Choroby spowodowane naruszeniem syntezy funkcjonowania białek. Zmiany humoralne w padaczce

Wiadomo, że białka ulegają hydrolizie pod wpływem endo- i egzopeptydaz powstających w żołądku, trzustce i jelitach. Endopeptydazy (pepsyna, trypsyna i chymotrypsyna) powodują rozszczepienie białka w jego środkowej części na albumozę i peptony. Egzopeptydazy (karbopeptydaza, aminopeptydaza i dipeptydaza), które powstają w trzustce i jelicie cienkim, zapewniają rozszczepianie końcowych odcinków cząsteczek białka i produktów ich rozpadu do aminokwasów, których wchłanianie zachodzi w jelicie cienkim przy udziale ATP.

Naruszenia hydrolizy białek mogą być spowodowane wieloma przyczynami: zapaleniem, nowotworami żołądka, jelit, trzustki; resekcja żołądka i jelit; ogólne procesy, takie jak gorączka, przegrzanie, hipotermia; z wzmożoną perystaltyką spowodowaną zaburzeniami regulacji neuroendokrynnej. Wszystkie powyższe przyczyny prowadzą do niedoboru enzymów hydrolitycznych lub przyspieszenia perystaltyki, gdy peptydazy nie mają czasu na zapewnienie rozpadu białek.

Nierozszczepione białka dostają się do jelita grubego, gdzie pod wpływem mikroflory rozpoczynają się procesy gnilne prowadzące do powstania aktywnych amin (kadaweryna, tyramina, putrescyna, histamina) oraz związków aromatycznych takich jak indol, skatol, fenol, krezol. Te toksyczne substancje są neutralizowane w wątrobie poprzez łączenie z kwasem siarkowym. W warunkach gwałtownego wzrostu procesów rozkładu możliwe jest zatrucie organizmu.

Zaburzenia wchłaniania są spowodowane nie tylko zaburzeniami trawienia, ale także niedoborem ATP związanym z zahamowaniem koniugacji oddychania i fosforylacji oksydacyjnej oraz blokadą tego procesu w ścianie jelita cienkiego podczas niedotlenienia, zatrucia florydziną, monojodooctanem.

Naruszenie rozkładu i wchłaniania białek, a także niewystarczające spożycie białek w organizmie prowadzi do głodu białka, upośledzonej syntezy białek, niedokrwistości, hipoproteinemii, tendencji do obrzęków i niedoboru odporności. W wyniku aktywacji kory podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej oraz układu podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowego nasila się tworzenie glikokortykosteroidów i tyroksyny, które stymulują proteazy tkankowe i rozpad białek w mięśniach, przewodzie pokarmowym i układzie limfatycznym. W tym przypadku aminokwasy mogą służyć jako substrat energetyczny, a ponadto są intensywnie wydalane z organizmu, zapewniając powstawanie ujemnego bilansu azotowego. Mobilizacja białek jest jedną z przyczyn dystrofii m.in. mięśni, węzłów chłonnych i przewodu pokarmowego, co pogarsza rozkład i wchłanianie białek.

Przy wchłanianiu nierozszczepionego białka możliwa jest alergia organizmu. Tak więc sztuczne dokarmianie dzieci często prowadzi do alergizacji organizmu na białko mleka krowiego i inne produkty białkowe. Przyczyny, mechanizmy i konsekwencje naruszeń rozpadu i wchłaniania białek przedstawiono na schemacie 8.

Schemat 8. Naruszenia hydrolizy i wchłaniania białek
	Zaburzenia hydrolizy	Złe wchłanianie
Powody	stany zapalne, nowotwory, resekcja żołądka i jelit, wzmożona perystaltyka (wpływy nerwowe, obniżona kwasowość żołądka, spożywanie pokarmów niskiej jakości)
Mechanizmy	Niedobór endopeptydaz (pepsyny, trypsyny, chymotrypsyny) i egzopeptydaz (karbo-, amino- i dipeptydaz)	Niedobór ATP (wchłanianie aminokwasów jest procesem aktywnym i zachodzi przy udziale ATP)
Efekty	głodzenie białka -> hipoproteinemia obrzęk, niedokrwistość; upośledzona odporność -> podatność na procesy zakaźne; biegunka, zaburzenia transportu hormonów. Aktywacja katabolizmu białek -\u003e zanik mięśni, węzłów chłonnych, przewodu pokarmowego, a następnie nasilenie naruszeń procesów hydrolizy i wchłaniania nie tylko białek, witamin, ale także innych substancji; ujemny bilans azotowy. Wchłanianie nierozszczepionego białka -> alergizacja organizmu. Gdy nierozszczepione białka dostają się do jelita grubego, procesy rozkładu (rozkładu) bakterii nasilają się wraz z powstawaniem amin (histamina, tyramina, kadaweryna, putrescyna) i aromatycznych związków toksycznych (indol, fenol, krezol, skatol)

Do tego typu procesów patologicznych zalicza się niedostateczną syntezę, wzmożony rozpad białek oraz zaburzenia przemian aminokwasów w organizmie.

• Naruszenie syntezy białek.

  Biosynteza białek zachodzi na rybosomach. Przy udziale transferu RNA i ATP na rybosomach powstaje pierwotny polipeptyd, w którym sekwencja inkluzji aminokwasów jest określona przez DNA. Synteza albumin, fibrynogenu, protrombiny, alfa i beta globulin zachodzi w wątrobie; globuliny gamma są wytwarzane w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Zaburzenia syntezy białek obserwuje się w okresie głodu białkowego (w wyniku wygłodzenia lub upośledzonego trawienia i wchłaniania), przy uszkodzeniach wątroby (zaburzenia krążenia, niedotlenienie, marskość wątroby, zmiany toksyczno-zakaźne, niedobór hormonów anabolicznych). Ważnym powodem jest dziedziczne uszkodzenie układu odpornościowego typu B, w którym zablokowane jest tworzenie gamma globulin u chłopców (dziedziczna agammaglobulinemia).

  Brak syntezy białek prowadzi do hipoproteinemii, upośledzenia odporności, procesów dystroficznych w komórkach, prawdopodobnie spowolnienia krzepnięcia krwi z powodu zmniejszenia fibrynogenu i protrombiny.

  Wzrost syntezy białek spowodowany jest nadmierną produkcją insuliny, androgenów, somatotropiny. Tak więc w przypadku guza przysadki obejmującego komórki eozynofilowe powstaje nadmiar somatotropiny, co prowadzi do aktywacji syntezy białek i wzmożonych procesów wzrostu. Jeśli w organizmie o niepełnym wzroście dochodzi do nadmiernego tworzenia się somatotropiny, następuje przyspieszenie wzrostu ciała i narządów, objawiające się gigantyzmem i makrosomią. Jeśli u dorosłych występuje wzrost wydzielania somatotropiny, wówczas wzrost syntezy białek prowadzi do wzrostu wystających części ciała (ręce, stopy, nos, uszy, łuki brwiowe, żuchwa itp.). Zjawisko to nazywa się akromegalią (od greckiego acros - końcówka, megalos - duży). W przypadku guza strefy siatkowatej kory nadnerczy, wrodzonej wady tworzenia hydrokortyzonu, a także guza jąder, zwiększa się tworzenie androgenów i aktywowana jest synteza białek, co objawia się wzrostem masy mięśniowej objętość i wczesne kształtowanie się drugorzędowych cech płciowych. Wzrost syntezy białek jest przyczyną dodatniego bilansu azotowego.

  Wzrost syntezy immunoglobulin występuje podczas procesów alergicznych i autoalergicznych.

  W niektórych przypadkach możliwe jest wypaczenie syntezy białek i tworzenie białek, które normalnie nie występują we krwi. Zjawisko to nazywa się paraproteinemią. Paraproteinemię obserwuje się w szpiczaku mnogim, chorobie Waldenströma, niektórych gammopatii.

  W przypadku reumatyzmu, ciężkich procesów zapalnych, zawału mięśnia sercowego, zapalenia wątroby syntetyzowane jest nowe, tak zwane białko C-reaktywne. Nie jest immunoglobuliną, chociaż jej pojawienie się jest spowodowane reakcją organizmu na produkty uszkodzenia komórek.

• Zwiększony rozpad białek.

  W przypadku głodu białkowego dochodzi do izolowanego wzrostu wytwarzania tyroksyny i glikokortykosteroidów (nadczynność tarczycy, zespół i choroba Itsenko-Cushinga), katepsyn tkankowych i rozpadu białek, głównie w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych, węzłach chłonnych i przewodzie pokarmowym. Powstałe aminokwasy wydalane są w nadmiarze z moczem, co przyczynia się do powstawania ujemnego bilansu azotowego. Nadmierna produkcja tyroksyny i glikokortykosteroidów objawia się również upośledzeniem odporności i zwiększoną podatnością na procesy zakaźne, dystrofią różnych narządów (mięśnie prążkowane, serce, węzły chłonne, przewód pokarmowy).

  Z obserwacji wynika, że ​​w ciągu trzech tygodni w organizmie osoby dorosłej białka odnawiają się o połowę dzięki wykorzystaniu aminokwasów z pożywienia oraz w wyniku rozpadu i resyntezy. Według McMurraya (1980) przy równowadze azotowej syntetyzuje się 500 g białka dziennie, czyli 5 razy więcej niż dostarcza się z pożywieniem. Można to osiągnąć poprzez ponowne wykorzystanie aminokwasów, w tym powstających podczas rozpadu białek w organizmie.

  Procesy nasilenia syntezy i rozpadu białek oraz ich konsekwencje w organizmie przedstawiono na schematach 9 i 10.

  Schemat 10. Naruszenie bilansu azotowego
  	dodatni bilans azotowy	Ujemny bilans azotowy
  Powody	Zwiększenie syntezy iw efekcie zmniejszenie wydalania azotu z organizmu (guzy przysadki, strefa siatkowata kory nadnerczy).	Przewaga rozpadu białka w organizmie i w efekcie uwalnianie azotu w większej ilości w porównaniu do spożycia.
  Mechanizmy	Zwiększona produkcja i wydzielanie hormonów odpowiedzialnych za syntezę białek (insulina, somatotropina, hormony androgenne).	Zwiększenie produkcji hormonów stymulujących katabolizm białek poprzez aktywację katein tkankowych (tyroksyna, glikokortykosteroidy).
  Efekty	Przyspieszenie procesów wzrostu, przedwczesne dojrzewanie.	Dystrofia, w tym przewodu pokarmowego, upośledzona odporność.

• Naruszenia transformacji aminokwasów.

