Cele narkotykowe. Związek między biologiczną aktywnością leków a ich strukturą Główne cele struktury molekularnej pod wpływem ekspozycji

Farmakodynamika to dział farmakologii klinicznej, który bada mechanizmy działania, naturę, siłę i czas trwania efektów farmakologicznych leków stosowanych w praktyce klinicznej.

Sposoby narażenia na leki na organizm ludzki

Większość leków, wiążąc się z receptorami lub innymi cząsteczkami docelowymi, tworzy kompleks „lek-receptor”, który wyzwala pewne procesy fizjologiczne lub biochemiczne (lub ich zmiany ilościowe) w organizmie człowieka. W tym przypadku mówimy o bezpośrednim działaniu leków. Struktura leku działającego bezpośrednio jest z reguły podobna do struktury mediatora endogennego (jednak podczas interakcji leku i mediatora z receptorem często odnotowuje się różne efekty).

Grupy leków

Dla wygody przyjmijmy wartość efektu wiązania endogennego mediatora z receptorem równą jedności. Istnieje klasyfikacja leków oparta na tym założeniu.

Agoniści to leki, które wiążą się z tymi samymi receptorami, co mediatory endogenne. Agoniści wywołują efekt równy jeden (lub więcej niż jeden).

Antagoniści - leki, które wiążą się z tymi samymi receptorami, co mediatory endogenne; nie mają żadnego efektu (w tym przypadku mówią „efekt zerowy”).

Częściowi agoniści lub antagoniści agonistyczni to leki, które wiążą się z tymi samymi receptorami, co mediatory endogenne. Efekt rejestrowany podczas interakcji częściowego agonisty z receptorem jest zawsze większy od zera, ale mniejszy od jednego.

Wszystkie naturalne mediatory są agonistami swoich receptorów.

Często odnotowuje się efekt pośredni, polegający na zmianie aktywności cząsteczek docelowych pod wpływem leków (a tym samym wpływających na różne procesy metaboliczne).

Cząsteczki docelowe leków

Lek, wiążąc się z cząsteczką docelową należącą do komórki (lub znajdującą się pozakomórkowo), modyfikuje jej stan funkcjonalny, prowadząc do nasilenia, osłabienia lub stabilizacji filogenetycznie zdeterminowanych reakcji organizmu.

Receptory.

- Błona (receptory typu I, II i III).

- Wewnątrzkomórkowe (receptory typu IV).

Niereceptorowe cząsteczki docelowe błony cytoplazmatycznej.

- Cytoplazmatyczne kanały jonowe.

- Niespecyficzne białka i lipidy błony cytoplazmatycznej.

Cząsteczki docelowe immunoglobulin.

Enzymy.

Związki nieorganiczne (np. kwas solny i metale).

Cząsteczki docelowe mają komplementarność do endogennych mediatorów i odpowiednich leków, co polega na pewnym przestrzennym rozmieszczeniu jonowych, hydrofobowych, nukleofilowych lub elektrofilowych grup funkcyjnych. Wiele leków (leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i niektóre inne) może wiązać się z podobnymi morfologicznie, ale funkcjonalnie różnymi cząsteczkami docelowymi.

Rodzaje wiązań leków z cząsteczkami docelowymi

Najsłabsze wiązania między lekiem a cząsteczką docelową to wiązania van der Waalsa z powodu interakcji dipolowych; najczęściej określają specyficzność interakcji leku i cząsteczki docelowej. Wiązania hydrofobowe charakterystyczne dla leków o strukturze steroidowej są silniejsze. Właściwości hydrofobowe hormonów glikokortykosteroidowych oraz dwuwarstwa lipidowa błony komórkowej umożliwiają tym lekom łatwe przenikanie przez błony cytoplazmatyczne i wewnątrzkomórkowe do komórki i jądra do ich receptorów. Jeszcze silniejsze wiązania wodorowe powstają między atomami wodoru i tlenu sąsiednich cząsteczek. Wiązania wodorowe i van der Waalsa powstają w obecności komplementarności między lekami a cząsteczkami docelowymi (na przykład między agonistą lub antagonistą a receptorem). Ich siła jest wystarczająca do utworzenia kompleksu LS-receptor.

Najsilniejsze wiązania są jonowe i kowalencyjne. Wiązania jonowe powstają z reguły między jonami metali a resztami mocnych kwasów (leki zobojętniające kwasy) podczas polaryzacji. Kiedy lek i receptor są połączone, powstają nieodwracalne wiązania kowalencyjne. Antagonis-

nieodwracalne działanie wiąże się kowalencyjnie z receptorami. Ogromne znaczenie ma tworzenie koordynacyjnych wiązań kowalencyjnych. Stabilne kompleksy chelatowe (na przykład połączenie leku i jego antidotum, unitiolu*, z digoksyną) to prosty model kowalencyjnego wiązania koordynacyjnego. Kiedy tworzy się wiązanie kowalencyjne, cząsteczka docelowa jest zwykle „wyłączana”. Tłumaczy to powstawanie trwałego efektu farmakologicznego (działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego jest wynikiem jego nieodwracalnej interakcji z cyklooksygenazą płytkową), a także rozwój niektórych działań niepożądanych (wrzodziejące działanie kwasu acetylosalicylowego jest konsekwencją powstawania nierozerwalny związek między tą substancją leczniczą a cyklooksygenazą komórek błony śluzowej żołądka).

Niereceptorowe cząsteczki docelowe błony plazmatycznej

Leki stosowane do znieczulenia wziewnego są przykładem leków, które wiążą się z niereceptorowymi cząsteczkami docelowymi błony komórkowej. Środki do znieczulenia wziewnego (halotan, enfluran *) niespecyficznie wiążą się z białkami (kanałami jonowymi) i lipidami błony komórkowej neuronów ośrodkowych. Istnieje opinia, że ​​w wyniku takiego wiązania leki zaburzają przewodnictwo kanałów jonowych (w tym kanałów sodowych), prowadząc do podwyższenia progu potencjału czynnościowego i zmniejszenia częstości jego występowania. Środki do znieczulenia wziewnego, łączące się z elementami błon neuronów centralnych, powodują odwracalną zmianę ich uporządkowanej struktury. Fakt ten potwierdzają badania eksperymentalne: zwierzęta po uśpieniu szybko wychodzą ze stanu znieczulenia ogólnego po umieszczeniu ich w komorze hiperbarycznej, gdzie przywracane są zaburzenia błon.

Struktury plazmy niereceptorowe (kanały sodowe bramkowane napięciem) działają również jako cząsteczki docelowe dla miejscowych środków znieczulających. Leki, wiążąc się z zależnymi od napięcia kanałami sodowymi aksonów i centralnych neuronów, blokują te kanały, a tym samym zaburzają ich przewodzenie jonom sodowym. W rezultacie dochodzi do naruszenia depolaryzacji komórek. Terapeutyczne dawki środków miejscowo znieczulających blokują przewodzenie nerwów obwodowych, a ich toksyczne ilości powodują również depresję neuronów ośrodkowych.

