Trisomia 19 pary chromosomów. Aberracje chromosomalne u dzieci

Chromosomy to struktury jądrowe zawierające cząsteczkę DNA i przeznaczone do przechowywania i przekazywania informacji genetycznej. W ludzkich komórkach somatycznych każda taka struktura jest reprezentowana przez dwie kopie. Trisomia to rodzaj patologii genetycznej, w której w komórkach występują trzy chromosomy homologiczne zamiast dwóch. Takie naruszenie występuje podczas zapłodnienia i prowadzi do śmierci płodu lub do rozwoju ciężkich zespołów dziedzicznych. Ponieważ dzisiaj nie ma skutecznych metod leczenia takich chorób, niezwykle ważną rolę odgrywa diagnostyka prenatalna.

Spośród 23 par chromosomów 22 są identyczne u obu płci, nazywane są autosomami. 23. para jest reprezentowana przez chromosomy płciowe i różni się u mężczyzn (XY) i kobiet (XX). Najczęstszym zaburzeniem autosomalnym jest trisomia 21, 13 i 18. Pozostałe patologie są nieżywotne i prowadzą do samoistnego poronienia we wczesnych stadiach ciąży.

Powody

• W większości przypadków trisomie występują przypadkowo w wyniku naruszenia rozbieżności chromosomów w procesie podziału komórki podczas tworzenia komórek rozrodczych rodziców (85% przypadków jest związanych z jajkiem, a 15% z plemnikami) . Na jednym z etapów mejozy (anafazy) oba chromosomy zamiast się rozdzielać, trafiają na ten sam biegun. W rezultacie powstaje komórka rozrodcza zawierająca diploidalny zestaw chromosomów. Taka anomalia prowadzi do rozwoju kompletnych form aneuploidii, to znaczy każda komórka ciała będzie miała nieprawidłowy kariotyp.
• Drugą przyczyną trisomii jest mutacja, która wystąpiła po zapłodnieniu, we wczesnych stadiach embriogenezy. W takim przypadku tylko część komórek będzie miała nieprawidłowy zestaw chromosomów. Ten stan nazywa się mozaicyzmem i przebiega korzystniej niż zespół całkowitej trisomii. Rozpoznanie tej patologii jest trudne, zwłaszcza w ramach diagnostyki prenatalnej.

Rozwój trisomii ma charakter losowy i jest słabo powiązany z czynnikami środowiskowymi, stanem zdrowia człowieka.

Czym są trisomie?

1. Zespół trisomii chromosomu 21. Trisomia 21 nazywana jest zespołem Downa. Przejawia się to połączeniem różnych patologii, z których główną jest naruszenie rozwoju intelektualnego, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego i pokarmowego, a także specyficzny wygląd.
   Możliwości współczesnej medycyny i pedagogiki pozwalają takim osobom integrować się ze społeczeństwem i prowadzić aktywny tryb życia. Jednocześnie ich średnia długość życia wynosi około 60 lat.
2. Trisomia chromosomu 18. Zespół trisomii chromosomu 18 nazywa się zespołem Edwardsa. Jest to ciężka patologia, w większości przypadków prowadząca do przedwczesnego porodu lub samoistnego poronienia. Nawet jeśli dziecko urodzi się w terminie, oczekiwana długość życia rzadko przekracza rok.
3. Klinicznie objawia się wadami rozwojowymi ośrodkowego układu nerwowego, szkieletu i narządów wewnętrznych. U tych dzieci zdiagnozowano ciężkie upośledzenie umysłowe, małogłowie, rozszczep wargi, rozszczep podniebienia i wiele innych schorzeń.
4. zespół Pataua. Zespół Patau jest spowodowany trisomią chromosomu 13. Klinicznie objawia się małogłowiem, upośledzonym rozwojem ośrodkowego układu nerwowego, znacznym upośledzeniem umysłowym, wadami serca, transpozycją naczyń i mnogimi wadami rozwojowymi narządów wewnętrznych. Oczekiwana długość życia zależy od postaci zespołu. Średnio nie przekracza roku, chociaż 2-3% takich dzieci dożywa 10 lat.
5. Trisomia chromosomów płciowych. Zespoły trisomii chromosomów płciowych mają łagodniejszy przebieg, bez zagrożenia życia i upośledzenia wad rozwojowych. Z reguły u takich pacjentów dochodzi do upośledzenia funkcji rozrodczych i można rozpoznać niepełnosprawność intelektualną różnego stopnia. Pod tym względem mogą mieć problemy z zachowaniem i socjalizacją.

Diagnostyka

Do tej pory nie ma metod leczenia chorób chromosomalnych. Pomoc takim pacjentom polega na leczeniu objawowym i stworzeniu im warunków do maksymalnego możliwego rozwoju. W związku z tym pojawia się pytanie o metody wczesnego (prenatalnego) rozpoznania patologii genetycznych, aby rodzice mogli rozważyć swoje możliwości rehabilitacji takiego dziecka i podjąć decyzję co do jego losu.

Ogólnie metody diagnostyki prenatalnej można podzielić na inwazyjne i nieinwazyjne. Metody nieinwazyjne obejmują:

• oznaczanie markerów biochemicznych;
• badania DNA.

Inwazyjne metody diagnostyczne (amniopunkcja, biopsja kosmówki) pozwalają na pobranie materiału genetycznego płodu do badań i ostateczne ustalenie rozpoznania. Takie metody badawcze niosą ze sobą pewne ryzyko, dlatego są przepisywane tylko zgodnie ze wskazaniami.

Jakiś czas temu badanie kariotypu komórek płodowych było jedyną metodą wykrywania nieprawidłowości chromosomalnych. Teraz są łagodniejsze, ale nie mniej niezawodne metody diagnostyczne oparte na badaniu swobodnie krążącego płodowego DNA we krwi matki. Jest to nieinwazyjny prenatalny test DNA - NIPT. Charakteryzuje się dużą czułością i swoistością, pozwala określić obecność patologii w 99,9% przypadków. Opiera się na wykorzystaniu zaawansowanych technologicznie metod genetyki molekularnej do izolacji DNA płodu z krwi matki i zbadania go pod kątem obecności różnych mutacji. Badanie jest całkowicie bezpieczne – wystarczy, że pacjent odda krew z żyły.

Korzyści z NIPT w medycznym centrum genetycznym „Genomed”:

• wszechstronność. Test jest odpowiedni dla szerokiego grona pacjentek, w tym matek zastępczych, ciąż mnogich i ciąż z dawczynią komórek jajowych;
• dostępność. Stosowane są rosyjskie systemy testowe. Pozwala to obniżyć jego koszt bez utraty jakości badania. Stosunkowo niska cena w porównaniu do analogów pozwala na naukę szerokiemu gronu klientów;
• rzetelność – wyniki naszych testów są potwierdzone badaniami klinicznymi i pozwalają wykryć nieprawidłowości genetyczne w 99,9% przypadków;
• szybkość analizy - terminy to 7-10 dni. Skraca to czas oczekiwania, oszczędza zasoby emocjonalne rodziców i daje im więcej czasu na podjęcie decyzji o ciąży.

Trudno przecenić znaczenie terminowej diagnozy obecnie nieuleczalnych nieprawidłowości chromosomalnych. Rodzice powinni mieć pełną informację o perspektywach rozwoju takich dzieci, możliwościach ich rehabilitacji, integracji ze społeczeństwem i na podstawie tych danych podjąć decyzję o urodzeniu dziecka lub przerwaniu ciąży. Badanie NIPT pozwala na uzyskanie niezbędnych danych w możliwie najkrótszym czasie z dużą dokładnością diagnostyczną bez ryzyka dla zdrowia matki i nienarodzonego dziecka.

Oprócz diagnostyki typowych zespołów trisomii nasza poradnia oferuje diagnostykę innych patologii genetycznych:

• autosomalny recesywny - fenyloketonuria, mukowiscydoza, heterochromatoza itp.;
• mikrodelecje - zespół Smitha-Magenisa, zespół Wolfa-Hirshhorna, delecja 22q, 1p36;
• aneuploidia chromosomów płciowych - zespół Turnera, Klinefeltera, Jacobsa, triploidalny zespół X.

Wybór niezbędnego panelu odbywa się po konsultacji z genetykiem.

Jednym z najpilniejszych problemów współczesnej genetyki medycznej jest ustalenie etiologii i patogenezy chorób dziedzicznych. Badania cytogenetyczne i molekularne są bardzo pouczające i cenne w rozwiązaniu tego problemu, ponieważ nieprawidłowości chromosomalne występują z częstością od 4 do 34% w różnych zespołach dziedzicznych.

Zespoły chromosomalne tAU stanowią dużą grupę stanów patologicznych wynikających z nieprawidłowości w liczbie i/lub budowie chromosomów człowieka. Objawy kliniczne w zaburzeniach chromosomalnych obserwuje się od urodzenia i nie mają progresywnego przebiegu, dlatego bardziej poprawne jest nazywanie tych stanów zespołami niż chorobami.

Częstość występowania zespołów chromosomowych wynosi 5-7 na 1000 noworodków. Anomalie chromosomów występują dość często, zarówno w komórkach płciowych, jak i somatycznych człowieka.

W pracy omówiono zespoły dziedziczne spowodowane mutacjami numerycznymi chromosomów trisomii tAU (trisomia 21 tAU zespół Downa, trisomia 18 tAU zespół Edwardsa, trisomia 13 tAU zespół Patau, trisomia 8 tAU zespół Varkaniego, trisomia X 947, XXX).

Celem pracy jest: poznanie cytogenetycznych i klinicznych objawów trisomii, możliwych zagrożeń i metod diagnostycznych.

powodować manifestację trisomii człowieka

ROZDZIAŁ 1 LICZBOWE MUTACJE CHROMOSOMÓW

Aneuploidia (inny grecki przedrostek ἀν- tAF ujemny + εὖ tAF całkowicie + πλόος próba tAF + widok εἶδος tAF) tAF jest dziedziczną zmianą, w której liczba chromosomów w komórkach nie jest wielokrotnością głównego zestawu. Może być wyrażana na przykład w obecności dodatkowego chromosomu (n + 1, 2n + 1 itd.) lub przy braku jakiegokolwiek chromosomu (n tAF 1, 2n tAF 1 itd.). Aneuploidia może wystąpić, jeśli w anafazie I mejozy homologiczne chromosomy jednej lub więcej par nie ulegają rozproszeniu.

W tym przypadku obaj członkowie pary są wysyłani do tego samego bieguna komórki, a następnie mejoza prowadzi do powstania gamet zawierających jeden lub więcej chromosomów mniej lub więcej niż normalnie. Zjawisko to jest znane jako nondysjunkcja.

Kiedy gameta z brakującym lub dodatkowym chromosomem łączy się z normalną haploidalną gametą, powstaje zygota z nieparzystą liczbą chromosomów: zamiast dowolnych dwóch homologów w takiej zygocie mogą być trzy lub tylko jeden.

Zygota, w której liczba autosomów jest mniejsza niż normalny diploid, zwykle nie rozwija się, ale czasami mogą się rozwijać zygoty z dodatkowymi chromosomami. Jednak z takich zygot w większości przypadków rozwijają się osoby z wyraźnymi anomaliami.

Formy aneuploidii:

Monosomia tAF to obecność tylko jednego z pary homologicznych chromosomów. Przykładem monosomii u ludzi jest zespół Turnera, który wyraża się w obecności tylko jednego chromosomu płciowego (X). Genotyp takiej osoby to X0, płeć tAF to kobieta. Takie kobiety nie mają zwykłych drugorzędnych cech płciowych, charakteryzują się niskim wzrostem i bliskimi sutkami. Częstość występowania wśród populacji Europy Zachodniej wynosi 0,03%.

W przypadku rozległej delecji w dowolnym chromosomie mówi się czasem o częściowej monosomii, na przykład syndromie kociego płaczu.

Trisomia Trisomia tAF to pojawienie się dodatkowego chromosomu w kariotypie. Najbardziej znanym przykładem trisomii jest choroba Downa, często nazywana trisomią 21. Trisomia 13 skutkuje zespołem Patau, a trisomia 18 skutkuje zespołem tAF Edwardsa. Wszystkie te trisomie tAF są autosomalne. Inne trisomiki autosomalne nie są żywotne, umierają w macicy i najwyraźniej giną w postaci spontanicznych poronień. Osoby z dodatkowymi chromosomami płciowymi są zdolne do życia. Co więcej, objawy kliniczne dodatkowych chromosomów X lub Y mogą być dość niewielkie.

Inne przypadki autosomalnej nondysjunkcji:

Poronienie trisomii 16

Trisomia 9 Trisomia 8 (zespół Varkaniego).

Przypadki nondysjunkcji chromosomów płciowych:

XXX (kobiety bez cech fenotypowych, 75% ma upośledzenie umysłowe różnego stopnia, alalia. Często niedostateczny rozwój pęcherzyków jajnikowych, przedwczesna bezpłodność i wczesna menopauza (wymagany nadzór endokrynologa). Nosicielki XXX są płodne, chociaż istnieje ryzyko samoistnych poronień i aberracje chromosomalne u potomstwa nieznacznie wzrosły w stosunku do średniej; częstość występowania wynosi 1:700)

XXY, zespół Klinefeltera (mężczyźni z pewnymi drugorzędnymi cechami płciowymi żeńskimi; bezpłodni; słabo rozwinięte jądra; skąpy zarost; czasami rozwinięte gruczoły sutkowe; zwykle niski stopień upośledzenia umysłowego)

XYY: wysocy mężczyźni o różnym poziomie rozwoju umysłowego.

tetrasomii i pentasomii

Tetrasomia (4 homologiczne chromosomy zamiast pary w zestawie diploidalnym) i pentasomia (5 zamiast 2) są niezwykle rzadkie. Przykładami tetrasomii i pentasomii u ludzi są kariotypy XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY i XXYYY. Z reguły wraz ze wzrostem liczby „dodatkowych” chromosomów zwiększa się nasilenie i nasilenie objawów klinicznych.

Charakter i nasilenie objawów klinicznych w różnych typach rearanżacji chromosomowych determinuje stopień naruszenia równowagi genetycznej, aw efekcie homeostazy w organizmie człowieka. Można zauważyć tylko niektóre ogólne wzorce objawów klinicznych zespołów chromosomalnych.

Brak materiału chromosomalnego prowadzi do wyraźniejszych objawów klinicznych niż jego nadmiar. Częściowym monosomiom (delecjom) w określonych regionach chromosomów towarzyszą cięższe objawy kliniczne niż częściowym trisomiom (duplikacjom), co wynika z utraty szeregu genów niezbędnych do wzrostu i różnicowania komórek. W tym przypadku strukturalne i ilościowe rearanżacje chromosomów, w których zlokalizowane są geny wyrażane we wczesnej embriogenezie, często okazują się śmiertelne i występują u poronionych i martwo urodzonych. Całkowita monosomia dla autosomów, a także trisomia dla chromosomów 1, 5, 6, 11 i 19 prowadzą do śmierci zarodka we wczesnej fazie rozwoju. Najczęstsze trisomie występują na chromosomach 8, 13, 18 i 21.

Większość zespołów chromosomalnych spowodowanych nieprawidłowościami augosomów charakteryzuje się prenatalnym niedożywieniem (niska waga dziecka w ciąży donoszonej), wadami rozwojowymi dwóch lub więcej narządów i układów, a także opóźnieniem tempa wczesnego rozwoju psychomotorycznego, oligofrenią i spadek rozwoju fizycznego dziecka. U dzieci z patologią chromosomalną często stwierdza się wzrost liczby tzw. znamion dysembriogenezy lub drobnych anomalii rozwojowych. W przypadku pięciu lub więcej takich stygmatów mówi się o podwyższeniu progu stygmatyzacji u osoby. Do znamion dysembriogenezy należy obecność sandałowej szpary między pierwszym a drugim palcem, diastema (zwiększenie odległości między przednimi siekaczami), rozszczepienie czubka nosa i inne.

W przypadku anomalii chromosomów płciowych, w przeciwieństwie do zespołów autosomalnych, obecność wyraźnego deficytu intelektualnego nie jest charakterystyczna, niektórzy pacjenci mają prawidłowy lub nawet ponadprzeciętny rozwój umysłowy. Większość pacjentek z nieprawidłowościami chromosomów płciowych doświadcza niepłodności i poronień. Należy zauważyć, że niepłodność i samoistne poronienia w przypadku nieprawidłowości chromosomów płciowych i augosomów mają różne przyczyny. W przypadku anomalii autosomów przerwanie ciąży jest często spowodowane obecnością rearanżacji chromosomów, które są niezgodne z prawidłowym rozwojem embrionalnym lub eliminacją zygot, zarodków i płodów niezrównoważonych pod względem materiału chromosomalnego. W przypadku nieprawidłowości chromosomów płciowych w większości przypadków zajście w ciążę i jej noszenie jest niemożliwe ze względu na nieprawidłowości plemników lub aplazję lub ciężką hipoplazję, zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych narządów płciowych. Ogólnie rzecz biorąc, nieprawidłowości chromosomów płciowych skutkują mniej poważnymi objawami klinicznymi niż nieprawidłowości autosomalne.

Nasilenie objawów klinicznych zależy od stosunku normalnych i nieprawidłowych klonów komórkowych.

Kompletne formy anomalii chromosomowych charakteryzują się cięższymi objawami klinicznymi niż mozaiki.

Tak więc, biorąc pod uwagę wszystkie dane kliniczne, genetyczne i genealogiczne pacjentów z zespołami chromosomalnymi, wskazania do badania kariotypu u dzieci i dorosłych są następujące:

tAv niska masa ciała noworodka w ciąży donoszonej;

tAv wrodzone wady rozwojowe dwóch lub więcej narządów i układów;

Wrodzone wady rozwojowe TAV dwóch lub więcej narządów i układów w połączeniu z upośledzeniem umysłowym;

niezróżnicowana oligofrenia TAV;

niepłodność tAV i poronienia nawykowe;

sAv obecność zrównoważonej rearanżacji chromosomów u rodziców lub rodzeństwa probantów.

ROZDZIAŁ 2CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I GENETYCZNA TRISOMII

Najczęstszym typem ilościowych anomalii chromosomowych jest trisomia i tetrasomia w jednej z par. W przypadku żywych urodzeń najczęściej występują trisomie autosomów 8, 9, 13, 18, 21 i 22. Kiedy trisomia występuje w innych augosomach (zwłaszcza dużych metacentrycznych i submetacentrycznych), zarodek nie jest zdolny do życia i umiera we wczesnych stadiach rozwoju wewnątrzmacicznego. Monosomie we wszystkich augosomach mają również efekt śmiertelny.

Istnieją dwa warianty ontogenetyczne trisomii: translokacyjny i regularny. Pierwszy wariant rzadko występuje jako czynnik etiologiczny i stanowi nie więcej niż 5% wszystkich przypadków trisomii autosomalnych. Warianty translokacji zespołów trisomii chromosomów mogą pojawiać się u potomstwa nosicieli zrównoważonych rearanżacji chromosomów (najczęściej translokacje robertsonowskie lub wzajemne i inwersje), a także występować de novo.