  Podczas wymiany pośredniej aminokwasy ulegają transaminacji, deaminacji, dekarboksylacji. Transaminacja ma na celu utworzenie nowych aminokwasów poprzez przeniesienie grupy aminowej do ketokwasu. Akceptorem grup aminowych większości aminokwasów jest kwas alfa-ketoglutarowy, który jest przekształcany do kwasu glutaminowego. Ten ostatni może ponownie przekazać grupę aminową. Proces ten kontrolowany jest przez transaminazy, których koenzymem jest fosforan pirydoksalu, pochodna witaminy B 6 (pirydoksyny). Transaminazy znajdują się w cytoplazmie i mitochondriach. Dawcą grup aminowych jest kwas glutaminowy, który znajduje się w cytoplazmie. Z cytoplazmy kwas glutaminowy przedostaje się do mitochondriów.

  Zahamowanie reakcji transaminacji występuje podczas niedotlenienia, niedoboru witaminy B6, w tym zahamowania mikroflory jelitowej, która częściowo syntetyzuje witaminę B6, z sulfonamidami, ftivazydem, a także z toksyczno-zakaźnymi zmianami w wątrobie.

  W przypadku ciężkiego uszkodzenia komórek z martwicą (zawał serca, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki) transaminazy z cytoplazmy dostają się do krwi w dużych ilościach. Tak więc, w ostrym zapaleniu wątroby, według McMurray (1980), aktywność transferazy glutaminianowo-alaniny w surowicy krwi wzrasta 100 razy.

  Głównym procesem prowadzącym do destrukcji aminokwasów (ich degradacji) jest nieaminowanie, w którym pod wpływem enzymów aminooksydazy powstają amoniak i ketokwasy, które ulegają dalszej przemianie w cyklu kwasu trikarboksylowego do CO 2 i H 2 0. Niedotlenienie, hipowitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokują rozkład aminokwasów wzdłuż tego szlaku, co przyczynia się do ich wzrostu we krwi (aminoacydemia) i wydalania z moczem (aminoacyduria). Zwykle przy zablokowaniu deaminacji część aminokwasów ulega dekarboksylacji z wytworzeniem szeregu biologicznie czynnych amin - histaminy, serotoniny, kwasu gamma-aminomasłowego, tyraminy, DOPA itp. Dekarboksylacja jest hamowana w nadczynności tarczycy i nadmiarze glikokortykosteroidów.

W wyniku deaminacji aminokwasów powstaje amoniak, który ma wyraźne działanie cytotoksyczne, zwłaszcza na komórki układu nerwowego. W organizmie powstało wiele procesów kompensacyjnych, które zapewniają wiązanie amoniaku. W wątrobie mocznik jest syntetyzowany z amoniaku, który jest stosunkowo nieszkodliwym produktem. W cytoplazmie komórek amoniak wiąże się z kwasem glutaminowym, tworząc glutaminę. Ten proces nazywa się amidacją. W nerkach amoniak łączy się z jonem wodorowym i jest wydalany z moczem w postaci soli amonowych. Proces ten, zwany amoniogenezą, jest również ważnym mechanizmem fizjologicznym mającym na celu utrzymanie równowagi kwasowo-zasadowej.

Tak więc w wyniku procesów deaminacji i syntezy w wątrobie powstają takie produkty końcowe metabolizmu azotu, jak amoniak i mocznik. W trakcie przemian w cyklu kwasów trójkarboksylowych powstają produkty pośredniego metabolizmu białek - acetylokoenzym-A, alfa-ketoglutaran, sukcynylokoenzym-A, fumaran i szczawiooctan - ATP, woda i CO 2 .

Końcowe produkty metabolizmu azotu są wydalane z organizmu na różne sposoby: mocznik i amoniak - głównie z moczem; woda z moczem, przez płuca i pocenie się; CO 2 - głównie przez płuca oraz w postaci soli z moczem i potem. Te niebiałkowe substancje zawierające azot stanowią azot resztkowy. Zwykle jego zawartość we krwi wynosi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Głównym zjawiskiem naruszeń powstawania i wydalania końcowych produktów metabolizmu białek jest wzrost niebiałkowego azotu we krwi (hiperazotemia). W zależności od pochodzenia hiperazotemia dzieli się na wytwórczą (wątrobową) i retencyjną (nerkową).

Hiperazotemia produkcyjna jest spowodowana uszkodzeniem wątroby (zapalenie, zatrucie, marskość, zaburzenia krążenia), hipoproteinemią. W takim przypadku synteza mocznika zostaje zaburzona, a w organizmie gromadzi się amoniak, zapewniając działanie cytotoksyczne.

Hiperazotemia retencyjna występuje przy uszkodzeniu nerek (zapalenie, zaburzenia krążenia, niedotlenienie), upośledzonym odpływie moczu. Prowadzi to do zatrzymania i wzrostu resztkowego azotu we krwi. Procesowi temu towarzyszy aktywacja alternatywnych dróg wydalania produktów azotowych (przez skórę, przewód pokarmowy, płuca). W przypadku hiperazotemii retencyjnej wzrost resztkowego azotu występuje głównie z powodu gromadzenia się mocznika.

Zaburzeniom w tworzeniu mocznika i wydalaniu produktów azotowych towarzyszą zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, dysfunkcja narządów i układów organizmu, zwłaszcza układu nerwowego. Być może rozwój śpiączki wątrobowej lub mocznicowej.

Przyczyny hiperazotemii, mechanizmy i zmiany w organizmie przedstawiono na schemacie 11.

Schemat 11. Naruszenia tworzenia i wydalania produktów końcowych metabolizmu białek
HIPERAZOTEMIA
	Wątroba (produktywna)	nerek (retencja)
Powody	Uszkodzenie wątroby (zatrucie, marskość, zaburzenia krążenia), głodzenie białka	Naruszenie tworzenia mocznika w wątrobie
Mechanizmy	Zapalenie nerek, zaburzenia krążenia, zaburzenia odpływu moczu	Niewystarczające wydalanie produktów azotowych z moczem
Zmiany w ciele	Efekty- Dysfunkcje narządów i układów, zwłaszcza układu nerwowego. Być może rozwój śpiączki wątrobowej lub mocznicowej. Mechanizmy kompensacyjne- Amidacja w komórkach, amoniogeneza w nerkach, wydalanie produktów azotowych drogami alternatywnymi (przez skórę, błony śluzowe, przewód pokarmowy)

Źródło: Ovsyannikov V.G. Fizjologia patologiczna, typowe procesy patologiczne. Instruktaż. wyd. Uniwersytet Rostowski, 1987. - 192 s.

Naukowcy odkryli, że zwiększenie produkcji białka zaangażowanego w mechanizm tworzenia pamięci długotrwałej zapobiega atakom epilepsji. W trakcie badań naukowcom udało się znacznie zwiększyć syntezę białek za pomocą inżynierii genetycznej. eEF2 u myszy laboratoryjnych. Związek między działaniem tego białka a padaczką nie był wcześniej znany, co daje nadzieję na rozwój nowych możliwości leczenia tej choroby.

Badanie zostało przeprowadzone na Uniwersytecie w Hajfie (Izrael) wraz z naukowcami z Mediolanu i kilku innych europejskich uniwersytetów. Profesor Kobi Rosenblum, kierownik naukowy badania, mówi: „Zmieniając kod genetyczny, udało nam się zapobiec rozwojowi padaczki u myszy, które miały urodzić się z tą chorobą, a także wyleczyć myszy, które już na nią cierpiały. choroba."

Padaczka jest chorobą neurologiczną, w której dochodzi do nagłej i niekontrolowanej aktywności komórek nerwowych kory mózgowej, wyrażającej się napadami padaczkowymi o różnej częstotliwości i sile. Leki stosowane obecnie w leczeniu padaczki mogą wyeliminować lub zmniejszyć liczbę napadów tylko u części pacjentów. W niektórych przypadkach uciekają się do małoinwazyjnych operacji neurochirurgicznych, które dają dobre efekty. Jednak mogą one również nie być odpowiednie dla wszystkich pacjentów.

Co ciekawe, początkowo izraelscy naukowcy planowali przeprowadzić badanie mające na celu zbadanie mechanizmów wpływających na powstawanie pamięci długotrwałej. Celem naukowców było zbadanie mechanizmów molekularnych, które przyczyniają się do powstawania pamięci długotrwałej i są zlokalizowane w podwzgórzu (części mózgu). Aby to zrobić, skupili się na badaniu białka eEF2, który bierze udział w procesach tworzenia pamięci i powstawania nowych komórek układu nerwowego. Za pomocą metod inżynierii genetycznej naukowcom udało się osiągnąć zwiększoną produkcję białka, co doprowadziło do zmiany aktywności komórek nerwowych odpowiedzialnych za powstawanie napadów padaczkowych.

Aby sprawdzić, jak produkcja tego białka wpływa na rozwój napadów padaczkowych, myszy podzielono na dwie grupy. Pierwsza grupa miała mutację genu i odpowiednio intensywnie produkowała białko eEF2, a druga kontrolna grupa myszy była bez żadnych zmian genetycznych. Myszom z obu grup wstrzyknięto roztwór wywołujący napady padaczkowe. Doprowadziło to do napadów padaczkowych u myszy z grupy kontrolnej, a myszy z mutacją genetyczną nie rozwinęły objawów padaczki.

Jednak naukowcy nie poprzestali na tym i postanowili przetestować wpływ mutacji na padaczkę dziedziczną. Aby to zrobić, skrzyżowali myszy z mutacją genu eEF2 z myszami, które miały gen odpowiedzialny za rozwój epilepsji. Zgodnie z wynikami eksperymentu myszy z mutacją białka nie doświadczały napadów padaczkowych. W trakcie badania myszy były narażone na różne teksty określające funkcje motoryczne, poznawcze i behawioralne. Wszystkie pozostały normalne u myszy, które miały mutację tego białka.

„Wyniki badań pozwalają nam lepiej zrozumieć procesy pobudzenia i hamowania w podwzgórzu, których naruszenie wiąże się z różnymi patologiami układu nerwowego” – mówi prof. Rosenblum – „kontynuujemy badania w tym kierunku, aby lepiej zrozumieć przyczynę rozwoju napadów padaczkowych. To pozwoli nam w przyszłości tworzyć nowe metody leczenia tej choroby.”

