Etapy rozwoju nowych leków. Sposoby tworzenia nowego leku

Opracowanie nowych leków obejmuje szereg kolejnych gradacja.

Pierwszy etap Celem szukać obiecujących związków prawdopodobnie mający działanie lecznicze. Główne trasy zostały opisane powyżej.

Druga faza- to jest przedkliniczne badanie aktywności biologicznej substancje przeznaczone do dalszych badań. Badania przedkliniczne substancji dzielą się na: farmakologiczne i toksykologiczne.

Cel badania farmakologiczne- określenie nie tylko skuteczności terapeutycznej leku i jego wpływu na układy organizmu, ale także możliwych działań niepożądanych związanych z działaniem farmakologicznym.

Na badania toksykologiczne ustalić charakter i możliwy szkodliwy wpływ na organizm zwierząt doświadczalnych. Przeznaczyć trzy etapy badania toksykologiczne: 1) badanie toksyczności leku przy jednorazowym wstrzyknięciu; 2) określenie toksyczności przewlekłej substancji po wielokrotnym podaniu przez okres 1 roku lub dłużej; 3) ustalenie konkretnego działania związku (onkogenność, mutagenność, wpływ na płód itp.).

Trzeci etap - badania kliniczne nowa substancja lecznicza. Trzymany ocena skuteczności terapeutycznej lub profilaktycznej, tolerancja, ustalenie dawek i schematów stosowania leku, a także charakterystyka porównawcza z innymi lekami. Podczas badań klinicznych cztery fazy.

W faza pierwsza określić tolerancję i efekt terapeutyczny badanego leku ograniczona liczba pacjentów (5-10 osób), jak również u zdrowych ochotników.

W etap II prowadzone są badania kliniczne na grupie pacjentów (100-200 osób), jak i w grupie kontrolnej. Aby uzyskać wiarygodne dane, użyj metoda „podwójnej ślepej próby”. gdy ani pacjent, ani lekarz, a jedynie kierownik badania nie wie, jaki lek jest stosowany. Skuteczność i tolerancja nowego leku farmakologicznego w porównaniu z placebo lub lekiem o podobnym działaniu.

cel faza III badanie ma na celu uzyskanie dodatkowych informacji o badanym środku farmakologicznym. Równocześnie prowadzone są badania nt setki, a nawet tysiące pacjentów zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Po kompleksowych badaniach klinicznych Komisja Farmakologiczna wydaje rekomendację do praktycznego zastosowania.

Faza IV badania badają działanie produktu leczniczego w praktyce w różnych sytuacjach, ze szczególnym uwzględnieniem gromadzenia i analizy danych dotyczących skutków ubocznych badanych produktów leczniczych.

Oglądane: 12173 | Dodano: 24 marca 2013 r

Źródłami leków mogą być:

• Produkty syntezy chemicznej. Obecnie większość leków pozyskuje się w ten sposób. Istnieje kilka sposobów na znalezienie leków wśród produktów syntezy chemicznej:
• skrining farmakologiczny. doekran- przesiać). Metoda poszukiwania substancji o określonym typie działania farmakologicznego wśród różnorodnych związków chemicznych syntetyzowanych przez chemików na specjalne zamówienie. Po raz pierwszy skrining farmakologiczny zastosował niemiecki naukowiec Domagk, który pracował w koncernie chemicznym IG-FI i poszukiwał środków przeciwdrobnoustrojowych wśród związków syntetyzowanych do barwienia tkanin. Stwierdzono, że jeden z tych barwników, czerwony streptocyd, ma działanie przeciwdrobnoustrojowe. W ten sposób odkryto leki sulfonamidowe. Badania przesiewowe to niezwykle czasochłonny i kosztowny proces: aby wykryć pojedynczy lek, badacz musi przetestować kilkaset lub tysiące związków. Tak więc Paul Ehrlich w poszukiwaniu leków przeciwsyfilitycznych zbadał około 1000 organicznych związków arsenu i bizmutu, a tylko 606. lek, salvarsan, okazał się dość skuteczny. Obecnie do badań przesiewowych trzeba zsyntetyzować co najmniej 10 000 związków macierzystych, aby z większą dozą pewności wierzyć, że jest wśród nich jeden (!) Potencjalnie skuteczny lek.
• Projektowanie molekularne leków. Stworzenie tomografii skaningowej i analizy dyfrakcji rentgenowskiej, rozwój technologii komputerowych umożliwiło uzyskanie trójwymiarowych obrazów aktywnych centrów receptorów i enzymów oraz wybranie dla nich cząsteczek, których konfiguracja dokładnie odpowiada ich kształtowi. Inżynieria molekularna nie wymaga syntezy tysięcy związków i ich testowania. Badacz od razu tworzy kilka molekuł idealnie dopasowanych do podłoża biologicznego. Jednak pod względem kosztów ekonomicznych metoda ta nie ustępuje skriningowi. Inhibitory neuraminidazy, nowa grupa leków przeciwwirusowych, otrzymano metodą projektowania molekularnego.
• Reprodukcja składników odżywczych. W ten sposób otrzymano mediatory - adrenalinę, norepinefrynę, prostaglandyny; środki o działaniu hormonów przysadki mózgowej (oksytocyna, wazopresyna), tarczycy, nadnerczy.
• Ukierunkowana modyfikacja cząsteczek o znanej już aktywności. Na przykład stwierdzono, że wprowadzenie atomów fluoru do cząsteczek leków z reguły zwiększa ich aktywność. Przez fluorowanie kortyzolu powstały silne preparaty glukokortykoidowe, przez fluorowanie chinolonów otrzymano najbardziej aktywne środki przeciwdrobnoustrojowe, fluorochinolony.
• Synteza farmakologicznie czynnych metabolitów. Podczas badania metabolizmu uspokajającego diazepamu stwierdzono, że w wątrobie powstaje z niego substancja o działaniu uspokajającym, oksazepam. Obecnie oksazepam jest syntetyzowany i produkowany jako odrębny lek.
• Znaleziska przypadkowe (metoda „szczęścia”). Metoda wzięła swoją nazwę od opowieści Horacego Walpole'a „Trzy księżniczki Serendipi”. Te siostry często dokonywały udanych odkryć i same znajdowały rozwiązania problemów bez intencji. Przykładem „przypadkowego” zdobycia leku jest stworzenie penicyliny, co w dużej mierze wynikało z faktu, że A. Fleming przypadkowo zwrócił uwagę na fakt, że mikroorganizmy obumierały w spleśniałym kubku, zapomnianym w termostacie na Boże Narodzenie. Czasami przypadkowe odkrycia są wynikiem pomyłki. Na przykład, błędnie wierząc, że przeciwdrgawkowe działanie fenytoiny wynika z faktu, że jest ona antagonistą kwasu foliowego, pracownicy Glaxo Wellcome zsyntetyzowali lamotryginę, nowy środek przeciwdrgawkowy. Okazało się jednak, że po pierwsze działanie fenytoiny nie jest związane z kwasem foliowym, a po drugie sama lamotrygina nie zaburza metabolizmu folianów.
• Składniki surowców roślinnych. Wiele roślin zawiera substancje o użytecznych właściwościach farmakologicznych, a odkrywanie coraz to nowych związków trwa do dziś. Powszechnie znanymi przykładami leków pochodzących z surowców roślinnych jest morfina wyizolowana z maku lekarskiego ( papawersomniferum), atropina pochodząca z belladonny ( Atropabelladona).
• Tkanki zwierzęce. Niektóre preparaty hormonalne pozyskiwane są z tkanek zwierzęcych – insulina z tkanek trzustki świń, estrogeny z moczu ogierów, FSH z moczu kobiet.
• Produkty życiowej aktywności mikroorganizmów. Szereg antybiotyków, leków stosowanych w leczeniu miażdżycy z grupy statyn otrzymuje się z płynu hodowlanego różnych grzybów i bakterii.
• Surowce mineralne. Wazelina otrzymywana jest z produktów ubocznych rafinacji ropy naftowej, która służy jako baza maści.

Każdy lek, zanim zostanie zastosowany w medycynie praktycznej, musi przejść określoną procedurę badań i rejestracji, która gwarantowałaby z jednej strony skuteczność leku w leczeniu tej patologii, a z drugiej jego bezpieczeństwo . Wprowadzenie leków dzieli się na kilka etapów (patrz tabela 1).

