Hormony i ich mechanizm działania. Regulacja funkcji życiowych organizmu
Działanie hormonów polega na stymulacji lub hamowaniu katalitycznej funkcji niektórych enzymów w komórkach narządów docelowych. Działanie to można osiągnąć poprzez aktywację lub hamowanie istniejących enzymów. Co więcej, ważna jest rola cykliczny monofosforan adenozyny(cAMP), który jest tutaj pośrednik wtórny(rola podstawowa
mediator jest wykonywany przez sam hormon). Możliwe jest również zwiększenie stężenia enzymów poprzez przyspieszenie ich biosyntezy poprzez aktywację genów.
Mechanizm działania hormonów peptydowych i steroidowych różne. Aminy i hormony peptydowe nie wnikają w głąb komórki, ale łączą się na jej powierzchni z określonymi receptorami w błonie komórkowej. Receptor związany z enzymem cyklaza adenylanowa. Kompleks hormonu z receptorem aktywuje cyklazę adenylanową, która rozkłada ATP do cAMP. Działanie cAMP realizowane jest poprzez złożony łańcuch reakcji prowadzących do aktywacji niektórych enzymów poprzez ich fosforylację i realizują efekt końcowy działania hormonu (ryc. 2.3).
|
|
|
Ryż. 2.4 Mechanizm działania hormonów steroidowych I- hormon wchodzi do komórki i wiąże się z receptorem w cytoplazmie; II - receptor transportuje hormon do jądra; III - hormon oddziałuje odwracalnie z DNA chromosomów; IV - hormon aktywuje gen, na którym powstaje matryca (informacja) RNA (mRNA); V-mRNA opuszcza jądro i inicjuje syntezę białka (zwykle enzymu) na rybosomach; enzym realizuje ostateczny efekt hormonalny; 1 - błona komórkowa, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - błona jądrowa, 5 - DNA, 6 - mRNA, 7 - rybosom, 8 - synteza białek (enzymów). |
hormony sterydowe, jak również Tz oraz T 4(tyroksyna i trójjodotyronina) są rozpuszczalne w tłuszczach, dzięki czemu przenikają przez błonę komórkową. Hormon wiąże się z receptorem w cytoplazmie. Powstały kompleks hormon-receptor jest transportowany do jądra komórkowego, gdzie wchodzi w odwracalną interakcję z DNA i indukuje syntezę białka (enzymu) lub kilku białek. Włączając określone geny w określonym odcinku DNA jednego z chromosomów, syntetyzuje się matrycę (informację) RNA (mRNA), która przechodzi z jądra do cytoplazmy, przyłącza się do rybosomów i indukuje tutaj syntezę białek (ryc. 2.4 ).
W przeciwieństwie do peptydów, które aktywują enzymy, hormony steroidowe powodują syntezę nowych cząsteczek enzymów. Pod tym względem działanie hormonów steroidowych pojawia się znacznie wolniej niż działanie hormonów peptydowych, ale zwykle trwa dłużej.
Na podstawie kryteriów funkcjonalnych istnieją trzy grupy hormonów: 1) hormony, które bezpośrednio wpływają na narząd docelowy; te hormony nazywają się efektor 2) hormony, których główną funkcją jest regulacja syntezy i uwalniania hormonów efektorowych;
te hormony nazywają się zwrotnik 3) hormony wytwarzane przez komórki nerwowe i regulowanie syntezy i uwalniania hormonów przysadki mózgowej; hormony te nazywane są hormonami uwalniającymi lub liberynami, jeśli stymulują te procesy, lub hormonami hamującymi, statynami, jeśli mają odwrotny skutek. Ścisły związek między ośrodkowym układem nerwowym a układem hormonalnym odbywa się głównie za pomocą tych hormonów.
W złożonym systemie regulacji hormonalnej organizmu wyróżnia się mniej lub bardziej długie łańcuchy regulacji. Główna linia interakcji: OUN → podwzgórze → przysadka mózgowa → obwodowe gruczoły dokrewne. Wszystkie elementy tego systemu łączą sprzężenia zwrotne. Funkcja części gruczołów dokrewnych nie podlega regulacyjnemu wpływowi hormonów przysadki (na przykład przytarczyc, trzustki itp.).
Hormony wydzielane przez gruczoły dokrewne wiążą się z białkami transportowymi osocza lub w niektórych przypadkach są adsorbowane na krwinkach i dostarczane do narządów i tkanek, wpływając na ich funkcję i metabolizm. Niektóre narządy i tkanki są bardzo wrażliwe na hormony, dlatego nazywa się je organy docelowe lub tkanki–cele. Hormony wpływają dosłownie na wszystkie aspekty metabolizmu, funkcji i struktur organizmu.
Według współczesnych koncepcji działanie hormonów opiera się na stymulacji lub hamowaniu katalitycznej funkcji niektórych enzymów. Efekt ten osiąga się poprzez aktywację lub hamowanie już istniejących enzymów w komórkach poprzez przyspieszenie ich syntezy poprzez aktywację genów. Hormony mogą zwiększać lub zmniejszać przepuszczalność błon komórkowych i subkomórkowych dla enzymów i innych substancji biologicznie czynnych, tym samym ułatwiając lub hamując działanie enzymu.
Wyróżnia się następujące rodzaje mechanizmu działania hormonów: błonowy, błonowy wewnątrzkomórkowy i wewnątrzkomórkowy (cytozolowy).
Mechanizm membranowy . Hormon wiąże się z błoną komórkową iw miejscu wiązania zmienia swoją przepuszczalność dla glukozy, aminokwasów i niektórych jonów. W tym przypadku hormon działa jako efektor nośników błonowych. Insulina robi to poprzez zmianę transportu glukozy. Ale ten rodzaj transportu hormonów rzadko występuje w izolacji. Insulina, na przykład, ma mechanizm działania zarówno błonowy, jak i wewnątrzkomórkowy.
Mechanizm błonowo-wewnątrzkomórkowy . Zgodnie z typem błonowo-wewnątrzkomórkowym, hormony działają tak, że nie przenikają do komórki i dlatego wpływają na metabolizm poprzez wewnątrzkomórkowy mediator chemiczny. Należą do nich hormony białkowo-peptydowe (hormony podwzgórza, przysadki, trzustki i przytarczyc, tyrokalcytonina tarczycy); pochodne aminokwasów (hormony rdzenia nadnerczy – adrenalina i noradrenalina, hormony tarczycy – tyroksyna, trójjodotyronina).
