Immunologia słodu. Zunifikowany układ odpornościowy błony śluzowej (MALT)

Maltoma żołądka i dwunastnicy (B-cell MALT / mucous-associated lymphoid tissue / chłoniak o niskim stopniu złośliwości) to niskozróżnicowany nowotwór złośliwy z komórek B zlokalizowany w warstwie podśluzówkowej. Odnosi się do chłoniaków nieziarniczych.

Występuje stosunkowo rzadko, stanowi 1-5% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka.

Nieco częściej występuje u kobiet. Szczyt zachorowań przypada na siódmą lub ósmą dekadę życia (średnia wieku to 65 lat), choć można je spotkać w każdym wieku, m.in. u dzieci i młodzieży.

Udowodnionym czynnikiem sprawczym chłoniaka MALT jest Helicobacter pylori (HP) – ponad 90% słodu jest związane z HP. Pojawienie się tkanki limfatycznej w żołądku jest spowodowane stałą stymulacją antygenową przez produkty infekcji HP. Tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową żołądka (MALT) ostatecznie tworzy chłoniaki MALT o niskim i wysokim stopniu złośliwości. Chłoniaki MALT są wynikiem monoklonalnej T-zależnej proliferacji nowotworowych limfocytów B, które mogą naciekać gruczoły żołądkowe. W dwunastnicy maltoma występuje rzadko. Jej związek z infekcją HP nie został jeszcze ustalony, podobnie jak wpływ skutecznej eradykacji HP na przebieg choroby.

Objawy kliniczne chłoniaków MALT są niespecyficzne. W przypadku umiejscowienia w żołądku objawy kliniczne są identyczne z objawami choroby wrzodowej lub przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka. Rzadziej pacjenci niepokoją się gorączką, ogólnym osłabieniem, utratą masy ciała, zmniejszoną tolerancją wysiłku.

Diagnostyka

W wywiadzie życiowym czasami zwraca uwagę obecność chorób autoimmunologicznych: (choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia).

Podczas przeprowadzania FEGDS wykrywa się sztywność błony śluzowej, jej rozrost, formacje polipowate, owrzodzenia, wykrywa się obecność HP. Dodatkowe informacje diagnostyczne można uzyskać za pomocą ultrasonografii endoskopowej.

Główną metodą diagnostyczną jest badanie histologiczne błony śluzowej żołądka.

Badanie rentgenowskie żołądka i dwunastnicy z zawiesiną baru może ujawnić powstawanie lub miejscowe naciekanie ściany narządu.

CT i MRI również określają chłoniaka i jego częstość występowania, ale wyniki tych metod badawczych nie rozróżniają nowotworów złośliwych i łagodnych.

Diagnozę różnicową przeprowadza się przy przewlekłym zapaleniu błony śluzowej żołądka, chorobie wrzodowej, raku żołądka, chłoniaku żołądka, innych chłoniakach nieziarniczych.

Leczenie

Nie jest wymagana specjalna dieta.

Po zidentyfikowaniu udowodnionego czynnika etiologicznego HP przeprowadza się eradykację. Skuteczna eradykacja zakażenia HP skutkuje regresją chłoniaków typu MALT żołądka w 75% przypadków.

Skuteczność leczenia chirurgicznego, chemioterapii, radioterapii łącznie i osobno nie przewyższa wyników eradykacji HP.

Całkowitą remisję uzyskuje się w 75% przypadków.

Rola leczenia chirurgicznego jest ograniczona. W rzadkich przypadkach (przy nieskuteczności innych metod leczenia) wykonuje się częściową lub całkowitą resekcję żołądka.

Zapobieganie

Skutecznym środkiem zapobiegającym rozwojowi chłoniaka MALT jest eliminacja czynnika etiologicznego - eradykacja HP. Nie opracowano profilaktyki wtórnej, pacjenci są pod obserwacją przez kilka lat po pomyślnym zakończeniu leczenia. Po 3 miesiącach wykonuje się FEGDS z pobraniem biopsji do oceny morfologicznej. Zaleca się powtórne badania po 12 i 18 miesiącach.

Do realizacji określonej funkcji nadzoru nad genetyczną stałością środowiska wewnętrznego, zachowaniem odrębności biologicznej i gatunkowej w organizmie człowieka służy układ odpornościowy. System ten jest dość starożytny, jego początki znaleziono w cyklostomach.

Jak działa układ odpornościowy oparte na uznaniu "przyjaciel czy wróg" a także ciągły recykling, reprodukcja i interakcja elementów komórkowych.

Strukturalno-funkcjonalnyelementy układu odpornościowego

Układ odpornościowy jest wyspecjalizowaną, anatomicznie odrębną tkanką limfatyczną.

ona jest rozsiane po całym ciele w postaci różnych formacji limfoidalnych i pojedynczych komórek. Całkowita masa tej tkanki wynosi 1-2% masy ciała.

ALEnatomofizjologiczną zasadą układu odpornościowego jest narząd-krążenie.

W anatomicznie układ odpornościowy podpodzielone nacentralny orazperyferyjny narządy.

do władz centralnych immunitet m.in

Szpik kostny

grasica (grasica),

Narządy obwodowe:

 Narządy kapsułkowane: śledziona, węzły chłonne.

 Nieotoczkowa tkanka limfatyczna.

 Tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową (MALT). Włącznie z:

 Tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym (GALT – Gut-Associated Lymphoid Tissue) – migdałki, wyrostek robaczkowy, kępki Peyera, a także subpopulacja limfocytów śródnabłonkowych błony śluzowej przewodu pokarmowego.

 Tkanka limfatyczna związana z oskrzelami (BALT) i limfocyty śródnabłonkowe błony śluzowej układu oddechowego.

 Tkanka limfatyczna związana z żeńskimi narządami płciowymi (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue) oraz śródnabłonkowe limfocyty ich błony śluzowej.

 Tkanka limfatyczna związana z nosogardłem (NALT – Nose-Associated Lymphoid Tissue) oraz limfocyty śródnabłonkowe jej błony śluzowej.

 Subpopulacje limfocytów wątrobowych, które jako bariera limfoidalna „służą” krwi żyły wrotnej, która przenosi wszystkie substancje wchłaniane w jelicie.

 Tkanka limfatyczna związana ze skórą (SALT) – rozsiane limfocyty śródnabłonkowe oraz regionalne węzły chłonne i naczynia drenażu limfatycznego.

 Podsystem limfatyczny mózgu, w tym różne subpopulacje limfocytów i innych immunocytów.

 krew obwodowa- element transportowy i komunikacyjny układu odpornościowego.

Dlatego uzasadnione jest izolowanie miejscowych podukładów odpornościowych błon śluzowych, a także mózgu, wątroby, skóry i innych tkanek.

W każdej tkance populacje limfocytów i innych immunocytów mają swoje własne cechy. Ponadto migracja limfocytów do określonej tkanki zależy od ekspresji na błonie tzw. homing-Rts (dom – dom, miejsce „rejestracji” limfocytu).

Z funkcjonalnego punktu widzenia Można wyróżnić następujące narządy układu odpornościowego:

rozmnażanie i selekcja komórek układu odpornościowego (szpik kostny, grasica);

kontrola środowiska zewnętrznego lub interwencja egzogenna (układy limfatyczne skóry i błon śluzowych);

kontrola stałości genetycznej środowiska wewnętrznego (śledziona, węzły chłonne, wątroba, krew, limfa).

główne komórki funkcjonalne są 1) limfocyty. Ich liczba w organizmie sięga 10 12 . Oprócz limfocytów, wśród komórek funkcjonalnych w tkance limfatycznej są m.in

2) jednojądrowe i ziarnisteleukocyty, komórki tuczne i dendrytyczne. Niektóre komórki są skoncentrowane w poszczególnych narządach układu odpornościowego. systemy, inne- darmowy poruszać się po całym ciele.

W tkankach barierowych (błonach śluzowych i skórze) istnieje wielopoziomowy system ochrony organizmu przed obcymi czynnikami zakaźnymi i chemicznymi, zwany „tkanką limfatyczną związaną z błoną śluzową” (MALT). Obejmuje czynniki humoralne i komórki odporności wrodzonej i nabytej, a także nieimmunologiczne mechanizmy obronne. Jednym z ważnych elementów ochrony tkanek barierowych jest mikrobiota, której komensale z jednej strony pełnią funkcję metaboliczną i bezpośrednie działanie antypatogenne, a z drugiej stale stymulują MALT na różnych poziomach, a tym samym utrzymanie odporności tkanek barierowych w stanie „tlącej się” aktywacji i gotowości do szybkiego reagowania na inwazję obcych organizmów lub substancji. Antybiotyki, jako jedne z najczęściej przepisywanych leków, zaburzają liczbę, skład i aktywność mikroorganizmów symbiotycznych. W efekcie dochodzi do osłabienia odporności tkanek barierowych, co sprzyja kolonizacji błon śluzowych i skóry przez drobnoustroje chorobotwórcze, a zwłaszcza ich szczepy oporne na antybiotyki. Świadomość tego faktu wymaga zmiany taktyki przepisywania antybiotyków i wprowadzenia dodatkowych leków w celu podtrzymania aktywności MALT. Lekami kandydującymi do uzupełnienia etiotropowej terapii przeciwinfekcyjnej są wzorce mikroorganizmów symbiotycznych (mikroorganizmy związane z drobnoustrojami (MAMP)) lub, bardziej realistyczne z punktu widzenia farmakologii, ich minimalne fragmenty aktywne biologicznie (MBAF).

Słowa kluczowe: odporność błony śluzowej, mikrobiota, antybiotyki, immunosupresja, infekcje, antybiotykooporność, immunomodulacja, terapia zastępcza.

Do cytowania: Kozlov I.G. Mikrobiota, odporność błony śluzowej i antybiotyki: subtelności interakcji // BC. 2018. nr 8(I). s. 19-27

Mikrobiota, odporność błony śluzowej i antybiotyki: subtelność interakcji
IG Kozłow

D. Rogachev Narodowe Centrum Badań Medycznych Hematologii, Onkologii i Immunologii Dziecięcej, Moskwa

Istnieje wielopoziomowy system ochrony organizmu przed obcymi czynnikami zakaźnymi i chemicznymi, znany jako „tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową” (MALT), w tkankach barierowych (błona śluzowa i skóra). Obejmuje czynniki humoralne i komórki odporności wrodzonej i nabytej, a także nieimmunologiczne mechanizmy obronne. Jednym z ważnych składników ochrony tkanek barierowych jest mikrobiota, której komensale z jednej strony pełnią funkcje metaboliczne i bezpośrednie działanie antypatogenne, a z drugiej stale stymulują MALT na różnych poziomach, wspierając tym samym odporność tkanek barierowych w stanie „tlącej się aktywacji” i gotowości do szybkiej reakcji na inwazję obcych organizmów lub substancji. Antybiotyki, jako jedne z najczęściej przepisywanych leków, zaburzają liczbę, skład i aktywność mikroorganizmów symbiotycznych. W konsekwencji dochodzi do osłabienia odporności tkanek barierowych, co sprzyja kolonizacji błony śluzowej i skóry przez drobnoustroje chorobotwórcze, a zwłaszcza ich szczepy oporne na antybiotyki. Świadomość tego faktu wymaga zmiany taktyki przepisywania antybiotyków i wprowadzenia dodatkowych leków podtrzymujących aktywność MALT. Lekami kandydującymi do uzupełnienia etiotropowej terapii przeciwinfekcyjnej są wzorce molekularne związane z drobnoustrojami (MAMP) lub, co jest bardziej realne z farmakologicznego punktu widzenia, ich minimalnie aktywne biologicznie fragmenty (MBAF).

słowa kluczowe: odporność błony śluzowej, mikrobiota, antybiotyki, immunosupresja, infekcje, antybiotykooporność, immunomodulacja, terapia zastępcza.
dla cytatu: Kozlov I.G. Mikrobiota, odporność błony śluzowej i antybiotyki: precyzja interakcji // RMJ. 2018. nr 8(I). s. 19–27.

Artykuł przeglądowy poświęcony jest zawiłościom interakcji między mikrobiomem, odpornością błony śluzowej i antybiotykami

Wstęp

Immunologia w pierwszych dwóch dekadach XXI wieku. nadal cieszył się licznymi odkryciami, z których wiele miało charakter praktyczny i umożliwiło rozszyfrowanie patogenezy wielu chorób, zrozumienie mechanizmów działania niektórych powszechnie stosowanych leków. W tym okresie najbardziej interesujące z punktu widzenia medycyny praktycznej są wyniki trzech przenikających się obszarów badań podstawowych, a mianowicie badania odporności błon śluzowych (odporność tkanek barierowych) oraz odkrycie receptorów sygnałowych odporności wrodzonej (receptory rozpoznawania wzorców – PRR), charakterystykę prawidłowej mikroflory (mikrobioty) i opis jej interakcji z odpornością barierową, a także wpływ stosowania antybiotyków na układ odpornościowy błony śluzowej/mikrobiota.

