Co to jest COX 1 2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne nowej generacji (NLPZ): przegląd

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, NLPZ) znalazły zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. Stanowią podstawę leczenia schorzeń reumatologicznych. W tym artykule przyjrzymy się bliżej zaletom i wadom współczesnych przedstawicieli tej grupy leków. Szczególna uwaga zostanie zwrócona na tzw. selektywne inhibitory COX-2.

Selektywne inhibitory COX 2

Działanie NLPZ starej generacji opiera się na blokowaniu COX 1 i COX 2 (enzym biorący udział w procesie zapalnym). Oddziaływanie na enzym ochronny COX-1 powoduje wiele skutków ubocznych. Z tego powodu chemicy postawili sobie wyzwanie opracowania nowych leków.

We współczesnej medycynie preferowane są selektywne inhibitory COX-2, które są bardziej skuteczne i mają mniej skutków ubocznych.

Nowoczesne NLPZ

Nie ma absolutnie bezpiecznych NLPZ. W zależności od dawki i czasu stosowania mogą działać nefrotoksycznie i hepatotoksycznie. Koksyby mogą niekorzystnie wpływać na układ sercowo-naczyniowy, dlatego następujące leki są stosowane wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

Główną substancją jest meloksykam. Wystarczy stosować 1 tabletkę, niezależnie od pory dnia. Zaletą leku jest możliwość stosunkowo długiego stosowania bez ryzyka wystąpienia negatywnych zmian. Dostępne w postaci tabletek, maści, zastrzyków, czopków.

Celecoxib (znany również jako Celebrex)

postać kapsułki. Główne działanie to przeciwbólowe i przeciwzapalne. Praktycznie nie działa drażniąco na błonę śluzową żołądka.

waldekoksyb

Grupa koksybów, takich jak celekoksyb. Działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe. Wskazania: choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, pierwotne bolesne miesiączkowanie.

COG 2 jest lekiem dobrze tolerowanym przez organizm. Jest niezastąpiony w leczeniu artrozy, ponieważ hamuje destrukcję włókien kolagenowych i tkanki chrzęstnej. Ostatnio istnieją dowody na negatywny wpływ na wątrobę przy długotrwałym stosowaniu doustnym.

Nise (nimesulid)

Umiarkowanie selektywny w stosunku do COX 2. Klasa sulfonamidów. Przyjmowany doustnie dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Przy dłuższym użytkowaniu nie kumuluje się. Żelowa postać działa miejscowo przeciwbólowo, przeciwzapalnie. Zmniejsza ból stawów, neutralizuje poranne zesztywnienie i obrzęki. Czas trwania leczenia wynosi 10 dni.

Etorykoksyb (Arcoxia)

Silny środek przeciwbólowy, wysoki stopień działania przeciwzapalnego. Małe dawki nie podrażniają błony śluzowej przewodu pokarmowego. Efektem ubocznym jest wzrost ciśnienia krwi. Z tego powodu leczenie rozpoczyna się od małych dawek i pod nadzorem lekarza.

Xefocam

Należy do grupy oksykamów, ale nieselektywnych NLPZ. Wysoka zdolność przeciwbólowa, nie działa na ośrodkowy układ nerwowy i nie uzależnia. Wadą jest wysoki koszt.

Do cytowania: Nasonov E.L. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i inhibitorów cyklooksygenazy-2 na początku XXI wieku // RMJ. 2003. nr 7. 375

Instytut Reumatologii RAMS, Moskwa

P Minęło ponad 30 lat, odkąd grupa naukowców pod kierownictwem Jone Vane odkryła podstawowy mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych („aspirynopodobnych”) (NLPZ). Wiąże się to z odwracalnym zahamowaniem aktywności enzymu cyklooksygenazy (COX), który reguluje syntezę prostaglandyn (PG) - ważnych mediatorów stanu zapalnego, bólu i gorączki. Umożliwiło to rozpoczęcie celowej syntezy nowych NLPZ. Obecnie leki te słusznie należą do najpopularniejszych leków stosowanych w praktyce klinicznej. Po 20 latach dokonano nowego ważnego kroku w kierunku udoskonalenia terapii przeciwzapalnej: odkryto dwie izoformy COX – COX-1 i COX-2. Synteza tych izoenzymów jest regulowana przez różne geny, różnią się one budową molekularną i mają różne (choć częściowo nakładające się) aktywności funkcjonalne, odzwierciedlające ich różne role w realizacji „fizjologicznych” i „patologicznych” efektów PG. Odkrycie izoform COX miało nie tylko duże znaczenie teoretyczne, ale także praktyczne. Po pierwsze, umożliwiła wyjaśnienie przyczyn skuteczności i toksyczności (przede wszystkim gastroenterologicznej) „standardowych” NLPZ, co wiąże się przede wszystkim z hamowaniem aktywności obu izoform COX. Po drugie, dostarczyło eksperymentalnego uzasadnienia dla opracowania „nowych” NLPZ, tak zwanych inhibitorów (selektywnych lub swoistych) COX-2, które mają niższą toksyczność gastroenterologiczną niż „standardowe” NLPZ. W toku tych badań częściowo rozszyfrowano mechanizm działania „prostego” przeciwbólowego paracetamolu, którego punktem zastosowania była inna izoforma COX (COX-3), zlokalizowana głównie w komórkach kory mózgowej. Umożliwiło to sklasyfikowanie nienarkotycznych leków przeciwbólowych nie na podstawie ich właściwości chemicznych, ale farmakologicznych (zależnych od COX) mechanizmów działania (tab. 1). Należy zauważyć, że niektóre NLPZ o wyższej selektywności wobec COX-2 (meloksykam) zostały opracowane w połowie lat 80., przed odkryciem izoform COX. Synteza nowszych leków (tzw. koksybów) opiera się na danych dotyczących strukturalnej i funkcjonalnej heterogenności COX.

Wyniki licznych badań kontrolowanych na dużą skalę (spełniające kryteria kategorii A „medycyny opartej na dowodach”), a także bogate doświadczenie w stosowaniu inhibitorów COX-2 w praktyce klinicznej wskazują, że głównym zadaniem, jakie postawiono w opracowanie inhibitorów COX-2 ma na celu zmniejszenie toksyczności gastroenterologicznej, rozwiązane bardzo skutecznie:

• w większości przypadków inhibitory COX-2 nie są gorsze pod względem skuteczności od „standardowych” NLPZ zarówno w bólu ostrym (pierwotne bolesne miesiączkowanie, ból „chirurgiczny” itp.), jak i przewlekłym (choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów);
• Inhibitory COX-2 rzadziej powodują ciężkie (wymagające hospitalizacji) działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (krwawienia, perforacje, niedrożność) niż „standardowe” NLPZ.

W naszych dotychczasowych publikacjach oraz materiałach innych autorów szczegółowo omówiono współczesne standardy terapii NLPZ. Jednak doświadczenie z klinicznym stosowaniem NLPZ, a zwłaszcza inhibitorów COX-2, szybko się rozwija i poprawia. Celem publikacji jest zwrócenie uwagi lekarzy na nowe trendy i zalecenia dotyczące racjonalnego stosowania NLPZ w medycynie.

Ogólne zasady leczenia NLPZ dobrze znane. Wybierając NLPZ, należy wziąć pod uwagę:

• obecność (i charakter) czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych;
• obecność współistniejących chorób;
• zgodność NLPZ z innymi lekami.

Podczas leczenia konieczna jest uważna obserwacja kliniczna i laboratoryjna działań niepożądanych:

Badanie podstawowe -

Pełna morfologia krwi, kreatynina, aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa.

W obecności czynników ryzyka - badanie na obecność zakażenia H. pylori, gastroskopia.

Badanie kliniczne -

„Czarny” stolec, niestrawność, nudności/wymioty, ból brzucha, obrzęk, trudności w oddychaniu.

Badanie laboratoryjne -

Pełną morfologię krwi raz w roku. Próby wątrobowe, kreatynina (w razie potrzeby).

Uwaga: w leczeniu diklofenakiem aktywność aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej należy oznaczyć po 8 tygodniach. po rozpoczęciu leczenia. W przypadku łącznego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać co 3 tygodnie.

Leczenie należy rozpocząć od najmniej „toksycznych” NLPZ (diklofenaku, aceklofenaku, ketoprofenu, a zwłaszcza ibuprofenu).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Uraz przewodu pokarmowego

U pacjentów z czynnikami ryzyka gastroenterologicznych działań niepożądanych (przede wszystkim z historią „owrzodzeń”) wskazane jest natychmiastowe przepisanie inhibitorów COX-2. Rozszerzenie wskazań do ich stosowania jest obecnie ograniczone głównie względami „farmakoekonomicznymi” związanymi z wyższymi kosztami tych leków w porównaniu ze „standardowymi” NLPZ. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami inhibitory COX-2 należy przepisać w przypadku następujących wskazań :

U pacjentów z czynnikami ryzyka gastroenterologicznych działań niepożądanych (przede wszystkim z historią „owrzodzeń”) wskazane jest natychmiastowe przepisanie inhibitorów COX-2. Rozszerzenie wskazań do ich stosowania jest obecnie ograniczone głównie względami „farmakoekonomicznymi” związanymi z wyższymi kosztami tych leków w porównaniu ze „standardowymi” NLPZ. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami inhibitory:

• w razie potrzeby długotrwałe stosowanie „standardowych” NLPZ w maksymalnych zalecanych dawkach;
• wiek pacjentów w wieku powyżej 65 lat;
• obecność powikłań wrzodziejących w historii;
• przyjmowanie leków zwiększających ryzyko powikłań (glukokortykoidy, antykoagulanty);
• obecność ciężkich chorób współistniejących.

Oczywiście z czasem wskazania do powołania inhibitorów COX-2 będą się tylko rozszerzać.

Wraz z rozwojem zmian wrzodziejących przewodu pokarmowego najlepiej odstawić NLPZ, co zwiększa skuteczność terapii przeciwwrzodowej i zmniejsza ryzyko nawrotu wrzodziejącego procesu nadżerkowego. U pacjentów z łagodnym bólem można spróbować przejść na paracetamol. Jednak w skutecznej dawce (ok. 4 g/dobę) paracetamol jest również niebezpieczny pod względem rozwoju powikłań ze strony przewodu pokarmowego i innych narządów. U pacjentów z umiarkowanym/silnym bólem, u których nie jest znana skuteczność paracetamolu, zastosowanie kombinacji diklofenaku i mizoprostolu, a zwłaszcza inhibitorów COX-2, które, jak już wspomniano, nie ustępują skutecznością „standardowym” NLPZ jest bardziej uzasadnione. Kwestia wyboru optymalnej taktyki terapii przeciwwrzodowej jest szeroko badana. Obecnie nie ma wątpliwości, że są to leki z wyboru Inhibitory pompy protonowej , który prawie całkowicie zastąpił blokery receptora H2-histaminowego (ze względu na małą skuteczność) oraz mizoprostol (ze względu na słabą tolerancję) (tab. 3). Ponadto, zgodnie z aktualnymi zaleceniami u pacjentów, którzy po raz pierwszy rozpoczęli przyjmowanie NLPZ, eradykację H. pylori pomaga zmniejszyć ryzyko krwawienia wrzodziejącego podczas dalszego leczenia. Nierozstrzygnięta pozostaje kwestia taktyki postępowania z pacjentami z bardzo dużym ryzykiem nawrotu krwawienia wrzodziejącego. Niedawno wykazano, że u tych pacjentów leczenie celekoksybem jest tak samo skuteczne w zapobieganiu nawracającym krwawieniom z żołądka, jak leczenie omeprazolem w trakcie przyjmowania diklofenaku. Jednak u tych pacjentów ryzyko ponownego krwawienia było dość wysokie (odpowiednio 4,9% i 6,4%) w ciągu 6 miesięcy terapii. Pozwala to wyciągnąć dwa fundamentalnie ważne wnioski. Po pierwsze, o większym bezpieczeństwie stosowania inhibitorów COX-2 w porównaniu ze „standardowymi” NLPZ, nawet u pacjentów zagrożonych poważnymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Po drugie, o niezdolności inhibitorów COX-2 do całkowitego wyeliminowania ryzyka ciężkich powikłań u pewnej kategorii pacjentów. Można przypuszczać, że najbardziej optymalną terapią u tych pacjentów będzie łączne stosowanie inhibitorów COX-2 i inhibitorów pompy protonowej, jednak nie wiadomo, czy taka strategia całkowicie wyeliminuje ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań gastroenterologicznych.