Powrót do pokoju

Padaczka we wrodzonych wadach metabolizmu u dzieci

Autorzy: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Klinika Neurologii Dziecięcej, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy, Heidelberg, Niemcy; Robert SURTES, Neurological Research Fellowship, Instytut Zdrowia Dziecka, University College London, Wielka Brytania

Streszczenie

Chociaż wrodzone zaburzenia metaboliczne są na tyle rzadkie, że można je uznać za przyczynę padaczki, napady padaczkowe są częstym objawem zaburzeń metabolicznych. W niektórych z tych zaburzeń padaczka reaguje na określone leczenie za pomocą diety lub suplementów. Jednak w większości przypadków takie leczenie nie działa i konieczne jest przepisanie konwencjonalnej terapii przeciwpadaczkowej, która również często jest nieskuteczna. Rzadko rodzaje napadów są specyficzne dla określonych zaburzeń metabolicznych i zwykle nie są rejestrowane w EEG. W celu postawienia diagnozy konieczne jest uwzględnienie innych objawów i zespołów, aw niektórych przypadkach dodatkowych metod badania. Przedstawiamy przegląd najważniejszych objawów padaczki spowodowanej wrodzonymi zaburzeniami przemiany materii, pamięci, zatruć i zaburzeń układu neuroprzekaźników. Uwzględniamy również padaczkę witaminowrażliwą i wiele innych zaburzeń metabolicznych, prawdopodobnie podobnych w patogenezie, a także znaczenie ich objawów dla diagnozy i leczenia.

Słowa kluczowe

wrodzone zaburzenia metaboliczne, zaburzenia pamięci, neuroprzekaźniki, padaczka witaminowrażliwa, padaczka.

Napady padaczkowe są częstym objawem wielu zaburzeń metabolicznych występujących w okresie noworodkowym i dziecięcym. Czasami ataki pojawiają się tylko do czasu przepisania odpowiedniego leczenia lub są wynikiem ostrego zdekompensowanego zaburzenia metabolicznego, takiego jak na przykład hiperamonemia lub hipoglikemia. W innych przypadkach napady padaczkowe są głównym objawem choroby i mogą prowadzić do padaczki lekoopornej, jak na przykład w jednym z zespołów niedoboru kreatyniny i niedoboru metylotransferazy octanu guanidyny (GAMT). W niektórych przypadkach zaburzeń metabolicznych padaczce można zapobiegać poprzez wczesne rozpoczęcie indywidualnie dopasowanego leczenia „metabolicznego”, które zostało przyjęte po badaniach przesiewowych noworodków z fenyloketonurią (PKU) lub niedoborem biotynidazy w niektórych krajach. W przypadku niektórych zaburzeń, takich jak kwasica trzewna typu 1 (GA 1), leczenie „metaboliczne” powinno być stosowane w połączeniu z konwencjonalnymi lekami przeciwpadaczkowymi; jednak w przypadku wielu zaburzeń metabolicznych monoterapia lekami przeciwpadaczkowymi jest jedynym sposobem wyrównania napadów.

Padaczkę we wrodzonych zaburzeniach metabolicznych można klasyfikować na różne sposoby. Jedną z prawidłowych opcji jest zastosowanie mechanizmów patogenetycznych do klasyfikacji: napady mogą być spowodowane brakiem zużycia energii, zatruciem, upośledzeniem pamięci, uszkodzeniem układów neuroprzekaźników z przypadkami pobudzenia lub braku zahamowania lub mogą być związane z wadami rozwojowymi mózgu. naczynia (Tabela 1). Inne klasyfikacje uwzględniają objawy kliniczne z naciskiem na semiotykę napadów padaczkowych, zespoły padaczkowe i ich manifestację w EEG (tab. 2) czy też wiek, w którym doszło do zachorowania (tab. 3). Zorganizowanie tych typów padaczki oznacza zidentyfikowanie tych, które są i nie są podatne na to samo leczenie, co zaburzenia metaboliczne (Tabela 4). W tym przeglądzie skupimy się na patogenezie i jej roli w diagnostyce i leczeniu.

Padaczka spowodowana wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu energetycznego

Zaburzenia mitochondrialne

Zaburzenia mitochondrialne często współwystępują z padaczką, chociaż istnieje niewiele jednoznacznych danych w tej dziedzinie, a jedynie kilka publikacji na ten temat. W okresie noworodkowym i dziecięcym padaczkę wykrywa się w 20-60% przypadków wszystkich zaburzeń mitochondrialnych. W podgrupie ogólnej, z zespołem Leiga, padaczkę wykrywa się u połowy wszystkich pacjentów. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​padaczka jest częstą chorobą o wczesnym początku i ciężkim spowolnieniu psychomotorycznym, która jest mniej powszechna w łagodniejszych postaciach choroby iw której w MRI występują głównie białe plamki. Wszystkie napady są manifestowane klinicznie.

Spadek produkcji ATP, głównego biochemicznego następcy zaburzonego łańcucha oddechowego, może powodować niestabilny potencjał błonowy i konwulsyjną gotowość układu nerwowego, ponieważ około 40% neuronów wymaga Na-K-ATPazy w procesie produkcji ATP i do utrzymania potencjału błonowego. Jedna z mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA) powoduje padaczkę miokloniczną z przerywanymi czerwonymi falami (MEPLE), z zaburzeniami gospodarki wapniowej prowadzącymi do zwiększonej gotowości napadowej. Inny możliwy mechanizm, będący obecnie przedmiotem dyskusji, wykazał znaczenie glutaminianu mitochondrialnego w wywoływaniu wczesnej encefalopatii mioklonicznej (EME), co może być również spowodowane brakiem równowagi neuroprzekaźników pobudzających. Jedno z pierwszych opisanych zaburzeń mitochondrialnych, MEPKV, jest spowodowane mutacją w mitochondrialnym tRNA dla lizyny obecną w drugiej dekadzie lub później jako postępująca padaczka miokloniczna z typowymi zmianami EEG o wysokich amplitudach potencjałów somatosensorycznych i nadwrażliwości na światło. Klinicznie pacjenci mają korowe mioklonie, a także inne rodzaje napadów. Inne zaburzenie mitochondrialne spowodowane mutacją mitochondrialnego tRNA dla leucyny, encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami udaropodobnymi (MELIE), również często prowadzi do drgawek, zwłaszcza podczas ostrych epizodów udaropodobnych, kiedy napady ogniskowe występują w zajętych obszarach mózgu. kora (ryc. 1) prowadząca do epistatusu ogniskowego. Ta wyraźna aktywność epileptyczna jest również odpowiedzialna za rozprzestrzenianie się uszkodzeń, które obserwuje się w niektórych ostrych epizodach.

Wraz z początkiem encefalopatii mitochondrialnej w okresie noworodkowym lub w dzieciństwie często występują napady miokloniczne, czasem z rzadkimi pojedynczymi objawami klinicznymi (drżenie powiek) i znacznym upośledzeniem umysłowym. Wzory EEG wahają się od tłumiących wybuchów do nieregularnych napadów fali polispike podczas mioklonii. Mogą jednak wystąpić inne rodzaje napadów, takie jak napady toniczne, toniczno-kloniczne, częściowe, hipo- i hipermotoryczne lub skurcze dziecięce. Jedno z badań wykazało, że 8% wszystkich dzieci ze skurczami niemowlęcymi miało zaburzenia mitochondrialne. Epistatus obserwowano również z drgawkami lub bez. Długotrwała padaczka częściowa, taka jak padaczka ogniskowa, jest powszechna w chorobie Alpersa, której niektóre przypadki są spowodowane mutacją mitochondrialnej polimerazy DNA-gamma spowodowaną wyczerpaniem mitochondriów. U dzieci z tym objawem należy podejrzewać chorobę Alpersa i różnicować ją z zapaleniem mózgu Ramussena.

Niedrgawkowe krwawienia z nosa lub rozwój hipoarytmii mogą prowadzić do stopniowego rozwoju otępienia, które można pomylić z niezmienioną i nieuleczalną progresją choroby podstawowej, ale należy je leczyć.

Zaburzenia metabolizmu kreatyny

Zaburzenia metabolizmu kreatyny obejmują trzy różne defekty: upośledzony transport kreatyny do mózgu z powodu defektu połączonego transportera kreatyny, upośledzoną syntezę kreatyny z powodu defektów GAMT (metylotransferaza octanu guanidyny) i AGAT (transferaza arginino-amidynowo-argininowa). Tylko niedobór GAMT jest konsekwentnie związany z padaczką, która jest oporna na konwencjonalne leczenie (ryc. 2). Przepisywanie suplementów kreatynowych często skutkuje poprawą. Jednak u niektórych pacjentów redukcja toksycznych składników guanidynooctanu poprzez ograniczenie stosowania argininy i suplementów zawierających ornitynę umożliwiła uzyskanie zdolności do kontrolowania padaczki. Ponadto leczenie profilaktyczne pozwala zapobiegać występowaniu objawów neurologicznych. Istnieje wiele rodzajów napadów, są one zróżnicowane. Noworodki charakteryzują się zespołem Westa z atypowymi nieobecnościami, astatycznymi i uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, po których następuje uogólnienie. Takie wyniki mogą być prawidłowe nawet u dorosłych pacjentów, ale u niektórych pacjentów wykrywany jest nieprawidłowy sygnał ze zwojów podstawy mózgu. Rozpoznanie niedoboru GAMT może być wątpliwe, gdy biochemiczne wykrycie zwiększonego wydalania składników guanidyny z moczem; wszystkie trzy zaburzenia są dozwolone, gdy spektroskopia protonowego rezonansu magnetycznego mózgu lub SMPS ujawnia brak wolnej kreatyny lub fosforanu kreatyny.

Niedobór GLUT-1

Naruszenie transportu glukozy do mózgu przez krew jest spowodowane mutacją w dominującym genie transportera glukozy 1 (GLUT-1). Mutacja zwykle występuje de novo, chociaż w niektórych rodzinach opisano dziedziczenie autosomalne dominujące. Objawy kliniczne padaczki lekoopornej rozpoczynają się w pierwszym roku życia i są uzupełniane rozwojem małogłowia i upośledzenia umysłowego. Ataksja jest częstym objawem, występują również zaburzenia ruchowe, takie jak dystonia. Objawy mogą rozwijać się szybko, EEG może wykazywać nasilone uogólnione lub zlokalizowane zmiany padaczkowopodobne, które ustępują po jedzeniu. Obrazowanie mózgu jest prawidłowe. Rozpoznanie to należy podejrzewać w przypadku stwierdzenia niskiego poziomu glukozy we krwi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikemia

Hipoglikemia jest powszechnym i łatwym do skorygowania zaburzeniem metabolicznym prowadzącym do napadów padaczkowych i dlatego należy ją wykluczyć u wszystkich pacjentów z napadami padaczkowymi. Długotrwałe napady spowodowane hipoglikemią mogą powodować stwardnienie hipokampa, a następnie padaczkę płata ciemieniowego; u noworodków dominuje uszkodzenie płata skroniowego. Hipoglikemia może również powodować pewne choroby metaboliczne, takie jak wady glukoneogenezy, dlatego potrzebne są dodatkowe badania. Każdemu dziecku z hipoglikemią należy wykonać badanie poziomu glukozy we krwi, beta-hydroksymaślanu, aminokwasów, acylokarnityny, amoniaku, insuliny, hormonu wzrostu, kortyzolu, ciał ketonowych w mózgu i kwasów organicznych.