Niektórym lekom brakuje cząsteczek docelowych. Jednak takie leki działają jako substraty dla wielu reakcji metabolicznych. Istnieje koncepcja „działania substratu” leków:

służą do kompensacji braku różnych substratów niezbędnych dla organizmu (na przykład aminokwasów, witamin, kompleksów witaminowo-mineralnych i glukozy).

Receptory

Receptory to makrocząsteczki białkowe lub polipeptydy, często związane z rozgałęzieniami polisacharydów i resztami kwasów tłuszczowych (glikoproteiny, lipoproteiny). Każdy lek można porównać z kluczem pasującym do własnego zamka – swoistego receptora dla tej substancji. Jednak tylko część cząsteczki receptora, zwana miejscem wiązania, stanowi dziurkę od klucza. Lek w połączeniu z receptorem nasila powstawanie w nim zmian konformacyjnych, prowadząc do zmian funkcjonalnych w innych częściach cząsteczki receptora.

Typowy schemat receptora obejmuje cztery etapy.

Wiązanie leków z receptorem znajdującym się na powierzchni komórki (lub wewnątrzkomórkowo).

Powstanie kompleksu lek-receptor, aw konsekwencji zmiana konformacji receptora.

Transmisja sygnału z kompleksu receptorów LS do komórki za pośrednictwem różnych systemów efektorowych, które wielokrotnie wzmacniają i interpretują ten sygnał.

Odpowiedź komórkowa (szybka i opóźniona).

Istnieją cztery farmakologicznie istotne typy receptorów

Receptory - kanały jonowe.

Receptory sprzężone z białkiem G.

Receptory o aktywności kinazy tyrozynowej.

receptory wewnątrzkomórkowe. Receptory błonowe

W błonę komórkową wbudowane są receptory typu I, II i III – białka transbłonowe w stosunku do błony komórkowej. Receptory typu IV zlokalizowane są wewnątrzkomórkowo - w jądrze i innych strukturach subkomórkowych. Ponadto izolowane są receptory immunoglobulin, reprezentujące makrocząsteczki glikoproteiny.

Receptory typu I mają wygląd i strukturę kanałów jonowych, mają miejsca wiązania ze specyficznym lekiem lub mediatorem, który indukuje otwarcie kanału jonowego utworzonego przez receptor. Jeden z przedstawicieli receptorów typu I, receptor N-cholinergiczny, jest glikoproteiną składającą się z pięciu transbłonowych podjednostek polipeptydowych. Istnieją cztery typy podjednostek - typ α, β, γ i δ. Glikoproteina zawiera jedną podjednostkę typu β, γ i δ oraz

dwie podjednostki α. Podjednostki transbłonowego polipeptydu mają postać cylindrów penetrujących błonę i otaczających wąski kanał. Każdy typ podjednostki koduje własny gen (jednakże geny mają znaczną homologię). Miejsca wiązania acetylocholiny są zlokalizowane na „końcach zewnątrzkomórkowych” podjednostek α. Kiedy leki wiążą się z tymi miejscami, obserwuje się zmiany konformacyjne prowadzące do rozszerzenia kanałów i ułatwienia przewodnictwa jonów sodu, a w konsekwencji do depolaryzacji komórek.

Receptory typu I, oprócz receptora N-cholinergicznego, obejmują również receptor GABAA, receptory glicyny i glutaminianu.

Receptory sprzężone z białkiem G (typ II) to najliczniejsza grupa receptorów występujących w organizmie człowieka; wykonywać ważne funkcje. Większość neuroprzekaźników, hormonów i leków wiąże się z receptorami typu II. Do najczęstszych receptorów komórkowych tego typu należą wazopresyna i angiotensyna, receptory α-adrenergiczne, receptory β-adrenergiczne i m-cholinergiczne, receptory opioidowe i dopaminowe, adenozyna, histamina i wiele innych. Wszystkie powyższe receptory są celem leków, które tworzą rozległe grupy farmakologiczne.

Każdy receptor typu 2 jest łańcuchem polipeptydowym z N-końcem (zlokalizowanym w środowisku zewnątrzkomórkowym) i C-końcem (zlokalizowanym w cytoplazmie). W tym samym czasie łańcuch polipeptydowy receptora siedem razy penetruje błonę komórkową komórki (ma siedem segmentów transbłonowych). Tak więc strukturę receptora typu II można porównać do nici, która naprzemiennie zszywa tkankę z obu stron siedmiokrotnie. Specyfika różnych receptorów typu 2 zależy nie tylko od sekwencji aminokwasów, ale także od długości i stosunku „pętli” wystających do wnętrza komórki.

Receptory typu II tworzą kompleksy z błonowymi białkami G. Białka G składają się z trzech podjednostek: α, β i γ. Po związaniu receptora z lekiem powstaje kompleks lek-receptor. Następnie w receptorze zachodzą zmiany konformacyjne. Białko G, wiążąc jedną lub dwie podjednostki ze swoimi „celami”, aktywuje je lub hamuje. Cyklaza adenylanowa, fosfolipaza C, kanały jonowe, fosfodiesteraza cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) - cele białka G. Zazwyczaj aktywowane enzymy przekazują i wzmacniają „sygnał” przez systemy wtórnych przekaźników.

Receptory o aktywności kinazy tyrozynowej

Receptory o aktywności kinazy tyrozynowej (typ III) – receptory dla hormonów peptydowych regulujących wzrost, różnicowanie i

rozwój. Hormony peptydowe obejmują np. insulinę, naskórkowy czynnik wzrostu, płytkowy czynnik wzrostu. Z reguły wiązanie receptora z hormonem aktywuje białkową kinazę tyrozynową, która jest cytoplazmatyczną częścią (domeną) receptora. Celem kinazy białkowej jest receptor ze zdolnością autofosforylacji. Każdy receptor polipeptydowy ma jeden segment transbłonowy (domenę).

Jednak badania wykazały, że nie białkowa kinaza tyrozynowa, ale cyklaza guanylowa, która katalizuje tworzenie wtórnego przekaźnika cGMP, pełni funkcje domeny cytoplazmatycznej przedsionkowego receptora peptydu natriuretycznego.

receptory wewnątrzkomórkowe

Receptory wewnątrzkomórkowe (typ IV) obejmują receptory glikokortykosteroidów i hormonów tarczycy, a także receptory retinoidowe i witaminy D. Do grupy receptorów wewnątrzkomórkowych należą receptory niezwiązane z błoną komórkową, zlokalizowane w jądrze komórkowym (jest to główna różnica).

Receptory wewnątrzkomórkowe to rozpuszczalne białka wiążące DNA, które regulują transkrypcję niektórych genów. Każdy receptor typu IV składa się z trzech domen - wiążącej hormony, centralnej i N-końcowej (domena N-końca cząsteczki receptora). Receptory te jakościowo i ilościowo regulują poziom transkrypcji pewnego „zestawu” genów specyficznych dla każdego receptora, a także powodują modyfikację stanu biochemicznego i funkcjonalnego komórki oraz jej procesów metabolicznych.