Odporność błony śluzowej i wrodzone receptory sygnalizacji immunologicznej

W całym rozwoju immunologii odporność śluzówkowa (odporność błon śluzowych i skórnych, odporność tkanek barierowych) przyciągała uwagę badaczy, a zwłaszcza lekarzy. Wynika to z faktu, że zdecydowana większość odpowiedzi immunologicznych zachodzi właśnie w tkankach barierowych, które znajdują się pod ciągłym ładunkiem antygenowym w wyniku prób penetracji organizmu mikroorganizmów chorobotwórczych i ksenobiotyków (obcych lub obcych substancji o właściwościach immunogennych).
Jednocześnie całkowicie fizjologicznym reakcjom immunologicznym, mającym na celu utrzymanie homeostazy organizmu, prawie zawsze towarzyszy reakcja zapalna (sam stan zapalny jest integralną częścią pomyślnej realizacji odporności) oraz inne objawy negatywne z punktu widzenia pacjenta, co prowadzi do go do konieczności szukania pomocy u lekarza. Katar, kaszel, ból gardła, biegunki i niestrawności, stany zapalne skóry z jednej strony, a reakcje alergiczne z drugiej - występowanie tych wszystkich problemów nie odbywa się bez udziału odporności śluzówkowej, są one najczęstszą powody wizyt u lekarzy różnych specjalności. Co dziwne, pomimo różnej lokalizacji i dość odmiennych objawów, patogeneza wszystkich tych schorzeń (i wielu innych) opiera się na tych samych mechanizmach aktywacji odporności śluzówkowej.
Odporność błony śluzowej jest realizowana przez pojedynczy system strukturalny zwany „tkanką limfatyczną związaną z błoną śluzową” (MALT) (tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową - MALT). Strukturyzacja MALT odbywa się na piętrach, w zależności od tego, gdzie anatomicznie znajduje się ta lub inna tkanka barierowa:
TALT - nosogardło, trąbka Eustachiusza, ucho.
NALT - jama nosowa, jama ustna i część ustna gardła, spojówka.
BALT - tchawica, oskrzela, płuca, gruczoły sutkowe (u kobiet).
GALT - 1) przełyk, żołądek, jelito cienkie;
2) jelita grubego i proksymalnych odcinków układu moczowo-płciowego; dystalne odcinki układu moczowo-płciowego.
SÓL - skóra (skóra właściwa).
MALT to największa część układu odpornościowego, gdzie na łącznej powierzchni 400 m 2 znajduje się około 50% komórek immunokompetentnych. Reprezentowane są tutaj komórki odporności wrodzonej i nabytej. Oprócz komórek w MALT skoncentrowane są również inne mechanizmy obronne.
W dowolnej części MALT mechanizmy ochrony mają podobną organizację (chociaż istnieją różnice między piętrami -
mi):
Górną „bezwładną” barierę stanowi warstwa śluzu lub w przypadku skóry „sucha” warstwa zbudowana z keratyny. Głównymi czynnikami ochronnymi występującymi na tym poziomie są bariera fizyczna, peptydy przeciwdrobnoustrojowe, wydzielnicze IgA, składniki układu dopełniacza oraz mikrobiota. Jest oczywiste, że bezwładność tej struktury jest bardzo warunkowa, ponieważ stale zachodzą tu aktywne reakcje zabijania mikroorganizmów i wiele biochemicznych procesów metabolicznych.
Warstwa nabłonkowa od dawna uważana jest jedynie za barierę fizyczną. Dziś pogląd ten znacznie się zmienił. Po pierwsze stwierdzono, że komórki nabłonkowe wykazują ekspresję receptorów odpowiedzialnych za interakcję z mikroorganizmami, które są zdolne do wyzwalania aktywacji tych komórek z następczą produkcją peptydów przeciwdrobnoustrojowych, a także kaskadą cząsteczek regulatorowych (cytokin) i ekspresją na komórkach nabłonkowych koreceptory dla komórek układu odpornościowego. Po drugie, w „nieprzepuszczalnej” warstwie nabłonka stwierdzono komórki dendrytyczne (głównie jamy ustnej, układu oddechowego, układu moczowo-płciowego, skóry) i wielofałdowe, czyli komórki M (jelito cienkie, migdałki, migdałki), które dokonują kontrolowanego przenikania przez bariera wewnątrz organizmu obcego materiału. Ten kontrolowany „ruch” jest niezbędny do utrzymania odporności barierowej w „tonusie” i ostrzegania układu odpornościowego o zmieniającym się środowisku (na przykład brak równowagi w mikroflorze lub wnikanie patogennych mikroorganizmów na błony śluzowe i skórę). Innymi słowy, układ odpornościowy tkanek barierowych jest zawsze w stanie „tlącej się” aktywacji, co pozwala mu szybko i skutecznie reagować na agresję.

Podnabłonkowa luźna tkanka łączna blaszka właściwa(blaszka właściwa), gdzie komórki odporności wrodzonej są rozproszone w wysokim stężeniu: kilka populacji komórek dendrytycznych, makrofagów, naturalnych zabójców, granulocytów, limfocytów odporności wrodzonej itp.
Pod nabłonkiem blaszka właściwa istnieją tak zwane „izolowane pęcherzyki limfatyczne”, które są reprezentacją odporności nabytej w tkankach barierowych. Pęcherzyki te są dobrze zorganizowane ze strefami komórek T i B oraz centrum kiełkowania. Strefy komórek T zawierają prawie wszystkie subpopulacje pomocników T αβTCR CD4+ (Th1, Th2 i Th17), komórek T regulatorowych wytwarzających IL-10 i efektorów T CD8+. Strefy komórek B są zdominowane przez limfocyty B wydzielające IgA. To właśnie do tych pęcherzyków komórki dendrytyczne i komórki M dostarczają materiał antygenowy, inicjując adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Adaptacyjny układ odpornościowy tkanek barierowych jest ściśle powiązany z regionalnymi formacjami limfatycznymi: kępkami Peyera, wyrostkiem robaczkowym, migdałkami itp., które umożliwiają przeniesienie odpowiedzi immunologicznej z poziomu lokalnego na ogólnoustrojowy.
Tym samym MALT zapewnia wielopoziomową ochronę organizmu przed wnikaniem patogenów i substancji obcych: od „pasywnej” humoralnej, poprzez czynną antygenowo-niespecyficzną odporność wrodzoną, do wysoce swoistej odporności nabytej, z możliwością przejścia z poziomu lokalnego do systemowego.
Oprócz opisanej powyżej pojedynczej organizacji strukturalnej istnieje jeszcze jedna cecha, która sprawia, że ​​MALT jest odrębnym (a nawet w pewnym sensie prawie autonomicznym) podsystemem w ramach ogólnej odporności. Jest to tak zwane „prawo naprowadzające MALT”. Zgodnie z tym prawem aktywacja odporności nabytej w dowolnej części MALT prowadzi do powstania puli komórek swoistych dla antygenu, z których część pozostaje w miejscu początku odpowiedzi immunologicznej, a część wchodzi do układu krążenie i osiada (homing) tylko w innych przedziałach MALT. Na przykład, jeśli wejście patogenu następuje w jelicie (GALT), to po pewnym czasie w pęcherzykach limfatycznych oskrzelowo-płucnych można wykryć specyficzne dla patogenu limfocyty B wydzielające IgA. blaszka właściwa(BALT). Dzięki temu mechanizmowi powstaje globalna ochrona wszystkich tkanek barierowych.
Zainteresowanie odkryciem i charakterystyką receptorów sygnału odporności wrodzonej (receptory rozpoznające wzorce sygnałowe - sPRR) wynika nie tylko z Nagrody Nobla w dziedzinie biologii i medycyny w 2011 roku, ale także z ważnych aspektów aplikacyjnych: od zrozumienia, w jaki sposób pierwsze -obrona zakaźna przeprowadzana jest w organizmie, do tworzenia nowych leków do leczenia przewlekłych chorób zapalnych, autoimmunologicznych i autozapalnych.
sPRR są głównymi receptorami, które pośredniczą w komunikacji między komórkami odporności wrodzonej a innymi komórkami organizmu, w tym komórkami nielimfoidalnymi i komórkami odporności nabytej. Skupiają wszystkie elementy układu odpornościowego i koordynują jego działanie. Za pomocą tych receptorów odporność wrodzona rozpoznaje wysoce konserwatywne cząsteczki strukturalne obecne w dużych grupach taksonomicznych mikroorganizmów (tab. 1).

Cząsteczki te nazywane są wzorcami molekularnymi związanymi z patogenami (PAMP). Najbardziej znane PAMP to bakteryjny lipopolisacharyd (LPS) (Gram(-) - bakterie Gram-ujemne), kwasy lipotejchojowe (Gram(+) - bakterie Gram-dodatnie), peptydoglikan (PG) (bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie) , mannany, bakteryjne DNA, dwuniciowe RNA wirusów, glukany grzybowe itp. .
Receptory odporności wrodzonej, które są odpowiedzialne za rozpoznawanie PAMP, nazwano receptorami rozpoznawania wzorców (PRR). Zgodnie z ich funkcją można je podzielić na dwie grupy: endocytarne i sygnałowe. Endocytarne PRR (mannoza
receptory i receptory zmiatające) są znane w immunologii od dawna - zapewniają procesy fagocytozy z późniejszym dostarczeniem patogenu do lizosomów (początek adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej).
Wśród sPRR najważniejsze są trzy rodziny: receptory Toll-like (TLR), NOD-like (NLR) i RIG-like receptors (RLR). Dwie ostatnie rodziny obejmują po 2 przedstawicieli PRR (NOD-1 i -2; RIG-1 i MDA-5), zlokalizowanych wewnątrzkomórkowo i tworzących mechanizm „alarmu o nieautoryzowanym przełomie” bakteryjnego (NLR) lub wirusowego ( RLR) patogenu do komórki lub „uciec” go z fagolizosomu.
Najlepiej zbadanymi receptorami sPRR są receptory Toll-podobne (TLR). Te receptory były pierwsze
opisane u Drosophila, u których z jednej strony odpowiadają za rozwój embrionalny, a z drugiej zapewniają odporność przeciwgrzybiczą. Obecnie scharakteryzowano 15 TLR u ssaków i ludzi, które znajdują się na błonie, w endosomach lub w cytoplazmie komórek realizujących pierwszą linię obrony (neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne, śródbłonkowe i nabłonkowe skóry i błony śluzowe).
W przeciwieństwie do endocytarnych PRR odpowiedzialnych za fagocytozę, interakcji TLR z odpowiednim PAMP nie towarzyszy absorpcja patogenu, ale prowadzi do zmiany ekspresji dużej liczby genów, a w szczególności prozapalnych geny cytokin, w których pośredniczy sekwencyjna aktywacja białek adaptorowych (na przykład MyD88), kinaz białkowych (na przykład IRAK-4) i czynników transkrypcyjnych (na przykład NF-κB).
Na poziomie organizmu aktywacja syntezy i wydzielania cytokin prozapalnych (interleukiny (IL) -1, -2, -6, -8, -12, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interferon-γ, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów) powoduje rozwój reakcji zapalnej z połączeniem wszystkich dostępnych systemów obronnych przed czynnikami infekcyjnymi. Na poziomie komórkowym efekt realizowany jest w trzech kierunkach. Po pierwsze, następuje aktywacja samych komórek niosących sPRR i znaczny wzrost ich potencjału ochronnego (produkcja peptydów przeciwdrobnoustrojowych i dopełniacza, fagocytoza, aktywność trawienna, produkcja reaktywnych form tlenu). Po drugie, aktywują się już istniejące antygenowo swoiste komórki odporności nabytej i wzmacniają swoje funkcje efektorowe. W szczególności dojrzałe limfocyty B zwiększają produkcję immunoglobulin (sIgA) i stają się bardziej wrażliwe na stymulację antygenową, podczas gdy efektory T zwiększają swoje funkcje zabójcze. I po trzecie, naiwne limfocyty są aktywowane (primowane) i przygotowane na początek adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej.
To dzięki sPRR nabłonek barierowy i komórki dendrytyczne błony śluzowej są rozpoznawane we wczesnych stadiach prób inwazji drobnoustrojów. Poprzez te same receptory komórki odporności wrodzonej i nabytej warstwy podśluzówkowej lub samej skóry właściwej reagują na patogeny, które już przeniknęły przez barierę. Aby zaimplementować efekt za pomocą sPRR, nie jest wymagana proliferacja komórek i tworzenie klonu specyficznego dla antygenu (niezbędnego do adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej), a reakcje efektorowe po rozpoznaniu przez te receptory PAMP zachodzą natychmiast. Fakt ten wyjaśnia wysoki stopień wrodzonych mechanizmów odpornościowych eliminacji patogenów.

