Wytyczne dla personelu medycznego dotyczące bezpiecznego obchodzenia się z lekami przeciwnowotworowymi. SLE: leczenie środkami cytotoksycznymi

W ciągu ostatnich 20-25 lat cytostatyki stały się ważną częścią leczenia wielu chorób autoimmunologicznych. Ze względu na swoje działanie leki te znalazły zastosowanie nie tylko w leczeniu nowotworów, ale także w dermatologii, stomatologii, dermatowenerologii i innych dziedzinach. Cytostatyki – czym są i jakie są ich działanie? Możesz dowiedzieć się o tym z tego artykułu.

O cytostatykach

Leki cytostatyczne lub cytostatyki to grupa leków, które są w stanie zakłócić wzrost, rozwój i podział komórek, w tym typów złośliwych, gdy dostaną się one do organizmu człowieka. Terapia nowotworów lekami tego rodzaju jest przepisywana wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza. Leki mogą być wytwarzane w postaci tabletek, kapsułek lub podawane pacjentom dożylnie za pomocą zakraplacza lub zastrzyków.

Dosłownie wszystkie leki cytostatyczne to związki chemiczne o wysokiej aktywności biologicznej. Podobne leki mają również zdolność:

• hamować proliferację komórek;
• atakują komórki o wysokim indeksie miotycznym.

Gdzie są stosowane?

Cytostatyki znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu chorób onkologicznych o różnym stopniu złożoności i różnych części ciała. Leki są przepisywane w leczeniu nowotworów złośliwych w raku, białaczce, gammapatii monoklonalnej itp. Ponadto cytostatyki zapobiegają szybkiemu podziałowi komórek:

• szpik kostny;
• skóra;
• błony śluzowe;
• nabłonek przewodu pokarmowego;
• włosy;
• geneza limfoidalna i szpikowa.

Oprócz powyższego cytostatyki są aktywnie stosowane w leczeniu chorób układu pokarmowego, takich jak rak żołądka, przełyku, wątroby, trzustki, odbytnicy. Leki stosuje się tam, gdzie chemioterapia nie przynosi pożądanych pozytywnych rezultatów.

Po rozważeniu szczegółowych instrukcji dotyczących przyjmowania leku staje się jasne, jak działają cytostatyki, czym są iw jakich przypadkach należy je stosować. Ten rodzaj leku jest przepisywany najczęściej w formie terapii autoimmunologicznej. Cytostatyki działają bezpośrednio na komórki szpiku kostnego, jednocześnie zmniejszając aktywność układu odpornościowego, co skutkuje stabilną remisją.

Rodzaje cytostatyków

Właściwa klasyfikacja cytostatyków pozwala określić, które leki są potrzebne w konkretnym przypadku. Tylko wykwalifikowany lekarz może przepisać terapię lekową po otrzymaniu wyników badań. Leki z grupy cytostatyków dzielą się na takie typy jak:

1. Leki alkilujące, które mają zdolność uszkadzania DNA szybko dzielących się komórek. Mimo skuteczności leki są trudno tolerowane przez pacjentów, a negatywnymi konsekwencjami terapii są patologie wątroby i nerek.
2. Alkaloidy-cytostatyki typu roślinnego ("Etopozyd", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristine").
3. Cytostatyczne antymetabolity to leki prowadzące do martwicy tkanki nowotworowej i remisji nowotworu.
4. Antybiotyki cytostatyczne to środki przeciwnowotworowe o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych.
5. Hormony cytostatyczne to leki, które hamują produkcję niektórych hormonów. Mogą ograniczać wzrost nowotworów złośliwych.
6. Przeciwciała monoklonalne to sztucznie stworzone przeciwciała, które są identyczne z prawdziwymi komórkami odpornościowymi.

Mechanizm akcji

Cytostatyki, których mechanizm działania ma na celu zahamowanie proliferacji komórek i śmierć komórek nowotworowych, realizują jeden z głównych celów – jest to oddziaływanie na różne cele w komórce, a mianowicie:

• na DNA;
• dla enzymów.

Uszkodzone komórki, czyli zmodyfikowane DNA, zakłócają procesy metaboliczne w organizmie i syntezę hormonów. Oczywiście mechanizm osiągania zahamowania wzrostu tkanek nowotworowych w różnych cytostatykach może się różnić. Dzieje się tak dlatego, że mają różną budowę chemiczną i mogą mieć różny wpływ na metabolizm. W zależności od grupy leków cytostatycznych komórki mogą być dotknięte:

• aktywność syntetazy tymidylanowej;
• syntetaza tymidylanowa;
• aktywność topoizomerazy I;
• tworzenie wrzeciona mitotycznego itp.

Podstawowe zasady przyjęć

Cytostatyki zaleca się przyjmować w trakcie lub po posiłku. W okresie leczenia farmakologicznego lekami cytostatycznymi zabronione jest picie napojów alkoholowych. Lekarze nie zalecają przyjmowania takich leków w czasie ciąży lub laktacji.

Skutki uboczne

Cytostatyki - co to jest i jakie istnieją przeciwwskazania do stosowania, lekarz prowadzący może wyjaśnić w każdym przypadku. Częstotliwość występowania skutków ubocznych zależy bezpośrednio od takich niuansów jak:

• rodzaj przyjmowanych leków;
• dawkowanie;
• schemat i tryb podawania;
• efekt terapeutyczny poprzedzający lek;
• ogólny stan organizmu człowieka.