Receptorowe systemy efektorowe

Istnieją różne sposoby przekazywania do komórki sygnałów powstających podczas funkcjonowania receptorów. Szlak transdukcji sygnału zależy od typu receptora (Tabela 2-1).

Głównymi drugorzędnymi przekaźnikami są cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP), jony wapnia, trifosforan inozytolu i diacyloglicerol.

Immunoglobuliny (receptory immunoglobulin)

Za pomocą receptorów immunoglobulin komórki mają zdolność „rozpoznawania” siebie nawzajem lub antygenów. W wyniku interakcji receptorów dochodzi do adhezji komórki do komórki lub komórki do antygenu. Ten typ receptora obejmuje również przeciwciała, które swobodnie krążą w płynach pozakomórkowych i nie są związane ze strukturami komórkowymi. Za rozwój odporności humoralnej odpowiedzialne są przeciwciała, „znaczące” antygeny do późniejszej fagocytozy.

Tabela 2-1. Receptorowe systemy efektorowe

Typ receptora Przykład receptora Metody sygnalizacji

Rodzaj immunoglobulin obejmuje receptory pełniące funkcję „sygnalizacji” w tworzeniu różnych typów i faz odpowiedzi immunologicznej i pamięci immunologicznej.

Główni przedstawiciele receptorów typu immunoglobuliny (nadrodzina).

Przeciwciała - immunoglobuliny (Ig).

Receptory komórek T.

Glikoproteiny MHC I i MHC II (główny kompleks zgodności tkankowej) główny układ zgodności tkankowej).

Glikoproteiny adhezji komórkowej (np. CD2, CD4 i CD8).

Niektóre łańcuchy polipeptydowe kompleksu CD3 związane z receptorami komórek T.

Receptory Fc zlokalizowane na różnych typach leukocytów (limfocyty, makrofagi, neutrofile).

Funkcjonalna i morfologiczna izolacja receptorów immunoglobulin umożliwia ich rozróżnienie na osobny typ.

Enzymy

Wiele leków, wiążących się z enzymami, odwracalnie lub nieodwracalnie hamuje je lub aktywuje. Zatem środki antycholinoesterazowe wzmacniają działanie acetylocholiny poprzez blokowanie enzymu, który ją rozkłada - acetylocholinesterazy. Inhibitory anhydrazy węglanowej to grupa leków moczopędnych, które pośrednio (pod wpływem anhydrazy węglanowej) zmniejszają reabsorpcję jonów sodu w kanalikach proksymalnych. NLPZ są inhibitorami cyklooksygenazy. Jednak kwas acetylosalicylowy, w przeciwieństwie do innych NLPZ, nieodwracalnie blokuje cyklooksygenazę poprzez acetylację reszt seryny (aminokwasów) w cząsteczce enzymu. Istnieją dwie generacje inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO). Inhibitory MAO – leki należące do grupy leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory MAO pierwszej generacji (takie jak fenelzyna i izokarboksazyd) nieodwracalnie blokują enzym utleniający monoaminy, takie jak noradrenalina* i serotonina (ich niedobór występuje w depresji). Nowa generacja inhibitorów MAO (na przykład moklobemid) odwracalnie hamuje enzym; jednocześnie odnotowuje się mniejsze nasilenie działań niepożądanych (w szczególności zespołu „tyraminy”).

związki nieorganiczne

Istnieją leki, które kierunkowo neutralizują lub wiążą aktywne formy różnych związków nieorganicznych. Tak więc środki zobojętniające sok żołądkowy neutralizują nadmiar kwasu solnego w soku żołądkowym, zmniejszają

Shaya ma niszczący wpływ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

Substancje chelatujące (kompleksy) łączą się z niektórymi metalami, tworząc chemicznie obojętne związki złożone. Efekt ten jest stosowany w leczeniu zatruć spowodowanych spożyciem (lub inhalacją) substancji zawierających różne metale (arsen, ołów, żelazo, miedź).

Cząsteczki docelowe zlokalizowane na organizmach obcych

Mechanizmy działania leków przeciwbakteryjnych, przeciwpierwotniaczych, przeciwrobaczych, przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych są bardzo zróżnicowane. Przyjmowanie leków przeciwbakteryjnych z reguły prowadzi do naruszenia różnych etapów syntezy ściany komórkowej bakterii (na przykład do syntezy wadliwych białek lub RNA w komórce bakteryjnej) lub zmiany innych mechanizmów utrzymania aktywność mikroorganizmu. Tłumienie lub eliminacja czynnika zakaźnego jest głównym celem leczenia.

Mechanizm bakteriobójczego działania antybiotyków β-laktamowych, glikopeptydów i izoniazydów polega na blokowaniu różnych etapów syntezy ściany komórkowej drobnoustrojów. Wszystkie antybiotyki β-laktamowe (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy) mają podobną zasadę działania. Penicyliny działają bakteriobójczo poprzez wiązanie się z białkami bakterii wiążącymi penicylinę (działają jako enzymy na końcowym etapie syntezy głównego składnika ściany komórkowej bakterii - peptydoglikanu). Wspólność mechanizmu działania antybiotyków β-laktamowych polega na tworzeniu przeszkód w tworzeniu wiązań pomiędzy łańcuchami polimerowymi peptydoglikanów za pomocą mostków pentaglicyny (część struktury leków przeciwbakteryjnych przypomina łańcuch D-alanylo-D-alaniny ściany komórkowej bakterii). Glikopeptydy (wankomycyna i teikoplanina*) w inny sposób zakłócają syntezę ściany komórkowej. Tak więc wankomycyna ma działanie bakteriobójcze, łącząc się z wolną grupą karboksylową pentapeptydu; w związku z tym istnieje przeszkoda przestrzenna

wydłużenie (wydłużenie) ogona peptydoglikanu. Izoniazyd (lek przeciwgruźliczy) hamuje syntezę kwasów mykolowych, strukturalnego składnika ściany komórkowej prątków.

Mechanizm bakteriobójczego działania polimyksyn polega na zaburzeniu integralności błony cytoplazmatycznej bakterii.

Aminoglikozydy, tetracykliny, makrolidy i lewomycetyna* hamują syntezę białek w komórkach bakteryjnych. Rybosomy bakteryjne (50S podjednostki i podjednostki 30S) i ludzkie rybosomy (6OS podjednostki i podjednostki 40S) mają różne struktury. To wyjaśnia selektywny wpływ tych grup substancji leczniczych na mikroorganizmy. Aminoglikozydy i tetracykliny wiążą się z podjednostką 30S rybosomu i hamują wiązanie aminoacyltRNA z miejscem A tego tRNA. Ponadto aminoglikozydy zakłócają odczyt mRNA poprzez blokowanie syntezy białek. Lewomycetyna * zmienia proces transpeptydacji (przeniesienia rosnącego łańcucha aminokwasowego na rybosomie z miejsca P do miejsca A do nowo wprowadzonych aminokwasów tRNA). Makrolidy wiążą się z podjednostką 50S rybosomu i hamują proces translokacji (przeniesienia łańcucha aminokwasowego z miejsca A do miejsca P).