Schemat 2 przedstawia główne etapy ruchu narkotykowego w procesie jego rozwoju i badania. Po zakończeniu badań klinicznych III fazy dokumentacja ponownie trafia do Komisji Farmakologicznej (objętość kompletnego dossier może sięgać nawet 1 miliona stron) i jest rejestrowana w Państwowym Rejestrze Leków i Wyrobów Medycznych w ciągu 1-2 lat . Dopiero potem koncern farmakologiczny ma prawo rozpocząć przemysłową produkcję produktu leczniczego i jego dystrybucję poprzez sieć apteczną.
Tabela 1. Krótki opis głównych etapów opracowywania nowych leków.

Etap	krótki opis nt
Badania przedkliniczne (>4 lata) Po skompletowaniu materiały przekazywane są do zbadania Komisji Farmakologicznej, która wyraża zgodę na prowadzenie badań klinicznych.	Badania in vitro i tworzenie substancji leczniczej; Badania na zwierzętach (co najmniej 2 gatunki, z których jeden nie jest gryzoniem). Program badawczy: Profil farmakologiczny leku (mechanizm działania, efekty farmakologiczne i ich selektywność); Ostra i przewlekła toksyczność leków; Działanie teratogenne (niedziedziczne wady u potomstwa); Działanie mutagenne (wrodzone wady potomstwa); Działanie rakotwórcze (transformacja komórek nowotworowych).
Badania kliniczne (» 8-9 lat) Zawiera 3 fazy. Badanie dokumentacji przez Komisję Farmakologiczną przeprowadzane jest po zakończeniu każdego etapu. Lek można wycofać na każdym etapie.	FAZA I. CZY SUBSTANCJA JEST BEZPIECZNA? Farmakokinetykę i zależność działania leku od jego dawki bada się na niewielkiej liczbie (20-50 osób) zdrowych ochotników. ETAP II. CZY SUBSTANCJA DZIAŁA NA ORGANIZM PACJENTA? Wykonaj na ograniczonej liczbie pacjentów (100-300 osób). Określić tolerancję dawek terapeutycznych przez osobę chorą oraz przewidywane działania niepożądane. FAZA III. CZY SUBSTANCJA JEST SKUTECZNA? Wykonaj na dużej liczbie pacjentów (co najmniej 1000-5000 osób). Określa się stopień nasilenia efektu, wyjaśnia się działania niepożądane.

Schemat 2. Główne etapy badań i wprowadzenia leku do praktyki medycznej.
Jednak równolegle ze sprzedażą leku koncern farmaceutyczny organizuje badania kliniczne IV fazy (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest zidentyfikowanie rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy lekarze, którzy przepisują lek i pacjent, który go stosuje. W przypadku stwierdzenia poważnych niedoborów lek może zostać wycofany przez koncern. Na przykład po tym, jak nowa fluorochinolonowa grepafloksacyna trzeciej generacji pomyślnie przeszła wszystkie etapy testów i trafiła do sprzedaży, producent wycofał lek w niecały rok. W badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że grepafloksacyna jest przyczyną śmiertelnych arytmii.
Przy organizacji i prowadzeniu badań klinicznych należy spełnić następujące wymagania:

• Badanie musi być kontrolowane – tj. Równolegle z grupą badanego leku należy rekrutować grupę, która otrzymuje standardowy lek porównawczy (kontrola pozytywna) lub nieaktywny lek, który naśladuje wygląd badanego leku (kontrola placebo). Jest to konieczne w celu wyeliminowania elementu autohipnozy w leczeniu tym lekiem. W zależności od rodzaju sterowania wyróżnia się:
• Proste ślepe badanie: pacjent nie wie, czy przyjmuje nowy lek, czy lek kontrolny (placebo).
• Badanie z podwójną ślepą próbą: zarówno pacjent, jak i lekarz wydający leki i oceniający ich działanie nie wiedzą, czy pacjent otrzymuje nowy lek, czy lek kontrolny. Takie informacje ma tylko kierownik badania.
• Badanie z potrójną ślepą próbą: ani pacjent, ani lekarz i kierownik badania nie wiedzą, która grupa jest leczona nowym lekiem, a która środkami kontrolnymi. Informacje na ten temat są u niezależnego obserwatora.
• Badanie musi być randomizowane – tj. jednorodną grupę pacjentów należy losowo podzielić na grupę eksperymentalną i kontrolną.
• Badanie musi być zorganizowane zgodnie ze wszystkimi normami etycznymi i zasadami określonymi w Deklaracji Helsińskiej.

Źródłami leków mogą być:

Produkty syntezy chemicznej. Obecnie większość leków pozyskuje się w ten sposób. Istnieje kilka sposobów na znalezienie leków wśród produktów syntezy chemicznej:

skrining farmakologiczny. do ekran- przesiać). Metoda poszukiwania substancji o określonym typie działania farmakologicznego wśród różnorodnych związków chemicznych syntetyzowanych przez chemików na specjalne zamówienie. Po raz pierwszy skrining farmakologiczny zastosował niemiecki naukowiec Domagk, który pracował w koncernie chemicznym IG-FI i poszukiwał środków przeciwdrobnoustrojowych wśród związków syntetyzowanych do barwienia tkanin. Stwierdzono, że jeden z tych barwników, czerwony streptocyd, ma działanie przeciwdrobnoustrojowe. W ten sposób odkryto leki sulfonamidowe. Badania przesiewowe to niezwykle czasochłonny i kosztowny proces: aby wykryć pojedynczy lek, badacz musi przetestować kilkaset lub tysiące związków. Tak więc Paul Ehrlich w poszukiwaniu leków przeciwsyfilitycznych zbadał około 1000 organicznych związków arsenu i bizmutu, a tylko 606. lek, salvarsan, okazał się dość skuteczny. Obecnie do badań przesiewowych trzeba zsyntetyzować co najmniej 10 000 związków macierzystych, aby z większą dozą pewności wierzyć, że jest wśród nich jeden (!) Potencjalnie skuteczny lek.

Projektowanie molekularne leków. Stworzenie tomografii skaningowej i analizy dyfrakcji rentgenowskiej, rozwój technologii komputerowych umożliwiło uzyskanie trójwymiarowych obrazów aktywnych centrów receptorów i enzymów oraz wybranie dla nich cząsteczek, których konfiguracja dokładnie odpowiada ich kształtowi. Inżynieria molekularna nie wymaga syntezy tysięcy związków i ich testowania. Badacz od razu tworzy kilka molekuł idealnie dopasowanych do podłoża biologicznego. Jednak pod względem kosztów ekonomicznych metoda ta nie ustępuje skriningowi. Inhibitory neuraminidazy, nowa grupa leków przeciwwirusowych, otrzymano metodą projektowania molekularnego.

Reprodukcja składników odżywczych. W ten sposób otrzymano mediatory - adrenalinę, norepinefrynę, prostaglandyny; środki o działaniu hormonów przysadki mózgowej (oksytocyna, wazopresyna), tarczycy, nadnerczy.

Ukierunkowana modyfikacja cząsteczek o znanej już aktywności. Na przykład stwierdzono, że wprowadzenie atomów fluoru do cząsteczek leków z reguły zwiększa ich aktywność. Przez fluorowanie kortyzolu powstały silne preparaty glukokortykoidowe, przez fluorowanie chinolonów otrzymano najbardziej aktywne środki przeciwdrobnoustrojowe, fluorochinolony.

Synteza farmakologicznie czynnych metabolitów. Podczas badania metabolizmu uspokajającego diazepamu stwierdzono, że w wątrobie powstaje z niego substancja o działaniu uspokajającym, oksazepam. Obecnie oksazepam jest syntetyzowany i produkowany jako odrębny lek.

Znaleziska przypadkowe (metoda „szczęścia”). Metoda wzięła swoją nazwę od opowieści Horacego Walpole'a „Trzy księżniczki Serendipi”. Te siostry często dokonywały udanych odkryć i same znajdowały rozwiązania problemów bez intencji. Przykładem „przypadkowego” uzyskania leku jest stworzenie penicyliny, co w dużej mierze wynikało z faktu, że A. Fleming przypadkowo zwrócił uwagę na fakt, że mikroorganizmy obumierały w spleśniałym kubku, zapomnianym w termostacie na Boże Narodzenie. Czasami przypadkowe odkrycia są wynikiem pomyłki. Na przykład, błędnie wierząc, że przeciwdrgawkowe działanie fenytoiny wynika z faktu, że jest ona antagonistą kwasu foliowego, pracownicy GlaxoWellcome zsyntetyzowali lamotryginę, nowy środek przeciwdrgawkowy. Okazało się jednak, że po pierwsze działanie fenytoiny nie jest związane z kwasem foliowym, a po drugie sama lamotrygina nie zaburza metabolizmu folianów.