W większości przypadków działania niepożądane wynikają z właściwości leków cytostatycznych. Dlatego mechanizm uszkodzenia tkanki jest podobny do mechanizmu działania na nowotwór. Najbardziej charakterystycznymi i nieodłącznymi skutkami ubocznymi większości cytostatyków są:

• zapalenie jamy ustnej;
• hamowanie hematopoezy;
• nudności, wymioty, biegunka;
• łysienie różnych typów;
• alergie (wysypki skórne lub swędzenie);
• niewydolność serca, niedokrwistość;
• nefrotoksyczność lub uszkodzenie kanalików nerkowych;
• reakcja z żył (stwardnienie żył, zapalenie żył itp.);
• bóle głowy i osłabienie odczuwane w całym ciele;
• dreszcze lub gorączka;
• utrata apetytu;
• astenia.

Przedawkowanie może powodować nudności, wymioty, anoreksję, biegunkę, zapalenie żołądka i jelit lub zaburzenia czynności wątroby. Negatywny wpływ leczenia farmakologicznego lekami cytostatycznymi ma na szpik kostny, którego zdrowe komórki przyjmują niewłaściwe pierwiastki i nie mogą być aktualizowane w tym samym tempie. W takim przypadku osoba może odczuwać brak komórek krwi, co prowadzi do zakłócenia transportu tlenu, a poziom hemoglobiny spada. Widać to po bladości skóry.

Kolejnym skutkiem ubocznym przyjmowania cytostatyków jest pojawienie się pęknięć, odczynów zapalnych i owrzodzeń na błonach śluzowych. Podczas terapii takie obszary ciała są wrażliwe na wnikanie drobnoustrojów i grzybów.

Zmniejsz skutki uboczne

Dzięki nowoczesnym lekom i witaminom możliwe jest ograniczenie negatywnego wpływu cytostatyków na organizm, nie zmniejszając przy tym efektu terapeutycznego. Przyjmując specjalne preparaty, całkiem możliwe jest pozbycie się odruchu wymiotnego i zachowanie sprawności i dobrego samopoczucia przez cały dzień.

Zaleca się przyjmowanie takich leków rano, po czym w ciągu dnia nie należy zapominać o bilansie wodnym. Dziennie należy wypijać od 1,5 do 2 litrów czystej wody. Można to wytłumaczyć faktem, że dosłownie cała lista leków cytostatycznych charakteryzuje się wydalaniem za pomocą nerek, czyli elementy leków osadzają się w pęcherzu i podrażniają tkanki. Dzięki wodzie wypijanej w ciągu dnia organizm zostaje oczyszczony, a negatywne skutki terapii cytostatycznej ulegają znacznemu zmniejszeniu. Również częste picie w małych porcjach może zminimalizować ryzyko wzrostu dopuszczalnego poziomu bakterii w jamie ustnej.

W celu oczyszczenia organizmu i poprawy składu krwi lekarze zalecają transfuzję krwi, a także sztuczne wzbogacenie jej w hemoglobinę.

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na lek lub jego składniki;
• ucisk funkcji szpiku kostnego;
• zdiagnozowano ospę wietrzną, półpasiec lub inne choroby zakaźne;
• naruszenie normalnego funkcjonowania nerek i wątroby;
• dna;
• choroba nerek.

Powszechnie przepisywane leki cytotoksyczne

Kwestia cytostatyków, czym są i jaka jest ich rola w leczeniu nowotworów złośliwych, zawsze była aktualna. Powszechnie przepisywane leki to:

1. „Azatiopryna” jest lekiem immunosupresyjnym, który ma częściowe działanie cytostatyczne. Jest przepisywany przez lekarzy, gdy wystąpi negatywna reakcja podczas przeszczepu tkanek i narządów, przy różnych chorobach ogólnoustrojowych.
2. „Dipin” to lek cytostatyczny, który hamuje wzrost tkanek, w tym złośliwych.
3. „Mielosan” to lek, który może hamować wzrost elementów krwi w organizmie.
4. „Busulfan” jest lekiem nieorganicznym, który ma wyraźne właściwości bakteriobójcze, mutagenne i cytotoksyczne.
5. „Cisplatyna” zawiera metale ciężkie i jest w stanie hamować syntezę DNA.
6. "Prospidin" jest doskonałym lekiem przeciwnowotworowym, który jest najczęściej przyjmowany w przypadku nowotworów złośliwych, które powstały w krtani i gardle.

Leki cytostatyczne, których lista jest przedstawiona powyżej, są przepisywane wyłącznie na receptę. W końcu to dość potężne narzędzia. Przed zażyciem leków warto zapoznać się z tym, czym są cytostatyki, co się z nimi wiąże i jakie są ich skutki uboczne. Lekarz prowadzący będzie mógł dobrać najskuteczniejsze leki cytostatyczne w zależności od stanu pacjenta i postawionej diagnozy.

Catad_tema Rak piersi - artykuły

Nowe zasady cytotoksycznego leczenia systemowego pierwotnego raka piersi

L. Nortona

Weill Medical College, Cornell University,
Oddział Onkologii Klinicznej, Sloane-Kettering Cancer Center, Nowy Jork, USA

Ponad czterdzieści lat temu rozpoczęto próby z lekami alkilującymi i od tego czasu dokonał się znaczący postęp w terapii systemowej raka piersi (BC). Dwa główne postępy, a mianowicie stosowanie terapii hormonalnych i stosowanie trastuzumabu, opierają się na paradygmacie cząsteczek celujących związanych z fenotypem złośliwym. Pierwsze z tych podejść polega na zastosowaniu leków wiążących się z receptorem estrogenowym (przykładem takiego leku jest tamoksyfen) lub środków pozbawiających receptor zdolności do interakcji z endogennym estrogenem (np. inhibitory aromatazy). Drugie podejście dotyczy zastosowania przeciwciała monoklonalnego do inaktywacji receptora HER-2, który czasami (w 25% przypadków) ulega nadekspresji w guzie piersi. HER-2, członek rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu, bierze udział w kaskadzie kinazy tyrozynowej, która pochodzi z błony komórkowej i zapewnia kontrolę transkrypcji różnych cząsteczek regulujących wzrost. Jednak w biologii raka istnieje wiele innych celów dla leków przeciwnowotworowych, mimo że większość z tych leków jest również aktywna przeciwko normalnie dzielącym się komórkom. Na przykład TAXOL celuje w mikrotubule, które są niezbędne dla wielu normalnych procesów zachodzących w organizmie. Dlaczego leki, które działają na tak uniwersalne procesy, mają specyficzne działanie przeciwnowotworowe, jest jedną z wielkich tajemnic współczesnej biologii.