Funkcje wewnątrzkomórkowych przekaźników chemicznych hormonów pełnią cykliczne nukleotydy - cykliczne 3 ׳ ,5׳ – adenozynomonofosforan (cAMP) i cykliczny 3 ׳ ,5׳ – monofosforan guanozyny (cGMP), jony wapnia.
Hormony wpływają na tworzenie cyklicznych nukleotydów: cAMP – poprzez cyklazę adenylanową, cGMP – poprzez cyklazę guanylanową.
Cyklaza adenylowa jest wbudowana w błonę komórkową i składa się z 3 połączonych ze sobą części: receptora (R), reprezentowanego przez zestaw receptorów błonowych znajdujących się poza błoną, sprzężonych (N), reprezentowanych przez specjalne białko N znajdujące się w warstwie lipidowej błonę i katalizator (C), który jest białkiem enzymatycznym, czyli w rzeczywistości cyklazą adenylanową, która przekształca ATP (trójfosforan adenozyny) w cAMP.
Cyklaza adenylanowa działa zgodnie z następującym schematem. Gdy tylko hormon zwiąże się z receptorem (R) i powstanie kompleks hormon-receptor, następuje tworzenie kompleksu N-białko-GTP (trójfosforan guanozyny), który aktywuje część katalityczną (C) ceklazy adenylanowej. Aktywacja cyklazy adenylanowej prowadzi do powstania cAMP wewnątrz komórki na wewnętrznej powierzchni błony ATP.
Nawet jedna cząsteczka hormonu związana z receptorem powoduje działanie cyklazy adenylanowej. W tym przypadku wewnątrz komórki powstaje 10-100 cząsteczek cAMP na cząsteczkę związanego hormonu. Cyklaza adenylanowa pozostaje aktywna tak długo, jak długo istnieje kompleks hormon-receptor. W podobny sposób działa cyklaza guanylanowa.
W cytoplazmie komórki znajdują się nieaktywne kinazy białkowe. Cykliczne nukleotydy cAMP i GMP aktywują kinazy białkowe. Istnieją kinazy białkowe zależne od cAMP i zależne od cGMP, które są aktywowane przez ich cykliczny nukleotyd. W zależności od receptora błonowego, który wiąże określony hormon, włączana jest albo ceklaza adenylanowa albo ceklaza guanylanowa i powstaje odpowiednio cAMP lub cGMP.
Większość hormonów działa przez cAMP, a jedynie oksytocyna, tyrokalcytonina, insulina i adrenalina działają przez cGMP.
Za pomocą aktywowanych kinaz białkowych przeprowadzane są dwa rodzaje regulacji aktywności enzymu: aktywacja już istniejących enzymów przez modyfikację kowalencyjną, to znaczy przez fosforylację; zmiana ilości białka enzymatycznego spowodowana zmianą szybkości jego biosyntezy.
Wpływ cyklicznych nukleotydów na procesy biochemiczne wygasa pod wpływem specjalnego enzymu fosfodiesterazy, który niszczy cAMP i cGMP. Inny enzym - fosfaza fosfoproteinowa - niszczy wynik działania kinazy białkowej, czyli odszczepia kwas fosforowy od białek enzymatycznych, w wyniku czego stają się one nieaktywne.
Wewnątrz komórki jest bardzo mało jonów wapnia, ale jest ich więcej poza komórką. Pochodzą ze środowiska zewnątrzkomórkowego poprzez kanały wapniowe w błonie. W komórce wapń oddziałuje z białkiem wiążącym wapń kalmoduliną (CM). Kompleks ten zmienia aktywność enzymów, co prowadzi do zmiany fizjologicznych funkcji komórek. Poprzez jony wapnia działają hormony oksytocyna, insulina, prostaglandyna F 2α. Tak więc wrażliwość tkanek i narządów na działanie hormonów zależy od receptorów błonowych, a ich specyficzne działanie regulacyjne określa mediator wewnątrzkomórkowy.
Wewnątrzkomórkowy (cytozolowy) mechanizm działania . Jest charakterystyczny dla hormonów steroidowych (kortykosteroidów, hormonów płciowych – androgenów, estrogenów i gestagenów). Hormony steroidowe oddziałują z receptorami znajdującymi się w cytoplazmie. Powstały kompleks hormon-receptor jest przenoszony do jądra i działa bezpośrednio na genom, stymulując lub hamując jego aktywność, tj. działa na syntezę DNA poprzez zmianę szybkości transkrypcji i ilości informacyjnego (macierzowego) RNA (mRNA). Wzrost lub spadek ilości mRNA wpływa na syntezę białek podczas translacji, co prowadzi do zmiany czynnościowej aktywności komórki.
4 główne systemy regulacji metabolizmu: Centralny układ nerwowy (dzięki przekazywaniu sygnałów przez impulsy nerwowe i neuroprzekaźniki); Układ hormonalny (za pomocą hormonów syntetyzowanych w gruczołach i transportowanych do komórek docelowych (na ryc. A) Układ parakrynny i autokrynny (z udziałem cząsteczek sygnałowych wydzielanych z komórek do przestrzeni zewnątrzkomórkowej - eikozanoidy, histaminy, przewód pokarmowy hormony, cytokiny) (na ryc. B i C) Układ odpornościowy (poprzez specyficzne białka - przeciwciała, receptory T, białka kompleksu zgodności tkankowej). Wszystkie poziomy regulacji są zintegrowane i działają jako jedna całość.
Układ hormonalny reguluje metabolizm poprzez hormony. Hormony (dr. - gr. ὁρμάω - pobudzają, indukują) - - biologicznie czynne związki organiczne, które są wytwarzane w niewielkich ilościach w gruczołach dokrewnych, regulują humoralną przemianę materii i mają odmienną budowę chemiczną.
