zaburzenia metabolizmu tyrozyny

Tyrozynoza - Jest to choroba dziedziczna spowodowana naruszeniem metabolizmu tyrozyny (niezbędnej do życia organizmu ludzkiego i zwierzęcego, ponieważ jest częścią cząsteczek białek i enzymów). Choroba ta objawia się poważnym uszkodzeniem wątroby i nerek tyrozyna w ciele na kilka sposobów. Przy niewystarczającej konwersji kwasu parahydroksyfenylopirogronowego powstałego z tyrozyny w kwas homogentyzynowy, ten pierwszy, podobnie jak tyrozyna, są wydalane z moczem.

Zaburzenia białek krwi

Warto również wspomnieć o naruszeniach składu białkowego we krwi. Prawie u wszystkich obserwuje się zmiany w stosunku ilościowym i jakościowym białek krwi stany patologiczne które wpływają na organizm jako całość, a także na wady wrodzone synteza białek. Naruszenie zawartości białek osocza krwi można wyrazić zmianą całkowitej ilości białek (hipoproteinemia, hiperproteinemia) lub stosunkiem między poszczególnymi frakcjami białek (dysproteinemia) przy normalnej całkowitej zawartości białka.

Hipoproteinemia występuje z powodu zmniejszenia ilości albuminy i może być nabyta (podczas głodu, choroby wątroby, złego wchłaniania białek) i dziedziczna. Uwalnianie białek z krwiobiegu (utrata krwi, utrata osocza) oraz utrata białek z moczem mogą również prowadzić do hipoproteinemii.

Naukowcy odkryli, że zwiększenie produkcji białka zaangażowanego w mechanizm tworzenia pamięci długotrwałej zapobiega atakom epilepsji. W trakcie badań naukowcom udało się znacznie zwiększyć syntezę białek za pomocą inżynierii genetycznej. eEF2 u myszy laboratoryjnych. Związek pomiędzy działaniem tego białka a padaczką nie był dotychczas znany, co daje nadzieję na rozwój nowych możliwości w leczeniu choroby.

Badanie zostało przeprowadzone na Uniwersytecie w Hajfie (Izrael) wraz z naukowcami z Mediolanu i kilku innych europejskich uniwersytetów. Profesor Kobi Rosenblum, dyrektor naukowy badania, mówi: „Zmieniając kod genetyczny, byliśmy w stanie zapobiec rozwojowi padaczki u myszy, które miały urodzić się z tą chorobą, a także wyleczyć myszy, które już na nią cierpiały. choroba."

Padaczka jest chorobą neurologiczną, w której występuje nagła i niekontrolowana aktywność komórek nerwowych kory mózgowej, która objawia się napadami padaczkowymi o różnej częstotliwości i sile. Leki stosowane obecnie w leczeniu padaczki mogą wyeliminować lub zmniejszyć liczbę napadów tylko u części pacjentów. W niektórych przypadkach uciekają się do małoinwazyjnych operacji neurochirurgicznych, które dają dobre efekty. Jednak mogą też nie być odpowiednie dla wszystkich pacjentów.

Co ciekawe, początkowo izraelscy naukowcy planowali przeprowadzić badania mające na celu zbadanie mechanizmów wpływających na kształtowanie się pamięci długotrwałej. Celem naukowców było zbadanie mechanizmów molekularnych, które przyczyniają się do powstawania pamięci długotrwałej i znajdują się w podwzgórzu (część mózgu). Aby to zrobić, skupili się na badaniu białka eEF2, który bierze udział w procesach tworzenia pamięci i tworzeniu nowych komórek układu nerwowego. Dzięki metodom inżynierii genetycznej naukowcom udało się osiągnąć zwiększoną produkcję białka, co doprowadziło do zmiany aktywności komórek nerwowych odpowiedzialnych za powstawanie napadów padaczkowych.

W celu zbadania, jak produkcja tego białka wpływa na rozwój napadów padaczkowych, myszy podzielono na dwie grupy. Pierwsza grupa miała mutację genu i odpowiednio intensywnie produkowane białko eEF2, a druga grupa kontrolna myszy była bez żadnych zmian genetycznych. Myszom z obu grup wstrzyknięto roztwór wywołujący napady padaczkowe. Doprowadziło to do napadów padaczkowych u myszy z grupy kontrolnej, a myszy z mutacją genetyczną nie rozwinęły objawów padaczki.

Jednak naukowcy nie poprzestali na tym i postanowili przetestować efekt mutacji w padaczce dziedzicznej. W tym celu skrzyżowali myszy z mutacją genu eEF2 z myszami, które miały gen odpowiedzialny za rozwój padaczki. Zgodnie z wynikami eksperymentu myszy z mutacją białka nie doświadczyły napadów padaczkowych. W trakcie badania myszy miały kontakt z różnymi tekstami definiującymi funkcje motoryczne, poznawcze i behawioralne. Wszystkie z nich pozostały normalne u myszy, które miały mutację tego białka.

„Wyniki badania dają nam większe zrozumienie procesów wzbudzania i hamowania w podwzgórzu, których naruszenie wiąże się z różnymi patologiami układu nerwowego”, mówi profesor Rosenblum, „kontynuujemy badania w tym kierunku, aby lepiej zrozumieć przyczynę rozwoju napadów padaczkowych. To pozwoli nam w przyszłości stworzyć nowe metody leczenia choroby.”

Szok cieplny w rozwijającym się mózgu i geny determinujące epilepsję

N. E. Chepurnova

Uniwersytet Państwowy w Moskwie Śr. Łomonosow

Etiologia i patogeneza napadów gorączkowych

Każdy nowy krok w rozwiązywaniu podstawowych problemów biologicznych pomaga zrozumieć odwieczne problemy ludzkich chorób, ich naturę i ponownie kieruje nas do czynników dziedzicznych. „Niewyczerpana dziedziczna heterogeniczność biochemiczna nie może nie pociągać za sobą - napisał V.P. Efroimson - niewyczerpanej dziedzicznej heterogeniczności umysłowej ...”. Dotyczy to ciężkości chorób neurologicznych i psychicznych.

