efekt toksyczny. Wpływ różnych czynników na toksyczne działanie trucizn

Jak pokazuje wielowiekowa praktyka stosowania leków w leczeniu, profilaktyce czy diagnostyce chorób człowieka, nie tylko pozytywnie wpływają na organizm, ale także mają działanie niepożądane.

Już w okresie renesansu Paracelsus (1493-1541), profesor Uniwersytetu w Bazylei, podkreślał znaczenie dawki leków w ich działaniu. Przekonywał, że „wszystko jest trucizną, nic nie jest pozbawione trucizny, tylko dawka czyni truciznę niewidzialną”. Wszelkie próby ludzkości uzyskania wysoce skutecznych i całkowicie nieszkodliwych leków nie powiodły się, ponieważ taki cel jest sprzeczny z biologicznego punktu widzenia. Dlatego argumentuje się, że prawie wszystkie leki, oprócz pozytywnego wpływu na organizm (a to jest ich pożądany efekt), w odpowiednich warunkach są zdolne do wywoływania pewnych negatywnych reakcji.

Niektóre z nich, nawet w średnich dawkach terapeutycznych, mają bardzo silne negatywne działanie i mogą powodować ciężkie patologie, a nawet śmierć. Wszelkie negatywne przejawy działania leków określane są potocznie mianem „działań niepożądanych” lub „skutków ubocznych”. Zgodnie z zaleceniami WHO przyjęto taką klasyfikację negatywnych skutków powodowanych przez leki. Są to w szczególności: działania niepożądane, działania niepożądane, działania niepożądane ciężkie, działania niepożądane inne niż poważne, działania niepożądane przewidywane, działania niepożądane nieprzewidziane itp. Powszechne wprowadzanie do praktyki lekarskiej dużej liczby nowych leków , szczególnie silnie aktywnych, towarzyszy wzrost częstości występowania ich skutków ubocznych, tj. powikłania farmakoterapii.

Z danych WHO wynika, że ​​w krajach uprzemysłowionych działania niepożądane występują u 10-20%, aw krajach rozwijających się u 30-40% hospitalizowanych pacjentów. Pacjenci, którzy zostali przyjęci do leczenia stacjonarnego z powodu działań niepożądanych leków, stanowią 25-28% ogółu. Straty ekonomiczne związane z leczeniem i innymi kosztami wynikającymi ze skutków ubocznych leków sięgają np. 77 mld USD rocznie w Stanach Zjednoczonych.

W Anglii działania niepożądane dotyczą prawie 3% pacjentów przyjmowanych na oddział intensywnej terapii. W szpitalach tego kraju skutki takie występują u 10-20% pacjentów, a u 2-10% z nich istnieje konieczność kontynuacji leczenia. Śmiertelność z powodu takich powikłań sięga 0,3%, a przy dożylnym stosowaniu leków - 1%. W zależności od mechanizmów powstawania działań niepożądanych i warunków, które się do tego przyczyniają, wyróżnia się:

• niepożądane reakcje o charakterze alergicznym;
• reakcje toksyczne;
• embriotoksyczne, teratogenne i fetotoksyczne;
• objawy mutagenne i rakotwórcze.

Działania niepożądane o charakterze niealergicznym

Działania niepożądane o charakterze niealergicznym to reakcje, które występują podczas stosowania leków niealergizujących w dawkach terapeutycznych. Stanowią one nieunikniony przejaw właściwości farmakologicznych leków (pierwotne działanie farmakologiczne) lub są konsekwencją odpowiadających im efektów farmakologicznych (wtórne działanie farmakologiczne).

W szczególności senność u pacjentów z padaczką objawia się podczas leczenia fenobarbitalem, depresja oddechowa - morfiną, hipokaliemia - furosemidem itp. Takie reakcje pojawiają się już w pierwszych godzinach lub dniach po rozpoczęciu stosowania odpowiednich leków w celach terapeutycznych , zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu krążenia, cukrzycą, chorobami układu oddechowego, nowotworami złośliwymi itp.

Często ich przyczyną są glikozydy nasercowe, antybiotyki, cytostatyki, preparaty potasu, leki przeciwbólowe, glikokortykosteroidy. Wraz ze spadkiem dawek leków, które powodowały określone skutki uboczne, a tym bardziej po ich anulowaniu, takie skutki uboczne znikają. Wtórne działania niepożądane o charakterze niealergicznym pojawiają się później i ustępują wolniej. Tak więc antybiotyki o szerokim spektrum przeciwdrobnoustrojowym, wykazujące działanie chemioterapeutyczne, mogą niszczyć saprofityczną florę jelitową, co często prowadzi do rozwoju polihipowitaminozy, nowokainamidu - do tocznia rumieniowatego układowego, chlorpromazyny - do parkinsonizmu polekowego. W takich przypadkach konieczne jest nie tylko anulowanie leku indukującego, ale także podjęcie działań w zakresie opieki pooperacyjnej nad pacjentami z takimi powikłaniami.

Działania niepożądane o charakterze niealergicznym

Działania niepożądane o charakterze alergicznym występują tylko u osób uczulonych na leki lub ich metabolity lub inne substancje wchodzące w skład postaci dawkowania, tj. u osób z obecnością w ich organizmach odpowiednich przeciwciał. Po wielokrotnym kontakcie z takimi środkami chemicznymi wchodzą one w interakcję z tymi przeciwciałami, powodując reakcję alergiczną. Reakcje alergiczne na leki nie zależą od ich dawek.