Patologia układu sercowo-naczyniowego i nerek

Wszystkie NLPZ („standardowe” i inhibitory COX-2) mogą potencjalnie mieć negatywny wpływ na czynność nerek i układ krążenia. Na ogół powikłania te występują u około 1-5% pacjentów (tj. z taką samą częstością jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego) i często wymagają leczenia szpitalnego. Ich ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów w podeszłym wieku i starczych (często z „ukrytą” niewydolnością serca lub nerek) (tab. 2) lub cierpiących na odpowiednie choroby współistniejące. NLPZ (w tym małe dawki kwasu acetylosalicylowego) zmniejszają skuteczność inhibitorów ACE, diuretyków, b-adrenolityków, podwyższają ciśnienie krwi i niekorzystnie wpływają na przeżycie całkowite pacjentów z niewydolnością serca. Inhibitory COX-2 mają niepożądany wpływ na czynność nerek podobny do działania „standardowych” NLPZ. Jednak niektóre z nich (celekoksyb) nadal w mniejszym stopniu powodują destabilizację ciśnienia tętniczego u pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem tętniczym niż „standardowe” NLPZ (ibuprofen, diklofenak, naproksen) i inny inhibitor COX-2 – rofekoksyb. Nie stwierdzono wpływu celekoksybu na poziom ambulatoryjnego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych inhibitorami ACE (lizynopryl). Nie jest jednak jasne, czy wyniki tych badań można ekstrapolować na całą populację pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dlatego stosowanie jakichkolwiek NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia i patologią nerek należy przeprowadzać z najwyższą ostrożnością.

Wszystkie NLPZ („standardowe” i inhibitory COX-2) mogą potencjalnie mieć negatywny wpływ na czynność nerek i układ krążenia. Na ogół powikłania te występują u około 1-5% pacjentów (tj. z taką samą częstością jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego) i często wymagają leczenia szpitalnego. Ich ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów w podeszłym wieku i starczych (często z „ukrytą” niewydolnością serca lub nerek) (tab. 2) lub cierpiących na odpowiednie choroby współistniejące. NLPZ (w tym małe dawki kwasu acetylosalicylowego) zmniejszają skuteczność inhibitorów ACE, diuretyków, b-adrenolityków, podwyższają ciśnienie krwi i niekorzystnie wpływają na przeżycie całkowite pacjentów z niewydolnością serca. Inhibitory COX-2 mają niepożądany wpływ na czynność nerek podobny do działania „standardowych” NLPZ. Jednak niektóre z nich (celekoksyb) nadal w mniejszym stopniu powodują destabilizację ciśnienia tętniczego u pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem tętniczym niż „standardowe” NLPZ (ibuprofen, diklofenak, naproksen) i inny inhibitor COX-2 – rofekoksyb. Nie stwierdzono wpływu celekoksybu na poziom ambulatoryjnego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych inhibitorami ACE (lizynopryl). Nie jest jednak jasne, czy wyniki tych badań można ekstrapolować na całą populację pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dlatego stosowanie jakichkolwiek NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu krążenia i patologią nerek należy przeprowadzać z najwyższą ostrożnością.

Problem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego NLPZ jest szczególnie istotny w chorobach reumatycznych, w których ogólnoustrojowy proces zapalny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem incydentów naczyniowych (zawał mięśnia sercowego i udar mózgu), niezależnie od „klasycznych” czynników ryzyka zakrzepicy miażdżycowej. W związku z wynikami badań wzrosło zainteresowanie tym problemem WIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), którego analiza wykazała większą częstość występowania zawału mięśnia sercowego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych rofekoksybem (0,5%) z inhibitorem COX-2 w porównaniu ze „standardowym” NLPZ (naproksenem) (0,1%) ( p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Związany jest z tym inny aspekt tego problemu, nie mniej ważny z praktycznego punktu widzenia łączne stosowanie NLPZ i kwasu acetylosalicylowego . Oczywiście zapotrzebowanie na taką terapię może być bardzo duże, biorąc pod uwagę podeszły wiek pacjentów będących głównymi „konsumentami” NLPZ oraz wysokie ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z zapalnymi chorobami reumatycznymi. Ponieważ samo przyjmowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego może powodować rozwój ciężkich powikłań ze strony przewodu pokarmowego, rodzi się naturalne pytanie, jaka jest realna przewaga inhibitorów COX-2 nad „standardowymi” NLPZ u pacjentów zmuszonych do przyjmowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego? kwas. Rzeczywiście, według badań KLASA istotne zmniejszenie częstości występowania ciężkich gastroenterologicznych działań niepożądanych podczas leczenia celekoksybem (w porównaniu z „nieselektywnymi” NLPZ) stwierdzono tylko u pacjentów, którzy nie otrzymywali małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Jednak niedawna metaanaliza wyników badań dotyczących celekoksybu wskazuje na wyraźną tendencję w kierunku zmniejszenia zarówno objawowych działań niepożądanych, jak i ciężkich powikłań żołądkowo-jelitowych przy stosowaniu inhibitorów COX-2 w porównaniu ze „standardowymi” NLPZ. Częstość występowania ciężkich powikłań żołądkowo-jelitowych u pacjentów leczonych małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego była o 51% mniejsza w przypadku celekoksybu niż w przypadku NLPZ.

Wybierając NLPZ, należy wziąć pod uwagę, że niektóre z nich (na przykład ibuprofen i indometacyna) mają zdolność znoszenia „przeciwzakrzepowego” działania małych dawek kwasu acetylosalicylowego, podczas gdy inne (ketoprofen, diklofenak), a także „selektywne” inhibitory COX-2 nie wykazują takiego efektu. Niedawno stwierdzono, że podczas przyjmowania ibuprofenu występuje zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z przyjmowaniem innych NLPZ. Dlatego pacjenci z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego przyjmujący NLPZ (niezależnie od ich selektywności względem COX) powinni otrzymywać małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Najbardziej optymalnymi lekami u pacjentów przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego są prawdopodobnie inhibitory COX-2.

Patologia płuc

U około 10-20% chorych na astmę oskrzelową występuje nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy i NLPZ, objawiająca się ciężkim zaostrzeniem astmy. Ta patologia była wcześniej nazywana „astmą oskrzelową wrażliwą na aspirynę”, a obecnie jest „chorobą układu oddechowego wywołaną przez aspirynę” (choroba układu oddechowego zaostrzona przez aspirynę). Stwierdzono, że inhibitory COX-2 (nimesulid, meloksykam, celekoksyb, rofekoksyb) nie wykazują reakcji krzyżowej z kwasem acetylosalicylowym i NLPZ pod względem indukcji zaostrzenia astmy i są lekami z wyboru w tej kategorii chorych.

Naprawa złamań

W ostatnich badaniach stwierdzono, że „standardowe” NLPZ i inhibitory COX-2 mają równie negatywny wpływ na konsolidację złamań u zwierząt laboratoryjnych. Zwróciło to uwagę na problem racjonalnej analgezji oraz pacjentów ze złamaniami szkieletu, w tym osteoporotycznymi. Dane kliniczne dotyczące wpływu NLPZ na gojenie się złamań szkieletu są niezwykle skąpe. Wstępne wyniki wskazują na negatywny wpływ „standardowych” NLPZ na gojenie się złamań kręgów i ich brak w przypadku inhibitorów COX-2. Dopóki nie będzie dostępnych więcej dowodów, nadal należy zalecać ograniczenie stosowania NLPZ w celu zniesienia bólu u pacjentów ze złamaniami kości w możliwym zakresie.

Podsumowując, należy podkreślić, że leczenie NLPZ nadal stanowi trudną część farmakoterapii chorób człowieka. Pojawienie się inhibitorów COX-2 z jednej strony zwiększyło bezpieczeństwo leczenia, z drugiej zaś zwróciło uwagę na szereg nowych aspektów przeciwzapalnej i przeciwbólowej terapii NLPZ (tab. 4). Mamy nadzieję, że przedstawione dane pozwolą lekarzom udzielać bardziej wykwalifikowanej pomocy pacjentom z dolegliwościami bólowymi o różnym charakterze i uniknąć błędów, które mogą prowadzić do niepożądanych konsekwencji dla zdrowia, a nawet życia pacjentów.

Literatura:

1. Nasonow E.L. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (Perspektywy zastosowania w medycynie). Moskwa, Wydawnictwo Anko, 2000, 143 s.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Selektywne inhibitory cyklooksygenazy2: nowe perspektywy leczenia chorób człowieka. Terapeuta. archiwum 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. Specyficzne inhibitory COX 2: problemy rozwiązane i nierozwiązane. Klin. Farmakologia i terapia 2000; 1:57 64.

4Crofford L.J. Specyficzne inhibitory cyklooksygenazy 2: czego się nauczyliśmy od czasu ich powszechnego zastosowania klinicznego? bież. Opinia. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Podstawy biologii i zastosowanie kliniczne specyficznych inhibitorów cyklooksygenazy 2. zapalenie stawów Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2. New Engl J Med 2001; 345:433442.

7. Hinz B., Brune K. Cyklooksygenaza 2 10 lat później. J Pharmakol. Do potęgi. Ter. 2002;300: 367 375.

8. Bombardier C. Oparta na dowodach ocena bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego koksybów. Am J Med 2002;89: (uzupełnienie): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM i in. Zmniejszone ryzyko owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego za pomocą celeksocybu: nowe inhibitory COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95:1681 1690.

10. Schoenfeld P. Profil bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego meloksykamu: analiza meta i systematyczny przegląd randomizowanych badań kontrolowanych. Jestem. J. Med., 1999; 107(6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Skuteczność i tolerancja meloksykamu, preferencyjnego niesteroidowego leku przeciwzapalnego COX 2. Clin. inwestycja w leki. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Terapia gastroprotekcyjna i ryzyko wrzodów żołądkowo-jelitowych: redukcja ryzyka przez terapię COX 2. J Reumatol. 2002; 29:467473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Niesteroidowe leki przeciwzapalne: ogólne ryzyko i postępowanie. Uzupełniające role inhibitorów COX 2 i inhibitorów pompy protonowej. jelita 2003; 52:600808.

14. Narodowy Instytut Doskonałości Klinicznej. Wytyczne dotyczące stosowania selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy (COX) II, celekoksybu, rofekoksybu, meloksykamu i etodolaku w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Wytyczne dotyczące oceny technologii nr. 27. Publikacja rządu londyńskiego, 2001.

15 Feuba DA. Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe i tolerancja nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych i selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Suppl 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Niesteroidowe leki przeciwzapalne w chorobach reumatycznych: standardy postępowania. RMJ, 2001; 9 (7 8); 265 270

17. Nasonow E.L. Zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych: perspektywy terapeutyczne. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Racjonalne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w reumatologii raka piersi 2002;10(6): 302 307.

19. Nasonow E.L. Terapia przeciwbólowa w reumatologii: podróż między Scyllą a Charybdą. Klin. Farmakol. Terapia 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2, aspiryna i choroby układu krążenia. Artretyzm Rheum., 2003;48: 12 20.

21. Abramson SB Przyszłość hamowania cyklooksygenazy: dokąd musimy się udać? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W. i in. NLPZ, gastroprotekcja i selektywne inhibitory cyklooksygenazy II. Apteka Spożywcza. Ther., 2003; 17(3): 321 332.

23. Chan FKL, Huang LCT, Suen BY, et al. Celekoksyb w porównaniu z diklofenakiem i omeprazolem w zmniejszaniu ryzyka nawracających krwawień z wrzodów u pacjentów z zapaleniem stawów. Nowy angielski J. Med., 2002; 347:2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Czy niesteroidowe leki przeciwzapalne wpływają na ciśnienie krwi? Metaanaliza. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL i in. Rozpoczęcie leczenia hipotensyjnego podczas terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. JAMA 1994;272:781 786.

26. Strona J, Henry D. Zużycie NLPZ i rozwój zastoinowej niewydolności serca u starszych rodziców: niedoceniany problem zdrowia publicznego. Arch Intern Med 2000; 27:160:777784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM i in. NLPZ związane ze zwiększonym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących leki moczopędne Arch Intern Med 1998; 25:1108 1112.