Pozostałe 95% przypadków trisomii autosomalnych jest reprezentowanych przez regularne trisomie. Istnieją dwie główne formy regularnych trisomii: kompletna i mozaikowa. W zdecydowanej większości przypadków (do 98%) stwierdza się formy kompletne, których występowanie może być spowodowane zarówno mutacjami gamet (nondysjunkcja lub opóźnienie anafazowe chromosomu podczas podziału mejotycznego pojedynczej gamety), jak i obecnością zrównoważonych rearanżacji chromosomów we wszystkich komórkach rodziców.

W rzadkich przypadkach dziedziczenie ilościowych rearanżacji chromosomów następuje od rodziców, którzy mają pełną formę trisomii (na przykład na chromosomie X lub 21).

Mozaikowe formy trisomii stanowią około 2% wszystkich przypadków i charakteryzują się różnym stosunkiem klonów komórek prawidłowych i trisomicznych, co warunkuje zmienność objawów klinicznych.

Przedstawiamy główne cechy kliniczne i cytogenetyczne trzech najczęstszych wariantów kompletnych trisomii autosomów u ludzi.

Zwykle trisomia występuje z powodu naruszenia rozbieżności chromosomów homologicznych w anafazie mejozy I. W rezultacie oba homologiczne chromosomy dostają się do jednej komórki potomnej, a żaden z dwuwartościowych chromosomów nie dostaje się do drugiej komórki potomnej (taka komórka nazywa się nulisomalnym). Czasami jednak trisomia może być wynikiem defektu segregacji chromatyd siostrzanych w mejozie II. W tym przypadku dwa całkowicie identyczne chromosomy wpadają w jedną gametę, która zapłodniona normalnym plemnikiem da trisomiczną zygotę. Ten typ mutacji chromosomowych prowadzący do trisomii nazywany jest nondysjunkcją chromosomów. Różnice w wynikach upośledzonej segregacji chromosomów w mejozie I i II zilustrowano na ryc. 1. Trisomie autosomalne powstają na skutek niedysjunkcji chromosomów, co obserwuje się głównie w oogenezie, ale niedysjunkcja autosomów może również zachodzić w spermatogenezie. Nondysjunkcja chromosomów może również wystąpić we wczesnych stadiach rozszczepiania zapłodnionego jaja. W tym przypadku w organizmie obecny jest klon zmutowanych komórek, który może uchwycić większą lub mniejszą część narządów i tkanek, a czasami dawać objawy kliniczne podobne do obserwowanych przy zwykłej trisomii.

Przyczyny nondysjunkcji chromosomów pozostają niejasne. Powszechnie znany fakt związku między nondysjunkcją chromosomów (zwłaszcza chromosomu 21) a wiekiem matki wciąż nie ma jednoznacznej interpretacji. Niektórzy badacze uważają, że może to wynikać ze znacznego odstępu czasowego między koniugacją chromosomów a powstaniem chiasmat, które występują u płodu żeńskiego, tj. dość wcześnie iz segregacją chromosomów w diakinezie obserwowaną u kobiet w wieku rozrodczym. Konsekwencją starzenia się oocytów mogą być upośledzone tworzenie wrzecion i inne zaburzenia w mechanizmach zakończenia mejozy I. Rozważana jest również wersja o braku tworzenia się chiasm w mejozie I u płodów żeńskich, które są niezbędne do późniejszej prawidłowej segregacji chromosomów.

Nondysjunkcja w mejozie I Nondysjunkcja w mejozie II

Ryż. 1. Nondysjunkcja mejotyczna

ROZDZIAŁ 3

3.1 Charakterystyka cytogenetyczna zespołu Downa

Trisomia 21 lub zespół Downa jest najczęstszą z trisomii i ogólnie jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych. Cytogenetyczny charakter zespołu Downa ustalił J. Lejeune w 1959 roku. Zespół występuje średnio z częstością 1 na 700 żywych urodzeń, ale częstość występowania zespołu zależy od wieku matki i wzrasta wraz z jego wzrostem. U kobiet w wieku powyżej 45 lat częstotliwość urodzeń pacjentów z zespołem Downa sięga 4%.

Cytogenetyczne przyczyny zespołu Downa to trisomia regularna tAF 95%, translokacja chromosomu 21 do innych chromosomów tAF 3% i mozaicyzm tAF 2%. Molekularne badania genetyczne ujawniły krytyczny region chromosomu 21 odpowiedzialny za główne objawy kliniczne zespołu Downa, tAF 21q22.

Zespół Downa może być również spowodowany translokacją robertsonowską. Jeśli zaangażowane są chromosomy 21 i 14, co nie jest rzadkością, wynikiem może być zygota z trisomią 21, co spowoduje u dziecka chorobę Downa. W przypadku translokacji robertsonowskich obejmujących chromosom 21 ryzyko urodzenia takiego dziecka wynosi 13%, jeśli matka jest nosicielem translokacji, i 3%, jeśli ojciec jest nosicielem tAF. Zawsze należy mieć na uwadze możliwość urodzenia dziecka z zespołem Downa u rodziców z translokacją robertsonowską, w którą zaangażowany jest chromosom 2/, ponieważ ryzyko ponownego urodzenia chorego dziecka jest inne w przypadku trisomii regularnej 21 z powodu nondysjunkcja chromosomów i trisomia 21 związana z nosicielem z powodu translokacji robertsonowskiej przez jednego z rodziców. W przypadku, gdy translokacja robertsonowska jest wynikiem fuzji długich ramion chromosomów 21, wszystkie gamety będą niezrównoważone: 50% będzie miało dwa chromosomy 21, a 50% będzie miało chromosom 21. rodziców jest nosicielem takiej translokacji, wszystkie dzieci będą miały zespół Downa.

Ryzyko nawrotu prawidłowej trisomii 21 wynosi około 1:100 i zależy od wieku matki. W przypadku translokacji rodzinnej wskaźniki ryzyka wahają się od 1 do 3%, jeśli nosicielem translokacji jest ojciec, i od 10 do 15%, jeśli nosicielem translokacji jest matka. Jak już wspomniano, w rzadkich przypadkach translokacji 21q21q ryzyko nawrotu wynosi 100%.

Ryż. 2 Schematyczne przedstawienie kariotypu mężczyzny z zespołem Downa. Nondysjunkcja chromosomów G21 w jednej z gamet doprowadziła do trisomii na tym chromosomie

Zatem warianty cytogenetyczne zespołu Downa są zróżnicowane. Jednak większość (94mAF95%) to przypadki prostej całkowitej trisomii 21 w wyniku nondysjunkcji chromosomów podczas mejozy. Jednocześnie udział nondysjunkcji u matki w tych gametycznych postaciach choroby wynosi 80%, a tAF u ojca tylko w 20%. Przyczyny tej różnicy nie są jasne.Niewielki (około 2%) odsetek dzieci z zespołem Downa ma formy mozaikowe (47+21/46). Około 3mAF4% pacjentów z zespołem Downa ma postać translokacji grisomii zgodnie z typem translokacji robertsonowskich między akrojentykami (D/21 i G/21). Prawie 50% form translokacji jest dziedziczonych od rodziców nosicieli, a 50% translokacji tAF jest de novo.

Stosunek chłopców i dziewcząt wśród noworodków z zespołem Downa wynosi 1:1.

3.2 Objawy kliniczne zespołu Downa

Zespół Downa, trisomia 21, tAF jest najczęściej badaną chorobą chromosomalną. Częstość występowania zespołu Downa wśród noworodków wynosi 1:700-AF1:800, nie ma żadnych różnic czasowych, etnicznych ani geograficznych u rodziców w tym samym wieku. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Downa zależy od wieku matki oraz w mniejszym stopniu od wieku ojca (ryc. 3).

Wraz z wiekiem prawdopodobieństwo posiadania dzieci z zespołem Downa znacznie wzrasta. Tak więc w wieku 45 lat jest to około 3%. Dużą częstość dzieci z zespołem Downa (około 2%) obserwuje się u kobiet, które rodziły wcześnie (do 18 roku życia). Dlatego do populacyjnych porównań współczynnika urodzeń dzieci z zespołem Downa należy wziąć pod uwagę rozkład rodzących kobiet według wieku (odsetek kobiet rodzących po 30–35 roku życia wśród wszystkich rodzących). Ten rozkład czasami zmienia się w ciągu 2–3 lat dla tej samej populacji (na przykład, gdy sytuacja gospodarcza w kraju gwałtownie się zmienia). Ze względu na 2-krotny spadek liczby kobiet rodzących po 35 latach, w ciągu ostatnich 15 lat na Białorusi iw Rosji liczba dzieci z zespołem Downa zmniejszyła się o 17-20%. Znany jest wzrost częstości wraz z wiekiem matki, ale jednocześnie należy zrozumieć, że większość dzieci z zespołem Downa rodzi się z matek poniżej 30 roku życia. Wynika to z większej liczby ciąż w tej grupie wiekowej w porównaniu z grupą starszą.

Ryż. 3 Zależność częstości urodzeń dzieci z zespołem Downa od wieku matki

Literatura opisuje „Wluczkownost” narodzin dzieci z zespołem Downa w określonych odstępach czasu w niektórych krajach (miastach, prowincjach).

Przypadki te można wyjaśnić bardziej stochastycznymi fluktuacjami spontanicznego poziomu nondysjunkcji chromosomów niż wpływem domniemanych czynników etiologicznych (infekcja wirusowa, niskie dawki promieniowania, chlorofos).

Objawy kliniczne zespołu Downa są różnorodne: są to wady wrodzone, zaburzenia poporodowego rozwoju układu nerwowego, wtórne niedobory odporności itp.

Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowanie ciężką hipoplazją prenatalną (8mAF10% poniżej średniej). Wiele objawów zespołu Downa jest zauważalnych przy urodzeniu i staje się bardziej wyraźnych później. Wykwalifikowany pediatra dokonuje prawidłowej diagnozy zespołu Downa przynajmniej w szpitalu położniczym

Ryż. 4 dzieci w różnym wieku z charakterystycznymi cechami zespołu Downa (brachycefalia, makroglossia okrągłej twarzy i nakrój otwartych ust, hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, zez)

90% przypadków. Z dysmorfii twarzoczaszki obserwuje się mongoloidalne nacięcie oczu (z tego powodu zespół Downa był od dawna nazywany mongoloidyzmem), okrągłą spłaszczoną twarz, płaski grzbiet nosa, epikanthus, duży (zwykle wystający) język, brachycefalię i zdeformowane małżowiny uszne (ryc. 4).

Trzy ryciny przedstawiają fotografie dzieci w różnym wieku, a wszystkie mają charakterystyczne cechy i oznaki dysembriogenezy.

Charakterystyczne jest niedociśnienie mięśniowe w połączeniu z rozluźnieniem stawów (ryc. 5). Często występują wrodzone wady serca, klinodaktylia, charakterystyczne zmiany w dermatoglifach (cztery palce lub VlobezyanyaV, fałd na dłoni TAF Ryc. 5.6, dwa fałdy skórne zamiast trzech na małym palcu, wysoka pozycja tripromieni itp.). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są rzadkie. Nie odnotowano częstości występowania jakichkolwiek objawów w 100% przypadków, z wyjątkiem niskorosłości. w tabeli. Ryciny 5.2 i 5.3 przedstawiają częstość występowania zewnętrznych objawów zespołu Downa oraz głównych wad wrodzonych narządów wewnętrznych.

Rozpoznanie zespołu Downa opiera się na częstości występowania kombinacji kilku objawów (tab. 1 i 2). Najważniejszych dla postawienia diagnozy jest 10 objawów, których obecność 4mAF5 niezawodnie wskazuje na zespół Downa: 1) spłaszczenie profilu twarzy (90%); 2) brak odruchu ssania (85%); 3) niedociśnienie mięśniowe (80%); 4) przekrój oka mongoloidalnego (80%); 5) nadmiar skóry na szyi (80%); 6) luźne stawy (80%); 7) miednica dysplastyczna (70%); 8) dysplastyczne (zdeformowane) małżowiny uszne (40%); 9) klinodaktylia małego palca (60%); 10) fałd zgięcia czteropalcowego (linia poprzeczna) na dłoni (40%). Ogromne znaczenie dla diagnozy ma dynamika rozwoju fizycznego i psychicznego dziecka. W przypadku zespołu Downa oba są opóźnione. Wzrost dorosłych pacjentów jest o 20 cm niższy od średniej. Upośledzenie umysłowe osiąga niedorozwój umysłowy, jeśli nie stosuje się specjalnych metod nauczania. Dzieci z zespołem Downa są czułe, uważne, posłuszne, cierpliwe w nauce. IQ (10) u różnych dzieci jest bardzo zróżnicowane (od 25 do 75). Reakcja dzieci z zespołem Downa na czynniki środowiskowe jest często patologiczna ze względu na słabą odporność komórkową i humoralną, zmniejszoną naprawę DNA, niedostateczną produkcję enzymów trawiennych oraz ograniczone możliwości kompensacyjne wszystkich układów. Z tego powodu dzieci z zespołem Downa często cierpią na zapalenie płuc i trudno tolerują dziecięce infekcje. Mają brak masy ciała, wyraża się awitaminoza.

Stół 1. Najczęstsze zewnętrzne objawy zespołu Downa (według G.I. Lazyuka z dod.)

Znak zastępcy i.sz	Częstotliwość, % całkowitej liczby pacjentów
Mózgowa czaszka i twarz	98,3
brachycefalia	81,1
Przekrój mongoloidalny szpar powiekowych	79,8
epikant	51,4
Płaski grzbiet nosa	65,9
wąskie podniebienie	58,8
Duży wystający język	9
Zdeformowane uszy	43,2
Układ mięśniowo-szkieletowy. układ, kończyny	100,0
niski wzrost	100,0
Deformacja klatki piersiowej	26,9
Pędzle krótkie i szerokie	64,4
Klinodaktylia małego palca	56,3
Skrócona paliczka środkowa piątego palca z jednym fałdem zgięciowym	?
Zagięcie na cztery palce na dłoni	40,0
szczelina sandałowa	?
Oczy	72,1
Plamy Brushfielda	68,4
Zaćma	32,2
zez	9

Tabela 2. Główne wady wrodzone narządów wewnętrznych w zespole Downa (według G. I. Lazyuka z uzupełnieniami)

Dotknięty system i imadło	Częstość % całkowitej liczby pacjentów
Układ sercowo-naczyniowy	53,2
Ubytek przegrody międzykomorowej	31,4
Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej	24,3
Otwarty kanał przedsionkowo-komorowy	9
Anomalie wielkich naczyń	23,1
Narządy trawienne	15,3
Atrezja lub zwężenie dwunastnicy	6,6
Atrezja przełyku	0,9
Atrezja odbytnicy i odbytu	1,1
megakolon	1,1
Układ moczowy (niedorozwój nerek, wodniak moczowodu, wodonercze)	5,9

Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych, zmniejszone zdolności adaptacyjne dzieci z zespołem Downa często prowadzą do śmierci w ciągu pierwszych 5 lat.

Konsekwencją zmienionej odporności i niewydolności systemów naprawczych (dla uszkodzonego DNA) są często spotykane u pacjentów z zespołem Downa białaczki.

Diagnozę różnicową przeprowadza się z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, innymi postaciami nieprawidłowości chromosomalnych. Badanie cytogenetyczne u dzieci jest wskazane zarówno w przypadku podejrzenia zespołu Downa, jak i klinicznie ustalonej diagnozy, ponieważ cechy cytogenetyczne pacjenta są niezbędne do przewidywania stanu zdrowia przyszłych dzieci od rodziców i ich krewnych.

Kwestie etyczne w zespole Downa są wielopłaszczyznowe. Pomimo zwiększonego ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa i innymi zespołami chromosomalnymi, lekarz powinien unikać bezpośrednich zaleceń dotyczących planowania ciąży u kobiet w starszej grupie wiekowej, ponieważ ryzyko związane z wiekiem pozostaje dość niskie, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwości diagnostyki prenatalnej.

Niezadowolenie pacjentów jest często spowodowane formą zgłaszania zespołu Downa u dziecka. Rozpoznanie zespołu Downa na podstawie cech fenotypowych można zwykle postawić natychmiast po porodzie. Lekarz, który próbuje odmówić postawienia diagnozy przed badaniem kariotypu, może stracić szacunek bliskich dziecka. Ważne jest, aby jak najszybciej po porodzie powiedzieć rodzicom przynajmniej o swoich podejrzeniach. Niepraktyczne jest pełne informowanie rodziców dziecka z zespołem Downa bezpośrednio po porodzie. Należy podać wystarczająco dużo informacji, aby odpowiedzieć na ich bezpośrednie pytania i kontynuować je do dnia, w którym możliwa będzie bardziej szczegółowa dyskusja. Natychmiastowa informacja powinna zawierać wyjaśnienie etiologii zespołu, aby uniknąć wzajemnego oskarżania małżonków oraz opis badań i procedur niezbędnych do pełnej oceny stanu zdrowia dziecka.

Pełne omówienie rozpoznania powinno odbyć się, gdy tylko rodzice przynajmniej częściowo ustąpią ze stresu związanego z porodem, zwykle w ciągu 1 dnia. W tym czasie mają już zestaw pytań, na które należy dokładnie i zdecydowanie odpowiedzieć. Na to spotkanie zapraszamy oboje rodziców. W tym okresie jest jeszcze za wcześnie, aby obciążać rodziców wszystkimi informacjami o chorobie, ponieważ przyswojenie tych nowych i złożonych koncepcji wymaga czasu.

Nie próbuj przewidywać. Nie ma sensu próbować dokładnie przewidzieć przyszłości jakiegokolwiek dziecka. Starożytne mity, takie jak „przynajmniej zawsze będzie kochał i cieszył się muzyką” są niewybaczalne. Należy pamiętać, że zdolności każdego dziecka rozwijają się indywidualnie.

Opieka medyczna nad dziećmi z zespołem Downa jest wieloaspektowa i niespecyficzna. Wrodzone wady serca są szybko eliminowane. Cały czas przeprowadzana jest ogólna kuracja wzmacniająca. Jedzenie musi być kompletne. Chore dziecko wymaga starannej opieki, ochrony przed działaniem szkodliwych czynników środowiskowych (przeziębienia, infekcje). Wielu pacjentów z trisomią 21 może teraz prowadzić samodzielne życie, wykonywać proste zawody, zakładać rodziny.

ROZDZIAŁ 3. ZESPÓŁ EDWARDA TRISOMIA TAU 18

Testy cytogenetyczne zwykle ujawniają regularną trisomię 18. Podobnie jak w przypadku zespołu Downa, istnieje związek między częstością występowania trisomii 18 a wiekiem matki. W większości przypadków dodatkowy chromosom jest pochodzenia matczynego. Około 10% trisomii 18 jest spowodowanych mozaicyzmem lub niezrównoważonymi rearanżacjami, częściej translokacjami Robertsona.