Mogą objawiać się w różnych postaciach iw różnym stopniu nasilenia – od zupełnie niegroźnych do zagrażających życiu, na przykład w postaci wstrząsu anafilaktycznego. Dotyczy to głównie skóry, błon śluzowych, przewodu pokarmowego (GIT), dróg oddechowych, naczyń krwionośnych itp.

Działania niepożądane o charakterze alergicznym są eliminowane przez środki integralnej - stosowanej pomocy pacjentom, których obowiązkowymi składnikami są stosowanie adrenaliny, glikokortykosteroidów, blokerów H1 - receptorów histaminowych, często w połączeniu ze środkami resuscytacyjnymi.

Efekty toksyczne

Efekty toksyczne to negatywne reakcje, które pojawiają się po wprowadzeniu do organizmu jakichkolwiek leków w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne. Tak więc przedawkowanie antykoagulantów prowadzi do krwawienia, insuliny do hipoglikemii, morfiny do ostrej depresji oddechowej itp. Bezpośrednią przyczyną takich skutków są toksyczne stężenia leków powstające w środowisku wewnętrznym organizmu. Nasilenie tych skutków zależy od stopnia przedawkowania, zwłaszcza tych leków, które mogą powodować kumulację materii, tj. glikozydy nasercowe, długo działające barbiturany, bromki.

Stopień uszkodzenia skóry czy błony śluzowej jest również wprost proporcjonalny zarówno do stężenia leku, jak i czasu jego działania. Tak więc sole metali ciężkich w małych stężeniach powodują jedynie działanie ściągające, podczas gdy w dużych stężeniach powodują nawet martwicę skóry, a zwłaszcza błon śluzowych lub powierzchni rany.

Efekty toksyczne ujawniają się również przy stosowaniu leków w dawkach terapeutycznych, w szczególności u pacjentów z niewydolnością narządów neutralizujących środki chemiczne (głównie wątroba) i (lub) narządów wydalniczych (nerki). W takich warunkach, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu, leki dłużej utrzymują się w organizmie. Ich stężenie stopniowo wzrasta do poziomu toksycznego. Powstaje sytuacja względnego przedawkowania narkotyków. Dlatego, aby zapobiec efektom toksycznym u osób z czynnościową niewydolnością wątroby i nerek, zmniejsza się dawki leków, a także częstotliwość ich przyjmowania lub podawania.

Szczególne miejsce wśród negatywnych reakcji organizmu na leki zajmują efekty toksyczne, które rozwijają się u pacjentów z chorobami dziedzicznymi. W niektórych z tych chorób, takich jak ostra polekowa niedokrwistość hemolityczna z hemoglobinurią lub fawizmem, dziesiątki leków, nawet w umiarkowanych dawkach terapeutycznych, mogą powodować ciężki kryzys hemolityczny i anemię.

Reakcje embriotoksyczne, teratogenne i fetotoksyczne

W innych chorobach dziedzicznych niektóre leki powodują ich zaostrzenie. Czynniki chemiczne, w tym leki, mogą powodować długotrwałe negatywne skutki ich działania na organizm. Dotyczy to przede wszystkim funkcji rozrodczej i zdrowia potomstwa. W szczególności mogą uszkadzać narządy płciowe (działanie gonadotoksyczne), zakłócać wewnątrzmaciczny rozwój organizmu (działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne), a nawet powodować różne anomalie rozwojowe (działanie teratogenne).

Działanie mutagenne

Ponadto do długotrwałych skutków ubocznych narażenia na czynniki chemiczne zalicza się również uszkodzenia materiału genetycznego komórek, skutkujące mutacjami genów (efekt mutagenny) itp. W przeciwieństwie do efektów toksycznych, jako przejawów skutków ubocznych leków, stany patologiczne, które powstają w wyniku narażenia na chemikalia w dużych, nawet śmiertelnych dawkach, mają znaczenie praktyczne.

Takie substancje mogą powodować ostre i przewlekłe zatrucia organizmu. Na Ukrainie kontrolę bezpiecznego stosowania leków w praktyce lekarskiej prowadzi Departament Nadzoru Farmakologicznego Państwowego Centrum Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Ukrainy. Zgodnie z wymogiem lekarze zakładów opieki zdrowotnej, niezależnie od podległości oddziałowej i form własności, są zobowiązani do regularnego przekazywania do tego ośrodka informacji o wszelkich skutkach ubocznych leków.

Większość zatruć jest spowodowana wchłonięciem substancji toksycznej i przedostaniem się jej do krwi. Dlatego najszybsze i najskuteczniejsze działanie trucizny objawia się, gdy jest ona wprowadzana bezpośrednio do krwioobiegu. Na przykład spożywanie alkoholu lub różnych narkotyków przez kobietę w czasie ciąży ma szkodliwy wpływ na dziecko. Płód jest szczególnie wrażliwy podczas rozwoju płodu na salicylany i alkohol, co może później prowadzić do wrodzonych wad rozwojowych. W czasie ciąży alkohol łatwo przenika przez łożysko do krwi płodu, osiągając w nim takie samo stężenie jak we krwi matki, a wynika to z anatomicznych cech ukrwienia płodu.

Toksyczność (z gr. Toxikon – trucizna) to najważniejsza cecha środków i innych trucizn, która określa ich zdolność do wywoływania zmian patologicznych w organizmie, prowadzących do utraty zdolności bojowej (zdolności do pracy) lub śmierci.

Toksyczność 0 V jest określana ilościowo na podstawie dawki. Dawka substancji wywołująca określony efekt toksyczny nazywana jest dawką toksyczną (D)

Toksyczna dawka powodująca szkody o takim samym nasileniu zależy od właściwości 0V lub trucizny, drogi ich przenikania do organizmu, rodzaju organizmu i warunków użycia 0V lub trucizny.