Mikrobiota: immunologiczne mechanizmy symbiozy

To właśnie z badaniem mikrobiomu lub całości mikroorganizmów (normoflora, komensale), które żyją w makroorganizmie i są z nim w symbiozie, powstało pojęcie „superorganizmu” jako międzygatunkowej całości.

Mieszanina

Mikrobiota jest obecna w każdym organizmie wielokomórkowym, a jej skład jest specyficzny dla każdego gatunku organizmu. Istnieją również różnice w obrębie gatunku, w zależności od warunków życia i nawyków żywieniowych poszczególnych osobników.
U człowieka mikrobiota liczy ponad 1000 gatunków mikroorganizmów (bakterie, wirusy, grzyby, robaki, pierwotniaki), choć bardzo trudno jest dokładnie oszacować ten parametr (ponieważ wiele gatunków nie jest wysiewanych, a ocenę przeprowadzono na podstawie wieloparametrycznego równoległego sekwencjonowania DNA). Objętość mikrobiomu szacuje się na 1014 komórek, co stanowi 10-krotność liczby komórek w ludzkim ciele, a liczba genów w mikrobiocie jest 100 razy większa niż u gospodarza.
Ilość i skład mikrobiomu na poszczególnych piętrach MALT-u również znacznie się różnią. Najuboższa mikrobiota znajduje się w dolnych drogach oddechowych i dystalnym odcinku moczowo-płciowym (wcześniej sądzono, że są one jałowe, ale ostatnie badania wskazują na obecność tam również normoflory). Największa mikroflora zasiedla jelito cienkie i grube i jest najlepiej zbadana.
Mikrobiota jelitowa jest niewątpliwie zdominowana przez bakterie, a wśród nich beztlenowce spokrewnione z rodzajami. Firmicutes (95% Clostridia) oraz Bacteroides. Przedstawiciele rodzaju Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia oraz Fuzobakterie reprezentowana w znacznie mniejszym stopniu. Bakterie w jelicie występują w dwóch stanach, tworząc mozaikowy biofilm międzygatunkowy w górnej części warstwy śluzowej lub będąc w postaci planktonu w części ciemieniowej światła jelita. Uważa się, że skład i ilość mikroflory jelitowej jest dość stabilna i utrzymuje się zarówno dzięki zamknięciu międzygatunkowemu, jak i wpływom makroorganizmów.

Funkcje

Jak już wspomniano, mikrobiota i makroorganizm są w symbiozie. Czasami te relacje są bardzo egzotyczne. Na przykład mikroorganizmy z gatunku Vibrio fischeri tworzą kolonie i tworzą fluorescencyjną „latarnię” w kałamarnicach hawajskich głębinowych.
Standardowa symbioza mikrobiomu i makroorganizmu opiera się na wzajemnych korzyściach: żywiciel „zapewnia” mikroorganizmowi siedlisko i pożywienie, a mikroorganizm chroni żywiciela przed ekspansją innych mikroorganizmów (infekcja), dostarcza mu niektórych składników odżywczych, a także ułatwia trawienie składników żywności. Do najważniejszych korzystnych właściwości mikrobiomu należą:
metabolizm węglowodanów niestrawnych i dostarczanie gospodarzowi nośników energii (ATP);
udział w metabolizmie kwasów tłuszczowych i kwasów żółciowych;
synteza witamin, do której komórki makroorganizmu nie są zdolne;
bezpośrednia konkurencja z mikroorganizmami chorobotwórczymi i zapobieganie kolonizacji przez nie przewodu pokarmowego żywiciela;
stymulacja odporności błony śluzowej gospodarza.

Interakcja mikrobiomu i MALT

Początkowo sądzono, że układ odpornościowy gospodarza po prostu ignoruje obecność mikroorganizmów komensalnych. Za tym punktem widzenia przemawia organizacja pierwszej linii obrony – „pasywnej” bariery pokrywającej nabłonek. Składa się z dwóch warstw, górna jest bardziej płynna i płynna, a dolna jest bardziej gęsta. Normalnie biofilm komensalny znajduje się w górnej warstwie, co powinno wykluczać kontakt mikroorganizmów z nabłonkiem. Ponadto nabłonek syntetyzuje peptydy przeciwdrobnoustrojowe, które mogą dyfundować do warstwy śluzu i tworzyć gradient stężeń. Na pewnym poziomie błony śluzowej stężenie to staje się wystarczające do bezpośredniej lizy bakterii próbujących przeniknąć przez barierę. Dodatkowym, nie mniej skutecznym mechanizmem ochronnym przed inwazją jest translokacja przez nabłonek do warstwy śluzowej wydzielniczej IgA (sIgA), która zawiera przeciwciała skierowane przeciwko mikroorganizmom normalnej flory. Oczywiście sIgA jest również rozprowadzana wzdłuż gradientu stężeń i na pewnym poziomie błony śluzowej, „przyklejając się” do bakterii, zatrzymuje ich przejście do przestrzeni pod nią.
Inny punkt widzenia sugeruje, że w procesie ewolucji rozwinęły się mechanizmy zapewniające tolerancję układu odpornościowego gospodarza na mikrobiom. Za tym punktem widzenia przemawia również czynnik czasowy pojawiania się mikrobiomu od pierwszych sekund życia żywiciela, kiedy jego układ odpornościowy nie dysponuje jeszcze pełnym arsenałem pozwalającym na odróżnienie własnego od obcego, tj. mikrobiota jest postrzegana przez układ odpornościowy jako coś własnego.
Do tej pory nie ma absolutnego zrozumienia wszystkich zawiłości interakcji MALT: idea mikrobiomu i obie poprzednie koncepcje mogą być częściowo uzasadnione. Jednak liczne badania odporności zwierząt gnotobiontowych (zwierzęta laboratoryjne trzymane od urodzenia w sterylnych warunkach), zwierząt z nokautem (zwierzęta laboratoryjne, u których jeden lub drugi gen odpowiedzi immunologicznej jest selektywnie wyłączony) oraz zwierząt leczonych długotrwałymi cyklami szeroko zakrojonych spektrum antybiotyków pozwoliło eksperymentalnie uzasadnić, w jaki sposób ta interakcja zachodzi w zasadzie.
Obecność przeciwciał przeciwko mikroorganizmom symbiotycznym w składzie sIgA wskazuje, że pomimo mechanicznej bariery śluzowej one same lub ich składniki wchodzą w kontakt z MALT i indukują humoralną adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Co więcej, sądząc po stale oznaczanych mianach tych przeciwciał, zdarzenie to nie jest rzadkie, a brak normoflory prowadzi do zmniejszenia produkcji sIgA i wielkości kępek Peyera, w których znajdują się komórki plazmatyczne, które je syntetyzują.
Ponadto w przekonujący sposób wykazano, że składniki ściany komórkowej i zawartość wewnętrzna komensali są dobrze rozpoznawane przez sPRR (TLR i NOD) wyrażane przez nabłonek i komórki odporności wrodzonej i są niezbędne do:
aktywacja produkcji śluzu i peptydów przeciwdrobnoustrojowych przez komórki nabłonka oraz zagęszczenie kontaktów międzykomórkowych, co powoduje zmniejszenie przepuszczalności warstwy nabłonka;
rozwój izolowanych pęcherzyków limfatycznych blaszka właściwa wymagane do skutecznej odporności nabytej;
przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th1 (adaptacyjna odporność komórkowa zapobiegająca hiperaktywacji proalergicznej adaptacyjnej odpowiedzi humoralnej);
tworzenie lokalnej puli limfocytów Th17, które są odpowiedzialne za aktywność neutrofili i ich wczesne włączenie do obrony przeciwbakteryjnej MALT, a także za przełączanie klas immunoglobulin w limfocytach B;
synteza i akumulacja pro-IL-1 i pro-IL-18 w makrofagach MALT, co znacznie przyspiesza odpowiedź immunologiczną w przypadku próby penetracji patogenów (wymagane jest jedynie przetworzenie tych cytokin do postaci aktywnej).
Ze względu na fakt, że składniki nie tylko patogenów, ale także normalnej flory są zdolne do interakcji z receptorami sygnalizacyjnymi odporności wrodzonej, zaproponowano rewizję terminu „PAMP”. Wielu autorów proponuje zastąpienie pierwszej litery „P” (od „patogen”) literą „M” (od „mikrob”). W ten sposób „PAMP” staje się „MAMP”.
Biorąc pod uwagę stałą obecność mikroflory i jej interakcję lub
jego składników z sPRR i w oparciu o ich „prozapalną” orientację
receptorów i ich szlaków sygnalizacyjnych, byłoby całkiem oczywiste oczekiwanie, że mikrobiom powinien indukować ciągłą odpowiedź zapalną w MALT i rozwój ciężkich chorób. Tak się jednak nie dzieje. Wręcz przeciwnie, brak normoflory powoduje takie choroby, a przynajmniej jest z nimi ściśle związany. Dlaczego tak się dzieje, pozostaje niejasne, ale istnieją dowody na immunosupresyjne/tolerogenne działanie mikrobiomu. Na przykład polisacharyd A, jeden z głównych składników mikrobiomu, Bacteroides fragilis, jest w stanie, łącząc się z TLR-2 na komórkach odporności wrodzonej, blokować ich aktywność prozapalną. Ponadto obecność mikrobiomu prowadzi do „przewlekłej” aktywacji swoistych dla komensali komórek T regulatorowych (Treg i Tr1) i produkcji przez nie głównej cytokiny przeciwzapalnej – IL-10. Ale te mechanizmy wyraźnie nie wystarczają do wyjaśnienia paradoksalnych różnic w wynikach interakcji mikrobiomu i patogenów z MALT.
Tym samym, mimo pozostałych pytań, można śmiało stwierdzić, że mikrobiota w sposób ciągły sygnalizuje MALT o swoim stanie i utrzymuje odporność barierową w stanie aktywacji bez generowania odpowiedzi zapalnej. Tłumienie aktywacji za pośrednictwem mikrobiomu
wiąże się z naruszeniem funkcji barierowej MALT i rozwojem przewlekłych chorób zapalnych.