Hormony klasyczne mają szereg cech: Odległość działania – synteza w gruczołach dokrewnych i regulacja odległych tkanek Selektywność działania Ścisła specyfika działania Działanie krótkotrwałe Działają w bardzo niskich stężeniach, pod kontrolą ośrodkowego układu nerwowego i regulacja ich działania odbywa się w większości przypadków poprzez rodzaj sprzężenia zwrotnego Działają pośrednio poprzez receptory białkowe i układy enzymatyczne
Organizacja regulacji neurohormonalnej Istnieje ścisła hierarchia lub podporządkowanie hormonów. Utrzymanie poziomu hormonów w organizmie w większości przypadków zapewnia mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego.
Regulacja poziomu hormonów w organizmie Zmiana stężenia metabolitów w komórkach docelowych poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego hamuje syntezę hormonów, działając na gruczoły dokrewne lub na podwzgórze. Istnieją gruczoły dokrewne, których nie regulują hormony tropowe – przytarczyce, rdzeń nadnerczy, układ renina-aldosteron i trzustka. Są one kontrolowane przez wpływy nerwowe lub stężenie pewnych substancji we krwi.
Klasyfikacja hormonów według funkcji biologicznych; zgodnie z mechanizmem działania; według struktury chemicznej; Wyróżnia się 4 grupy: 1. Białko-peptyd 2. Hormony-pochodne aminokwasów 3. Hormony steroidowe 4. Eikozanoidy
1. Hormony białkowo-peptydowe Hormony podwzgórza; hormony przysadki; hormony trzustki – insulina, glukagon; hormony tarczycy i przytarczyc - odpowiednio kalcytonina i parathormon. Powstają głównie w wyniku ukierunkowanej proteolizy. Hormony mają krótką żywotność, mają od 3 do 250 reszt AMK.
Głównym hormonem anabolicznym jest insulina, głównym hormonem katabolicznym jest glukagon
Niektórzy przedstawiciele hormonów białkowo-peptydowych: tyroliberyna (piroglu-gis-pro-NN HH 22), insulina i somatostatyna.
2. Hormony – pochodne aminokwasów Są to pochodne aminokwasu – tyrozyny. Należą do nich hormony tarczycy – trijodotyronina (II 33) i tyroksyna (II 44), a także adrenalina i norepinefryna – katecholaminy.
3. Hormony o charakterze steroidowym Syntetyzowany z cholesterolu (na rysunku) Hormony kory nadnerczy - kortykosteroidy (kortyzol, kortykosteron) Hormony kory nadnerczy - mineralokortykoidy (andosteron) Hormony płciowe: androgeny (19 "C") i estrogeny ( 18 "C" )
Eikozanoidy Prekursorem wszystkich eikozanoidów jest kwas arachidonowy. Są podzielone na 3 grupy - prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany. Eikasonoidy - mediatory (lokalne hormony) - szeroko rozpowszechniona grupa substancji sygnalizacyjnych, które powstają w prawie wszystkich komórkach ciała i mają krótki zasięg działania. W tym różnią się od klasycznych hormonów syntetyzowanych w specjalnych komórkach gruczołów dokrewnych. .
Charakterystyka różnych grup eikozonoidów Prostaglandyny (Pg) są syntetyzowane prawie we wszystkich komórkach, z wyjątkiem erytrocytów i limfocytów. Istnieją takie typy prostaglandyn A, B, C, D, E, F. Funkcje prostaglandyn sprowadzają się do zmiany napięcia mięśni gładkich oskrzeli, układu moczowo-płciowego i naczyniowego, przewodu pokarmowego, natomiast kierunek zmian jest różny w zależności od rodzaju prostaglandyn i warunków. Wpływają również na temperaturę ciała. Prostacykliny są podgatunkiem prostaglandyn (Pg I), ale dodatkowo pełnią specjalną funkcję – hamują agregację płytek krwi i powodują rozszerzenie naczyń. Szczególnie aktywnie syntetyzowany w śródbłonku naczyń mięśnia sercowego, macicy, błony śluzowej żołądka. .
Tromboksany i leukotrieny Tromboksany (Tx) powstają w płytkach krwi, stymulują ich agregację i powodują zwężenie drobnych naczyń. Leukotrieny (Lt) są aktywnie syntetyzowane w leukocytach, w komórkach płuc, śledziony, mózgu i serca. Wyróżnia się 6 rodzajów leukotrienów: A, B, C, D, E, F. W leukocytach stymulują ruchliwość, chemotaksję i migrację komórek do miejsca zapalenia. Powodują również skurcz mięśni oskrzeli w dawkach 100-1000 razy mniejszych niż histamina.
Interakcja hormonów z receptorami komórek docelowych W przypadku aktywności biologicznej wiązanie hormonów z receptorami musi prowadzić do wytworzenia sygnału, który wywołuje odpowiedź biologiczną. Na przykład: tarczyca jest celem dla tyreotropiny, pod wpływem której wzrasta liczba komórek groniastych, wzrasta tempo syntezy hormonów tarczycy. Komórki docelowe rozpoznają odpowiedni hormon dzięki posiadaniu odpowiedniego receptora.
Ogólna charakterystyka receptorów Receptory mogą być zlokalizowane: - na powierzchni błony komórkowej - wewnątrz komórki - w cytozolu lub w jądrze. Receptory to białka, które mogą składać się z kilku domen. Receptory błonowe mają domenę rozpoznawania i wiązania hormonów, domeny transbłonowe i cytoplazmatyczne. Wewnątrzkomórkowe (jądrowe) domeny wiążące się z hormonem, DNA i białkami regulującymi transdukcję.
Główne etapy przekazywania sygnałów hormonalnych: przez receptory błonowe (hydrofobowe) i wewnątrzkomórkowe (hydrofilowe). To są szybkie i wolne ścieżki.
Sygnał hormonalny zmienia szybkość odpowiedzi procesów metabolicznych poprzez: - zmianę aktywności enzymów - zmianę ilości enzymów. Zgodnie z mechanizmem działania rozróżnia się hormony: - oddziałujące z receptorami błonowymi (hormony peptydowe, adrenalina, eikozanoidy) oraz - oddziałujące z receptorami wewnątrzkomórkowymi (hormony steroidowe i tarczycy)
Przekazywanie sygnału hormonalnego przez wewnątrzkomórkowe receptory dla hormonów steroidowych (hormonów kory nadnerczy i hormonów płciowych), hormonów tarczycy (T 3 i T 4). Wolny typ transferu.