Ryż. 7 Trisomia kariotypu 18

Nie ma różnic klinicznych między cytogenetycznie różnymi formami trisomii.

Częstość występowania zespołu Edwardsa wynosi 1:5000mAF1:7000 noworodków. Stosunek chłopców i dziewcząt wynosi 1:3. Przyczyny przewagi chorych dziewcząt są nadal niejasne.

W przypadku zespołu Edwardsa występuje wyraźne opóźnienie w rozwoju prenatalnym z pełnym czasem trwania ciąży (poród w terminie). na ryc. Na rycinach 8-9 przedstawiono wady rozwojowe charakterystyczne dla zespołu Edwardsa. Przede wszystkim są to liczne wrodzone wady rozwojowe części twarzowej czaszki, serca, układu kostnego i narządów płciowych.

Ryż. 8 Noworodek z Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Charakterystyka zespołu Edwardsa. Zespół Edwardsa Wyraźna potylica; położenie palców Vamicrogenii; zginacz (dziecko w wieku 2 miesięcy) pozycja dłoni

Czaszka jest dolichocefaliczna; dolna szczęka i otwór gębowy mały; szpary powiekowe wąskie i krótkie; małżowiny uszne zdeformowane i nisko położone. Inne objawy zewnętrzne to zginacze ułożenia dłoni, nieprawidłowo rozwinięta stopa (pięta wystaje, zwisa w sposób skonsolidowany), pierwszy palec jest krótszy od drugiego. Przepuklina kręgosłupa i rozszczep wargi są rzadkie (5% przypadków zespołu Edwardsa).

Zróżnicowane objawy zespołu Edwardsa u każdego pacjenta pojawiają się tylko częściowo. Częstość występowania poszczególnych wrodzonych wad rozwojowych podano w tabeli. 3.

Tabela 3. Główne wady wrodzone w zespole Edwardsa (według G. I. Lazyuka)

OGÓLNE PROBLEMY

Choroby chromosomalne to duża grupa chorób dziedzicznych z wieloma wrodzonymi wadami rozwojowymi. Opierają się na mutacjach chromosomalnych lub genomowych. Te dwa różne typy mutacji są zbiorczo określane jako „nieprawidłowości chromosomalne” dla zwięzłości.

Nozologiczna identyfikacja co najmniej trzech chorób chromosomowych jako zespołów klinicznych wrodzonych zaburzeń rozwojowych została dokonana przed ustaleniem ich chromosomalnego charakteru.

Najpowszechniejsza choroba, trisomia 21, została klinicznie opisana w 1866 roku przez angielskiego pediatrę L. Downa i nazwana „zespołem Downa”. W przyszłości przyczyna zespołu była wielokrotnie poddawana analizie genetycznej. Pojawiły się sugestie dotyczące dominującej mutacji, wrodzonej infekcji, natury chromosomalnej.

Pierwszego klinicznego opisu zespołu monosomii chromosomu X jako odrębnej postaci choroby dokonał rosyjski klinicysta N.A. Shereshevsky w 1925 r., Aw 1938 r. G. Turner również opisał ten zespół. Według nazwisk tych naukowców monosomia na chromosomie X nazywa się zespołem Shereshevsky'ego-Turnera. W literaturze zagranicznej używa się głównie nazwy „zespół Turnera”, chociaż nikt nie kwestionuje zasług N.A. Szereszewski.

Anomalie w układzie chromosomów płciowych u mężczyzn (trisomia XXY) jako zespół kliniczny po raz pierwszy opisał G. Klinefelter w 1942 roku.

Choroby te stały się przedmiotem pierwszych badań klinicznych i cytogenetycznych przeprowadzonych w 1959 roku. Rozszyfrowując etiologię zespołu Downa, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otworzyli nowy rozdział w medycynie - choroby chromosomalne.

W latach 60. XX wieku. Dzięki szerokiemu rozpowszechnieniu badań cytogenetycznych w klinice, cytogenetyka kliniczna całkowicie ukształtowała się jako specjalność. Rola chro-

* Poprawione i uzupełnione przy udziale Dr. Biol. Nauki I.N. Lebiediew.

mutacje mosomalne i genomowe w patologii człowieka, rozszyfrowano chromosomową etiologię wielu zespołów wrodzonych wad rozwojowych, określono częstość występowania chorób chromosomowych wśród noworodków i samoistnych poronień.

Wraz z badaniem chorób chromosomalnych jako chorób wrodzonych rozpoczęto intensywne badania cytogenetyczne w onkologii, zwłaszcza w białaczce. Rola zmian chromosomalnych we wzroście guza okazała się bardzo znacząca.

Wraz z udoskonalaniem metod cytogenetycznych, zwłaszcza takich jak barwienie różnicowe i cytogenetyka molekularna, otworzyły się nowe możliwości wykrywania wcześniej nieopisanych zespołów chromosomalnych i ustalania zależności między kariotypem a fenotypem przy niewielkich zmianach w chromosomach.

W wyniku intensywnych badań ludzkich chromosomów i chorób chromosomowych przez 45-50 lat rozwinęła się doktryna patologii chromosomalnej, która ma ogromne znaczenie we współczesnej medycynie. Ten kierunek w medycynie obejmuje nie tylko choroby chromosomalne, ale także patologię prenatalną (samoistne poronienia, poronienia), a także patologię somatyczną (białaczka, choroba popromienna). Liczba opisanych rodzajów anomalii chromosomowych zbliża się do 1000, z czego kilkaset form ma klinicznie określony obraz i nazywa się je zespołami. Rozpoznanie nieprawidłowości chromosomalnych jest konieczne w praktyce lekarzy różnych specjalności (genetyk, położnik-ginekolog, pediatra, neuropatolog, endokrynolog itp.). Wszystkie multidyscyplinarne nowoczesne szpitale (ponad 1000 łóżek) w krajach rozwiniętych posiadają pracownie cytogenetyczne.

Kliniczne znaczenie patologii chromosomalnej można ocenić na podstawie częstości anomalii przedstawionych w tabeli. 5.1 i 5.2.

Tabela 5.1. Przybliżona częstość noworodków z nieprawidłowościami chromosomalnymi

Tabela 5.2. Wyniki porodów na 10 000 ciąż

Jak widać z tabel, zespoły cytogenetyczne odpowiadają za dużą część strat rozrodczych (50% wśród poronień samoistnych w I trymestrze ciąży), wad wrodzonych i niedorozwoju umysłowego. Ogólnie nieprawidłowości chromosomalne występują u 0,7-0,8% żywych urodzeń, a u kobiet, które rodzą po 35 latach, prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z patologią chromosomalną wzrasta do 2%.

ETIOLOGIA I KLASYFIKACJA

Czynnikami etiologicznymi patologii chromosomalnej są wszystkie rodzaje mutacji chromosomalnych oraz niektóre mutacje genomowe. Chociaż mutacje genomowe w świecie zwierząt i roślin są zróżnicowane, u ludzi znaleziono tylko 3 rodzaje mutacji genomowych: tetraploidalność, triploidia i aneuploidia. Spośród wszystkich wariantów aneuploidii znaleziono tylko trisomię dla autosomów, polisomię dla chromosomów płciowych (tri-, tetra- i pentasomie), a tylko monosomia X występuje z monosomii.

Jeśli chodzi o mutacje chromosomalne, wszystkie ich typy (delecje, duplikacje, inwersje, translokacje) zostały znalezione u ludzi. Z klinicznego i cytogenetycznego punktu widzenia usunięcie w jednym z homologicznych chromosomów oznacza brak miejsca lub częściową monosomię dla tego miejsca, oraz powielanie- nadmierna lub częściowa trisomia. Nowoczesne metody cytogenetyki molekularnej umożliwiają wykrywanie niewielkich delecji na poziomie genów.

Odwrotność(wzajemne) translokacja bez utraty części chromosomów zaangażowanych w to jest tzw zrównoważony. Podobnie jak inwersja, nie prowadzi do patologicznych objawów u nosiciela. Jednakże

w wyniku złożonych mechanizmów crossing-over i redukcji liczby chromosomów podczas tworzenia gamet mogą tworzyć się nosiciele translokacji zrównoważonych i inwersji niezrównoważone gamety, tych. gamety z częściową disomią lub z częściową nullisomią (normalnie każda gameta jest monosomiczna).

Translokacja między dwoma chromosomami akrocentrycznymi, z utratą ich ramion krótkich, powoduje powstanie jednego chromosomu meta lub submetacentrycznego zamiast dwóch chromosomów akrocentrycznych. Takie translokacje są nazywane robertsonowski. Formalnie ich nosiciele mają monosomię na krótkich ramionach dwóch chromosomów akrocentrycznych. Jednak tacy nosiciele są zdrowi, ponieważ utrata krótkich ramion dwóch chromosomów akrocentrycznych jest kompensowana pracą tych samych genów w pozostałych 8 chromosomach akrocentrycznych. Nosiciele translokacji Robertsona mogą tworzyć 6 typów gamet (ryc. 5.1), ale gamety nullisome powinny prowadzić do monosomii dla autosomów w zygocie, a takie zygoty nie rozwijają się.

Ryż. 5.1. Typy gamet u nosicieli translokacji robertsonowskiej 21/14: 1 - monosomia 14 i 21 (normalna); 2 - monosomia 14 i 21 z translokacją robertsonowską; 3 - disomia 14 i monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Obraz kliniczny prostych i translokacyjnych form trisomii dla chromosomów akrocentrycznych jest taki sam.

W przypadku końcowych delecji w obu ramionach chromosomu, chromosom pierścieniowy. Osoba, która odziedziczy chromosom pierścieniowy od jednego z rodziców, będzie miała częściową monosomię na dwóch końcach chromosomu.

Ryż. 5.2. Izochromosomy X wzdłuż długiego i krótkiego ramienia

Czasami pęknięcie chromosomu przechodzi przez centromer. Każde ramię, odcięte po replikacji, ma dwie siostrzane chromatydy połączone pozostałą częścią centromeru. Chromatydy siostrzane tego samego ramienia stają się ramionami tego samego chrono

mosomy (ryc. 5.2). Od następnej mitozy ten chromosom zaczyna się replikować i być przenoszony z komórki do komórki jako niezależna jednostka wraz z resztą zestawu chromosomów. Takie chromosomy są nazywane izochromosomy. Mają ten sam zestaw genów barków. Niezależnie od mechanizmu powstawania izochromosomów (nie został on jeszcze w pełni wyjaśniony), ich obecność powoduje patologię chromosomalną, ponieważ jest to zarówno częściowa monosomia (dla brakującego ramienia), jak i częściowa trisomia (dla obecnego ramienia).

Klasyfikacja patologii chromosomalnej opiera się na 3 zasadach, które umożliwiają dokładne scharakteryzowanie postaci patologii chromosomalnej i jej wariantów u podmiotu.

Pierwsza zasada brzmi charakterystyka mutacji chromosomalnej lub genomowej(triploidia, prosta trisomia na chromosomie 21, częściowa monosomia itp.) z uwzględnieniem określonego chromosomu. Tę zasadę można nazwać etiologiczną.

Obraz kliniczny patologii chromosomalnej zależy od rodzaju mutacji genomowej lub chromosomalnej z jednej strony i

pojedynczy chromosom z drugiej strony. Podział nozologiczny patologii chromosomalnej opiera się zatem na zasadzie etiologicznej i patogenetycznej: dla każdej postaci patologii chromosomalnej ustala się, która struktura bierze udział w procesie patologicznym (chromosom, segment) i z czego składa się zaburzenie genetyczne (brak lub nadmiar materiału chromosomalnego). Zróżnicowanie patologii chromosomalnej na podstawie obrazu klinicznego nie jest istotne, gdyż różne anomalie chromosomowe charakteryzują się dużą powszechnością zaburzeń rozwojowych.

Druga zasada brzmi określenie rodzaju komórek, w których wystąpiła mutacja(w gametach lub zygocie). Mutacje gamet prowadzą do pełnych postaci chorób chromosomalnych. U takich osób wszystkie komórki są nosicielami nieprawidłowości chromosomalnych odziedziczonych z gamety.

Jeśli aberracja chromosomowa występuje w zygocie lub we wczesnych stadiach rozszczepienia (takie mutacje nazywane są somatycznymi, w przeciwieństwie do gamet), wówczas organizm rozwija się z komórkami o różnej budowie chromosomów (dwa typy lub więcej). Takie formy chorób chromosomowych nazywane są mozaika.

Do pojawienia się form mozaikowych, które w obrazie klinicznym pokrywają się z formami pełnymi, potrzeba co najmniej 10% komórek z nieprawidłowym zestawem.

Trzecia zasada brzmi identyfikacja pokolenia, w którym wystąpiła mutacja: powstała na nowo w gametach zdrowych rodziców (przypadki sporadyczne) lub rodzice już mieli taką anomalię (formy dziedziczne lub rodzinne).

O dziedziczne choroby chromosomalne mówią, kiedy mutacja jest obecna w komórkach rodzica, w tym w gonadach. Może to być również przypadek trisomii. Na przykład osoby z zespołem Downa i triplo-X wytwarzają normalne i dysomiczne gamety. To pochodzenie gamet disomicznych jest konsekwencją wtórnej nondysjunkcji, tj. nondysjunkcja chromosomów u osoby z trisomią. Większość dziedzicznych przypadków chorób chromosomalnych jest związana z translokacjami robertsonowskimi, zrównoważonymi wzajemnymi translokacjami między dwoma (rzadko większą liczbą) chromosomami oraz inwersjami u zdrowych rodziców. Klinicznie istotne nieprawidłowości chromosomalne w tych przypadkach powstały w związku ze złożonymi rearanżacjami chromosomów podczas mejozy (koniugacja, crossing-over).

Dlatego dla dokładnego rozpoznania choroby chromosomowej konieczne jest określenie:

typ mutacji;

Chromosom zaangażowany w proces;

Forma (pełna lub mozaikowa);

Występowanie w rodowodzie jest sporadyczne lub dziedziczne.

Takie rozpoznanie jest możliwe jedynie po przeprowadzeniu badania cytogenetycznego pacjenta, a czasem również jego rodziców i rodzeństwa.

WPŁYW ANOMALI CHROMOSOMOWYCH NA ONTOGENEZĘ

Anomalie chromosomalne powodują naruszenie ogólnej równowagi genetycznej, koordynacji pracy genów i regulacji systemowej, które wykształciły się w trakcie ewolucji każdego gatunku. Nic dziwnego, że patologiczne skutki mutacji chromosomowych i genomowych ujawniają się na wszystkich etapach ontogenezy, a być może nawet na poziomie gamet, wpływając na ich powstawanie (zwłaszcza u mężczyzn).

Ludzie charakteryzują się dużą częstością strat rozrodczych we wczesnych stadiach rozwoju poimplantacyjnego z powodu mutacji chromosomalnych i genomowych. Szczegółowe informacje na temat cytogenetyki rozwoju embrionalnego człowieka można znaleźć w książce V.S. Baranowa i T.V. Kuznetsova (patrz zalecana literatura) lub w artykule I.N. Lebiediew „Cytogenetyka rozwoju embrionalnego człowieka: aspekty historyczne i nowoczesna koncepcja” na płycie CD.

Badanie pierwotnych skutków nieprawidłowości chromosomalnych rozpoczęło się na początku lat 60. XX wieku, wkrótce po odkryciu chorób chromosomalnych i trwa do dziś. Główne skutki nieprawidłowości chromosomalnych przejawiają się w dwóch powiązanych ze sobą wariantach: śmiertelności i wrodzonych wad rozwojowych.

Śmiertelność

Istnieją przekonujące dowody na to, że patologiczne skutki nieprawidłowości chromosomalnych zaczynają się ujawniać już od stadium zygoty, będąc jednym z głównych czynników śmierci wewnątrzmacicznej, która jest dość wysoka u ludzi.

Trudno jest w pełni określić ilościowy udział aberracji chromosomalnych w śmierci zygot i blastocyst (pierwsze 2 tygodnie po zapłodnieniu), gdyż w tym okresie ciąża nie jest ani klinicznie, ani laboratoryjnie rozpoznawana. Pewne informacje na temat zróżnicowania zaburzeń chromosomalnych na najwcześniejszych etapach rozwoju embrionalnego można jednak uzyskać na podstawie wyników przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej chorób chromosomowych, przeprowadzanej w ramach zabiegów sztucznego zapłodnienia. Wykorzystując cytogenetyczne metody analizy molekularnej wykazano, że częstość występowania chromosomowych zaburzeń liczbowych w zarodkach przedimplantacyjnych waha się w granicach 60-85% w zależności od grupy badanych pacjentek, ich wieku, wskazań do diagnostyki oraz liczby analizowanych chromosomów podczas hybrydyzacja fluorescencyjna. na miejscu(FISH) na jądrach międzyfazowych poszczególnych blastomerów. Do 60% zarodków w stadium 8-komórkowej moruli ma budowę chromosomów mozaikowych, a od 8 do 17% zarodków, zgodnie z porównawczą hybrydyzacją genomową (CGH), ma chaotyczny kariotyp: różne blastomery w takich zarodkach niosą różne warianty numerycznych zespołów chromosomowych. Wśród nieprawidłowości chromosomalnych w zarodkach przedimplantacyjnych, trisomii, monosomii, a nawet nullisomii autosomów, ujawniono wszystkie możliwe warianty naruszeń liczby chromosomów płciowych, a także przypadki tri- i tetraploidii.

Tak wysoki poziom anomalii kariotypowych i ich różnorodność wpływają oczywiście negatywnie na powodzenie przedimplantacyjnych etapów ontogenezy, zaburzając kluczowe procesy morfogenetyczne. Około 65% zarodków z nieprawidłowościami chromosomalnymi zatrzymuje swój rozwój już na etapie zagęszczenia moruli.

Takie przypadki wczesnego zatrzymania rozwoju można wytłumaczyć faktem, że zakłócenie równowagi genomowej w wyniku rozwoju określonej formy anomalii chromosomowych prowadzi do braku koordynacji włączania i wyłączania genów na odpowiednim etapie rozwoju (czynnik czasu ) lub w odpowiednim miejscu blastocysty (czynnik przestrzenny). Jest to całkiem zrozumiałe: ponieważ około 1000 genów zlokalizowanych we wszystkich chromosomach bierze udział w procesach rozwojowych we wczesnych stadiach, aberracja chromosomalna

Malia zakłóca interakcję genów i dezaktywuje niektóre specyficzne procesy rozwojowe (interakcje międzykomórkowe, różnicowanie komórek itp.).