Ogólnie przyjmuje się, że z wyjątkiem dwóch konkretnych przykładów, terapii hormonalnej i stosowania trastuzumabu, większość naszych sukcesów w leczeniu raka opiera się na podejściu empirycznym, a nie na racjonalnym projektowaniu leków. Wydaje mi się, że taki pogląd jest typowym przykładem wypaczania historii i jest niesprawiedliwy wobec naszych poprzedników w dziedzinie onkologii medycznej. Podejścia oparte na ekstrapolacji wyników uzyskanych w innych dziedzinach wiedzy nie są koncepcją nową, mimo że arsenał naukowy został w ostatnich latach znacząco wzbogacony. Badania ekstrapolacyjne i kliniczne zawsze starają się wykorzystywać najwyższy poziom naukowego zrozumienia swoich czasów, nawet jeśli według współczesnych standardów zrozumienie to wydaje się prymitywne. Co więcej, można śmiało powiedzieć, że dzisiejsza nauka również w niedalekiej przyszłości będzie wydawać się prymitywna, ale to nie znaczy, że jesteśmy nierozsądni w naszych badaniach naukowych. Powinno nas zainspirować uświadomienie sobie, że dokonano znacznego postępu bez zadowalającego zrozumienia biologii. Nasze możliwości będą się stale rozszerzać, a nasz optymizm będzie rósł wraz z poszerzaniem się naszej wiedzy na temat regulacji mitozy, apoptozy, biologii podścieliska i naczyń, mechanizmów odpornościowych i tysiąca innych tematów o ogromnym potencjalnym znaczeniu.

Do tej pory ustaliliśmy szereg kluczowych faktów dotyczących ogólnoustrojowej terapii cytotoksycznej:

• Chemioterapia może zabijać komórki rakowe
• Większość komórek jest oporna na niektóre leki
• Niektóre komórki są oporne na wszystkie dostępne obecnie leki stosowane w dawkach terapeutycznych
• Chemioterapia skojarzona wydłuża czas trwania remisji
• Chemioterapia sekwencyjna poprawia całkowity czas trwania kontroli choroby
• Wejście w stan remisji oznacza kontrolowanie objawów choroby i poprawę przeżywalności
• Zastosowanie terapii adjuwantowej wydłuża okres wolny od choroby i przeżycie całkowite
• W warunkach klinicznego stosowania leku krzywa odpowiedzi na dawkę niekoniecznie musi mieć charakter ściśle rosnący.

Zidentyfikowaliśmy również szereg obszarów, w których musimy poprawić naszą wiedzę:

• Jak dokładnie działa chemioterapia?
• Jak możemy przewidzieć remisję?
• Jaki jest optymalny schemat leczenia (dawki i schemat podawania)?
• Jak możemy zapewnić maksymalną wydajność przy minimalnej toksyczności?
• Jak najlepiej wykorzystać naszą wiedzę na temat biologii guza i gospodarza, aby zoptymalizować wyniki kliniczne?

Opierając się na modelach kinetycznych, jedną z wad leczenia cytotoksycznego ukierunkowanego na mitozę komórkową jest szybki wzrost komórek nowotworowych po terapii podleczniczej. Jak zostanie wykazane na podstawie symulacji komputerowych, problemu tego nie da się przezwyciężyć prostą techniką zwiększania dawki. Najnowsze modele matematyczne wykazały, że geometria fraktalna raka może być źródłem poważnych komplikacji w tym zakresie. Można jednak pokusić się o pozytywne wykorzystanie czynnika struktury fraktalnej, jeśli oprócz terapii cytotoksycznej zwróci się ku terapiom hamującym angiogenezę i działającym na macierz zewnątrzkomórkową. Teoria sugeruje, że prawdziwie skuteczna forma leczenia może wymagać leczenia skojarzonego wielu składowych fenotypu złośliwego. Na przykład trastuzumab, ludzki wariant mysiego przeciwciała monoklonalnego 4D5 (które wiąże się z receptorem HER-2 i je dezaktywuje) wiąże się z HER-2 z dużym powinowactwem. Trastuzumab stosowany klinicznie jako pojedynczy lek wykazuje słabą aktywność wobec raka piersi, dając nie więcej niż 20% remisji w przypadkach z ekspresją HER-2 2+ lub wyższą według analizy immunohistochemicznej (dotychczas przeprowadzono takie badania tylko u takich pacjentów). Ponieważ 25% wszystkich pacjentów pierwotnych ma pewien stopień nadekspresji, rozsądne było zaprojektowanie badania w taki sposób, aby zbadać zdolność trastuzumabu do zwiększenia skuteczności konwencjonalnej chemioterapii. W tym celu grupa międzynarodowych badaczy rozpoczęła badanie na pacjentach z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii i mieli nadekspresję HER-2. Pacjenci nieleczeni wcześniej antracyklinami w ramach protokołu adjuwantowego zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących doksorubicynę (lub epirubicynę), doksorubicynę/cyklofosfamid (AC) lub AC z trastuzumabem. Pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię adjuwantową opartą na antracyklinach, podzielono na podgrupy, które otrzymywały TAXOL raz na trzy tygodnie lub TAXOL w skojarzeniu z trastuzumabem. Gdy pacjenci zakończyli leczenie zgodne z protokołem, ci, którzy nie otrzymali trastuzumabu, mogli zostać skierowani na leczenie tym lekiem w połączeniu z dowolnym środkiem chemioterapeutycznym w nierandomizowanym, otwartym badaniu. Pacjenci z grupy TAXOLA mieli gorsze rokowanie niż pacjenci z grupy AC pod względem stanu węzłów chłonnych w momencie rozpoznania, wyższy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali leczenie uzupełniające (odpowiednio 98% i 47%) (w tym chemioterapię w dużych dawkach z ochrona hematopoetycznych komórek macierzystych), a także krótszy okres wolny od objawów choroby.