W przypadku substancji wnikających do organizmu w stanie ciekłym lub aerozolowym przez skórę, przewód pokarmowy lub rany, niszczący wpływ na każdy określony rodzaj organizmu w warunkach stacjonarnych zależy tylko od ilości 0V lub trucizny, którą można wyrazić w dowolnej masie jednostki. W chemii 0V jest zwykle wyrażane w miligramach.

W truciznach określa się je doświadczalnie na różnych zwierzętach, dlatego częściej stosuje się pojęcie toksodozy specyficznej - dawki odniesionej do jednostki żywej wagi zwierzęcia i wyrażonej w miligramach na kilogram.

Istnieją śmiertelne, obezwładniające i progowe toksodozy

WPŁYW TOKSYCZNY

WPŁYW TOKSYCZNY zmienia dowolny wskaźnik lub funkcje życiowe pod wpływem toksyczny. Zależy to od właściwości trucizny, specyfiki organizmu i środowiska (pH, temperatura itp.).

Ekologiczny słownik encyklopedyczny. - Kiszyniów: Wydanie główne Mołdawskiej Encyklopedii Radzieckiej. I.I. Dziadek. 1989

Zobacz, czym jest „EFEKT TOKSYCZNY” w innych słownikach:

efekt toksyczny- 3.17 efekt toksyczny: Wynik działania substancji toksycznej na organizm wodny, objawiający się zmianą jego parametrów życiowych lub śmiercią. Źródło: GOST R 53857 2010: Klasyfikacja zagrożeń produktów chemicznych według uderzenia ... Słowniczek-podręcznik terminów dokumentacji normatywnej i technicznej

I Wole toksyczne rozlane (struma diffusa toxica; synonim: choroba Gravesa-Basedowa, choroba Gravesa-Basedowa, wole tyreotoksyczne rozlane, choroba Parry'ego, choroba Flayaniego) jest chorobą o charakterze autoimmunologicznym, której podłożem jest uwarunkowana genetycznie…… Encyklopedia medyczna

Rozproszone toksyczne wole ... Wikipedia

Toksyczne działanie substancji leczniczej wynikające z jej wielokrotnego stosowania w małych dawkach z takimi przerwami między dawkami, które są niewystarczające do jej rozbicia lub usunięcia z organizmu. ... ... terminy medyczne

I Rośliny trujące stale lub okresowo zawierają substancje toksyczne dla ludzi i zwierząt. Zatrucia mogą być spowodowane przez faktycznie trujące rośliny i nietrujące rośliny uprawne, które nabierają właściwości toksycznych dzięki ... ... Encyklopedia medyczna

I Zatrucia (ostre) Zatrucia choroby, które rozwijają się w wyniku egzogennego narażenia organizmu człowieka lub zwierzęcia na związki chemiczne w ilościach powodujących naruszenie funkcji fizjologicznych i zagrażających życiu. W … Encyklopedia medyczna

WOJENNE SUBSTANCJE TRUJĄCE- (0. V.). Spis treści: I. Substancje trujące, ich charakterystyka i zastosowanie bojowe............. 602 II. Farmakologia substancji trujących. . . 611 III. Ogólne zadania i zasady obrony chemicznej .............................. 620 Zwalczanie trucizn ... ... Wielka encyklopedia medyczna

trujące rośliny- Akonit ałtajski. Akonit ałtajski. Trujące rośliny. Zatrucia mogą powodować rośliny faktycznie trujące i nietrujące rośliny uprawne, które nabierają właściwości toksycznych w wyniku niewłaściwego przechowywania lub zakażenia grzybami. ... ... Pierwsza pomoc - popularna encyklopedia

Składnik aktywny ›› Lamotrygina * (Lamotrygina *) Nazwa łacińska Lamolep ATX: ›› N03AX09 Lamotrygina Grupa farmakologiczna: Leki przeciwpadaczkowe Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› F31 Choroba afektywna dwubiegunowa ... ...

Substancja czynna ›› Hydrochlorotiazyd* + Irbesartan* (Hydrochlorotiazyd* + Irbesartan*) Nazwa łacińska Coaprovel ATX: ›› C09DA04 Irbesartan w skojarzeniu z lekami moczopędnymi Grupa farmakologiczna: antagoniści receptora angiotensyny II (AT1 … Słownik medycyny

Książki

• Miód leczy nadciśnienie, zapalenie spojówek, odleżyny i oparzenia, zapalenie migdałków i przeziębienia, choroby męskie i żeńskie, Makunin D. Miód to wyjątkowy naturalny środek! Jego dobroczynne właściwości znane są od wielu tysiącleci, a działanie antyseptyczne było i jest stosowane. . Miód może pomóc w leczeniu 100…

efekt toksyczny, jak już wspomniano, składa się z interakcji co najmniej trzech głównych czynników - organizmu, substancji toksycznej i środowiska zewnętrznego. Biologiczne cechy organizmu często mogą odgrywać pewną rolę.

To dobrze znany fakt podatność różnych gatunków na trucizny. Ma to szczególne znaczenie dla toksykologów badających toksyczność w doświadczeniach na zwierzętach. Przeniesienie uzyskanych danych na ludzi jest możliwe tylko wtedy, gdy istnieją wiarygodne informacje o jakościowej i ilościowej charakterystyce wrażliwości różnych gatunków zwierząt na badane trucizny, a także o indywidualnych cechach podatności na trucizny osobników, biorąc pod uwagę ich płeć, wiek i inne różnice.