Dysfunkcja układu nerwowego spowodowana zaburzeniami pamięci

Wiele zaburzeń pamięci jest związanych z padaczką i są one trudne do leczenia. Padaczka jest głównym objawem choroby Taya-Sachsa z miokloniami, nietypowymi napadami nieświadomości i napadami ruchowymi.

Sialidoza typu 1 prowadzi do rozwoju postępującej padaczki mioklonicznej, charakterystycznym objawem jest siatkówkowy objaw „pestki wiśni”. W przypadku różnych neuronalnych lipofuscynoz seroidalnych (NSL, choroba Battena) w większości przypadków występuje padaczka. W postaciach niemowlęcych (NSL-1) napady rozpoczynają się i kończą w pierwszym roku życia i objawiają się napadami mioklonicznymi, atopowymi i toniczno-klonicznymi. W EEG rejestrowana jest wczesna głęboka depresja. Rozpoznanie potwierdza szybko postępujące otępienie i rozwój zespołu zaburzeń ruchowych niemal natychmiast po wystąpieniu padaczki. MRI w NSL ujawnia zanik kory mózgowej, móżdżku i istoty białej oraz wtórny sygnał patologiczny z istoty białej (ryc. 3). Elektroretinogramy są bardzo rzadkie, a wywołane potencjały szybko zanikają. Łagodniejsze warianty są podobne do młodzieńczych form choroby o późnym początku.

Objawy kliniczne postaci późnodziecięcych (LTS-2) pojawiają się zwykle w drugim roku życia. Rozwija się przejściowe spowolnienie funkcji mowy, ale ten rozwój napadów skłonił do dalszych badań. Napady mogą być uogólnione, toniczno-kloniczne, atoniczne i miokloniczne; dzieci może mieć poradnię padaczki miokloniczno-astatycznej. EEG ujawnia skoki z powolną fotostymulacją (ryc. 4). Ujawniają się potencjały o wysokiej amplitudzie z reakcjami wywołanymi wzrokowo i somatosensorycznymi. Napady są często oporne na leczenie. Wczesnym klinicznym objawem diagnostycznym jest obecność aktywnych mioklonii, które można pomylić z ataksją móżdżkową.

Rozpoznanie HSL-1 i HSL-2 opiera się obecnie na oznaczaniu aktywności enzymów, takich jak tioesteraza białka palmiteylowego (HSL-1) lub peptydaza tripeptydylowa (NSL-2) w kroplach krwi lub leukocytach lub w testach mutacji genowych ( NSL-1, NSL-2 oraz w późnych odmianach niemowlęcych SLN-5, SLN-6, SLN-8). Postać młodzieńcza (NSL-3) również powoduje rozwój padaczki, chociaż nie rozwija się natychmiast i nie należy do wczesnych objawów klinicznych.

Efekty toksyczne

Zaburzenia cyklu mocznikowego

We wczesnym okresie rozwoju hiperamonemii, przed wystąpieniem głębokiej śpiączki, często rozwijają się drgawki, zwłaszcza u noworodków. Przy dobrej kontroli metabolicznej padaczka jest rzadkim objawem w tych zaburzeniach.

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów

W przypadku nieleczonej fenyloketonurii padaczka rozwija się u około jednej czwartej lub połowy wszystkich pacjentów. Zespół Westa z hipsarytmią i napadami niemowlęcymi jest najczęstszym zespołem u noworodków, który całkowicie ustępuje po leczeniu objawowym. Napadom może towarzyszyć choroba syropu klonowego w okresie noworodkowym; EEG ujawnia rytm „podobny do grzbietu”, podobny do rytmu w centralnych obszarach mózgu. Po wyznaczeniu odpowiedniej diety padaczka nie rozwija się. W niektórych rzadkich zaburzeniach metabolizmu aminokwasów padaczka może być jednym z głównych objawów.

Zaburzenia metaboliczne kwasów organicznych

Różne kwasice organiczne mogą prowadzić do drgawek lub epizodów ostrej dekompensacji. Najważniejsze z nich to kwasica metylomalonowa i kwasica propionowa. Przy odpowiednim leczeniu napady są rzadkie i odzwierciedlają trwałe uszkodzenie mózgu. W kwasicy glutarowej typu 1 w ostrym przypadku mogą wystąpić napady, które ustępują po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia. W przypadku niedoboru dehydrogenazy 2-metylo-3-hydroksymaślanu-CoA, który ostatnio opisano jako wrodzone zaburzenie kwasu odpowiedzialnego za otyłość ramienno-głowową i zaburzenie metabolizmu izoleucyny, często występuje ciężka padaczka.

Zaburzenia metabolizmu puryn i pirymidyn

Przy niedoborze bursztynianu adenylu, którego działanie de novo indukuje syntezę puryn, padaczka często rozwija się w pierwszym roku życia lub w okresie noworodkowym. Pacjenci dodatkowo wykazują ciężkie zaburzenia psychoruchowe i autyzm. Zmodyfikowany test Brattona-Marshalla służy do badania moczu. Nie ma odpowiedniego leczenia tej choroby, więc rokowanie w większości przypadków jest złe. Napady padaczkowe rozwijają się również u połowy wszystkich pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej.

Zaburzenia układu neuroprzekaźników

Hiperglikemia nieketotyczna

Zazwyczaj to zaburzenie niedostatecznego trawienia glicyny objawia się we wczesnym okresie noworodkowym letargiem, niedociśnieniem, czkawką (występującą przed urodzeniem), oftalmoplegią i zaburzeniami autonomicznymi. Wraz z zaostrzeniem śpiączki rozwijają się bezdechy i częste ogniskowe drgawki miokloniczne. W ciągu następnych 5 miesięcy (zwykle więcej niż 3) rozwija się ciężka, trudna do leczenia padaczka z napadami mioklonicznymi, w większości przypadków obejmująca skurcze dziecięce lub częściowe napady ruchowe. Udowodniono również rozwój ciężkiego upośledzenia umysłowego i tetraplegii. W pierwszych dniach i tygodniach zapis EEG wykazuje normalną aktywność tła, ale pojawiają się obszary ostrych fal padaczkowych (tzw. błyski depresyjne), następnie aktywność o dużej amplitudzie i hipoarytmia przez 3 miesiące, jeśli noworodek przeżyje. Rozpoznanie stawia się na podstawie wysokiego stężenia glicyny we wszystkich płynach ustrojowych i płynie mózgowo-rdzeniowym (> 0,08), co potwierdza zmniejszona aktywność układu rozpadu glicyny w wątrobie. MRI może wykazywać normalny obraz lub agenezję lub hipoplazję ciała modzelowatego. Glicyna jest jednym z głównych inhibitorów neuroprzekaźników w mózgu i rdzeniu kręgowym. Nadmierne zahamowanie struktur mózgu i rdzenia kręgowego daje pojawienie się pierwszych objawów w klinice choroby. Jednak glicyna może być również ko-antagonistą egzotoksycznego receptora glutaminianu NMDA. W warunkach fizjologicznych koantagonista nie jest całkowicie zlokalizowany na receptorze NMDA, a jego związanie jest warunkiem przejścia jonu przez receptor. Przypuszcza się, że nadmiar glicyny nasyca miejsce wiązania koantagonisty receptora NMDA, powodując nadmierne pobudzenie neuroprzekaźnictwa i toksyczność postsynaptyczną. Pobudzający efekt toksyczny nadaktywnego receptora NMDA jest oczywiście przyczyną padaczki i częściowo tetraplegii i upośledzenia umysłowego. Specyficzne leczenie nie jest wskazane, chociaż obniżenie poziomu glicyny za pomocą benzoesanu sodu zapewnia przeżycie. Niektórzy pacjenci przedstawili próby terapeutyczne antagonistów NMDA z pewnymi zmianami EEG i częstymi drgawkami. Ciężka padaczka u pacjentów, którzy przeżyli, jest zwykle leczona konwencjonalnymi lekami przeciwpadaczkowymi. Kwas walproinowy teoretycznie nie jest stosowany, ponieważ hamuje wątrobowy układ rozpadu glicyny.

Zaburzenia metabolizmu GABA

Niedobór transaminaz GABA jest dość rzadką patologią, opisaną tylko u 3 pacjentów. Napady obserwuje się od urodzenia. Wzrasta poziom GABA w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu. Do dorosłości dożyło tylko 2 pacjentów. Jak dotąd nie ma schematu leczenia tej choroby. Niedobór dehydrogenazy semialdehydu bursztynianowego powoduje poważne upośledzenie umysłowe. Prawie połowa pacjentów rozwija padaczkę i inne objawy neurologiczne, głównie ataksję. Objawem biochemicznym jest nagromadzenie 4-hydroksymaślanu w płynach ustrojowych. Lek przeciwpadaczkowy wagabatryna, który nieodwracalnie hamuje transaminazę GABA, jest skuteczny u wielu pacjentów, ale u niektórych może pogorszyć stan.

Wady rozwojowe w mózgu

Wśród zaburzeń peroksysomalnych ciężki zespół Zellwegera charakteryzuje się wadami rozwojowymi w korze mózgowej. Powszechna jest polimikrogyria okolicy czołowej i wieczkowej, a czasami obserwuje się również pachygyrię. Typowe są torbiele wrodzone w węzłach ogonowo-wzgórzowych (ryc. 5). Padaczka w zespole Zellwegera zazwyczaj obejmuje częściowe napady ruchowe, które można leczyć standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi i wskazują, w którym obszarze mózgu występuje wada rozwojowa. Naruszenie O-glikozylacji (zespół Walkera-Warburga, choroba mięśni oczu, mózgu, dystrofia mięśniowa Fukuyamy) prowadzi do wad rozwojowych mózgu, w tym lissencephaly (ryc. 6). Pacjenci często mają napady padaczkowe, których nie można leczyć. EEG wykazuje nieprawidłową aktywność beta.