Liczne badania cytogenetyczne materiału poronień samoistnych, poronień i martwych urodzeń pozwalają na obiektywną ocenę skutków różnego typu aberracji chromosomowych w prenatalnym okresie rozwoju jednostki. Śmiertelny lub dysmorfogenetyczny efekt nieprawidłowości chromosomalnych występuje na wszystkich etapach ontogenezy wewnątrzmacicznej (implantacja, embriogeneza, organogeneza, wzrost i rozwój płodu). Całkowity udział nieprawidłowości chromosomalnych w śmierci wewnątrzmacicznej (po implantacji) u ludzi wynosi 45%. Co więcej, im wcześniej ciąża zostanie przerwana, tym bardziej prawdopodobne jest, że jest to spowodowane nieprawidłowościami w rozwoju zarodka spowodowanymi zaburzeniem równowagi chromosomalnej. W 2-4-tygodniowych poronieniach (zarodek i jego błony) nieprawidłowości chromosomalne stwierdza się w 60-70% przypadków. W pierwszym trymestrze ciąży aberracje chromosomalne występują u 50% poronień. U płodów poronień II trymestru wady takie stwierdza się w 25-30% przypadków, a u płodów, które obumierają po 20. tygodniu ciąży, w 7% przypadków.

Wśród płodów martwych okołoporodowo częstość występowania nieprawidłowości chromosomalnych wynosi 6%.

Najpoważniejsze formy nierównowagi chromosomów występują we wczesnych aborcjach. Są to poliploidie (25%), kompletne trisomie dla autosomów (50%). Trisomie niektórych autosomów (1; 5; 6; 11; 19) są niezwykle rzadkie nawet w wyeliminowanych zarodkach i płodach, co wskazuje na duże znaczenie morfogenetyczne genów w tych autosomach. Anomalie te przerywają rozwój w okresie przedimplantacyjnym lub zakłócają gametogenezę.

Wysokie znaczenie morfogenetyczne autosomów jest jeszcze bardziej wyraźne w przypadku całkowitej monosomii autosomalnej. Te ostatnie są rzadko spotykane nawet w materiale wczesnych poronień samoistnych ze względu na śmiertelny efekt takiego braku równowagi.

Wady wrodzone

Jeśli anomalia chromosomalna nie daje efektu śmiertelnego we wczesnych stadiach rozwoju, wówczas jej konsekwencje objawiają się w postaci wrodzonych wad rozwojowych. Prawie wszystkie aberracje chromosomalne (z wyjątkiem zrównoważonych) prowadzą do wrodzonych wad rozwojowych

rozwój, którego kombinacje są znane jako nozologiczne formy chorób i zespołów chromosomalnych (zespół Downa, zespół Wolfa-Hirshhorna, koci płacz itp.).

Skutki disomów jednorodzicielskich można znaleźć szerzej na płycie CD w artykule S.A. Nazarenko „Choroby dziedziczne uwarunkowane dysomami jednorodzicielskimi i ich diagnostyka molekularna”.

Skutki nieprawidłowości chromosomalnych w komórkach somatycznych

Rola mutacji chromosomowych i genomowych nie ogranicza się do ich wpływu na rozwój procesów patologicznych we wczesnych okresach ontogenezy (brak poczęcia, samoistne poronienie, urodzenie martwego płodu, choroba chromosomalna). Ich skutki można śledzić przez całe życie.

Aberracje chromosomowe zachodzące w komórkach somatycznych w okresie postnatalnym mogą powodować różne konsekwencje: pozostawać obojętnym dla komórki, powodować śmierć komórki, aktywować podziały komórkowe, zmieniać funkcję. Aberracje chromosomowe występują w komórkach somatycznych stale z niską częstością (około 2%). Zwykle takie komórki są eliminowane przez układ odpornościowy, jeśli objawiają się jako obce. Jednak w niektórych przypadkach (aktywacja onkogenów podczas translokacji, delecji) nieprawidłowości chromosomalne powodują wzrost złośliwy. Na przykład translokacja między chromosomami 9 i 22 powoduje białaczkę szpikową. Napromieniowanie i chemiczne mutageny wywołują aberracje chromosomalne. Takie komórki obumierają, co wraz z działaniem innych czynników przyczynia się do rozwoju choroby popromiennej i aplazji szpiku kostnego. Istnieją eksperymentalne dowody na gromadzenie się komórek z aberracjami chromosomowymi podczas starzenia.

PATOGENEZA

Pomimo dobrej znajomości kliniki i cytogenetyki chorób chromosomalnych, ich patogeneza, nawet w ujęciu ogólnym, jest nadal niejasna. Nie opracowano ogólnego schematu rozwoju złożonych procesów patologicznych spowodowanych nieprawidłowościami chromosomalnymi i prowadzących do pojawienia się najbardziej złożonych fenotypów chorób chromosomalnych. Kluczowe ogniwo w rozwoju choroby chromosomalnej w każdym

nie znaleziono formularza. Niektórzy autorzy sugerują, że tym powiązaniem jest brak równowagi w genotypie lub naruszenie ogólnej równowagi genów. Jednak taka definicja nie daje niczego konstruktywnego. Brak równowagi genotypowej jest stanem, a nie ogniwem w patogenezie; musi zostać zrealizowany poprzez określone mechanizmy biochemiczne lub komórkowe w fenotypie (obrazie klinicznym) choroby.

Systematyzacja danych na temat mechanizmów zaburzeń w chorobach chromosomalnych pokazuje, że w każdej trisomii i częściowej monosomii można wyróżnić 3 rodzaje efektów genetycznych: specyficzne, półspecyficzne i niespecyficzne.

Konkretny efekty należy wiązać ze zmianą liczby genów strukturalnych kodujących syntezę białek (przy trisomii ich liczba wzrasta, przy monosomii maleje). Liczne próby znalezienia konkretnych efektów biochemicznych potwierdziły tę pozycję tylko dla kilku genów lub ich produktów. Często w przypadku numerycznych zaburzeń chromosomalnych nie ma ściśle proporcjonalnej zmiany poziomu ekspresji genów, co tłumaczy się brakiem równowagi złożonych procesów regulacyjnych w komórce. Tym samym badania pacjentów z zespołem Downa pozwoliły zidentyfikować 3 grupy genów zlokalizowanych na chromosomie 21, w zależności od zmian poziomu ich aktywności podczas trisomii. Do pierwszej grupy należały geny, których poziom ekspresji znacznie przewyższa poziom aktywności w komórkach disomicznych. Przyjmuje się, że to właśnie te geny determinują powstawanie głównych objawów klinicznych zespołu Downa, rejestrowanych u prawie wszystkich pacjentów. Drugą grupę stanowiły geny, których poziom ekspresji częściowo pokrywa się z poziomem ekspresji w prawidłowym kariotypie. Uważa się, że geny te determinują powstawanie zmiennych objawów zespołu, które nie występują u wszystkich pacjentów. Wreszcie trzecia grupa obejmowała geny, których poziom ekspresji w komórkach disomicznych i trisomicznych był praktycznie taki sam. Najwyraźniej te geny są najmniej zaangażowane w tworzenie się cech klinicznych zespołu Downa. Należy zauważyć, że tylko 60% genów zlokalizowanych na chromosomie 21 i eksprymowanych w limfocytach oraz 69% genów eksprymowanych w fibroblastach należało do dwóch pierwszych grup. Niektóre przykłady takich genów podano w tabeli. 5.3.

Tabela 5.3. Zależne od dawki geny determinujące powstawanie objawów klinicznych zespołu Downa w trisomii 21

Koniec tabeli 5.3

Biochemiczne badanie fenotypu chorób chromosomalnych nie doprowadziło dotychczas do zrozumienia szlaków patogenezy wrodzonych zaburzeń morfogenezy wynikających z szeroko rozumianych nieprawidłowości chromosomalnych. Wykryte nieprawidłowości biochemiczne są nadal trudne do powiązania z fenotypowymi cechami chorób na poziomie narządów i układów. Zmiana liczby alleli genu nie zawsze powoduje proporcjonalną zmianę w produkcji odpowiedniego białka. W chorobie chromosomalnej aktywność innych enzymów lub ilość białek, których geny zlokalizowane są na chromosomach niezwiązanych z zaburzeniem równowagi, zawsze znacząco się zmienia. W żadnym przypadku nie znaleziono białka markerowego w chorobach chromosomalnych.

Efekty półspecyficzne w chorobach chromosomalnych mogą być spowodowane zmianą liczby genów, które normalnie występują w postaci licznych kopii. Geny te obejmują geny rRNA i tRNA, białka histonowe i rybosomalne, białka kurczliwe, aktynę i tubulinę. Białka te zwykle kontrolują kluczowe etapy metabolizmu komórkowego, procesy podziału komórek i interakcje międzykomórkowe. Jakie są fenotypowe skutki braku równowagi w tym

grupy genów, w jaki sposób kompensowany jest ich niedobór lub nadmiar, jest nadal nieznany.

Efekty niespecyficzne nieprawidłowości chromosomalne są związane ze zmianami heterochromatyny w komórce. Ważna rola heterochromatyny w podziale komórek, wzroście komórek i innych funkcjach biologicznych nie budzi wątpliwości. Tym samym efekty nieswoiste i częściowo półswoiste przybliżają nas do komórkowych mechanizmów patogenezy, które z pewnością odgrywają ważną rolę we wrodzonych wadach rozwojowych.

Duża ilość materiału faktograficznego umożliwia porównanie fenotypu klinicznego choroby ze zmianami cytogenetycznymi (korelacje fenokariotypowe).

Wspólną cechą wszystkich postaci chorób chromosomowych jest wielość uszkodzeń. Są to dysmorfie twarzoczaszki, wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych i zewnętrznych, powolny wzrost i rozwój wewnątrzmaciczny i pourodzeniowy, upośledzenie umysłowe, dysfunkcje układu nerwowego, hormonalnego i odpornościowego. Przy każdej postaci chorób chromosomalnych obserwuje się 30-80 różnych odchyleń, częściowo pokrywających się (pokrywających się) z różnymi zespołami. Tylko niewielka liczba chorób chromosomowych objawia się ściśle określoną kombinacją nieprawidłowości rozwojowych, co jest wykorzystywane w diagnostyce klinicznej i patologiczno-anatomicznej.

Patogeneza chorób chromosomalnych rozwija się we wczesnym okresie prenatalnym i trwa w okresie postnatalnym. Mnogie wrodzone wady rozwojowe jako główna fenotypowa manifestacja chorób chromosomalnych powstają we wczesnej embriogenezie, dlatego w okresie postnatalnej ontogenezy wszystkie główne wady rozwojowe są już obecne (z wyjątkiem wad rozwojowych narządów płciowych). Wczesne i wielokrotne uszkodzenia układów organizmu wyjaśniają pewną powszechność obrazu klinicznego różnych chorób chromosomalnych.

Fenotypowa manifestacja nieprawidłowości chromosomalnych, tj. Tworzenie obrazu klinicznego zależy od następujących głównych czynników:

Indywidualność chromosomu lub jego odcinka zaangażowanego w anomalię (specyficzny zestaw genów);

Rodzaj anomalii (trisomia, monosomia; całkowita, częściowa);

Rozmiar brakującego (z delecją) lub nadmiaru (z częściową trisomią) materiału;

Stopień mozaikowatości ciała w nieprawidłowych komórkach;

Genotyp organizmu;

Warunki środowiskowe (wewnątrzmaciczne lub poporodowe).

Stopień odchyleń w rozwoju organizmu zależy od jakościowych i ilościowych cech odziedziczonej aberracji chromosomowej. W badaniu danych klinicznych u ludzi w pełni potwierdzono stosunkowo niską wartość biologiczną heterochromatycznych regionów chromosomów, udowodnioną u innych gatunków. Całkowite trisomie u żywych urodzeń obserwuje się tylko w autosomach bogatych w heterochromatynę (8; 9; 13; 18; 21). Wyjaśnia również polisomię (do pentasomii) na chromosomach płciowych, w której chromosom Y ma niewiele genów, a dodatkowe chromosomy X są heterochromatynizowane.

Kliniczne porównanie pełnych i mozaikowych postaci choroby pokazuje, że formy mozaikowe są średnio łatwiejsze. Najwyraźniej jest to spowodowane obecnością normalnych komórek, które częściowo kompensują nierównowagę genetyczną. W rokowaniu indywidualnym nie ma bezpośredniego związku między ciężkością przebiegu choroby a stosunkiem klonów nieprawidłowych do prawidłowych.

Ponieważ badane są korelacje feno- i kariotypowe dla różnych długości mutacji chromosomowych, okazuje się, że najbardziej specyficzne objawy dla danego zespołu wynikają z odchyleń w zawartości stosunkowo małych segmentów chromosomów. Brak równowagi w znacznej ilości materiału chromosomalnego powoduje, że obraz kliniczny jest bardziej niespecyficzny. Tak więc specyficzne objawy kliniczne zespołu Downa przejawiają się w trisomii wzdłuż odcinka długiego ramienia chromosomu 21q22.1. Dla rozwoju zespołu „kociego płaczu” w delecjach krótkiego ramienia autosomu 5 najważniejsza jest środkowa część segmentu (5p15). Charakterystyczne cechy zespołu Edwardsa są związane z trisomią segmentu chromosomu 18q11.

Każda choroba chromosomalna charakteryzuje się polimorfizmem klinicznym, wynikającym z genotypu organizmu i warunków środowiskowych. Różnice w przejawach patologii mogą być bardzo szerokie: od śmiertelnego efektu po drobne nieprawidłowości rozwojowe. Tak więc 60-70% przypadków trisomii 21 kończy się śmiercią w okresie prenatalnym, w 30% przypadków dzieci rodzą się z zespołem Downa, który ma różne objawy kliniczne. Monosomia na chromosomie X wśród noworodków (Shereshevsky-

Turnera) - to 10% wszystkich monosomowych zarodków z chromosomem X (reszta umiera), a jeśli weźmiemy pod uwagę śmierć przedimplantacyjną zygot X0, to żywe porody z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera stanowią tylko 1%.

Mimo niedostatecznego zrozumienia schematów patogenezy chorób chromosomalnych w ogóle, znane są już pewne ogniwa w ogólnym łańcuchu zdarzeń w rozwoju poszczególnych form, a ich liczba stale rośnie.

CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I CYTOGENETYCZNA NAJCZĘŚCIEJ WYSTĘPUJĄCYCH CHORÓB CHROMOSOMOWYCH

Zespół Downa

Zespół Downa, trisomia 21, jest najlepiej zbadaną chorobą chromosomalną. Częstość występowania zespołu Downa wśród noworodków wynosi 1:700-1:800, nie ma różnic czasowych, etnicznych ani geograficznych w stosunku do tego samego wieku rodziców. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Downa zależy od wieku matki oraz w mniejszym stopniu od wieku ojca (ryc. 5.3).

Wraz z wiekiem prawdopodobieństwo posiadania dzieci z zespołem Downa znacznie wzrasta. Tak więc u kobiet w wieku 45 lat wynosi około 3%. Dużą częstość dzieci z zespołem Downa (około 2%) obserwuje się u kobiet, które rodziły wcześnie (do 18 roku życia). Dlatego do populacyjnych porównań współczynnika urodzeń dzieci z zespołem Downa należy wziąć pod uwagę rozkład kobiet rodzących według wieku (odsetek kobiet rodzących po 30-35 roku życia w ogólnej liczbie kobiet rodząc). Rozkład ten czasami zmienia się w ciągu 2-3 lat dla tej samej populacji (na przykład przy gwałtownej zmianie sytuacji gospodarczej w kraju). Znany jest wzrost częstości występowania zespołu Downa wraz z wiekiem matki, ale większość dzieci z zespołem Downa nadal rodzi się z matek młodszych niż 30 lat. Wynika to z większej liczby ciąż w tej grupie wiekowej w porównaniu z kobietami starszymi.

Ryż. 5.3. Zależność częstości urodzeń dzieci z zespołem Downa od wieku matki

Literatura opisuje „gromadzenie” urodzeń dzieci z zespołem Downa w określonych odstępach czasu w niektórych krajach (miasta, prowincje). Przypadki te można wytłumaczyć bardziej stochastycznymi fluktuacjami spontanicznego poziomu nondysjunkcji chromosomów niż wpływem domniemanych czynników etiologicznych (infekcja wirusowa, niskie dawki promieniowania, chlorofos).

Warianty cytogenetyczne zespołu Downa są różnorodne. Jednak większość (do 95%) to przypadki całkowitej trisomii 21 z powodu nondysjunkcji chromosomów podczas mejozy. Udział nondysjunkcji matki w tych gametycznych postaciach choroby wynosi 85-90%, podczas gdy ojca tylko 10-15%. Jednocześnie około 75% naruszeń występuje w pierwszym podziale mejozy u matki i tylko 25% w drugim. Około 2% dzieci z zespołem Downa ma mozaikowe formy trisomii 21 (47, + 21/46). Około 3-4% pacjentów ma translokacyjną formę trisomii według rodzaju translokacji robertsonowskich między akrocentrykami (D/21 i G/21). Około 1/4 form translokacji jest dziedziczona po rodzicach będących nosicielami, a 3/4 translokacji ma miejsce od nowa. Główne typy zaburzeń chromosomalnych występujących w zespole Downa przedstawiono w tabeli. 5.4.

Tabela 5.4. Główne typy nieprawidłowości chromosomalnych w zespole Downa

Stosunek chłopców i dziewcząt z zespołem Downa wynosi 1:1.

Objawy kliniczne Zespół Downa jest różnorodny: są to wrodzone wady rozwojowe, zaburzenia poporodowego rozwoju układu nerwowego, wtórny niedobór odporności itp. Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowanie ciężką hipoplazją prenatalną (8-10% poniżej średniej). Wiele objawów zespołu Downa jest zauważalnych przy urodzeniu i staje się bardziej wyraźnych później. Wykwalifikowany pediatra ustala prawidłową diagnozę zespołu Downa w szpitalu położniczym w co najmniej 90% przypadków. Spośród dysmorfii twarzoczaszki obserwuje się mongoloidalne nacięcie oczu (z tego powodu zespół Downa od dawna nazywany jest mongoloidyzmem), brachycefalia, okrągła spłaszczona twarz, płaski tył nosa, epikant, duży (zwykle wystający) język i zdeformowane małżowiny uszne (ryc. 5.4). niedoczynność mięśniowa

Ryż. 5.4.Dzieci w różnym wieku z charakterystycznymi cechami zespołu Downa (brachycefalia, okrągła twarz, makroglossia i otwarte usta, nakrój, hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, karpiowaty pysk, zez)

nia łączy się z rozluźnieniem stawów (ryc. 5.5). Często występują wrodzone wady serca, klinodaktylia, typowe zmiany w dermatoglifach (cztery palce lub „małpa”, fałd w dłoni (ryc. 5.6), dwa fałdy skórne zamiast trzech na małym palcu, wysoka pozycja trójpromienia, itp.). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są rzadkie.