Antybiotyki i immunosupresja

Temat antybiotyków i odporności jest omawiany w różnych aspektach od ponad wieku. Empiryczne próby oddziaływania na układ odpornościowy w celu wzmocnienia walki z infekcjami powstały na długo przed „erą antybiotyków” (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Nawet odkrywca penicyliny, A. Fleming, swoje eksperymenty z działaniem bakteriobójczym rozpoczął od badania lizozymu, jednego z najważniejszych humoralnych czynników odporności wrodzonej. Ale wraz z pojawieniem się antybiotyków, ze względu na absolutną jasność ich mechanizmu i spektrum działania, a także ich bezwarunkową skuteczność, immunoterapia infekcji zeszła na dalszy plan i praktycznie się nie rozwinęła. Obecnie sytuacja zaczyna się zasadniczo zmieniać w związku z nadejściem „ery antybiotykooporności”, a terapia immunomodulacyjna staje się jedną z realnych alternatyw dla chemioterapii przeciwinfekcyjnej.
W dobie antybiotyków sama ideologia stosowania tych leków zakładała udział układu odpornościowego w procesach eliminacji patogenów. Uważano, że zadaniem antybiotyku (zwłaszcza bakteriostatycznego) jest powstrzymanie niekontrolowanego namnażania się bakterii, aby umożliwić układowi odpornościowemu ich całkowite usunięcie z organizmu. W związku z tym na etapie badań przedklinicznych wszystkie nowoczesne antybiotyki zostały przetestowane pod kątem wpływu na układ odpornościowy, zanim trafiły na rynek. Wyniki tych badań były różne. Niektóre antybiotyki, na przykład makrolidy, nie tylko nie hamowały układu odpornościowego, ale miały również pozytywny wpływ na komórki immunokompetentne. Przeciwnie, antybiotyki z grupy tetracyklin wykazywały umiarkowaną immunotoksyczność. Generalnie jednak nie stwierdzono bezpośredniego negatywnego wpływu szeroko stosowanych w klinice antybiotyków przeciwinfekcyjnych na układ odpornościowy.
Zupełnie inny obraz wyłania się, gdy oceniamy pośrednie działanie immunosupresyjne antybiotyków (zwłaszcza antybiotyków o szerokim spektrum działania) z punktu widzenia interakcji między mikrobiomem a MALT.
Na modelach zwierząt doświadczalnych i ludzi w warunkach klinicznych wielokrotnie potwierdzono, że antybiotyki prowadzą do zmiany mikrobiomu. Na przykład klindamycyna w postaci 7-dniowego kursu zmienia skład gatunkowy komensali z rodzaju na prawie 2 lata u ludzi. Bacteroides. Pięciodniowa kuracja cyprofloksacyną prowadzi do zmiany mikroflory człowieka o prawie 30%. Częściowe przywrócenie mikroflory po kursie cyprofloksacyny zajmuje około miesiąca; niektóre rodzaje komensali nie regenerują się. Amoksycylina w dawkach terapeutycznych niszczy Lactobacillus. Podobne dane dotyczące braku równowagi mikroflory (dysbiozy) wykazano dla metronidazolu, streptomycyny, neomycyny, wankomycyny, tetracykliny, ampicyliny, cefoperazonu
i ich kombinacje.
Zmiany w mikroflorze, w których pośredniczą antybiotyki, mogą prowadzić do dwóch negatywnych konsekwencji.
Po pierwsze, nawet niecałkowite (selektywne) stłumienie normoflory przez antybiotyki - tylko wyodrębnioną grupę mikroorganizmów - prowadzi do zastąpienia ich patogenami i zachwiania równowagi całej mikrobioty. Miejsce komensali po kursach chemioterapii przeciwbakteryjnej zajmują grzyby, takie jak Candida albicans i rodzajów bakterii odmieniec oraz Staphylococcus, jak również Clostridium trudne. Ponadto przy długich kursach antybiotykoterapii prawdopodobieństwo zasiedlenia zwolnionego miejsca szczepami antybiotykoopornymi jest bardzo duże, co w tej sytuacji ma niewątpliwą przewagę. Zmiana składu mikrobiomu powoduje oczywiście również znaczne zaburzenia funkcji metabolicznych komensali z zahamowaniem produkcji korzystnych składników pokarmowych i produkcji substancji szkodliwych dla organizmu żywiciela (toksyn). Klasycznym klinicznym przykładem konsekwencji braku równowagi mikrobioty po podaniu antybiotyku jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego spowodowane kolonizacją jelita. Clostridium trudne .
Po drugie, zmiana ilości i składu mikroflory bakteryjnej podczas antybiotykoterapii zmienia jej interakcję z lokalnym układem immunologicznym, co skutkuje jednoczesnym zmniejszeniem ładunku aktywującego i tolerogennego komensali na wszystkich poziomach ochrony MALT. W tym przypadku dwa równoległe
scenariusz:
Na poziomie nabłonka obserwuje się zmniejszenie wydzielania śluzu i przerzedzenie bariery „pasywnej”. Jednocześnie zmniejsza się wydzielanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych. Blaszka właściwa następuje rozregulowanie odporności nabytej limfocytów T, aw szczególności zmniejsza się produkcja interferonu-γ (Th1) i IL-17 (Th17), zmniejsza się liczba Treg wydzielających IL-10. Brak równowagi w odpowiedziach pomocniczych T typu 1 i 17 powoduje ekspansję komórek Th2, po której następuje przewaga limfocytów B wytwarzających IgE (typu proalergicznego) i spadek produkcji ochronnej sIgA. Wszystkie te zmiany osłabiają funkcję barierową i stwarzają sprzyjające warunki do inwazji wszelkich mikroorganizmów i rozwoju infekcji ogólnoustrojowych, w tym szczepów antybiotykoopornych. Ponadto tworzone są warunki do stymulacji alergicznego zapalenia.
Przeciwnie, komórkowy składnik odporności wrodzonej wzrasta: wzrasta liczba naturalnych zabójców i makrofagów. Zniesienie supresyjnego działania Treg, zmniejszenie stężenia polisacharydu A B. fragilis, zastąpienie mikrobioty MAMP przez PAMP patogenów zaburza równowagę tolerogenno-aktywacyjną MALT i sprzyja indukowanemu przez sPRR uwalnianiu cytokin prozapalnych. Oczywiście w ten sposób kompensowany jest brak funkcji ochronnych nabłonka i odporności nabytej, ale jednocześnie dochodzi do reakcji zapalnej w miejscu zachwiania równowagi mikrobioty.
Należy również wziąć pod uwagę, że wszystkie kompartmenty MALT są ze sobą ściśle powiązane ze względu na selektywne zasiedlanie, a brak równowagi immunologicznej w jednej części tego podsystemu doprowadzi do zakłócenia pracy wszystkich pozostałych, co może skutkować uogólnieniem procesów immunozapalnych i występowanie chorób przewlekłych. Wykazano, że zaburzenia mikroflory są ściśle związane z rozwojem chorób o podłożu immunologicznym, takich jak nieswoiste zapalenie jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), reumatoidalne zapalenie stawów, alergie, cukrzyca typu 2 i otyłość.
Podsumowując tę ​​część przeglądu, należy zauważyć, że najnowsze dane dotyczące interakcji mikrobiomu i MALT oraz wpływu antybiotyków na tę interakcję stwarzają potrzebę dostosowania standardowej chemioterapii przeciwdrobnoustrojowej w celu skorygowania brak równowagi w mikrobiomie i/lub (co ważniejsze) utrzymanie MALT w stanie „działającym”.

Możliwości przezwyciężenia immunosupresji wywołanej antybiotykami

Temat pośredniej immunosupresji, w której pośredniczy mikroflora, w wyniku przepisywania antybiotyków, dopiero zaczyna być istotny dla społeczności medycznej. Biorąc jednak pod uwagę jego znaczenie dla różnych dziedzin medycyny oraz narastający problem antybiotykooporności, w najbliższym czasie możemy spodziewać się licznych prób rozwiązania tego problemu. Istnieją już pewne doświadczenia w tej dziedzinie.

Przeszczep mikroflory kałowej (FMT)

FMT polega na pobraniu kału od dawcy, izolacji mikroorganizmów i podaniu ich pacjentowi z zaburzoną mikrobiomem. Jednocześnie droga doodbytnicza podania nie jest optymalna, ponieważ mikrobiota dawcy nie przedostaje się do górnego odcinka jelita. W związku z tym opracowywane są specjalne postacie dawkowania do podawania doustnego. Dziś ta metoda jest uważana za najskuteczniejszy sposób przywracania mikroflory przewodu pokarmowego. Ma jednak szereg istotnych niedociągnięć.
Pierwszym problemem jest dobór dawcy pod kątem „normalności” mikrobiomu. W celu zbadania mikrobiomu kałowego konieczne jest przeprowadzenie sekwencjonowania całego jego genomu, a jak już wspomniano, liczba genów w mikrobiocie jest 100 razy większa niż w genomie człowieka. Drugą trudnością jest zbieżność prawidłowej mikroflory dawcy i biorcy. Biorąc pod uwagę fakt, że mikrobiota jelitowa jest dość indywidualna i kształtuje się m.in. w zależności od trybu życia i warunków żywieniowych, a także fakt, że w praktyce nie jest możliwe dokonanie analizy porównawczej (u biorcy, mikrobiota uległa już zmianie w momencie kontaktu z kliniką), selekcja dawcy nastąpi empirycznie (z reguły są to najbliżsi krewni), co obniża bezpieczeństwo metody. Na bezpieczeństwo FMT ma również wpływ przeszczepienie żywych mikroorganizmów pacjentowi z niedoskonałą barierą śluzówkową i upośledzoną odpornością miejscową (MALT). Może to potencjalnie prowadzić do infekcji i powikłań stanu pacjenta. I wreszcie potrzebna jest zgoda pacjenta na taki zabieg.
Dlatego skalowanie FMT na skalę przemysłową jest bardzo problematyczne, a procedura ta jest obecnie stosowana (i oczywiście będzie stosowana) w ostateczności, gdy niemożliwe jest zniszczenie patogenu innymi sposobami, np. szczepów opornych na antybiotyki. Obecnie wykazano skuteczność FMT (80-100%) w przypadku infekcji Clostridium difficile jako środek do zwalczania rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Możliwe jest zastosowanie FMT w nieswoistych zapaleniach jelit oraz po przeszczepach szpiku poprzedzonych długimi cyklami antybiotykoterapii.

Stosowanie probiotyków

Historia ukierunkowanego stosowania probiotyków w celu poprawy mikroflory zaczyna się w 1908 roku od jogurtu I. I. Miecznikowa. Na obecnym etapie widać znaczny postęp w tej dziedzinie.
Wyizolowano, dokładnie scharakteryzowano (genotypowano) i wystandaryzowano dziesiątki szczepów mikroorganizmów probiotycznych: Lactobacillus (plantarum, casei i bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. itp. . Ich pozytywne meta-
działanie przeciwbólowe, symbiotyczne i antypatogenne. Przeprowadzono badania nad zdolnością immunomodulacyjną niektórych probiotyków w odniesieniu do MALT. Wreszcie przeprowadzono badania kliniczne potwierdzające skuteczność poszczególnych probiotyków w biegunkach poantybiotykowych i infekcyjnych, zakażeniu Clostridium difficile, chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, zespole jelita drażliwego, martwiczym zapaleniu jelit, profilaktyce sepsy.
Jednak żaden z probiotyków nie jest w stanie w pełni odtworzyć składu prawidłowej flory bakteryjnej, a zatem nie jest w stanie przywrócić prawidłowej równowagi mikroflory jelitowej. Ponadto mechanizmy pozytywnego wpływu na organizm gospodarza są różne dla różnych probiotyków, a „optymalnego” probiotyku łączącego je wszystkie nie udało się jeszcze znaleźć. Kolejną przeszkodą w powszechnym stosowaniu probiotyków w klinice jest to, że z wyjątkiem przestrzeni poradzieckiej i niektórych krajów Europy Wschodniej nie są one rejestrowane jako leki, tj. przepisywane przez lekarzy, a nawet w ciężkich infekcjach, nie jest możliwe. Jednocześnie nawet w najbardziej cywilizowanych krajach produkty spożywcze (główne źródło probiotyków w USA i Europie) mają inne wymagania standaryzacyjne niż leki. Podsumowując, podobnie jak w przypadku FMT, podawanie żywych mikroorganizmów w ramach probiotyków pacjentom z upośledzoną barierą śluzówkową jest niebezpieczne. Szczególnie, gdy niektórzy producenci preparatów probiotycznych twierdzą, że mikroorganizmy te są oporne na wszystkie znane antybiotyki i dlatego mogą być przyjmowane jednocześnie z chemioterapią przeciwinfekcyjną.

MAMP i ich minimalne fragmenty aktywne biologicznie (MBAF)