Badanie wykazało, że ogólny odsetek remisji w grupie AC wyniósł 42%, aw grupie AC + trastuzumab 56% (P = 0,0197). W przypadku TAXOLu analogiczne wartości wzrosły z 17% do 41% (P=0,0002). U pacjentów leczonych ZZSK plus trastuzumab (n=143) średni (mediana) czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 7,8 miesiąca, natomiast u pacjentów leczonych samym ZZSK 6,1 miesiąca (n=138) (P=0,0004). . W grupie TAXOL korzyść związana z trastuzumabem była jeszcze bardziej imponująca: 6,9 miesiąca (n=92) w porównaniu do 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Krótki czas do progresji choroby w grupie tylko TAXOL-u wynika prawdopodobnie z bardzo złego rokowania pacjentów z tej grupy. To sprawia, że ​​wyniki uzyskane w grupie pacjentów leczonych TAXOL-em w skojarzeniu z trastuzumabem, u których rokowanie było równie biedny, jeszcze ciekawszy). Czas do niepowodzenia leczenia również wydłużył się po dodaniu trastuzumabu z 5,6 do 7,2 miesiąca dla AC i od 2,9 do 5,8 miesiąca dla TAXOL; jak wynika z uzyskanych danych, doprowadziło to do bardzo istotnego wzrostu przeżycia całkowitego o około 25%. Podczas leczenia kombinacją trastuzumabu / doksorubicyny / cyklofosfamidu powikłania kardiotoksyczne obserwowano u 27% pacjentów (w porównaniu z 7% pacjentów, którzy otrzymywali tylko AS). W przypadku TAXOL odpowiednie wartości wyniosły 12% w skojarzeniu z trastuzumabem i 1% w przypadku monoterapii; należy pamiętać, że prawie wszyscy chorzy z badanej grupy, którzy otrzymywali TAXOL, otrzymali wcześniej antracyklinowe leczenie uzupełniające. Kardiotoksyczność preparatu TAXOL w skojarzeniu z trastuzumabem, która jest znacznie słabsza niż kardiotoksyczność połączenia antracyklina + trastuzumab, może odzwierciedlać efekt „pamięci” wcześniej występującej subklinicznej toksyczności antracyklin.

Wyniki te wskazują na znaczny postęp w leczeniu chorych na przerzutowego raka piersi z nadekspresją HER-2, ale ich znaczenie nie ogranicza się do tego. Implikacje odkrycia są ważne dla tworzenia lepszych form leczenia w przyszłości. Ten test pokazuje znaczenie połączonego celowania, w tym przypadku mikrotubuliny i HER-2. Ponadto celowanie w kinazy tyrozynowe związane z błoną z rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu jest tylko jednym z możliwych podejść do terapeutycznego zakłócania sygnalizacji mitotycznej. Na przykład uniwersalnym mechanizmem kontrolowania wzrostu komórek jest ścieżka określona przez gen ras. Aby ten gen działał, jego produkt białkowy musi zostać przetworzony w komórce przez enzym zwany transferazą farnezylową. W wielu nowotworach (około 30%) obecny jest nieprawidłowy gen Ras, który umożliwia komórkom nowotworowym wymykanie się normalnym mechanizmom kontrolującym wzrost. Aby leczyć te nowotwory, opracowano klasę leków zwanych inhibitorami transferazy farnezylowej (IFT), które są wyjątkowo nietoksyczne dla normalnych komórek. Jednak guzy piersi tylko w niektórych przypadkach mają nieprawidłowy Ras, więc wcześniej zakładano, że w większości przypadków IPT nie będzie miał działania przeciwnowotworowego. Jednak naukowcy z Sloan-Kettering Cancer Center wykazali, że wbrew oczekiwaniom IFT rzeczywiście indukuje śmierć komórek raka piersi pomimo obecności normalnego Ras, prawdopodobnie dlatego, że IPT zwiększa p21 i p53. Jeszcze większe zainteresowanie budzi wyraźna synergia między IFT i TAXOLem a przeciwciałami przeciwko HER-2 i receptorom naskórkowego czynnika wzrostu. Oczywiście jest to obszar szczególnego zainteresowania i obecnie planowane są odpowiednie badania kliniczne.