Ryż. 5.5.Ciężkie niedociśnienie u pacjenta z zespołem Downa

Ryż. 5.6.Dłonie dorosłego mężczyzny z zespołem Downa (zwiększone zmarszczki, po lewej stronie fałd czteropalcowy lub „małpi”)

Zespół Downa diagnozuje się na podstawie połączenia kilku objawów. Następujące 10 objawów jest najważniejszych dla ustalenia diagnozy, obecność 4-5 z nich silnie wskazuje na zespół Downa:

Spłaszczenie profilu twarzy (90%);

Brak odruchu ssania (85%);

niedociśnienie mięśniowe (80%);

nacięcie mongoloidalne szpar powiekowych (80%);

Nadmiar skóry na szyi (80%);

Luźne stawy (80%);

miednica dysplastyczna (70%);

Dysplastyczne (zdeformowane) małżowiny uszne (60%);

Klinodaktylia małego palca (60%);

Fałd zgięcia czterech palców (linia poprzeczna) dłoni (45%).

Ogromne znaczenie dla diagnozy ma dynamika rozwoju fizycznego i psychicznego dziecka - z zespołem Downa jest opóźniony. Wzrost dorosłych pacjentów jest o 20 cm niższy od średniej. Upośledzenie umysłowe może osiągnąć poziom głupoty bez specjalnych metod szkoleniowych. Dzieci z zespołem Downa są czułe, uważne, posłuszne, cierpliwe w nauce. ILORAZ INTELIGENCJI (ILORAZ INTELIGENCJI) u różnych dzieci może wynosić od 25 do 75 lat.

Reakcja dzieci z zespołem Downa na wpływy środowiska jest często patologiczna ze względu na słabą odporność komórkową i humoralną, zmniejszoną naprawę DNA, niedostateczną produkcję enzymów trawiennych oraz ograniczone zdolności kompensacyjne wszystkich układów. Z tego powodu dzieci z zespołem Downa często cierpią na zapalenie płuc i trudno tolerują dziecięce infekcje. Mają brak masy ciała, wyraża się hipowitaminoza.

Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych, zmniejszone zdolności adaptacyjne dzieci z zespołem Downa często prowadzą do śmierci w ciągu pierwszych 5 lat. Konsekwencją zmienionej odporności i niewydolności systemów naprawczych (dla uszkodzonego DNA) jest białaczka, która często występuje u pacjentów z zespołem Downa.

Diagnozę różnicową przeprowadza się z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, innymi postaciami nieprawidłowości chromosomalnych. Badanie cytogenetyczne dzieci jest wskazane nie tylko w przypadku podejrzenia zespołu Downa, ale także w przypadku klinicznie ustalonej diagnozy, ponieważ cechy cytogenetyczne pacjenta są niezbędne do przewidywania stanu zdrowia przyszłych dzieci rodziców i ich krewnych.

Kwestie etyczne w zespole Downa są wielopłaszczyznowe. Pomimo zwiększonego ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa i innymi zespołami chromosomowymi, lekarz powinien unikać bezpośrednich zaleceń.

zalecenia ograniczenia rodzenia kobiet w starszej grupie wiekowej, ponieważ ryzyko związane z wiekiem pozostaje dość niskie, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwości diagnostyki prenatalnej.

Niezadowolenie rodziców często powoduje forma zgłaszania przez lekarza rozpoznania zespołu Downa u dziecka. Zwykle możliwe jest zdiagnozowanie zespołu Downa na podstawie cech fenotypowych natychmiast po porodzie. Lekarz, który próbuje odmówić postawienia diagnozy przed badaniem kariotypu, może stracić szacunek bliskich dziecka. Ważne jest, aby przynajmniej jak najszybciej po urodzeniu dziecka powiedzieć rodzicom o swoich podejrzeniach, ale nie należy w pełni informować rodziców dziecka o diagnozie. Należy udzielić wystarczających informacji, odpowiadając na doraźne pytania i kontaktując się z rodzicami do dnia, w którym możliwa będzie bardziej szczegółowa dyskusja. Natychmiastowa informacja powinna zawierać wyjaśnienie etiologii zespołu, aby uniknąć wzajemnego oskarżania małżonków oraz opis badań i procedur niezbędnych do pełnej oceny stanu zdrowia dziecka.

Pełne omówienie rozpoznania powinno odbyć się, gdy tylko poród mniej lub bardziej otrząśnie się ze stresu związanego z porodem, zwykle w 1. dobie po porodzie. W tym czasie matki mają wiele pytań, na które należy odpowiedzieć precyzyjnie i zdecydowanie. Ważne jest, aby dołożyć wszelkich starań, aby na tym spotkaniu byli obecni oboje rodzice. Dziecko staje się przedmiotem natychmiastowej dyskusji. W tym okresie jest zbyt wcześnie, aby obciążać rodziców wszystkimi informacjami na temat choroby, ponieważ zrozumienie nowych i złożonych koncepcji wymaga czasu.

Nie próbuj przewidywać. Nie ma sensu próbować dokładnie przewidzieć przyszłości jakiegokolwiek dziecka. Starożytne mity, takie jak „Przynajmniej zawsze będzie kochał muzykę i cieszyły się nią”, są niewybaczalne. Konieczne jest przedstawienie obrazu namalowanego szeroką kreską i zwrócenie uwagi na to, że zdolności każdego dziecka rozwijają się indywidualnie.

85% dzieci z zespołem Downa urodzonych w Rosji (w Moskwie - 30%) jest pozostawianych przez rodziców pod opieką państwa. Rodzice (a często pediatrzy) nie wiedzą, że przy odpowiednim szkoleniu takie dzieci mogą stać się pełnoprawnymi członkami rodziny.

Opieka medyczna nad dziećmi z zespołem Downa jest wieloaspektowa i niespecyficzna. Wrodzone wady serca są szybko eliminowane.

Cały czas przeprowadzana jest ogólna kuracja wzmacniająca. Jedzenie musi być kompletne. Chore dziecko wymaga starannej opieki, ochrony przed działaniem szkodliwych czynników środowiskowych (przeziębienia, infekcje). Wielkie sukcesy w ratowaniu życia dzieci z zespołem Downa i ich rozwoju zapewniają specjalne metody wychowawcze, wzmacnianie zdrowia fizycznego od wczesnego dzieciństwa, niektóre formy farmakoterapii ukierunkowane na poprawę funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Wielu pacjentów z trisomią 21 może teraz prowadzić samodzielne życie, wykonywać proste zawody, zakładać rodziny. Średnia długość życia takich pacjentów w krajach uprzemysłowionych wynosi 50-60 lat.

Zespół Pataua (trisomia 13)

Zespół Pataua został wyodrębniony jako samodzielna postać nozologiczna w 1960 roku w wyniku badania cytogenetycznego dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi. Częstość występowania zespołu Patau wśród noworodków wynosi 1: 5000-7000. Istnieją warianty cytogenetyczne tego zespołu. Prosta kompletna trisomia 13 w wyniku nondysjunkcji chromosomów w mejozie u jednego z rodziców (głównie u matki) występuje u 80-85% pacjentów. Pozostałe przypadki wynikają głównie z przeniesienia dodatkowego chromosomu (dokładniej jego długiego ramienia) w translokacjach robertsonowskich typu D/13 i G/13. Stwierdzono również inne warianty cytogenetyczne (mozaicyzm, izochromosom, translokacje inne niż robertsonowskie), ale są one niezwykle rzadkie. Obraz kliniczny i patologiczno-anatomiczny prostych form trisomicznych i translokacyjnych nie różni się.

Stosunek płci w zespole Patau jest bliski 1: 1. Dzieci z zespołem Patau rodzą się z rzeczywistą hipoplazją prenatalną (25-30% poniżej średniej), której nie można wytłumaczyć lekkim wcześniactwem (średni wiek ciążowy 38,3 tygodnia). Charakterystycznym powikłaniem ciąży przy noszeniu płodu z zespołem Patau jest wielowodzie: występuje w prawie 50% przypadków. Zespołowi Patau towarzyszą liczne wrodzone wady rozwojowe mózgu i twarzy (ryc. 5.7). Jest to patogenetycznie pojedyncza grupa wczesnych (a więc ciężkich) zaburzeń w tworzeniu mózgu, gałek ocznych, kości mózgu i twarzowych części czaszki. Obwód czaszki jest zwykle zmniejszony i występuje trygonocefalia. Czoło skośne, niskie; szpary powiekowe są wąskie, grzbiet nosa zapadnięty, małżowiny uszne niskie i zdeformowane.

Ryż. 5.7. Noworodki z zespołem Patau (trygonocefalia (b); obustronny rozszczep wargi i podniebienia (b); wąskie szpary powiekowe (b); nisko położone (b) i zdeformowane (a) małżowiny uszne; mikrogenia (a); zgięcie rąk)

zmilitaryzowany. Typowym objawem zespołu Pataua jest rozszczep wargi i podniebienia (zwykle obustronny). Wady kilku narządów wewnętrznych występują zawsze w różnych kombinacjach: wady przegrody serca, niepełna rotacja jelita, torbiele nerek, anomalie narządów wewnętrznych narządów płciowych, wady trzustki. Z reguły obserwuje się polidaktylię (częściej obustronną i na rękach) oraz zginanie dłoni. Częstość występowania różnych objawów u dzieci z zespołem Pataua według układów przedstawia się następująco: twarzoczaszka i część mózgowa czaszki – 96,5%, układ mięśniowo-szkieletowy – 92,6%, OUN – 83,3%, gałka oczna – 77,1%, układ sercowo-naczyniowy – 79,4%. , narządy trawienne – 50,6%, układ moczowy – 60,6%, narządy płciowe – 73,2%.

Rozpoznanie kliniczne zespołu Pataua opiera się na połączeniu charakterystycznych wad rozwojowych. Przy podejrzeniu zespołu Patau wskazane jest wykonanie USG wszystkich narządów wewnętrznych.

Z powodu ciężkich wad wrodzonych większość dzieci z zespołem Patau umiera w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia (95% umiera przed ukończeniem 1 roku). Jednak niektórzy pacjenci żyją przez kilka lat. Ponadto w krajach rozwiniętych istnieje tendencja do wydłużania życia pacjentów z zespołem Patau do 5 lat (około 15% pacjentów), a nawet do 10 lat (2-3% pacjentów).

Inne zespoły wad wrodzonych (zespoły Meckela i Mohra, trygonocefalia Opitza) pod pewnymi względami pokrywają się z zespołem Pataua. Decydującym czynnikiem w diagnozie jest badanie chromosomów. Badanie cytogenetyczne jest wskazane we wszystkich przypadkach, także u dzieci zmarłych. Dokładna diagnostyka cytogenetyczna jest niezbędna do przewidywania stanu zdrowia przyszłych dzieci w rodzinie.

Opieka medyczna nad dziećmi z zespołem Patau jest niespecyficzna: operacje wad wrodzonych (ze względów zdrowotnych), leczenie odtwórcze, staranna pielęgnacja, profilaktyka przeziębień i chorób zakaźnych. Dzieci z zespołem Patau prawie zawsze są głębokimi idiotami.

Zespół Edwardsa (trisomia 18)

W prawie wszystkich przypadkach zespół Edwardsa jest spowodowany prostą formą trisomiczną (mutacja gametyczna u jednego z rodziców). Występują również formy mozaikowe (nondysjunkcja we wczesnych stadiach kruszenia). Formy translokacyjne są niezwykle rzadkie iz reguły są to trisomie częściowe, a nie całkowite. Nie ma różnic klinicznych między cytogenetycznie różnymi formami trisomii.

Częstość występowania zespołu Edwardsa wśród noworodków wynosi 1:5000-1:7000. Stosunek chłopców i dziewcząt wynosi 1:3. Przyczyny przewagi dziewcząt wśród pacjentów są nadal niejasne.

W przypadku zespołu Edwardsa występuje wyraźne opóźnienie w rozwoju prenatalnym przy normalnym czasie trwania ciąży (poród w terminie). na ryc. 5.8-5.11 przedstawia defekty w zespole Edwardsa. Są to mnogie wrodzone wady rozwojowe części twarzowej czaszki, serca, układu kostnego i narządów płciowych. Czaszka jest dolichocefaliczna; dolna szczęka i otwór gębowy mały; szpary powiekowe wąskie i krótkie; małżowiny uszne zdeformowane i nisko położone. Inne objawy zewnętrzne to zgięcie dłoni, nieprawidłowa stopa (pięta wystaje, łuk zwisa), pierwszy palec jest krótszy niż drugi. rdzeń kręgowy

Ryż. 5.8. Noworodek z zespołem Edwardsa (wystająca potylica, mikrogenia, zginacze ułożenia ręki)

Ryż. 5.9. Pozycja palców charakterystyczna dla zespołu Edwardsa (dziecko w wieku 2 miesięcy)

Ryż. 5.10. Kołysząca się stopa (pięta wystaje, łuk zwisa)

Ryż. 5.11. Hipogenitalizm u chłopca (wnętrostwo, spodziectwo)

przepuklina i rozszczep wargi są rzadkie (5% przypadków zespołu Edwardsa).

Różnorodne objawy zespołu Edwardsa u każdego pacjenta manifestują się tylko częściowo: twarzowa i mózgowa część czaszki - 100%, układ mięśniowo-szkieletowy - 98,1%, ośrodkowy układ nerwowy - 20,4%, oczy - 13,61%, układ sercowo-naczyniowy - 90,8%, narządy trawienne - 54,9%, układ moczowy - 56,9%, narządy płciowe - 43,5%.

Jak widać z przedstawionych danych, najistotniejszymi zmianami w rozpoznawaniu zespołu Edwardsa są zmiany w mózgowiu czaszce i twarzy, układzie mięśniowo-szkieletowym oraz wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego.

Dzieci z zespołem Edwardsa umierają w młodym wieku (90% przed 1 rokiem życia) z powodu powikłań spowodowanych wrodzonymi wadami rozwojowymi (zamartwica, zapalenie płuc, niedrożność jelit, niewydolność sercowo-naczyniowa). Kliniczna, a nawet patologiczno-anatomiczna diagnostyka różnicowa zespołu Edwardsa jest trudna, dlatego we wszystkich przypadkach wskazane jest badanie cytogenetyczne. Wskazania do niej są takie same jak w przypadku trisomii 13 (patrz wyżej).

Trisomia 8

Obraz kliniczny zespołu trisomii 8 został po raz pierwszy opisany przez różnych autorów w 1962 i 1963 roku. u dzieci z upośledzeniem umysłowym, brakiem rzepki i innymi wadami wrodzonymi. Cytogenetycznie stwierdzono mozaicyzm na chromosomie z grupy C lub D, gdyż nie istniała wówczas indywidualna identyfikacja chromosomów. Całkowita trisomia 8 jest zwykle śmiertelna. Często występuje w embrionach i płodach martwych w okresie prenatalnym. Wśród noworodków trisomia 8 występuje z częstością nie większą niż 1: 5000, dominują chłopcy (stosunek chłopców i dziewcząt wynosi 5: 2). Większość opisanych przypadków (około 90%) dotyczy form mozaikowych. Wniosek o całkowitej trisomii u 10% pacjentów oparto na badaniu jednej tkanki, co w ścisłym tego słowa znaczeniu nie wystarcza do wykluczenia mozaicyzmu.

Trisomia 8 jest wynikiem nowo powstałej mutacji (nondysjunkcji chromosomów) we wczesnych stadiach blastuli, z wyjątkiem rzadkich przypadków nowej mutacji w gametogenezie.

Nie stwierdzono różnic w obrazie klinicznym postaci pełnej i mozaikowej. Nasilenie obrazu klinicznego jest bardzo zróżnicowane.

Ryż. 5.12. Trisomia 8 (mozaicyzm) (odwrócona dolna warga, epikant, nieprawidłowa małżowina uszna)

Ryż. 5.13. 10-letni chłopiec z trisomią 8 (niedorozwój umysłowy, duże odstające uszy o uproszczonym wzorze)

Ryż. 5.14. Przykurcze stawów międzypaliczkowych w trisomii 8

Przyczyny tych różnic nie są znane. Nie stwierdzono korelacji między ciężkością choroby a odsetkiem komórek trisomicznych.

Dzieci z trisomią 8 rodzą się w terminie. Wiek rodziców nie różni się od próby ogólnej.

Dla choroby najbardziej charakterystyczne są odchylenia w budowie twarzy, wady narządu ruchu i układu moczowego (ryc. 5.12-5.14). Są to odstające czoło (w 72%), zez, nakrój, oczy głęboko osadzone, hiperteloryzm oczu i sutków, podniebienie wysokie (czasami rozszczep), grube usta, odwrócona warga dolna (w 80,4%), duże małżowiny uszne z grubym płatem, przykurcze stawowe (u 74%), kamptodaktylia, aplazja rzepki (u 60,7%), głębokie bruzdy między opuszkami palców (u 85,5%), fałd czteropalczasty, anomalie odbytu. USG ujawnia nieprawidłowości kręgosłupa (dodatkowe kręgi, niecałkowite zamknięcie kanału kręgowego), nieprawidłowości w kształcie i położeniu żeber czy dodatkowe żebra.

Liczba objawów u noworodków waha się od 5 do 15 lub więcej.

W przypadku trisomii 8 rokowanie rozwoju fizycznego, psychicznego i życia jest niekorzystne, chociaż opisywano pacjentów w wieku 17 lat. Z biegiem czasu u pacjentów rozwija się upośledzenie umysłowe, wodogłowie, przepuklina pachwinowa, nowe przykurcze, aplazja ciała modzelowatego, kifoza, skolioza, anomalie stawu biodrowego, wąska miednica, wąskie ramiona.

Nie ma specjalnych metod leczenia. Interwencje chirurgiczne przeprowadzane są zgodnie ze wskazaniami życiowymi.

Polisomia chromosomów płciowych

Jest to duża grupa chorób chromosomalnych, reprezentowana przez różne kombinacje dodatkowych chromosomów X lub Y, aw przypadkach mozaicyzmu przez kombinacje różnych klonów. Ogólna częstość polisomii na chromosomach X lub Y wśród noworodków wynosi 1,5: 1000-2: 1000. Zasadniczo są to polisomie XXX, XXY i XYY. Formy mozaikowe stanowią około 25%. Tabela 5.5 przedstawia typy polisomii według chromosomów płciowych.

Tabela 5.5. Rodzaje polisomii na chromosomach płciowych u ludzi

Podsumowane dane dotyczące częstości dzieci z anomaliami w chromosomach płciowych przedstawiono w tabeli. 5.6.

Tabela 5.6. Przybliżona częstość dzieci z anomaliami chromosomów płciowych

Zespół Triplo-X (47,XXX)

Wśród nowonarodzonych dziewczynek częstość występowania tego zespołu wynosi 1:1000. Kobiety z kariotypem XXX w postaci pełnej lub mozaikowej mają w zasadzie prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny, zwykle są wykrywane przypadkowo podczas badania. Wyjaśnia to fakt, że w komórkach dwa chromosomy X są heterochromatynizowane (dwa ciała chromatyny płciowej) i tylko jeden funkcjonuje, jak u normalnej kobiety. Z reguły kobieta z kariotypem XXX nie ma nieprawidłowości w rozwoju płciowym, ma prawidłową płodność, chociaż ryzyko wystąpienia nieprawidłowości chromosomalnych u potomstwa i występowania samoistnych poronień jest zwiększone.