28 Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Związek niesteroidowych leków przeciwzapalnych z pierwszym wystąpieniem niewydolności serca i nawracającą niewydolnością serca: badanie Rotterdamskie. Arch Intern Med 2002; 162:265 270.

29. Mareev V.Yu. Interakcje leków w leczeniu pacjentów z chorobami układu krążenia. 1. Inhibitory ACE i aspiryna. Czy jest powód do niepokoju? Serce 2002; 1(4): 161168.

30. Hillis W.S. Obszary wschodzącego zainteresowania analgezją: powikłania sercowo-naczyniowe. Am J Therap 2002; 9:259,269.

31. Jaz MR. Wpływ na nerki nieselektywnych NLPZ i koksybów. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Wpływ na nerki i związane z układem sercowo-naczyniowym konwencjonalnych NLPZ i leków przeciwbólowych innych niż NLPZ specyficznych dla COX 2. Am J Ther 2000; 7:63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC i in. Występowanie destabilizacji ciśnienia krwi związanej ze stosowaniem rofekoksybu, celekoksybu, ibuprofenu, diklofenaku i naproksenu wśród populacji ubezpieczonych w USA. 2002 Doroczny Kongres Reumatologii EULAR, Sztokholm. Szwecja, SAT0338 (abst).

34 White WB, Kent J, Taylor A i in. Wpływ celekoksybu na ambulatoryjne ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem na inhibitorach ACE. Nadciśnienie 2002; 39:929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB i in. Kontrowersje w selektywnym hamowaniu COX 2 J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selektywne NLPZ CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Problem zakrzepicy miażdżycowej w reumatologii. Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, 2003.7 (przyjęty do publikacji).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A i in. Porównanie toksyczności górnego odcinka przewodu pokarmowego rofekoksybu i naproksenu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. New English J Med 2000; 343:1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI i in. Zakrzepica u pacjentów z chorobą tkanki łącznej jest leczona specyficznymi inhibitorami cyklooksygenazy 2: opis czterech przypadków. zapalenie stawów Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych związane z selektywnymi inhibitorami COX 2. JAMA 2001; 286:954959.

41 McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA i in. Ogólnoustrojowa biosynteza prostacykliny przez cyklooksygenazę (COX) 2: farmakologia człowieka z selektywnymi inhibitorami COX 2. PNAS 1999; 96:272,277.

42. Boers M. NLPZ i selektywne inhibitory COX 2: konkurencja między gastroprotekcją a kardioprotekcją. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43.Bing B.J. Inhibitory cyklooksygenazy 2: czy istnieje związek z incydentami wieńcowymi lub nerkowymi. bież. miażdżyca. Raport 2003; 5:114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A i in. Porównanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych celekoksybem, specyficznym inhibitorem cyklooksygenazy 2, w porównaniu z ibuprofenem lub diklofenakiem. Am J Cardiol 2002; 89:425430.

45. Konstam MA, Weir AR. Bieżąca perspektywa wpływu koksybów na układ sercowo-naczyniowy. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1): SI 47 SI 52.

46. ​​Strand V, Hochberg MC. Ryzyko incydentów zakrzepowych układu sercowo-naczyniowego z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS i in. Porównanie zdarzeń zakrzepowych układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów leczonych rofekoksybem w porównaniu z nieselektywnymi niesteroidowymi drudami przeciwzapalnymi (ibuprofen, diklofenak i nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89:204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloksykam nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z innymi NLPZ: wyniki badania IMPROVE, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania w grupach równoległych z udziałem 1309 pacjentów w kontrolowanych warunkach. Doroczny Kongres Reumatologii EULAR, Sztokholm. Szwecja, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Zakrzepowe zdarzenia sercowo-naczyniowe i inhibitory COX 2: wyniki u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów otrzymujących rofekoksyb. J. Reumatologia 2003; 30(2): 421.422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Związek między stosowaniem naproksenu a ochroną przed ostrym zawałem mięśnia sercowego. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R i in. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i ostry zawał mięśnia sercowego. Arch Intern Med 2002; 162:1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Niższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych zakrzepowo-zatorowych z naproksenem wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Arch Intern Med 2002; 162:1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Wpływ NLPZ na ryzyko choroby niedokrwiennej serca: połączenie danych z farmakologii klinicznej i farmakoepidemilogii. Klinika Exp. Reumatol. 2001; 19 (suplement 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K. i in. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i ryzyko poważnej choroby niedokrwiennej serca: obserwacyjne badanie kohortowe. Lancet 2002; 359:118123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink DN, et al. Wpływ selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2 i naproksenu na krótkotrwałe ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego u osób starszych. Łuk. Stażysta. Med., 2003; 163:481486.

56. Derry S, Loke YK. Ryzyko krwotoku żołądkowo-jelitowego przy długotrwałym stosowaniu aspiryny. BMJ2000; 321:1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Stosowanie aspiryny może zmienić efektywność kosztową inhibitorów COX 2. Arch Intern Med. 2002;162:26372639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Przewodnik klinicysty dotyczący wyboru terapii NLPZ. Pharm Ther. 2002; 27:579582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL i in. Toksyczność żołądkowo-jelitowa celekoksybu w porównaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów: badanie CLASS: randomizowana kontrolowana próba. Długoterminowe badanie bezpieczeństwa stosowania celekoksydu w zapaleniu stawów. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Skuteczność, tolerancja i bezpieczeństwo górnego odcinka przewodu pokarmowego celekocybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów: przegląd systemowy randomizowanych badań kontrolowanych. BMJ 2002; 325:18

61 Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC i in. Inhibitory cyklooksygenazy i działanie przeciwpłytkowe aspiryny. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen RM, Rosenstein ED, Mihailescu G., et al. Porównanie wpływu ketoprofenu na czynność płytek krwi w obecności i nieobecności aspiryny Am. J. Med., 2001; 111:285289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Wysoki poziom selektywności inhibitora cyklooksygenazy 2 jest związany ze zmniejszoną interferencją inaktywacji płytkowej cyklooksygenazy 1 przez aspirynę. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Nowy inhibitor cyklooksygenazy 2, rofekoksyb (VIOXX), nie zmienił działania przeciwpłytkowego niskich dawek aspiryny u zdrowych ochotników. J Clin Pharm 2000; 40:1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Wpływ ibuprofenu na kardioprotekcyjne działanie aspiryny. Lancet 2003; 361:573574.

66Crofford L.J. Specyficzne inhibitory cyklooksygenazy 2 i aspiryna = zaostrzenie choroby układu oddechowego. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom TA Rola cyklooksygenazy 2 w naprawie kości. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest wieloczynnikową, przewlekłą, postępującą chorobą charakteryzującą się brakiem równowagi między procesami anabolicznymi i katabolicznymi, głównie w chrząstce szklistej. Oprócz chrząstki szklistej w chorobie zwyrodnieniowej stawów proces patologiczny obejmuje błonę maziową z rozwojem nawracającego zapalenia błony maziowej w pewnym stopniu, a także kość podchrzęstną, torebkę stawową, więzadła dostawowe i mięśnie okołostawowe.

Choroba zwyrodnieniowa stawów występuje w każdym wieku, ale najczęściej po 45-50 latach. Powyżej 70 roku życia objawy radiologiczne choroby zwyrodnieniowej stawów stwierdza się u 90% kobiet i 80% mężczyzn, a u 20% z nich choroba zwyrodnieniowa stawów objawia się klinicznie. Ból i ograniczenie ruchomości stawów spowodowane tą chorobą dramatycznie pogarszają jakość życia pacjentów i stanowią poważny problem społeczno-ekonomiczny, będąc jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności.

Celem farmakoterapii choroby zwyrodnieniowej stawów jest zmniejszenie, a nawet całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych stawów i przywrócenie ich funkcji, a także zapobieganie dalszemu postępowi tej choroby poprzez skorygowanie zaburzonej przemiany materii w chrząstce szklistej. Schemat leczenia farmakologicznego choroby zwyrodnieniowej stawów obejmuje dwie główne klasy leków:

• natychmiastowe leki objawowe;
• leki modyfikujące strukturę chrząstki.

Leki drugiej kategorii spowalniają postęp choroby, czyli mają działanie chondroprotekcyjne. Do takich leków należą przede wszystkim analogi strukturalne tkanki chrzęstnej, czyli preparat don (viatril, artryl, praxis, bioflex), którego składnikiem aktywnym jest siarczan glukozaminy, a także preparat structum, czyli siarczan chondroityny. Leki te modulują najważniejsze funkcje chondrocytów w chrząstce uszkodzonej przez chorobę zwyrodnieniową stawów, stymulują syntezę proteoglikanów siarczanowych i niesiarczanowanych, porównywalnych z fizjologicznymi proteoglikanami, w tym ich zdolność do tworzenia silnych kompleksów z kwasem hialuronowym.

Oprócz structum i don do leków drugiej kategorii zalicza się także rumalon, czyli wyciąg z chrząstki i szpiku kostnego cieląt; diaceryna – inhibitor interleukiny-1; nieulegające hydrolizie związki soi i awokado; preparaty z kwasem hialuronowym.

Wiele wolno działających leków ma nie tylko działanie chondroprotekcyjne, ale także bezpośrednie działanie przeciwzapalne.

Jednak najbardziej uderzające działanie przeciwzapalne mają niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), bez których nie można sobie wyobrazić kompleksowej terapii choroby zwyrodnieniowej stawów. Ich powołanie uzasadnia fakt, że chociaż choroba zwyrodnieniowa stawów jest chorobą zwyrodnieniową, objawy wtórnego zapalenia błony maziowej lub zapalenia tkanek miękkich okołostawowych nasilają jej progresję. Dlatego koncepcja „zapalenie kości i stawów” jest akceptowana za granicą. Leki z tej grupy mogą szybko zmniejszyć intensywność bólu w zajętych stawach, aż do jego całkowitego ustąpienia, stłumić zjawiska wysiękowe i przywrócić zakres ruchu, czyli aktywnie wpływać na główne subiektywne i obiektywne objawy choroby zwyrodnieniowej stawów. Wielu pacjentów z tą chorobą prawie stale przyjmuje NLPZ, ponieważ są to jedyne leki, które mają wyraźny efekt terapeutyczny i pozwalają pacjentom zachować zdolność do samoobsługi.

Obecnie znanych jest kilka grup NLPZ, szczegółowo zbadano farmakokinetykę, określono wskazania do stosowania, schematy podawania oraz jasno określono zakres możliwych działań niepożądanych.

Głównymi przedstawicielami NLPZ są pochodne kwasów arylokarboksylowych (aspiryna, salicylan sodu, kwasy flufenamowy i mefenamowy), kwasów aryloalkanowych (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, tolmetyna, indometacyna, sulindak), kwasu enolikonowego (fenylobutazon, piroksykam, meloksykam). Głównym mechanizmem działania NLPZ jest hamowanie biosyntezy prostaglandyn.

Jak wiadomo, prostaglandyny charakteryzują się szerokim spektrum działania biologicznego. Są mediatorami reakcji zapalnych i przyczyniają się do powstawania obrzęków i wysięków, uwrażliwiają receptory na mediatory bólu (histaminy i bradykininę), a także obniżają próg wrażliwości na ból, zwiększają wrażliwość ośrodków podwzgórza na działanie pirogenów. Prostaglandyny regulują również wiele procesów fizjologicznych, w tym motorykę jelit, agregację płytek krwi, napięcie naczyniowe, czynność nerek, wydzielanie soku żołądkowego i trofizm błony śluzowej żołądka. To wyjaśnia, dlaczego NLPZ mają nie tylko terapeutyczne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ale także liczne niepożądane skutki uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (GIT), które objawiają się w postaci niestrawności żołądkowej lub jelitowej, powstawania nadżerek i owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Co ciekawe, w Stanach Zjednoczonych liczba zgonów z powodu powikłań ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem tradycyjnych NLPZ przewyższa liczbę zgonów z powodu raka szyjki macicy, astmy oskrzelowej czy czerniaka.