Padaczka witaminozależna

Padaczka zależna od pirydoksyny i niedobór pirydoks(am)infosforano-oksygenazy

Zjawisko padaczki pirydoksynozależnej jest znane od 1954 roku, ale jego podłoże molekularne wciąż wymagało wyjaśnienia. Wydaje się, że możliwym markerem metabolicznym tej choroby był kwas pipekolowy w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, którego stężenie wzrastało przed podaniem pirydoksyny i zmniejszało się w trakcie leczenia, chociaż nadal nie osiągało normalnego poziomu. Podczas badania genetyki w niektórych rodzinach zidentyfikowano łańcuch obejmujący chromosom 5q-31.

W klasyfikacji padaczki pirydoksynozależnej wyróżnia się padaczkę typową, wczesną, pojawiającą się w pierwszych dniach życia, oraz atypową, późną, ujawniającą się do 34. roku życia. Przy wczesnym początku mogą wystąpić napady prenatalne występujące około 20 tygodnia ciąży. Często spotykana (w 1/3 przypadków) encefalopatia noworodków ze zwiększonym lękiem, drażliwością i wrażliwością na bodźce zewnętrzne. Może mu towarzyszyć zajęcie ogólnoustrojowe, takie jak zespół niewydolności oddechowej, nudności, zaburzenia brzuszne i kwasica metaboliczna. Wiele napadów zaczyna się w pierwszych dniach życia i nie można ich leczyć standardowo. Mogą wystąpić strukturalne zaburzenia mózgu, takie jak hipoplazja tylnego ciała modzelowatego, niedorozwój mózgu lub wodogłowie oraz inne zaburzenia, takie jak krwotoki lub zmiany organiczne istoty białej mózgu. Wyraźną (do kilku minut) reakcję stwierdza się w postaci ustania czynności konwulsyjnej po dożylnym podaniu 100 mg pirydoksyny. Jednak u 20% noworodków z padaczką pirydoksynozależną pierwsza dawka pirydoksyny może wywołać depresję: noworodki stają się hipotoniczne i śpią przez kilka godzin, rzadziej rozwijają się bezdechy, dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego i obraz izoelektryczny w EEG. Depresja mózgowa od pierwszej dawki pirydoksyny występuje częściej, gdy noworodkom podaje się leki przeciwdrgawkowe.

Przeciwnie, z późną padaczką pirydoksynozależną, encefalopatia i strukturalne zaburzenia mózgu nie rozwijają się. U dzieci w wieku powyżej 3 lat napady rozwijają się w każdym roku życia. Często rozwijają się w kontekście stanów gorączkowych i mogą przekształcić się w epistatus. Zwykle leki przeciwpadaczkowe mają pozytywny wpływ, ale wtedy nadal trudno jest kontrolować te napady. Pirydoksyna w dawce dziennej 100 mg per os zapewnia ustanie aktywności drgawkowej na 2 dni. W przypadku padaczki zależnej od pirydoksyny o późnym początku nie obserwuje się depresji mózgowej.

Obecnie jedynym potwierdzeniem rozpoznania padaczki pirydoksynozależnej jest ustanie napadów wraz z powołaniem pirydoksyny. Leczenie trwa całe życie, a dzienna dawka pirydoksyny wynosi 15-500 mg/kg. Stałym objawem padaczki pirydoksynozależnej są trudności w nauce, zwłaszcza w nauce języków. Przerwanie leczenia na kilka miesięcy lub lat powoduje rozwój ciężkich zaburzeń ruchowych, trudności w uczeniu się i zaburzeń czucia. Każdemu noworodkowi z drgawkami, nawet z rozpoznaną asfiksją okołoporodową lub posocznicą, należy przepisać pirydoksynę.

Oksydaza pirydoks(am)infosforanowa (PPO) katalizuje konwersję fosforanu pirydoksyny do aktywnego kofaktora, fosforanu pirydoksalu. Niedobór PFO powoduje u noworodków drgawki podobne do padaczki z niedoborem pirydoksyny o wczesnym początku, ale nie można ich leczyć pirydoksyną, lecz fosforanem pirydoksalu w dawce dziennej 10–50 mg/kg. Fosforan pirydoksalu jest kofaktorem różnych enzymów w procesie syntezy neuroprzekaźników oraz rozkładu treoniny i glicyny. Biochemicznym markerem choroby jest spadek stężenia kwasu homowanilowego i octanu 5-hydroksyindolu (produkt rozpadu dopaminy i serotoniny) oraz wzrost stężenia 3-metoksytyrozyny, glicyny i treoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Rokowanie w leczeniu niedoboru PFO nie zostało wyjaśnione. Przyjmuje się, że jeśli nie jest leczone, następuje śmierć.

Napady zależne od kwasu foliowego

Jest to rzadka choroba leczona kwasem foliowym. Molekularne podłoże tej patologii nie jest jasne. We wszystkich dotychczas przypadkach w płynie mózgowo-rdzeniowym znaleziono niezidentyfikowaną substancję. Noworodki z padaczką zależną od kwasu foliowego potrzebują próbnego kwasu foliowego, jeśli pirydoksyna i fosforan pirydoksalu zawiodą.

Niedobór syntazy biotynidazy i holokarboksylazy

Biotynidaza jest kofaktorem różnych karboksylaz. W moczu gromadzą się różne metabolity i często rozwija się kwasica mleczanowa. Przy niedoborze biotynidazy rozwijają się endogenne zaburzenia metabolizmu biotyny. Padaczka zwykle rozpoczyna się po 3-4 miesiącu życia, a często występują skurcze niemowlęce, zanik nerwu wzrokowego i utrata słuchu. Kluczem do rozpoznania jest obecność łysienia i zapalenia skóry. Ataki są zwykle zatrzymywane przez wyznaczenie biotyny w dawce 5-20 mg / dobę. Przy niedoborze syntazy holokarboksylazy objawy pojawiają się w okresie noworodkowym. Napady obserwuje się tylko u 25-50% pacjentów. Biotyna jest skuteczna w dawkach opisanych powyżej, chociaż u niektórych dzieci mogą być potrzebne wyższe dawki.

Naruszenia mieszane

Niedobór kofaktora molibdenu i oksydazy siarczynowej

Te rzadkie wrodzone wady metabolizmu zwykle występują w okresie noworodkowym z encefalopatią, napadami padaczkowymi opornymi na leczenie (często miokloniczne) i przemieszczeniem soczewki. MRI ujawnia cysty w istocie białej mózgu i ciężką atrofię. Lekki test przesiewowy to prosty test z użyciem pasków siarczynowych poprzez upuszczenie ich do próbki świeżo zebranego moczu. Fibroblasty mają niedobór różnych enzymów. Nie ma jeszcze schematów leczenia tej patologii.

Choroba Menkesa

Dzieci z tą recesywną wadą chromosomu X zawsze cierpią na padaczkę, często z opornymi na leczenie napadami niemowlęcymi. Rozpoznanie potwierdza się poprzez wykrycie niskiego poziomu miedzi i ceruloplazminy w surowicy krwi. Powołanie podskórnego podawania histydynianu miedzi może spowodować ustanie napadów padaczkowych i zatrzymać rozwój choroby.

Niedobór biosyntezy seryny

Biosynteza seryny jest zaburzona przez niedobór dwóch enzymów: dehydrogenazy glicerynowej 3-fosforanu i fosfatazy 3-fosfoseryny. Opisano tylko jeden przypadek tej patologii w starszej grupie wiekowej. Ogólnie rzecz biorąc, jest to dość rzadka choroba. Dzieci z tą patologią rodzą się z małogłowiem. Rozwijają się u nich drgawki w pierwszym roku życia, częściej jest to zespół Westa. Cofanie się napadów padaczkowych przy przepisywaniu suplementów z seryną per os. Kluczem do prawidłowego rozpoznania jest wykrycie niskiego poziomu seryny w płynie mózgowo-rdzeniowym. MRI ujawnia zanik istoty białej i demielinizację.

Wrodzone zaburzenia procesu glikozylacji (CNG)

U dzieci z CNH typu 1a (niedobór fosfomanmutazy) padaczka występuje rzadko, czasami tylko w postaci ostrych epizodów udaropodobnych. Jest to jednak częsty zespół w CNH typu 1. Pacjenci z innymi podtypami CNH typu 1 opisywani byli w pojedynczych przypadkach napadów padaczkowych. Obraz kliniczny napadów różni się w zależności od podgrup. Leczenie standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi przeprowadza się w zależności od obrazu klinicznego napadów. Rozpoznanie stawia się na podstawie ogniskowania izoelektrycznego transferyny, które jest uwzględniane w kompleksowym badaniu dzieci z nieokreśloną padaczką i upośledzeniem umysłowym.

Wrodzone zaburzenia pobudliwości mózgu

Koncepcja wrodzonych zaburzeń metabolicznych polega na tym, że nazwa ta implikuje naruszenie przepływu substancji przez błony komórkowe. Pobudliwość neuronów kończy się wraz z pojawieniem się potencjału błonowego, który jest utrzymywany przez zależną od energii pompę jonową (Na-K-ATPaza i transporter K/Cl) i modulowany przez przepływ jonów przez kanały białkowe. Są stale zamknięte i otwarte (a tym samym umożliwiają przepływ jonów przez błonę) w odpowiedzi na działanie ligandów (takich jak neuroprzekaźniki) lub zmiany potencjału błonowego. Genetyczne defekty kanałów jonowych mogą być przyczyną różnych zespołów padaczkowych. Tak więc w niektórych przypadkach, na przykład w wyniku zaburzeń metabolicznych, może rozwinąć się pierwotna padaczka.

Defekty genetyczne w podjednostce alfa-2 Na-K-ATPazy 1 są jedną z przyczyn rodzinnego migrującego porażenia połowiczego u dzieci. W obu przypadkach prawdopodobieństwo wystąpienia padaczki jest wysokie. Jedna rodzina próbowała dowiedzieć się, czy rodzinne skurcze były chorobą izolowaną, czy też były związane z migrującym porażeniem połowiczym. Wady genetyczne transportera K/Cl 3 są jedną z przyczyn zespołu Andermanna (choroba Charlevoxa, czyli agenezja ciała modzelowatego w połączeniu z neuropatią obwodową). W przypadku tej choroby często rozwija się również padaczka.

Zaburzenia ligandu bramkowanego kanału jonowego mogą również objawiać się episyndromem. Wady genetyczne neuronalnych nikotynowych receptorów acetylocholiny (podjednostki alfa-4 lub beta-2) są jedną z przyczyn autosomalnej dominującej padaczki czołowej. Dziedziczne defekty podjednostki alfa-1 receptora GABA-A są jedną z przyczyn młodzieńczej padaczki mioklonicznej. Mutacje w kodzie genu podjednostki gamma-2 tego receptora powodują uogólnioną gorączkę padaczkową z drgawkami (GEFS+), ciężką padaczkę miokloniczną noworodków (SMEN) oraz napady nieświadomości u dzieci.