Rozwój intelektualny jest prawidłowy lub na dolnej granicy normy. Tylko niektóre kobiety z triplo-X mają zaburzenia rozrodcze (wtórny brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie, wczesna menopauza itp.). Anomalie w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych (objawy dysembriogenezy) są wykrywane tylko przy dokładnym badaniu, są one nieznacznie wyrażone i nie stanowią powodu do konsultacji z lekarzem.

Warianty zespołu polisomii X bez chromosomu Y z więcej niż 3 chromosomami X są rzadkie. Wraz ze wzrostem liczby dodatkowych chromosomów X zwiększają się odchylenia od normy. U kobiet z tetra- i pentasomią opisano upośledzenie umysłowe, dysmorfię twarzoczaszki, anomalie zębów, szkieletu i narządów płciowych. Jednak kobiety, nawet z tetrasomią na chromosomie X, mają potomstwo. To prawda, że ​​\u200b\u200btakie kobiety mają zwiększone ryzyko urodzenia dziewczynki z triplo-X lub chłopca z zespołem Klinefeltera, ponieważ triploidalna oogonia tworzy komórki monosomiczne i disomiczne.

Zespół Klinefeltera

Obejmuje przypadki polisomii chromosomów płciowych, w których występują co najmniej dwa chromosomy X i co najmniej jeden chromosom Y. Najczęstszym i typowym zespołem klinicznym jest zespół Klinefeltera z zestawem 47,XXY. Zespół ten (w wersji pełnej i mozaikowej) występuje z częstością 1:500-750 nowonarodzonych chłopców. Warianty polisomii z dużą liczbą chromosomów X i Y (patrz Tabela 5.6) są rzadkie. Klinicznie są one również określane jako zespół Klinefeltera.

Obecność chromosomu Y warunkuje kształtowanie się płci męskiej. Przed okresem dojrzewania chłopcy rozwijają się prawie normalnie, z niewielkim opóźnieniem w rozwoju umysłowym. Nierównowaga genetyczna spowodowana dodatkowym chromosomem X objawia się klinicznie w okresie dojrzewania w postaci niedorozwoju jąder i drugorzędowych męskich cech płciowych.

Pacjenci są wysocy, o kobiecej budowie ciała, ginekomastii, słabym owłosieniu twarzy, pach i łon (ryc. 5.15). Jądra są zmniejszone, histologicznie wykrywa się zwyrodnienie nabłonka zarodkowego i hialinozę powrózków nasiennych. Pacjenci są bezpłodni (azoospermia, oligospermia).

Zespół dysomii

na chromosomie Y (47,XYY)

Występuje z częstością 1:1000 nowonarodzonych chłopców. Większość mężczyzn z tym zestawem chromosomów różni się nieco od tych z normalnym zestawem chromosomów pod względem rozwoju fizycznego i umysłowego. Są nieco wyżsi niż przeciętni, rozwinięci umysłowo, nie mają dysmorfii. Nie ma zauważalnych odchyleń ani w rozwoju seksualnym, ani w stanie hormonalnym, ani w płodności u większości osobników XYY. Nie ma zwiększonego ryzyka posiadania dzieci z nieprawidłowymi chromosomami u osób XYY. Blisko połowa chłopców w wieku 47 lat XYY wymaga dodatkowej pomocy pedagogicznej ze względu na opóźniony rozwój mowy, trudności w czytaniu i wymowie. IQ (IQ) jest średnio o 10-15 punktów niższe. Spośród cech behawioralnych obserwuje się deficyt uwagi, nadpobudliwość i impulsywność, ale bez silnej agresji lub zachowań psychopatologicznych. W latach 60. i 70. zwrócono uwagę, że odsetek mężczyzn XYY wzrasta w więzieniach i szpitalach psychiatrycznych, zwłaszcza wśród wysokich. Założenia te są obecnie uważane za błędne. Jednak niemożliwość

Ryż. 5.15. Zespół Klinefeltera. Wysoki, ginekomastia, owłosienie łonowe typu kobiecego

Przewidywanie przebiegu rozwoju w indywidualnych przypadkach sprawia, że ​​identyfikacja płodu XYY jest jednym z najtrudniejszych zadań poradnictwa genetycznego w diagnostyce prenatalnej.

Zespół Szereszewskiego-Turnera (45,X)

Jest to jedyna forma monosomii u żywych urodzeń. Co najmniej 90% poczęć z kariotypem 45,X ulega samoistnemu przerwaniu. Monosomia X stanowi 15-20% wszystkich nieprawidłowych kariotypów poronienia.

Częstotliwość zespołu Shereshevsky'ego-Turnera wynosi 1: 2000-5000 nowonarodzonych dziewcząt. Cytogenetyka zespołu jest zróżnicowana. Wraz z prawdziwą monosomią we wszystkich komórkach (45, X) istnieją inne formy nieprawidłowości chromosomalnych w chromosomach płciowych. Są to delecje krótkiego lub długiego ramienia chromosomu X, izochromosomy, chromosomy pierścieniowe, a także różnego rodzaju mozaicyzm. Tylko 50-60% pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera ma prostą całkowitą monosomię (45, X). Jedyny chromosom X w 80-85% przypadków jest pochodzenia matczynego, a tylko w 15-20% pochodzenia ojcowskiego.

W innych przypadkach zespół jest spowodowany różnorodnym mozaicyzmem (ogólnie 30-40%) i rzadszymi wariantami delecji, izochromosomów i chromosomów pierścieniowych.

Hipogonadyzm, niedorozwój narządów płciowych i drugorzędowych cech płciowych;

Wady wrodzone;

Niski wzrost.

Ze strony układu rozrodczego występuje brak gonad (agenezja gonad), hipoplazja macicy i jajowodów, pierwotny brak miesiączki, słaby wzrost owłosienia łonowego i pachowego, niedorozwój gruczołów sutkowych, niedobór estrogenów, nadmiar gonadotropin przysadkowych. Dzieci z zespołem Szereszewskiego-Turnera często (do 25% przypadków) mają różne wrodzone wady serca i nerek.

Wygląd pacjentów jest dość osobliwy (choć nie zawsze). Noworodki i niemowlęta mają krótką szyję z nadmiarem skóry i fałdami skrzydłowymi, obrzękiem limfatycznym stóp (ryc. 5.16), goleni, dłoni i przedramion. W szkole, a zwłaszcza w okresie dojrzewania, wykrywa się opóźnienie wzrostu, w

Ryż. 5.16. Obrzęk limfatyczny stopy u noworodka z zespołem Szereszewskiego-Turnera. Małe wystające paznokcie

Ryż. 5.17. Dziewczynka z zespołem Szereszewskiego-Turnera (fałdy skrzydłowe szyjne, szeroko rozstawione i słabo rozwinięte sutki gruczołów sutkowych)

rozwój drugorzędnych cech płciowych (ryc. 5.17). U dorosłych zaburzenia kośćca, dysmorfia twarzoczaszki, koślawość stawów kolanowych i łokciowych, skrócenie kości śródręcza i śródstopia, osteoporoza, beczkowata klatka piersiowa, niski wzrost włosów na szyi, antymongoloidalne nacięcie szpar powiekowych, opadanie powiek, nakrój , retrogenia, niskie położenie muszli usznych. Wzrost dorosłych pacjentów jest 20-30 cm poniżej średniej. Nasilenie objawów klinicznych (fenotypowych) zależy od wielu nieznanych jeszcze czynników, w tym od rodzaju patologii chromosomalnej (monosomia, delecja, izochromosom). Mozaikowe formy choroby z reguły mają słabsze objawy w zależności od stosunku klonów 46XX:45X.

W tabeli 5.7 przedstawiono dane dotyczące częstości występowania głównych objawów zespołu Szereszewskiego-Turnera.

Tabela 5.7. Objawy kliniczne zespołu Szereszewskiego-Turnera i ich występowanie

Leczenie pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera jest złożone:

Chirurgia rekonstrukcyjna (wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych);

Chirurgia plastyczna (usuwanie fałdów skrzydłowych itp.);

Leczenie hormonalne (estrogeny, hormon wzrostu);

Psychoterapia.

Terminowe zastosowanie wszystkich metod leczenia, w tym także genetycznie modyfikowanego hormonu wzrostu, daje pacjentom możliwość osiągnięcia akceptowalnego wzrostu i prowadzenia pełnego życia.

Zespoły częściowej aneuploidii

Ta duża grupa zespołów jest spowodowana mutacjami chromosomalnymi. Niezależnie od tego, jaki typ mutacji chromosomowej był pierwotnie (inwersja, translokacja, duplikacja, delecja), wystąpienie klinicznego zespołu chromosomalnego jest określane albo przez nadmiar (częściowa trisomia), albo niedobór (częściowa monosomia) materiału genetycznego, albo przez oba te czynniki na skutek wpływu różne zmienione części zestawu chromosomów. Do tej pory odkryto około 1000 różnych wariantów mutacji chromosomowych, odziedziczonych po rodzicach lub powstających we wczesnej embriogenezie. Jednak tylko te rearanżacje (jest ich około 100) są uważane za kliniczne postacie zespołów chromosomowych, zgodnie z którymi

Opisano kilka probantów z dopasowaniem charakteru zmian cytogenetycznych do obrazu klinicznego (korelacja kariotypu i fenotypu).

Częściowe aneuploidie powstają głównie w wyniku niedokładnego crossing-over w chromosomach z inwersjami lub translokacjami. Tylko w niewielkiej liczbie przypadków możliwe jest pierwotne wystąpienie delecji w gamecie lub w komórce we wczesnych stadiach rozszczepiania.

Częściowa aneuploidia, podobnie jak całkowita aneuploidia, powoduje ostre odchylenia w rozwoju, dlatego należą do grupy chorób chromosomalnych. Większość postaci częściowych trisomii i monosomii nie powtarza obrazu klinicznego całkowitych aneuploidii. Są to niezależne formy nozologiczne. Tylko u niewielkiej liczby pacjentów fenotyp kliniczny częściowej aneuploidii pokrywa się z fenotypem całkowitym (zespół Shereshevsky'ego-Turnera, zespół Edwardsa, zespół Downa). W takich przypadkach mówimy o częściowej aneuploidii w tzw. regionach chromosomów, które są krytyczne dla rozwoju zespołu.

Nie ma zależności nasilenia obrazu klinicznego zespołu chromosomalnego od postaci częściowej aneuploidii ani od pojedynczego chromosomu. Wielkość części chromosomu biorącej udział w rearanżacji może mieć znaczenie, ale przypadki tego rodzaju (mniejsze lub większe długości) należy rozpatrywać jako różne zespoły. Trudno jest określić ogólne wzorce korelacji między obrazem klinicznym a charakterem mutacji chromosomowych, ponieważ wiele postaci częściowych aneuploidii jest eliminowanych w okresie embrionalnym.

Fenotypowe objawy każdego autosomalnego zespołu delecji obejmują dwie grupy nieprawidłowości: niespecyficzne zmiany wspólne dla wielu różnych form częściowej autosomalnej aneuploidii (opóźnienie rozwoju prenatalnego, małogłowie, hiperteloryzm, epikant, pozornie nisko położone uszy, mikrognacja, klinodaktylia itp.) .); kombinacje wyników typowych dla tego zespołu. Najbardziej odpowiednim wyjaśnieniem przyczyn niespecyficznych wyników (z których większość nie ma znaczenia klinicznego) są niespecyficzne skutki braku równowagi autosomalnej per se, a nie wyniki delecji lub duplikacji określonych loci.

Zespoły chromosomalne spowodowane częściową aneuploidią mają wspólne cechy wszystkich chorób chromosomalnych:

wrodzone zaburzenia morfogenezy (wady wrodzone, dysmorfie), upośledzona ontogeneza poporodowa, nasilenie obrazu klinicznego, skrócenie długości życia.

Syndrom „kociego płaczu”

Jest to częściowa monosomia na krótkim ramieniu chromosomu 5 (5p-). Zespół monosomii 5p- był pierwszym opisanym zespołem spowodowanym mutacją chromosomową (delecja). Odkrycia tego dokonał J. Lejeune w 1963 roku.

Dzieci z tą aberracją chromosomową wydają niezwykły płacz, przypominający domagające się miauczenie lub płacz kota. Z tego powodu syndrom ten nazwano syndromem „płaczącego kota”. Częstość występowania tego zespołu jest dość wysoka jak na zespoły delecyjne - 1: 45 000. Opisano kilkuset pacjentów, więc cytogenetyka i obraz kliniczny tego zespołu zostały dobrze zbadane.

Cytogenetycznie w większości przypadków wykrywa się delecję z utratą od 1/3 do 1/2 długości krótkiego ramienia chromosomu 5. Utrata całego krótkiego ramienia lub odwrotnie, nieznacznego obszaru jest rzadka. Dla rozwoju obrazu klinicznego zespołu 5p znaczenie ma nie wielkość utraconego obszaru, ale konkretny fragment chromosomu. Tylko niewielki obszar w krótkim ramieniu chromosomu 5 (5p15.1-15.2) odpowiada za rozwój całego zespołu. Oprócz prostej delecji w tym zespole znaleziono inne warianty cytogenetyczne: chromosom pierścieniowy 5 (oczywiście z delecją odpowiedniego odcinka krótkiego ramienia); mozaicyzm przez delecję; wzajemna translokacja krótkiego ramienia chromosomu 5 (z utratą regionu krytycznego) z innym chromosomem.

Obraz kliniczny zespołu 5p różni się znacznie u poszczególnych pacjentów pod względem kombinacji wrodzonych wad rozwojowych narządów. Najbardziej charakterystyczny objaw - "koci płacz" - jest spowodowany zmianą krtani (zwężenie, miękkość chrząstki, zmniejszenie nagłośni, nietypowe fałdowanie błony śluzowej). Prawie wszyscy pacjenci mają pewne zmiany w mózgowej części czaszki i twarzy: twarz w kształcie księżyca, małogłowie, hiperteloryzm, mikrogenia, nakrój, antymongoloidalne nacięcie oczu, wysokie podniebienie, płaski tył nosa (ryc. 5.18) , 5.19). Przedsionki są zdeformowane i położone nisko. Ponadto istnieją wrodzone wady serca i niektóre

Ryż. 5.18. Dziecko z wyraźnymi objawami zespołu „kociego płaczu” (mikrocefalia, twarz księżycowata, nakrąk, hiperteloryzm, szeroka płaska nasada nosa, nisko położone małżowiny uszne)

Ryż. 5.19. Dziecko z łagodnymi objawami syndromu „kociego płaczu”.

inne narządy wewnętrzne, zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym (syndaktylia stóp, klinodaktylia palca piątego, stopa końsko-szpotawa). Ujawniają niedociśnienie mięśniowe, a czasem rozejście mięśni prostych brzucha.

Nasilenie poszczególnych objawów i obraz kliniczny jako całość zmienia się wraz z wiekiem. Tak więc „koci płacz”, niedociśnienie mięśniowe, twarz w kształcie księżyca zanikają prawie całkowicie z wiekiem, a mikrocefalia coraz wyraźniej wychodzi na jaw, niedorozwój psychoruchowy, zez stają się bardziej zauważalne. Oczekiwana długość życia pacjentów z zespołem 5p zależy od ciężkości wrodzonych wad rozwojowych narządów wewnętrznych (zwłaszcza serca), ciężkości obrazu klinicznego jako całości, poziomu opieki medycznej i życia codziennego. Większość pacjentów umiera w pierwszych latach, około 10% pacjentów osiąga wiek 10 lat. Istnieją pojedyncze opisy pacjentów w wieku 50 lat i starszych.

We wszystkich przypadkach pacjentom i ich rodzicom przedstawia się badanie cytogenetyczne, ponieważ jedno z rodziców może mieć translokację wzajemną zrównoważoną, która przechodząc przez etap mejozy może spowodować usunięcie miejsca

5r15.1-15.2.

Zespół Wolfa-Hirschhorna (częściowa monosomia 4p-)

Jest to spowodowane delecją odcinka krótkiego ramienia chromosomu 4. Klinicznie zespół Wolfa-Hirshhorna objawia się licznymi wrodzonymi wadami rozwojowymi, po których następuje gwałtowne opóźnienie w rozwoju fizycznym i psychomotorycznym. Już w macicy obserwuje się hipoplazję płodu. Średnia masa ciała dzieci urodzonych z ciąży donoszonej wynosi około 2000 g, tj. hipoplazja prenatalna jest bardziej wyraźna niż w przypadku innych częściowych monosomii. Dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna mają następujące objawy (objawy): małogłowie, nos kruczy, hiperteloryzm, epikant, nieprawidłowe małżowiny uszne (często z fałdami przedusznymi), rozszczep wargi i podniebienia, anomalie gałek ocznych, antymongoloidalne nacięcie oczu, mały

Ryż. 5.20. Dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna (mikrocefalia, hiperteloryzm, epikant, nieprawidłowe małżowiny uszne, zez, mikrogenia, opadanie powiek)

usta wskazujące, spodziectwo, wnętrostwo, dół krzyżowy, deformacja stóp itp. (ryc. 5.20). Oprócz wad rozwojowych narządów zewnętrznych u ponad 50% dzieci występują wady rozwojowe narządów wewnętrznych (serce, nerki, przewód pokarmowy).

Żywotność dzieci jest znacznie zmniejszona, większość umiera przed ukończeniem 1 roku życia. Opisano tylko 1 pacjenta w wieku 25 lat.

Cytogenetyka zespołu jest dość charakterystyczna, podobnie jak wiele zespołów delecyjnych. W około 80% przypadków proband ma delecję części krótkiego ramienia chromosomu 4, a rodzice mają prawidłowy kariotyp. Pozostałe przypadki są spowodowane kombinacjami translokacji lub chromosomami pierścieniowymi, ale zawsze następuje utrata fragmentu 4p16.

Badanie cytogenetyczne pacjenta i jego rodziców jest wskazane w celu wyjaśnienia rozpoznania i rokowania stanu zdrowia przyszłych dzieci, ponieważ rodzice mogą mieć translokacje zrównoważone. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna jest niska (1:100 000).

Zespół częściowej trisomii na krótkim ramieniu chromosomu 9 (9p+)

Jest to najczęstsza postać częściowej trisomii (opublikowano około 200 doniesień o takich pacjentach).

Obraz kliniczny jest zróżnicowany i obejmuje wewnątrzmaciczne i poporodowe zaburzenia rozwoju: opóźnienie wzrostu, upośledzenie umysłowe, mikrobrachycefalię, szczelinę antymongoloidalną oczu, enophthalmos (oczy głęboko osadzone), hiperteloryzm, zaokrąglony czubek nosa, obniżone kąciki ust, niskie -leżące wystające małżowiny uszne o spłaszczonym wzorze, niedorozwój (czasem dysplazja) paznokci (ryc. 5.21). Wrodzone wady serca stwierdzono u 25% pacjentów.