Biorąc pod uwagę powyższe wady FMT i probiotyków, nasuwa się pytanie: czy możliwe jest zastąpienie żywych mikroorganizmów tworzących mikrobiom ich składnikami, przynajmniej w zakresie zachowania równowagi immunologicznej w tkankach barierowych? Pozwoliłoby to w trakcie chemioterapii przeciwdrobnoustrojowej i po jej zakończeniu, aż do odbudowy mikrobiomu, chronić organizm gospodarza przed inwazją mikroorganizmów chorobotwórczych.
Zanim odpowiemy na to pytanie, należy odpowiedzieć sobie na inne: jaki jest immunomodulujący początek mikrobiomu? Być może są to same mikroorganizmy symbiotyczne. Ale wtedy muszą stale przenikać przez barierę śluzową i stykać się z nabłonkiem, a nawet przechodzić przez warstwę nabłonkową w blaszka właściwy do stymulacji wrodzonych komórek odpornościowych. Proces ten jest jednak całkowicie niebezpieczny dla makroorganizmu, ponieważ komensale przy braku czynników odstraszających mogą wywołać infekcję żywiciela.
Alternatywną odpowiedzią na to pytanie jest założenie, że stymulacja MALT następuje w wyniku ciągłego niszczenia mikroorganizmów normalnej flory i uwalniania z nich MAMP, które dyfundują przez warstwę śluzową, kontaktują się z nabłonkiem i są dostarczane do blaszka właściwa komórki dendrytyczne i/lub komórki M.
Spróbujmy rozważyć tę możliwość na przykładzie PG jako jednego z głównych źródeł fragmentów immunoregulacyjnych, które utrzymują „ton” odporności w tkankach barierowych. Po pierwsze, PG jest uwzględniona jako główny składnik w składzie zarówno bakterii Gram(+), jak i Gram(-), tj. jej całkowity udział masowy w mikrobiocie powinien być większy niż innych składników. Po drugie, PG jest rozszczepiana na mniejsze jednostki: dipeptydy muramylowe (MDP) i pochodne kwasu mezodiaminopimelinowego (mezo-DAP) przez lizozym, który jest stale obecny na powierzchni błon śluzowych w dużym stężeniu (1 mg/ml). Innymi słowy, proces częściowej biodegradacji PG powinien zachodzić w sposób ciągły gdzieś na granicy płynnej i gęstej podwarstwy błony śluzowej. I po trzecie, dla składników PG, oprócz PRR z rodziny Toll (TLR-2), istnieją 2 bardziej specyficzne receptory cytoplazmatyczne z rodziny NOD: NOD-1 i NOD-2. Jednocześnie NOD-1 ulega ekspresji głównie na komórkach nabłonka i łącząc się ze swoim ligandem mezo-DAP, wyzwala dwukierunkowy sygnał (tworzenie warstwy śluzowej i aktywacja odporności). NOD-2 występuje głównie na komórkach odporności wrodzonej (fagocyty, komórki dendrytyczne), a gdy wchodzi w interakcję ze swoim ligandem MDP, następuje bezpośrednia aktywacja potencjału regulacyjnego i efektorowego tych komórek. Fakty te sugerują, że fragmenty PG są jednym z głównych (choć z pewnością nie jedynym) regulatorów utrzymujących odporność śluzówki w stanie uczulenia i gotowości do odpowiedzi na penetrację obcych czynników. Ponadto normalnie fragmenty PG i przeciwciała przeciwko nim znajdują się w krążeniu ogólnoustrojowym, co świadczy o ich powstawaniu w warstwie śluzowej i zdolności do penetracji nabłonka.
Kilkadziesiąt badań przeprowadzonych na gnotobiontach lub zwierzętach doświadczalnych leczonych długotrwałymi kursami antybiotyków o szerokim spektrum działania potwierdza, że ​​MAMP (PG, LPS, flagelina, komensal DNA) lub ich fragmenty, podawane doustnie lub doodbytniczo, są w stanie naśladować działanie mikrobioty na MALT i odporność ogólnoustrojową.
Działając poprzez sPRR, MAMP i ich fragmenty stymulują syntezę głównego składnika śluzu – mucyny i peptydów przeciwdrobnoustrojowych przez komórki nabłonka, sprzyjają rozwojowi izolowanych pęcherzyków limfatycznych w blaszka właściwa, przywrócić adaptacyjną odpowiedź immunologiczną komórek T i syntezę przeciwciał. Na poziomie systemowym fragmenty MAMP przenikają do szpiku kostnego i przeprowadzają priming neutrofili, a także wzrost ich aktywności bakteriobójczej. Poprzez aktywację adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej w jelitach, MAMP
i ich fragmenty wzmacniają ochronę przed wirusem grypy w płucach, demonstrując w ten sposób specyficzny dla MALT transfer odporności z jednego poziomu tkanek barierowych na inny (homing).
Na poziomie organizmu dipeptyd muramylowy poprzez swój receptor NOD-2 chroni jelita przed stanem zapalnym. LPS i kwas lipotejchojowy mogą zastąpić komensale w ochronie zwierząt doświadczalnych przed chemicznie wywołanym zapaleniem okrężnicy. Flagelina, LPS lub komensalny DNA zapobiega kolonizacji jelit po antybiotyku Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi lub enterokoki oporne na wankomycynę.
Tak więc odpowiedź na pytanie postawione na początku tego rozdziału z dużym prawdopodobieństwem będzie pozytywna: MAMP lub ich fragmenty mogą równie dobrze naśladować aktywność immunomodulacyjną żywych komensali. Chociaż potrzebne są bardziej ukierunkowane badania, aby w pełni zrozumieć, które wzorce iw jakiej dawce będą najbardziej skuteczne i bezpieczne.
Jakie jest praktyczne znaczenie tego wniosku? To tworzenie nowych leków towarzyszących antybiotykoterapii i zwalczających dysbiozę poantybiotykową w oparciu o MAMP i ich fragmenty. Jednocześnie MAMR nie jest obiektem zbyt obiecującym z punktu widzenia technologii farmaceutycznej. Większość z nich to związki wielkocząsteczkowe o bardzo złożonej budowie. Proces ich izolacji i standaryzacji jest dość kosztowny. Należy również wziąć pod uwagę tożsamość gatunkową wzoru - wiele PAMP, w przeciwieństwie do MARM, jest pirogennych i toksycznych. Ponadto związki te w organizmie muszą zostać poddane dodatkowej obróbce, aby mogły przedostać się przez warstwę śluzową do nabłonka i blaszka właściwa.
Alternatywą jest stworzenie leków opartych na fragmentach MAMP, które zachowują zdolność wiązania się z sPRR i posiadają całość lub część tej samej aktywności biologicznej. Te minimalne fragmenty biologicznie aktywne (MBAF) nie powinny być gatunkowo specyficzne i mieć dość prostą budowę, która umożliwia ich otrzymywanie na drodze syntezy chemicznej.
Jeden z tych MBAF, dipeptyd glukozaminylomuramylowy (GMDP), jest już dostępny na rynku leków w przestrzeni poradzieckiej jako lek. Likopid.
GMDP jest półsyntetyczną pochodną dipeptydu muramylowego (MDP), czyli MBAF PG. GMDP jest selektywnym ligandem (agonistą) receptora NOD-2, poprzez którego szlaki sygnałowe aktywuje komórki odporności wrodzonej.
Przez ponad 20 lat stosowania w klinice GMDP był wielokrotnie badany w procesach zakaźnych w połączeniu z antybiotykami i innymi środkami przeciwinfekcyjnymi. Badania te wykazały korzyści terapeutyczne takiego połączenia (zmniejszenie ciężkości i czasu trwania choroby) na tle normalizacji odporności ogólnoustrojowej. Jednak do czasu pojawienia się wyników badań przedstawionych w tym przeglądzie, GMDP nie był uważany za modulator MALT i potencjalnego kandydata naśladującego aktywność immunomodulacyjną mikrobiomu w tkankach barierowych.

Wniosek

Dzięki rozszyfrowaniu mechanizmów odporności barierowej (MALT) oraz odkryciu receptorów sygnalizacyjnych odporności wrodzonej (sPRR) możliwe było szczegółowe opisanie, jak na poziomie lokalnym realizowana jest główna obrona przeciwinfekcyjna organizmu . Badanie mikrobiomu i jego interakcji z MALT zasadniczo zmieniło wyobrażenie o układzie odpornościowym, zwłaszcza w normalnych warunkach, z integralnymi barierami i brakiem agresji ze strony patogennych mikroorganizmów. Okazało się, że odporność tkanek granicznych powinna znajdować się w stanie ciągłej „tlącej się” aktywacji, a wyjściu z tego stanu (zarówno ze znakiem minus, jak i plusem) towarzyszą poważne konsekwencje dla organizmu. W pierwszym przypadku są to stany niedoboru odporności i niezdolność do powstrzymania inwazji patogenów lub progresji nowotworów. W drugim - rozwój miejscowych i ogólnoustrojowych chorób immunologicznych, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, cukrzycy i alergii. Wreszcie, połączone badania MALT i mikrobiomu umożliwiły świeże spojrzenie na nowoczesną etiotropową terapię przeciwinfekcyjną, sformułowanie idei pośredniego niedoboru odporności, w którym pośredniczą antybiotyki, oraz opracowanie nowej ideologii wykorzystania tych ważnych leki w klinice.