Inne wrodzone kanałopatie mogą również objawiać się episyndromami. Wady kanałów potasowych bramkowanych napięciem są jedną z przyczyn rodzinnych skurczów noworodków. Zaburzenia kanałów chlorkowych bramkowanych napięciem są jedną z przyczyn młodzieńczych napadów nieświadomości, młodzieńczej padaczki mioklonicznej oraz padaczki uogólnionej z napadami typu grand-mal. Mutacje w genach kodujących różne podjednostki alfa mózgowych kanałów potasowych bramkowanych napięciem powodują skurcze noworodków (podjednostka alfa typu II), GEPS+ i TMEN. Ponieważ HEPS+ i TMEN są zaburzeniami allelicznymi w dwóch różnych loci, a obie formy padaczki mogą wystąpić u członków tej samej rodziny, TMEN jest uważany za najcięższy fenotyp w spektrum padaczki HEPS+.

Wniosek

Wrodzone zaburzenia metaboliczne rzadko objawiają się padaczką. Jednak zespół padaczkowy jest często charakterystyczny dla innych zaburzeń metabolicznych. Jacy pacjenci wymagają badania przesiewowego iw obecności jakich zaburzeń metabolicznych? Odpowiedź na to pytanie nie jest oczywiście prosta. Zaburzenia metaboliczne należy podejrzewać, jeśli padaczka jest oporna na standardowe leczenie i występują objawy w postaci upośledzenia umysłowego i zaburzeń ruchowych. Czasami wyniki badań pacjentów są charakterystyczne dla konkretnego zaburzenia metabolicznego, takiego jak typowy obraz MRI w zaburzeniach mitochondrialnych. Jeśli pierwszy atak występuje w wieku dorosłym pacjenta, spektrum zaburzeń metabolicznych jest węższe niż u dzieci.

U dzieci stosuje się określone metody diagnostyczne w zależności od wieku. W okresie noworodkowym fosforan pirydoksyny lub pirydoksalu należy podawać każdemu w celach diagnostycznych, nawet jeśli napady są spowodowane posocznicą lub zamartwicą okołoporodową. Jeśli napady nie reagują na standardowe leki przeciwpadaczkowe, należy spróbować kwasu foliowego. W obecności wrodzonej encefalopatii mioklonicznej często zakłada się wrodzone zaburzenie metaboliczne, chociaż czasami nie jest możliwe wyjaśnienie jego natury. Badania dodatkowe wskazane są w przypadku stwierdzenia pogorszenia w zapisie EEG przed posiłkiem (niedobór GLUT-1), zaburzeń ruchowych (niedobór kreatyny), zmian na skórze i włosach (choroba Menkesa i niedobór biotynidazy), objawów dysmorfologicznych (zespół Zelwegera), innych zaburzenia (choroby mitochondrialne). Pacjenci z padaczką częściową (chyba że jest to zespół Ramussena) i padaczką lekooporną na leki przeciwpadaczkowe powinni być oceniani pod kątem zaburzeń mitochondrialnych, zwłaszcza deplecji mitochondrialnego DNA, która jest częsta w chorobie Alpersa. Podstawowe badania metaboliczne powinny obejmować takie badania, jak stężenie glukozy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym, stężenie mleczanów we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, stężenie amonu i aminokwasów oraz stężenie kwasu moczowego.

Rozpoznanie zaburzenia metabolicznego u pacjenta z napadami padaczkowymi umożliwia dobór odpowiedniego leczenia, a tym samym poprawę stanu pacjenta. Często mimo wszystko należy przepisać również leki przeciwpadaczkowe. Jeśli nie można przepisać określonego leczenia, przepisuje się niespecyficzne leki przeciwpadaczkowe; w niektórych wariantach napadów wskazane jest przepisanie któregokolwiek z leków przeciwpadaczkowych, z wyjątkiem kwasu walproinowego. Nie stosuje się go w przypadkach zaburzeń mitochondrialnych, zaburzeń cyklu mocznikowego i jest przepisywany ostrożnie w wielu innych zaburzeniach metabolicznych. Doprecyzowanie rozpoznania pomaga nie tylko w ustaleniu taktyki leczenia, ale także daje możliwość poinformowania członków rodziny pacjenta, co jest najważniejsze w zmianie stanu pacjenta.

Bibliografia

1. Applegarth DA, Toone J.R. Encefalopatia glicynowa (hiperglicynemia nieketotyczna): przegląd i aktualizacja // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR zespołu Zellwegera // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologia napadów zależnych od pirydoksyny i reagujących na pirydoksynę w Wielkiej Brytanii // Arch. Dis. Dziecko., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Napady zależne od pirydoksyny: cechy demograficzne, kliniczne, MRI i psychometryczne oraz wpływ dawki na iloraz inteligencji // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron SE, Giordano L. et al. Łagodne rodzinne napady noworodkowo-niemowlęce: charakterystyka nowej kanałopatii sodowej // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Wyniki kliniczne i laboratoryjne u bliźniąt z noworodkową encefalopatią padaczkową naśladującą niedobór dekarboksylazy L-aminokwasu aromatycznego // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King MP, Davidson M., Schon EA, Rizzuto R. Defekt sygnalizacji wapnia w patogenezie mitochondrialnego DNA odziedziczonego niedoboru fosforylacji oksydacyjnej // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. i in. Autosomalny dominujący zespół niedoboru glut-1 i rodzinna padaczka // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Badania przesiewowe w kierunku niedoboru liazy adenylobursztynianowej: wyniki kliniczne, biochemiczne i molekularne u czterech pacjentów // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh NA, Ryan S.G. i in. Mutacja porów w nowym genie kanału potasowego podobnym do KQT w rodzinie padaczki idiopatycznej // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. Mutacje de novo SCN1A są główną przyczyną ciężkiej mioklonicznej padaczki niemowlęcej // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutacje w genie kanału sodowego SCN1A powodują ciężką padaczkę miokloniczną niemowląt // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton PT, Surtees RA, DeVile C., Hyland K., Heales SJ. Encefalopatia padaczkowa noworodków // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins JE, Nicholson NS, Dalton N., Leonard J.V. Niedobór biotynidazy: wczesne objawy neurologiczne // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Postęp w kierunku zrozumienia neurobiologii choroby Battena lub neuronalnej lipofuscynozy ceroidowej // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Gen dla padaczki zależnej od pirydoksyny mapuje się na chromosomie 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutacja GABRA1 w autosomalnej dominującej postaci młodzieńczej padaczki mioklonicznej // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Częstość występowania encefalomopatii mitochondrialnych w dzieciństwie: cechy kliniczne i nieprawidłowości morfologiczne, biochemiczne i DNA // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Podjednostka receptora nikotynowego beta 2 jest zmutowana w nocnej padaczce płata czołowego // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Zespoły niedoboru seryny // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard HC, Mathieu J. et al. Dziedziczna neuropatia ruchowa i czuciowa z agenezją ciała modzelowatego // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald BT, Meisler MH. i in. Mutacje SCN1A, kodującego neuronalny kanał sodowy, w dwóch rodzinach z GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Dziecięce zespoły wątrobowo-mózgowe związane z mutacjami w mitochondrialnej polimerazie DNA-g// Mózg, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Nietypowe prezentacje napadów zależnych od pirydoksyny: uleczalna przyczyna nieuleczalnej padaczki u niemowląt // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal PK, Hewitt JE Defekty glikozylacji: nowy mechanizm dystrofii mięśniowej? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Wigabatryna i nowsze interwencje w niedoborze dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego // Ann Neurol, 2003; 54 (dodatek 6): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Kliniczna i biochemiczna charakterystyka wrodzonego zaburzenia glikozylacji typu Ic, pierwszego rozpoznanego defektu retikulum endoplazmatycznego w syntezie N-glikanów // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus GA, Rasmussen SA, Johnston MV. Długotrwałe stosowanie dużych dawek benzoesanu i dekstrometorfanu w leczeniu hiperglicynemii nieketotycznej // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin LA, Bowser DN, Dibbens LM i in. Skrócenie podjednostki γ2 receptora GABA(A) w rodzinie z uogólnioną padaczką z drgawkami gorączkowymi plus // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. i in. Mutacje w CLCN2 kodującym kanał chlorkowy bramkowany napięciem są związane z idiopatycznymi padaczkami uogólnionymi // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount DB, Rochefort D. et al. Kotransporter K-CI KCC3 jest mutantem w ciężkiej neuropatii obwodowej związanej z agenezją ciała modzelowatego // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Polowanie Jr. AD, Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Uzależnienie od pirydoksyny: opis przypadku nieuleczalnych drgawek u niemowlęcia kontrolowanego przez pirydoksynę // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Powolne rozprzestrzenianie się zmian udaropodobnych w MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Nadpobudliwość neuronów w epizodach udaropodobnych zespołu MELAS // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginina:niedobór amidynotransferazy gly-cine: trzeci wrodzony błąd metabolizmu kreatyny u ludzi // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Zaburzenia genetyczne kwasu gamma-aminomasłowego, glicyny i seryny jako przyczyny padaczki // J Child Neurol, 2002; 17 (Dodatek 3): 3S84-3S87.