Składniki surowców roślinnych. Wiele roślin zawiera substancje o użytecznych właściwościach farmakologicznych, a odkrywanie coraz to nowych związków trwa do dziś. Powszechnie znanymi przykładami leków pochodzących z surowców roślinnych jest morfina wyizolowana z maku lekarskiego ( papawer somniferum), atropina pochodząca z belladonny ( Atropa belladona).

Tkanki zwierzęce. Niektóre preparaty hormonalne pozyskiwane są z tkanek zwierzęcych – insulina z tkanek trzustki świń, estrogeny z moczu ogierów, FSH z moczu kobiet.

Produkty życiowej aktywności mikroorganizmów. Szereg antybiotyków, leków stosowanych w leczeniu miażdżycy z grupy statyn otrzymuje się z płynu hodowlanego różnych grzybów i bakterii.

Surowce mineralne. Wazelina otrzymywana jest z produktów ubocznych rafinacji ropy naftowej, która służy jako baza maści.

Każdy lek, zanim zostanie zastosowany w medycynie praktycznej, musi przejść określoną procedurę badań i rejestracji, która gwarantowałaby z jednej strony skuteczność leku w leczeniu tej patologii, az drugiej jego bezpieczeństwo. Wprowadzenie leków dzieli się na kilka etapów (patrz tabela 1).

Schemat 2 przedstawia główne etapy ruchu narkotykowego w procesie jego rozwoju i badania. Po zakończeniu III fazy badań klinicznych dokumentacja ponownie trafia do Komisji Farmakologicznej (objętość kompletnego dossier może sięgać nawet 1 mln stron) i jest rejestrowana w Państwowym Rejestrze Leków i Wyrobów Medycznych w ciągu 1- 2 lata. Dopiero potem koncern farmakologiczny ma prawo rozpocząć przemysłową produkcję produktu leczniczego i jego dystrybucję poprzez sieć apteczną.

Tabela 1. Krótki opis głównych etapów opracowywania nowych leków.

Etap	krótki opis nt
Badania przedkliniczne (4 lata) Po skompletowaniu materiały przekazywane są do zbadania Komisji Farmakologicznej, która wyraża zgodę na prowadzenie badań klinicznych.	Badania in vitro i tworzenie substancji leczniczej; Badania na zwierzętach (co najmniej 2 gatunki, z których jeden nie jest gryzoniem). Program badawczy: Profil farmakologiczny leku (mechanizm działania, efekty farmakologiczne i ich selektywność); Ostra i przewlekła toksyczność leków; Działanie teratogenne (niedziedziczne wady u potomstwa); Działanie mutagenne (wrodzone wady potomstwa); Działanie rakotwórcze (transformacja komórek nowotworowych).
Badania kliniczne (8-9 lat) Zawiera 3 fazy. Badanie dokumentacji przez Komisję Farmakologiczną przeprowadzane jest po zakończeniu każdego etapu. Lek można wycofać na każdym etapie.	FAZA I. CZY SUBSTANCJA JEST BEZPIECZNA? Farmakokinetykę i zależność działania leku od jego dawki bada się na niewielkiej liczbie (20-50 osób) zdrowych ochotników. ETAP II. CZY SUBSTANCJA DZIAŁA NA ORGANIZM PACJENTA? Wykonaj na ograniczonej liczbie pacjentów (100-300 osób). Określić tolerancję dawek terapeutycznych przez osobę chorą oraz przewidywane działania niepożądane. FAZA III. CZY SUBSTANCJA JEST SKUTECZNA? Wykonaj na dużej liczbie pacjentów (co najmniej 1000-5000 osób). Określa się stopień nasilenia efektu, wyjaśnia się działania niepożądane.

Schemat 2. Główne etapy badań i wprowadzenia leku do praktyki medycznej.

Jednak równolegle ze sprzedażą leku koncern farmaceutyczny organizuje IV fazę badań klinicznych (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest zidentyfikowanie rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy lekarze, którzy przepisują lek i pacjent, który go stosuje. W przypadku stwierdzenia poważnych niedoborów lek może zostać wycofany przez koncern. Na przykład po tym, jak nowa fluorochinolonowa grepafloksacyna trzeciej generacji pomyślnie przeszła wszystkie etapy testów i trafiła do sprzedaży, producent wycofał lek w niecały rok. W badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że grepafloksacyna jest przyczyną śmiertelnych arytmii.

Przy organizacji i prowadzeniu badań klinicznych należy spełnić następujące wymagania:

Badanie musi być kontrolowane – tj. Równolegle z grupą badanego leku należy rekrutować grupę, która otrzymuje standardowy lek porównawczy (kontrola pozytywna) lub nieaktywny lek, który naśladuje wygląd badanego leku (kontrola placebo). Jest to konieczne w celu wyeliminowania elementu autohipnozy w leczeniu tym lekiem. W zależności od rodzaju sterowania wyróżnia się:

Proste ślepe badanie: pacjent nie wie, czy przyjmuje nowy lek, czy lek kontrolny (placebo).

Badanie z podwójną ślepą próbą: zarówno pacjent, jak i lekarz wydający leki i oceniający ich działanie nie wiedzą, czy pacjent otrzymuje nowy lek, czy lek kontrolny. Takie informacje ma tylko kierownik badania.

Badanie z potrójną ślepą próbą: ani pacjent, ani lekarz i kierownik badania nie wiedzą, która grupa jest leczona nowym lekiem, a która środkami kontrolnymi. Informacje na ten temat są u niezależnego obserwatora.

Badanie musi być randomizowane – tj. jednorodną grupę pacjentów należy losowo podzielić na grupę eksperymentalną i kontrolną.

Badanie musi być zorganizowane zgodnie ze wszystkimi normami etycznymi i zasadami określonymi w Deklaracji Helsińskiej.

Wiadomo, że w procesie tworzenia nowych leków z reguły istnieją dwa główne czynniki determinujące - obiektywny i subiektywny. Każdy z tych czynników jest ważny na swój sposób, ale tylko wtedy, gdy ich wektory sił są jednokierunkowe, możliwe jest osiągnięcie ostatecznego celu wszelkich badań farmaceutycznych – uzyskanie nowego leku.

Czynnik subiektywny determinowany jest przede wszystkim chęcią badacza do zajęcia się problemem naukowym, jego erudycją, kwalifikacjami i doświadczeniem naukowym. Obiektywna strona procesu związana jest z wyborem priorytetowych i obiecujących obszarów badawczych, które mogą wpływać na poziom jakości życia (tj. wskaźnik QoL), a także z atrakcyjnością komercyjną.

Dokładne zbadanie czynnika subiektywnego ostatecznie sprowadza się do znalezienia odpowiedzi na jedno z najbardziej intrygujących pytań filozoficznych: jakie miejsce przypadło Jego Królewskiej Mości Sprawie w tym, że ten konkretny badacz (lub grupa badaczy) znalazł się we właściwym czasie i w właściwe miejsce, aby być istotnym dla rozwoju konkretnego leku? Jednym z uderzających historycznych przykładów znaczenia tego czynnika jest historia odkrycia antybiotyków i lizozymu przez A. Fleminga. W związku z tym kierownik laboratorium, w którym pracował Fleming, napisał: „Pomimo całego mojego szacunku dla ojca angielskich antybiotyków, muszę powiedzieć, że ani jeden szanujący się asystent laboratoryjny, a tym bardziej bakteriolog, nigdy nie pozwoliłby sobie eksperymentować na szalce Petriego o takiej czystości, że mogła na niej rosnąć pleśń. A jeśli weźmiemy pod uwagę fakt, że powstanie penicyliny miało miejsce w 1942 r., tj. u szczytu drugiej wojny światowej, a co za tym idzie, u szczytu powikłań zakaźnych po ranach postrzałowych w szpitalach, kiedy ludzkość bardziej niż kiedykolwiek potrzebowała wysoce skutecznego leku przeciwbakteryjnego, mimowolnie pojawia się myśl o opatrzności.