Impulsem do opracowania nowych klas NLPZ o mniejszym spektrum działań niepożądanych i dobrej tolerancji było odkrycie w 1991 roku dwóch izoform cyklooksygenazy (COX) – COX-1 i COX-2. Jeszcze wcześniej J. Vane odkrył, że działanie przeciwzapalne NLPZ jest związane z hamowaniem COX, kluczowego enzymu w biosyntezie prostaglandyn. W 1995 roku zaproponowano koncepcję, zgodnie z którą COX-1 jest konstytutywnym enzymem ochronnym o działaniu cytoprotekcyjnym i naturalnie występuje w wielu tkankach organizmu, podczas gdy COX-2 ma działanie prozapalne i kumuluje się w dużych stężeniach tylko w ogniska zapalne. Jednocześnie stało się jasne, że skutki uboczne NLPZ są związane z hamowaniem COX-1, a ich działanie przeciwzapalne jest związane z hamowaniem COX-2. Zatem skuteczność i bezpieczeństwo NLPZ są związane z selektywną (selektywną) supresją COX-2 (b).

Współczesna klasyfikacja patogenetyczna NLPZ opiera się na ich wpływie na poszczególne izoenzymy COX. Tak więc większość stosowanych do niedawna NLPZ (pochodne indolu, diklofenak sodu, ibuprofen, piroksykam itp.) to nieselektywne inhibitory COX. Meloksykam i nimesulid są lekami wybiórczymi wobec COX-2. Mają pewne działanie przeciwzapalne w dawkach, które hamują COX-2, a jednocześnie powodują znaczne hamowanie COX-1. Nowa klasa specyficznych inhibitorów COX-2 obejmuje celekoksyb (Celebrex) i rofekoksyb. Jak widać z definicji, specyficzne inhibitory COX-2 działają tylko na COX-2 i nie wpływają na COX-1.

Celebrex został dopuszczony do użytku klinicznego dopiero w grudniu 1998 roku. Lek ten jest pierwszym specyficznym inhibitorem COX-2 zaprojektowanym specjalnie w celu zmniejszenia liczby działań niepożądanych (w porównaniu z innymi NLPZ). Właściwości farmakokinetyczne preparatu Celebrex badano u zdrowych osób. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu występuje po 3 godzinach. 90% dawki leku jest metabolizowane w wątrobie i wydalane z żółcią. Zdolność wiązania białek tego NLPZ sięga 97%, a okres półtrwania wynosi 10-12 godzin. Czas działania Celebrex wynosi 11 godzin. Lek jest słabo rozpuszczalny w wodzie i dlatego jest stosowany tylko wewnątrz. Leki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają biodostępność leku, a spożycie pokarmu zwiększa ją o 10-20%. Farmakokinetyka nie zależy od wieku, co jest szczególnie ważne z uwagi na zaawansowany wiek pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów dzienna dawka leku Celebrex zwykle nie przekracza 200-400 mg, ale częściej przepisuje się 200 mg raz dziennie lub 100 mg dwa razy dziennie. Lek najlepiej przyjmować z jedzeniem, chociaż zalecenia firmy produkującej Celebrex wskazują, że jego spożycie nie zależy od spożycia pokarmu.

Przeprowadzone badania kontrolowane placebo i porównawcze (z innymi NLPZ) wykazały wysoką skuteczność terapeutyczną preparatu Celebrex u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i biodrowych. Okazało się, że lek ten w dawce 200 lub 400 mg na dobę jest porównywalny w działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym do 1000 mg naproksenu, 150 mg diklofenaku czy 2400 mg ibuprofenu. Pozytywnie wpłynął na takie wskaźniki procesu patologicznego, jak nasilenie bólu stawów, nasilenie i czas trwania sztywności porannej, ogólną aktywność choroby ocenianą przez lekarza i pacjenta oraz wskaźnik WOMAC i funkcji dotkniętych stawów. Jednocześnie lek znacząco zmienił ich wartości. U zdecydowanej większości pacjentów z wtórnym zapaleniem błony maziowej doszło do ustąpienia zjawisk wysiękowych w stawach kolanowych.

W przeciwieństwie do standardowych NLPZ, które hamują syntezę proteoglikanów przez chrząstkę stawową i tym samym dodatkowo przyczyniają się do postępującej degeneracji chrząstki, Celebrex ma działanie chondroneutralne, a być może nawet zapobiega lizie chondrocytów i bierze udział w naprawie chrząstki po uszkodzeniu. Z tego wynika, że ​​w razie potrzeby można go stosować przez długi czas (kilka tygodni, a nawet miesięcy) bez negatywnego wpływu na tkanki dotkniętego stawu.

Celebrex, który ma taką samą skuteczność terapeutyczną jak inne NLPZ, charakteryzuje się wyższą tolerancją i bezpieczeństwem stosowania. Podczas przyjmowania leku możliwy jest rozwój takich działań niepożądanych, jak ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, nieżyt nosa, zapalenie zatok. Jednak częstość tych reakcji nie jest istotna statystycznie w porównaniu z placebo.

W przypadkach stosowania tego leku przez tydzień w wysokich i bardzo wysokich dawkach, zgodnie z danymi kontroli endoskopowej, nie wykryto toksyczności żołądkowo-jelitowej. Częstość występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy z powołaniem 200 mg Celebrex, 1000 mg naproksenu i 2400 mg ibuprofenu w sposób ciągły przez trzy miesiące wynosiła odpowiednio 7,5, 36,4 i 23,3%.

Stosowanie specyficznych inhibitorów COX-2 u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów jest również uzasadnione tym, że są one kompatybilne z innymi lekami. Pozwala to na odpowiednie i terminowe leczenie współistniejących chorób naturalnie występujących u osób starszych.

Literatura

1. Nasonov E. L. Specyficzne inhibitory cyklooksygenazy-2 i zapalenia: perspektywy zastosowania Celebrex // Russian Rheumatology. 1999. nr 4. s. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Nowoczesna farmakoterapia choroby zwyrodnieniowej stawów//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibitory cyklooksygenazy-2: bezpieczeństwo i skuteczność // Ann. terapia farmaceutyczna. 1999. 33: 979-988.
4. Informacje o produkcie. Celebrex (kapsułki celekoksybu). Nowy Jork: Gd Searl and Co., 1998.
5. Aspekt F. Skuteczność specyficznego hamowania COX-2 w bólu i stanach zapalnych układu mięśniowo-szkieletowego: aktualizacja kliniczna. Specyficzne hamowanie COX-2. Sympozjum satelitarne na 2000 National Sceince Meeting ACR. Filadelfia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Przyszłość terapii NLPZ: selektywne inhibitory COX-2 // Praktyka kliniczna. 2000.54:7-9.

Notatka

• Choroba zwyrodnieniowa stawów jest wieloczynnikową przewlekłą postępującą chorobą.
• Celem farmakoterapii choroby zwyrodnieniowej stawów jest zmniejszenie lub wyeliminowanie bólu stawów i przywrócenie ich funkcji.
• Podstawą terapii choroby zwyrodnieniowej stawów są leki modyfikujące strukturę chrząstki oraz NLPZ.
• Skuteczność i bezpieczeństwo NLPZ jest związane z selektywnym hamowaniem COX-2.
• Celebrex jest pierwszym swoistym inhibitorem COX-2.

BY POMÓC PRAKTYKOWI

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

SELEKTYWNE INHIBITORY CYKLOOKSYGENAZY-2 I „CHRONIONE” NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE: DWA METODY ZAPOBIEGANIA POWIKŁANIOM LEKOWYM

Karateev A.E.

Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa „Instytut Badawczy Reumatologii im. N.N. VA Nasonova, RAMS, Moskwa

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są niezbędnym narzędziem kontroli bólu ostrego i przewlekłego. Znajdują szerokie zastosowanie w chorobach narządu ruchu, a także do uśmierzania bólu po urazach i zabiegach chirurgicznych. Niestety, NLPZ mogą wywoływać szereg działań niepożądanych specyficznych dla klasy leków, głównie dotyczących przewodu pokarmowego (GIT) i układu sercowo-naczyniowego (CVS). Najbardziej znanym powikłaniem jest gastropatia NLPZ, która objawia się rozwojem choroby wrzodowej żołądka i/lub dwunastnicy (DUC), krwawieniem, perforacją i upośledzoną drożnością przewodu pokarmowego. Zapobieganie gastropatii NLPZ opiera się na 2 głównych metodach: przejściu na nowe, bezpieczniejsze leki lub przepisywaniu silnych leków przeciwwrzodowych razem z NLPZ.

Zastosowanie koksybów jako metody zapobiegania powikłaniom żołądkowo-jelitowym. Główną zaletą „koksybów” (od angielskiego skrótu COX) – inhibitorów aktywności cyklooksygenazy (COX) – jest selektywność działania na różne formy COX: w dawkach terapeutycznych praktycznie nie wpływają na fizjologiczny enzym COX-1 , tłumiąc tylko jego indukowalną odmianę COX-2 . Zmniejsza to negatywny wpływ NLPZ na potencjał ochronny błony śluzowej przewodu pokarmowego i zmniejsza prawdopodobieństwo jej uszkodzenia.

W Rosji rodzina koksybów jest reprezentowana przez dwa leki, celekoksyb i etorykoksyb, które zostały szeroko przetestowane w celu udowodnienia ich wyższości nad nieselektywnymi inhibitorami COX-2 (n-NLPZ).

Bezpieczeństwo stosowania celekoksybu zostało potwierdzone w 2 dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) – CLASS i SUCCESS-1. W pierwszym z nich celekoksyb (800 mg/dobę) oraz leki referencyjne, diklofenak (150 mg/dobę) i ibuprofen (2400 mg/dobę) przepisano na okres 6 miesięcy około 8000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). ) i choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS). Niskie dawki aspiryny (NDA) (325 mg/dzień lub mniej) mogły być przepisywane zgodnie ze wskazaniami, co ostatecznie zostało przyjęte przez około 20% uczestników. Całkowicie se-

Ciężkie powikłania żołądkowo-jelitowe wystąpiły u 0,76% pacjentów leczonych celekoksybem iu 1,45% pacjentów w aktywnej grupie kontrolnej. Ta różnica nie była istotna statystycznie, ale była znacząca u osób, które nie otrzymały NDA: 0,44% vs. 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Niskie ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych przy stosowaniu celekoksybu potwierdza metaanaliza 31 RCT (łącznie 39 605 pacjentów): niebezpieczne powikłania żołądkowo-jelitowe występowały ponad 2 razy rzadziej po zastosowaniu tego leku niż w grupie kontrolnej (0,4% i 0,9% odpowiednio).

Korzyści ze stosowania celekoksybu wykazano w 2 RCT (3 i 6 miesięcy, n = 1059), w których badano dynamikę obrazu endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas przyjmowania tego leku (400 mg), naproksenu (1000 mg) i diklofenaku ( 150 mg/dzień). W rezultacie wrzody żołądka/dwunastnicy wystąpiły odpowiednio u 4 i 25% (p = 0,001) oraz 4 i 15% (p = 0,001).

Ostatnio, oceniając negatywny wpływ NLPZ na przewód pokarmowy, coraz większą uwagę zwraca się na ryzyko rozwoju patologii jelita cienkiego ze wzrostem jego przepuszczalności oraz przewlekłego stanu zapalnego związanego z przenikaniem bakterii lub ich składników zawartych w treści pokarmowej do ściany jelita (enteropatia NLPZ). To powikłanie może objawiać się ciężkim krwawieniem, perforacją i zwężeniami; jednak jej najbardziej charakterystyczną cechą jest subkliniczna utrata krwi prowadząca do rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza (IDA). To ostatnie znacznie pogarsza stan pacjentów, zmniejszając pojemność tlenową krwi i odporność na stres, co ostatecznie decyduje o zwiększonym ryzyku wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Zintegrowane podejście do oceny powikłań żołądkowo-jelitowych zastosowali G. Singh i wsp.,

który przeprowadził metaanalizę 52 RCT (n = 51 048) porównujących celekoksyb z placebo i n-NLPZ. Łącznie częstość występowania krwawień z przewodu pokarmowego, perforacji, wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz IDA podczas przyjmowania celekoksybu wynosiła 1,8%. Odsetek ten nie był znacząco wyższy niż w przypadku placebo (1,2%), ale znacznie niższy niż w przypadku n-NLPZ (5,3%, p< 0,0001) .