37. Wykład Jaekena J. Komrowera. Wrodzone zaburzenia glikozylacji (CDC): to wszystko! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Octan dipropylu (walproinian) i metabolizm glicyny // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Niedobór GLUT1: barbiturany nasilają haploinsufficiency in vitro // Pediatr. Rez., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Rola mitochondriów w epileptogenezie // Curr. Opinia. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo MF, Wang H.S. Padaczka reagująca na fosforan pirydoksalu z opornością na pirydoksynę // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg JA, Schulman J.D. Walproinian w nieketotycznej hiperglicynemii // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann SL, Becerra C.H. i in. Mutacje w genie palmitoilo-białkowej tioesterazy (PPT; CLN1) powodujące młodzieńczą neuronalną ceroidową lipofuscynozę z ziarnistymi osadami osmiofilowymi // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Upośledzony transport glutaminianu mitochon-drial w autosomalnej recesywnej noworodkowej padaczce mioklonicznej // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Mutacje POLC związane z zespołem Alp-ersa i wyczerpaniem mitochondrialnego DNA // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl PL, Gibson KM, Acosta MT i in. Widmo kliniczne niedoboru dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego // Neurology, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Podwyższenie poziomu kwasu pipekolowego w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym u dwóch pacjentów z padaczką zależną od pirydoksyny // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok RB, Dahl H.H. i in. Zespół Leigha: cechy kliniczne oraz nieprawidłowości biochemiczne i DNA // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir LG, Connolly MB, Applegarth D. et al. Skurcze u dzieci z określoną i prawdopodobną chorobą mitochondrialną // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Charakterystyka napadów związanych z niedoborem biotynidazy // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons GS, van Dooren SJ, Verhoeven N.M. i in. Defekt genu transportera kreatyny (SLC6A8) sprzężony z chromosomem X: nowy zespół niedoboru kreatyny // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Brak kreatyny w mięśniach i mózgu u osoby dorosłej z niedoborem GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Poprawa leczenia niedoboru metylotransferazy guanidynooctanowej: redukcja kwasu guanidynooctowego w płynach ustrojowych poprzez ograniczenie argininy i suplementację ornityną // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez MG, Yeh J.l. i in. zespół niedoboru GLUT-1 spowodowany przez haploinsuficjencję bariery krew-mózg heksozy nosiciela // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Dziecięce skurcze i choroba Menkesa // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh NA, Charlier C., Stauffer D. et al. Nowy gen kanału potasowego, KCNQ2, jest zmutowany w dziedzicznej padaczce noworodków // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. i in. Ciężka padaczka miokloniczna wieku niemowlęcego: rozszerzone spektrum GEFS+? // Padaczka, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Padaczka miokloniczna i postrzępione czerwone włókna (MERRF). 2. Badania elektrofizjologiczne i porównanie z innymi postępującymi padaczkami mioklonicznymi // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Mutacja zmiany sensu w podjednostce alfa 4 neuronalnego nikotynowego receptora acetylocholiny jest związana z autosomalną dominującą nocną padaczką płata czołowego // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Niedobór metylotransferazy kuanidynooctanu: pierwszy wrodzony błąd metabolizmu kreatyny u człowieka // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda KJ, Kanavakis E., Xaidara A. et al. Naprzemienne porażenie połowicze w dzieciństwie czy rodzinna migrena porażenie połowicze? Nowa mutacja ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. padaczka w peroksysomach. Choroby // Padaczka, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Unikalny wzór EEC (rytm podobny do grzebienia) w chorobie syropu klonowego u noworodków // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson AM Glicyna jest koagonistą kompleksu receptor/kanał NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Napady noworodków reagujące na kwas folinowy // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Wrodzone błędy cyklu nukleotydów purynowych: niedobór adenylosukcynazy // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg AB, Vreken P., Abeling NG i in. Genotyp i fenotyp u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot KR, Kors EE, Hottenga J.J. i in. Nowe mutacje w genie pompy Na+, K+-ATPazy ATP1A2 związane z rodzinną hemiplegiczną migreną i łagodnymi rodzinnymi drgawkami niemowlęcymi // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. Cechy EEC zespołu niedoboru glut-1 // Padaczka, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Zmutowana podjednostka γ2 receptora GABA(A) w dziecięcej padaczce nieświadomości i drgawkach gorączkowych // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf Nl, Smeitink JA Zaburzenia mitochondrialne: propozycja uzgodnionych kryteriów diagnostycznych u niemowląt i dzieci // Neurology, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Badanie kliniczne 228 pacjentów z fenyloketonurią w Chinach kontynentalnych // Azja Południowo-Wschodnia J TropMed Public Health, 1999; 30 (Suplement 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Postępująca neurodegeneracja dziecięca spowodowana niedoborem dehydrogenazy 2-metylo-3-hydroksybutyrylo-CoA: nowy wrodzony błąd metabolizmu rozgałęzionych kwasów tłuszczowych i izoleucyny // Pediatr. Rez., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Postępująca padaczka miokloniczna // Móżdżek, 2004; 3:156-71.

Białka to te związki chemiczne, których aktywność prowadzi do powstania normalnych oznak zdrowego organizmu. Zaprzestanie syntezy określonego białka lub zmiana jego struktury prowadzi do powstania objawów patologicznych i rozwoju chorób. Wymieńmy kilka chorób spowodowanych naruszeniem struktury lub intensywności syntezy białek.

1. 
   Hemofilia klasyczna jest spowodowana brakiem w osoczu krwi jednego z białek biorących udział w krzepnięciu krwi; chorych ma zwiększone krwawienie
2. 
   Anemia sierpowata jest spowodowana zmianą pierwotnej struktury hemoglobiny: u chorych krwinki czerwone mają kształt sierpowaty, liczba krwinek czerwonych zmniejsza się w wyniku przyspieszonego procesu ich niszczenia; hemoglobina wiąże i przenosi mniej niż normalna ilość tlenu.
3. 
   Gigantyzm wynika ze zwiększonej ilości hormonu wzrostu; pacjenci są zbyt wysocy.
4. 
   Ślepota barw jest spowodowana brakiem pigmentu stożka siatkówki, który bierze udział w tworzeniu percepcji kolorów; daltoniści nie potrafią rozróżnić niektórych kolorów.
5. 
   Cukrzyca wiąże się z tzw. niedoborem hormonu insuliny, co może wynikać z różnych przyczyn: zmniejszenia ilości lub zmiany struktury wydzielanej insuliny, zmniejszenia ilości lub zmiany struktury wydzielanej insuliny. receptor insuliny. U chorych obserwuje się podwyższoną ilość glukozy we krwi i towarzyszące temu objawy patologiczne.
6. 
   Złośliwa cholesterolemia jest spowodowana brakiem normalnego białka receptorowego w błonie cytoplazmatycznej komórek, które rozpoznaje białko transportowe przenoszące cząsteczki cholesterolu; w organizmie pacjentów cholesterol niezbędny komórkom nie wnika do komórek, ale gromadzi się w dużych ilościach we krwi, odkłada się w ścianie naczyń krwionośnych, co prowadzi do ich zwężenia i szybkiego rozwoju nadciśnienia tętniczego w wczesny wiek.

Postępująca kseroderma jest spowodowana nieprawidłowym działaniem enzymów, które normalnie przeprowadzają odbudowę DNA uszkodzonego przez promienie UV w komórkach skóry; pacjenci nie mogą przebywać w świetle, ponieważ w tych warunkach rozwijają się u nich liczne owrzodzenia i stany zapalne skóry.

8. Mukowiscydoza jest spowodowana zmianą pierwotnej struktury białka, które tworzy kanał dla jonów SG w zewnętrznej błonie plazmatycznej; u pacjentów w drogach oddechowych gromadzi się duża ilość śluzu, co prowadzi do rozwoju chorób układu oddechowego.

2. Proteomika

Miniony XX wiek charakteryzował się pojawieniem się i szybkim rozwojem dyscyplin naukowych, które rozkładały zjawiska biologiczne na składowe i starały się wyjaśnić zjawiska życia poprzez opis właściwości cząsteczek, przede wszystkim biopolimerów, z których składają się żywe organizmy. Tymi naukami były biochemia, biofizyka, biologia molekularna, genetyka molekularna, wirusologia, biologia komórki, chemia bioorganiczna. Obecnie rozwijają się obszary nauki, które starają się, bazując na właściwościach składników, dać pełny obraz całego zjawiska biologicznego. Ta nowa, integracyjna strategia zrozumienia życia wymaga ogromnej ilości dodatkowych informacji. Nauki nowego stulecia – genomika, proteomika i bioinformatyka już zaczęły dostarczać mu materiału źródłowego.

Genomika to dyscyplina biologiczna, która bada strukturę i mechanizm

funkcjonowanie genomu w organizmach żywych. Genom- całość wszystkich genów i regionów międzygenowych dowolnego organizmu. Genomika strukturalna zajmuje się badaniem struktury genów i regionów międzygenowych, które mają ogromne znaczenie w regulacji aktywności genów. Genomika funkcjonalna bada funkcje genów, funkcje ich produktów białkowych. Przedmiotem genomiki porównawczej są genomy różnych organizmów, których porównanie pozwoli zrozumieć mechanizmy ewolucji organizmów, nieznane funkcje genów. Genomika pojawiła się na początku lat 90. wraz z projektem Human Genome Project. Celem tego projektu było określenie sekwencji wszystkich nukleotydów w ludzkim genomie z dokładnością do 0,01%. Do końca 1999 roku w pełni ujawniono strukturę genomu kilkudziesięciu gatunków bakterii, drożdży, glisty, Drosophila, rośliny Arabidopsis. W 2003 roku udało się rozszyfrować ludzki genom. Ludzki genom zawiera około 30 000 genów kodujących białka. Tylko 42% z nich zna swoją funkcję molekularną. Okazało się, że tylko 2% wszystkich chorób dziedzicznych jest związanych z defektami genów i chromosomów; 98% chorób jest związanych z dysregulacją prawidłowego genu. Geny wykazują swoją aktywność w syntetyzowanych białkach pełniących różne funkcje w komórce i organizmie.

W każdej konkretnej komórce w pewnym momencie działa pewien zestaw białek - proteom. Proteomika- nauka zajmująca się badaniem całości białek w komórkach w różnych warunkach fizjologicznych iw różnych okresach rozwoju, a także funkcjami tych białek. Istnieje istotna różnica między genomiką a proteomiką - genom jest stabilny dla danego gatunku, podczas gdy proteom jest indywidualny nie tylko dla różnych komórek tego samego organizmu, ale także dla jednej komórki, w zależności od jej stanu (podział, uśpienie, różnicowanie) itp.). Mnogość proteomów charakterystycznych dla organizmów wielokomórkowych sprawia, że ​​ich badanie jest niezwykle trudne. Jak dotąd nie jest nawet znana dokładna liczba białek w organizmie człowieka. Według niektórych szacunków są ich setki tysięcy; wyizolowano już tylko kilka tysięcy białek, a jeszcze mniej zbadano szczegółowo. Identyfikacja i charakterystyka białek to niezwykle złożony technicznie proces, który wymaga połączenia metod analizy biologicznej i komputerowej. Jednak opracowane w ostatnich latach metody wykrywania produktów aktywności genów – cząsteczek mRNA i białek – dają nadzieję na szybki postęp w tej dziedzinie. Powstały już metody pozwalające na jednoczesną detekcję setek białek komórkowych i porównywanie zestawów białek w różnych komórkach i tkankach w warunkach normalnych iw różnych patologiach. Jedną z takich metod jest użycie chipy biologiczne pozwalając na jednoczesną detekcję w badanym obiekcie tysięcy różnych substancji: kwasów nukleinowych i białek. Przed medycyną praktyczną otwierają się ogromne możliwości: dysponując mapą proteomiczną, szczegółowym atlasem całego kompleksu białkowego, lekarze wreszcie będą mieli długo wyczekiwaną możliwość leczenia samej choroby, a nie objawów.