Padaczka objawia się w populacji ludzkiej w 2-4%, stanowi największe zagrożenie w dzieciństwie. Napady gorączkowe (FS) stanowią do 85% wszystkich napadów obserwowanych u dzieci. Całkowita liczba dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z ZF wynosi od 2 do 5% (9% w Japonii), najwięcej takich dzieci obserwuje się na Guam – 15%. Ponad połowa napadów ZF występuje w drugim roku życia dziecka, ze szczytową zachorowalnością między 18 a 22 miesiącem życia. Drgawki mogą być wywoływane przez choroby, które występują z temperaturą powyżej 39-41 ºС, ale lekarze zawsze zakładali obecność ukrytej genetycznej predyspozycji u dziecka do stanów napadowych, jeśli wzrost temperatury powoduje FS. Chłopcy chorują cztery razy częściej niż dziewczynki. Przyjęto założenia dotyczące autosomalnego dominującego dziedziczenia, autosomalnego recesywnego dziedziczenia ZF, ale dziedziczenie wielogenowe lub wieloczynnikowe nie jest wykluczone. Genetyczna heterogeniczność padaczki przejawia się na różnych poziomach. Objawia się to różnymi cechami klinicznymi fenotypu, cechami dziedzicznymi (wzorami), pierwotnymi produktami genów, wśród których mogą znajdować się czynniki rozwoju i różnicowania neuronów, enzymów, białek receptorowych, białek kanałowych i wreszcie produktów inny gen. Naruszenia kodu genetycznego również nie są takie same i może być zaangażowanych kilka loci w różnych chromosomach.

Według amerykańskiego Narodowego Programu (California Comprehensive Epilepsy Program) na epilepsję cierpi od 2 do 2,5 miliona Amerykanów. W ciągu 10 lat badań amerykańskich rodzin u pacjentów z padaczką zidentyfikowano sześć różnych loci na różnych chromosomach. Podczas mapowania chromosomów zwyczajowo oznacza się jego numer pierwszą cyfrą; ramiona p lub q, po których następują segmenty cyfr regionów (więcej szczegółów znajdziesz w ). Stwierdzono, że loci w chromosomach 6p i 15q są odpowiedzialne za młodzieńczą padaczkę miokloniczną; na klasyczną padaczkę młodzieńczą z napadami typu grand mal i mieszaną z nieobecnościami w chromosomie 6p (nieobecności to nagłe, krótkotrwałe omdlenia świadomości trwające 2-15 s). Zidentyfikowano dwa loci dla dziecięcej padaczki nieświadomości (piknolepsji) występującej z ciężkimi napadami - w 8q24 oraz dla przekształcenia się w młodzieńczą padaczkę miokloniczną - w 1p. U pacjentów z rodzin włoskich zidentyfikowano inne loci: dla idiopatycznych (z gr. idios – własne; pathos – cierpienie; idiopatyczne – pierwotnie występujące bez przyczyn zewnętrznych) padaczki uogólnionej – w chromosomie 3p oraz dla padaczki uogólnionej z drgawkami gorączkowymi i nieobecnościami - także w chromosomie 8q24.

Okazało się, że gen determinujący rozwój FS znajduje się w innych regionach chromosomów 8 i 19 niż wcześniej określane przez markery DNA. Ich pozycja wskazuje na związek ZF z innymi genetycznie uwarunkowanymi postaciami padaczki.

Badanie rodzin z dziedziczeniem FS określiło komponent genetyczny i dziedziczenie autosomalne dominujące. W pracach japońskich genetyków, badając 6706 dzieci w wieku trzech lat w prowincji Fuchu w Tokio, liczącej około 182 000 osób, wykazano, że 654 dzieci miało ZF. Nowe ciekawe fakty uzyskał S. Berkovich w wyniku wieloletnich badań nad rodzinami w Australii. Odkryto, że główny gen PS znajduje się w 8q13-21 i jest związany z syntezą białka kanału Na+. Cechy statusu immunologicznego dzieci egipskich poddanych FS sugerowały, że genetycznie uwarunkowane FS obserwowano u dzieci z antygenem HLA-B5, niskim poziomem immunoglobuliny IgA i niską liczbą limfocytów T. Wszystko to pozwala mówić o sprzężeniu zwrotnym: dzieci miały nie tylko predyspozycje do ZF, ale także zwiększoną wrażliwość na ostre infekcje przebiegające z gorączką, która staje się fizjologiczną przyczyną drgawek. Połączenie zespołów encefalopatii wewnątrzmacicznej z dziedziczną rodzinną historią padaczki tylko zaostrza wynik FS. Ponieważ głównym warunkiem wystąpienia ZF u dziecka jest gorączka, hipertermię należy uznać za czynnik padaczki.

Rola ośrodka termoregulacji podwzgórza w inicjacji drgawek gorączkowych

Dlaczego przedłużający się wzrost temperatury jest tak niebezpieczny dla rozwijającego się mózgu dziecka? Ułatwienie występowania FS jest determinowane niskim poziomem mediatora hamującego - kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i brakiem dla niego pełnoprawnych receptorów, a także obniżeniem poziomu ATP w mózgu z jednego powodu lub inny, zwłaszcza pod wpływem niedotlenienia. Poziom produktów peroksydacji lipidów wzrasta u dziecka, mikrokrążenie mózgu jest zaburzone, hipertermii mózgu towarzyszy obrzęk. Wszystkie neurochemiczne układy hamowania neuronów, a zwłaszcza układy podwzgórzowe, są niedojrzałe. W mózgu wciąż powstają połączenia między komórkami mózgowymi odpowiedzialnymi za stałą temperaturę ciała.

Centrum kontroli temperatury znajduje się w przednim podwzgórzu. Ponad jedna trzecia neuronów w tym obszarze to termoreceptory, które również otrzymują informacje z termoreceptorów obwodowych skóry i narządów wewnętrznych za pośrednictwem ścieżek nerwowych. Około jedna trzecia tych komórek to receptory ciepła, zwiększają częstotliwość wyładowań wraz ze wzrostem temperatury krwi (0,8 imp „s-1” °C-1), mniej niż 5% komórek to receptory zimna. Ostatnio w eksperymentach na izolowanych wycinkach mózgu wykazano, że wzrost temperatury krwi płuczącej zmienia szybkość depolaryzacji neuronów, która jest determinowana właściwościami kanałów Na+ błony, a jednocześnie zmniejszają się odstępy międzyskokowe, co częściowo zależy od kanałów K+. W rezultacie częstotliwość wyładowań komórek gwałtownie wzrasta. Przy niedorozwoju układów hamujących prowadzi to do nadpobudliwości, pojawiania się napadowych pobudzeń obejmujących korę ruchową i pojawiania się drgawek.

Wytwarzanie i przenoszenie ciepła to dwa ważne fizjologiczne mechanizmy utrzymywania temperatury w optymalnym dla organizmu zakresie. Ale to właśnie te mechanizmy obwodowe u dziecka są również niedojrzałe i nie mogą powstrzymać narastającej hipertermii.