Jeśli chodzi o czynnik obiektywny, jego zrozumienie jest bardziej podatne na logiczną analizę przyczynowo-skutkową. A to oznacza, że ​​na etapie opracowywania nowego leku na pierwszy plan wysuwają się kryteria, które wyznaczają kierunek badań naukowych. Nadrzędnym czynnikiem w tym procesie jest pilna potrzeba medyczna lub możliwość opracowania nowych lub udoskonalenia starych metod leczenia, co ostatecznie może wpłynąć na jakość życia. Dobrym przykładem jest opracowywanie nowych skutecznych leków przeciwnowotworowych, sercowo-naczyniowych, hormonalnych oraz sposobów walki z zakażeniem wirusem HIV. Będzie czas, żeby to przypomnieć wyznacznikiem poziomu jakości życia jest stan fizyczny i emocjonalny człowieka, aktywność intelektualna, poczucie dobrostanu i zadowolenia z życia, aktywność społeczna i stopień jej satysfakcji. Należy zauważyć, że wskaźnik QoL jest bezpośrednio związany z ciężkością choroby, która określa koszty finansowe społeczeństwa związane z hospitalizacją, opieką nad pacjentem, kosztem przebiegu terapii i leczenia przewlekłej patologii.

Atrakcyjność komercyjna leku wynika z częstości występowania określonej patologii, jej ciężkości, wysokości kosztów leczenia, wielkości próby pacjentów cierpiących na tę chorobę, czasu trwania terapii, wieku pacjentów itp. Ponadto istnieje szereg niuansów związanych z możliwościami logistycznymi i finansowymi dewelopera i przyszłego producenta. Decyduje o tym fakt, że po pierwsze, deweloper przeznacza większość środków przeznaczonych na badania naukowe na utrzymanie wypracowanej i najsilniejszej pozycji na rynku (gdzie z reguły jest już liderem); po drugie, na czele opracowania nowego leku stoi stosunek szacowanych kosztów do rzeczywistych wielkości zysku, jaki deweloper spodziewa się uzyskać ze sprzedaży leku, a także stosunek czasowy tych dwóch parametrów. Jeśli więc w 1976 roku firmy farmaceutyczne wydały średnio około 54 milionów dolarów na badania i wypuszczenie nowego leku, to już w 1998 roku - prawie 597 milionów dolarów.

Proces opracowania i wprowadzenia na rynek nowego leku trwa średnio 12-15 lat. Wzrost kosztów opracowywania nowych leków wiąże się z zaostrzeniem wymagań społeczeństwa w zakresie jakości i bezpieczeństwa farmaceutyków. Dodatkowo, jeśli porównamy koszty prac badawczo-rozwojowych w przemyśle farmaceutycznym z innymi rodzajami dochodowego biznesu, w szczególności z radioelektroniką, okaże się, że są one 2-krotnie wyższe, aw porównaniu z innymi branżami – 6-krotnie.

Metodologia odkrywania nowych leków

W niedalekiej przeszłości główną metodą odkrywania nowych leków były elementarne empiryczne badania przesiewowe istniejących lub nowo syntetyzowanych związków chemicznych. Naturalnie w naturze nie może być „czystego” empirycznego badania przesiewowego, ponieważ każde badanie jest ostatecznie oparte na wcześniej zgromadzonym materiale faktycznym, eksperymentalnym i klinicznym. Uderzającym historycznym przykładem takiego skriningu są poszukiwania leków przeciwsyfilitycznych prowadzone przez P. Ehrlicha wśród 10 tysięcy związków arsenu i zakończone stworzeniem leku salwarsan.

Nowoczesne podejścia high-tech polegają na wykorzystaniu metody HTS (High Through-put Screening), tj. metoda empirycznego projektowania nowego wysoce skutecznego leku. W pierwszym etapie, przy użyciu szybkiej technologii komputerowej, testuje się setki tysięcy substancji pod kątem aktywności względem badanej cząsteczki (najczęściej jest to struktura molekularna receptora). W drugim etapie aktywność strukturalna jest bezpośrednio modelowana za pomocą specjalnych programów, takich jak QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Efektem końcowym tego procesu jest stworzenie substancji o najwyższym poziomie działania przy minimalnych skutkach ubocznych i kosztach materiałowych. Modelowanie może przebiegać w dwóch kierunkach. Pierwszym z nich jest zbudowanie idealnego „klucza” (tj. mediatora), odpowiedniego dla naturalnego „zamka” naturalnego (tj. receptora). Drugi to budowa „zamka” pod istniejącym naturalnym „kluczem”. Stosowane w tym celu podejścia naukowe opierają się na różnorodnych technologiach, począwszy od genetyki molekularnej i metod NMR, a skończywszy na bezpośredniej komputerowej symulacji aktywnej cząsteczki w trzech wymiarach przy użyciu programów CAD (Computer Assisted Design). Ostatecznie jednak proces projektowania i syntezy potencjalnych substancji biologicznie czynnych nadal opiera się na intuicji i doświadczeniu badacza.

Gdy tylko zostanie zsyntetyzowany obiecujący związek chemiczny, a jego struktura i właściwości zostaną ustalone, przystąp do etap przedkliniczny testowanie na zwierzętach. Obejmuje opis procesu syntezy chemicznej (podano dane dotyczące budowy i czystości leku), farmakologii eksperymentalnej (czyli farmakodynamiki), badania farmakokinetyki, metabolizmu i toksyczności.

Podkreślmy główne priorytety etapu przedklinicznego. Do farmakodynamika to badanie specyficznej aktywności farmakologicznej leku i jego metabolitów (w tym określenie szybkości, czasu trwania, odwracalności i zależności od dawki efektów w eksperymentach modelowych na żywo, oddziaływania ligand-receptor, wpływ na główne układy fizjologiczne: nerwowy, mięśniowo-szkieletowy, moczowo-płciowy i sercowo-naczyniowy); dla farmakokinetyka oraz metabolizm- jest to badanie wchłaniania, dystrybucji, wiązania z białkami, biotransformacji i wydalania (w tym obliczenia stałych szybkości eliminacji (Kel), wchłaniania (Ka), wydalania (Kex), klirensu leku, powierzchni pod krzywą stężenie-czas, itp.); dla toksykologia- jest to definicja toksyczności ostrej i przewlekłej (przynajmniej u dwóch rodzajów zwierząt doświadczalnych), rakotwórczości, mutagenności, teratogenności.

Doświadczenie pokazuje, że podczas testów około połowa substancji kandydujących jest odrzucana właśnie ze względu na niską stabilność, wysoką mutagenność, teratogenność itp. Badania przedkliniczne, a także badania kliniczne, można warunkowo podzielić na cztery fazy (etapy):

Badania przedkliniczne (I etap) (Wybór obiecujących substancji)

1.Ocena możliwości patentowych i ubieganie się o patent.

2.Podstawowe badania przesiewowe farmakologiczne i biochemiczne.

3.Analityczne badanie substancji czynnej.

4.Badania toksykologiczne w celu określenia maksymalnych tolerowanych dawek.

Badania przedkliniczne (etap II) (Farmakodynamika/kinetyka u zwierząt)

1.Szczegółowe badania farmakologiczne (główny efekt, działania niepożądane, czas działania).

2.Farmakokinetyka (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie).

Badania przedkliniczne (III etap) (Ocena bezpieczeństwa)

1.Toksyczność ostra (pojedyncze podanie dwóm gatunkom zwierząt).

2.Toksyczność przewlekła (wielokrotne podanie dwóm gatunkom zwierząt).

3.Badanie toksyczności dotyczące wpływu na układ rozrodczy (płodność, teratogenność, toksyczność okołoporodowa i poporodowa).

4.Badanie mutagenności.

5.Wpływ na układ odpornościowy.

6.Skórne reakcje alergiczne.

Badania przedkliniczne (IV etap) (Wczesny rozwój techniczny)

1.Synteza w warunkach produkcyjnych.

2.Opracowanie metod analitycznych do oznaczania leku, produktów degradacji i ewentualnych zanieczyszczeń.

3.Synteza leku znakowanego izotopami promieniotwórczymi do analizy farmakokinetycznej.

4.Badanie stabilności.

5.Produkcja form dawkowania do badań klinicznych.

Po uzyskaniu dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność terapeutyczną leku, a także możliwości kontroli jakości na podstawie niezbędnych badań przedklinicznych, twórcy opracowują i przesyłają wniosek do organów wydających pozwolenia i nadzorujących o prawo do prowadzić badania kliniczne. W każdym przypadku, zanim twórca otrzyma zezwolenie na prowadzenie badań klinicznych, musi złożyć do organów wydających zezwolenia wniosek zawierający następujące informacje: 1) dane dotyczące składu chemicznego produktu leczniczego; 2) sprawozdanie z wyników badań przedklinicznych; 3) procedury uzyskiwania substancji i kontroli jakości w produkcji; 4) wszelkie inne dostępne informacje (w tym dane kliniczne z innych krajów, jeśli są dostępne); 5) opis programu (protokołu) proponowanych badań klinicznych.