Zbiorczą ocenę wpływu NLPZ na przewód pokarmowy przeprowadzono w badaniu CONDOR RCT. W badaniu tym 4481 pacjentów z RZS lub OA z wysokim ryzykiem gastropatii NLPZ, niezakażonych Helicobacter pylori, otrzymywało celekoksyb (400 mg) lub diklofenak (150 mg/dobę) i omeprazol (20 mg/dobę) przez 6 miesięcy. Liczba poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych przy stosowaniu skojarzenia diklofenaku i omeprazolu była istotnie większa niż przy stosowaniu celekoksybu: choroba wrzodowa żołądka/dwunastnicy wystąpiła u 20 i 5 pacjentów, IDA – u 77 i 15, a przerwanie leczenia z powodu powikłań było konieczne u 8 odpowiednio % i 6% pacjentów (s< 0,001) .

Kolejnym potwierdzeniem względnego bezpieczeństwa celekoksybu dla stanu jelita cienkiego była praca J. Goldsteina i wsp. w oparciu o technikę endoskopii kapsułki wideo. W tym badaniu 356 ochotników otrzymywało celekoksyb (400 mg), naproksen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) lub placebo przez 2 tygodnie. Nie było różnic w wpływie na stan górnego odcinka przewodu pokarmowego między grupami, ale sytuacja była odmienna w odniesieniu do porażki jelita cienkiego. W grupie celekoksybu liczba pacjentów z uszkodzeniem błony śluzowej jelita cienkiego była istotnie mniejsza niż w grupie naproksenu (16 i 55%, p< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Nowym potwierdzeniem korzyści ze stosowania celekoksybu było badanie GI-REASONS, w którym oceniano bezpieczeństwo tego leku u 4035 chorych na ChZS, którzy otrzymywali go przez 6 miesięcy. Grupę kontrolną stanowiło 4032 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, którym przepisano inne leki

Celekoksyb H. pylori -

Ryż. 1. Częstość występowania poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych, w tym obniżenia poziomu hemoglobiny powyżej 20 g/l, na tle 6-miesięcznego przyjmowania celekoksybu i tradycyjnych NLPZ, w zależności od zakażenia H. pylori: RCT GI-REASONS ( n = 8067) .

osobiste n-NLPZ. Cechami tej pracy była rejestracja zakażenia H. pylori (drobnoustroj ten wykryto u około 33,6% badanych), pozwolenie na stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) oraz blokerów receptora H2 (otrzymało je 22,4% i 23,8% badanych). pacjentów) i wykluczenie NDA. Głównym kryterium bezpieczeństwa była częstość występowania powikłań żołądkowo-jelitowych, w tym epizodów obniżenia poziomu hemoglobiny powyżej 2 g/dl, które mogły być związane z uszkodzeniem błony śluzowej przewodu pokarmowego. Istotne klinicznie powikłania żołądkowo-jelitowe występowały istotnie rzadziej podczas stosowania celekoksybu (odpowiednio 1,3% i 2,4% p< 0,001) (рис. 1).

Badanie GI-REASONS, podobnie jak badanie CONDOR, wyraźnie pokazuje większe bezpieczeństwo celekoksybu w porównaniu z tradycyjnymi NLPZ, w tym w sytuacjach symulujących rzeczywistą praktykę kliniczną.

Etorykoksyb, podobnie jak celekoksyb, powstał w celu poprawy bezpieczeństwa terapii NLPZ. Stał się on obecnie punktem końcowym rozwoju koncepcji selektywnych inhibitorów COX-2: stosunek stężeń hamujących COX-1/COX-2 dla etorykoksybu wynosi około 100, podczas gdy dla celekoksybu tylko około 6.

Pierwsze badania jednoznacznie potwierdziły wysoki poziom bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu. Tak więc metaanaliza RCT zakończona do 2003 r., w której porównano etorykoksyb i n-NLPZ (n = 5441), wykazała znacznie mniejszą częstość występowania niebezpiecznych powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania nowego leku. Ogólna częstość występowania krwawień, perforacji i klinicznie istotnych owrzodzeń podczas przyjmowania etorykoksybu (60-120 mg) wynosiła 1,24%, podczas gdy stosując leki porównawcze (diklofenak, naproksen, ibuprofen) - 2,48% (p< 0,001) .

Mocnych dowodów na większe bezpieczeństwo etorykoksybu dostarczyły 2 duże 12-tygodniowe RCT (n = 742 i n = 680), w których oceniano częstość endoskopowych owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z RZS i ChZS leczonych etorykoksybem (120 mg), ibuprofenem (2400 mg), naproksen (1000 mg) lub placebo. Powikłanie to podczas przyjmowania etorykoksybu obserwowano u 8,1 i 7,4% pacjentów, czyli ponad 2 razy rzadziej niż podczas przyjmowania n-NLPZ (17 i 25,3%, p< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Wyraźna linia dowodów na korzyść etorykoksybu została jednak przerwana po opublikowaniu wyników badania MEDAL, największego jak dotąd RCT dotyczącego NLPZ. Celem pracy było wykazanie, że etorykoksyb nie jest bardziej niebezpieczny dla układu sercowo-naczyniowego niż tradycyjne NLPZ. Do badania MEDAL włączono 34 701 pacjentów z ChZS i RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb (60 lub 90 mg) lub diklofenak (150 mg/dobę) przez co najmniej 1,5 roku. Jednocześnie pacjenci, jeśli istnieją wskazania, mogą stosować PPI i NDA. Razem-

gdzie osiągnięto główny wynik: liczba incydentów sercowo-naczyniowych (w tym zgonów) podczas stosowania etorykoksybu i diklofenaku była prawie taka sama.

Jednak dane dotyczące występowania poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych były dla organizatorów MIDAL-u niemiłą niespodzianką. Chociaż ich łączna częstość w przypadku etorykoksybu była znacznie niższa niż w przypadku diklofenaku (1 i 1,4%, p< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Nie można jednak powiedzieć, że wyniki MEDAL całkowicie przekreślają dane z poprzednich badań, ale każą sądzić, że znamy daleki od wszystkich aspektów rozwój powikłań żołądkowo-jelitowych związanych ze stosowaniem NLPZ i że z ich długim -trwałe stosowanie, mogą zacząć działać czynniki patogenetyczne, nieistotne przy ich stosunkowo krótkotrwałym stosowaniu.

Można więc mówić o istotnym zmniejszeniu ryzyka poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych oraz lepszej tolerancji koksybów (celekoksybu i etorykoksybu) w porównaniu z n-NLPZ. Dowody na korzyść celekoksybu wydają się być wyraźniejsze; lek okazał się bezpieczniejszy w stosunku do powikłań nie tylko górnego, ale i dolnego odcinka przewodu pokarmowego.

Niskie ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z celekoksybem potwierdzają badania populacyjne. Pod koniec 2012 roku opublikowano metaanalizę 28 badań epidemiologicznych (przeprowadzonych w latach 1980-2011), oceniających rozwój powikłań żołądkowo-jelitowych po zastosowaniu różnych NLPZ. Celekoksyb wykazywał minimalne względne ryzyko (RR) powikłań żołądkowo-jelitowych wynoszące 1,45; ryzyko było wyraźnie wyższe w przypadku ibuprofenu (1,84), diklofenaku (3,34), meloksykamu (3,47), nimesulidu (3,83), ketoprofenu (3,92), naproksenu (4,1) i indometacyny (4,14). Tak samo niskie ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, jak w przypadku celekoksybu, autorzy niniejszej pracy stwierdzili dla jednego z przedstawicieli tradycyjnych NLPZ – aceklofenaku (1,43).

Celecoxib, mimo wszystkich swoich zalet, jest jednak daleki od ideału. Przy wysokim ryzyku (szczególnie u pacjentów z powikłanymi owrzodzeniami lub przyjmujących NDA) może powodować poważne powikłania żołądkowo-jelitowe. Pod tym względem bardzo

dane F. Chena i in. . Badanie to obejmowało 441 pacjentów z chorobami reumatycznymi, u których w wywiadzie wystąpiło poważne krwawienie z wrzodów górnego odcinka przewodu pokarmowego, które wystąpiło podczas przyjmowania NLPZ. Po pomyślnym wygojeniu wrzodu i eradykacji H. pylori wszyscy pacjenci otrzymywali celekoksyb (400 mg/dobę) przez 12 miesięcy bez dodatkowej profilaktyki lub w skojarzeniu z esomeprazolem (20 mg). W okresie obserwacji ponowne krwawienie wystąpiło u 8,9% pacjentów leczonych samym celekoksybem i u żadnego z pacjentów leczonych celekoksybem z esomeprazolem.

Główną wadą celekoksybu i etorykoksybu jest to, że należą do wysoce selektywnych inhibitorów COX-2 – rodzaju NLPZ, dzięki którym światowa społeczność medyczna dowiedziała się, że NLPZ mogą powodować powikłania sercowo-naczyniowe.

Zatem wyniki badania MEDAL, choć nie wykazały wzrostu liczby incydentów sercowo-naczyniowych po zastosowaniu etorykoksybu, ujawniły jednak jego zdecydowanie negatywny wpływ na progresję nadciśnienia tętniczego. Ponadto badania populacyjne i metaanalizy RCT wskazują na istotne ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem tego leku.

Należy zauważyć, że wielu ekspertów uważa celekoksyb, w przeciwieństwie do innych koksybów, za całkiem bezpieczny dla CVS. Fakt ten potwierdza seria badań populacyjnych, które zostały zrecenzowane w dobrze znanym przeglądzie systematycznym (w tym metaanalizie) autorstwa P. McGettigana i D. Henry'ego. Autorzy ocenili dane z 30 badań kliniczno-kontrolnych, obejmujących 184 946 pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, oraz 21 badań kohortowych (obejmujących łącznie ponad 2,7 miliona pacjentów) przeprowadzonych do 2011 roku. Całkowite ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (RR) podczas stosowania celekoksybu wynosiła 1,17 (1,08-1,27); był nieco wyższy niż na tle naproksenu 1,09 (1,02-1,16) i równy z ibuprofenem - 1,18 (1,11-1,25). Podczas stosowania innych NLPZ wskaźnik ten okazał się gorszy - 1,20 (1,07-1,33) dla meloksykamu, 1,30 (1,19-1,41) dla indometacyny, 1,40 (1,27-1,55 ) dla diklofenaku i 2,05 (1,45-2,88) dla etorykoksybu.

Nie można jednak zignorować szeregu poważnych badań wskazujących, że celekoksyb może zwiększać ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Tak więc w 2011 roku S. Trelle i in. opublikowali metaanalizę 31 RCT (łącznie 116 429 pacjentów) oceniających bezpieczeństwo celekoksybu, etorykoksybu, lumirokoksybu i rofekoksybu; Różne n-NLPZ i placebo służyły jako kontrole. Kryterium oceny było ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu oraz zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Zgodnie z uzyskanymi danymi ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego na tle

spożycie celekoksybu było wyższe niż etorykoksybu (OR 1,35 i 0,75), podobnie jak leków referencyjnych diklofenaku (0,82) i naproksenu (0,82), ale niższe niż ibuprofenu (1,61). Co najważniejsze, ryzyko zgonu zwiększało się w przypadku celekoksybu (2,07), zwłaszcza w porównaniu z naproksenem (0,98). Co prawda było ono nieco niższe niż w przypadku ibuprofenu (2,39) i istotnie niższe niż w przypadku diklofenaku (3,98) i etorykoksybu (4,07).

W części RCT wykazano nieco większą częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących celekoksyb. I tak we wspomnianym wyżej badaniu SUCCESS-1 odnotowano 10 przypadków zawału mięśnia sercowego (0,55 na 100 pacjentów/lat) u pacjentów leczonych celekoksybem i tylko 1 (0,11 na 100 pacjentów/lat) u pacjentów leczonych naproksenem lub diklofenakiem ; różnica nie jest istotna (p = 0,11). W badaniu GI-REASONS częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących celekoksyb i n-NLPZ nie różniła się: 0,4% i 0,3%, jednak tylko u osób otrzymujących celekoksyb wystąpiły epizody zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (3 przypadki) i zaostrzeń choroby niedokrwiennej serca wymagającej rewaskularyzacji (4 przypadki).