Symulacja drgawek gorączkowych u noworodków

Opracowane modele PS na nowonarodzonych zwierzętach – szczurach – pomogły zidentyfikować wrażliwe, krytyczne okresy rozwoju mózgu, progi temperaturowe, przy których PS występuje, zbadać długoterminowe skutki PS oraz zbadać działanie leków przeciwdrgawkowych. Współpracując z Park Jin-Kyu w Daejeon w Korei Południowej, odkryliśmy, że ogólnoustrojowe podawanie specyficznej kombinacji ginsenozydów, substancji biologicznie czynnych wyizolowanych z korzenia żeń-szenia, zapewnia wyjątkową możliwość zapobiegania lub zmniejszania nasilenia ZF u młodych szczurów. Ze wszystkich metod opracowanych przez fizjologów: hipertermia endogenna, ogrzewanie zewnętrzne powietrzem, mikrofalami, promieniami podczerwonymi wybraliśmy proste ogrzewanie lampą żarową. Wraz ze wzrostem temperatury ciała następuje stopniowy rozwój zewnętrznych objawów drgawek motorycznych, których nasilenie określono zgodnie z ogólnie uznaną skalą P. Maresha i G. Kubovej. Hipertermię zatrzymano, gdy drgawki toniczno-kloniczne pojawiły się u młodych szczurów z utratą postawy i przy braku PS po 15 min. Do pomiaru promieniowania podczerwonego z nienaruszonej powierzchni skóry zwierzęcia wykorzystano metodę termowizyjną – detektor podczerwieni Inframetrics 522L.

Neuroendokrynna regulacja napadów gorączkowych

Neurohormon argininowo-wazopresyna (AVP) bierze udział w odpowiedzi mózgu na hipertermię. Na korzyść tej hipotezy K. Pitmana przemawiają następujące fakty: u szczurów Brattleboro z genetycznie uwarunkowanym niedoborem AVP oraz u szczurów biernie uodpornionych na ten peptyd w wyższych temperaturach występuje konwulsyjna reakcja na podwyższoną temperaturę niż u zwierząt z prawidłowym poziomem jego syntezy. Elektryczna stymulacja neuronów syntetyzujących AVP przyczynia się do ustąpienia gorączki. Z jednej strony dane kliniczne wskazują na wzrost poziomu AVP w osoczu krwi u dzieci po napadach drgawkowych, z drugiej strony perfuzja AVP przez przezroczystą przegrodę mózgową u zwierząt prowadzi do obniżenia podwyższonej temperatury ciała . Hipoteza pozwala nam mówić o odkryciu endogennego środka przeciwgorączkowego (z gr. pyretos – gorączka, gorączka, gorączka – lek wywołujący gorączkę). Paradoksalnie okazało się, że działanie przeciwgorączkowe łączy się w neurohormonie AVP z działaniem przeciwdrgawkowym.

W naszych eksperymentach przeprowadzonych z uczniem Sorosa A.A. Ponomarenko uzyskano nowe fakty na temat działania proepileptycznego AVP na przykładzie PS we wczesnej ontogenezie pourodzeniowej mózgu młodych szczurów. AVP istotnie skraca czas wystąpienia drgawek uogólnionych wywołanych hipertermicznie w 3 i 5 dniu po urodzeniu, ich czas trwania wyraźnie się wydłuża w porównaniu z tymi u zwierząt z grupy kontrolnej. W 9. dniu po urodzeniu, przy kombinacji hipertermii i podawania AVP w grupie doświadczalnej, stan padaczkowy z gorączką trwający dłużej niż 2 godziny zakończył się śmiercią wszystkich młodych szczurów leczonych AVP. Takie śmiertelne zdarzenia nie mogą być kontrolowane na poziomie hormonalnym i neurochemicznym. Trzeba było dowiedzieć się, które regulatory potęgują efekt wysokiej temperatury.

AVP jest hormonem antydiuretycznym, który zatrzymuje wodę w organizmie, więc jego wydzielanie zależy od bilansu wodno-solnego, ale dodatkowo jego uwalnianie jest kontrolowane przez niedawno odkryty peptyd, który aktywuje przysadkową cyklazę adenylylową (w skrócie pierwsze litery łacińskie - PACAP). Efekt tego ostatniego nie zależy od wzrostu lub spadku stężenia soli we krwi Dopiero w 1999 roku Nomura udowodnił, że PACAP stymuluje transkrypcję genu AVP w komórkach jąder podwzgórza, które są odpowiedzialne za regulacja metabolizmu wody i soli oraz zachowań związanych z piciem. Nasze eksperymenty wykazały, że PACAP podawany młodym szczurom może działać poprzez wydzielanie AVP w czasie hipertermii (patrz Ryc. 2). Wielokierunkowe zmiany w doświadczalnych napadach gorączkowych u młodych szczurów stwierdzono po zastosowaniu wysokich (0,1 µg na szczura) i niskich (0,01 µg na szczura) dawek PACAP. Efekt zależy również od wieku szczura, czyli dojrzałości podwzgórza.

AVP łączy zatem funkcje endogennego środka przeciwgorączkowego i induktora konwulsyjnej reakcji ruchowej podczas gwałtownego wzrostu temperatury ciała, a jeden z regulatorów jego wydzielania, PACAP, może przyspieszać te procesy. Wydaje się prawdopodobne, że AVP i PACAP bezpośrednio oddziałują na błony komórek nerwowych poprzez ich receptory (ryc. 3). Ale nie można wykluczyć innych sposobów regulacji, na przykład poprzez czynnik uwalniający podwzgórze - kortykoliberynę. Komórki syntetyzujące PACAR wysyłają swoje aksony do ciał komórek neurosekrecyjnych podwzgórza, które syntetyzują kortykoliberynę. Uwolnienie kortykoliberyny do krwi wywołuje napady padaczkowe.

Wewnątrzkomórkowa ochrona neuronów - białka szoku cieplnego

W niektórych przypadkach neuropatologii uwarunkowanej genetycznie zdarzenia molekularne mają charakter drugorzędny. Drgawki gorączkowe nie są wyjątkiem. Znaczny nadmiar temperatury ciała prowadzi do ekspresji genów ogromnej liczby białek, zwanych „białkami szoku cieplnego” (HSP). Transkrypcja HSP rozpoczyna się kilka minut po ogrzaniu. Ta reakcja zawsze była uważana za ochronę przed śmiertelnym skutkiem szoku cieplnego. Najnowsze potwierdzenie tej teorii pochodzi z Instytutu Onkologii w Kopenhadze. Wykazano w kulturach tkankowych, że silny stres cieplny powoduje apoptozę (od greckiego apoptoza - opadające liście lub płatki kwiatu - genetycznie

zaprogramowana śmierć jednej lub więcej komórek, zobacz szczegóły), ale stres o średniej sile (i hipertermia jest określany jako stres o średniej sile) ze względu na zachowanie zdolności komórek do syntezy HSP chroni je zarówno przed apoptozą, jak i martwicą. Ta właściwość umożliwi wykorzystanie HSP in vivo (w klinice) do ochrony serca i mózgu przed niedokrwieniem, płuc przed sepsą, a ponadto można je wykorzystać w terapii przeciwnowotworowej. HSP może być również stosowany do pilnej ochrony mózgu w przypadku ZF u dzieci.