Literatura

1. Nowość w fizjologii odporności śluzówkowej. wyd. AV Karaulov, VA Aleshkin, SS Afanasiev, Yu.V. Nesvizhsky. PMGMU je. IM Sechenov. M., 2015. 168 s. .
2. McDermott AJ, Huffnagle GB Mikrobiom i regulacja odporności śluzówki // Immunologia. 2013. Cz. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Odporność jelit: ukłon w stronę komensali // Aktualna biologia. 2008 Cz. 19. s. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Starzenie się myszy wolnych od zarazków: tabele życia i zmiany obserwowane przy naturalnej śmierci // J. Gerontol. 1966 Cz. 21. s. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. i in. Identyfikacja wielu izolowanych pęcherzyków limfatycznych na antykrezkowej ścianie jelita cienkiego myszy // J. Immunol. 2002 Cz. 168. s. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Geneza tkanki limfatycznej indukowana przez komensale przez NOD1 reguluje homeostazę jelitową // Natura. 2008 Cz. 456. s. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostaza i stan zapalny w jelicie // Komórka. 2010 Cz. 140. s. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Mikrośrodowiska limfoidalne i wrodzone komórki limfoidalne w jelitach // Trendy Immunol. 2012. Cz. 33. s. 289–296.
9. Iwasaki A. Komórki dendrytyczne błony śluzowej // Annu. Obrót silnika. immunol. 2007 Cz. 25. s. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Makrofagi jelitowe: unikalne komórki efektorowe wrodzonego układu odpornościowego // Immunol. Obrót silnika. 2005 Cz. 206. s. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Odporność wrodzona // N. Engl. J. Med. 2000 Cz. 343(5). s. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Funkcja receptorów podobnych do RIG-I we wrodzonej odporności przeciwwirusowej // J. Biol. chemia 2007 Cz. 282 (21). s. 15315–15318.
13. Girardin SE, Travassos LH, Herve M. et al. Wymagania molekularne peptydoglikanu umożliwiające wykrywanie przez Nod1 i Nod2 // J. Biol. chemia 2003 Cz. 278 (43). Str. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. Grzbietowo-brzuszna kaseta genu regulatorowego spatzle / toll / kaktus kontroluje silną odpowiedź przeciwgrzybiczą u dorosłych Drosophila // Komórka. 1996 Cz. 86. s. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Trzy nowe receptory podobne do opłat u ssaków: struktura genów, ekspresja i ewolucja, Eur. Sieć cytokin. 2000 Cz. 11. s. 362–371.
16. Medzhitov R. Receptory Toll-podobne i wrodzona odporność // Nat. immunol. 2001 Cz. 12). s. 135–145.
17. Mishra BB, Gundra UM, Teale JM Ekspresja i dystrybucja receptorów Toll-podobnych 11–13 w mózgu podczas mysiej neurocysticerkozy // J. Neuroinflamm. 2008 Cz. 5. s. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. Rodzina czynników transkrypcyjnych NF-kB: centralne regulatory wrodzonych i adaptacyjnych funkcji odpornościowych // Clin. mikrobiol. Obrót silnika. 2002 Cz. 15(3). s. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Rola adaptera TRIF w niezależnym od MyD88 szlaku sygnałowym receptora Toll-like // Nauka. 2003 Cz. 301. s. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Rola receptorów rozpoznawania wzorców w odporności wrodzonej: aktualizacja receptorów podobnych do Toll // Nat. immunol. 2010 Cz. 11. s. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Receptory Toll-podobne w odporności wrodzonej // Inter. immunol. 2005 Cz. 17(1). s. 1–14.
22. Kowalczuk L. V. Współczesne problemy immunologii klinicznej w świetle nowych pomysłów na odporność wrodzoną // Wykłady z pediatrii: immunologia. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 s. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Odporność wrodzona: przeciwnowotworowa i przeciwinfekcyjna. M.: Medycyna praktyczna, 2008. 256 s. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Odpowiedzi immunologiczne na antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania i przeszczep mikroflory kałowej u myszy // Frontiers Immunol. 2017 Cz. 8. s. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Czy naprawdę mamy ogromną przewagę liczebną? powrót do stosunku komórek bakteryjnych do komórek gospodarza u ludzi // Cell. 2016. Cz. 164 ust. 3. s. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antybiotyki, mikroflora i obrona immunologiczna // Trendy Immunol. 2012. Cz. 33(9). s. 459–466.
27. Eckburg P.B., Bik EM, Bernstein C.N. et al. Różnorodność flory bakteryjnej jelit człowieka // Nauka. 2005 Cz. 308. s. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Relacje między gospodarzem a bakteriami komensalnymi w jelitach // Science. 2001 Cz. 292. s. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh DP, Roth, J. Mikroby jelitowe: wprowadzenie do ich zdolności metabolicznych i sygnalizacyjnych // Endocrinol. Metab. Clin. Północ. Jestem. 2008 Cz. 37. s. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. Odpowiedzi IgA w błonie śluzowej jelit przeciwko patogennym i niepatogennym mikroorganizmom // Microbes Infect. 2001 Cz. 3. s. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Pierwsze 1000 hodowanych gatunków ludzkiej mikroflory przewodu pokarmowego // FEMS Microbiol. Obrót silnika. 2014. Cz. 38. s. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Pojawiająca się rola mikroflory na OIT, Crit. opieka. 2018 Cz. 22. s. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Zaburzenia homeostazy błony śluzowej poprzez interakcje drobnoustrojów jelitowych z komórkami mieloidalnymi // Immunobiol. 2015. Cz. 220 ust. 2. s. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Bezpośrednia analiza genów kodujących 16S rRNA ze złożonych społeczności ujawnia wiele nowych gatunków molekularnych w ludzkim jelicie // Appl. Otaczać. mikrobiol. 1999 Cz. 65. s. 4799–4807.
35. Shanahan F. Interfejs gospodarz-drobnoustroj w jelitach // Najlepsza praktyka. Rez. Clin. Gastroenterol. 2002 Cz. 16. s. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Wrodzone rozpoznawanie immunologiczne mikroflory promuje symbiozę gospodarza // Nat. immunol. 2013. Cz. 14(7). s. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S. et al. Bakterie jako dostawcy witamin dla swojego gospodarza: perspektywa mikroflory jelitowej // Curr. Opinia. Biotechnologia. 2013. Cz. 24(2). s. 160–168.
38. Kamada N., Chen GY, Inohara N., Núñez G. Kontrola patogenów i patogenów przez mikroflorę jelitową, Nat. immunol. 2013. Cz. 14. s. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Rola mikroflory jelitowej w odporności i chorobach zapalnych // Nature Rev. immunol. 2013. Cz. 13. s. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Jak interakcje między gospodarzem a drobnoustrojami kształtują środowisko odżywcze jelita ssaków // Annu. Obrót silnika. odżywianie. 2002 Cz. 22. s. 283–307.
41. Hooper LV, Wong MH, Thelin A. et al. Analiza molekularna związków komensalnych między gospodarzem a drobnoustrojami w jelicie // Nauka. 2001 Cz. 291. s. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. Mikrobiota jelitowa jako czynnik środowiskowy regulujący magazynowanie tłuszczu // Proc. Natl. Acad. nauka USA. 2004 Cz. 101. s. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Czy bakterie symbiotyczne osłabiają odporność gospodarza? // Nat. Obrót silnika. mikrobiol. 2009 Cz. 7. s. 367–374.
44. Johansson ME, Larsson JM, Hansson GC. Dwie warstwy śluzu okrężnicy są zorganizowane przez mucynę MUC2, podczas gdy warstwa zewnętrzna jest organem ustawodawczym interakcji między gospodarzem a drobnoustrojami // Proc. Natl. Acad. nauka USA. 2011 Cz. 108. Dodatek. 1. s. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. Układ śluzowy przewodu pokarmowego w zdrowiu i chorobie // Nat. Obrót silnika. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Cz. 10(6). s. 352–361.
46. ​​Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Bakterie symbiotyczne bezpośrednio wyrażają bakteriobójczą lektynę jelitową // Science. 2006 Cz. 313. s. 1126–1130.
47. Włodarska M., Finlay B. B. Odpowiedź immunologiczna gospodarza na zaburzenia mikroflory bakteryjnej antybiotykami // Natura. 2010 Cz. 3(2). s. 100–103.
48. Peterson DA, McNulty NP, Guruge J. L., Gordon J. I. Odpowiedź IgA na bakterie symbiotyczne jako mediator homeostazy jelitowej // Cell Host Microbe. 2007 Cz. 2. s. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson MA, Slack E. et al. Odwracalna kolonizacja drobnoustrojów myszy wolnych od zarazków ujawnia dynamikę odpowiedzi immunologicznych IgA // Nauka. 2010 Cz. 328. s. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptacyjna regulacja immunologiczna w jelitach: synteza IgA zależna od komórek T i niezależna od komórek T, Annu. Obrót silnika. immunol. 2010 Cz. 28. s. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Bezpieczeństwo wewnętrzne: odporność IgA na granicach ciała // Trendy Immunol. 2012. Cz. 33. s. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Komensalne bakterie jelitowe wywołują samoograniczającą humoralną odpowiedź immunologiczną błony śluzowej podczas trwałej kolonizacji jelita // Infect. odporność 1995 Cz. 63. s. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Regulacja komórek T przez komensalną mikroflorę jelitową // Curr. Opinia. Reumat. 2011 Cz. 23. s. 372–376.
54. Macpherson AJ, Gatto D., Sainsbury E. et al. Prymitywny, niezależny od limfocytów T mechanizm odpowiedzi IgA błony śluzowej jelit na bakterie komensalne // Nauka. 2000 Cz. 288. s. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. Immunomodulująca cząsteczka bakterii symbiotycznych kieruje dojrzewaniem układu odpornościowego gospodarza // Komórka. 2005 Cz. 122. s. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Prozapalne komórki pomocnicze T typu 17 są skutecznymi pomocnikami komórek B // Proc. Natl. Acad. nauka USA. 2010 Cz. 107. s. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T. i in. ATP napędza blaszkę właściwą różnicowania komórek TH17 // Natura. 2008 Cz. 455. s. 808–812.
58. Iwanow I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Specyficzna mikroflora kieruje różnicowaniem komórek pomocniczych T wytwarzających IL-17 w błonie śluzowej jelita cienkiego // Cell Host Microbe. 2008 Cz. 4. s. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Produkcja IL 1β sterowana przez NLRC4 rozróżnia bakterie chorobotwórcze i komensalne i promuje obronę jelit gospodarza // Nature Immunol. 2012 Cz. 13. s. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP i MIMP: proponowane klasyfikacje induktorów odporności wrodzonej // Mol. mikrobiol. 2006 Cz. 61. s. 1365–1371.
61. Jeon S.G., Kayama H., Ueda Y. et al. Probiotyk Bifidobacterium breve indukuje komórki Tr1 wytwarzające IL-10 w okrężnicy // PLoS Pathog. 2012. Cz. 8. e1002714.
62. Lathrop SK, Bloom SM, Rao SM i in. Obwodowa edukacja układu odpornościowego przez komensalną mikroflorę okrężnicy // Natura. 2011 Cz. 478. s. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Mikrobiologiczny czynnik symbiozy zapobiega chorobom zapalnym jelit // Natura. 2008 Cz. 453. s. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Ditrio LE et al. Ochrona ośrodkowego układu nerwowego przed chorobami demielinizacyjnymi przez komensala ludzkiego Bacteroides fragilis zależy od ekspresji polisacharydu A // J. Immunol. 2010 Cz. 185. s. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian SK. Inducible Foxp3+ regulatorowy rozwój komórek T przez komensalną bakterię mikroflory jelitowej, Proc. Natl. Acad. nauka USA. 2010 Cz. 107. Str. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Renesans terapii immunostymulującej // Biuletyn farmakologii pediatrycznej i żywienia. 2008. t. 5 (3). s. 4–13.
67. Grayson ML, Cosgrove SE, Crowe S. et al. Stosowanie antybiotyków przez Kucersa: przegląd kliniczny leków przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwpasożytniczych i przeciwwirusowych // M. Lindsay Grayson. CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-book).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Enterokoki oporne na wankomycynę wykorzystują wrodzone deficyty odporności wywołane antybiotykami // Natura. 2008 Cz. 455. s. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin ML, Relman DA Wszechobecny wpływ antybiotyku na ludzką mikroflorę jelitową, ujawniony przez głębokie sekwencjonowanie 16S rRNA // PLoS Biol. 2008 Cz. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Długoterminowe ekologiczne skutki podawania antybiotyków na ludzką mikroflorę jelitową // ISME J. 2007. Cz. 1. s. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. Głębokie zmiany mikroflory jelitowej po podaniu pojedynczej dawki klindamycyny powodują trwałą podatność na zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile // Infect. odporność 2012. Cz. 80(1). s. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Wpływ ekspozycji na antybiotyki we wczesnym okresie poporodowym na rozwój mikroflory jelitowej // FEMS Immunol. Med. mikrobiol. 2009 Cz. 56. s. 80–87.
73. Hill DA, Hoffmann C., Abt MC et al. Analizy metagenomiczne ujawniają czasowe i przestrzenne zmiany mikroflory jelitowej wywołane antybiotykami z towarzyszącymi zmianami w homeostazie komórek odpornościowych // Mucosal Immunol. 2010 Cz. 3. s. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N.M., Jogova M. et al. Wywołane antybiotykami zaburzenia mikroflory jelitowej zmieniają podatność gospodarza na infekcję jelitową // Infect. odporność 2008 Cz. 76. s. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Wpływ streptomycyny na podatność przewodu pokarmowego na eksperymentalną infekcję Salmonellą // Proc. towarzyska Do potęgi. Biol. Med. 1954 Cz. 86. R. 132-137.
76. Hentges D. J., Freter R. In vivo i in vitro antagonizm bakterii jelitowych przeciwko Shigella flexneri I. Korelacja między różnymi testami // J. Infect. Dis. 1962 Cz. 110. s. 30–37.
77. Lawley T.D., Clare S., Walker A.W. et al. Leczenie antybiotykami myszy nosicieli Clostridium difficile wyzwala stan superwydzielania, transmisję za pośrednictwem zarodników i ciężką chorobę u gospodarzy z obniżoną odpornością // Infect. odporność 2009 Cz. 77. R. 3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox MH, Gerding D. N. Zakażenie Clostridium difficile: nowe osiągnięcia w epidemiologii i patogenezie // Nature Rev. mikrobiol. 2009 Cz. 7. s. 526–536.
79. Clemente J.C., Ursell L.K., Parfrey L.W., Knight R. Wpływ mikroflory jelitowej na zdrowie człowieka: pogląd integracyjny // Cell. 2012. Cz. 148. s. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Uśpiony mikrobiom krwi w przewlekłych chorobach zapalnych // FEMS Microbiol. Obrót silnika. 2015. Cz. 39. s. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq RR et al. Dominacja Enterococcus opornych na wankomycynę w mikroflorze jelitowej jest możliwa dzięki antybiotykoterapii u myszy i poprzedza inwazję krwioobiegu u ludzi // J. Clin. Inwestować. 2010 Cz. 120(12). R. 4332–4341.
82. Awad MM, Johanesen PA, Carter GP i in. Czynniki wirulencji Clostridium difficile: wgląd w beztlenowy patogen tworzący przetrwalniki // Gut Microbes. 2014. Cz. 5 ust. 5. s. 579–593.
83. Hill DA, Siracusa MC, Abt MC i in. Sygnały pochodzące od bakterii komensalnych regulują hematopoezę bazofilów i zapalenie alergiczne // Nat. Med. 2012. Cz. 18. s. 538–546.
84. Russell S.L., Gold M.J., Hartmann M. et al. Zmiany w mikroflorze wywołane antybiotykami we wczesnym okresie życia zwiększają podatność na astmę alergiczną // EMBO Rep. 2012. Cz. 13. s. 440–447.
85. Bashir M. E.H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Sygnalizacja receptora Toll-like 4 przez drobnoustroje jelitowe wpływa na podatność na alergię pokarmową // J. Immunol. 2004 Cz. 172. s. 6978–6987.
86. Spencer SD, Di Marco F., Hooley J. et al. Sierocy receptor CRF2–4 jest istotną podjednostką receptora interleukiny 10 // J. Exp. Med. 1998 Cz. 187. s. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Nieswoiste zapalenie jelit // N. Engl. J. Med. 2009 Cz. 361. s. 2066–2078.
88. Wen L., Ley RE, Volchkov PY i in. Odporność wrodzona i mikrobiota jelitowa w rozwoju cukrzycy typu 1 // Nature. 2008 Cz. 455. s. 1109–1113.
89 Wu H.J., Iwanow II, Darce J. et al. Rezydujące w jelitach segmentowane bakterie nitkowate napędzają autoimmunologiczne zapalenie stawów za pośrednictwem komórek pomocniczych T 17 // Odporność. 2010 Cz. 32. s. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Zakłócenie ekosystemu jelit przez antybiotyki // Yonsei Med. J. 2018. Cz. 59 ust. 1. s. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Przeszczep mikroflory kałowej i nowe zastosowania // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Cz. 9. s. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Leczenie infekcji Clostridium difficile za pomocą przeszczepu mikroflory kałowej // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Cz. 9. s. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Zastosowanie preparatu probiotycznego Lactobacillus w celu zapobiegania biegunce związanej z antybiotykami: randomizowana podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo // BMJ. 2007 Cz. 335. s. 80–84.
94. Schultz M. Kliniczne zastosowanie E. coli Nissle 1917 w nieswoistym zapaleniu jelit // Inflamm. Dysfunkcja jelit. 2008 Cz. 14. s. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. ​​​​Probiotyki i mikroflora jelitowa w zdrowiu i chorobie jelit // Nat. Obrót silnika. Gastroenterol. Hepatol. 2010 Cz. 7. s. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Zmiany mikroflory jelitowej myszy związane ze zwiększoną podatnością na zakażenie Salmonellą po leczeniu streptomycyną // J. Infect. Dis. 1963 Cz. 113. s. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Mieszanka probiotyczna VSL # 3 chroni barierę nabłonkową poprzez utrzymanie ekspresji białek połączeń ścisłych i zapobieganie apoptozie w mysim modelu zapalenia jelita grubego // Am. Fizjol J. żołądkowo-jelitowy. Fizjol wątroby. 2009 Cz. 296. s. 1140–1149.
98. Johnston BC, Ma SS, Goldenberg JZ i in. Probiotyki w zapobieganiu biegunce związanej z Clostridium difficile: przegląd systematyczny i metaanaliza // Ann. Stażysta. Med. 2012. Cz. 157. s. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotyki i odporność // J. Gastroenterol. 2009 Cz. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J.M., Myllyluoma E. et al. Wytyczne dotyczące uzasadnienia dowodów na korzystne działanie probiotyków: zapobieganie i zarządzanie infekcjami probiotykami // J. Nutr. 2010 tom. 140. s. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N.C. i in. Randomizowane badanie synbiotyczne mające na celu zapobieganie posocznicy wśród niemowląt na obszarach wiejskich w Indiach // Nature. 2017 Cz. 548. s. 407–412.
102. McFarland L. V. Zastosowanie probiotyków do korygowania dysbiozy normalnej mikroflory po chorobie lub zdarzeniach zakłócających: przegląd systematyczny // BMJ Open. 2014. Cz. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S.J., Maher AR i in. Probiotyki do zapobiegania i leczenia biegunki związanej z antybiotykami: przegląd systematyczny i metaanaliza // JAMA. 2012. Cz. 307. s. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lizozymy w królestwie zwierząt // J. Biosci. 2010 Cz. 35 ust. 1. s. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Zróżnicowane uwalnianie i dystrybucja cząsteczek immunostymulujących Nod1 i Nod2 wśród gatunków bakterii i środowisk // J. Biol. chemia 2006 Cz. 281. s. 29054–29063.
106. Clarke TB, Davis KM, Lysenko ES et al. Rozpoznawanie peptydoglikanu z mikrobiomu przez Nod1 wzmacnia wrodzoną odporność ogólnoustrojową // Nature Med. 2010 Cz. 16. R. 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 wykrywanie peptydoglikanu trawionego lizozymem sprzyja rekrutacji makrofagów i usuwaniu kolonizacji S. pneumoniae u myszy // J. Clin. Inwestować. 2011 Cz. 121(9). s. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio LL, Martino MC et al. Zrzucanie Muramylopeptydu moduluje wykrywanie komórek przez Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008 Cz. 10 ust. 3. s. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 jest wymagany do regulacji mikroflory komensalnej w jelicie // Proc. Natl. Acad. nauka USA. 2009 Cz. 106. s. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Zależna od Nod2 regulacja odporności wrodzonej i nabytej w przewodzie pokarmowym // Nauka. 2005 Cz. 307. s. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Rozpoznanie mikroflory komensalnej przez receptory toll-podobne jest wymagane do homeostazy jelitowej // Komórka. 2004 Cz. 118. s. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. et al. Mikrobiota reguluje obronę immunologiczną przed zakażeniem wirusem grypy A dróg oddechowych // Proc. Natl. Acad. nauka USA. 2011 Cz. 108. s. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. Znaczenie i regulacja bariery śluzowej okrężnicy w mysim modelu zapalenia jelita grubego // Am. Fizjol J. żołądkowo-jelitowy. Fizjol wątroby. 2010 Cz. 300. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. Muramylowa aktywacja dipeptydu domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotyd 2 chroni myszy przed eksperymentalnym zapaleniem jelita grubego // J. Clin. Inwestować. 2008 Cz. 118. s. 545–559.
115. Hall JA, Bouladoux N., Sun CM et al. Komensalne DNA ogranicza konwersję regulatorowych komórek T i jest naturalnym adiuwantem jelitowych odpowiedzi immunologicznych // Odporność. 2008 Cz. 29. s. 637–649.