Chociaż regulacja mitotyczna nadal jest głównym celem terapii lekami cytotoksycznymi, ostatnie postępy w technologii szczepionek mogą zwiastować erę skutecznej immunoterapii. Na przykład w Sloan-Kettering Cancer Center immunizowaliśmy trzy grupy pacjentów z rakiem piersi, należące do pewnych grup wysokiego ryzyka, trzema różnymi peptydami MUC1 zawierającymi 30-32 aminokwasy (1 powtórzenia 20-aminokwasowych powtórzeń MUC1). . Wszyscy pacjenci wykazywali odpowiedź serologiczną na peptydy użyte do immunizacji i stwierdzono wysokie miana przeciwciał, chociaż otrzymane surowice reagowały tylko minimalnie lub nie reagowały wcale z MUC1 związanym z komórkami nowotworowymi. Ostatnio stało się jasne, że glikozylacja reszt seryny i treoniny w MUC1 może zmieniać lub nawet zwiększać antygenowość MUC1, i możliwe było uzyskanie glikozylowanych glikopeptydów MUC1 w ilościach wystarczających do obecnie prowadzonych klinicznych prób szczepień. Istnieje wiele innych celów dla podobnego ataku immunologicznego na komórki raka piersi i planujemy rozpocząć wieloośrodkowe badanie szczepionki poliwalentnej przed końcem 2000 roku.

Można się spodziewać, że immunoterapia celowana będzie najbardziej wartościowa w ramach podejścia opartego na cytoredukcji, które optymalnie wykorzystuje najnowsze dane dotyczące regulacji i zakłóceń mitozy. W związku z tym obecne badania kliniczne w onkologii skupiają się na niektórych z najważniejszych „nieznanych obszarów”, badając mechanizmy komórki, które są tak szczęśliwie uszkadzane przez stare i nowe formy leczenia lekami mitotycznymi. Wiedza uzyskana z takich badań nie tylko pomoże nam opracować skuteczniejsze leki, ale także pomoże wybrać najskuteczniejsze formy leczenia w oparciu o racjonalną konstrukcję profilu komórki nowotworowej, jak np. w przypadku oznaczania HER- 2 i pokrewne cząsteczki. Te podejścia, w połączeniu z postępem w zrozumieniu kinetyki wzrostu guza, z pewnością doprowadzą do ulepszenia terapii raka piersi, co jest naszym ostatecznym celem.