Synteza HSP jest niespecyficzną reakcją na stres. W komórkach i tkankach organizmu HSPs są indukowane przez wiele czynników oprócz hipertermii, a mianowicie: niedokrwienie, peroksydację, działanie cytokin (cytokiny są endogennymi regulatorami białek zaangażowanymi w najskuteczniejszą manifestację odpowiedzi immunologicznej), stres mięśni , deprywacja glukozy, upośledzone poziomy Ca2+ i pH. Holenderscy fizjolodzy w Nijmegen wykazali ostatnio, że reakcje ochronne w postaci ekspresji HSP obserwuje się u pacjentów z parkinsonizmem w późnym stadium choroby z rozwojem otępienia oraz w chorobie Alzheimera. Stwierdzono bezpośrednią korelację między ekspresją HSP a nasileniem choroby Alzheimera, zwłaszcza w zmianach hipokampa.

Tak więc geny HSP ulegają ekspresji w FS, ale taka niespecyficzna ochrona nie zawsze jest wystarczająca do zachowania komórek hamujących, zwłaszcza w hipokampie. W związku z tym istnieje zagrożenie długotrwałymi konsekwencjami w postaci stwardnienia mezjalnego hipokampa, które powoduje padaczkę płata skroniowego. Jeśli jednocześnie genetyczna predyspozycja do padaczki skroniowej łączy się z predyspozycją do ZF, rokowanie choroby jest szczególnie trudne.

Kwestia konsekwencji ZF w postaci rozwoju padaczki skroniowej jest ważna dla dalszego losu dziecka. Główna dyskusja w klinice toczyła się na temat tego, czy komórki umierają w wyniku FS, czy umierają z innych powodów (na przykład w wyniku naruszenia ochronnej syntezy HSP, rozwoju apoptozy). Badania biologii molekularnej w laboratorium C. Waterline w Los Angeles wykazały, że procesy konwulsyjne w rozwijającym się mózgu opóźniają jego rozwój, a w szczególności wzrost aksonów, ponieważ skurcz zaburza ekspresję genu markerowego stożka wzrostu aksonów, GAP -43 białka.

Chirurdzy skroniowi zajmujący się padaczką skroniową zauważają, że wielu ich pacjentów miało epizody ZF w dzieciństwie. Jest to jednak szacunek retrospektywny. Najnowsze badania w Kanadzie wykazały, że dodatni wywiad rodzinny i ZF są nieodłącznymi czynnikami w rozwoju padaczki skroniowej. Można przypuszczać, że im dłuższe były ataki FS, tym dłużej drgawki uogólnione obejmowały mózg dziecka i tym więcej komórek nerwowych umierało. Bez względu na to, jak niewielki odsetek takich dzieci (tylko 1,5-4,6% dzieci z ZF następnie zachoruje na padaczkę), będą one skazane na cierpienie i leczenie do końca życia z powodu śmierci komórek hamujących hipokamp z powodu hipertermii.

Genetyka kanałów potasowych i sodowych oraz epilepsja

Przyczyną stanów napadowych mogą być zmiany w budowie i funkcjach kanałów Na+-, Ca2+-, Cl--, K+-. Kanał jest pojedynczą cząsteczką białka, charakteryzuje się ścisłą selektywnością w odniesieniu do typu przepuszczanego jonu, posiada bramkę sterowaną potencjałem na błonie (rys. 4, a). Występowanie i przewodzenie impulsów nerwowych zależy od stanu kanałów jonowych. W ciągu ostatnich dziesięciu lat badano choroby dziedziczne układu nerwowego, które otrzymały nową nazwę - „kanałopatia”. Naruszenia są związane z lokalizacją genów w chromosomach: 19q13.1 (kanał Na+), 12p13, 20q13.3, 8q24 (kanał K+), 7q (kanał Cl). Odkrycie struktury molekularnej kanałów pomogło zrozumieć dziedziczenie padaczki.

Impuls nerwowy jest konsekwencją przemieszczania się Na+ do komórki przez kanały błonowe, a K+ z komórki. Dodatnio naładowane jony Na+ wchodzące wzdłuż gradientu jonowego wytwarzają prąd depolaryzujący błonę, który zmniejsza potencjał błony do zera, a następnie ładuje błonę do + 50 mV. Ponieważ stan tych kanałów zależy od znaku ładunku na błonie, dodatni potencjał błony sprzyja inaktywacji kanałów sodowych i otwarciu kanałów potasowych. Teraz jony K+ opuszczające komórkę wytwarzają prąd, który ładuje błonę i przywraca jej potencjał spoczynkowy. Naruszenia kanałów Na+ prowadzą do zmiany depolaryzacji komórek, a naruszenia kanałów K+ prowadzą do naruszenia polaryzacji. Odkrycie w 1980 r. przez D. Browna i P. Adamsa niskoprogowych prądów M poprzez nieinaktywujące kanały potasowe KCNQ2/KCNQ3 pomogło zrozumieć naturę predyspozycji do padaczki. Prądy M zmieniają pobudliwość komórki i zapobiegają wystąpieniu epileptycznej aktywności neuronu. Naruszenie genów kanałów KCNQ2/KCNQ3-potasowych prowadzi do choroby „rodzinnych drgawek noworodkowych”, która pojawia się u dziecka w 2-3 dniu po urodzeniu. Niedawno zsyntetyzowany lek retygabina pomaga pacjentom z padaczką otwierając kanały KCNQ2/KCNQ3 w błonach neuronalnych. Jest to przykład tego, jak podstawowe badanie kanałów pomaga w syntezie nowych leków przeciwko kanałopatiom.