Przekazywanie sygnału hormonalnego przez receptory błonowe Przekazywanie informacji z pierwotnego przekaźnika hormonu odbywa się przez receptor. Receptory przekształcają ten sygnał w zmianę koncentracji wtórnych posłańców, zwanych wtórnymi posłańcami. Sprzężenie receptora z układem efektorowym odbywa się poprzez białko GG. Ogólnym mechanizmem, za pomocą którego realizowane są efekty biologiczne, jest proces „fosforylacji – defosforylacji enzymów” Istnieją różne mechanizmy przekazywania sygnałów hormonalnych przez receptory błonowe – cyklaza adenylanowa, cyklaza guanylanowa, układy fosforanu inozytolu i inne.
Sygnał z hormonu zamieniany jest na zmianę stężenia przekaźników wtórnych - c. AMF, ok. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, NR.
Najczęstszym systemem przekazywania sygnałów hormonalnych przez receptory błonowe jest system cyklazy adenylanowej. Kompleks hormon-receptor jest powiązany z białkiem G, które ma 3 podjednostki (α, β i γ). W przypadku braku hormonu podjednostka α wiąże się z GTP i cyklazą adenylanową. Kompleks hormon-receptor prowadzi do odszczepienia dimeru βγ od α GTP. Podjednostka α GTP aktywuje cyklazę adenylanową, która katalizuje tworzenie cyklicznego AMP (cAMP). c. AMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która fosforyluje enzymy zmieniające tempo procesów metabolicznych. Kinazy białkowe rozróżniają A, B, C itd.
Adrenalina i glukagon, poprzez hormonalny system transdukcji sygnału cyklazy adenylanowej, aktywują zależną od hormonów lipazę TAG adipocytów. Występuje, gdy organizm jest zestresowany (głód, długotrwała praca mięśni, ochłodzenie). Insulina blokuje ten proces. Kinaza białkowa A fosforyluje lipazę TAG i aktywuje ją. Lipaza TAG rozszczepia kwasy tłuszczowe z triacylogliceroli, tworząc glicerol. Kwasy tłuszczowe są utleniane i dostarczają organizmowi energii.
Transmisja sygnału z adrenoreceptorów. AC, cyklaza adenylanowa, Pk. A, kinaza białkowa A, Pk. C - kinaza białkowa C, Fl. C - fosfolipaza C, Fl. A2 - fosfolipaza A2, Fl. D, fosfolipaza D; PC, fosfatydylocholina; PL, fosfolipidy; FA, kwas fosfatydowy; Ax. K – kwas arachidonowy, PIP 2 – dwufosforan fosfatydyloinozytolu, IP 3 – trójfosforan inozytolu, DAG – diacyloglicerol, Pg – prostaglandyny, LT – leukotrieny.
Adrenoreceptory wszystkich typów realizują swoje działanie poprzez białka Gs. Podjednostki α tego białka aktywują cyklazę adenylanową, która zapewnia syntezę c.o. AMP z ATP i aktywacja ok. Zależna od AMP kinaza białkowa A. Podjednostka ββ γ białka Gs aktywuje kanały Ca2+ typu L i kanały maxi-K+. Pod wpływem ok. Zależna od AMP kinaza białkowa A jest kinazą fosforylowanych łańcuchów lekkich miozyny i staje się nieaktywna, niezdolna do fosforylowania łańcuchów lekkich miozyny. Zatrzymuje się fosforylacja lekkich łańcuchów i rozluźnia się komórka mięśni gładkich.
Amerykańscy naukowcy Robert Lefkowitz i Brian Kobilka otrzymali w 2012 roku Nagrodę Nobla za zrozumienie mechanizmów interakcji między receptorami adrenaliny a białkami G. Interakcja receptora beta-2 (oznaczonego na niebiesko) z białkami G (oznaczone na zielono). Receptory sprzężone z białkiem G są bardzo piękne, jeśli weźmiemy pod uwagę architektoniczne zespoły molekularne komórki jako arcydzieła natury. Nazywa się je „siedmioma spiralami”, ponieważ są spiralnie upakowane w błonie komórkowej jak serpentyna choinki i „penetrują” ją siedem razy, odsłaniając „ogon” na powierzchnię, zdolny do odbierania sygnału i przesyłania zmiany konformacyjne w całej cząsteczce.
Białka G (ang. G białka) to rodzina białek związanych z GTPazami i funkcjonujących jako pośrednicy w wewnątrzkomórkowych kaskadach sygnalizacyjnych. Białka G są tak nazwane, ponieważ w swoim mechanizmie sygnalizacji wykorzystują zastąpienie GDP (niebieskiego) GTP (zielonym) jako molekularnego funkcjonalnego "przełącznika" regulującego procesy komórkowe.
Białka G dzielą się na dwie główne grupy - heterotrimeryczne („duże”) i „małe”. Heterotrimeryczne białka G to białka o strukturze czwartorzędowej, składające się z trzech podjednostek: alfa (α), beta (β) i gamma (γ). Małe białka G to białka z jednego łańcucha polipeptydowego, mają masę cząsteczkową 20-25 k. Tak i należą do nadrodziny małych GTPaz Ras. Ich pojedynczy łańcuch polipeptydowy jest homologiczny do podjednostki α heterotrimerycznych białek G. Obie grupy białek G biorą udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.
Cykliczny monofosforan adenozyny (cykliczny AMP, c. AMP, c. AMP) to pochodna ATP, która działa w organizmie jako drugi przekaźnik, wykorzystywana do wewnątrzkomórkowej propagacji sygnału niektórych hormonów (np. glukagonu lub adrenaliny), które nie mogą przejść przez Błona komórkowa. .