Chinolony i fluorochinolony hamują gyrazę DNA (topoizomerazę II i topoizomerazę IV) - enzymy, które pomagają skręcić DNA bakterii w spiralę, która jest niezbędna do jej normalnego funkcjonowania.

Sulfonamidy hamują syntetazę dihydropterianową, tym samym blokując syntezę prekursorów purynowych i pirymidynowych (kwasów dihydropterynowego i dihydrofoliowego) niezbędnych do budowy DNA i RNA. Trimetoprim hamuje reduktazę dihydrofolianową (powinowactwo do enzymu bakteryjnego jest bardzo wysokie), zaburzając tworzenie kwasu tetrahydrofoliowego (prekursor puryn i pirymidyn) z kwasu dihydrofoliowego. Tak więc sulfonamidy i trimetoprim działają synergicznie, blokując różne etapy jednego procesu - syntezy puryn i pirymidyn.

5-Nitroimidazole (metronidazol, tinidazol) wykazują selektywne działanie bakteriobójcze na bakterie, których układy enzymatyczne są zdolne do redukcji grupy nitrowej. Aktywne zredukowane formy tych leków, zakłócając replikację DNA i syntezę białek, hamują oddychanie tkankowe.

Ryfampicyna (lek przeciwgruźliczy) specyficznie hamuje syntezę RNA.

Środki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe mają pewne podobieństwa w mechanizmach działania. Pochodne imidazolu i triazolu hamują syntezę ergosterolu, głównego składnika strukturalnego

ściany komórkowej grzyba i wiążą się z nią polienowe leki przeciwbakteryjne (amfoterycyna, nystatyna). Flucytozyna (lek przeciwgrzybiczy) blokuje syntezę DNA grzybów. Wiele leków przeciwwirusowych (na przykład acyklowir, idoksurydyna, zydowudyna - analogi nukleozydów) hamuje również syntezę wirusowego DNA i

Receptory N-cholinergiczne synaps nerwowo-mięśniowych robaków są cząsteczkami docelowymi takich leków przeciwrobaczych jak pyrantel i lewamizol. Pobudzenie tych receptorów powoduje całkowity paraliż spastyczny.

Charakter, siła i czas działania leków

Czas trwania, siła i sposób interakcji między lekiem a cząsteczką docelową charakteryzuje odpowiedź farmakologiczną (z reguły ze względu na bezpośrednie działanie leku, rzadziej - zmiana w układzie sprzężonym, a tylko w pojedynczych przypadkach jest zarejestrowano odruchową odpowiedź farmakologiczną).

Głównym efektem działania leków jest działanie substancji stosowanej w leczeniu tego pacjenta. Inne efekty farmakologiczne rozważanego leku nazywane są wtórnymi (lub niewielkimi). Zaburzenia czynnościowe spowodowane przyjmowaniem leku są uważane za reakcje niepożądane (patrz rozdział 4 „Skutki uboczne leków”). Jeden i ten sam efekt w jednym przypadku może być pierwotny, aw drugim - wtórny.

Istnieją uogólnione lub lokalne (lokalne) działania leków. Efekty miejscowe obserwuje się przy stosowaniu maści, proszków lub leków przyjmowanych doustnie, nie wchłanianych w przewodzie pokarmowym lub odwrotnie, dobrze wchłanianych, ale skoncentrowanych w jednym narządzie. W większości przypadków, gdy lek przenika do płynów biologicznych organizmu, jego działanie farmakologiczne może powstać w dowolnym miejscu ciała.

Zdolność wielu leków do działania w monoterapii na różnych poziomach regulacji i procesów metabolizmu komórkowego jednocześnie w kilku układach funkcjonalnych lub narządach świadczy o polimorfizmie ich działania farmakologicznego. Z drugiej strony tak duża różnorodność celów na wszystkich poziomach regulacji wyjaśnia to samo działanie farmakologiczne leków o różnej budowie chemicznej.

Chaotyczny ruch cząsteczek pozwala na zbliżenie się leku do określonego obszaru (z wysokim powinowactwem do receptorów); jednocześnie pożądany efekt osiąga się nawet przy wyznaczeniu niskich stężeń leków. Wraz ze wzrostem stężenia cząsteczek leku,

reagują z aktywnymi centrami innych receptorów (do których mają mniejsze powinowactwo); w efekcie zwiększa się liczba efektów farmakologicznych, zanika również ich selektywność. Na przykład β 1 -blokery w małych dawkach hamują tylko receptory β 1 -adrenergiczne. Jednak wraz ze wzrostem dawki β 1 -blokerów ich selektywność zanika, natomiast odnotowuje się blokadę wszystkich receptorów β-adrenergicznych. Podobny obraz obserwuje się przy wyznaczaniu β-agonistów. Tak więc wraz ze wzrostem dawki leków, wraz z pewnym wzrostem efektu klinicznego, zawsze odnotowuje się wzrost liczby skutków ubocznych i to znacznie.

Przy przewidywaniu i ocenie skuteczności działania leku należy wziąć pod uwagę stan cząsteczki docelowej (zarówno w układzie głównym, jak i sprzężonym). Często przewaga skutków ubocznych nad głównym działaniem wynika z naruszenia równowagi fizjologicznej ze względu na charakter choroby lub indywidualne cechy pacjenta.

Co więcej, same leki mogą zmieniać czułość cząsteczek docelowych poprzez zmianę tempa ich syntezy lub degradacji lub indukowanie powstawania różnych modyfikacji docelowych pod wpływem czynników wewnątrzkomórkowych – wszystko to prowadzi do zmiany odpowiedzi farmakologicznej.

Zgodnie z działaniem farmakologicznym leki można podzielić na dwie grupy - substancje o działaniu specyficznym i niespecyficznym. Leki niespecyficzne obejmują leki, które powodują rozwój szerokiego zakresu efektów farmakologicznych poprzez oddziaływanie na różne biologiczne systemy wsparcia. Ta grupa leków obejmuje przede wszystkim substancje substratowe: kompleksy witaminowe, glukozę i aminokwasy, makroelementy i mikroelementy, a także adaptogeny roślinne (na przykład żeń-szeń i eleuterokok). Ze względu na brak wyraźnych granic, które określają główne działanie farmakologiczne tych leków, są one przepisywane dużej liczbie pacjentów z różnymi chorobami.

Jeśli lek działa (jako agonista lub antagonista) na aparat receptorowy niektórych układów, jego działanie uważa się za specyficzne. Ta grupa leków obejmuje antagonistów i agonistów różnych podtypów adrenoreceptorów, receptorów cholinergicznych itp. Lokalizacja receptorów narządowych nie wpływa na działanie leków o określonym działaniu. Dlatego, pomimo specyfiki działania tych leków, odnotowuje się różne reakcje farmakologiczne. Tak więc acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich oskrzeli, przewodu pokarmowego, zwiększa wydzielanie gruczołów ślinowych. Atropina ma odwrotny skutek. Wyborca-

Specyfikę lub selektywność działania leków odnotowuje się tylko wtedy, gdy aktywność układu zmienia się tylko w określonej jego części lub w jednym narządzie. Na przykład propranolol blokuje wszystkie receptory β-adrenergiczne układu współczulno-nadnerczowego. Atenolol, selektywny β 1 -bloker, blokuje tylko β 1 -adrenergiczne receptory serca i nie wpływa na β 2 -adrenergiczne receptory oskrzeli (przy stosowaniu małych dawek). Salbutamol selektywnie stymuluje receptory β2-adrenergiczne oskrzeli, wywierając niewielki wpływ na receptory β1-adrenergiczne serca.