Wspomnieliśmy już o dwóch loci odpowiedzialnych za FS. Nowe badania wykazały udział innego regionu 19q13.1 odpowiedzialnego za syntezę podjednostki b1 kanału Na+. Mutacje w tej okolicy determinują występowanie napadów gorączkowych w połączeniu z padaczką uogólnioną. Kanał Na+ składa się z jednej podjednostki a- (tworzącej otwór) i dwóch podjednostek b, przy czym ta ostatnia moduluje proces inaktywacji kanału, czyli pracę podjednostki a (patrz rys. 4a). Wpływ podjednostki a na system portalu zależy od struktury domeny zewnątrzkomórkowej podjednostki b1. Gen SCN1B odpowiedzialny za podjednostkę b1 został rozsądnie wybrany do badań, ponieważ działanie głównych leków przeciwdrgawkowych, fenytoiny i karbamazepiny, polega na dezaktywacji kanałów sodowych. Ponadto wiadomo było już, że mutacje tego genu w komórce mięśniowej prowadzą do pobudzeń napadowych (miotonia, porażenia okresowe), a w komórkach serca do wydłużenia odstępu QT w EKG. To właśnie w rejonie mostka dwusiarczkowego zachodzi mutacja prowadząca do jego zniszczenia i zmian w strukturze zewnątrzkomórkowej domeny b1 (ryc. 4b). Przeniesienie genu do oocytu Xenopus laevis i indukcja syntezy wadliwego kanału umożliwiły badanie elektrofizjologiczne zmutowanego kanału i udowodnienie, że ulega on wolniejszej inaktywacji (ryc. 4b). Bardzo ważne jest, aby u takich pacjentów nie dochodziło do zmian w komórkach mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych, a mutację obserwuje się tylko dla neuronalnej izoformy kanałów Na+. Mutacja ta została zidentyfikowana w wyniku badań australijskich genetyków. Przebadano sześć pokoleń rodzin (378 osób), głównie mieszkających na Tasmanii i mających rodzinną historię ZF w połączeniu z padaczką uogólnioną. Prace te otworzyły nową drogę do badania idiopatycznych form padaczki, które mogą być wynikiem nieznanych dotąd form kanałopatii.

Nie mniej ważne są zaburzenia w syntezie białek receptorowych dla mediatorów. Autosomalne dominujące dziedziczenie nocnej padaczki czołowej jest związane z chromosomem 20 (lokalizacja genu w q13.2 - q13.3), a manifestacja tej postaci padaczki jest związana z mutacją S248F kodu genetycznego podjednostki a4 H -receptor cholinergiczny. Zmianie ulega „ściana” białka kanałowego, jego transbłonowy drugi segment, w którym aminokwas seryna jest zastąpiony przez fenyloalaninę. Stwierdzono również zaburzenia w regulacji ekspresji genu podjednostki b białka receptora NMDA do pobudzającego mediatora glutaminianu, którego uwalnianie przez komórki mózgu inicjuje napad padaczkowy. Jeśli podczas edycji mRNA glutamina jest zastępowana przez argininę w domenie błonowej, wynikające z tego naruszenie alternatywnego splicingu (zobacz więcej szczegółów) jest już wystarczające do znacznego zwiększenia pobudliwości neuronów hipokampa.

Dziedziczenie „padaczki gorącą wodą”

Na jednym z plakatów prezentowanych przez indyjskich neurologów na kongresie epilepsji w Oslo w 1993 roku nagle zobaczyliśmy coś przypominającego średniowieczną chińską egzekucję: gorącą wodę kapano na głowę nieruchomego szczura, aż doszło do poważnego ataku epilepsji. Bezstronne badanie tego raportu wykazało, że udręka wywoływana przez szczura spowodowana jest chęcią zrozumienia poważnej choroby, która w ludnych Indiach obejmuje prawie 7% wszystkich pacjentów z padaczką i wynosi 60 przypadków na 100 tysięcy chorób. Zjawisko to jest bliskie omówionym powyżej drgawkom wywołanym hipertermią.

Przypadek pojawienia się napadu padaczkowego podczas mycia głowy gorącą wodą został po raz pierwszy opisany w Nowej Zelandii w 1945 roku. Chory podczas mycia głowy (a w tradycji Hindusów zabieg ten jest powtarzany co 3-15 dni ) z gorącą wodą o temperaturze 45-50 ° C, doświadcza aury , halucynacje kończące się drgawkami częściowymi lub uogólnionymi z utratą przytomności (mężczyźni są 2-2,5 razy częściej niż kobiety). Możliwy jest najdokładniejszy pomiar temperatury mózgu poprzez wprowadzenie specjalnego elektrotermometru do kanału słuchowego w pobliżu błony bębenkowej. Okazało się, że u pacjentów temperatura mózgu na początku mycia głowy wzrasta bardzo szybko (co 2 minuty o 2-3°C) i bardzo powoli

zmniejsza się po zaprzestaniu prania. Ich mózg powoli (10-12 min) „schładza się”, podczas gdy u zdrowych ochotników biorących udział w takich eksperymentach mózg „schładza się” niemal natychmiast po zaprzestaniu kąpieli. Naturalnie pojawiło się pytanie: jakie odchylenia w termoregulacji są przyczyną choroby i czy są uwarunkowane genetycznie? Prawdziwą przyczynę ujawniły badania bliźniąt i dane z analizy rodziny. Okazało się, że w Indiach aż 23% wszystkich przypadków „padaczki gorącej wody” powraca w kolejnych pokoleniach.

PS, jak już powiedzieliśmy, są wynikiem autosomalnego dominującego dziedziczenia w jednym locus chromosomu - 8q13-21. W „padaczce z gorącej wody” zmiany w jednym locus nie wystarczają do wyjaśnienia całego kompleksu choroby. Pojawienie się chorego fenotypu (obie płci) może być związane z autosomalną recesywną mutacją prowadzącą do tej choroby. Obserwacja pięciu pokoleń kilku rodzin w Indiach wykazała, że ​​choroba występuje u dzieci blisko spokrewnionych rodziców, na przykład w małżeństwie między siostrzeńcami. W południowych Indiach zachowały się tradycje takich blisko spokrewnionych małżeństw, co najwyraźniej może tłumaczyć wysoki odsetek pacjentów w porównaniu z innymi stanami.