Każdy z hormonalnych systemów przekazywania sygnałów odpowiada pewnej klasie kinaz białkowych.Aktywność kinaz białkowych typu A jest regulowana przez c. AMP, kinaza białkowa G - c. HMF. Ca 2+ - kinazy białkowe zależne od kalmoduliny są pod kontrolą stężenia CA 2+. Kinazy białkowe typu C są regulowane przez DAG. Wzrost poziomu dowolnego drugiego przekaźnika prowadzi do aktywacji pewnej klasy kinaz białkowych. Czasami podjednostka receptora błonowego może mieć aktywność enzymatyczną. Na przykład: białkowa kinaza tyrozynowa receptora insuliny, której aktywność regulowana jest przez hormon.
Działanie insuliny na komórki docelowe rozpoczyna się po jej związaniu z receptorami błonowymi, podczas gdy wewnątrzkomórkowa domena receptora wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej. Kinaza tyrozynowa uruchamia procesy fosforylacji białek wewnątrzkomórkowych. Zachodząca w tym przypadku autofosforylacja receptora prowadzi do wzrostu sygnału pierwotnego. Kompleks insulina-receptor może powodować aktywację fosfolipazy C, tworzenie wtórnych przekaźników trójfosforanu inozytolu i diacyloglicerolu, aktywację kinazy białkowej C, hamowanie c. AMF. Zaangażowanie kilku systemów drugiego przekaźnika wyjaśnia różnorodność i różnice w działaniu insuliny w różnych tkankach.
Innym systemem jest system przekaźników cyklazy guanylanowej. Domena cytoplazmatyczna receptora wykazuje aktywność cyklazy guanylowej (enzymu zawierającego hem). Cząsteczki ok. GTP może aktywować kanały jonowe lub kinazę białkową GG, która fosforyluje enzymy. c. GMF kontroluje wymianę wody i transport jonów w nerkach i jelitach, a w mięśniu sercowym służy jako sygnał relaksacji.
system fosforanu inozytolu. Wiązanie hormonu z receptorem powoduje zmianę konformacyjną receptora. Następuje dysocjacja białka G-G i GDP zostaje zastąpione przez GTP. Oddzielona podjednostka α związana z cząsteczką GTP nabiera powinowactwa do fosfolipazy C. Pod wpływem fosfolipazy-C hydrolizuje się fosfatydyloinozytol-4,5-bisfosforan błonowy (FIF 2), a inozytol-1,4,5-trifosforan (IF3) i diacyloglicerol (DAG). DAG bierze udział w aktywacji enzymu kinazy białkowej C (PKC). Inozytol-1,4,5-trifosforan (IF3) wiąże się z określonymi centrami kanału Ca 2+ błony ER, co prowadzi do zmiany konformacji białka i otwarcia kanału - Ca 2+ wchodzi do cytozolu . W przypadku braku IF3 w cytozolu kanał jest zamknięty.
Ścieżki hormonalne są uważane za dwie alternatywne możliwości:
1) działanie hormonu z powierzchni błony komórkowej po związaniu się ze specyficznym receptorem błonowym i tym samym uruchomieniu łańcucha przemian biochemicznych w błonie i cytoplazmie (działanie hormonów peptydowych i katecholamin);
2) działanie hormonu poprzez penetrację błony i wiązanie z receptorem cytoplazmatycznym, po czym kompleks hormon-receptor wnika do jądra i organelli komórki, gdzie realizuje swoje działanie regulacyjne (hormony steroidowe, hormony tarczycy).
System cyklazy guanylanowej-cGMP
Układ cyklaza guanylanowa-cGMP. Aktywacja błonowej cyklazy guanylowej następuje nie pod bezpośrednim wpływem kompleksu hormon-receptor, ale pośrednio poprzez zjonizowany wapń i układy utleniające błon. Typowa stymulacja aktywności cyklazy guanylowej przez acetylocholinę jest również realizowana pośrednio przez Ca++. Poprzez aktywację cyklazy guanylowej, przedsionkowy hormon natriuretyczny, atriopeptyd, również realizuje ten efekt. Aktywując peroksydację, substancja biologicznie czynna (hormon tkankowy) ściany naczyń, relaksujący czynnik śródbłonkowy, stymuluje cyklazę guan-anylanową. Pod wpływem cyklazy guanylowej cGMP jest syntetyzowany z GTP, który aktywuje zależne od cGMP kinazy białkowe, które zmniejszają szybkość fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny w mięśniach gładkich ścian naczyń, prowadząc do ich rozluźnienia. W większości tkanek biochemiczne i fizjologiczne skutki cAMP i cGMP są przeciwne. Przykładami są stymulacja skurczów serca pod wpływem cAMP i ich hamowanie przez cGMP, stymulacja skurczu mięśni gładkich jelit przez cGMP i tłumienie cAMP. cGMP odgrywa rolę w hiperpolaryzacji receptorów siatkówkowych pod wpływem fotonów światła. Hydrolizę enzymatyczną cGMP przeprowadza się przy użyciu specyficznej fosfodiesterazy.
BILET #8
Rola parathormonu i kalcytoniny w regulacji poziomu wapnia we krwi. Pochodzenie chemiczne, mechanizmy działania, narządy docelowe, efekty metaboliczne. Patologie związane z nadczynnością i niedoczynnością tych hormonów.
Parathormon- polipeptyd składający się z 84 reszt aminokwasowych, jest tworzony i wydzielany przez przytarczyce w postaci prohormonu o dużej masie cząsteczkowej. Prohormon po opuszczeniu komórek ulega proteolizie z wytworzeniem parathormonu. Produkcja, sekrecja i hydrolityczny rozkład parathormonu reguluje stężenie wapnia we krwi. Spadek jej prowadzi do stymulacji syntezy i uwalniania hormonu, a spadek powoduje efekt odwrotny. Hormon przytarczyc zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi. Hormon przytarczyc działa na osteoblasty, powodując wzrost demineralizacji kości. Aktywny jest nie tylko sam hormon, ale także jego aminokońcowy peptyd (1-34 aminokwasy). Powstaje podczas hydrolizy parathormonu w hepatocytach i nerkach w większej ilości, im niższe stężenie wapnia we krwi. W osteoklastach aktywowane są enzymy niszczące związek pośredni kostny, aw komórkach kanalików proksymalnych nerek hamowana jest reabsorpcja zwrotna fosforanów. W jelicie zwiększa się wchłanianie wapnia.