Genomika i proteomika działają z tak ogromnymi ilościami informacji, że istnieje pilna potrzeba bioinformatyka- nauka, która gromadzi, sortuje, opisuje, analizuje i przetwarza nowe informacje o genach i białkach. Za pomocą metod matematycznych i technologii komputerowej naukowcy budują sieci genów, modelują procesy biochemiczne i inne procesy komórkowe. Za 10-15 lat genomika i proteomika osiągną taki poziom, że będzie można badać metabolom- złożony schemat interakcji wszystkich białek w żywej komórce. Eksperymenty na komórkach i ciele zostaną zastąpione eksperymentami na modelach komputerowych. Będzie można tworzyć i stosować poszczególne leki, opracowywać indywidualne działania profilaktyczne. Nowa wiedza będzie miała szczególnie silny wpływ na biologię rozwoju. Możliwe stanie się uzyskanie holistycznego i jednocześnie wystarczająco szczegółowego obrazu poszczególnych komórek, począwszy od komórki jajowej i plemników, aż po komórki zróżnicowane. Pozwoli to po raz pierwszy ilościowo śledzić interakcje poszczególnych komórek na różnych etapach embriogenezy, co od zawsze było marzeniem naukowców zajmujących się biologią rozwoju. Otwierają się nowe horyzonty w rozwiązywaniu takich problemów jak rakotwórczość i starzenie się. Postępy w genomice, proteomice i bioinformatyce będą miały decydujący wpływ na teorię ewolucji i systematykę organizmów.
3. Inżynieria białek
Właściwości fizyczne i chemiczne białek naturalnych często nie odpowiadają warunkom, w jakich białka te będą wykorzystywane przez człowieka. Konieczna jest zmiana jego struktury pierwszorzędowej, która zapewni powstanie białka o innej niż dotychczas strukturze przestrzennej i nowych właściwościach fizykochemicznych, które umożliwią pełnienie funkcji właściwych białku naturalnemu w innych warunkach. Bierze udział w budowie białek inżynieria białek. W celu uzyskania zmienionego białka stosuje się metody. chemia kombinatoryczna i wykonać mutagenezy ukierunkowanej- wprowadzenie specyficznych zmian w kodujących sekwencjach DNA, prowadzących do pewnych zmian w sekwencjach aminokwasowych. Do efektywnego zaprojektowania białka o pożądanych właściwościach konieczna jest znajomość wzorców kształtowania się struktury przestrzennej białka, od której zależą jego właściwości fizykochemiczne i funkcje, czyli konieczna jest wiedza o tym, jak powstaje struktura pierwszorzędowa białka. białka, każda z jego reszt aminokwasowych wpływa na właściwości i funkcje białka. Niestety, w przypadku większości białek nie jest znana trzeciorzędowa struktura, nie zawsze wiadomo, który aminokwas lub sekwencję aminokwasową należy zmienić, aby otrzymać białko o pożądanych właściwościach. Już teraz naukowcy za pomocą analizy komputerowej potrafią przewidzieć właściwości wielu białek na podstawie sekwencji ich reszt aminokwasowych. Taka analiza znacznie uprości procedurę tworzenia pożądanych białek. Tymczasem, aby otrzymać zmodyfikowane białko o pożądanych właściwościach, idą zasadniczo inną drogą: pozyskują kilka zmutowanych genów i znajdują produkt białkowy jednego z nich, który ma pożądane właściwości.

W przypadku mutagenezy ukierunkowanej na miejsce stosuje się różne podejścia eksperymentalne. Po otrzymaniu zmodyfikowanego genu jest on wbudowywany w konstrukt genetyczny i wprowadzany do komórek prokariotycznych lub eukariotycznych syntetyzujących białko kodowane przez ten konstrukt genetyczny. Potencjalne możliwości inżynierii białek są następujące.

1. 
   Zmieniając siłę wiązania konwertowanej substancji - substratu - z enzymem, możliwe jest zwiększenie ogólnej wydajności katalitycznej reakcji enzymatycznej.
2. 
   Zwiększając stabilność białka w szerokim zakresie temperatur i kwasowości pożywki, może być stosowany w warunkach, w których oryginalne białko ulega denaturacji i traci swoją aktywność.
3. 
   Tworząc białka, które mogą funkcjonować w bezwodnych rozpuszczalnikach, możliwe jest przeprowadzanie reakcji katalitycznych w warunkach niefizjologicznych.

4. Zmieniając centrum katalityczne enzymu można zwiększyć jego specyficzność i zmniejszyć liczbę niepożądanych reakcji ubocznych

5. Zwiększając odporność białka na rozkładające je enzymy, można uprościć procedurę jego oczyszczania.

b. Zmieniając białko w taki sposób, aby mogło ono funkcjonować bez zwykłego składnika niebędącego aminokwasem (witaminy, atomu metalu itp.), można je stosować w niektórych ciągłych procesach technologicznych.

7. Zmieniając strukturę regionów regulatorowych enzymu, można zmniejszyć stopień jego hamowania przez produkt reakcji enzymatycznej o typ ujemnego sprzężenia zwrotnego, a tym samym zwiększyć wydajność produktu.

8. Możesz stworzyć białko hybrydowe, które ma funkcje dwóch lub więcej białek. 9. Możliwe jest stworzenie białka hybrydowego, którego jeden z odcinków ułatwia uwalnianie białka hybrydowego z hodowanej komórki lub jego ekstrakcję z mieszaniny.

Spotkajmy się postęp w inżynierii genetycznej białek.

1. Zastępując cysteiną kilka reszt aminokwasowych lizozymu bakteriofaga T4, otrzymano enzym o dużej liczbie wiązań dwusiarczkowych, dzięki czemu enzym ten zachowywał swoją aktywność w podwyższonej temperaturze.

2. Zastąpienie reszty cysteiny resztą seryny w cząsteczce ludzkiego p-interferonu syntetyzowanej przez Escherichia coli zapobiegło powstawaniu kompleksów międzycząsteczkowych, w których aktywność przeciwwirusowa tego leku zmniejszyła się około 10-krotnie.

3. Zastąpienie reszty treoniny w pozycji 51 resztą proliny w cząsteczce enzymu syntetazy tyrozylo-tRNA zwiększyło dziesięciokrotnie aktywność katalityczną tego enzymu: zaczął szybko przyłączać tyrozynę do tRNA, które przenosi ten aminokwas do rybosomu podczas tłumaczenie.

4. Subtylizyny - bogate w serynę enzymy rozkładające białka. Są wydzielane przez wiele bakterii i są szeroko stosowane przez ludzi do biodegradacji. Silnie wiążą atomy wapnia, co zwiększa ich stabilność. Jednak w procesach przemysłowych występują związki chemiczne, które wiążą wapń, po czym subtylizyny tracą swoją aktywność. Zmieniając gen, naukowcy usunęli z enzymu aminokwasy zaangażowane w wiązanie wapnia i zastąpili jeden aminokwas innym, aby zwiększyć stabilność subtylizyny. Zmodyfikowany enzym okazał się stabilny i aktywny funkcjonalnie w warunkach zbliżonych do przemysłowych.

5. Wykazano, że możliwe jest stworzenie enzymu, który działa jak enzymy restrykcyjne rozszczepiające DNA w ściśle określonych miejscach. Naukowcy stworzyli białko hybrydowe, którego jeden fragment rozpoznaje określoną sekwencję reszt nukleotydowych w cząsteczce DNA, a drugi rozszczepia DNA w tym obszarze.

6. Tkankowy aktywator plazminogenu - enzym stosowany w klinice do rozpuszczania skrzepów krwi. Niestety jest szybko usuwany z układu krążenia i musi być podawany wielokrotnie lub w dużych dawkach, co skutkuje działaniami niepożądanymi. Poprzez wprowadzenie trzech ukierunkowanych mutacji w genie tego enzymu otrzymano długowieczny enzym o zwiększonym powinowactwie do degradowalnej fibryny io takiej samej aktywności fibrynolitycznej jak enzym pierwotny.

7. Zastępując jeden aminokwas w cząsteczce insuliny, naukowcy zapewnili, że przy podskórnym podaniu tego hormonu pacjentom z cukrzycą zmiana stężenia tego hormonu we krwi była zbliżona do fizjologicznej, jaka następuje po jedzeniu.

8. Istnieją trzy klasy interferonów o działaniu przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym, ale wykazujących różną specyficzność. Kuszące było stworzenie interferonu hybrydowego o właściwościach trzech typów interferonów. Stworzono geny hybrydowe, które obejmują fragmenty naturalnych genów interferonu kilku typów. Niektóre z tych genów, zintegrowane z komórkami bakteryjnymi, zapewniły syntezę hybrydowych interferonów o większej aktywności przeciwnowotworowej niż cząsteczki macierzyste.

9. Naturalny ludzki hormon wzrostu wiąże się nie tylko z receptorem tego hormonu, ale także z receptorem innego hormonu - prolaktyny. Aby uniknąć niepożądanych skutków ubocznych podczas kuracji, naukowcy postanowili wyeliminować możliwość przyłączenia hormonu wzrostu do receptora prolaktyny. Osiągnęli to, zastępując niektóre aminokwasy w pierwotnej strukturze hormonu wzrostu za pomocą inżynierii genetycznej.

10. Opracowując leki przeciwko zakażeniu wirusem HIV, naukowcy uzyskali białko hybrydowe, którego jeden fragment zapewniał specyficzne wiązanie tego białka tylko z limfocytami dotkniętymi wirusem, inny fragment penetrował białko hybrydowe do zaatakowanej komórki, a inny fragment zakłócał syntezę białek w zaatakowaną komórkę, co doprowadziło do jej śmierci.

Tym samym przekonaliśmy się, że zmieniając określone części cząsteczki białka, można nadać nowe właściwości już istniejącym białkom i stworzyć unikalne enzymy.

Białka to podstawa cel na leki. Obecnie znanych jest około 500 celów dla leków. W najbliższych latach ich liczba wzrośnie do 10 tysięcy, co pozwoli na stworzenie nowych, skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków. Ostatnio opracowano zasadniczo nowe podejście do poszukiwania leków: za cele uważa się nie pojedyncze białka, ale ich kompleksy, interakcje białko-białko i fałdowanie białek.