Tak więc badania na ludziach można rozpocząć tylko wtedy, gdy spełnione są następujące podstawowe wymagania: informacje z badań przedklinicznych przekonująco wskazują, że lek może być stosowany w leczeniu tej konkretnej patologii; plan badania klinicznego jest odpowiednio zaprojektowany, dzięki czemu badania kliniczne mogą dostarczyć wiarygodnych informacji o skuteczności i bezpieczeństwie leku; lek jest na tyle bezpieczny, że można go testować na ludziach, a osoby badane nie będą narażane na nadmierne ryzyko.

Schematycznie etap przejściowy od badań przedklinicznych do klinicznych można przedstawić w następujący sposób:

Program badań klinicznych nowego leku u ludzi składa się z czterech faz. Pierwsze trzy przeprowadzane są przed rejestracją leku, a czwarta, nazywana porejestracyjną, czyli postmarketingową, przeprowadzana jest po zarejestrowaniu i dopuszczeniu leku do obrotu.

I faza badań klinicznych. Często ta faza jest również nazywana biomedyczną lub kliniczną farmakologiczną, co bardziej adekwatnie odzwierciedla jej cele i zadania: ustalenie tolerancji i właściwości farmakokinetycznych leku u ludzi. Z reguły w I fazie badań klinicznych (CT) bierze udział zdrowych ochotników w ilości od 80 do 100 osób (zwykle w naszych warunkach 10-15 młodych zdrowych mężczyzn). Wyjątkiem są badania leków przeciwnowotworowych i leków na AIDS ze względu na ich wysoką toksyczność (w tych przypadkach badania przeprowadza się od razu na pacjentach z tymi chorobami). Należy zauważyć, że średnio około 1/3 substancji kandydujących jest odfiltrowywanych w pierwszej fazie CI. Tak naprawdę tomografia I fazy powinna odpowiedzieć na główne pytanie: czy warto kontynuować prace nad nowym lekiem, a jeśli tak, to jakie będą preferowane dawki terapeutyczne i drogi podawania?

Badania kliniczne fazy 2 - pierwsze doświadczenie w stosowaniu nowego leku do leczenia określonej patologii. Ta faza jest często nazywana badaniami pilotażowymi lub obserwacyjnymi, ponieważ wyniki uzyskane z tych prób pozwalają zaplanować bardziej kosztowne i rozległe badania. II faza obejmuje zarówno mężczyzn, jak i kobiety w liczbie od 200 do 600 osób (w tym kobiety w wieku rozrodczym, jeśli są zabezpieczone przed ciążą i wykonano kontrolne testy ciążowe). Konwencjonalnie ta faza jest podzielona na 2a i 2b. W pierwszym etapie fazy rozwiązywany jest problem określenia poziomu bezpieczeństwa leku w wybranych grupach pacjentów z konkretną chorobą lub zespołem wymagającym leczenia, natomiast w drugim etapie ustalany jest optymalny poziom dawki leku wybrana do kolejnego, III etapu. Oczywiście badania fazy 2 są kontrolowane i zakładają obecność grupy kontrolnej. pp, która nie powinna znacząco różnić się od eksperymentalnej (podstawowej) ani płcią, ani wiekiem, ani początkowym leczeniem podstawowym. Należy podkreślić, że leczenie podstawowe (jeśli to możliwe) należy przerwać na 2-4 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Ponadto grupy powinny być tworzone metodą randomizacji, tj. metoda rozkładu losowego z wykorzystaniem tablic liczb losowych.

Badania kliniczne fazy 3 - są to badania kliniczne bezpieczeństwa i skuteczności leku w warunkach zbliżonych do tych, w jakich będzie on stosowany, jeśli zostanie dopuszczony do użytku medycznego. Oznacza to, że podczas trzeciej fazy badane są istotne interakcje między badanym lekiem a innymi lekami, a także wpływ wieku, płci, chorób współistniejących itp. Są to zazwyczaj ślepe, kontrolowane placebo badania. podczas którego kursy leczenia są porównywane ze standardowymi lekami. Oczywiście w tej fazie CT bierze udział duża liczba pacjentów (do 10 000 osób), co pozwala wyjaśnić cechy działania leku i określić stosunkowo rzadkie reakcje uboczne przy jego długotrwałym stosowaniu. Podczas III fazy TK analizowane są również wskaźniki farmakoekonomiczne, które są później wykorzystywane do oceny poziomu jakości życia pacjentów i objęcia ich opieką medyczną. Informacje uzyskane w wyniku badań III fazy mają fundamentalne znaczenie dla podjęcia decyzji o rejestracji leku i możliwości jego zastosowania medycznego.

Tym samym rekomendację leku do użytku klinicznego uważa się za zasadną, jeśli jest on bardziej skuteczny; jest lepiej tolerowany niż znane leki; bardziej korzystne ekonomicznie; ma prostszą i wygodniejszą metodę leczenia; zwiększa skuteczność istniejących leków w leczeniu skojarzonym. Jednak doświadczenie w opracowywaniu leków pokazuje, że tylko około 8% leków, które otrzymują zgodę na rozwój, jest dopuszczonych do użytku medycznego.

Badania kliniczne fazy 4 - są to tzw. badania postmarketingowe, czyli postrejestracyjne, przeprowadzane po uzyskaniu zgody regulacyjnej na medyczne zastosowanie leku. Z reguły CI idzie w dwóch głównych kierunkach. Pierwszym z nich jest doskonalenie schematów dawkowania, czasu leczenia, badanie interakcji z pożywieniem i innymi lekami, ocena skuteczności w różnych grupach wiekowych, gromadzenie dodatkowych danych dotyczących wskaźników ekonomicznych, badanie efektów długoterminowych ( przede wszystkim wpływający na spadek lub wzrost śmiertelności pacjentów otrzymujących ten lek). Drugi to badanie nowych (nie zarejestrowanych) wskazań do przepisywania leku, sposobów jego stosowania oraz efektów klinicznych w połączeniu z innymi lekami. Należy zauważyć, że drugi kierunek czwartej fazy jest uważany za testowanie nowego leku we wczesnych fazach badania.

Schematycznie wszystkie powyższe pokazano na rysunku.

Rodzaje i typy badań klinicznych: plan, projekt i struktura

Głównym kryterium przy określaniu rodzaju badań klinicznych jest obecność lub brak kontroli. Pod tym względem wszystkie CT można podzielić na niekontrolowane (nieporównawcze) i kontrolowane (z kontrolą porównawczą). Jednocześnie związek przyczynowy między jakimkolwiek wpływem na organizm a reakcją można ocenić jedynie na podstawie porównania z wynikami uzyskanymi w grupie kontrolnej.

Oczywiście wyniki badań niekontrolowanych i kontrolowanych różnią się jakościowo. Nie oznacza to jednak, że badania niekontrolowane nie są w ogóle potrzebne. Zazwyczaj mają one na celu identyfikację powiązań i wzorców, które są następnie sprawdzane w kontrolowanych badaniach. Z kolei badania niekontrolowane są uzasadnione w 1. i 2. fazie badań, kiedy bada się toksyczność dla ludzi, ustala się bezpieczne dawki, przeprowadza się badania „pilotażowe”, czysto farmakokinetyczne, a także długoterminowe badania postmarketingowe mające na celu identyfikacja rzadkich skutków ubocznych.

Jednocześnie badania fazy 2 i 3, mające na celu udowodnienie określonego efektu klinicznego i analizę porównawczą skuteczności różnych terapii, z definicji powinny mieć charakter porównawczy (tj. mieć grupy kontrolne). Zatem obecność grupy kontrolnej ma fundamentalne znaczenie dla badania porównawczego (kontrolowanego). Z kolei grupy kontrolne są klasyfikowane według rodzaju przepisanego leczenia i metody selekcji. W zależności od rodzaju przepisanego leczenia, grupy dzielą się na podgrupy otrzymujące placebo, nieotrzymujące leczenia, otrzymujące różne dawki leku lub różne schematy leczenia i otrzymujące inny aktywny lek. Zgodnie z metodą selekcji pacjentów w grupie kontrolnej selekcja dokonywana jest z randomizacją z tej samej populacji oraz „zewnętrzną” („historyczną”), gdy populacja różni się od populacji tego badania. Aby zminimalizować błędy w tworzeniu grup, stosuje się również metodę ślepego badania oraz randomizację z stratyfikacją.