Mniej powszechne są inne wady wrodzone, które są wspólne dla wszystkich chorób chromosomalnych: nakrój, zez, mikrognacja, podniebienie wysoko wysklepione, zatoka krzyżowa, syndaktylia.

Pacjenci z zespołem 9p+ rodzą się o czasie. Hipoplazja prenatalna jest umiarkowanie wyrażona (średnia masa ciała noworodków wynosi 2900-3000 g). Prognozy życiowe są stosunkowo korzystne. Pacjenci dożywają sędziwego i zaawansowanego wieku.

Cytogenetyka zespołu 9p+ jest zróżnicowana. Większość przypadków jest wynikiem niezrównoważonych translokacji (rodzinnych lub sporadycznych). Opisano również proste duplikacje, izochromosomy 9p.

Ryż. 5.21. Zespół trisomii 9p+ (hiperteloryzm, opadanie powiek, nasady nosa, bulwiasty nos, krótki filtr, duże, nisko położone małżowiny uszne, grube wargi, krótka szyja): a - dziecko 3-letnie; b - kobieta 21 lat

Objawy kliniczne zespołu są takie same w różnych wariantach cytogenetycznych, co jest całkiem zrozumiałe, ponieważ we wszystkich przypadkach występuje potrójny zestaw genów części krótkiego ramienia chromosomu 9.

Zespoły spowodowane aberracjami mikrostrukturalnymi chromosomów

Do tej grupy należą zespoły spowodowane niewielkimi, do 5 mln pz, delecjami lub duplikacjami ściśle określonych odcinków chromosomów. W związku z tym nazywane są zespołami mikrodelecji i mikroduplikacji. Wiele z tych zespołów zostało pierwotnie opisanych jako choroby dominujące (mutacje punktowe), ale później, przy użyciu nowoczesnych metod cytogenetycznych o wysokiej rozdzielczości (zwłaszcza cytogenetyki molekularnej), ustalono prawdziwą etiologię tych chorób. Dzięki zastosowaniu CGH na mikromacierzach możliwe stało się wykrywanie delecji i duplikacji chromosomów do jednego genu z sąsiednimi regionami, co umożliwiło nie tylko znaczne poszerzenie listy zespołów mikrodelecji i mikroduplikacji, ale także przybliżenie

zrozumienie korelacji genofenotypowych u pacjentów z aberracjami mikrostrukturalnymi chromosomów.

To właśnie na przykładzie rozszyfrowania mechanizmów rozwoju tych zespołów widać wzajemne przenikanie się metod cytogenetycznych do analizy genetycznej, metod genetyki molekularnej do cytogenetyki klinicznej. Umożliwia to rozszyfrowanie natury wcześniej niezrozumiałych chorób dziedzicznych, a także wyjaśnienie funkcjonalnych zależności między genami. Oczywiście rozwój zespołów mikrodelecji i mikroduplikacji opiera się na zmianach dawki genów w regionie chromosomu dotkniętym przegrupowaniem. Jednak nie ustalono jeszcze, co dokładnie stanowi podstawę powstawania większości tych zespołów - brak określonego genu strukturalnego lub bardziej rozbudowanego regionu zawierającego kilka genów. Proponuje się, aby choroby, które powstają w wyniku mikrodelecji regionu chromosomu zawierającego kilka loci genów, były nazywane zespołami sąsiadujących genów. Dla ukształtowania obrazu klinicznego tej grupy chorób fundamentalne znaczenie ma brak produktu kilku genów dotkniętych mikrodelecją. Ze swej natury sąsiednie zespoły genów znajdują się na granicy między mendlowskimi chorobami monogenowymi a chorobami chromosomalnymi (ryc. 5.22).

Ryż. 5.22. Rozmiary rearanżacji genomowych w różnych typach chorób genetycznych. (Według Stankiewicz P., Lupski J.R. Architektura genomu, rearanżacje i zaburzenia genomowe // Trendy w genetyce. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Typowym przykładem takiej choroby jest zespół Pradera-Williego, będący wynikiem mikrodelecji o wielkości 4 milionów pz. w regionie q11-q13 na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego. Mikrodelecja w zespole Pradera-Williego wpływa na 12 imprintowanych genów (SNRPN, NDN, MAGEL2 i wiele innych), które normalnie ulegają ekspresji tylko z chromosomu ojcowskiego.

Nie jest również jasne, w jaki sposób stan locus w homologicznym chromosomie wpływa na kliniczną manifestację zespołów mikrodelecji. Najwyraźniej charakter objawów klinicznych różnych zespołów jest inny. Proces patologiczny w niektórych z nich rozwija się poprzez inaktywację supresorów nowotworowych (siatkówczak, guzy Wilmsa), klinika innych zespołów wynika nie tylko z samych delecji, ale także ze zjawisk imprintingu chromosomalnego i disomii jednorodzicielskich (Prader-Willi , Zespoły Angelmana, Beckwitha-Wiedemanna). Kliniczna i cytogenetyczna charakterystyka zespołów mikrodelecji jest ciągle udoskonalana. W tabeli 5.8 przedstawiono przykłady niektórych zespołów spowodowanych mikrodelecjami lub mikroduplikacjami małych fragmentów chromosomów.

Tabela 5.8. Przegląd zespołów spowodowanych mikrodelecjami lub mikroduplikacjami regionów chromosomalnych

Kontynuacja tabeli 5.8

Koniec tabeli 5.8

Większość zespołów mikrodelecji/mikroduplikacji występuje rzadko (1:50 000-100 000 noworodków). Ich obraz kliniczny jest zwykle klarowny. Diagnozę można postawić na podstawie kombinacji objawów. Jednak w związku z prognozą stanu zdrowia przyszłych dzieci w rodzinie, w tym krewnych

Ryż. 5.23. Zespół Langera-Gideona. Wiele egzostoz

Ryż. 5.24. Chłopiec z zespołem Pradera-Williego

Ryż. 5.25. Dziewczyna z zespołem Angelmana

Ryż. 5.26. Dziecko z zespołem DiGeorge'a

rodziców probanda, konieczne jest przeprowadzenie badania cytogenetycznego o wysokiej rozdzielczości probanda i jego rodziców.

Ryż. 5.27. Poprzeczne nacięcia na płatku ucha są typowym objawem zespołu Beckwitha-Wiedemanna (oznaczone strzałką)

Objawy kliniczne zespołów są bardzo zróżnicowane ze względu na różny stopień delecji lub duplikacji, a także ze względu na przynależność rodzicielską mikroreorganizacji – czy jest ona dziedziczona po ojcu, czy po matce. W tym drugim przypadku mówimy o imprintingu na poziomie chromosomalnym. Zjawisko to zostało odkryte w badaniu cytogenetycznym dwóch klinicznie odrębnych zespołów (Pradera-Williego i Angelmana). W obu przypadkach mikrodelecję obserwuje się w chromosomie 15 (sekcja q11-q13). Dopiero metody cytogenetyki molekularnej pozwoliły ustalić prawdziwy charakter zespołów (patrz Tabela 5.8). Region q11-q13 na chromosomie 15 daje tak wyraźny efekt

imprinting, że syndromy mogą być spowodowane przez disomie jednorodzicielskie (ryc. 5.28) lub mutacje z efektem imprintingu.

Jak widać na ryc. 5.28, matczyna disomia 15 powoduje zespół Pradera-Williego (ponieważ brakuje regionu q11-q13 chromosomu ojcowskiego). Ten sam efekt wywołuje delecja tego samego miejsca lub mutacja w chromosomie ojcowskim z kariotypem prawidłowym (obojga rodziców). Dokładnie odwrotną sytuację obserwuje się w zespole Angelmana.

Bardziej szczegółowe informacje na temat architektury genomu i chorób dziedzicznych spowodowanych zaburzeniami mikrostruktury chromosomów można znaleźć w artykule pod tym samym tytułem autorstwa S.A. Nazarenko na CD.

Ryż. 5.28. Trzy klasy mutacji w zespole Pradera-Williego (PWV) i (SA) Angelmana: M - matka; O - ojciec; ORD – disomia jednorodzicielska

ZWIĘKSZONE CZYNNIKI RYZYKA URODZENIA DZIECI Z CHOROBAMI CHROMOSOMOWYMI

W ostatnich dziesięcioleciach wielu badaczy zwróciło się ku przyczynom chorób chromosomalnych. Nie ulegało wątpliwości, że powstawanie anomalii chromosomowych (zarówno mutacji chromosomowych, jak i genomowych) zachodzi samorzutnie. Wyniki genetyki eksperymentalnej ekstrapolowano i założono indukowanie mutagenezy u ludzi (promieniowanie jonizujące, mutageny chemiczne, wirusy). Jednak prawdziwe przyczyny występowania mutacji chromosomalnych i genomowych w komórkach rozrodczych lub we wczesnych stadiach rozwoju zarodka nie zostały jeszcze rozszyfrowane.

Testowano wiele hipotez dotyczących niedysjunkcji chromosomów (sezonowość, pochodzenie rasowe i etniczne, wiek matki i ojca, opóźnione zapłodnienie, kolejność urodzeń, akumulacja rodzin, farmakoterapia matek, złe nawyki, antykoncepcja niehormonalna i hormonalna, flurydyny, choroby wirusowe u kobiet). W większości przypadków hipotezy te nie zostały potwierdzone, ale nie wyklucza się genetycznej predyspozycji do choroby. Chociaż w większości przypadków nondysjunkcja chromosomów u ludzi jest sporadyczna, można przypuszczać, że jest ona w pewnym stopniu uwarunkowana genetycznie. Świadczą o tym następujące fakty:

Potomstwo z trisomią pojawia się ponownie u tych samych kobiet z częstością co najmniej 1%;

Krewni probanta z trisomią 21 lub inną aneuploidią mają nieco zwiększone ryzyko urodzenia aneuploidalnego dziecka;

Pokrewieństwo rodziców może zwiększać ryzyko trisomii u potomstwa;

Częstość poczęć z podwójną aneuploidią może być wyższa niż przewidywano na podstawie częstości występowania poszczególnych aneuploidii.

Wiek matki jest jednym z biologicznych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia nondysjunkcji chromosomów, chociaż mechanizmy tego zjawiska są niejasne (tab. 5.9, ryc. 5.29). Jak widać z tabeli. 5.9 ryzyko urodzenia dziecka z chorobą chromosomalną spowodowaną aneuploidią stopniowo wzrasta wraz z wiekiem matki, ale szczególnie gwałtownie po 35 latach. U kobiet powyżej 45 roku życia co piąta ciąża kończy się urodzeniem dziecka z chorobą chromosomalną. Najwyraźniej zależność wieku przejawia się dla triso-

Ryż. 5.29. Zależność częstości występowania aberracji chromosomowych od wieku matki: 1 - poronienia samoistne w zarejestrowanych ciążach; 2 - ogólna częstość występowania nieprawidłowości chromosomalnych w II trymestrze ciąży; 3 - Zespół Downa w II trymestrze; 4 - Zespół Downa wśród żywych urodzeń

mi 21 (choroba Downa). W przypadku aneuploidii chromosomów płciowych wiek rodziców albo w ogóle nie ma znaczenia, albo jego rola jest bardzo nieistotna.

Tabela 5.9. Zależność częstości urodzeń dzieci z chorobami chromosomalnymi od wieku matki

na ryc. 5.29 pokazuje, że wraz z wiekiem wzrasta również częstość poronień samoistnych, która do 45 roku życia wzrasta 3-krotnie i więcej. Sytuację tę można wytłumaczyć faktem, że samoistne poronienia są w dużej mierze spowodowane (do 40-45%) nieprawidłowościami chromosomalnymi, których częstotliwość jest zależna od wieku.

Powyżej rozważono czynniki zwiększonego ryzyka wystąpienia aneuploidii u dzieci zdrowych kariotypowo rodziców. W rzeczywistości spośród wielu przypuszczalnych czynników tylko dwa są istotne dla planowania ciąży, a raczej są silnymi wskazaniami do diagnostyki prenatalnej. To narodziny dziecka z aneuploidią autosomalną i wiekiem matki powyżej 35 lat.

Badania cytogenetyczne par małżeńskich ujawniają kariotypowe czynniki ryzyka: aneuploidię (głównie w postaci mozaikowej), translokacje robertsonowskie, translokacje zrównoważone, chromosomy pierścieniowe, inwersje. Zwiększone ryzyko zależy od rodzaju anomalii (od 1 do 100%): np. jeśli jedno z rodziców ma chromosomy homologiczne zaangażowane w translokację robertsonowską (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), to nosicielka takich przegrupowań nie może mieć zdrowego potomstwa. Ciąże zakończą się albo poronieniami samoistnymi (we wszystkich translokacjach 14/14, 15/15, 22/22 i częściowo translokacjami)

lokalizacje 13/13, 21/21), czy narodziny dzieci z zespołem Patau (13/13) lub zespołem Downa (21/21).

Zestawiono empiryczne tabele ryzyka w celu obliczenia ryzyka urodzenia dziecka z chorobą chromosomalną w przypadku nieprawidłowego kariotypu u rodziców. Teraz prawie ich nie ma. Metody prenatalnej diagnostyki cytogenetycznej umożliwiły przejście od oceny ryzyka do ustalenia rozpoznania zarodka lub płodu.

KLUCZOWE SŁOWA I POJĘCIA

izochromosomy

Imprinting na poziomie chromosomalnym

Historia odkrycia chorób chromosomalnych

Klasyfikacja chorób chromosomowych

Chromosomy pierścieniowe

Korelacja feno- i kariotypu

Zespoły mikrodelecji

Wspólne cechy kliniczne chorób chromosomalnych

Disomie jednorodzicielskie

Patogeneza chorób chromosomalnych

Wskazania do diagnostyki cytogenetycznej

translokacje robertsonowskie

Zrównoważone translokacje wzajemne

Rodzaje mutacji chromosomowych i genomowych

Czynniki ryzyka chorób chromosomalnych

Aberracje chromosomowe i samoistne poronienia

Częściowa monosomia

Częściowa trisomia

Częstotliwość chorób chromosomalnych

Skutki nieprawidłowości chromosomalnych

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Cytogenetyka rozwoju embrionalnego człowieka: aspekty naukowe i praktyczne. - St. Petersburg: Literatura naukowa, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Genetyka medyczna. - M.: Medycyna, 2003. -

445 str.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne: podręcznik atlasu. - wyd. 3, dodaj. i przerobione. - M.: T-w publikacjach naukowych KMK; Akademia Autorska, 2007. - 448 s.: 236 il.

Nazarenko SA Zmienność chromosomów i rozwój człowieka. - Tomsk: Wydawnictwo Tomskiego Uniwersytetu Państwowego, 1993. -

200 sek.

Prokofiewa-Belgowskaja A.A. Podstawy cytogenetyki człowieka. - M .: Medycyna, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stiepanow V.A. Anatomia patologiczna ludzkiego genomu. - Nowosybirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnow V.G. Cytogenetyka. - M.: Szkoła wyższa, 1991. - 247 s.

Zespół Edwardsa lub trisomia 18 jest ciężką wrodzoną chorobą spowodowaną nieprawidłowościami chromosomalnymi. Jest to jedna z najczęstszych patologii w tej kategorii ( pod względem częstotliwości ustępuje jedynie zespołowi Downa). Choroba charakteryzuje się licznymi zaburzeniami w rozwoju różnych narządów i układów. Rokowanie dla dziecka jest zwykle niekorzystne, ale wiele zależy od opieki, jaką są w stanie mu zapewnić rodzice.

Częstość występowania zespołu Edwardsa na całym świecie waha się od 0,015 do 0,02%. Nie ma wyraźnej zależności od miejscowości lub rasy. Statystycznie dziewczęta chorują 3-4 razy częściej niż chłopcy. Naukowe wyjaśnienie tej proporcji nie zostało jeszcze zidentyfikowane. Odnotowano jednak szereg czynników, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia tej patologii.

Podobnie jak inne mutacje chromosomalne, zespół Edwardsa jest w zasadzie chorobą nieuleczalną. Najnowocześniejsze metody leczenia i pielęgnacji mogą jedynie utrzymać dziecko przy życiu i przyczynić się do pewnego postępu w jego rozwoju. Nie ma jednolitych zaleceń dotyczących opieki nad takimi dziećmi ze względu na ogromną różnorodność możliwych zaburzeń i powikłań.

Interesujące fakty

• Opis głównych objawów tej choroby powstał na początku XX wieku.
• Do połowy XX wieku nie było możliwe zebranie wystarczających informacji na temat tej patologii. Po pierwsze, wymagało to odpowiedniego poziomu rozwoju technologicznego, który umożliwiłby wykrycie dodatkowego chromosomu. Po drugie, większość dzieci zmarła w pierwszych dniach lub tygodniach życia z powodu niskiego poziomu opieki medycznej.
• Pierwszy pełny opis choroby i jej przyczyny ( pojawienie się dodatkowego chromosomu 18) dokonał dopiero w 1960 roku lekarz John Edward, od którego nazwiska nazwano wówczas nową patologię.
• Rzeczywista częstotliwość zespołu Edwardsa wynosi 1 przypadek na 2,5 - 3 tysiące poczęć ( 0,03 – 0,04% ), ale oficjalne dane są znacznie niższe. Wynika to z faktu, że prawie połowa zarodków z tą anomalią nie przeżywa, a ciąża kończy się samoistnym poronieniem lub wewnątrzmaciczną śmiercią płodu. Rzadko przeprowadza się szczegółową diagnostykę przyczyny poronienia.
• Trisomia to odmiana mutacji chromosomalnej, w której komórki danej osoby zawierają nie 46, ale 47 chromosomów. W tej grupie chorób występują tylko 3 zespoły. Oprócz zespołu Edwardsa są to zespoły Downa ( chromosomy trisomii 21) i Patau ( trisomia 13 chromosomów). W obecności innych dodatkowych chromosomów patologia jest niezgodna z życiem. Tylko w tych trzech przypadkach możliwe jest posiadanie żywego dziecka i jego dalsze ( choć wolno) wzrost i rozwój.

Przyczyny patologii genetycznej

Zespół Edwardsa jest Choroba genetyczna który charakteryzuje się obecnością dodatkowego chromosomu w ludzkim genomie. Aby zrozumieć przyczyny, które powodują widoczne objawy tej patologii, konieczne jest ustalenie, czym są same chromosomy i materiał genetyczny jako całość.

Każda ludzka komórka ma jądro, które jest odpowiedzialne za przechowywanie i przetwarzanie informacji genetycznej. Jądro zawiera 46 chromosomów ( 23 pary), które są wielokrotnie upakowaną cząsteczką DNA ( Kwas dezoksyrybonukleinowy). Ta cząsteczka zawiera pewne sekcje zwane genami. Każdy gen jest prototypem określonego białka w organizmie człowieka. W razie potrzeby komórka odczytuje informacje z tego prototypu i produkuje odpowiednie białko. Defekty genów prowadzą do produkcji nieprawidłowych białek, które są odpowiedzialne za występowanie chorób genetycznych.