Kolejnym dowodem na możliwy negatywny wpływ celekoksybu na stan układu sercowo-naczyniowego było szeroko zakrojone badanie populacyjne przeprowadzone przez G. Gislasona i wsp. . Autorzy badali związek między NLPZ a ryzykiem zgonu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. Grupa badana składała się z 58 432 pacjentów, których pomyślnie wyleczono po pierwszym zawale mięśnia sercowego w latach 1995-2002. Następnie 9 773 pacjentów doznało drugiego zawału mięśnia sercowego, a 16 573 pacjentów zmarło. Jak wykazała analiza, stosowanie jakichkolwiek NLPZ wiązało się ze znacznym ryzykiem zgonu pacjentów. Podczas stosowania celekoksybu niebezpieczeństwo było największe (z wyjątkiem rofekoksybu) – HR 2,57; dla diklofenaku liczba ta wyniosła 2,40, a dla ibuprofenu - 1,50.

Jest zatem jasne, że celekoksyb jest obecnie uznanym złotym standardem tolerancji żołądkowo-jelitowej. Niemniej jednak stosowanie celekoksybu nie może być traktowane jako rozwiązanie problemu bezpiecznego stosowania NLPZ.

Stała kombinacja nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków przeciwwrzodowych. Drugim sposobem zapobiegania gastropatii NLPZ jest stosowanie gastroprotektorów mających na celu ochronę przewodu pokarmowego przed negatywnymi konsekwencjami przyjmowania NLPZ. Pierwszym z nich był mizoprostol, syntetyczny analog PGE2, który eliminował niekorzystne skutki blokady COX-1 i w konsekwencji zapobiegał rozwojowi powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z NLPZ. Głównym dowodem jego skuteczności było 12-miesięczne RCT MUCOSA, które obejmowało 8843 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali NLPZ w połączeniu z

zoprostol (200 mikrogramów 4 razy na dobę) lub placebo. Mizoprostol istotnie zmniejszał ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych: tak więc krwawienie i perforacja w grupie aktywnej terapii wystąpiły u 0,76% pacjentów, w grupie kontrolnej – u 1,5% (p< 0,05) .

Później na bazie tego gastroprotektora powstały „chronione” NLPZ, takie jak Arthro-tec, zawierający 50 mg diklofenaku sodowego i 200 μg mizoprostolu.

Niestety mizoprostol jest źle tolerowany i często powoduje niestrawność i biegunkę. Skutki uboczne i niewygodny schemat znacznie ograniczyły jego stosowanie w praktyce, zwłaszcza po pojawieniu się selektywnych inhibitorów COX-2 i powszechnym stosowaniu IPP.

IPP szybko zyskały popularność jako skuteczne i wygodne gastroprotektory. Szereg zakrojonych na szeroką skalę RCT jednoznacznie potwierdziło ich skuteczność w leczeniu i profilaktyce gastropatii NLPZ, niemniej jednak problem gastropatii NLPZ nie został całkowicie rozwiązany, a jedną z głównych przyczyn tego stanu rzeczy jest nieprzestrzeganie przez pacjentów zaleceń terapeutycznych .

Niestety znaczna część pacjentów z poważnymi czynnikami ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego i regularnie stosujących NLPZ nie przyjmuje przepisanych leków gastroprotekcyjnych. Może to wynikać z pewnej niedogodności dla pacjentów („zażywanie dwóch tabletek zamiast jednej”), wzrostu kosztów leczenia, a także braku motywacji w przypadku, gdy przyjmowaniu NLPZ nie towarzyszą żadne nieprzyjemne objawy ( „po co brać gastroprotektor, skoro nie boli mnie brzuch?”). Ponadto starsi pacjenci mogą po prostu zapomnieć i pominąć przyjmowanie leków profilaktycznych.

Problem ten dobrze ilustruje praca amerykańskich naukowców J. Goldstein et al. którzy oceniali przestrzeganie leczenia gastroprotekcyjnego w kohorcie 144 203 pacjentów z chorobami reumatycznymi przyjmujących NLPZ. PPI lub H2-blokery były zdecydowanie zalecane u 1,8% pacjentów ze względu na poważne ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, jednak jak się okazało, prawie jedna trzecia (32%) pacjentów stosowała gastroprotektory nieregularnie lub wcale. A to prowadziło do najbardziej nieprzyjemnych konsekwencji: ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u osób, które nie stosowały się do leczenia gastroprotekcyjnego było 2,5 razy większe niż u pacjentów, którzy skrupulatnie stosowali się do zaleceń lekarza.

Kluczem do rozwiązania problemu narastającego adherence pacjentów może być stosowanie leków łączonych zawierających NLPZ i środek przeciwwrzodowy. Odrodzenie idei „chronionych NLPZ” nastąpiło 20 lat po powstaniu firmy Arthrotec, a głównym tego powodem był spadek zainteresowania selektywnymi inhibitorami COX-2 po „kryzysie koksybowym”.

Obecnie za główny czynnik ograniczający stosowanie NLPZ wielu ekspertów uważa nie patologię przewodu pokarmowego, ale ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. W końcu nie opracowano jeszcze niestety skutecznej metody zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym związanym z NLPZ. jedyną skuteczną metodą zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym jest przepisywanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak NDA, co znacznie zwiększa prawdopodobieństwo powikłań żołądkowo-jelitowych.

Chociaż negatywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy jest jednym z charakterystycznych dla klasy działań niepożądanych NLPZ, wśród tych ostatnich znajdują się leki, w przypadku których ryzyko wystąpienia tego powikłania jest dość niskie. Są to tradycyjne (nieselektywne) NLPZ, a wśród nich uznanym liderem, według licznych badań populacyjnych i klinicznych, jest naproksen. Kolejnymi lekami są ibuprofen i ketoprofen, których stosowanie wiąże się również z dość niską częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych.

To właśnie te leki są najbardziej odpowiednie do tworzenia leków złożonych. Jako ochrona żołądka, IPP są jak najbardziej akceptowalne: są skuteczne, wygodne w użyciu i dobrze tolerowane. To prawda, że ​​PPI mogą mieć swoje własne skutki uboczne, takie jak pewien wzrost częstości infekcji jelitowych, pozaszpitalne zapalenie płuc, zmiany w metabolizmie klopidodagrelu i metotreksatu. Ponadto w ostatnich latach dyskutowano kwestię możliwego negatywnego wpływu długotrwałego stosowania PPI na progresję osteoporozy pomenopauzalnej i zwiększone ryzyko złamań osteoporotycznych. Jednak ich wysoka skuteczność w zapobieganiu groźnym powikłaniom żołądkowo-jelitowym w pełni rekompensuje stosunkowo niskie ryzyko wystąpienia ewentualnych skutków ubocznych powodowanych przez same IPP.

Idea łącznego stosowania „kardiobezpiecznych” n-NLPZ i PPI, która wyeliminowałaby negatywne konsekwencje przyjęcia pierwszego leku na przewód pokarmowy, została zrealizowana przy tworzeniu stałej kombinacji naproksenu i esomeprazolu (FKNE, Vimovo™ ) .

W celu potwierdzenia zmniejszenia częstości występowania powikłań żołądkowo-jelitowych po zastosowaniu nowego leku przeprowadzono 2 duże 6-miesięczne RCT (n = 854). W badaniach tych porównywano FCNE z konwencjonalnym naproksenem dojelitowym. Zgodnie z uzyskanymi wynikami częstość występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy, które wystąpiły podczas przyjmowania FCNE wyniosła 4,6% w pierwszym badaniu i 8,1% w drugim. U pacjentów otrzymujących wyłącznie naproksen owrzodzenia wykrywano kilkakrotnie częściej (odpowiednio 28,2 i 30% p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Ogólna tolerancja nowego leku, która jest w dużej mierze zdeterminowana rozwojem niestrawności, również okazała się znacznie lepsza. Liczba odwołań z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących FCNE wyniosła 3,2% i 4,8%, u otrzymujących tylko naproksen 12% i 11,9% (p< 0,001) .

Drugim etapem badania zalet FCNE było porównanie go z celekoksybem, lekiem, który, jak wspomniano powyżej, słusznie uważany jest za najbezpieczniejszy spośród wszystkich NLPZ pod względem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Porównanie FCNE i celekoksybu przeprowadzono w dwóch identycznie zaprojektowanych 12-tygodniowych RCT (n = 619 i n = 610). Grupy badane składały się z pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, którym przepisano FCNE (1 tabletka 2 razy dziennie), celekoksyb (200 mg/dobę) lub placebo. Nowy lek nie był gorszy pod względem skuteczności od leku porównawczego. Pod względem tolerancji była lepsza (nieistotna statystycznie) przy stosowaniu leku złożonego. Tak więc liczba odwołań z powodu powikłań żołądkowo-jelitowych podczas przyjmowania FCNE, celekoksybu i placebo wyniosła 1,2, 1,6 i 2,4% w pierwszym badaniu oraz 0,8, 3,7 i 2 w drugim, 5%.

Równolegle z FCNE został wydany kolejny lek złożony zawierający ketoprofen (w dawce 100, 150 i 200 mg) w skojarzeniu z omeprazolem. Generalnie projekt ten można ocenić jako obiecujący, zważywszy, że ketoprofen jest skutecznym środkiem przeciwbólowym, a skuteczna forma dawkowania o powolnym uwalnianiu substancji czynnej pozwala na przyjmowanie go raz dziennie, jednak poważne badania kliniczne, które wykazałyby bezpieczeństwa nowego leku nadal nie są, więc trudno jest ocenić jego zalety.

jedyną alternatywą dla PPI jako środka chroniącego żołądek może być bloker receptora H2, famotydyna. Dowodem jego skuteczności było 6-miesięczne RCT, podczas którego 285 pacjentów przyjmujących NLPZ otrzymywało famotydynę (80 mg, 40 mg) lub placebo. Pod koniec okresu obserwacji liczba wrzodów żołądka/dwunastnicy wynosiła odpowiednio 10, 17 i 33%. Ta różnica była jednak istotna tylko dla famotydyny w dawce 80 mg (^< 0,05) .

Wydaje się, że nie ma dużych RCT bezpośrednio porównujących famotydynę i PPI w zapobieganiu gastropatii NLPZ. Niemniej jednak ich skuteczność można porównać zgodnie z wynikami badania EN i in. . Grupa badana składała się z 311 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którym przepisano kombinację NDA i klopid-grelu; dodatkowo w trakcie rozwoju ostrego zespołu wieńcowego wykonano kurs enoksyparyny lub trombolizy. W celu zapobiegania powikłaniom żołądkowo-jelitowym przez cały okres leczenia przeciwpłytkowego (od 4 do 52 tygodni) pacjentom przepisywano famotydynę (40 mg/dobę) lub esomeprazol (20 mg/dobę). W rezultacie życzenie

w skojarzeniu z naproksenem w skojarzeniu z ibuprofenem z esomeprazolem z famotydyną

Ryż. 2. Wyniki 6-miesięcznych badań klinicznych ustalonych kombinacji NLPZ i gastroprotektorów: naproksen 500 mg w skojarzeniu z esomeprazolem 20 mg 2 razy dziennie (n = 854) oraz ibuprofen 800 mg w skojarzeniu z famotydyną 26,6 mg 3 razy dziennie ( n = 1382) .

krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 9 chorych leczonych famotydyną (6,1%) i tylko u 1 (0,6%) leczonego esomeprazolem ^< 0,001) .

Tym samym famotydyna wyraźnie ustępuje IPP pod względem działania zapobiegawczego w odniesieniu do powikłań związanych z przyjmowaniem LDA. Jeśli chodzi o gastropatię NLPZ, sytuacja nie jest do końca jasna, ale jest mało prawdopodobne, aby famotydyna miała w tym przypadku jakąkolwiek przewagę. Jednocześnie wielu ekspertów za istotną zaletę famotydyny uważa brak powikłań związanych z IPP, a przede wszystkim negatywny wpływ na metabolizm klopidagrelu, niezbędnego składnika złożonej terapii przeciwpłytkowej.

Niedawno na amerykańskim rynku farmakologicznym pojawił się oryginalny lek Duexis® zawierający 800 mg ibuprofenu i 26,6 mg famotydyny. Lek należy przyjmować 3 razy dziennie, czyli maksymalna dzienna dawka ibuprofenu ma wynosić 2400 mg, w połączeniu z bardzo dużą dawką famotydyny – 80 mg/dobę.