Selektywność (selektywność) działania leków - zdolność substancji do gromadzenia się w tkance (zależy od właściwości fizykochemicznych leków) i uzyskania pożądanego efektu. Selektywność wynika również z powinowactwa do rozważanego powiązania morfologicznego (biorąc pod uwagę strukturę błony komórkowej, charakterystykę metabolizmu komórkowego itp.). Duże dawki selektywnie działających leków najczęściej oddziałują na cały układ, ale powodują odpowiedź farmakologiczną odpowiadającą specyficznemu działaniu leków.

Jeśli większość receptorów wchodzi w interakcję z lekami, odnotowuje się szybki początek efektu farmakologicznego i jego większą intensywność. Proces ten zachodzi tylko przy wysokim powinowactwie do leku (jego cząsteczka może mieć budowę zbliżoną do naturalnego agonisty). Aktywność leku i czas jego działania w większości przypadków są proporcjonalne do szybkości tworzenia i dysocjacji kompleksu z receptorem. Przy wielokrotnym podawaniu leków czasami rejestruje się zmniejszenie efektu (tachyfilaksja), tk. nie wszystkie receptory zostały uwolnione z poprzedniej dawki leku. Zmniejszenie nasilenia efektu występuje w przypadku wyczerpania receptorów.

Reakcje zarejestrowane podczas podawania leków

Oczekiwana odpowiedź farmakologiczna.

Nadreaktywność - zwiększona wrażliwość organizmu na stosowany lek. Na przykład, gdy organizm jest uczulony penicylinami, ich wielokrotne podawanie może prowadzić do natychmiastowej reakcji nadwrażliwości, a nawet do rozwoju wstrząsu anafilaktycznego.

Tolerancja - zmniejszenie wrażliwości na stosowane leki. Na przykład przy niekontrolowanym i długotrwałym stosowaniu agonistów β 2 wzrasta ich tolerancja, a efekt farmakologiczny maleje.

Idiosynkrazja - indywidualna nadmierna wrażliwość (nietolerancja) na ten lek. Na przykład przyczyną idiosynkrazji może być genetycznie uwarunkowany brak

enzymy metabolizujące tę substancję (patrz rozdział 7 „Farmakogenetyka kliniczna”).

Tachyfilaksja to szybko rozwijająca się tolerancja. Na niektóre leki, na przykład na azotany (przy ich ciągłym i długotrwałym stosowaniu), tolerancja rozwija się szczególnie szybko; w takim przypadku lek zostaje zastąpiony lub jego dawka zostanie zwiększona.

Szacując czas działania leków, konieczne jest przydzielenie okresu utajonego, maksymalnego działania, czasu retencji efektu i czasu następstw.

Czas utajonego okresu narkotyków, szczególnie w nagłych sytuacjach, determinuje ich wybór. Tak więc w niektórych przypadkach okres utajony to sekundy (podjęzykowa forma nitrogliceryny), w innych - dni i tygodnie (aminochinolina). Czas trwania okresu utajonego może wynikać z ciągłej akumulacji leków (aminochinoliny) w miejscu jego oddziaływania. Często czas trwania okresu utajonego zależy od zapośredniczonego mechanizmu działania (hipotensyjne działanie β-blokerów).

Czas retencji efektu jest obiektywnym czynnikiem, który determinuje częstotliwość podawania i czas stosowania leków.

Dzieląc leki według efektów farmakologicznych, należy wziąć pod uwagę, że ten sam objaw opiera się na różnych mechanizmach działania. Przykładem jest hipotensyjne działanie leków takich jak diuretyki, β-blokery, wolne blokery kanału wapniowego (różne mechanizmy działania dają taki sam efekt kliniczny). Fakt ten jest brany pod uwagę przy wyborze leków lub ich kombinacji przy prowadzeniu indywidualnej farmakoterapii.

Istnieją czynniki, które wpływają na szybkość wystąpienia efektu, jego siłę i czas trwania podczas stosowania substancji leczniczych.

Szybkość, sposób podania i dawka leku oddziałującego z receptorem. Na przykład, dożylny bolus 40 mg furosemidu daje szybsze i bardziej wyraźne działanie moczopędne niż 20 mg leku podawanego dożylnie lub 40 mg diuretyku przyjmowanego doustnie.

Ciężki przebieg choroby i związane z nią uszkodzenia organiczne narządów i układów. Aspekty wieku mają również duży wpływ na stan funkcjonalny głównych systemów.

Interakcje stosowanych leków (patrz rozdział 5 „Interakcje z lekami”).

Ważne jest, aby wiedzieć, że stosowanie niektórych leków jest uzasadnione tylko w przypadku początkowej zmiany patologicznej w systemie lub docelowych akceptorach. Tak więc leki przeciwgorączkowe (przeciwgorączkowe) obniżają temperaturę tylko przy gorączce.

2. Lokalne i resorpcyjne działanie leków

Działanie substancji, przejawiające się w miejscu jej zastosowania, nazywa się lokalnym. Na przykład środki otoczkowe pokrywają błonę śluzową, zapobiegając podrażnieniu zakończeń nerwów doprowadzających. Jednak prawdziwie lokalny efekt jest bardzo rzadki, ponieważ substancje mogą być częściowo wchłaniane lub mieć efekt odruchowy.

Działanie substancji, która rozwija się po jej wchłonięciu i wejściu do krążenia ogólnego, a następnie do tkanek, nazywa się resorpcyjnym. Działanie resorpcyjne zależy od drogi podania leku i jego zdolności do przenikania barier biologicznych.

Dzięki działaniu miejscowemu i resorpcyjnemu leki mają działanie bezpośrednie lub odruchowe. Bezpośredni wpływ realizowany jest w miejscu bezpośredniego kontaktu substancji z tkanką. Dzięki działaniu odruchowemu substancje wpływają na zewnętrzne lub interoreceptory, więc efekt objawia się zmianą stanu odpowiednich ośrodków nerwowych lub narządów wykonawczych. Tak więc stosowanie tynków musztardowych w patologii narządów oddechowych odruchowo poprawia ich trofizm (poprzez zewnętrzne receptory skóry).

Wykład 6. Podstawowe zagadnienia farmakodynamiki (część 1)

Głównym zadaniem farmakodynamiki jest ustalenie, gdzie i jak działają substancje lecznicze, powodując określone efekty, czyli ustalenie celów, z którymi oddziałują leki.

1. Cele narkotykowe

Celem leków są receptory, kanały jonowe, enzymy, systemy transportowe i geny. Receptory nazywane są aktywnymi grupami makrocząsteczek substratów, z którymi oddziałuje substancja. Receptory, które zapewniają manifestację działania substancji, nazywane są specyficznymi.