System ten jest reprezentowany przez nagromadzenie limfocytów w błonach śluzowych przewodu pokarmowego, oskrzeli, dróg moczowych, przewodów wydalniczych gruczołów sutkowych i ślinianek. Limfocyty mogą tworzyć pojedyncze lub grupowe guzki chłonne (migdałki, wyrostek robaczkowy, grupowe guzki chłonne lub kępki Peyera jelita). Guzki chłonne zapewniają miejscową ochronę immunologiczną tych narządów.

Wspólne dla wszystkich tych obszarów jest umiejscowienie limfocytów w luźnej włóknistej tkance łącznej błon pokrytych nabłonkiem, powstawanie przeciwciał związanych z IgA. Stymulowane antygenem limfocyty B i ich potomkowie, komórki plazmatyczne, uczestniczą w tworzeniu IgA. Jak również komórki nabłonkowe błon, które wytwarzają składnik wydzielniczy IgA. Złożenie cząsteczki immunoglobuliny zachodzi w śluzie na powierzchni nabłonka, gdzie zapewniają miejscową ochronę przeciwbakteryjną i przeciwwirusową. Limfocyty T zlokalizowane w guzkach przeprowadzają komórkowe reakcje odpornościowe i regulują aktywność limfocytów B.

Pojedynczy (rozproszony) układ odpornościowy błon śluzowych w literaturze anglojęzycznej określany jest skrótem MALT - śluzowata tkanka limfatyczna.

74. Charakterystyka układu hormonalnego. Cechy struktury gruczołów dokrewnych. Epifiza Struktura, funkcje.

Regulacja endokrynologiczna jest jednym z kilku typów wpływy regulacyjne, wśród których są:

regulacja autokrynna (w obrębie jednej komórki lub komórek tego samego typu);

regulacja parakrynna (krótkiego zasięgu, - do sąsiednich komórek);

hormonalne (za pośrednictwem hormonów krążących we krwi);

regulacja nerwowa.

Wraz z terminem „regulacja hormonalna” często używany jest termin „regulacja neurohumoralna”, podkreślający ścisły związek między układem nerwowym i hormonalnym.

Wspólne dla komórek nerwowych i wydzielania wewnętrznego jest rozwój humoralnych czynników regulacyjnych. Komórki wydzielania wewnętrznego syntetyzują hormony i uwalniają je do krwi, a neurony syntetyzują neuroprzekaźniki (z których większość to neuroaminy): norepinefrynę, serotyninę i inne, które są uwalniane do szczelin synaptycznych. Podwzgórze zawiera neurony wydzielnicze, które łączą właściwości komórek nerwowych i wydzielania wewnętrznego. Mają zdolność tworzenia zarówno neuroamin, jak i hormonów oligopeptydowych. Produkcja hormonów przez narządy dokrewne jest regulowana przez układ nerwowy.

Klasyfikacja struktur wydzielania wewnętrznego

I. Centralne formacje regulacyjne układu hormonalnego:

o podwzgórze (jądra nerwowo-wydzielnicze);

o przysadka mózgowa (przysadka gruczołowa i neuroprzysadka);

II. Obwodowe gruczoły dokrewne:

tarczyca;

o przytarczyce;

o nadnercza (kora i rdzeń).

III. Narządy łączące funkcje endokrynne i nieendokrynne:

o gonady (gruczoły płciowe – jądra i jajniki);

łożysko;

trzustka.

IV. Komórki produkujące pojedyncze hormony, apudocyty.

Jak w każdym systemie, jego łącza centralne i peryferyjne mają łącza bezpośrednie i zwrotne. Hormony wytwarzane w obwodowych formacjach wydzielania wewnętrznego mogą mieć regulacyjny wpływ na aktywność ogniw centralnych.

Jedną z cech strukturalnych narządów dokrewnych jest obfitość w nich naczyń krwionośnych, zwłaszcza krwinek włosowatych typu sinusoidalnego oraz naczyń limfatycznych, do których przedostają się wydzielane hormony.

Epifiza

Szyszynka - górny przydatek mózgu, czyli szyszynka (corpus pineale), bierze udział w regulacji cyklicznych procesów zachodzących w organizmie.

Nasada rozwija się jako wypukłość stropu komory trzeciej międzymózgowia. Szyszynka osiąga maksymalny rozwój u dzieci poniżej 7 roku życia.

Struktura epifizy

Na zewnątrz nasada jest otoczona cienką torebką tkanki łącznej, z której rozgałęzione przegrody rozciągają się do gruczołu, tworząc jego zrąb i dzieląc jego miąższ na zraziki. U dorosłych w zrębie wykrywa się gęste formacje warstwowe - guzki nasadowe lub piasek mózgowy.

W miąższu występują dwa rodzaje komórek: pinealocyty wydzielnicze i wspieranie glejowy lub komórki śródmiąższowe. Pinealocyty znajdują się w centralnej części zrazików. Są nieco większe niż podtrzymujące komórki neurogleju. Z ciała pinealocytu rozciągają się długie procesy, rozgałęziające się jak dendryty, które przeplatają się z procesami komórek glejowych. Procesy pinealocytów są wysyłane do fenestrowanych naczyń włosowatych i wchodzą z nimi w kontakt. Wśród pinealocytów wyróżnia się jasne i ciemne komórki.

Komórki glejowe dominują na obrzeżach zrazików. Ich wyrostki skierowane są do przegród tkanki łącznej międzyzrazikowej, tworzących swoistą granicę brzeżną płatka. Komórki te pełnią głównie funkcję wspomagającą.

Hormony szyszynki:

Melatonina- hormon fotoperiodyczności, - jest wydalany głównie w nocy, ponieważ. jego uwalnianie jest hamowane przez impulsy pochodzące z siatkówki. Melatonina jest syntetyzowana przez pinealocyty z serotoniny, hamuje wydzielanie gonadoliberyny przez podwzgórze i gonadotropiny przedniego płata przysadki mózgowej. Z naruszeniem funkcji nasady w dzieciństwie obserwuje się przedwczesne dojrzewanie.

Oprócz melatoniny hamujący wpływ na funkcje seksualne determinują również inne hormony szyszynki – arginina-wazotocyna, antygonadotropina.

Adrenoglomerulotropina szyszynka stymuluje powstawanie aldosteronu w nadnerczach.

Pinealocyty wytwarzają kilkadziesiąt peptydów regulatorowych. Spośród nich najważniejsze to arginina-wazotocyna, tyroliberyna, luliberyna, a nawet tyreotropina.

Powstawanie hormonów oligopeptydowych razem z neuroaminami (serotoniną i melatoniną) świadczy o przynależności pinealocytów szyszynki do układu APUD.

U ludzi szyszynka osiąga maksymalny rozwój w wieku 5-6 lat, po czym, mimo dalszego funkcjonowania, rozpoczyna się jej inwolucja związana z wiekiem. Pewna liczba pinealocytów ulega atrofii, a zrąb rozrasta się i zwiększa się w nim odkładanie się złogów – soli fosforanowych i węglanowych w postaci warstwowych kulek – tzw. piasek mózgowy.

75. Przysadka mózgowa. Struktura, funkcje. Związek między przysadką a podwzgórzem.

przysadka mózgowa

Przysadka mózgowa - dolny wyrostek mózgu - jest również centralnym narządem układu hormonalnego. Reguluje aktywność wielu gruczołów dokrewnych i służy jako miejsce uwalniania hormonów podwzgórza (wazopresyny i oksytocyny).

Przysadka mózgowa składa się z dwóch części, różniących się pochodzeniem, budową i funkcją: przysadki mózgowej i przysadki mózgowej.

W gruczolak przysadki rozróżnij płat przedni, płat pośredni i część bulwiastą. Adenohypofiza rozwija się z kieszonki przysadki wyściełającej górną część jamy ustnej. Komórki gruczołu krokowego wytwarzające hormony są nabłonkowe i mają pochodzenie ektodermalne (z nabłonka jamy ustnej).

W przysadka nerwowa rozróżnia płat tylny, łodygę i lejek. Przysadka nerwowa jest utworzona jako występ międzymózgowia, tj. jest pochodzenia neuroektodermalnego.

Przysadka pokryta jest torebką gęstej tkanki włóknistej. Jego podścielisko jest reprezentowane przez bardzo cienkie warstwy tkanki łącznej związanej z siecią włókien siatkowatych, które w gruczolaku przysadki otaczają pasma komórek nabłonkowych i małych naczyń.

Przedni płat przysadki mózgowej tworzą rozgałęzione pasma nabłonka - beleczki, które tworzą stosunkowo gęstą sieć. Przestrzenie między beleczkami wypełnione są luźną włóknistą tkanką łączną i sinusoidalnymi naczyniami włosowatymi oplatającymi beleczki.

Endokrynocyty zlokalizowane na obrzeżach beleczek zawierają w swojej cytoplazmie ziarnistości wydzielnicze, które intensywnie odbierają barwniki. Są to endokrynocyty chromofilowe. Inne komórki zajmujące środek beleczki mają rozmyte granice, a ich cytoplazma słabo się wybarwia - są to endokrynocyty chromofobowe.

Chromofilowe endokrynocyty dzielą się na kwasochłonne i zasadochłonne w zależności od zabarwienia ich ziarnistości wydzielniczych.

Acidofilne endokrynocyty są reprezentowane przez dwa typy komórek.

Pierwszy typ komórek kwasochłonnych - somatotropy- produkują hormon somatotropowy (GH) lub hormon wzrostu; w działaniu tego hormonu pośredniczą specjalne białka - somatomedyny.

Drugi typ komórek kwasochłonnych - laktotropy- produkują hormon laktotropowy (LTH), czyli prolaktynę, która stymuluje rozwój gruczołów sutkowych i laktację.

Komórki zasadochłonne przysadki są reprezentowane przez trzy rodzaje komórek (gonadotropy, tyreotropy i kortykotropy).

Pierwszy typ komórek zasadochłonnych - gonadotropy- produkują dwa hormony gonadotropowe - folikulotropowy i luteinizujący:

Hormon folikulotropowy (FSH) stymuluje wzrost pęcherzyków jajnikowych i spermatogenezę;

hormon luteinizujący (LH) sprzyja wydzielaniu żeńskich i męskich hormonów płciowych oraz tworzeniu ciałka żółtego.

Drugi typ komórek zasadochłonnych - tyreotropy- produkują hormon tyreotropowy (TSH), który stymuluje czynność tarczycy.