Randomizacja to metoda przydzielania osób do grup metodą doboru losowego (najlepiej za pomocą kodów komputerowych opartych na ciągu liczb losowych), natomiast stratyfikacja - jest to proces gwarantujący równomierne rozłożenie badanych na grupy, z uwzględnieniem czynników, które znacząco wpływają na przebieg choroby (wiek, nadwaga, historia choroby itp.).

ślepe badanie zakłada, że ​​pacjent nie zna sposobu leczenia. Na metoda podwójnej ślepej próby badacz nie wie o trwającym leczeniu, ale wie o tym monitorujący. Istnieje również metoda tzw. „potrójnego zaślepienia”, kiedy to monitorujący nie wie o sposobie leczenia, a zna go tylko sponsor. znaczący wpływ na jakość badań zgodność , tj. rygor przestrzegania schematu testu ze strony badanych.

Tak czy inaczej, do jakościowego prowadzenia badań klinicznych konieczne jest posiadanie dobrze zaprojektowanego planu i projektu badania z jasną definicją kryteriów włączenia/wyłączenia w badaniu i klinicznych znaczenie (znaczenie).

Elementy projektu standardowego badania klinicznego przedstawiono w następujący sposób: obecność interwencji medycznej; obecność grupy porównawczej; randomizacja; stratyfikacja; użycie przebrania. Jednakże, chociaż istnieje wiele wspólnych punktów w projekcie, jego struktura będzie się różnić w zależności od celów i fazy badania klinicznego. Poniżej przedstawiono strukturę najczęściej stosowanych modeli badań modelowych w badaniach klinicznych.

1) Schemat modelu badawczego w jednej grupie: wszyscy badani otrzymują takie samo leczenie, jednak jego wyniki porównuje się nie z wynikami grupy kontrolnej, ale z wynikami stanu wyjściowego dla każdego pacjenta lub z wynikami kontroli według statystyk archiwalnych, tj. Osoby badane nie są losowane. Dlatego model ten może być wykorzystany w badaniach I fazy lub służyć jako uzupełnienie innych rodzajów badań (w szczególności do oceny antybiotykoterapii). Tak więc główną wadą modelu jest brak grupy kontrolnej.

2) Schemat modelu badawczego w grupach równoległych: osoby z dwóch lub więcej grup otrzymują różne kursy leczenia lub różne dawki leków. Oczywiście w tym przypadku przeprowadzana jest randomizacja (częściej z rozwarstwieniem). Ten typ modelu jest uważany za najbardziej optymalny do określania skuteczności schematów leczenia. Należy zaznaczyć, że większość badań klinicznych prowadzona jest w grupach równoległych. Co więcej, ten rodzaj tomografii komputerowej jest faworyzowany przez organy regulacyjne, dlatego też główne badania fazy 3 są prowadzone w grupach równoległych. Wadą tego rodzaju testów jest to, że wymaga większej liczby pacjentów, a tym samym wyższych kosztów; czas trwania badań w ramach tego programu znacznie się wydłuża.

3)Schemat modelu krzyżowego: Pacjenci są losowo przydzielani do grup, które otrzymują ten sam przebieg leczenia, ale z inną kolejnością. Z reguły wymagany jest okres likwidacji (wymywania, wypłukiwania) równy pięciu okresom półtrwania między kursami, aby pacjenci powrócili do stanu wyjściowego. Zazwyczaj „modele krzyżowe” są stosowane w badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, ponieważ są bardziej opłacalne (wymagają mniejszej liczby pacjentów), a także w przypadkach, gdy warunki kliniczne są względnie stałe w okresie badania.

Tym samym przez cały etap badań klinicznych, od momentu ich zaplanowania do interpretacji uzyskanych danych, jedno ze strategicznych miejsc zajmuje analiza statystyczna. Biorąc pod uwagę różnorodność niuansów i specyfikę prowadzenia badań klinicznych, trudno obejść się bez specjalisty od konkretnej biologicznej analizy statystycznej.

Biorównoważne badania kliniczne

Klinicyści doskonale zdają sobie sprawę, że leki, które mają te same substancje czynne, ale są wytwarzane przez różnych producentów (tzw. Przykładem jest sytuacja z pozajelitowym diazepamem. Tak więc neurolodzy i resuscytatorzy, którzy pracowali w latach 70-90 wiedzą, że aby zatrzymać drgawki lub przeprowadzić indukcję znieczulenia, wystarczyło, aby pacjent wstrzyknął 2-4 ml seduxenu (czyli 10-20 mg diazepamu), produkowanego przez firmę Gedeon Richtera (Węgry), podczas gdy czasami 6-8 ml Relanium (tj. 30-40 mg diazepamu), wyprodukowanego przez Polfę (Polska), czasami nie wystarczało do uzyskania tego samego efektu klinicznego. . Spośród wszystkich „diazepamów” do podawania pozajelitowego, apauryna produkowana przez KRKA (Słowenia) była najbardziej odpowiednia do zatrzymania zespołu abstynencyjnego. Tego rodzaju zjawisko, jak również znaczące korzyści ekonomiczne związane z produkcją leków generycznych, stworzyły podstawę do rozwoju i standaryzacji badań biorównoważności oraz związanych z nimi koncepcji biologicznych i farmakokinetycznych.

Należy zdefiniować szereg terminów. Biorównoważność jest porównawczą oceną skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dwóch leków w tych samych warunkach podawania iw tych samych dawkach. Jeden z tych leków jest lekiem referencyjnym lub porównawczym (zwykle dobrze znany lek oryginalny lub generyczny), a drugi jest lekiem eksperymentalnym. Głównym parametrem badanym w biorównoważnych badaniach klinicznych jest biodostępność (biodostępność) . Aby zrozumieć znaczenie tego zjawiska, możemy przypomnieć sobie sytuację, która jest dość powszechna podczas antybiotykoterapii. Przed przepisaniem antybiotyków określ wrażliwość mikroorganizmów na nie. in vitro. Na przykład wrażliwość na cefalosporyny in vitro może okazać się o rząd wielkości (tj. 10-krotnie) wyższa niż zwykłej penicyliny, podczas gdy podczas terapii na żywo efekt kliniczny jest wyższy w przypadku tej samej penicyliny. Zatem biodostępność to szybkość i stopień akumulacji substancji czynnej w miejscu jej zamierzonego działania w organizmie człowieka.

Jak wspomniano powyżej, problem biorównoważności leków ma ogromne znaczenie kliniczne, farmaceutyczne i ekonomiczne. Po pierwsze, ten sam lek jest produkowany przez różne firmy z wykorzystaniem różnych substancji pomocniczych, w różnych ilościach i według różnych technologii. Po drugie, stosowanie leków generycznych we wszystkich krajach wiąże się ze znaczną różnicą w kosztach między lekami oryginalnymi a lekami generycznymi. I tak łączna wartość sprzedaży leków generycznych w Wielkiej Brytanii, Danii, Holandii na rynku leków na receptę w 2000 r. stanowiła 50-75% całej sprzedaży. W tym miejscu należałoby podać definicję leku generycznego w porównaniu z lekiem oryginalnym: ogólny- jest to medyczny analog oryginalnego leku (wyprodukowany przez inną firmę, która nie jest właścicielem patentu), którego ochrona patentowa już wygasła. Charakterystyczne jest to, że lek generyczny zawiera substancję czynną (substancję czynną) identyczną z lekiem oryginalnym, ale różni się składnikami pomocniczymi (nieaktywnymi) (wypełniacze, konserwanty, barwniki itp.).

Zorganizowano szereg konferencji w celu opracowania i ujednolicenia dokumentów oceny jakości leków generycznych. W efekcie przyjęto zasady prowadzenia badań biorównoważności. W szczególności dla UE są to „Przepisy państwowe dotyczące wyrobów medycznych w Unii Europejskiej” (ostatnie wydanie przyjęto w 2001 r.); w przypadku Stanów Zjednoczonych podobne zasady przyjęto w ostatniej edycji z 1996 r.; dla Rosji - 10 sierpnia 2004 r. weszło w życie zarządzenie Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej „O prowadzeniu jakościowych badań biorównoważności leków”; dla Republiki Białoruś - jest to instrukcja nr 73-0501 z dnia 30 maja 2001 r. „O wymogach rejestracyjnych i zasadach przeprowadzania równoważności leków generycznych”.

Biorąc pod uwagę szereg zapisów z tych fundamentalnych dokumentów można stwierdzić, że Produkty lecznicze uważa się za biorównoważne, jeśli są farmaceutycznie równoważne, ich biodostępność (tj. szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej) jest taka sama, a po podaniu mogą zapewnić odpowiednią skuteczność i bezpieczeństwo w tej samej dawce.