Różnice gatunkowe w dużej mierze zależą od na charakterystykę metabolizmu. Jednocześnie szczególnie ważna jest nie tyle strona ilościowa, co jakościowa: różnice w reakcjach różnych struktur biologicznych na działanie trucizn. Na przykład, w odpowiedzi na inhalacyjne działanie benzenu, aktywność katalazy wątrobowej u szczurów i białych myszy (mających w przybliżeniu taką samą ekspresję ilościową) wyraźnie spada u tych pierwszych i nie zmienia się u tych drugich.

Ważnych jest też szereg innych czynników. Należą do nich: poziom złożoności ewolucyjnej ośrodkowego układu nerwowego, rozwój i trening mechanizmów regulacyjnych funkcji fizjologicznych, wielkości i masy ciała, oczekiwanej długości życia itp. ciała. Utrata masy ciała zwykle powoduje wzrost toksyczności większości szkodliwych substancji. Wraz z różnicami gatunkowymi we wrażliwości ważne są cechy indywidualne. Znana jest rola żywienia, którego jakościowy lub ilościowy niedobór niekorzystnie wpływa na przebieg zatrucia. Głodzenie prowadzi do zakłócenia wielu ogniw naturalnej detoksykacji, w szczególności syntezy kwasów glukuronowych, które mają ogromne znaczenie w realizacji procesów koniugacji.

Osoby niedożywione mają zmniejszoną odporność na chroniczne skutki wielu trucizn przemysłowych. Nadmierne odżywianie z dużą zawartością lipidów prowadzi do wzrostu toksyczności wielu hydrofobowych substancji rozpuszczalnych w tłuszczach (np.

Nieco istotne dla rozważanego problemu jest połączone działanie szkodliwych substancji i aktywność fizyczna , który wywierając silny wpływ na wiele narządów i układów organizmu, nie może nie wpływać na przebieg zatrucia. Jednak ostateczny wynik tego oddziaływania zależy od wielu uwarunkowań: rodzaju i intensywności obciążenia, stopnia zmęczenia, drogi wniknięcia trucizny itp. (hemicznej) oraz niedotlenienia tkanek (tlenek węgla, azotyny, cyjanki, itp.) lub podlegających „śmiercionośnej syntezie” w organizmie (alkohol metylowy, glikol etylenowy, FOI).

W przypadku innych trucizn, których biotransformacja jest w dużej mierze związana z ich utlenianiem, wzmocnienie procesów enzymatycznych może przyczynić się do ich szybszej neutralizacji (jest to znane np. w odniesieniu do alkoholu etylowego). Wiadomo, że patogenne działanie trucizn zwiększa się podczas zatrucia inhalacyjnego ze względu na wzrost wentylacji płuc i ich przedostawanie się do organizmu w dużych ilościach w krótszym czasie (tlenek węgla, czterochlorek węgla, dwusiarczek węgla itp.). Ustalono również, że osoby wytrenowane fizycznie są bardziej odporne na działanie wielu szkodliwych substancji. Stanowi to podstawę do włączenia wychowania fizycznego i sportu do systemu działań profilaktycznych w walce z chorobami o etiologii chemicznej.

Wpływ cech płciowych ciała na przejawy i charakter działania toksycznego w ogóle, aw szczególności na ludzi, nie zostało wystarczająco zbadane. Istnieją dowody na dużą wrażliwość kobiecego organizmu na niektóre trucizny organiczne, zwłaszcza w przypadku zatruć ostrych. Wręcz przeciwnie, przy przewlekłym zatruciu (na przykład rtęcią metaliczną) ciało kobiety jest mniej wrażliwe. Tak więc wpływ płci na powstawanie efektu toksycznego nie jest jednoznaczny: mężczyźni są bardziej wrażliwi na niektóre trucizny (FOS, nikotyna, insulina itp.), kobiety są bardziej wrażliwe na inne (tlenek węgla, morfina, barbital itp.) .). Nie ma wątpliwości co do zwiększonego niebezpieczeństwa zatruć podczas ciąży i menstruacji.

Wpływ wieku na wrażliwość organizmu człowieka na trucizny jest różny. : niektóre trucizny są bardziej toksyczne dla ludzi młodych, inne dla starszych, a toksyczne działanie trzeciej w ogóle nie zależy od wieku. Powszechnie uważa się, że młodzi i starsi są bardziej wrażliwi na substancje toksyczne niż osoby w średnim wieku, zwłaszcza w przypadku ostrych zatruć. Jednak nie zawsze znajduje to potwierdzenie w badaniach wrażliwości związanej z wiekiem na działanie określonej trucizny. Ponadto dane dotyczące ogólnej śmiertelności szpitalnej w ostrych zatruciach dorosłych (ok. 8%) i dzieci (ok. 0,5°/o) stoją w wyraźnej sprzeczności z tą opinią.Wysoka odporność organizmu dziecka (do 5 lat) na niedotlenienie jest dobrze znana i wyrażana na nią wrażliwość nastolatków i młodych mężczyzn, a także ludzi starszych. W przypadku zatrucia substancjami toksycznymi, które powodują niedotlenienie, różnice te są szczególnie zauważalne. Dane kliniczne dotyczące tego niezwykle ważnego zagadnienia przedstawiono w rozdziale 9.

Wszystkie te czynniki przejawiają się na tle indywidualnych różnic wrażliwości na trucizny. Oczywiste jest, że ta ostatnia opiera się na „indywidualności biochemicznej”, której przyczyny i mechanizmy były dotychczas mało zbadane. Ponadto gatunek, płeć, wiek i indywidualna wrażliwość podlegają nieuchronnemu wpływowi innego ważnego czynnika związanego z indywidualnymi biorytmami.