Niedawno opublikowane dane z 6-miesięcznych RCT REDUCE-1 i 2 (łącznie 1382 pacjentów), potwierdzające korzyści płynące ze stosowania tego leku. Należy zauważyć, że w porównaniu z badaniami FCNE pacjenci w tych badaniach mieli początkowo nieco mniejsze ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych: średni wiek 55 lat, historia choroby wrzodowej 6,2% i stosowanie LDA 15%. Według uzyskanych danych liczba wrzodów żołądka na tle leku złożonego wynosiła 12,5%, w grupie kontrolnej - 20,7%, wrzody dwunastnicy - 1,1% i 5,1%.

Chociaż różnica w częstości występowania owrzodzeń jest oczywista, to jednak występowały one częściej w przypadku połączenia ibuprofenu i famotydyny niż w przypadku FCNE (ryc. 2). Chociaż takie porównanie nie jest do końca zasadne, to jednak wyraźnie się sugeruje, skoro prace te miały podobną strukturę, liczbę i charakterystykę pacjentów.

Istotną wadą duexis może być włączenie ibuprofenu w jego skład. Są mocne dane

wskazując, że zmniejsza działanie przeciwzakrzepowe NDA, którego stosowanie jest wskazane u wielu pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Negatywna interakcja z NDA może znacznie ograniczyć stosowanie kombinacji ibuprofenu i famotydyny u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ większość z nich ma choroby układu krążenia i wymaga leczenia przeciwzakrzepowego.

Ogólnie rzecz biorąc, chociaż koncepcja leków złożonych jest bardzo interesująca, ma ona pewne wady. Tak więc leki te są niewygodne do stosowania w krótkich kursach lub w schemacie na żądanie. Na przykład dojelitowy naproksen zawarty w FCNE zaczyna działać dopiero po 3 godzinach od spożycia, co oznacza, że ​​lek ten nadaje się do kontrolowania przewlekłego bólu, ale nie do łagodzenia go w nagłych wypadkach.

Innym problemem jest to, że IPP i famotydyna chronią tylko górny odcinek przewodu pokarmowego, bez wpływu na rozwój enteropatii NLPZ. A ta patologia, jak pokazano powyżej, może mieć bardzo poważne znaczenie kliniczne.

Częstość występowania tej patologii potwierdzają wyniki M. Doherty i in. . Autorzy ocenili skuteczność ibuprofenu i paracetamolu (w monoterapii lub w skojarzeniu) u 892 pacjentów z ChZS. Uczestników badania podzielono na 4 grupy: 1 grupie przepisano paracetamol (1 g), 2 grupie - ibuprofen (400 mg), 3 grupie - paracetamol (0,5 g) i ibuprofen (200 mg), 4 grupie - paracetamol ( 1 g) i ibuprofen (400 mg); Wszystkie leki przyjmowano 3 razy dziennie. Na tle takiego leczenia po 3 miesiącach spadek stężenia hemoglobiny o 1 g/l odnotowano u 20,3, 19,6, 28,1 i 38,4% pacjentów.

Można zauważyć, że nawet przy stosowaniu ibuprofenu w dawce zaledwie 1200 mg/dobę u co piątego pacjenta wystąpiła subkliniczna utrata krwi jelitowej. A stosowanie duexis wiąże się z długotrwałym stosowaniem 2400 mg ibuprofenu!

Te same problemy mogą pojawić się prawdopodobnie podczas przyjmowania naproksenu: wszak, jak pokazuje cytowane powyżej badanie J. Goldstein i in. u większości ochotników otrzymujących naproksen z omeprazolem przez 2 tygodnie wystąpiły zmiany erozyjne w błonie śluzowej jelita cienkiego.

Jednocześnie tylko realne doświadczenie kliniczne pozwala ocenić istotność konkretnego problemu medycznego. W tym względzie warto zauważyć, że J. Goldstein i in. badali wpływ NLPZ na stan jelita cienkiego i byli jednymi z organizatorów 6-miesięcznego RCT (n = 854) porównującego bezpieczeństwo FCNE i konwencjonalnego naproksenu. Jednocześnie nie ma wzmianki o rozwoju niedokrwistości u uczestników tych badań. Podobnie nie było większych problemów z patologią jelita cienkiego u pacjentów leczonych FCNE w porównaniu z celekoksybem. Tak więc łącznie w dwóch RCT (n = 1229), na tle 3-miesięcznego przyjmowania kombinacji naproksenu i esomeprazolu, spadek poziomu hemoglobiny był większy niż

Zalety i wady koksybów i ustalonej kombinacji n-NLPZ i gastroprotektora jako środka zapobiegania gastropatii NLPZ

Indeks

koksyby (celekoksyb, etorykoksyb)

n-NLPZ + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Zalety

Wady

Grupa docelowa pacjentów

Szybka akcja

Zmniejszenie ryzyka rozwoju patologii dystalnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym przewlekłej utraty krwi związanej z enteropatią NLPZ (sprawdzone dla celekoksybu)

Większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z n-NLPZ (przynajmniej z naproksenem i ibuprofenem) Połączenie z NDA zwiększa ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych

Stosunkowo młodzi chorzy z bólem ostrym i przewlekłym, z czynnikami ryzyka rozwoju powikłań ze strony przewodu pokarmowego, bez współistniejących chorób układu krążenia

Niska częstość powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego

Niska częstość występowania wrzodów żołądka w połączeniu z aspiryną

Lepsza tolerancja w porównaniu z konwencjonalnymi NLPZ

Za najmniej niebezpieczne pod względem rozwoju incydentów sercowo-naczyniowych uważane są n-NLPZ wchodzące w skład preparatów złożonych (zwłaszcza naproksen)

Nie nadaje się do uśmierzania ostrego bólu (Vimovo™)

Nie zmniejszaj ryzyka rozwoju patologii dystalnego odcinka przewodu pokarmowego

Możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem gastroprotekcyjnym** Może osłabiać działanie przeciwzakrzepowe aspiryny (ibuprofen)

Starsi pacjenci z przewlekłym bólem związanym z chorobami reumatycznymi, z umiarkowanym ryzykiem rozwoju powikłań żołądkowo-jelitowych i sercowo-naczyniowych

Notatka. * - Preparaty Duexis® i Axorid® nie są zarejestrowane w Rosji; ** - IPP mogą zwiększać ryzyko rozwoju infekcji jelitowych, zapalenia płuc, zmniejszać skuteczność klopidogrelu, a przy długotrwałym (długotrwałym) stosowaniu zwiększać ryzyko progresji osteoporozy pomenopauzalnej.

o 20 g/l odnotowano tylko u 3 pacjentów (wśród przyjmujących celekoksyb – u jednego). W badaniach REDUCE-1 i 2 wystąpiły tylko 2 epizody obniżenia poziomu hemoglobiny o ponad 20 g/l, oba u pacjentów otrzymujących lek złożony.

Podsumowując, należy stwierdzić, że zapobieganie poważnym powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów wymagających NLPZ nie jest zadaniem łatwym, wymagającym indywidualnego podejścia i starannej oceny najważniejszych czynników ryzyka. Obecnie w arsenale rosyjskiego lekarza

Karateev Andrey Evgenievich - dr med. nauki, szef. laboratorium. [e-mail chroniony]

LITERATURA (PIŚMIENNICTWO)

1. Karateev A.E., Yakhno NN, Lazebnik L.B. i inne Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wytyczne kliniczne. Moskwa: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Toksyczność żołądkowo-jelitowa celekoksybu w porównaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów: badanie CLASS: randomizowana kontrolowana próba. Celecoxid długoterminowe badanie bezpieczeństwa zapalenia stawów. JAMA 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoksyb w porównaniu z naproksenem i diklofenakiem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów: badanie SUCCESS-1. Jestem. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerancja i zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych celekoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów: przegląd systemowy i metaanaliza informacji z raportów klinicznych firmy. Arthr. Rez. Ter. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Działanie przeciwzapalne i górnego odcinka przewodu pokarmowego celekoksybu w reumatoidalnym zapaleniu stawów: randomizowana próba kontrolna. JAMA 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celekoksyb w porównaniu z diklofenakiem w długotrwałym leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: randomizowane porównanie z podwójnie ślepą próbą. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Istnieją 2 skuteczne narzędzia poprawiające bezpieczeństwo terapii NLPZ: selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) oraz ustalona kombinacja naproksenu i esomeprazolu. Leki te mają pewne zalety i wady (patrz tabela), których analiza umożliwia identyfikację docelowych grup pacjentów, u których ich zastosowanie byłoby najbardziej odpowiednie. Nie należy ich postrzegać jako konkurentów – raczej koksyby i Vimovo™ będą się uzupełniać, poszerzając możliwości leczenia przewlekłego bólu.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Zdarzenia niepożądane u pacjentów z utratą krwi: zbiorcza analiza 51 badań klinicznych z bazy danych badań klinicznych celekoksybu. Otwórz Reumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. i in. Bezpieczeństwo bez granic: bezpieczeństwo górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego celekoksybu w zbiorczej analizie 52 prospektywnych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych w grupach równoległych. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celekoksyb w porównaniu z omeprazolem i diklofenakiem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów (CONDOR): badanie z randomizacją. Lancet. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Wideoendoskopia kapsułkowa w celu prospektywnej oceny uszkodzenia jelita cienkiego za pomocą celekoksybu, naproksenu i omeprazolu oraz placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: Nowatorska 6-miesięczna, prospektywna, randomizowana, otwarta próba z zaślepionymi punktami końcowymi (SONDA). Jestem. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Porównawcza aktywność hamująca etorykoksybu, celekoksybu i diklofenaku na COX-2 w porównaniu z COX-1 u zdrowych osób. J. Clin. Farmakol. 2008, 48(6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. Częstość występowania działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w badaniach klinicznych etorykoksybu vs. niewybrany-

problemy gastroenterologiczne w chorobach reumatycznych; e-mail:

tive NLPZ: zaktualizowana analiza połączona. bież. Med. Rez. Opinia. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. i in. Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe selektywnego inhibitora COX-2, etorykoskopii oksybu, oceniono zarówno na podstawie zakończenia, jak i analizy zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jestem. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Wyniki sercowo-naczyniowe z etorykoksybem i diklofenakiem u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów w programie wielonarodowym dotyczącym etorykoksybu i diklofenaku w leczeniu zapalenia stawów (MEDAL): randomizowane porównanie. Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis SP, Cryer B. i in. Ocena bezpieczeństwa górnego odcinka przewodu pokarmowego etorykoksybu i diklofenaku u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów w programie wielonarodowym dotyczącym etorykoksybu i diklofenaku w leczeniu zapalenia stawów (MEDAL): randomizowane porównanie. Lancet. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Dolne zdarzenia żołądkowo-jelitowe w podwójnie ślepej próbie selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 etorykoksybu i tradycyjnego niesteroidowego leku przeciwzapalnego diklofenaku. gastroenterologia. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Poszczególne NLPZ i powikłania górnego odcinka przewodu pokarmowego: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych (projekt SOS). lek. bezpieczny 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Połączenie inhibitora cyklooksygenazy-2 i inhibitora pompy protonowej w zapobieganiu nawracającym krwawieniom z wrzodów u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem: podwójnie ślepa, randomizowana próba. Lancet. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi: systematyczny przegląd populacyjnych kontrolowanych badań obserwacyjnych. PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe niesteroidowych leków przeciwzapalnych: metaanaliza sieciowa. br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Ryzyko zgonu lub ponownego zawału związane ze stosowaniem selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 i nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych po ostrym zawale mięśnia sercowego. krążenie. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Mizoprostol zmniejsza poważne powikłania żołądkowo-jelitowe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących niesteroidowe leki przeciwzapalne. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. Ann. Stażysta. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Profile tolerancji rofekoksybu (Vioxx) i Arthrotec. Porównanie sześciotygodniowego leczenia pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Skanuj. J. Reumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Farmakologia esomeprazolu i jego rola w chorobach związanych z kwasem żołądkowym. Do potęgi. Opinia. metab leku Toksykol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Przepisywanie i przestrzeganie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i środków gastroprotekcyjnych u pacjentów z grupy ryzyka ze strony przewodu pokarmowego. Jestem. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Wpływ przestrzegania jednoczesnego leczenia gastroprotekcyjnego na powikłania wrzodów żołądka i dwunastnicy związane z niesteroidami. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Właściwe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w chorobie reumatycznej: opinia