Wniosek

Podejście neurogenetyczne umożliwiło ostatecznie ustalenie genetycznej predyspozycji do drgawek gorączkowych. Dlatego nie każde dziecko, które przez długi czas przebywa w bardzo wysokiej temperaturze (40-41°C) ma drgawki ruchowe. Główny gen PS jest związany z błonowymi mechanizmami pobudliwości neuronów, z kontrolą syntezy kanału białkowego, przez który przechodzą jony Na+. Powstaje wzbudzenie depolaryzacyjne neuronu. Nic dziwnego, że „geny” tych zaburzeń związanych z ZF są nieco „oddzielone” od specyficznych genów odpowiedzialnych za inne formy padaczki. Zewnętrzną przyczyną FS jest przegrzanie, które występuje albo pod wpływem endogennych gorączek (na przykład w chorobie zakaźnej), albo pod wpływem wzrostu temperatury otoczenia. W odpowiedzi na hipertermię jako pierwsza włącza się obrona fizjologiczna - funkcjonalny system utrzymywania temperatury w optymalnym zakresie. Ma na celu obniżenie temperatury ciała. Sygnały nerwowe trafiają do ośrodków wegetatywnych - polecenia mające na celu uwolnienie ciepła i zmniejszenie produkcji ciepła. Komórki podwzgórza, posiadające zdolność pomiaru temperatury krwi, same śledzą wyniki tych poleceń poprzez mechanizmy sprzężenia zwrotnego. Ponieważ są neurosekrecyjne i wydzielają liberyny i statyny, mogą jednocześnie wywoływać złożone zmiany biochemiczne, regulując wydzielanie hormonów przysadkowych. Mechanizmy endokrynologiczne i behawioralne reakcje obronne są prawie jednocześnie związane z regulacją autonomiczną. Uwolnienie synaptycznego AVP jako substancji przeciwgorączkowej prowadzi do zwiększenia odpowiedzi konwulsyjnej. Z kolei wydzielanie AVP jest wzmacniane przez neuropeptyd PACAP, który aktywuje energię komórek przysadki. Niestety, ta obronna próba obniżenia temperatury ciała kończy się prowokowaniem napadów. Predyspozycje genetyczne, niski próg drgawkowy prowadzą do nieodwracalnego rozwoju zdarzeń. Występuje napadowa patologiczna konwulsyjna aktywność neuronów, najpierw w hipokampie, ciele migdałowatym, asocjacyjnych odcinkach kory, a następnie w korze ruchowej. We wszystkich rodzajach napadów główną przyczyną jest naruszenie stosunku uwalniania mediatorów pobudzających (glutaminian) i hamujących (GABA). To naruszenie jest mechanizmem spustowym. Nieograniczone pobudzenie w sieciach nerwowych obejmuje obszary mózgu odpowiedzialne za ton i ruch oraz prowadzi do drgawek. Wcześniej następuje utrata przytomności, ponieważ pobudzenie patologiczne obejmuje struktury pnia mózgu i wzgórza. Oczywiście mózg posiada również inne mechanizmy obronne, takie jak kompensacyjna ekspresja wczesnych onkogenów (c-fos, c-jun), akumulacja cAMP, wydzielanie tyroliberyny i przedłużone uwalnianie mediatora hamującego. Jednak pytanie, dlaczego mechanizmy te są nieskuteczne w przypadku genetycznej predyspozycji do ZF wymaga dalszych badań.

Wiadomo, że białka ulegają hydrolizie pod wpływem endo- i egzopeptydaz powstających w żołądku, trzustce i jelitach. Endopeptydazy (pepsyna, trypsyna i chymotrypsyna) powodują rozszczepienie białka w jego środkowej części do albumozy i peptonów. Powstające w trzustce i jelicie cienkim egzopeptydazy (karbopeptydaza, aminopeptydaza i dipeptydaza) zapewniają rozszczepianie końcowych odcinków cząsteczek białek i produktów ich rozpadu na aminokwasy, których wchłanianie następuje w jelicie cienkim przy udziale ATP.

Naruszenia hydrolizy białek mogą być spowodowane wieloma przyczynami: stanem zapalnym, guzami żołądka, jelit, trzustki; resekcja żołądka i jelit; ogólne procesy, takie jak gorączka, przegrzanie, hipotermia; ze zwiększoną perystaltyką z powodu zaburzeń regulacji neuroendokrynnej. Wszystkie powyższe przyczyny prowadzą do niedoboru enzymów hydrolitycznych lub przyspieszenia perystaltyki, gdy peptydazy nie mają czasu na zapewnienie rozpadu białek.

Białka nierozszczepione dostają się do jelita grubego, gdzie pod wpływem mikroflory rozpoczynają się procesy gnilne, prowadzące do powstania aktywnych amin (kadaweryna, tyramina, putrescyna, histamina) oraz związków aromatycznych, takich jak indol, skatol, fenol, krezol. Te toksyczne substancje są neutralizowane w wątrobie przez połączenie z kwasem siarkowym. W warunkach gwałtownego wzrostu procesów gnicia możliwe jest odurzenie organizmu.

Zaburzenia wchłaniania spowodowane są nie tylko zaburzeniami rozszczepiania, ale także niedoborem ATP związanym z zahamowaniem sprzęgania oddychania i fosforylacji oksydacyjnej oraz blokadą tego procesu w ścianie jelita cienkiego podczas niedotlenienia, zatruciem florydyną, monojodooctanem.

Naruszenie rozkładu i wchłaniania białek, a także niedostateczne spożycie białek w organizmie, prowadzą do głodu białkowego, upośledzenia syntezy białek, anemii, hipoproteinemii, skłonności do obrzęków i niedoboru odporności. W wyniku aktywacji kory podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej oraz układu podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowego dochodzi do wzrostu wytwarzania glikokortykoidów i tyroksyny, które stymulują proteazy tkankowe i rozpad białek w mięśniach, przewodzie pokarmowym i układzie limfatycznym. W tym przypadku aminokwasy mogą służyć jako substrat energetyczny, a dodatkowo są intensywnie wydalane z organizmu, zapewniając powstanie ujemnego bilansu azotowego. Mobilizacja białek jest jedną z przyczyn dystrofii, m.in. w mięśniach, węzłach chłonnych i przewodzie pokarmowym, co nasila rozkład i wchłanianie białek.

Dzięki wchłanianiu nierozszczepionego białka możliwa jest alergia organizmu. Tak więc sztuczne karmienie dzieci często prowadzi do alergii organizmu na białko mleka krowiego i inne produkty białkowe. Przyczyny, mechanizmy i konsekwencje naruszeń rozkładu i wchłaniania białek przedstawiono na Schemacie 8.