Wszystkie cytostatyki ze względu na pochodzenie i mechanizm działania można podzielić na: Związki alkilujące. Antymetabolity.
3. Antybiotyki przeciwnowotworowe.
> 4. Preparaty ziołowe.
Związki alkilujące swoją nazwę zawdzięczają zdolności tworzenia wiązań kowalencyjnych swoich rodników alkilowych z heterocyklicznymi atomami puryn i pirymidyn, a zwłaszcza azotu guaniny w pozycji 7. Alkilowanie cząsteczek DNA, tworzenie wiązań poprzecznych i pęknięć prowadzi do naruszenia jego funkcje macierzy w procesie replikacji i transkrypcji, a ostatecznie do bloków mitotycznych i śmierci komórek nowotworowych. Wszystkie środki alkilujące są specyficzne dla cyklonów, tj. zdolne do uszkadzania komórek nowotworowych w różnych fazach cyklu życiowego. Mają one szczególnie wyraźny wpływ uszkadzający na szybko dzielące się komórki. Większość środków alkilujących dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak ze względu na silne miejscowe działanie drażniące wiele z nich podaje się dożylnie.
W zależności od budowy chemicznej wyróżnia się kilka grup substancji alkilujących: Pochodne chloroetyloaminy
Sarkolizyna (melfalan), cyklofosfamid (cyklofosfamid), chlorambucyl
(Lakerana). Pochodne etylenoiminy
Tiofosfamid. Pochodne kwasu metanosulfonowego
Busulfan (Mielosan).
Pochodne nitrozomocznika
Karmustyna, lomustyna. Związki metaloorganiczne
Cisplatyna, karboplatyna. Pochodne triazenu i hydrazyny
prokarbazyna, dakarbazyna.
Mimo wspólnego mechanizmu działania większość leków z tej grupy różni się od siebie spektrum działania przeciwnowotworowego. Wśród substancji alkilujących znajdują się leki (cyklofosfamid, tiofosfamid), które są skuteczne zarówno w hemoblastozach, jak iw niektórych typach prawdziwych nowotworów, na przykład w raku piersi i jajnika. Jednocześnie istnieją substancje alkilujące o węższym spektrum działania przeciwblastoma (pochodne nitrozomocznika i kwasu metanosulfonowego). Ze względu na wysoką rozpuszczalność w tłuszczach pochodne nitrozomocznika przenikają przez barierę krew-mózg, co prowadzi do ich zastosowania w leczeniu pierwotnych nowotworów złośliwych mózgu oraz przerzutów do mózgu innych nowotworów. Preparaty platyny są podstawowymi lekami w wielu schematach chemioterapii prawdziwych nowotworów, ale są lekami wysoce emetogennymi i nefrotoksycznymi.
Wszystkie związki alkilujące są silnie toksyczne, hamują hematopoezę (neutropenię, małopłytkowość), powodują nudności i wymioty, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego.
Antymetabolity to substancje, które wykazują podobieństwo strukturalne do naturalnych produktów przemiany materii (metabolitów), ale nie są z nimi identyczne. Ogólnie mechanizm działania można przedstawić następująco: zmodyfikowane cząsteczki puryn, pirymidyn, kwasu foliowego konkurują z normalnymi metabolitami, zastępują je w reakcjach biochemicznych, ale nie mogą pełnić swojej funkcji. Procesy syntezy zasad nukleinowych DNA i RNA są zablokowane. W przeciwieństwie do środków alkilujących działają one jedynie na dzielące się komórki nowotworowe, tj. są lekami specyficznymi dla cyklu.
Antymetabolity stosowane w nowotworach złośliwych są reprezentowane przez trzy grupy: Antagoniści kwasu foliowego Metotreksat. Antagoniści puryny Merkaptopuryna. Antagoniści pirymidyny
Fluorouracyl (Fluorouracyl), cytarabina (Cytosar).
Antymetabolity działają na różnych etapach syntezy kwasów nukleinowych. Metotreksat hamuje reduktazę dihydrofolianową i syntetazę tymidylową, co prowadzi do zakłócenia tworzenia puryn i tymidylu, a tym samym do zahamowania syntezy DNA. Merkaptopuryna zapobiega włączaniu puryn do polinukleotydów. Fluorouracyl jest przekształcany w komórkach nowotworowych do kwasu 5-fluoro-2-dezoksyurydylowego, który hamuje syntetazę tymidylową. Zmniejszenie tworzenia kwasu tymidylowego prowadzi do zakłócenia syntezy DNA. Cytarabina hamuje polimerazę DNA, co również prowadzi do upośledzenia syntezy DNA. Metotreksat, merkaptopuryna i cytarabina są stosowane w ostrej białaczce, fluorouracyl - w prawdziwych nowotworach (rak żołądka, trzustki, okrężnicy).
Powikłania powodowane przez antymetabolity są na ogół takie same jak w przypadku leków z poprzedniej grupy.
Dużą grupę leków przeciwnowotworowych stanowią antybiotyki – produkty przemiany materii grzybów, które ze względu na budowę chemiczną dzielą się na 3 grupy: Antybiotyki – aktynomycyny Daktynomycyna, mitomycyna. Antybiotyki antracyklinowe
Doksorubicyna (adriamycyna), rubomycyna (daunorubicyna). Antybiotyki-fleomycyny Bleomycyna.
Mechanizm działania cytotoksycznego antybiotyków przeciwnowotworowych obejmuje szereg składowych. Po pierwsze, cząsteczki antybiotyków zaklinowały się (interkalują) w DNA między sąsiednimi parami zasad, co zapobiega rozwijaniu się łańcuchów DNA i późniejszemu zakłóceniu procesów replikacji i transkrypcji. Po drugie, antybiotyki (z grupy antracyklin) generują toksyczne rodniki tlenowe, które uszkadzają makrocząsteczki i błony komórkowe komórek nowotworowych i prawidłowych (w tym komórek mięśnia sercowego, co prowadzi do rozwoju efektu kardiotoksycznego). Po trzecie, niektóre antybiotyki (w szczególności bleomycyna) hamują syntezę DNA, powodując powstawanie jego pojedynczych pęknięć.
Większość antybiotyków przeciwnowotworowych to leki specyficzne dla cyklu. Podobnie jak antymetabolity, antybiotyki wykazują pewne powinowactwo do niektórych typów nowotworów. Działania niepożądane: nudności, wymioty, ciężka gorączka z odwodnieniem, niedociśnienie tętnicze, reakcje alergiczne, supresja krwiotwórcza i immunologiczna (z wyjątkiem bleomycyny), kardiotoksyczność.
W leczeniu chorób onkologicznych stosuje się cytostatyki pochodzenia roślinnego, które klasyfikuje się według źródeł pochodzenia. Alkaloidy barwinka górskiego (alkaloidy barwinka)
Winblastyna, winkrystyna, winorelbina. Alkaloidy Colchicum wspaniały Kolhamin. Podofilotoksyny (zespół substancji z kłączy z korzeniami podofila tarczycy) Podofilina naturalna. Pół syntetyczny
Etopozyd (Vepezid), tenipozyd (Vumon). Terpenoidy z drzewa cisowego (takozydy)
Paklitaksel (taksol), docetaksel. Półsyntetyczne analogi kamptotecyny Irynotekan (CAMPTO), topotekan.
Mechanizm cytostatycznego działania alkaloidów barwinka sprowadza się do denaturacji tubuliny, białka mikrotubuli, co prowadzi do zatrzymania mitozy. Alkaloidy barwinka różnią się spektrum działania przeciwnowotworowego i skutkami ubocznymi. Winblastynę stosuje się głównie w leczeniu limfogranulomatozy, a winkrystynę w leczeniu chłoniaków i wielu guzów litych jako składnik chemioterapii skojarzonej. Toksyczne działanie winblastyny ​​charakteryzuje się przede wszystkim mielodepresją, podczas gdy awikrystyna charakteryzuje się zaburzeniami neurologicznymi i uszkodzeniem nerek. Winorelbina należy do nowych alkaloidów barwinka.
Colhamin stosuje się miejscowo (w postaci maści) w leczeniu raka skóry.
Do preparatów ziołowych zalicza się również podofilinę, która jest stosowana miejscowo przy brodawczakach krtani i pęcherza moczowego. Obecnie stosuje się półsyntetyczne pochodne podofiliny, epipodofilotoksyny. Należą do nich etopozyd (Vepezid) i tenipozyd (Vumon). Etopozyd jest skuteczny w drobnokomórkowym raku płuc, atenipozyd - w hemoblastozach.
W ostatnich latach w leczeniu wielu guzów litych szeroko stosowane są taksoidy – paklitaksel, docetaksel, pozyskiwane z cisa pacyficznego i europejskiego. Leki stosowane są przy raku płuc, rzadko piersi, nowotworach złośliwych głowy i szyi, nowotworach przełyku. Ograniczeniem w ich stosowaniu jest ciężka neutropenia.
Półsyntetyczne analogi kamptotecyny – irinotekan, topotekan – reprezentują zasadniczo nową grupę cytostatyków – inhibitorów topoizomerazy odpowiedzialnych za topologię DNA, jego strukturę przestrzenną, replikację i transkrypcję. Leki hamujące topoizomerazę typu I blokują transkrypcję w komórkach nowotworowych, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworów złośliwych. Irynotekan stosuje się w raku okrężnicy, a topotekan w drobnokomórkowym raku płuc i raku jajnika. Skutki uboczne tej grupy środków są na ogół takie same, jak w przypadku innych środków cytostatycznych.