Wahania różnych wskaźników funkcjonalnych organizmu są bezpośrednio związane z intensywnością reakcji detoksykacji. Na przykład w okresie od 15 do 3 godzin w wątrobie następuje nagromadzenie glikogenu, aw okresie od 3 do 15 godzin glikogen jest uwalniany. Maksymalną zawartość cukru we krwi obserwuje się do godziny 9, a minimalną do 18. Środowisko wewnętrzne organizmu w pierwszej połowie dnia (od 15 do 15) jest przeważnie kwaśne, a w drugiej połowie (od 15 do 3 nad ranem) - zasadowy. Zawartość hemoglobiny we krwi jest maksymalna po 11-13 godzinach, a minimalna po 16-18 godzinach.

Rozpatrując działanie toksyczne jako interakcję trucizny, organizmu i środowiska, nie można pominąć różnic w poziomach wskaźników stanu fizjologicznego organizmu, wynikających z biorytmów wewnętrznych. Pod działaniem trucizn hepatotoksycznych najbardziej wyraźnego efektu należy prawdopodobnie spodziewać się wieczorem (18-20 godzin), kiedy zawartość glikogenu w komórkach i cukru we krwi jest minimalna. We wskazanym czasie należy również spodziewać się wzrostu toksyczności „trucizn krwi”, które powodują niedotlenienie hemiczne.

Zatem badanie aktywności organizmu w funkcji czasu (biochronometria) jest bezpośrednio związane z toksykologią, gdyż wpływ biorytmów, odzwierciedlających fizjologiczne zmiany w środowisku wewnętrznym organizmu, może być istotnym czynnikiem związanym z toksyczne działanie trucizn.

Przy długotrwałym narażeniu na działanie związków leczniczych i innych związków chemicznych na organizm ludzki w dawce subtoksycznej rozwój zjawisk idiosynkrazji, uczuleń i alergii , a także „stany uzależnienia” (nadużywanie substancji).

Idiosynkrazja - rodzaj hiperreakcji danego organizmu na określony preparat chemiczny wprowadzony do organizmu w subtoksycznej dawce. Przejawia się to objawami charakterystycznymi dla toksycznego działania tego leku. Taka podwyższona wrażliwość jest prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie, gdyż utrzymuje się przez całe życie danej osoby i tłumaczy się indywidualnymi cechami enzymu lub innych układów biochemicznych organizmu.

Reakcja alergiczna zależy nie tyle od dawki, co od stanu układu odpornościowego organizmu i objawia się typowymi objawami alergicznymi (wysypka, świąd, obrzęk, przekrwienie skóry i błon śluzowych itp.), aż do rozwoju wstrząsu anafilaktycznego . Substancje wiążące się z białkami osocza mają najbardziej wyraźne właściwości antygenowe.

W literaturze medycznej terminy „skutki uboczne leków” i „choroba lekowa” są często używane w odniesieniu do zmian spowodowanych stosowaniem środków farmakologicznych w dawkach terapeutycznych. Patogeneza tych zmian jest zróżnicowana i obejmuje, obok bezpośrednich skutków ubocznych wywołanych bezpośrednim działaniem farmakologicznym i jego skutkami wtórnymi, idiosynkrazję, reakcje alergiczne i przedawkowanie leków. Ten ostatni jest bezpośrednio związany z toksykologią kliniczną i stanowi osobny rozdział.

Wraz z rozwojem uzależnienia od preparatów chemicznych (toksykomania) wyróżnia się jego psychiczne i fizyczne warianty. W pierwszym przypadku mówimy o ciągłym stosowaniu leków o przeważającym działaniu narkotycznym w celu wywołania przyjemnych lub niezwykłych doznań. Staje się to koniecznością życia tej osoby, która jest zmuszona do dalszego jej przyjmowania bez żadnych wskazań medycznych. Fizyczny wariant nadużywania substancji koniecznie obejmuje rozwój abstynencji - bolesnego stanu z szeregiem poważnych zaburzeń psychosomatycznych bezpośrednio związanych z odstawieniem tego leku. Ta ostatnia najczęściej rozwija się w przewlekłym alkoholizmie, uzależnieniu od morfiny i barbituru. Ważnym ogniwem w patogenezie uzależnienia fizycznego jest rozwój tolerancji (zmniejszenie wrażliwości) na ten lek, co zmusza pacjenta do ciągłego zwiększania jego dawki w celu uzyskania zwykłego efektu.

Duży wpływ na uświadomienie sobie toksyczności trucizn ogólne zdrowie . Wiadomo, że osoby chore lub po ciężkiej chorobie, osoby osłabione znacznie trudniej znoszą jakiekolwiek zatrucia. U osób cierpiących na przewlekłe choroby układu nerwowego, sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego zatrucie znacznie częściej kończy się śmiercią. Jest to szczególnie zauważalne w takich niekorzystnych sytuacjach u pacjentów cierpiących na choroby narządów wydalniczych, kiedy niewielka toksyczna dawka trucizny może być śmiertelna. Na przykład u pacjentów z przewlekłym zapaleniem kłębuszków nerkowych nawet nietoksyczne dawki trucizn nefrotoksycznych (sublimat, glikol etylenowy itp.) Powodują rozwój ostrej niewydolności nerek.