Kalcytonina- hormon o działaniu hipokalcemicznym, o charakterze peptydowym, jest syntetyzowany w komórkach C (komórkach parafolikularnych) tarczycy. Niektóre są syntetyzowane z płuc. Po raz pierwszy na istnienie kalcytoniny, która ma zdolność do utrzymywania stałego poziomu wapnia we krwi, zwrócił uwagę w 1962 r. D. Knopp, błędnie uważając, że hormon ten jest syntetyzowany przez przytarczyce.
Głównymi celami działania hormonu są kości i nerki. Główną fizjologiczną rolą kalcytoniny jest zapobieganie hiperkalcemii, która jest możliwa, gdy wapń dostaje się do organizmu. Ta funkcja jest najprawdopodobniej realizowana przez hamowanie uwalniania wapnia z kości.
Główną funkcją tego hormonu jest działanie antagonistyczne w stosunku do parathormonu (hormonu wytwarzanego przez przytarczyce, który bierze również udział w regulacji metabolizmu wapnia i zwiększa zawartość wapnia we krwi. Patrz "Hormon przytarczyc"). Działanie kalcytoniny i parathormonu na kości jest generalnie odwrotne, ale jednocześnie nie jest hormonem przeciwprzytarczycznym. Najprawdopodobniej te hormony działają na różne typy komórek w kościach.
Regulacja syntezy kalcytoniny jest kontrolowana przez stężenie wapnia we krwi. Wzrost stężenia wapnia stymuluje syntezę hormonu, spadek prowadzi do odwrotnego efektu. Działanie kalcytoniny przejawia się w hamowaniu aktywności osteoklastów, zmniejszeniu resorpcji kości, zapobieganiu uwalnianiu wapnia z kości iw efekcie zmniejszeniu zawartości wapnia we krwi. Kalcytonina ma bezpośredni wpływ na nerki, zwiększając wydalanie wapnia, fosforu i sodu poprzez hamowanie ich reabsorpcji w kanalikach nerkowych. Kalcytonina hamuje wchłanianie wapnia w jelicie cienkim.
W praktyce klinicznej oznaczanie zawartości kalcytoniny we krwi może mieć znaczenie w diagnostyce raka rdzeniastego tarczycy, ponieważ wzrasta jej zawartość w tej postaci nowotworu w surowicy krwi. Należy pamiętać, że wzrost zawartości kalcytoniny we krwi może wystąpić w przypadku raka płuc i piersi oraz guzów o innych lokalizacjach (rak prostaty). Pewny wzrost zawartości jest możliwy podczas ciąży, leczenia estrogenami, podawania wapnia, przedawkowania witaminy D. Dlatego diagnoza jest dokonywana z uwzględnieniem wszystkich możliwych metod badania.
organy docelowe dla PTH - kości i nerki. W komórkach nerek i tkanki kostnej zlokalizowane są swoiste receptory, które oddziałują z parathormonem, w wyniku czego inicjowana jest kaskada zdarzeń, prowadząca do aktywacji cyklazy adenylanowej. Wewnątrz komórki wzrasta stężenie cząsteczek cAMP, których działanie stymuluje mobilizację jonów wapnia z rezerw wewnątrzkomórkowych. Jony wapnia aktywują kinazy, które fosforylują określone białka, które indukują transkrypcję określonych genów.
Nadczynność przytarczyc
W pierwotnej nadczynności przytarczyc mechanizm hamowania wydzielania parathormonu w odpowiedzi na hiperkalcemię jest zaburzony. Ta choroba występuje z częstotliwością 1:1000. Przyczynami może być guz przytarczyc (80%) lub rozlany przerost gruczołów, w niektórych przypadkach rak przytarczyc (mniej niż 2%). Nadmierne wydzielanie parathormonu prowadzi do zwiększonej mobilizacji wapnia i fosforanów z tkanki kostnej, zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia i wydalania fosforanów w nerkach. W rezultacie dochodzi do hiperkalcemii, która może prowadzić do zmniejszenia pobudliwości nerwowo-mięśniowej i niedociśnienia mięśniowego. U pacjentów dochodzi do ogólnego osłabienia mięśni, zmęczenia i bólu w niektórych grupach mięśniowych, wzrasta ryzyko złamań kręgosłupa, kości udowych i kości przedramienia. Wzrost stężenia jonów fosforanowych i wapniowych w kanalikach nerkowych może powodować powstawanie kamieni nerkowych i prowadzi do hiperfosfaturii i hipofosfaturii.
Wtórna nadczynność przytarczyc występuje w przewlekłej niewydolności nerek i niedoborze witaminy D3 i towarzyszy jej hipokalcemia, związana głównie z upośledzeniem wchłaniania wapnia w jelicie na skutek hamowania tworzenia kalcytriolu przez zajęte nerki. W takim przypadku wzrasta wydzielanie parathormonu. Jednak podwyższony poziom parathormonu nie może normalizować stężenia jonów wapnia w osoczu krwi z powodu naruszenia syntezy kalcytriolu i zmniejszenia wchłaniania wapnia w jelicie. Wraz z hipokalcemią często obserwuje się hiperfostemię. U pacjentów dochodzi do uszkodzenia szkieletu (osteoporozy) z powodu zwiększonej mobilizacji wapnia z tkanki kostnej. W niektórych przypadkach (z rozwojem gruczolaka lub przerostu przytarczyc) autonomiczne nadmierne wydzielanie parathormonu kompensuje hipokalcemię i prowadzi do hiperkalcemii ( trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc).
Niedoczynność przytarczyc
Głównym objawem niedoczynności przytarczyc z powodu niewydolności przytarczyc jest hipokalcemia. Spadek stężenia jonów wapnia we krwi może powodować zaburzenia neurologiczne, okulistyczne i sercowo-naczyniowe, a także uszkodzenie tkanki łącznej. Pacjent z niedoczynnością przytarczyc ma wzrost przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, napady drgawek tonicznych, drgawki mięśni oddechowych i przepony, skurcz krtani
Rozszyfrowanie mechanizmów działania hormonów w organizmie zwierzęcia daje możliwość lepszego zrozumienia procesów fizjologicznych – regulacji metabolizmu, biosyntezy białek, wzrostu i różnicowania tkanek.