Istnieją 4 rodzaje receptorów:

receptory bezpośrednio kontrolujące funkcję kanałów jonowych (receptory H-cholinergiczne, receptory GABAA);

receptory sprzężone z efektorem poprzez system „przekaźniki drugorzędowe białek G” lub „kanały jonowe białek G”. Takie receptory są dostępne dla wielu hormonów i mediatorów (receptory M-cholinergiczne, receptory adrenergiczne);

receptory, które bezpośrednio kontrolują funkcję enzymu efektorowego. Są bezpośrednio związane z kinazą tyrozynową i regulują fosforylację białek (receptory insuliny);

receptory transkrypcji DNA. Są to receptory wewnątrzkomórkowe. Wchodzą w interakcje z hormonami steroidowymi i tarczycy.

Powinowactwo substancji do receptora, prowadzące do powstania z nią kompleksu „substancja-receptor”, określane jest terminem „powinowactwo”. Zdolność substancji, podczas interakcji z określonym receptorem, do stymulowania go i powodowania takiego lub innego efektu, nazywana jest aktywnością wewnętrzną.

2. Pojęcie substancji agonistycznych i antagonistycznych

Substancje, które wchodząc w interakcje z określonymi receptorami powodują w nich zmiany, prowadzące do efektu biologicznego, nazywane są agonistami. Stymulujący wpływ agonisty na receptory może prowadzić do aktywacji lub zahamowania funkcji komórki. Jeśli agonista oddziałujący z receptorami powoduje maksymalny efekt, to jest to pełny agonista. W przeciwieństwie do tych ostatnich, częściowi agoniści, oddziałując z tymi samymi receptorami, nie wywołują maksymalnego efektu.

Substancje, które wiążą się z receptorami, ale ich nie stymulują, nazywane są antagonistami. Ich wewnętrzna aktywność wynosi zero. Ich działanie farmakologiczne wynika z antagonizmu z ligandami endogennymi (mediatory, hormony), a także z substancjami egzogennymi agonistami. Jeśli zajmują te same receptory, z którymi oddziałują agoniści, mówimy o konkurencyjnych antagonistach; jeśli inne części makrocząsteczki, które nie są związane z określonym receptorem, ale są z nim połączone, to mówią o niekonkurencyjnych antagonistach.

Jeżeli substancja działa jako agonista jednego podtypu receptora i antagonista innego, określana jest jako agonista-antagonista.

Izolowane są również tzw. receptory niespecyficzne, wiążąc się z którymi substancje nie wywołują efektu (białka osocza krwi, mukopolisacharydy tkanki łącznej); nazywane są również miejscami niespecyficznego wiązania substancji.

Interakcja „substancja - receptor” odbywa się dzięki wiązaniom międzycząsteczkowym. Jednym z najsilniejszych rodzajów wiązania jest wiązanie kowalencyjne. Znany jest z niewielkiej liczby leków (niektóre środki przeciw zarodkowe). Mniej trwałe jest bardziej powszechne wiązanie jonowe, typowe dla blokerów zwojowych i acetylocholiny. Ważną rolę odgrywają siły van der Waalsa (podstawa oddziaływań hydrofobowych) oraz wiązania wodorowe.

W zależności od siły wiązania „substancja-receptor” rozróżnia się działanie odwracalne, charakterystyczne dla większości substancji, oraz działanie nieodwracalne (w przypadku wiązania kowalencyjnego).

Jeżeli substancja oddziałuje tylko z funkcjonalnie jednoznacznymi receptorami o określonej lokalizacji i nie wpływa na inne receptory, wówczas działanie takiej substancji uważa się za selektywne. Podstawą selektywności działania jest powinowactwo (powinowactwo) substancji do receptora.

Kolejnym ważnym celem dla leków są kanały jonowe. Szczególnie interesujące jest poszukiwanie blokerów i aktywatorów kanałów Ca 2+ o dominującym wpływie na serce i naczynia krwionośne. W ostatnich latach dużą uwagę przykuły substancje regulujące funkcję kanałów K+.

Enzymy są ważnymi celami wielu leków. Na przykład mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych wynika z hamowania cyklooksygenazy i zmniejszenia biosyntezy prostaglandyn. Lek przeciwblastoma metotreksat blokuje reduktazę dihydrofolianową, zapobiegając tworzeniu się tetrahydrofolianu, który jest niezbędny do syntezy tymidylanu nukleotydu purynowego. Acyklowir hamuje wirusową polimerazę DNA.

Innym możliwym celem leków są systemy transportu cząsteczek polarnych, jonów i małych cząsteczek hydrofilowych. Jednym z najnowszych osiągnięć w tym kierunku jest stworzenie inhibitorów pompy propionowej w błonie śluzowej żołądka (omeprazol).

Geny są uważane za ważne cele dla wielu leków. Badania w dziedzinie farmakologii genowej stają się coraz bardziej rozpowszechnione.

Wykład 7. Zależność działania farmakoterapeutycznego od właściwości leków i warunków ich stosowania

1. Struktura chemiczna

I. struktura chemiczna, właściwości fizykochemiczne i fizyczne leków. Do skutecznej interakcji substancji z receptorem konieczna jest taka struktura leku, która zapewnia najbliższy kontakt z receptorem. Siła wiązań międzycząsteczkowych zależy od stopnia zbieżności substancji z receptorem. Dla interakcji substancji z receptorem szczególnie ważna jest ich korespondencja przestrzenna, tj. komplementarność. Potwierdzają to różnice w aktywności stereoizomerów. Jeżeli substancja ma kilka grup funkcjonalnie aktywnych, należy wziąć pod uwagę odległość między nimi.

Wiele cech ilościowych i jakościowych działania substancji zależy również od takich właściwości fizycznych i fizykochemicznych, jak rozpuszczalność w wodzie i lipidach; dla związków sproszkowanych bardzo ważny jest stopień ich rozdrobnienia, dla substancji lotnych - stopień lotności itp.

2. Dawki i stężenia

II. Zależna od dawki(stężenie) zmieniają szybkość rozwoju efektu, jego nasilenie, czas trwania, a czasem charakter działania. Zwykle wraz ze wzrostem dawki zmniejsza się okres utajony, a nasilenie i czas trwania efektu wzrasta.

dawka nazywana ilością substancji jednorazowo (pojedyncza dawka). Podaj dawkę w gramach lub ułamkach grama. Minimalne dawki, przy których leki wywołują początkowy efekt biologiczny, nazywane są progowymi lub minimalnymi dawkami skutecznymi. W medycynie praktycznej najczęściej stosuje się średnie dawki terapeutyczne, w których leki u zdecydowanej większości pacjentów mają niezbędne działanie farmakoterapeutyczne. Jeśli podczas ich powołania efekt nie jest wystarczająco wyraźny, dawkę zwiększa się do najwyższej dawki terapeutycznej. Ponadto rozróżnia się dawki toksyczne, w których substancje wywołują skutki toksyczne niebezpieczne dla organizmu oraz dawki śmiertelne. W niektórych przypadkach wskazana jest dawka leku w trakcie leczenia (dawka kursu). Jeśli istnieje potrzeba szybkiego wytworzenia wysokiego stężenia substancji leczniczej w organizmie, to pierwsza dawka (wstrząs) przewyższa kolejne.