Oczywiście wykonywanie badań biorównoważności musi być zgodne z zasadami GCP. Jednak prowadzenie badań klinicznych dotyczących biorównoważności ma szereg cech. Po pierwsze, należy przeprowadzić badania na zdrowych, najlepiej niepalących ochotnikach obojga płci, w wieku 18-55 lat, z precyzyjnymi kryteriami włączenia/wyłączenia i odpowiednim projektem (kontrolowane, randomizowane, krzyżowe badania kliniczne). Po drugie, minimalna liczba badanych to co najmniej 12 osób (zwykle 12-24). Po trzecie, możliwość udziału w badaniu musi być potwierdzona standardowymi badaniami laboratoryjnymi, wywiadem i ogólnym badaniem klinicznym. Ponadto zarówno przed, jak iw trakcie badania mogą być przeprowadzone specjalne badania lekarskie, w zależności od charakterystyki właściwości farmakologicznych badanego leku. Po czwarte, dla wszystkich badanych należy stworzyć odpowiednie standardowe warunki na czas badania, w tym standardową dietę, wyłączenie innych leków, ten sam schemat ruchowy i dzienny, tryb aktywności fizycznej, wykluczenie alkoholu, kofeiny, środków odurzających substancje i soki zagęszczone, czas spędzony w ośrodku badawczym oraz czas zakończenia badania. Ponadto konieczne jest zbadanie biodostępności zarówno po podaniu pojedynczej dawki badanego leku, jak i po osiągnięciu stanu stabilnego (tj. stabilnego stężenia leku we krwi).

Na podstawie parametrów farmakokinetycznych stosowanych do oceny biodostępności zwykle określa się maksymalne stężenie substancji leczniczej (Cmax); czas do osiągnięcia maksymalnego efektu (Tmax odzwierciedla szybkość wchłaniania i początek efektu terapeutycznego); pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC - pole pod stężeniem - odzwierciedla ilość substancji, która dostaje się do krwioobiegu po pojedynczym wstrzyknięciu leku).

Oczywiście metody stosowane do określania biodostępności i biorównoważności muszą być dokładne, wiarygodne i powtarzalne. Zgodnie z rozporządzeniem WHO (1994, 1996) określa się, że dwa leki uważa się za biorównoważne, jeśli mają podobne parametry farmakokinetyczne, a różnice między nimi nie przekraczają 20%.

Tym samym badanie biorównoważności pozwala na wyciągnięcie rozsądnego wniosku o jakości, skuteczności i bezpieczeństwie porównywanych leków na podstawie mniejszej ilości pierwotnych informacji iw krótszym czasie niż przy prowadzeniu innych rodzajów badań klinicznych.

Podczas przeprowadzania badań w celu zbadania równoważności dwóch leków w warunkach klinicznych zdarzają się sytuacje, w których nie można oznaczyć ilościowo leku lub jego metabolitu w osoczu lub moczu. W tym sl szacuje się na herbatę równoważność farmakodynamiczna. Jednocześnie warunki, w jakich przeprowadzane są te badania, muszą ściśle odpowiadać wymogom GCP. To z kolei oznacza, że ​​przy planowaniu, przeprowadzaniu i ocenie wyników należy przestrzegać następujących wymagań: 1) mierzoną odpowiedzią musi być efekt farmakologiczny lub terapeutyczny potwierdzający skuteczność lub bezpieczeństwo leku; 2) metoda musi być zwalidowana pod względem dokładności, odtwarzalności, specyficzności i trafności; 3) reakcja powinna być mierzona metodą ilościową z podwójną ślepą próbą, a wyniki rejestrowane przy użyciu odpowiedniego instrumentu o dobrej reprodukcji (jeżeli takie pomiary nie są możliwe, zapis danych prowadzony jest w skali analogów wizualnych, a dane przetwarzanie będzie wymagało specjalnej nieparametrycznej analizy statystycznej (np. za pomocą testu Manna - Whitneya, Wilcoxona itp.) 4) z dużym prawdopodobieństwem efektu placebo, zaleca się włączenie placebo do schematu leczenia; 5) projekt badania powinien być przekrojowy lub równoległy.

Ściśle związane z biorównoważnością są takie pojęcia, jak równoważność farmaceutyczna i terapeutyczna.

Równoważność farmaceutyczna odnosi się do sytuacji, w której porównywalne produkty zawierają taką samą ilość tej samej substancji czynnej w tej samej postaci dawkowania, spełniają te same porównywalne normy i są stosowane w ten sam sposób. Równoważność farmaceutyczna niekoniecznie oznacza równoważność terapeutyczną, ponieważ różnice w substancjach pomocniczych i procesie wytwarzania mogą prowadzić do różnic w skuteczności leku.

Pod równoważność terapeutyczna zrozumieć taką sytuację, gdy leki są farmaceutycznie równoważne, a ich wpływ na organizm (tj. działanie farmakodynamiczne, kliniczne i laboratoryjne) jest taki sam.

Literatura

1. Biełych L.N. Metody matematyczne w medycynie. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman AV. Farmakokinetyka doświadczalna i kliniczna: sob. tr. Instytut Badawczy Farmakologii Akademii Nauk Medycznych ZSRR. - M.: Medycyna, 1988.

3.Loyd E. Podręcznik statystyki stosowanej. - M., 1989.

4. Malcew VI. Badania kliniczne leków - wyd. - Kijów: Morion, 2006.

5. Rudakow A.G.. Podręcznik badań klinicznych / tłum. z angielskiego. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Sołowjow W.N., Firsow A.A., Fiłow W.A. Farmakokinetyka (instrukcja). - M.: Medycyna, 1980.

7. Stefanow O.V. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (metoda. zalecenia). - Kijów, 2001.

8. Steuper E. Analiza maszynowa zależności między budową chemiczną a aktywnością biologiczną. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Ilościowa analiza struktura-aktywność / wyd. przez R. Franke i in. - 1998. - R. 337-342.

10.dziekan PM. // Trendy Pharm. nauka - 2003. - Cz. 3. - s. 122-125.

11. Wytyczne dotyczące dobrych badań klinicznych. - Zharmonizowane Wytyczne Trójstronne ICN, 1998.

Wiadomości medyczne. - 2009. - Nr 2. - S. 23-28.

Uwaga! Artykuł skierowany jest do lekarzy specjalistów. Przedruk tego artykułu lub jego fragmentów w Internecie bez hiperłącza do oryginalnego źródła jest uważane za naruszenie praw autorskich.

PRZEPIS OGÓLNY.»

1. Definicja przedmiotu farmakologii i jej zadań.

2. Etapy rozwoju farmakologii.

3.Metody studiowania farmakologii w Rosji.

4. Sposoby wyszukiwania leków.

5. Perspektywy rozwoju farmakologii.

7. Pojęcie leków, substancji leczniczych i form dawkowania.

8. Klasyfikacja leków według siły działania,

pod względem spójności i zastosowania.

9. Pojęcie galenu i nowych preparatów galenowych.

10. Pojęcie farmakologii państwowej.

Farmakologia to nauka o wpływie leków na organizm..

1. Wyszukiwanie nowych leków i wprowadzanie ich do medycyny praktycznej.

2. Ulepszenie istniejących leków (uzyskanie leków o mniej wyraźnych skutkach ubocznych)

3. Szukaj leków o nowym działaniu terapeutycznym.

4. Nauka o tradycyjnej medycynie.

Lek musi być: skuteczny, nieszkodliwy i mieć przewagę nad lekami z tej grupy.

ETAPY ROZWOJU FARMAKOLOGII.

Scena 1- empiryczne (pierwotne komunalne)

Przypadkowe odkrycia - Przypadkowe znaleziska.

2 etap- emperiko-mistyczny (posiadający niewolników)

Pojawienie się pierwszych postaci dawkowania

(pachnące wody,)

Hipokrates, Paracelsus, Galen.

3 etap- religijne - scholastyczne lub feudalne.

4 etap- Farmakologia naukowa, koniec XI wieku, początek I wieku.

Scena 1- przed Piotrem

W 1672 r. uruchomiono drugą aptekę, w której obowiązywał podatek (pobierano opłatę).

Za Piotra 1 otwarto 8 aptek.

2 etap- przedrewolucyjny

3 etap- nowoczesny

Powstaje naukowa farmakologia. Koniec XI wieku i ten etap związany jest z otwarciem wydziałów lekarskich na uniwersytetach.

METODY BADANIA.