Jest to ważne również z praktycznego punktu widzenia, w związku z rosnącym wykorzystaniem naturalnych i syntetycznych preparatów hormonalnych w hodowli zwierząt i weterynarii.
Obecnie w gruczołach dokrewnych powstaje około 100 hormonów, które dostają się do krwi i mają wszechstronny wpływ na metabolizm w komórkach, tkankach i narządach. Trudno określić takie procesy fizjologiczne w organizmie, które nie podlegałyby regulacyjnemu wpływowi hormonów. W przeciwieństwie do wielu enzymów, które powodują indywidualne, wąsko ukierunkowane zmiany w organizmie, hormony mają wieloraki wpływ na procesy metaboliczne i inne funkcje fizjologiczne. Jednocześnie żaden z hormonów z reguły nie zapewnia pełnej regulacji poszczególnych funkcji. Wymaga to działania wielu hormonów w określonej kolejności i interakcji. Na przykład somatotropina stymuluje procesy wzrostu tylko przy aktywnym udziale insuliny i hormonów tarczycy. Wzrost pęcherzyków zapewnia głównie folitropina, a ich dojrzewanie i proces owulacji odbywa się pod regulacyjnym wpływem lutropiny itp.
Większość hormonów we krwi związana jest z albuminami lub globulinami, co zapobiega ich szybkiemu zniszczeniu przez enzymy i utrzymuje optymalne stężenie hormonów aktywnych metabolicznie w komórkach i tkankach. Hormony mają bezpośredni wpływ na proces biosyntezy białek. Hormony steroidowe i białkowe (płeć, potrójne hormony przysadki) w tkankach docelowych powodują wzrost liczby i objętości komórek. Inne hormony, takie jak insulina, glukokortykoidy i mineralokortykosteroidy, wpływają pośrednio na syntezę białek.
Receptory błony komórkowej są pierwszym ogniwem w fizjologicznym działaniu hormonów u zwierząt. W tych samych komórkach występuje duża liczba kilku gatunków; specyficzne receptory, za pomocą których selektywnie wiążą cząsteczki różnych hormonów krążących we krwi. Na przykład komórki tłuszczowe w swoich błonach mają specyficzne receptory dla glukagonu, lutropiny, tyreotropiny, kortykotropiny.
Ze względu na duży rozmiar ich cząsteczek większość hormonów o charakterze białkowym nie może przenikać do komórek, ale znajduje się na ich powierzchni i oddziałując z odpowiednimi receptorami, wpływa na metabolizm wewnątrz komórek. Tak więc w szczególności działanie tyreotropiny wiąże się z utrwalaniem jej cząsteczek na powierzchni komórek tarczycy, pod wpływem których zwiększa się przepuszczalność błon komórkowych dla jonów sodu, aw ich obecności wzrasta intensywność utleniania glukozy. Insulina zwiększa przepuszczalność błon komórkowych w tkankach i narządach dla cząsteczek glukozy, co pomaga zmniejszyć jej stężenie we krwi i przenikać do tkanek. Somatotropina działa również stymulująco na syntezę kwasów nukleinowych i białek działając na błony komórkowe.
Te same hormony mogą w różny sposób wpływać na procesy metaboliczne w komórkach tkankowych. Wraz ze zmianą przepuszczalności błon komórkowych i błon struktur wewnątrzkomórkowych dla różnych enzymów i innych substancji chemicznych, pod wpływem tych samych hormonów, skład jonowy środowiska na zewnątrz i wewnątrz komórek oraz aktywność różnych enzymów i intensywność procesów metabolicznych może się zmieniać.
Hormony wpływają na aktywność enzymów i aparatu genowego komórek nie bezpośrednio, ale za pomocą mediatorów (pośredników). Jednym z tych mediatorów jest cykliczny 3',5'-adenozynomonofosforan (cykliczny AMP). Cykliczny AMP (cAMP) powstaje wewnątrz komórek z kwasu adenozynotrójfosforowego (ATP) przy udziale enzymu cyklazy adenylowej zlokalizowanej na błonie komórkowej, który ulega aktywacji pod wpływem odpowiednich hormonów. Na błonach wewnątrzkomórkowych znajduje się enzym fosfodiesteraza, który przekształca cAMP w mniej aktywną substancję - monofosforan 5'-adenozyny, co hamuje działanie hormonu.
Gdy komórka jest wystawiona na działanie kilku hormonów, które stymulują w niej syntezę cAMP, reakcja jest katalizowana przez tę samą adenylocyklazę, ale receptory w błonach komórkowych dla tych hormonów są ściśle specyficzne. Dlatego na przykład kortykotropina wpływa tylko na komórki kory nadnerczy, a tyreotropina - na komórki tarczycy itp.
Szczegółowe badania wykazały, że działanie większości hormonów białkowych i peptydowych prowadzi do pobudzenia aktywności adenylocyklazy i wzrostu stężenia cAMP w komórkach docelowych, co wiąże się z dalszym przekazywaniem informacji hormonalnej przy aktywnym udziale szeregu kinaz białkowych . cAMP pełni rolę mediatora wewnątrzkomórkowego hormonu, zapewniając wzrost aktywności zależnych od niego kinaz białkowych w cytoplazmie i jądrach komórkowych. Z kolei kinazy białkowe zależne od cAMP katalizują fosforylację białek rybosomalnych, co jest bezpośrednio związane z regulacją syntezy białek w komórkach docelowych pod wpływem hormonów peptydowych.
Hormony steroidowe, katecholaminy, hormony tarczycy, dzięki małym rozmiarom cząsteczek, przechodzą przez błonę komórkową i wchodzą w kontakt z receptorami cytoplazmatycznymi wewnątrz komórek. Następnie hormony steroidowe w połączeniu z ich receptorami, które są białkami kwaśnymi, przechodzą do jądra komórkowego. Zakłada się, że hormony peptydowe, w miarę rozszczepiania kompleksów hormon-receptor, wpływają również na specyficzne receptory w cytoplazmie, kompleks Golgiego i otoczkę jądrową.