Schemat 8. Naruszenia hydrolizy i wchłaniania białek
	Zaburzenia hydrolizy	Złe wchłanianie
Powody	Stany zapalne, guzy, resekcje żołądka i jelit, wzmożona perystaltyka (wpływy nerwowe, obniżona kwasowość żołądka, jedzenie złej jakości żywności)
Mechanizmy	Niedobór endopeptydaz (pepsyny, trypsyny, chymotrypsyny) i egzopeptydaz (karbo-, amino- i dipeptydaz)	Niedobór ATP (absorpcja aminokwasów jest procesem aktywnym i zachodzi przy udziale ATP)
Efekty	głód białka -> obrzęk hipoproteinemii, niedokrwistość; upośledzona odporność -> podatność na procesy zakaźne; biegunka, zakłócenie transportu hormonów. Aktywacja katabolizmu białek -\u003e zanik mięśni, węzłów chłonnych, przewodu pokarmowego, a następnie nasilenie naruszeń procesów hydrolizy i wchłaniania nie tylko białek, witamin, ale także innych substancji; ujemny bilans azotowy. Wchłanianie nierozszczepionych białek -> alergia organizmu. Kiedy nierozszczepione białka dostają się do jelita grubego, procesy bakteryjnego rozkładu (rozpadu) nasilają się wraz z powstawaniem amin (histamina, tyramina, kadaweryna, putrescyna) i aromatycznych związków toksycznych (indol, fenol, krezol, skatol)

Ten rodzaj procesów patologicznych obejmuje niewydolność syntezy, zwiększony rozpad białek oraz zaburzenia konwersji aminokwasów w organizmie.

• Naruszenie syntezy białek.

  Biosynteza białek zachodzi na rybosomach. Przy udziale transferowego RNA i ATP na rybosomach powstaje pierwotny polipeptyd, w którym sekwencja inkluzji aminokwasów jest określana przez DNA. W wątrobie zachodzi synteza albumin, fibrynogenu, protrombiny, alfa i beta globulin; globuliny gamma są wytwarzane w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Zaburzenia syntezy białek obserwuje się w okresie głodzenia się białek (w wyniku głodu lub upośledzenia trawienia i wchłaniania), przy uszkodzeniu wątroby (zaburzenia krążenia, niedotlenienie, marskość wątroby, zmiany toksyczno-infekcyjne, niedobór hormonów anabolicznych). Ważnym powodem jest dziedziczne uszkodzenie układu odpornościowego B, w którym blokowane jest tworzenie się gamma globulin u chłopców (dziedziczna agammaglobulinemia).

  Brak syntezy białek prowadzi do hipoproteinemii, upośledzenia odporności, procesów dystroficznych w komórkach, prawdopodobnie spowalniających krzepnięcie krwi z powodu spadku fibrynogenu i protrombiny.

  Wzrost syntezy białek spowodowany jest nadmierną produkcją insuliny, androgenów, somatotropiny. Tak więc w przypadku guza przysadki z udziałem komórek eozynofilowych powstaje nadmiar somatotropiny, co prowadzi do aktywacji syntezy białek i wzmożonych procesów wzrostu. Jeśli w organizmie o niepełnym wzroście występuje nadmierne tworzenie się somatotropiny, wówczas następuje nasilenie wzrostu ciała i narządów, objawiające się gigantyzmem i makrosomią. Jeśli u dorosłych występuje wzrost wydzielania somatotropiny, wówczas wzrost syntezy białek prowadzi do wzrostu wystających części ciała (ręce, stopy, nos, uszy, łuki brwiowe, żuchwa itp.). Zjawisko to nazywa się akromegalią (od greckiego acros - czubek, megalos - duży). W przypadku guza strefy siatkowatej kory nadnerczy, wrodzonej wady tworzenia hydrokortyzonu, a także guza jąder, zwiększa się tworzenie androgenów i aktywuje się synteza białek, co objawia się wzrostem mięśni objętość i wczesne tworzenie wtórnych cech płciowych. Wzrost syntezy białek jest przyczyną dodatniego bilansu azotowego.

  Wzrost syntezy immunoglobulin następuje podczas procesów alergicznych i autoalergicznych.

  W niektórych przypadkach możliwe jest wypaczenie syntezy białek i tworzenie białek, które normalnie nie występują we krwi. Zjawisko to nazywa się paraproteinemią. Paraproteinemię obserwuje się w szpiczaku mnogim, chorobie Waldenströma, niektórych gammapatiach.

  W przypadku reumatyzmu, ciężkich procesów zapalnych, zawału mięśnia sercowego, zapalenia wątroby syntetyzuje się nowe, tak zwane białko C-reaktywne. Nie jest immunoglobuliną, chociaż jej pojawienie się wynika z reakcji organizmu na produkty uszkodzenia komórek.

• Zwiększony rozpad białek.

  W przypadku głodu białkowego dochodzi do aktywacji izolowanego wzrostu tworzenia tyroksyny i glikokortykoidów (nadczynność tarczycy, zespół i choroba Itsenko-Cushinga), katepsyny tkankowe i rozpad białek, przede wszystkim w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych, węzłach chłonnych i przewodzie pokarmowym. Powstałe aminokwasy są w nadmiarze wydalane z moczem, co przyczynia się do powstania ujemnego bilansu azotowego. Nadmierna produkcja tyroksyny i glikokortykosteroidów objawia się również osłabioną odpornością i zwiększoną podatnością na procesy zakaźne, dystrofią różnych narządów (mięśnie poprzecznie prążkowane, serce, węzły chłonne, przewód pokarmowy).

  Obserwacje pokazują, że w ciągu trzech tygodni w ciele osoby dorosłej białka odnawiają się o połowę dzięki wykorzystaniu aminokwasów z pożywienia oraz w wyniku rozpadu i resyntezy. Według McMurraya (1980) przy bilansie azotowym dziennie syntetyzuje się 500 g białek, czyli 5 razy więcej niż dostarczane jest z pożywieniem. Można to osiągnąć poprzez ponowne wykorzystanie aminokwasów, w tym tych powstałych podczas rozpadu białek w organizmie.

  Procesy nasilania syntezy i rozpadu białek oraz ich konsekwencje w organizmie przedstawiono na schematach 9 i 10.

  Schemat 10. Naruszenie bilansu azotowego
  	dodatni bilans azotowy	Ujemny bilans azotowy
  Powody	Wzrost syntezy, aw konsekwencji zmniejszenie wydalania azotu z organizmu (guzy przysadki mózgowej, strefa siatkowata kory nadnerczy).	Przewaga rozpadu białek w organizmie i w efekcie uwalnianie azotu w większej ilości w porównaniu do spożycia.
  Mechanizmy	Zwiększona produkcja i sekrecja hormonów zapewniających syntezę białek (insulina, somatotropina, hormony androgenne).	Zwiększenie produkcji hormonów stymulujących katabolizm białek poprzez aktywację katein tkankowych (tyroksyna, glikokortykoidy).
  Efekty	Przyspieszenie procesów wzrostu, przedwczesne dojrzewanie.	Dystrofia, w tym przewodu pokarmowego, osłabiona odporność.