Działanie cytotoksyczne to niszczący wpływ na organizm, w wyniku którego dochodzi do powstawania głębokich zmian funkcjonalnych i strukturalnych w komórkach, prowadzących do ich lizy. Taki efekt mogą wywierać cytotoksyczne limfocyty T, czyli T-killery, a także medyczne leki cytotoksyczne.

Mechanizm działania cytotoksycznych limfocytów T

Wiele patogenów znajduje się wewnątrz dotkniętych komórek i jest niedostępnych dla humoralnych czynników odpowiedzi immunologicznej. W celu wyeliminowania tych patogenów stworzono system odporności nabytej, który opiera się na funkcjonowaniu komórek cytotoksycznych. Takie komórki mają wyjątkową zdolność wykrywania określonego antygenu i niszczenia komórek wyłącznie za pomocą tego obcego czynnika. Istnieje ogromna różnorodność klonów komórek T, z których każdy „celuje” w określony antygen.

W przypadku wniknięcia odpowiedniego antygenu do organizmu pod wpływem T-pomocników, T-zabójcy zostają aktywowani i komórki klonów zaczynają się dzielić. Limfocyty T są w stanie wykryć antygen tylko wtedy, gdy jest on wyrażany na powierzchni dotkniętej komórki. T-killery wykrywają antygen wraz z markerem komórkowym – cząsteczkami MHC (major histocompatibility complex) klasy I. Podczas rozpoznawania czynnika obcego komórka cytotoksyczna wchodzi w interakcję z komórką docelową i niszczy ją aż do ponownego podwojenia. Ponadto limfocyt T wytwarza gamma-interferon, dzięki tej substancji patogenny wirus nie jest w stanie przeniknąć do sąsiednich komórek.

Celem zabójców T są komórki zaatakowane przez wirusy, bakterie i komórki rakowe.

Głównym elementem odporności przeciwwirusowej są przeciwciała cytotoksyczne zdolne do nieodwracalnego uszkodzenia błony cytoplazmatycznej komórki docelowej.

Większość komórek T zabójców należy do subpopulacji CD8+ i wykrywa antygen w kompleksie z cząsteczkami MHC klasy I. Około 10% komórek cytotoksycznych należy do subpopulacji CD4+ i rozpoznaje antygen w kompleksie z cząsteczkami MHC klasy II. Komórki nowotworowe pozbawione cząsteczek MHC nie są rozpoznawane przez zabójców T.

Liza komórek z obcym antygenem jest przeprowadzana przez limfocyty T poprzez wprowadzenie do ich błon specjalnych białek perforyny i wstrzyknięcie do nich toksycznych substancji.

Tworzenie T-zabójców

Rozwój komórek cytotoksycznych odbywa się w grasicy. Prekursory T-killerów są aktywowane przez kompleks antygen-cząsteczka MHC klasy I, ich rozmnażanie i dojrzewanie zachodzi przy udziale interleukiny-2 i słabo zidentyfikowanych czynników różnicowania wytwarzanych przez T-pomocników.

Powstałe komórki cytotoksyczne krążą swobodnie po całym ciele, okresowo mogą powracać do węzłów chłonnych, śledziony i innych narządów limfatycznych. Po otrzymaniu sygnału aktywującego od pomocników T, rozpoczyna się reprodukcja niektórych limfocytów T.

W zależności od typu cytotoksycznego rozwijają się patologie, takie jak autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, niedokrwistość i alergie na leki. Również z powodu wewnątrzkomórkowych zmian metabolicznych możliwy jest cytotoksyczny obrzęk mózgu.

Leki cytotoksyczne

Niektóre leki mogą mieć działanie cytotoksyczne. Cytotoksyczne uszkadzają lub niszczą komórki organizmu. Jednocześnie komórki szybko namnażające się są najbardziej wrażliwe na działanie takich leków. Dlatego leki te są z reguły stosowane w leczeniu raka. Takie środki można również stosować jako środki immunosupresyjne. Producenci produkują te leki w postaci tabletek i zastrzyków. Być może łączne stosowanie niektórych leków o różnych rodzajach wpływu na organizm.

Zdrowe komórki organizmu, zwłaszcza komórki szpiku kostnego, również podlegają efektom cytotoksycznym.

Cytotoksyczne mają negatywny wpływ na produkcję komórek krwi, co skutkuje zwiększoną podatnością na choroby zakaźne, anemię i krwawienia.

Cytotoksyczne obejmują:

• środki alkilujące (Chlorbutyna, Dopan, Mielosan, Oksaliplatyna, Lomustyna);
• antymetabolity (cytabaryna, fluorouracyl);
• antybiotyki o działaniu przeciwnowotworowym (karminomycyna, mitomycyna, daktynomycyna, idarubicyna);
• preparaty pochodzenia naturalnego (Vinblastine, Taxol, Etopozyd, Cohamin, Taxotere);
• hormony i ich antagoniści (tetrasteron, tamoksyfen, tryptorelina, letrozol, prednizolon);
• przeciwciała monoklonalne (Herceptin);
• cytokiny (interferon);
• enzymy (L-asparaginaza);
• antytubuliny;
• interkalanty;
• inhibitory topoizomerazy I (Irinotecan), topoizomerazy II (Etopozyd), kinaz tyrozynowych (Tyverb).