Taki wzrost toksyczności chemikaliów na tle odpowiadających im ostrych lub przewlekłych chorób pod względem „selektywnej toksyczności” narządów lub układów organizmu nazywamy „toksycznością sytuacyjną”, która jest bardzo rozpowszechniona w toksykologii klinicznej.

Łużnikow E. A. Toksykologia kliniczna, 1982

Opublikowane w czasopiśmie:
PRAKTYKA PEDIATRYCZNA, FARMAKOLOGIA, czerwiec 2006

S.S. POSTNIKOV, MD, profesor, Katedra Farmakologii Klinicznej, Rosyjski Państwowy Uniwersytet Medyczny, Moskwa Niestety, nie ma nieszkodliwych leków, a ponadto najwyraźniej nie może być. Dlatego nadal mówimy o skutkach ubocznych jednej z najczęściej przepisywanych grup leków - środków przeciwbakteryjnych.

AMINOGLIKOZYDY (AMG)

Aminoglikozydy obejmują związki, które zawierają 2 lub więcej aminocukrów połączonych wiązaniem glikozydowym z rdzeniem cząsteczki, aminocyklitolem.

Większość pierwszych AMG to naturalne AB (grzyby z rodzaju Streptomices i Micromonospore). Najnowsze AMG - amikacynę (pochodną kanamycyny A) i netilmycynę (półsyntetyczną pochodną gentamycyny) otrzymano poprzez chemiczną modyfikację naturalnych cząsteczek.

AMH odgrywają ważną rolę w leczeniu zakażeń wywołanych przez organizmy Gram-ujemne. Wszystkie AMG, zarówno stare (streptomycyna, neomycyna, monomycyna, kanamycyna), jak i nowe (gentamycyna, tobramycyna, sisomycyna, amikacyna, netilmycyna) mają szerokie spektrum działania, aktywność bakteriobójczą, podobne właściwości farmakokinetyczne, podobne cechy działań niepożądanych i toksycznych ( oto- i nefrotoksyczność) oraz synergiczne oddziaływanie z β-laktamami (Soyuzpharmacy, 1991).

Po podaniu doustnym AMH są słabo wchłaniane i dlatego nie są stosowane w leczeniu infekcji poza jelitem.

Jednak AMG może być w dużym stopniu wchłaniany (zwłaszcza u noworodków), gdy jest stosowany miejscowo z powierzchni ciała po irygacji lub aplikacji i ma działanie nefro- i neurotoksyczne (działanie ogólnoustrojowe).

AMH przenika przez łożysko, gromadzi się u płodu (około 50% stężenia matczynego) z możliwym rozwojem całkowitej głuchoty.

NEFROTOKSYCZNOŚĆ AMH

AMH prawie nie ulegają biotransformacji i są wydalane z organizmu głównie na drodze filtracji kłębuszkowej. Wskazana jest również ich reabsorpcja przez kanaliki proksymalne. Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji wszyscy przedstawiciele tej grupy AB są potencjalnie nefrotoksyczne(aż do rozwoju martwicy kanalików z ostrą niewydolnością nerek), tylko w różnym stopniu. Na tej podstawie AMH można uporządkować w następującej kolejności: neomycyna > gentamycyna > tobramycyna > amikacyna > netilmycyna (E.M. Lukyanova, 2002).

Nefrotoksyczność AMH (2-10%) rozwija się częściej w polarnych grupach wiekowych (małe dzieci i osoby starsze) - zależny od wieku efekt toksyczny. Prawdopodobieństwo wystąpienia nefrotoksyczności zwiększa się również wraz ze wzrostem dawki dobowej, czasem trwania leczenia (powyżej 10 dni), a także częstością podawania i zależy od wcześniejszej dysfunkcji nerek.

Najbardziej pouczające wskaźniki uszkodzenia kanalików proksymalnych (cel toksycznych efektów AMH) to pojawienie się w moczu mikroglobulin (β2-mikroglobuliny i α1-mikroglobuliny), które normalnie są prawie całkowicie resorbowane i katabolizowane przez kanalików proksymalnych i enzymów (podwyższony poziom N-acetylo-β-glukozaminidazy), a także białek o masie cząsteczkowej powyżej 33 KD, które są filtrowane przez kłębuszki nerkowe. Z reguły markery te stwierdzane są po 5-7 dniach leczenia, są średnio nasilone i odwracalne.

Naruszenie funkcji wydalania azotu przez nerki jako przejaw niewydolności nerek (wzrost mocznika i kreatyniny w surowicy o ponad 20%) jest wykrywane tylko przy znacznym uszkodzeniu nerek z powodu długotrwałego stosowania dużych dawek AMG, nasilenia ich nefrotoksyczności przez diuretyki pętlowe i/lub amfoterycynę B.

GENTAMYCYNA: nerki gromadzą około 40% AB rozmieszczonego w tkankach pacjenta (ponad 80% AB „nerkowego” w korze nerkowej). W warstwie korowej nerek stężenie gentamycyny przekracza stężenie obserwowane w surowicy krwi ponad 100-krotnie. Należy podkreślić, że gentamycyna charakteryzuje się wyższym stopniem resorpcji kanalikowej i większą kumulacją w korze nerkowej niż inne AMH. Gentamycyna gromadzi się również (choć w mniejszych ilościach) w rdzeniu i brodawkach nerkowych.