3. Ponowne użycie leków Struktura chemiczna

III. Zwiększenie działania wielu substancji związane z ich zdolnością do akumulacji. Przez kumulację materiału rozumie się nagromadzenie substancji farmakologicznej w organizmie. Jest to typowe dla długo działających leków, które są powoli wydalane lub silnie związane z organizmem (na przykład niektóre glikozydy nasercowe z grupy naparstnicy). Nagromadzenie substancji podczas jej wielokrotnego stosowania może być przyczyną rozwoju efektów toksycznych. W związku z tym konieczne jest dawkowanie takich leków z uwzględnieniem kumulacji, stopniowe zmniejszanie dawki lub zwiększanie odstępów między dawkami leku.

Znane są przykłady kumulacji funkcjonalnej, w której kumuluje się efekt, a nie substancja. Tak więc w przypadku alkoholizmu nasilające się zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzą do pojawienia się delirium tremens. W tym przypadku substancja (alkohol etylowy) ulega szybkiemu utlenieniu i nie zalega w tkankach. W tym przypadku sumowane są tylko efekty neurotropowe.

Zmniejszenie skuteczności substancji przy ich wielokrotnym stosowaniu - uzależnienie (tolerancja)- obserwowane podczas stosowania różnych leków (przeciwbólowych, przeciwnadciśnieniowych i przeczyszczających). Może to być związane ze zmniejszeniem wchłaniania substancji, wzrostem szybkości jej dezaktywacji i (lub) wzrostem wydalania, zmniejszeniem wrażliwości receptorów na nią lub zmniejszeniem ich gęstości w tkankach. W przypadku uzależnienia, aby uzyskać początkowy efekt, dawkę leku należy zwiększyć lub jedną substancję zastąpić inną. Przy tej drugiej opcji należy pamiętać, że istnieje uzależnienie krzyżowe od substancji oddziałujących z tymi samymi receptorami. Szczególnym rodzajem uzależnienia jest tachyfilaksja - uzależnienie, które pojawia się bardzo szybko, czasami po pojedynczej dawce leku.

W stosunku do niektórych substancji (zwykle neurotropowych) ich wielokrotne podawanie rozwija uzależnienie od narkotyków. Przejawia się ona nieodpartą chęcią zażywania substancji, zwykle w celu poprawy nastroju, poprawy samopoczucia, wyeliminowania nieprzyjemnych doznań i doznań, w tym tych, które pojawiają się podczas znoszenia substancji powodujących uzależnienie od narkotyków. W przypadku uzależnienia psychicznego zaprzestanie podawania narkotyku (kokainy, halucynogenów) powoduje jedynie dyskomfort emocjonalny. Podczas przyjmowania niektórych substancji (morfina, heroina) rozwija się uzależnienie fizyczne. Odstawienie leku w tym przypadku powoduje poważny stan, który oprócz nagłych zmian psychicznych objawia się różnymi, często ciężkimi zaburzeniami somatycznymi, związanymi z dysfunkcją wielu układów organizmu, aż do śmierci. To jest tak zwany syndrom odstawienia.

Wykład 8. Interakcje leków (część 1)

1. Główne rodzaje interakcji leków

Przy jednoczesnym mianowaniu kilku substancji leczniczych możliwe jest ich wzajemne oddziaływanie, co prowadzi do zmiany nasilenia i charakteru głównego efektu, czasu jego trwania, a także do zwiększenia lub zmniejszenia skutków ubocznych i toksycznych. Interakcje leków są zwykle klasyfikowane jako: farmakologiczny oraz farmaceutyczny.

Interakcja farmakologiczna opiera się na zmianach farmakokinetyki i farmakodynamiki leków, chemicznych i fizykochemicznych oddziaływaniach leków w mediach ustrojowych.

Interakcja farmaceutyczna związane z kombinacjami różnych leków, często stosowane w celu wzmocnienia lub połączenia efektów przydatnych w praktyce medycznej. Jednak przy łączeniu substancji może również wystąpić niekorzystna interakcja, którą określa się jako niezgodność leków. Niezgodność objawia się osłabieniem, całkowitą utratą lub zmianą charakteru działania farmakoterapeutycznego lub nasileniem działań niepożądanych lub toksycznych. Dzieje się tak, gdy jednocześnie podaje się dwa lub więcej leków. (niezgodność farmakologiczna). Niezgodność jest również możliwa podczas wytwarzania i przechowywania preparatów kombinowanych. (niezgodność farmaceutyczna).

2. Interakcja farmakologiczna

I. Oddziaływanie farmakokinetyczne może objawiać się już na etapie wchłaniania substancji, co może się zmieniać z różnych przyczyn. Tak więc w przewodzie pokarmowym substancje mogą być wiązane przez adsorbenty (węgiel aktywny, biała glinka) lub żywice anionowymienne (cholestyramina), tworzenie nieaktywnych związków chelatowych lub kompleksonów (zgodnie z tą zasadą antybiotyki z grupy tetracyklin oddziałują z jony żelaza, wapnia i magnezu). Wszystkie te opcje interakcji zakłócają wchłanianie leków i zmniejszają ich działanie farmakoterapeutyczne. Dla wchłaniania szeregu substancji z przewodu pokarmowego ważna jest wartość pH pożywki. Zatem zmieniając odczyn soków trawiennych można znacząco wpłynąć na szybkość i kompletność wchłaniania związków słabo kwaśnych i słabo zasadowych.

Zmiany w perystaltyce przewodu pokarmowego wpływają również na wchłanianie substancji. Na przykład zwiększenie ruchliwości jelit przez cholinomimetyki zmniejsza wchłanianie digoksyny. Ponadto znane są przykłady interakcji substancji na poziomie ich transportu przez błonę śluzową jelit (barbiturany zmniejszają wchłanianie gryzeofulwiny.

Hamowanie aktywności enzymów może również wpływać na wchłanianie. Tak więc difenina hamuje dekoniugację kwasu foliowego i zakłóca wchłanianie kwasu foliowego z produktów spożywczych. W rezultacie rozwija się niedobór kwasu foliowego. Niektóre substancje (almagel, olejek wazelinowy) tworzą warstwy na powierzchni błony śluzowej przewodu pokarmowego, co może nieco utrudniać wchłanianie leków.

Interakcja substancji jest możliwa na etapie ich transportu z białkami krwi. W takim przypadku jedna substancja może wyprzeć inną z kompleksu z białkami osocza krwi. Tak więc indometacyna i butadion uwalniają antykoagulanty o działaniu pośrednim z kompleksu z białkami osocza, co zwiększa stężenie wolnych antykoagulantów i może prowadzić do krwawienia.

Niektóre substancje lecznicze mogą wchodzić w interakcje na poziomie biotransformacji substancji. Istnieją leki, które zwiększają (indukują) aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych (fenobarbital, difenina itp.). Na tle ich działania biotransformacja wielu substancji przebiega intensywniej.