1. Opisowy. Nestor Maksimowicz

2. Eksperymentalny: pierwsze laboratorium zostało otwarte w Tartu.

Założyciele: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Eksperymentalno-kliniczna. Pojawiają się pierwsze kliniki.

Botkin, Pawłow, Krawkow.

4. Eksperymentalno - kliniczna Na patologicznie zmienionych narządach.

Akademik Pawłow i Krawkow, są także założycielami

farmakologia rosyjska.

akademik Pawłow - nauka o trawieniu, ANS, CCC.

Krawkow - (uczeń Pawłowa) - wydał pierwszy podręcznik farmakologii,

który został przedrukowany 14 razy.

5. Eksperymentalna - kliniczna na patologicznie zmienionych narządach

biorąc pod uwagę dawkę.

Nikolaev i Likhachev - wprowadzili pojęcie dawki.

W 1920 roku otwarto VNIHFI.

W 1930 roku otwarto VILR.

W 1954 roku został otwarty Instytut Farmakologii i Chemii Terapii w AMS.

Od 1954 roku rozpoczyna się „złoty wiek” farmakologii.

W 1978 roku w naszym zakładzie „Medpreparatov” - NIIA. (Biosynteza)

ZASADY TWORZENIA NOWYCH LEKÓW.

Powstałe leki są podobne do tych, które istnieją w życiu

organizm (na przykład adrenalina).

2. Tworzenie nowych leków na bazie biologicznie znanych

substancje czynne.

3. Imperialny sposób. Przypadkowe odkrycia, znaleziska.

4. Otrzymywanie leków z produktów grzybów i mikroorganizmów

(antybiotyki).

5. Pozyskiwanie leków z roślin leczniczych.

PERSPEKTYWY ROZWOJU FARMAKOLOGII.

1. Podnieść poziom i efektywność badania klinicznego.

2. Podnieść poziom i jakość opieki medycznej.

3.Tworzenie i zwiększanie produkcji nowych leków do leczenia pacjentów onkologicznych, chorych na cukrzycę, CCC.

4. Podniesienie jakości szkolenia menedżerów średniego i wyższego szczebla.

Ogólny przepis -

Jest to dział farmakologii zajmujący się badaniem zasad przepisywania, przygotowywania i wydawania leków pacjentom.

PRZEPIS- jest to pisemna prośba od lekarza, z prośbą o przygotowanie

i wydawania leku pacjentowi.

Zgodnie z zarządzeniem nr 110 Ministerstwa Zdrowia Rosji z 2007 r. Nr 148-1 U / -88 istnieją trzy formy formularzy recept.

FORMULARZ 107/U- Możesz napisać: jeden trujący lub nie więcej niż dwa proste lub silne.

W przypadku prostych i silnych recept recepta jest ważna przez dwa miesiące, a w przypadku silnych i zawierających alkohol recept przez 10 dni.

FORMULARZ 148/U- Wydawana jest w dwóch egzemplarzach z obowiązkowym wypełnieniem kalki, do wydawania leków bezpłatnie lub na preferencyjnych warunkach.

Różnica między formularzem nr 2 a formularzem nr 3

FORMULARZ №1. 1. Pieczęć lub kod kliniki.

2. Data wystawienia recepty.

3.Imię pacjent, wiek.

4.Imię lekarz.

5. Lek jest przepisywany.

6. Wydrukuj i podpis.

Recepta jest dokumentem prawnym

FORMULARZ nr 2. 1. Pieczęć i kod.

2. Określony: bezpłatny.

3. Te przepisy mają swój własny numer.

4. Podaje się numer zaświadczenia emerytalnego.

5. Przepisywana jest tylko jedna substancja lecznicza.

FORMULARZ №3. Recepta pisana jest na specjalnych formach papieru morowego, różowego, pod światło widoczne są fale, tj. Ten formularz nie może zostać sfałszowany.

Jest to specjalny formularz konta, ma różowy kolor, znaki wodne i serię

Różnica w stosunku do formularza nr 3 od innych formularzy odpowiednich formularzy.

1. Każdy formularz ma swoją własną serię i numer (na przykład HG - nr 5030)

2. Na formularzu recepty numer wywiadu lekarskiego lub ambulatoryjnego

3. Formularze są przechowywane w sejfach, są zamykane i stemplowane, tj. są zapieczętowane. Formularze recept są zapisywane w specjalnym dzienniku, który jest numerowany, zasznurowany i zapieczętowany.

4. Odpowiedzialny za przechowywanie prowadzone na zlecenie szpitala lub przychodni.

5. Tylko jedna substancja jest przepisywana na leki, jest przepisywana tylko przez samego lekarza i jest poświadczona przez naczelnego lekarza lub kierownika. dział.

ZASADY RECEPTURY:

Przepis pisany jest wyłącznie długopisem, niedopuszczalne są poprawki i przekreślenia. Wydawane tylko po łacinie.

Stałe substancje lecznicze są przepisywane w gramach (na przykład: 15,0),

substancje płynne podano w ml.,

· Alkohol etylowy w czystej postaci jest uwalniany z magazynu aptecznego angro tj. na wagę. i dlatego do celów księgowych jest wypisany na receptach według wagi, tj. w gramach

Dozwolone są popularne skróty. (patrz zamówienie)

Podpis jest sporządzony w języku rosyjskim lub w języku narodowym. Wskazana jest metoda aplikacji.

TO JEST ZABRONIONE: w podpisie napisz takie wyrażenia jak:

wewnętrznie

lub aplikacja jest znana.

W każdej aptece jest rejestr błędnych recept.

SUBSTANCJA LECZNICZA jest substancją stosowaną w leczeniu

profilaktyka i diagnostyka chorób.

LEKARSTWO- jest to lek (l.f.), który ma w swoim składzie jedną lub więcej substancji leczniczych i jest wytwarzany w określonej postaci dawkowania.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA - to właśnie forma leku sprawia, że ​​jest wygodny w użyciu.

Temat: KLASYFIKACJA LEKÓW WG

MOC DZIAŁANIA.

1. Trujący i narkotyczny. (lista A. proszki)

Desygnowany (Venena "A"), przechowywany w sztangach, etykieta - czarna,

nazwa leku jest napisana białymi literami. Przechowywane są zgodnie z zarządzeniem nr 328 z dnia 23.08.1999 w sejfach, zamykanych na klucz wyposażonych w alarm dźwiękowy lub świetlny, zamykanych na noc. Klucz jest w posiadaniu osoby odpowiedzialnej za rejestrację środków odurzających.

Na wewnętrznej stronie drzwi sejfu umieszczona jest lista leków trujących A z zaznaczeniem najwyższej dawki jednorazowej oraz największej dawki dziennej.Wewnątrz sejfu wydzielone jest miejsce, w którym przechowywane są substancje szczególnie toksyczne (chlorek rtęci, arsen).

2. Silny

(Bohaterka „B”)

Etykieta na sztangach jest biała, nazwy substancji pisane są czerwonymi literami, są przechowywane w zwykłych szafkach.

3. Przygotowania do akcji ogólnej.

Są również umieszczane w zwykłych szafkach.

Etykieta jest biała, napisana czarnymi literami.

KLASYFIKACJA WEDŁUG KONSYSTENCJI.

Są podzielone na:

1. Solidny.

KLASYFIKACJA WEDŁUG METODY APLIKACJI:

1. Do użytku na zewnątrz.

2. Do użytku wewnętrznego.

3. Do wstrzykiwań.

Zgodnie z metodą wytwarzania płynnych postaci dawkowania wyizolowany do specjalnej grupy leków, które nazywane są - galenowymi

PREPARATY GALENICZNE- są to wyciągi alkoholowe z surowców leczniczych, zawierające obok substancji czynnych również substancje balastowe. - (substancje nie mają działania terapeutycznego, a także nie są szkodliwe dla organizmu)

NARKOTYKI NOWOGALENOWA:- preparaty te są maksymalnie oczyszczone

z substancji balastowych. W swoim składzie zawierają głównie czyste składniki aktywne.

SUBSTANCJE AKTYWNE- są to chemicznie czyste substancje o określonym kierunku działania terapeutycznego.

SUBSTANCJE BALASTOWE- zmniejszyć lub zwiększyć efekt działania terapeutycznego bez szkody dla zdrowia

FARMAKOPEJA PAŃSTWOWA to zbiór ogólnych norm państwowych określających jakość, skuteczność i bezpieczeństwo leków. Zawiera artykuły dotyczące oznaczania jakościowego i ilościowego zawartości substancji w postaciach dawkowania.