Gentamycyna, wchłaniana przez kanaliki proksymalne nerek, gromadzi się w lizosomach komórek. Będąc w komórkach, hamuje fosfolipazę lizosomalną i sfingomielinazę, co powoduje fosfolipidozę lizosomalną, gromadzenie się cząstek mieloidalnych i martwicę komórek. Badanie mikroskopem elektronowym w eksperymencie oraz biopsja nerek u ludzi wykazały obrzęk kanalików proksymalnych, zanik kosmków rąbka szczoteczkowego, zmiany w organellach wewnątrzkomórkowych po wprowadzeniu gentamycyny w średnich dawkach terapeutycznych. Leczeniu dużymi (>7 mg/kg na dobę) dawkami gentamycyny może towarzyszyć ostra martwica kanalików nerkowych z rozwojem ostrej niewydolności nerek i koniecznością hemodializy, w niektórych przypadkach czas trwania fazy skąpomoczowej wynosi około 10 dni, natomiast z reguły następuje całkowite przywrócenie czynności nerek po odstawieniu leku.

Czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo wystąpienia nefrotoksyczności gentamycyny są: przebyta niewydolność nerek, hipowolemia, jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych (hydrokortyzon, indometacyna, furosemid i kwas etakrynowy, cefalorydyna, cyklosporyna, amfoterycyna B), substancje nieprzepuszczające promieni rentgenowskich; wiek pacjenta.

Częstość występowania reakcji nefrotoksycznych podczas leczenia gentamycyną waha się od 10-12 do 25%, a nawet 40%, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Reakcje te częściej obserwuje się przy maksymalnym stężeniu AB we krwi wynoszącym 12-15 µg/ml. Podkreśla się jednak celowość określenia minimalnych (resztkowych) stężeń, ponieważ wzrost tych wartości powyżej 1-2 μg / ml przed każdym kolejnym podaniem jest dowodem kumulacji leku, a zatem możliwej nefrotoksyczności. Stąd potrzeba monitorowania leków pod kątem AMH.

OTOTOKSYCZNOŚĆ AMH

Podczas stosowania streptomycyny, gentamycyny, tobramycyny często dochodzi do zaburzeń przedsionkowych, a kanamycyna i jej pochodna amikacyna wpływają głównie na słuch. Jednak ta selektywność jest czysto względna i wszystkie AMG mają „szerokie” spektrum ototoksyczności. Tak więc gentamycyna przenika i utrzymuje się przez długi czas w płynie ucha wewnętrznego, w komórkach aparatu słuchowego i przedsionkowego. Jego stężenie w endo- i przychłonce jest znacznie wyższe niż w innych narządach i zbliża się do stężenia we krwi, a na poziomie 1 μg/ml pozostaje tam przez 15 dni po zaprzestaniu leczenia, powodując zmiany zwyrodnieniowe zewnętrznych komórek rzęsek nabłonek głównego zakrętu ślimaka (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). W obrazie klinicznym zmiany te odpowiadają uszkodzeniu słuchu w zakresie tonów wysokich, a wraz z postępującym zwyrodnieniem wierzchołka ślimaka także tonów średnich i niskich. Wczesne odwracalne objawy zaburzeń przedsionkowych (po 3-5 dniach od rozpoczęcia stosowania leku) obejmują: zawroty głowy, szum w uszach, oczopląs, zaburzenia koordynacji. Przy długotrwałym stosowaniu AMG (powyżej 2-3 tygodni) ich wydalanie z organizmu spowalnia wraz ze wzrostem stężenia w uchu wewnętrznym, w wyniku czego mogą rozwinąć się ciężkie, upośledzające zmiany w narządach słuchu i równowagi. Jednak w przypadku gentamycyny nie stwierdzono dostatecznej korelacji między jej stężeniem w uchu wewnętrznym a stopniem ototoksyczności iw przeciwieństwie do kanamycyny, monomycyny i neomycyny głuchota praktycznie nie rozwija się podczas leczenia gentamycyną. Jednocześnie wśród AMH występują znaczne różnice w częstości występowania tych zaburzeń. Tak więc w jednym badaniu na 10 000 pacjentów stwierdzono, że amikacyna powoduje utratę słuchu w 13,9% przypadków, gentamycyna u 8,3% pacjentów, tobramycyna u 6,3%, a neomycyna u 2,4%. Częstość zaburzeń przedsionkowych wynosi odpowiednio 2,8; 3,2; 3,5 i 1,4%.

Reakcje ototoksyczne podczas leczenia gentamycyną występują znacznie rzadziej u dorosłych niż u dzieci. Teoretycznie noworodki są bardziej narażone na rozwój reakcji ototoksycznych ze względu na niedojrzałość mechanizmów eliminacji i mniejszą szybkość filtracji kłębuszkowej. Jednak pomimo powszechnego stosowania gentamycyny u kobiet w ciąży i noworodków, ototoksyczność u noworodków występuje niezwykle rzadko.

Toksyczne działanie tobramycyny na słuch i układ przedsionkowy jest również związane z jej przedawkowaniem, czasem trwania leczenia (>10 dni) oraz charakterystyką pacjenta – zaburzeniami czynności nerek, odwodnieniem, przyjmowaniem innych leków, które również wykazują działanie ototoksyczne lub utrudniają eliminację AMH.

U niektórych pacjentów ototoksyczność może nie objawiać się klinicznie, u innych pacjentów występują zawroty głowy, szum w uszach, utrata ostrości percepcji wysokich tonów w miarę postępu ototoksyczności. Objawy ototoksyczności zwykle zaczynają pojawiać się długo po odstawieniu leku - efekt opóźniony. Znany jest jednak przypadek (V.S. Moiseev, 1995), gdy ototoksyczność rozwinęła się po pojedynczym wstrzyknięciu tobramycyny.