• Naruszenia transformacji aminokwasów.

  Podczas wymiany pośredniej aminokwasy ulegają transaminacji, deaminacji, dekarboksylacji. Transaminacja ma na celu utworzenie nowych aminokwasów poprzez przeniesienie grupy aminowej do ketokwasu. Akceptorem grup aminowych większości aminokwasów jest kwas alfa-ketoglutarowy, który przekształca się w kwas glutaminowy. Ten ostatni może ponownie oddać grupę aminową. Procesem tym sterują transaminazy, których koenzymem jest fosforan pirydoksalu, pochodna witaminy B6 (pirydoksyny). Transaminazy znajdują się w cytoplazmie i mitochondriach. Donorem grup aminowych jest kwas glutaminowy, który znajduje się w cytoplazmie. Z cytoplazmy kwas glutaminowy dostaje się do mitochondriów.

  Zahamowanie reakcji transaminacji występuje podczas niedotlenienia, niedoboru witaminy B6, w tym supresji mikroflory jelitowej, która częściowo syntetyzuje witaminę B6, z sulfonamidami, ftivazydem, a także z toksycznymi infekcyjnymi zmianami wątroby.

  Przy ciężkim uszkodzeniu komórek z martwicą (zawał serca, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki) transaminazy z cytoplazmy dostają się do krwi w dużych ilościach. Tak więc w ostrym zapaleniu wątroby, według McMurraya (1980), aktywność transferazy glutaminianowo-allaninowej w surowicy krwi wzrasta 100 razy.

  Głównym procesem prowadzącym do destrukcji aminokwasów (ich degradacji) jest nieaminacja, w której pod wpływem enzymów aminooksydaz powstaje amoniak i ketokwas, które ulegają dalszej przemianie w cyklu kwasów trikarboksylowych do CO 2 i H 2 0. Hipoksja, hipowitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokują rozpad aminokwasów na tej ścieżce, co przyczynia się do ich wzrostu we krwi (aminoacydemia) i wydalania z moczem (aminoacyduria). Zwykle, gdy deaminacja jest zablokowana, część aminokwasów ulega dekarboksylacji z wytworzeniem szeregu biologicznie czynnych amin - histaminy, serotoniny, kwasu gamma-aminomasłowego, tyraminy, DOPA itp. Dekarboksylacja jest hamowana w nadczynności tarczycy i nadmiarze glikokortykoidów.

W wyniku deaminacji aminokwasów powstaje amoniak, który ma wyraźne działanie cytotoksyczne, zwłaszcza na komórki układu nerwowego. W organizmie powstało szereg procesów kompensacyjnych, które zapewniają wiązanie amoniaku. W wątrobie mocznik jest syntetyzowany z amoniaku, który jest stosunkowo nieszkodliwym produktem. W cytoplazmie komórek amoniak wiąże się z kwasem glutaminowym, tworząc glutaminę. Ten proces nazywa się amidacją. W nerkach amoniak łączy się z jonem wodorowym i jest wydalany z moczem w postaci soli amonowych. Proces ten, zwany amoniogenezą, jest również ważnym mechanizmem fizjologicznym mającym na celu utrzymanie równowagi kwasowo-zasadowej.

Tak więc w wyniku procesów deaminacji i syntezy w wątrobie powstają takie końcowe produkty przemiany azotu jak amoniak i mocznik. W trakcie przemian w cyklu kwasów trikarboksylowych powstają produkty pośredniego metabolizmu białek - acetylokoenzym-A, alfa-ketoglutaran, sukcynylokoenzym-A, fumaran i szczawiooctan - ATP, woda i CO2.

Produkty końcowe metabolizmu azotu są wydalane z organizmu na różne sposoby: mocznik i amoniak - głównie z moczem; woda z moczem, przez płuca i pocenie się; CO 2 - głównie przez płuca oraz w postaci soli z moczem i potem. Te niebiałkowe substancje zawierające azot tworzą azot resztkowy. Zwykle jego zawartość we krwi wynosi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Głównym zjawiskiem naruszeń tworzenia i wydalania końcowych produktów metabolizmu białek jest wzrost niebiałkowego azotu we krwi (hiperazotemia). W zależności od pochodzenia hiperazotemię dzieli się na produkcję (wątrobową) i retencyjną (nerkową).

Hiperazotemia produkcyjna spowodowana jest uszkodzeniem wątroby (stan zapalny, zatrucie, marskość, zaburzenia krążenia), hipoproteinemią. W tym przypadku synteza mocznika jest zaburzona, a amoniak gromadzi się w organizmie, zapewniając efekt cytotoksyczny.

Hiperazotemia retencyjna występuje z uszkodzeniem nerek (stan zapalny, zaburzenia krążenia, niedotlenienie), upośledzeniem odpływu moczu. Prowadzi to do retencji i wzrostu resztkowego azotu we krwi. Proces ten jest połączony z aktywacją alternatywnych dróg wydalania produktów azotowych (przez skórę, przewód pokarmowy, płuca). W przypadku hiperazotemii retencyjnej wzrost resztkowego azotu następuje głównie z powodu akumulacji mocznika.

Zaburzeniom powstawania mocznika i wydalania produktów azotowych towarzyszą zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, dysfunkcje narządów i układów organizmu, zwłaszcza układu nerwowego. Być może rozwój śpiączki wątrobowej lub mocznicowej.

Przyczyny hiperazotemii, mechanizmy i zmiany w organizmie przedstawia Schemat 11.

Schemat 11. Naruszenia powstawania i wydalania końcowych produktów metabolizmu białek
HIPERAZOTEMIA
	Wątrobowy (produktywny)	Nerki (zatrzymanie)
Powody	Uszkodzenia wątroby (zatrucie, marskość, zaburzenia krążenia), głód białkowy	Naruszenie tworzenia mocznika w wątrobie
Mechanizmy	Zapalenie nerek, zaburzenia krążenia, zaburzenia odpływu moczu	Niewystarczające wydalanie produktów azotowych z moczem
Zmiany w ciele	Efekty- Dysfunkcja narządów i układów, zwłaszcza układu nerwowego. Być może rozwój śpiączki wątrobowej lub mocznicowej. Mechanizmy kompensacyjne- Amidacja w komórkach, amoniogeneza w nerkach, wydalanie produktów azotowych alternatywnymi drogami (przez skórę, błony śluzowe, przewód pokarmowy)

Źródło: Owsiannikow V.G. Fizjologia patologiczna, typowe procesy patologiczne. Instruktaż. Wyd. Uniwersytet w Rostowie, 1987. - 192 s.