Trzeci typ komórek zasadochłonnych - kortykotropy- wytwarzają hormon adrenokortykotropowy (ACTH), który stymuluje aktywność kory nadnerczy.

Większość komórek adenohypofizy jest chromofobowa. W przeciwieństwie do opisanych komórek chromofilnych, komórki chromofobowe słabo postrzegają barwniki i nie zawierają wyraźnych ziarnistości wydzielniczych.

Chromofobowe komórki są heterogenne, obejmują one:

komórki chromofilne - po usunięciu ziarnistości wydzielniczych;

słabo zróżnicowane elementy kambialne;

tak zwana. pęcherzykowe komórki gwiaździste.

Środkowy (pośredni) płat przysadki jest reprezentowany przez wąski pasek nabłonka. Endokrynocyty płata pośredniego są zdolne do produkcji stymulujące melanocyty hormon (MSH) i lipotropowe hormon (LPG), który poprawia metabolizm lipidów.

RUSSIAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 2008, tom 2(11), nr 1, s. 3-19

KOMÓRKOWE PODSTAWY ODPORNOŚCI ŚLUZÓWKOWEJ

© 2008 A.A. Yarilin

Instytut Immunologii, FMBA, Moskwa, Rosja Otrzymano: 04.12.07 Przyjęto: 18.12.07

Rozważono budowę i ogólne wzorce funkcjonowania śluzówkowego działu układu odpornościowego. Przedstawiono dane dotyczące przekrojów układu odpornościowego związanego z błoną śluzową (MALT), charakterystykę komórek nabłonkowych i limfoidalnych oraz budowę tkanki limfatycznej błon śluzowych. Główne etapy rozwoju odpowiedzi immunologicznej w błonach śluzowych, w tym transport antygenu przez komórki dendrytyczne do węzłów chłonnych, realizacja centralnego ogniwa odpowiedzi immunologicznej i późniejsza migracja komórek efektorowych do błon śluzowych , ze względu na ekspresję niezbędnych cząsteczek adhezyjnych i receptorów dla chemokin wytwarzanych w błonach śluzowych. Scharakteryzowano cechy fazy efektorowej odporności śluzówkowej - przewagę cytotoksycznej i Ig2-zależnej humoralnej odpowiedzi immunologicznej z dominującą syntezą przeciwciał IgA wydzielanych do światła dróg. Uwzględniono cechy odpowiedzi wtórnej w błonach śluzowych spowodowane dużą zawartością komórek pamięci aktywowanych przez miejscowe komórki prezentujące antygen. Przedstawiono koncepcję błon śluzowych jako głównego miejsca „zapoznawania się” organizmu z obcymi antygenami, w której dokonuje się wyboru między rozwojem odpowiedzi immunologicznej lub anergii na te antygeny a zasobem komórek pamięci na antygeny tworzy się środowisko.

Słowa kluczowe: odporność śluzówkowa, kępki Peyera, komórki M

WPROWADZANIE

Błony śluzowe są głównym obszarem kontaktu organizmu z antygenami środowiskowymi. Wbrew tradycyjnym poglądom okazało się, że obce substancje dostają się do organizmu nie tylko w wyniku naruszenia barier, ale także w wyniku aktywnego transportu realizowanego przez wyspecjalizowane komórki błony śluzowej. Nadaje to nowego znaczenia wieloletniemu przekonaniu, że błony śluzowe nie stanowią w żadnym wypadku biernej bariery i że należy je w pełni traktować jako aktywną część układu odpornościowego. Doktryna odporności śluzówkowej jest wciąż w trakcie formowania, ale już teraz „immunologia śluzówkowa” wymaga rewizji tradycyjnych poglądów na temat budowy i funkcjonowania układu odpornościowego, w oparciu o badania „klasycznych” narządów limfatycznych, takich jak węzły chłonne i śledziona. Ten proces „wbudowywania” wiedzy o odporności śluzówkowej w immunologię

ostatnich latach, o czym świadczą liczne recenzje, w tym w języku rosyjskim.

1. BUDOWA I SKŁAD KOMÓRKOWY WYDZIAŁU BŁONY ŚLUZOWEJ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO

Śluzówkowa część układu odpornościowego zawiera immunologicznie istotne struktury, do których zalicza się warstwę nabłonkową błon śluzowych oraz przestrzeń podnabłonkową – własną płytkę (blaszkę właściwą), zawierającą wolne limfocyty i ustrukturyzowaną tkankę limfatyczną kilku odmian, a także węzły chłonne osuszanie tych segmentów tkanki. Wymienione struktury tworzą jednostkę morfofunkcjonalną śluzówkowej części układu odpornościowego (ryc. 1). Kompleks takich skrawków tkanek barierowych, koniecznie zawierających ustrukturyzowane formacje limfoidalne, łączy w sobie koncepcję „tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową” - MALT (MALT - od tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową). MALT ma reprezentację w jelicie (GALT – gut-associated lymphoid tissue), nosogardzieli (NALT – nosogardła

intensywnie i z powodzeniem prowadzone w

Adres: 115478 Moskwa, Kashirskoe shosse, 24, budynek 2, Instytut Immunologii. E-mail: ayarilin [e-mail chroniony]

Nabłonek

Regionalne węzły chłonne

Ryż. 1. Budowa lokalnego odcinka śluzówkowego układu odpornościowego

tkanki), oskrzeli (BALT - tkanka limfatyczna związana z oskrzelami), a także w spojówkach, trąbkach Eustachiusza i jajowodach, przewodach gruczołów zewnątrzwydzielniczych - ślinowych, łzowych itp. , ale nie występuje w układzie moczowo-płciowym. Oddziały MALT rozproszone w błonach śluzowych są ze sobą połączone ze względu na wspólne pochodzenie immunocytów i recyrkulację komórek limfoidalnych, co pozwala mówić o jednym systemie odporności śluzówkowej (CMIS – Common mucosalimmunimmunity system). Oprócz błony śluzowej wyróżnia się kilka innych przedziałów w tkankach barierowych - wewnątrznaczyniowych, śródmiąższowych, wewnątrz światła, których nie będziemy rozważać w tym przeglądzie.

1.1. Struktury limfatyczne błon śluzowych

Znanych jest kilka rodzajów struktur limfatycznych błon śluzowych - kępki Peyera i ich analogi w jelicie grubym, migdałki, izolowane pęcherzyki, kryptopatie (kryptopatie), wyrostek robaczkowy. Podstawą budowy wszystkich tych formacji jest pęcherzyk limfatyczny, otoczony mniej lub bardziej rozwiniętą strefą T. Od strony światła struktury te są wyścielone nabłonkiem pęcherzykowym. Różnica między nabłonkiem pęcherzykowym a otaczającym nabłonkiem walcowatym polega na braku rąbka szczoteczkowego i komórek kubkowych wytwarzających śluz. Komórki nabłonkowe błon śluzowych, nawet w stanie spoczynku, wydzielają peptydy bakteriobójcze (defensyny, katelicytyny) i cytokiny (np. transformujący czynnik wzrostu b - TGFP). Poza tym są ex-

receptory TL prasy (TLR2, TLR3, TLR4) rozpoznające struktury (wzorce) molekularne związane z patogenami - PAMP. Na ich powierzchni znajdują się receptory dla szeregu cytokin zapalnych (IL-1, TNFa, interferony), cząsteczek MHC, cząsteczek adhezyjnych (CD58, CD44, ICAM-1). Daje to możliwość zaangażowania nabłonków w procesy zapalne i immunologiczne pod wpływem patogenów.

Najbardziej specyficznym składnikiem nabłonka mieszków włosowych są komórki M (z angielskiego microfold). Mikrofałdy, które nadały tym komórkom nazwę, zastępują mikrokosmki. Komórkom M brakuje warstwy śluzu, która pokrywa inne komórki nabłonka błony śluzowej. Markerem komórek M jest receptor lektynowy typu I ślimaka europejskiego (Ulex europeus) - UEAR1. Komórki te pokrywają znaczną część powierzchni struktur limfoidalnych MALT (około 10% powierzchni kępek Peyera). Mają kształt dzwonu, którego wklęsła część jest zwrócona w kierunku pęcherzyków limfatycznych (ryc. 2). Kopuła (kopuła - katedra) struktur limfatycznych sąsiaduje bezpośrednio z komórkami M - przestrzenią, w której znajdują się limfocyty T i B - głównie komórki pamięci. Nieco głębiej obok tych komórek znajdują się makrofagi i komórki dendrytyczne CD1^+ trzech odmian - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ i CD11P-CD8- . Główną cechą komórek M jest zdolność do aktywnego transportu materiału antygenowego, w tym ciał drobnoustrojów, ze światła dróg do struktur limfatycznych. Mechanizm transportu nie jest jeszcze jasny, ale nie jest związany z zależnym od MHC przetwarzaniem antygenu przez komórki prezentujące antygen (chociaż komórki M wykazują ekspresję cząsteczek MHC klasy II).

Wśród wymienionych powyżej odmian formacji limfoidalnych najbardziej rozwinięte są MALT, kępki Peyera, zbliżające się stopniem złożoności, a także budową i składem komórkowym węzłów chłonnych. U myszy są zlokalizowane w jelicie cienkim (u myszy - 8-12 blaszek). Oparte są na 5 - 7 pęcherzykach zawierających centra rozmnażania, których nie ma tylko u zwierząt bezpłodnych. Strefa T otaczająca mieszki włosowe zajmuje mniej miejsca; stosunek T/V w łatach Peyera wynosi 0,2. Strefy T są zdominowane przez limfocyty T CD4+ (stosunek CD4+/CD8+ wynosi 5). W miejscach styku mieszków włosowych i stref T znajdują się obszary zajęte przez komórki obu typów. Płytki okrężnicy u myszy mają podobną budowę, ale są mniejsze niż kępki Peyera i występują w mniejszych ilościach. U ludzi przeciwnie, kępki Peyera występują w większych ilościach w jelicie grubym niż w jelicie cienkim. Oba typy blaszek u ludzi rozwijają się w 14 tygodniu rozwoju embrionalnego (u myszy, po urodzeniu); ich wielkość i komórkowość wzrastają po urodzeniu. Rozwój kępek Peyera (podobnie jak węzłów chłonnych) determinowany jest przez migrację specjalnych komórek - LTIC (ang. dla IŁ-7. Oddziaływanie LTa1P2 z receptorem LTP komórek zrębowych indukuje zdolność tych ostatnich do wydzielania chemokin przyciągających limfocyty T i B (CCL19, CCL21, CXCL13) oraz IL-7, która zapewnia im przeżycie.

Izolowane pęcherzyki mają podobną budowę do pęcherzyków innych narządów - węzłów chłonnych, śledziony i kępek Peyera. Jelito cienkie myszy zawiera 150 - 300 izolowanych pęcherzyków; ich rozmiar jest 15 razy mniejszy niż kępki Peyera. Jedna struktura tego typu może zawierać 1 - 2 pęcherzyki. Strefy T w nich są słabo rozwinięte. Podobnie jak w pęcherzykach Peyera, zawsze zawierają one ośrodki rozmnażania (w przeciwieństwie do pęcherzyków węzłów chłonnych, w których centra rozmnażania pojawiają się, gdy węzeł jest zaangażowany w odpowiedź immunologiczną). W składzie wyizolowanych pęcherzyków dominują limfocyty B (70%), limfocyty T stanowią 10-13% (przy stosunku CD4+/CD8+ równym 3). Ponad 10% komórek to prekursory limfoidalne

komórki macierzyste (c-kit+IL-7R+), około 10% - komórki dendrytyczne CD11c+. Izolowane pęcherzyki są nieobecne u noworodków i są indukowane w okresie poporodowym przy udziale mikroflory.

Cryptoplaques (criptopatches) - skupiska komórek limfoidalnych w blaszce właściwej między kryptami, opisane u myszy w 1996 r.; nie występują u ludzi. W jelicie cienkim ich zawartość jest wyższa (około 1500) niż w jelicie grubym. Każda płytka kryptograficzna zawiera do 1000 komórek. Na obrzeżach płytki znajdują się komórki dendrytyczne (20-30% całkowitej liczby komórek), w centrum - limfocyty. Wśród nich tylko 2% to dojrzałe limfocyty T i B. Pozostałe komórki limfoidalne mają fenotyp młodych komórek serii T CD3-TCR-CD44+ c-kit+IL-7R+. Przyjęto, że są to prekursory różnicujących się limfocytów T

W celu dalszej lektury artykułu należy zakupić pełny tekst. Artykuły są wysyłane w formacie NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013

REGULACJA CYTOKIN NA POZIOMIE TKANKI CHŁONNEJ ŚLUZÓWKOWEJ STREFY SALIVARIAN W ASPEKCIE WIEKU

DH Sh. Altman, ED Altman, EV Davydova, AV Zurochka i SN Teplova - 2011