AMIKACYNA. Obecność w pierwszej pozycji cząsteczki amikacyny – kwasu 4-amino-2-hydroksybutyrylo-masłowego zapewnia nie tylko ochronę AB przed destrukcyjnym działaniem większości enzymów wytwarzanych przez oporne szczepy bakteryjne, ale także powoduje mniejszą ototoksyczność w porównaniu z innymi AMG ( z wyjątkiem metylomycyny): słuchowy – 5%, przedsionkowy – 0,65% na 1500 leczonych tym AB. Jednak w innej serii badań (10 000 pacjentów) kontrolowanych audiometrycznie wykazano częstość występowania zaburzeń słuchu zbliżoną do gentamycyny, chociaż w eksperymencie stwierdzono, że amikacyna, podobnie jak inne AMG, przenika do ucha wewnętrznego i powoduje zmiany zwyrodnieniowe w komórek rzęsatych, jednak podobnie jak w przypadku gentamycyny nie stwierdzono związku między stężeniem amikacyny w uchu wewnętrznym a stopniem ototoksyczności. Wykazano również, że komórki rzęsate układu słuchowego i przedsionkowego przeżyły pomimo obecności gentamycyny w komórkach i 11 miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Dowodzi to, że nie ma prostej zależności między obecnością AMH a uszkodzeniem narządu słuchu i równowagi. Dlatego zasugerowano, że niektórzy pacjenci mają genetyczną predyspozycję do szkodliwego działania AMH (MG Abakarov, 2003). Potwierdzeniem tego stanowiska było odkrycie w 1993 roku u 15 pacjentów z niedosłuchem z 3 rodzin chińskich (po leczeniu AMG) mutacji genetycznej A1555G pozycji 12S RNA kodującej enzymy mitochondrialne, której nie wykryto u 278 pacjentów bez niedosłuchu, którzy również otrzymał AMG. Doprowadziło to do wniosku, że zastosowanie AMH jest wyzwalaczem fenotypowego wykrywania tej mutacji.

W ostatnich latach coraz popularniejszy staje się nowy schemat dawkowania AMH – jednorazowe podanie całej dziennej dawki gentamycyny (7 mg/kg) lub tobramycyny (1 mg/kg) w 30-60-minutowym wlewie. Wynika to z faktu, że AMH mają działanie bakteriobójcze zależne od stężenia, a zatem stosunek Cmax/mic > 10 jest odpowiednim predyktorem efektu klinicznego i bakteriologicznego.

Wykazano skuteczność nowej metody podawania AMH w zakażeniach o różnej lokalizacji – brzusznych, oddechowych, moczowo-płciowych, skóry i tkanek miękkich, zarówno ostrych, jak i przewlekłych (mukowiscydoza). Jednak szczytowe stężenia AMH występujące przy tym schemacie dawkowania, często przekraczające 20 μg/ml, mogą teoretycznie stwarzać zagrożenie nefro- i ototoksycznością. Tymczasem badania D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter i in., 2001 pokazują, że pojedyncze podanie AMH nie tylko nie jest gorsze, ale nawet lepsze pod względem bezpieczeństwa niż zwykłe 3-krotne podanie AMH, prawdopodobnie z powodu dłuższego okresu wypłukiwania.

TETRACYKLINY

tetracykliny - osteotropowy i dlatego gromadzą się w tkance kostnej, zwłaszcza młodej, namnażając się. W eksperymencie na psach odkładanie tetracykliny zaobserwowano również w zębach stałych.

Ze względu na lipofilność tetracykliny przenikają przez barierę łożyskową i odkładają się w kościach płodu (w postaci pozbawionych aktywności biologicznej kompleksów chelatowych z wapniem), czemu może towarzyszyć spowolnienie ich wzrostu.

Stosowanie antybiotyków tetracyklinowych u dzieci w wieku przedszkolnym w niektórych przypadkach prowadzi do odkładania się leków w szkliwie i zębinie zębów, co powoduje hipomineralizację zębów, ich ciemnienie (przebarwienie), hipoplazję szkliwa, wzrost częstości próchnicy oraz strata. Częstość występowania tych powikłań przy stosowaniu tetracyklin wynosi około 20%.

W przypadku nieostrożnego lub błędnego stosowania tetracyklin w dużej dawce (powyżej 2 g na dobę), tubulotoksyczność(martwica kanalików nerkowych) z ostrą niewydolnością nerek i koniecznością, w niektórych przypadkach, hemodializy.

Dlatego nie zaleca się stosowania tetracyklin u kobiet w ciąży, karmiących piersią (tetracyklina przenika do mleka matki) oraz dzieci poniżej 8 roku życia.

Podsumowując powyższe, chciałbym jeszcze raz podkreślić, że każdy lek (a co za tym idzie antybiotyki) to broń obosieczna, co zresztą zostało zauważone i odzwierciedlone w definicji staroruskiej, gdzie słowo „mikstura” używany w podwójnym znaczeniu - i jako lekarstwo, i jako trucizna. Dlatego rozpoczynając farmakoterapię nie należy w przyszłości zostawiać pacjenta samego z lekiem, mówiąc mu (jak to często bywa w tej samej przychodni) „wypij to (lek) przez tydzień lub dwa, a potem wróć”. Dla niektórych pacjentów to „później” może nie nadejść. Akcentując efekt terapeutyczny w naszej świadomości medycznej, umniejszamy (być może sami nieświadomie) znaczenie kolejnej ważnej zasady leczenia – jego bezpieczeństwa. Ta utrata czujności sprawia, że ​​jesteśmy nieprzygotowani do działania w przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji, które czasami mogą prowadzić do nieodwracalnych konsekwencji.