członków multidyscyplinarnego europejskiego panelu ekspertów. Ann. Katar. Dis. 2011, 70(5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematyczny przegląd ryzyka infekcji jelitowej u pacjentów przyjmujących supresję kwasu. Jestem. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. Czy inhibitory pompy protonowej są związane z rozwojem pozaszpitalnego zapalenia płuc? Metaanaliza. Do potęgi. Obrót silnika. Clin. Farmakol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Klopidogrel i inhibitory pompy protonowej – gdzie jesteśmy w 2012 roku? Świat J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Gromadzenie dowodów na interakcję lek-lek między metotreksatem a inhibitorami pompy protonowej. onkolog. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Inhibitory pompy protonowej i ryzyko złamania: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych. Jestem. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Aspekty bezpieczeństwa i racjonalne zastosowanie kombinacji naproksen + esomeprazol w leczeniu choroby reumatoidalnej. lek. Sejf zdrowia pacjenta. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Badanie kliniczne: częstość występowania endoskopowych wrzodów żołądka związanych z NLPZ u pacjentów leczonych PN 400 (naproksen plus esomeprazol magnezowy) vs. samego naproksenu w otoczce dojelitowej. Pokarm. Farmakol. Ter. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Kombinacja ustalonej dawki naproksenu powlekanego dojelitowo i ezomeprazolu o natychmiastowym uwalnianiu ma porównywalną skuteczność do celekoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego: dwa badania z randomizacją. bież. Med. Rez. Opinia. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i ochrona żołądka za pomocą inhibitorów pompy protonowej: nacisk na ketoprofen/omeprazol. Clin. Inwestowanie w leki. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. i in. Famotydyna w profilaktyce choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy wywołanej przez niesteroidowe leki przeciwzapalne. N. angielski J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazol w porównaniu z fa-motydyną w zapobieganiu krwawieniom z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub zawałem mięśnia sercowego Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotydyna: zauważalny brak interakcji lekowych. Skanuj. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suplement 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotydyna 26,6 mg): nowe podejście do gastroprotekcji pacjentów z przewlekłym bólem i stanem zapalnym, wymagających leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym. Ter. adw. Układ mięśniowo-szkieletowy. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą pojedynczej tabletki ibuprofenu/famotydyny w dużych dawkach vs. Sam ibuprofen w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy. Jestem. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Stosowanie aspiryny i ibuprofenu w porównaniu z samą aspiryną a ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Łuk. Stażysta. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego u osób stosujących selektywne wobec cyklooksygenazy-2 i niektóre nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne. Ann. Katar. Dis. 2006; 65 (Suplement II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Randomizowana, kontrolowana próba ibuprofenu, paracetamolu lub tabletki złożonej ibuprofenu i paracetamolu u osób pochodzących ze społeczności z bólem kolana Ann. Katar. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

Cyklooksygenazy (COX, COX-1, COX-2) to enzymy odpowiedzialne za powstawanie prostanoidów, w tym prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanu. Prostaglandyny są mediatorami reakcji zapalnych i anafilaktycznych, a tromboksany są mediatorami zwężania naczyń. Cyklooksygenazy (COX) katalizują przemianę wolnych kwasów tłuszczowych prostanoidów w dwóch etapach.

Dwie izoformy cyklooksygenazy COX-1 i COX-2

COX-1 jest wytwarzany w normalnych warunkach i odpowiada za agregację płytek krwi, napięcie naczyniowe, pracę nerek i ochronę przewodu pokarmowego.

COX-2 w normalnych warunkach nie występuje w normalnych tkankach organizmu i powstaje pod wpływem niektórych cytokin, które wyzwalają odpowiedź zapalną. To właśnie COX-2 bierze udział w powstawaniu stanu zapalnego i bólu, np. podczas lub w trakcie transformacji komórek w komórki przerzutowe.

Zwykle COX-2 jest jednym z celów leków hamujących stany zapalne.

SCHEMAT PRACY COX-1 I COX-2

COX-2: co to jest?

COX-2 jest enzymem wykorzystywanym przez nasz organizm do wytwarzania jednego z białek zapalnych, zwanego prostaglandyną. Blokowanie lub tłumienie produkcji COX-2 zatrzymuje produkcję prostaglandyn, zmniejszając w ten sposób stan zapalny.

Szlak produkcji COX-2 bierze również udział w regulacji wzrostu komórek, inicjacji zaprogramowanej śmierci komórkowej oraz w ekspresji cytokin.(1)

INHIBITORY COX-2 JAKO LEKI PRZECIWNOWotworowe

Hamowanie COX-2

Hamowanie produkcji COX-2 jest mechanizmem, dzięki któremu tradycyjne medyczne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub aspiryna, zmniejszają uczucie obrzęku i bólu.

Zwykle NLPZ hamują zarówno COX-2, jak i COX-1, enzym, który pomaga chronić wyściółkę żołądka. Dlatego długotrwałe stosowanie NLPZ powoduje spadek odporności i zwiększa ryzyko rozwoju wrzodów żołądka.(2,3)

Niedawno opracowano leki, które mogą celować w supresję COX-2, ale długotrwałe stosowanie takich leków jest nadal uważane za niepewne pod względem skutków ubocznych.(4)

Ponadto leki hamujące COX-2 stymulują stres w układzie sercowo-naczyniowym i zwiększają ryzyko zawału serca, niewydolności serca lub niewydolności nerek.(5)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jako inhibitory COX-2 zmniejszają zdolność krwi do krzepnięcia, co stanowi zagrożenie dla osób ze skazami krwotocznymi. Zwiększona skłonność do krwawień podczas przyjmowania NLPZ może również nasilać wrzody żołądka (6, 7).

NLPZ obejmują leki, takie jak ibuprofen, aspiryna diklofenak

Selektywne inhibitory COX-2 obejmują celekoksyb, refokoksyb,zileuton

Naturalne inhibitory COX-2

COX-2 pojawia się dopiero w wyniku produkcji organizmu w wyniku odpowiedzi zapalnej.(8) Zamiast tłumienia odpowiedzi zapalnej, usuwaniu (zmniejszaniu) leżącego u jej podłoża stanu zapalnego – pierwotnego źródła można zmniejszyć produkcję COX-2 w w większości przypadków.

Uczeni sugerowali, że niektórzy naturalne inhibitory COX-2 jako alternatywa dla leków, są preferowanym wyborem w stosunku do NLPZ.(9,10)

SCHEMAT WPŁYWU INHIBITORÓW COG-2 NA ZAPOBIEGANIE ZAkrzepicy

COX-2 i różne choroby

Zapalenie

Ze względu na to, że COX-2 aktywuje szlaki zapalne, wiąże się z rozwojem różnych stanów zapalnych w organizmie.

Supresja produkcji COX-2 jest uważana za potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu zapalenia mózgu podczas uderzenie.(11)

Rak

Ekspresja COX-2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju rak żołądka(12) Długotrwała i zwiększona ekspresja COX-2 jest związana z rozwojem agresywnego raka skóry. (13) Ponieważ COX-2 odgrywa ważną rolę w regulacji śmierci komórkowej, może to wyjaśniać związek tego enzymu z rakiem w ogóle.(14)

SCHEMAT WPŁYWU KWASU ARACHIDONOWEGO NA ROZWÓJ WIELU CHORÓB

Co podnosi COX-2

Do czynników zwiększających produkcję COX-2 należą następujące substancje:

• Kwas arachidonowy. Kwas ten jest prekursorem COX-2, więc żywność lub suplementy diety z kwasem arachidonowym zwiększają aktywność COX-2.(15)
• Żywność o wysokiej zawartości Omega 6 nienasyconych kwasów tłuszczowych może sprzyjać produkcji większej ilości kwasu arachidonowego. Produkty te mogą zmniejszać skuteczność inhibitorów COX-2, zarówno leczniczych, jak i naturalnych.(16)

SZLAKI METABOLIZMU WIELIONIENASYCONYCH KWASÓW TŁUSZCZOWYCH OMEGA-6 I OMEGA-3 ORAZ ROZWÓJ PROCESÓW ZAPALNYCH I PRZECIWZAPALNYCH

Czynniki redukujące COX-2

Naukowcy sugerują, że kilka naturalnych alternatywnych inhibitorów COX-2 ma większe preferencje do długotrwałego stosowania niż NLPZ.(17)

Hormony

Hormon progesteron w stanie stłumić czynnik NF-kB, który jest odpowiedzialny za aktywację genu COX-2. Zatem hormon progesteron może zmniejszać kurczliwość macicy.(18)

SCHEMAT HAMOWANIA COX-1 I COX-2 PRZEZ NIEKTÓRE FLAWONOIDY ROŚLINNE

Żywność

Pokarmy, które mogą zmniejszyć produkcję COX-2, obejmują:

1. . Pokarmy bogate w polifenole są dobrym źródłem przeciwzapalnym. Polifenole mogą hamować produkcję COX-2.(19)
2. Winogrono. Polifenole z winogron są również zdolne do hamowania wzrostu produkcji COX-2 (testowane na myszach).(20)
3. Mangostan (Gamma Mangosteen) z Garcinia (21)
4. Wszystkie jagody bogate w antocyjany (zwłaszcza maliny) (22)
5. Awokado (substancja Persenone A) (23)
6. Banan (24)
7. Cytrusy (25)
8. Żywność o wysokiej zawartości (26)
9. Grzyby. Uważany za dobry inhibitor COX-2 o ogólnych właściwościach przeciwzapalnych (27)
10. (kurkumina) może zatrzymać produkcję COX-2 poprzez zapobieganie transkrypcji (28)
11. Imbir uważany jest za jeden z najsilniejszych inhibitorów COX-2 (29)
12. Gałka muszkatołowa. Substancja myristinis z gałki muszkatołowej selektywnie hamuje COX-2 (30)
13. Aloes. Substancja aloesin z aloesu hamuje COX-2 (31)

Substancje lub dodatki biologiczne

Ta lista zawiera substancje, które w żywności lub w postaci suplementów diety mogą zmniejszać produkcję COX-2:

1. Olej rybny (32)
2. Pterostilben (33)
3. Kwas kawowy (34)
4. Maślan (35)
5. Resweratrol (36,37,38)
6. PQQ (witamina B14) (39)
7. Kwas retinowy (40)
8. Kwercetyna (41)
9. Ekstrakt z granatu, granat (42, 53)
10. Pyknogenol (43)
11. Kwas rozmarynowy. Uważany za silny inhibitor COX-2 (44)
12. Glukozamina (45.46)
13. Chińska jarmułka (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. Astaksantyna (50)
16. Krysin (52)
17. Cynamon (54)
18. Boswellia (55)
19. Wierzba biała (zbliżona do działania aspiryny) (56)
20. Czarnuszka (57)
21. Rooibos (58)
22. Pokrzywa (59)
23. Gorzki melon (60)
24. Kardomonina z Alpinia katsumadai (61)
25. Ekstrakt z liści oliwnych (62)
26. Tulsi (63)
27. Koper włoski (64)
28. Kwas liponowy (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Traganek (67)
31. Rehmannia lepka (68)
32. Berberyński (69)
33. Ostropest plamisty (71)
34. Reishi (72)
35. Pościel (73)
36. Cynk (74)
37. Miód (75)
38. Soja (76)
39. Teanina z herbaty (77)
40. Czosnek (78)
41. Likopen (79)
42. Epimedium (80)
43. Emodyna (81)
44. Jagody (82)
45. Kwas ursolowy (83)
46. Benzoesan sodu (84)
47. Papryka (85)
48. Pachnotka (86)
49. Cohosh czarny (87)
50. Jeżówka purpurowa (88)
51. Ekstrakt z piołunu (89)
52. Winorośl boga piorunów (90)
53. Andrographis (91)
54. Żeń-szeń (92)
55. EGCG (z Tea Special Green) (93)
56. Rumianek (94)
57. Selen (95)

Źródła informacji

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informacje na tej stronie nie zostały ocenione przez żadną organizację medyczną. Nie dążymy do diagnozowania i leczenia jakiejkolwiek choroby. Informacje na stronie służą wyłącznie celom edukacyjnym. Przed skorzystaniem z informacji zawartych na tej stronie należy skonsultować się z lekarzem, zwłaszcza jeśli jesteś w ciąży, karmisz piersią, przyjmujesz leki lub cierpisz na jakąkolwiek chorobę.