Nie wszystkie hormony stymulują aktywność enzymu adenylocyklazy i zwiększają jego stężenie w komórkach. Niektóre hormony peptydowe, w szczególności insulina, cytocyna, kalcytonina, działają hamująco na adenylocyklazę. Uważa się, że fizjologiczny efekt ich działania wynika nie ze wzrostu stężenia cAMP, ale z jego spadku. Jednocześnie w komórkach o specyficznej wrażliwości na te hormony wzrasta stężenie innego cyklicznego nukleotydu, cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Wynik działania hormonów w komórkach organizmu ostatecznie zależy od działania zarówno cyklicznych nukleotydów – cAMP, jak i cGMP, które są uniwersalnymi mediatorami wewnątrzkomórkowymi – mediatorami hormonów. W odniesieniu do działania hormonów steroidowych, które w połączeniu z ich receptorami wnikają do jądra komórkowego, wątpliwa jest rola cAMP i cGMP jako mediatorów wewnątrzkomórkowych.
Wiele, jeśli nie wszystkie, hormony wykazują ostateczny efekt fizjologiczny pośrednio – poprzez zmianę biosyntezy białek enzymatycznych. Biosynteza białek to złożony, wieloetapowy proces realizowany przy aktywnym udziale aparatu genowego komórek.
Regulacyjny wpływ hormonów na biosyntezę białek realizowany jest głównie poprzez stymulowanie reakcji polimerazy RNA z tworzeniem rybosomalnych i jądrowych typów RNA oraz informacyjnego RNA, a także poprzez oddziaływanie na aktywność funkcjonalną rybosomów i innych ogniw metabolizmu białek. Specyficzne kinazy białkowe w jądrach komórkowych stymulują fosforylację odpowiednich składników białkowych i reakcję polimerazy RNA z utworzeniem informacyjnego RNA kodującego syntezę białek w komórkach i narządach docelowych. Jednocześnie geny ulegają derepresji w jądrach komórek, które są uwalniane z hamującego działania określonych represorów - jądrowych białek histonowych.
Hormony, takie jak estrogeny i androgeny w jądrach komórkowych wiążą się z białkami histonowymi, które tłumią odpowiednie geny, a tym samym wprowadzają aparat genowy komórek w aktywny stan funkcjonalny. Jednocześnie androgeny wpływają na aparat genowy komórek mniej niż estrogeny, co wynika z bardziej aktywnego połączenia tych ostatnich z chromatyną i osłabienia syntezy RNA w jądrze.
Wraz z aktywacją syntezy białek w komórkach zachodzi powstawanie białek histonowych, które są represorami aktywności genów, co zapobiega metabolicznym funkcjom jąder i nadmiernej manifestacji stymulacji wzrostu. W konsekwencji jądra komórkowe mają własny mechanizm genetycznej i mitotycznej regulacji metabolizmu i wzrostu.
W związku z wpływem hormonów na procesy anaboliczne w organizmie zwiększa się retencja składników pokarmowych paszy, a w konsekwencji zwiększa się liczba substratów do metabolizmu pośredniego, mechanizmów regulacyjnych procesów biochemicznych związanych z efektywniejszym wykorzystaniem związków azotowych i innych są aktywowane.
Na procesy syntezy białek w komórkach wpływają somatotropina, kortykosteroidy, estrogeny, a także tyroksyna. Hormony te stymulują syntezę różnych przekaźnikowych RNA, a tym samym zwiększają syntezę odpowiednich białek. W procesach syntezy białek ważną rolę odgrywa również insulina, która stymuluje wiązanie informacyjnego RNA z rybosomami, a w konsekwencji aktywuje syntezę białek. Aktywując aparat chromosomalny komórek, hormony wpływają na zwiększenie szybkości syntezy białek i stężenia enzymów w komórkach wątroby oraz innych narządach i tkankach. Jednak mechanizm wpływu hormonów na metabolizm wewnątrzkomórkowy nie został jeszcze wystarczająco zbadany.
Działanie hormonów z reguły jest ściśle związane z funkcjami enzymów, które zapewniają procesy biochemiczne w komórkach, tkankach i narządach. Hormony uczestniczą w reakcjach biochemicznych jako swoiste aktywatory lub inhibitory enzymów, wywierając wpływ na enzymy poprzez zapewnienie ich połączenia z różnymi biokoloidami.
Ponieważ enzymy są ciałami białkowymi, wpływ hormonów na ich aktywność funkcjonalną objawia się przede wszystkim wpływem na biosyntezę enzymów i katabolicznych białek koenzymowych. Jednym z przejawów aktywności hormonów jest ich udział w interakcji wielu enzymów w różnych częściach złożonych reakcji i procesów. Jak wiadomo, witaminy odgrywają pewną rolę w budowie koenzymów. Uważa się, że hormony pełnią również rolę regulacyjną w tych procesach. Na przykład kortykosteroidy wpływają na fosforylację niektórych witamin z grupy B.
W przypadku prostaglandyn szczególnie ważna jest ich wysoka aktywność fizjologiczna i bardzo małe skutki uboczne. Obecnie wiadomo, że prostaglandyny działają wewnątrz komórek jak mediatory i odgrywają ważną rolę we wdrażaniu działania hormonów. Jednocześnie aktywowane są procesy syntezy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), który jest zdolny do przenoszenia wąsko ukierunkowanego działania hormonów. Można przypuszczać, że substancje farmakologiczne wewnątrz komórek działają dzięki produkcji określonych prostaglandyn. Obecnie w wielu krajach badany jest mechanizm działania prostaglandyn na poziomie komórkowym i molekularnym, ponieważ kompleksowe badanie działania prostaglandyn może umożliwić celowe wpływanie na metabolizm i inne procesy fizjologiczne w ciele zwierzęcia.
Na podstawie powyższego można stwierdzić, że hormony mają złożony i wszechstronny wpływ na organizm zwierzęcia. Kompleksowe działanie regulacji nerwowej i humoralnej zapewnia skoordynowany przebieg wszystkich procesów biochemicznych i fizjologicznych. Jednak w najdrobniejszych szczegółach mechanizm działania hormonów nie został jeszcze wystarczająco zbadany. Zagadnienie to jest przedmiotem zainteresowania wielu naukowców i jest bardzo interesujące dla teorii i praktyki endokrynologii, a także hodowli zwierząt i weterynarii.