Zmniejsza to nasilenie i czas trwania ich działania. Możliwe jest również oddziaływanie leków związane z hamującym działaniem na enzymy mikrosomalne i niemikrosomalne. Tak więc, allopurynol, lek przeciw dnie moczanowej, zwiększa toksyczność merkaptopuryny, leku przeciwnowotworowego.

Wydalanie substancji leczniczych może również znacznie się zmienić przy łącznym stosowaniu substancji. Reabsorpcja w kanalikach nerkowych słabo kwaśnych i słabo zasadowych związków zależy od wartości pH moczu pierwotnego. Zmieniając jego reakcję można zwiększyć lub zmniejszyć stopień jonizacji substancji. Im niższy stopień jonizacji substancji, tym większa jej lipofilność i intensywniejsza reabsorpcja w kanalikach nerkowych. Więcej zjonizowanych substancji jest słabo wchłanianych i wydalanych z moczem. Do alkalizacji moczu stosuje się wodorowęglan sodu, a do zakwaszania stosuje się chlorek amonu.

Należy pamiętać, że gdy substancje wchodzą w interakcje, ich farmakokinetyka może zmieniać się na kilku etapach jednocześnie.

II. Farmakodynamiczny rodzaj interakcji. Jeżeli oddziaływanie odbywa się na poziomie receptorów, to dotyczy głównie agonistów i antagonistów różnych typów receptorów.

W przypadku synergii oddziaływaniu substancji towarzyszy wzrost efektu końcowego. Synergizm substancji leczniczych może objawiać się prostym sumowaniem lub wzmacnianiem efektu końcowego. Zsumowany (dodatkowy) efekt jest obserwowany przez proste dodanie efektów każdego ze składników. Jeżeli po wprowadzeniu dwóch substancji łączny efekt przekracza sumę efektów obu substancji, oznacza to wzmocnienie.

Synergizm może być bezpośredni (jeśli oba związki działają na tym samym podłożu) lub pośredni (z różną lokalizacją ich działania).

Zdolność jednej substancji do pewnego zmniejszania działania innej nazywa się antagonizmem. Przez analogię do synergii może być bezpośrednia i pośrednia.

Ponadto wyróżnia się synergoantagonizm, w którym niektóre efekty połączonych substancji są wzmocnione, a inne osłabione.

III. Oddziaływanie chemiczne lub fizykochemiczne substancji w mediach ustrojowych jest najczęściej wykorzystywane w przypadku przedawkowania lub ostrego zatrucia lekami. W przypadku przedawkowania heparyny przeciwzakrzepowej przepisuje się jej antidotum, siarczan protaminy, który inaktywuje heparynę w wyniku oddziaływania z nią elektrostatycznego (oddziaływanie fizykochemiczne). Przykładem interakcji chemicznej jest tworzenie kompleksonów. Tak więc jony miedzi, rtęci, ołowiu, żelaza i wapnia wiążą penicylaminę.

Wykład 9. Interakcje leków (część 2)

1. Interakcja farmaceutyczna

Mogą wystąpić przypadki niezgodności farmaceutycznej, w której podczas wytwarzania leków i (lub) ich przechowywania, a także po zmieszaniu w jednej strzykawce, składniki mieszaniny oddziałują na siebie i następują takie zmiany, w wyniku których lek staje się nie nadaje się do praktycznego użytku. W niektórych przypadkach pojawiają się nowe, czasem niekorzystne (toksyczne) właściwości. Niezgodność może wynikać z niewystarczającej rozpuszczalności lub całkowitej nierozpuszczalności substancji w rozpuszczalniku, koagulacji postaci dawkowania, oddzielania emulsji, wilgoci i topnienia proszków ze względu na ich higroskopijność, możliwe jest niepożądane wchłanianie substancji czynnych. W błędnych receptach w wyniku chemicznego oddziaływania substancji czasami tworzy się osad lub zmienia się kolor, smak, zapach i konsystencja postaci dawkowania.

2. Znaczenie indywidualnych cech organizmu i jego stanu dla przejawów działania leków

I. Wiek. Wrażliwość na leki zmienia się wraz z wiekiem. W związku z tym farmakologia okołoporodowa, która bada wpływ leków na płód (24 tygodnie przed urodzeniem i do 4 tygodni po porodzie), stała się niezależną dyscypliną. Dział farmakologii, który bada wpływ leków na organizm dziecka, nazywa się farmakologią pediatryczną.

W przypadku substancji leczniczych (z wyjątkiem trujących i silnych) istnieje uproszczona zasada obliczania substancji dla dzieci w różnym wieku, oparta na tym, że na każdy rok dziecko potrzebuje 1/20 dawki dla osoby dorosłej.

W wieku starszym i starczym wchłanianie substancji leczniczych ulega spowolnieniu, ich metabolizm przebiega mniej wydajnie, a tempo wydalania leków przez nerki maleje. Farmakologia geriatryczna zajmuje się wyjaśnianiem cech działania i stosowania leków u osób starszych i starczych.

II. Piętro. Na wiele substancji (nikotyna, strychnina) mężczyźni są mniej wrażliwi niż kobiety.

III. czynniki genetyczne. Wrażliwość na leki można określić genetycznie. Na przykład, przy genetycznym niedoborze cholinesterazy w osoczu krwi, czas działania środka zwiotczającego mięśnie ditiliny gwałtownie wzrasta i może osiągnąć 6-8 godzin (w normalnych warunkach - 5-7 minut).

Znane są przykłady nietypowych reakcji na substancje (idiosynkrazja). Na przykład, 8-aminochinolinowe leki przeciwmalaryczne (primaquine) mogą powodować hemolizę u osób z genetyczną enzymopatią. Znane są również inne substancje o potencjalnym działaniu hemolitycznym: sulfonamidy (streptocyd, sulfacyl sodu), nitrofurany (furazolidon, furadonina), nienarkotyczne leki przeciwbólowe (aspiryna, fenacetyna).

IV. Stan ciała. Leki przeciwgorączkowe działają tylko przy gorączce (przy normotermii są nieskuteczne), a glikozydy nasercowe - tylko na tle niewydolności serca. Choroby, którym towarzyszy upośledzona czynność wątroby i nerek, zmieniają biotransformację i wydalanie substancji. Farmakokinetyka leków zmienia się również w czasie ciąży i otyłości.

v. Wartość rytmów okołodobowych. Badanie zależności farmakologicznego działania leków od okresowości dobowej jest jednym z głównych zadań chronofarmakologii. W większości przypadków najbardziej wyraźny wpływ substancji obserwuje się w okresie maksymalnej aktywności. Tak więc u ludzi działanie morfiny jest bardziej wyraźne na początku drugiej połowy dnia niż rano lub w nocy.

Parametry farmakokinetyczne zależą również od rytmów dobowych. Największe wchłanianie gryzeofulwiny następuje około godziny 12 w południe. W ciągu dnia znacząco zmienia się intensywność metabolizmu substancji, funkcja nerek i ich zdolność do wydalania substancji farmakologicznych.