Czynniki cytotoksyczne zakłócają aktywność życiową dowolnych komórek, ale dotyczy to przede wszystkim komórek z szybkim podziałem: komórek nowotworowych, komórek szpiku kostnego, gonad, nabłonka przewodu pokarmowego.

W związku z tym substancje cytotoksyczne, hamując wzrost nowotworów, jednocześnie działają depresyjnie na szpik kostny, gruczoły płciowe i przewód pokarmowy. Jako środki przeciwnowotworowe najczęściej podaje się substancje cytotoksyczne dożylnie.

Czynniki alkilujące zakłócają strukturę DNA, tworząc kowalencyjne wiązania alkilowe między niciami DNA, a tym samym zapobiegają podziałowi komórek nowotworowych.

Środki alkilujące obejmują:

chloretyloaminy – cyklofosfamid;

etylenoiminy - tiotepa;

pochodne nitrozomocznika – karmustyna, lomustyna;

związki platyny ~ cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna.

Cyklofosfamid (cyklofosfamid) jest skuteczny w leczeniu raka piersi, płuc, jajników, białaczki limfocytowej, limfogranulomatozy.

Ponadto cyklofosfamid jest stosowany jako środek immunosupresyjny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, toczniu rumieniowatym układowym i zespole nerczycowym.

Tiotepa (tiofosfamid) jest stosowana w leczeniu raka jajników, piersi, pęcherza moczowego.

Karmustyna i lomustyna dobrze przenikają do ośrodkowego układu nerwowego i są stosowane w guzach mózgu.

Cisplatyna jest skuteczna w leczeniu raka płuc, żołądka, okrężnicy, pęcherza moczowego, piersi, jajników, macicy. Lek częściej niż inne cytostatyki powoduje wymioty; możliwe niedociśnienie tętnicze, zaburzenia krwiotwórcze, działanie ototoksyczne, neuropatia, reakcje konwulsyjne.

Karboplatyna i oksaliplatyna są lepiej tolerowane przez pacjentów.

Antymetabolity mają podobną budowę chemiczną do niektórych metabolitów wymaganych przez komórki nowotworowe. Zakłócając wymianę metabolitów, te leki przeciwnowotworowe zakłócają syntezę kwasów nukleinowych i wzrost guzów.

Antymetabolity obejmują:

1) leki wpływające na metabolizm kwasu foliowego - metotreksat;

2) analogi puryn - merkaptopuryna;

3) antagoniści pirymidyny - fluorouracyl, cytarabina, kapecytabina.

Metotreksat hamuje reduktazę dihydrofolianową i w ten sposób zaburza metabolizm kwasu foliowego, a tym samym tworzenie zasad purynowych i pirymidynowych oraz syntezę DNA.

Stosowany w ostrej białaczce limfocytowej, raku płuc, raku piersi.

Metotreksat w stosunkowo małych dawkach ma działanie przeciwzapalne i jest stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Merkaptopuryna jest przepisywana na ostrą białaczkę.

Fluorouracyl (5-fluorouracyl) w komórkach nowotworowych przekształca się w 5-fluoro-2-dezoksyurydyno-5-fosforan, który hamuje syntetazę tymidyny, a tym samym zaburza syntezę DNA. Ponadto hamowana jest polimeraza RNA i zaburzona jest synteza białek w komórkach nowotworowych.

Fluorouracyl jest jednym z głównych leków stosowanych w leczeniu raka żołądka, okrężnicy, piersi, jajników i prostaty.

Cytarabinę stosuje się w leczeniu białaczki, limfogranulomatozy; kapecytabina na raka piersi.

Antybiotyki przeciwnowotworowe zaburzają strukturę DNA, np. doksorubicyna, bleomycyna powodują fragmentację („pęknięcia”) nici DNA i tym samym zapobiegają podziałowi komórek nowotworowych.

Ta grupa obejmuje doksorubicynę, daunorubicynę, bleomycynę, mitomycynę itp.

Doksorubicyna jest stosowana w leczeniu raka płuc, żołądka, pęcherza moczowego, piersi, jajników, ostrej białaczki; daunorubicyna - na ostrą białaczkę szpikową; bleomycyna - na raka płuc, nerek; mitomycyna – na raka okrężnicy.

Składniki ziołowe obejmują:

1) alkaloidy barwinka różowego (Vinca rosea) – winkrystyna, vin-blastyna, winorelbina;

2) taksany (półsyntetyczne związki otrzymywane z produktów przetwarzania cisa) – paklitaksel, docetaksel;

3) pochodne podofilotoksyny (alkaloidu podofilowego tarczycy) – etopozyd;

4) alkaloidy colchicum - kolhamin.

Alkaloidy barwinka – winkrystyna i winblastyna zaburzają polimeryzację tubuliny i powstawanie mikrotubul, a tym samym zapobiegają podziałowi komórek nowotworowych. Stosuje się je w przypadku limfogranulomatozy, raka płuc, nerek, pęcherza moczowego i mięsaka Kaposiego. Winorelbina jest skuteczna w leczeniu raka płuc i piersi.

Przeciwnie, paklitaksel (Taxol) i docetaksel (Taxotere) zapobiegają depolimeryzacji tubuliny, a także zakłócają podział komórek nowotworowych. Stosowane są przy raku płuc, piersi, jajników.

Etopozyd zaburza strukturę DNA, powodując fragmentację jego nici. Wskazania do stosowania: nowotwory płuc, piersi, jajników, choroba Hodgkina.

Colchicum alkaloid kolchamina jest stosowany jako maść na raka skóry. Lek powoduje zniszczenie komórek nowotworowych bez wpływu na zdrowe komórki skóry.