Para chromosomów składa się z dwóch identycznych cząsteczek DNA ( jeden jest ojcowski, drugi jest macierzyński), które są połączone ze sobą małym mostkiem ( centromer). Miejsce przylegania dwóch chromosomów w parze decyduje o kształcie całego połączenia i jego wyglądzie pod mikroskopem.

Wszystkie chromosomy przechowują różne informacje genetyczne (o różnych białkach) i są podzielone na następujące grupy:

• grupa A zawiera 1 - 3 pary chromosomów, które są duże i mają kształt litery X;
• grupa B zawiera 4-5 par chromosomów, które również są duże, ale centromer leży dalej od środka, dlatego kształtem przypomina literę X z przesuniętym środkiem w dół lub w górę;
• grupa C zawiera 6–12 par chromosomów, które przypominają kształtem chromosomy grupy B, ale są od nich gorsze pod względem wielkości;
• grupa D zawiera 13 - 15 par chromosomów, które charakteryzują się średnią wielkością i położeniem centromeru na samym końcu cząsteczki, co daje podobieństwo do litery V;
• grupa E zawiera 16 - 18 par chromosomów, które charakteryzują się małymi rozmiarami i środkowym położeniem centromeru ( kształt X);
• grupa F zawiera 19-20 par chromosomów, które są nieco mniejsze niż chromosomy grupy E i mają podobny kształt;
• grupa G zawiera 21 - 22 par chromosomów, które charakteryzują się kształtem litery V i bardzo małymi rozmiarami.

Powyższe 22 pary chromosomów nazywane są somatycznymi lub autosomami. Ponadto istnieją chromosomy płciowe, które tworzą 23. parę. Nie są podobne w wyglądzie, więc każdy z nich jest oznaczony osobno. Żeński chromosom płciowy jest oznaczony jako X i jest podobny do grupy C. Męski chromosom płciowy jest oznaczony jako Y i ma podobny kształt i rozmiar do grupy G. Jeśli dziecko ma oba żeńskie chromosomy ( typ XX), wtedy rodzi się dziewczynka. Jeśli jeden z chromosomów płci jest żeński, a drugi męski, rodzi się chłopiec ( wpisz XY). Formuła chromosomu nazywa się kariotypem i można ją oznaczyć w następujący sposób - 46,XX. Tutaj liczba 46 oznacza całkowitą liczbę chromosomów ( 23 pary), a XX to wzór chromosomów płciowych, który zależy od płci ( przykład pokazuje kariotyp normalnej kobiety).

Zespół Edwardsa odnosi się do tzw. chorób chromosomalnych, kiedy problemem nie jest defekt genu, ale defekt całej cząsteczki DNA. Mówiąc ściślej, klasyczna postać tej choroby implikuje obecność dodatkowego chromosomu 18. Kariotyp w takich przypadkach jest oznaczony jako 47,XX, 18+ ( dla dziewczyny) i 47, XY, 18+ ( dla chłopca). Ostatnia cyfra wskazuje numer dodatkowego chromosomu. Nadmiar informacji genetycznej w komórkach prowadzi do pojawienia się odpowiednich objawów choroby, które są łączone pod nazwą „zespół Edwardsa”. Obecność dodatkowego trzeci) chromosom numer 18 dał inny ( bardziej naukowy) nazwa choroby to trisomia 18.

W zależności od postaci defektu chromosomalnego wyróżnia się trzy typy tej choroby:

• Całkowita trisomia 18. Pełna lub klasyczna postać zespołu Edwardsa sugeruje, że wszystkie komórki w organizmie mają dodatkowy chromosom. Ten wariant choroby występuje w ponad 90% przypadków i jest najcięższy.
• Częściowa trisomia 18. Częściowa trisomia 18 jest zjawiskiem bardzo rzadkim ( nie więcej niż 3% wszystkich przypadków zespołu Edwardsa). Dzięki niemu komórki ciała nie zawierają całego dodatkowego chromosomu, a jedynie jego fragment. Taka wada może być wynikiem nieprawidłowego podziału materiału genetycznego, ale zdarza się to bardzo rzadko. Czasami część osiemnastego chromosomu jest połączona z inną cząsteczką DNA ( wnika w jej strukturę, wydłużając molekułę lub po prostu „przywiera” za pomocą mostka). Późniejszy podział komórek prowadzi do tego, że organizm ma 2 normalne chromosomy numer 18 i kolejną część genów z tych chromosomów ( zachowany fragment cząsteczki DNA). W takim przypadku liczba wad wrodzonych będzie znacznie niższa. Istnieje nadmiar nie całej informacji genetycznej zakodowanej w 18. chromosomie, ale tylko jej część. Dla pacjentów z częściową trisomią 18 rokowanie jest lepsze niż dla dzieci z kompletną postacią, ale nadal pozostaje niekorzystne.
• kształt mozaiki. Postać mozaikowa zespołu Edwardsa występuje w 5-7% przypadków tej choroby. Mechanizm jego pojawienia się różni się od innych gatunków. Faktem jest, że tutaj wada powstała po fuzji plemnika i komórki jajowej. Obie gamety ( komórki płciowe) początkowo miał normalny kariotyp i był nosicielem jednego chromosomu każdego gatunku. Po fuzji powstała komórka o normalnym wzorze 46,XX lub 46,XY. W procesie podziału tej komórki wystąpiła awaria. Podczas podwajania materiału genetycznego jeden z fragmentów otrzymał dodatkowy chromosom 18. Tak więc na pewnym etapie powstał zarodek, którego niektóre komórki mają normalny kariotyp ( np. 46,XX), a część to kariotyp zespołu Edwardsa ( 47,XX, 18+). Odsetek komórek patologicznych nigdy nie przekracza 50%. Ich liczba zależy od tego, na jakim etapie podziału komórki wyjściowej doszło do awarii. Im później to nastąpi, tym mniejszy będzie odsetek uszkodzonych komórek. Kształt ma swoją nazwę ze względu na fakt, że wszystkie komórki ciała są rodzajem mozaiki. Niektóre z nich są zdrowe, a niektóre mają poważną patologię genetyczną. Jednocześnie nie ma wzorców w rozmieszczeniu komórek w ciele, to znaczy wszystkie wadliwe komórki nie mogą być zlokalizowane tylko w jednym miejscu, aby można je było usunąć. Ogólny stan pacjenta jest łatwiejszy niż w przypadku klasycznej postaci trisomii 18.

Obecność dodatkowego chromosomu w ludzkim genomie stwarza wiele problemów. Faktem jest, że ludzkie komórki są zaprogramowane do odczytywania informacji genetycznej i powielania tylko takiej liczby cząsteczek DNA, jaką daje natura. Naruszenia nawet w strukturze jednego genu mogą prowadzić do poważnych chorób. W obecności całej cząsteczki DNA, nawet na etapie rozwoju wewnątrzmacicznego przed urodzeniem dziecka rozwijają się liczne zaburzenia.

Według ostatnich badań chromosom numer 18 zawiera 557 genów, które kodują co najmniej 289 różnych białek. W ujęciu procentowym jest to około 2,5% całego materiału genetycznego. Zakłócenia jakie powoduje tak duża nierównowaga są bardzo poważne. Nieprawidłowa ilość białek determinuje wiele anomalii w rozwoju różnych narządów i tkanek. W przypadku zespołu Edwardsa kości czaszki, niektóre części układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i moczowo-płciowego cierpią częściej niż inne. Najwyraźniej wynika to z faktu, że geny znajdujące się na tym chromosomie są związane z rozwojem tych narządów i układów.

Zatem główną i jedyną przyczyną zespołu Edwardsa jest obecność dodatkowej cząsteczki DNA. najczęściej ( w klasycznej postaci choroby) jest dziedziczona po jednym z rodziców. Zwykle każda gameta ( sperma i komórka jajowa) zawierają 22 niesparowane chromosomy somatyczne oraz jeden chromosom płciowy. Kobieta zawsze wysyła dziecku standardowy zestaw 22+X, a mężczyzna może wysłać 22+X lub 22+Y. Decyduje o tym płeć dziecka. Komórki rozrodcze rodziców powstają w wyniku podziału zwykłych komórek na dwa zestawy. Zwykle komórka macierzysta dzieli się na dwie równe części, ale czasami nie wszystkie chromosomy dzielą się na pół. Jeśli 18. para nie rozproszyła się wzdłuż biegunów komórki, to jedno z jaj ( lub jeden z plemników) będzie z góry wadliwy. Nie będzie miał 23, ale 24 chromosomy. Jeśli to właśnie ta komórka bierze udział w zapłodnieniu, dziecko otrzyma dodatkowy chromosom 18.

Następujące czynniki mogą wpływać na nieprawidłowy podział komórek:

• Wiek rodziców. Udowodniono, że prawdopodobieństwo wystąpienia nieprawidłowości chromosomalnych wzrasta wprost proporcjonalnie do wieku matki. W zespole Edwardsa związek ten jest mniej wyraźny niż w innych podobnych patologiach ( np. zespół Downa). Ale dla kobiet po 40. roku życia ryzyko urodzenia dziecka z tą patologią jest średnio 6-7 razy wyższe. Podobną zależność od wieku ojca obserwuje się w znacznie mniejszym stopniu.
• Palenie i alkohol. Takie złe nawyki, jak palenie i nadużywanie alkoholu, mogą wpływać na układ rozrodczy człowieka, wpływając na podział komórek rozrodczych. Tak więc regularne stosowanie tych substancji ( podobnie jak inne leki) zwiększa ryzyko błędnej alokacji materiału genetycznego.
• Przyjmowanie leków. Niektóre leki przyjmowane nieprawidłowo w pierwszym trymestrze ciąży mogą wpływać na podział komórek rozrodczych i wywoływać mozaikową postać zespołu Edwardsa.
• Choroby okolicy narządów płciowych. Przebyte infekcje z uszkodzeniem narządów rozrodczych mogą wpływać na prawidłowy podział komórek. Zwiększają ogólnie ryzyko zaburzeń chromosomalnych i genetycznych, chociaż takich badań nie przeprowadzono specjalnie dla zespołu Edwardsa.
• promieniowanie promieniowanie. Narażenie narządów płciowych na promieniowanie rentgenowskie lub inne promieniowanie jonizujące może powodować mutacje genetyczne. Taki wpływ zewnętrzny jest szczególnie niebezpieczny w okresie dojrzewania, kiedy podział komórek jest najbardziej aktywny. Cząsteczki tworzące promieniowanie z łatwością przenikają przez tkanki i wystawiają cząsteczkę DNA na swego rodzaju „bombardowanie”. Jeśli dzieje się to w czasie podziału komórki, ryzyko mutacji chromosomowych jest szczególnie wysokie.

Ogólnie rzecz biorąc, nie można powiedzieć, że przyczyny rozwoju zespołu Edwardsa są ostatecznie znane i dobrze zbadane. Powyższe czynniki tylko zwiększają ryzyko rozwoju tej mutacji. Nie wyklucza się wrodzonej predyspozycji niektórych osób do nieprawidłowego rozmieszczenia materiału genetycznego w komórkach rozrodczych. Na przykład uważa się, że w małżeństwie, które już urodziło dziecko z zespołem Edwardsa, prawdopodobieństwo urodzenia drugiego dziecka z podobną patologią wynosi aż 2-3% ( około 200 razy wyższa niż średnia częstość występowania tej choroby).

Jak wyglądają noworodki z zespołem Edwardsa?

Jak wiadomo, zespół Edwardsa można zdiagnozować przed urodzeniem, ale w większości przypadków choroba ta jest wykrywana natychmiast po urodzeniu dziecka. Noworodki z tą patologią mają szereg wyraźnych anomalii rozwojowych, które czasami umożliwiają natychmiastowe podejrzenie prawidłowej diagnozy. Potwierdzenie przeprowadza się później za pomocą specjalnej analizy genetycznej.

Noworodki z zespołem Edwardsa mają następujące charakterystyczne anomalie rozwojowe:

• zmiana kształtu czaszki;
• zmiana kształtu uszu;
• anomalie w rozwoju nieba;
• fotel bujany;
• nienormalna długość palców;
• zmiana kształtu żuchwy;
• połączenie palców;
• anomalie w rozwoju narządów płciowych;
• pozycja zginaczy dłoni;
• cechy dermatoglificzne.

Zmiana kształtu czaszki

Typowym objawem zespołu Edwardsa jest dolichocefalia. Tak nazywa się charakterystyczna zmiana kształtu głowy noworodka, która występuje również w niektórych innych chorobach genetycznych. W dolichocefalach ( dzieci z tym objawem) dłuższa i węższa czaszka. Obecność tej anomalii dokładnie potwierdzają specjalne pomiary. Określ stosunek szerokości czaszki na poziomie kości ciemieniowych do długości czaszki ( od występu nad grzbietem nosa do potylicy). Jeśli wynikowy stosunek jest mniejszy niż 75%, to dziecko należy do dolichocefalów. Sam ten objaw nie jest poważnym naruszeniem. To tylko jeden rodzaj kształtu czaszki, który występuje również u całkowicie normalnych ludzi. Dzieci z zespołem Edwardsa w 80 - 85% przypadków mają wyraźny dolichocefaliczny charakter, u którego dysproporcje w długości i szerokości czaszki widać nawet bez specjalnych pomiarów.

Innym wariantem anomalii w rozwoju czaszki jest tak zwana mikrocefalia, w której rozmiar głowy jako całości jest zbyt mały w porównaniu z resztą ciała. Przede wszystkim nie dotyczy to czaszki twarzy ( szczęki, kości policzkowe, oczodoły), a mianowicie czaszki, w której znajduje się mózg. Mikrocefalia jest mniej powszechna w zespole Edwardsa niż dolichocefalia, ale występuje również z większą częstotliwością niż u osób zdrowych.

Zmiana kształtu ucha

Jeśli dolichocefalia może być wariantem normy, to patologia rozwoju małżowiny usznej u dzieci z zespołem Edwardsa jest znacznie poważniejsza. W pewnym stopniu objaw ten obserwuje się u ponad 95% dzieci z pełną postacią tej choroby. W przypadku formy mozaikowej jej częstotliwość jest nieco mniejsza. Małżowina zwykle znajduje się niżej niż u normalnych ludzi ( czasem poniżej poziomu oczu). Charakterystyczne wybrzuszenia chrząstki tworzącej małżowinę uszną są słabo zaznaczone lub nieobecne. Płatek ucha lub skrawek może być również nieobecny ( mały wystający obszar chrząstki przed kanałem słuchowym). Sam przewód słuchowy jest zwykle zwężony, aw około 20-25% jest całkowicie nieobecny.

Anomalie w rozwoju nieba

Procesy podniebienne górnej szczęki łączą się ze sobą podczas rozwoju zarodka, tworząc podniebienie twarde. U dzieci z zespołem Edwardsa proces ten często pozostaje niepełny. W miejscu, w którym znajduje się szew środkowy u normalnych ludzi ( można go wyczuć językiem na środku podniebienia twardego) mają podłużną szczelinę.

Istnieje kilka wariantów tej wady:

• brak zgryzu podniebienia miękkiego ( tylna, głęboka część podniebienia, która wisi nad gardłem);
• częściowe niedomykanie podniebienia twardego ( szczelina nie rozciąga się na całą górną szczękę);
• całkowity brak zamknięcia podniebienia twardego i miękkiego;
• całkowity brak zamknięcia podniebienia i warg.

W niektórych przypadkach rozszczepienie nieba jest dwustronne. Dwa wystające kąciki górnej wargi to początek patologicznych pęknięć. Dziecko nie może całkowicie zamknąć ust z powodu tej wady. W ciężkich przypadkach komunikacja jamy ustnej i nosa jest wyraźnie widoczna ( nawet z zamkniętymi ustami). W przyszłości może brakować zębów przednich lub rosnąć na bok.

Te wady rozwojowe są również znane jako rozszczep podniebienia, rozszczep podniebienia i rozszczep wargi. Wszystkie z nich mogą wystąpić poza zespołem Edwardsa, jednak u dzieci z tą patologią ich częstość jest szczególnie wysoka ( prawie 20% noworodków). Znacznie częściej ( do 65% noworodków) mają inną cechę zwaną wysokim lub gotyckim niebem. Można to przypisać wariantom normy, ponieważ występuje również u osób zdrowych.

Obecność rozszczepu podniebienia lub górnej wargi nie potwierdza jeszcze zespołu Edwardsa. Ta wada rozwojowa może występować z dość dużą częstotliwością i niezależnie, bez współistniejących zaburzeń ze strony innych narządów i układów. Istnieje szereg standardowych interwencji chirurgicznych w celu skorygowania tej anomalii.

Kołysząca się stopa

Tak nazywa się charakterystyczna zmiana w stopie, która występuje głównie w ramach zespołu Edwardsa. Jego częstotliwość w tej chorobie sięga 75%. Wada polega na nieprawidłowym ustawieniu kości skokowej, piętowej i łódeczkowatej. Należy do kategorii płasko-koślawych deformacji stopy u dzieci.

Zewnętrznie stopa noworodka wygląda tak. Guzek kości piętowej, na którym spoczywa tył stopy, wystaje do tyłu. W takim przypadku skarbiec może być całkowicie nieobecny. Łatwo to zauważyć, patrząc na stopę od wewnątrz. Zwykle pojawia się tam wklęsła linia, biegnąca od pięty do podstawy dużego palca. W przypadku kołysania ta linia jest nieobecna. Stopa jest płaska lub nawet wypukła. Daje to podobieństwo do nóg bujanego fotela.

Nieprawidłowa długość palca

U dzieci z zespołem Edwardsa można zaobserwować nieprawidłową proporcję długości palców na tle zmian w budowie stopy. W szczególności mówimy o kciuku, który zwykle jest najdłuższy. U noworodków z tym zespołem ma mniejszą długość niż drugi palec. Wada ta jest widoczna dopiero po wyprostowaniu palców i dokładnym ich zbadaniu. Z wiekiem, gdy dziecko rośnie, staje się to bardziej zauważalne. Ponieważ skrócenie dużego palca występuje głównie przy kołysaniu stopy, częstość występowania tych objawów u noworodków jest mniej więcej taka sama.

U dorosłych skrócenie dużego palca nie ma takiej wartości diagnostycznej. Taka wada może być cechą indywidualną osoby zdrowej lub konsekwencją innych czynników ( deformacja stawów, choroba kości, noszenie źle dopasowanego obuwia). W związku z tym znak ten należy uznać za możliwy objaw tylko u noworodków w obecności innych anomalii rozwojowych.

Zmiana kształtu dolnej szczęki

Zmiany w kształcie żuchwy u noworodków występują w prawie 70% przypadków. Normalnie broda u dzieci nie jest wysunięta do przodu, jak u dorosłych, ale u pacjentów z zespołem Edwardsa jest zbyt mocno cofnięta. Wynika to z niedorozwoju żuchwy, która nazywa się mikrognatią ( mikrogenia). Ten objaw występuje również w innych chorobach wrodzonych. Nierzadko można znaleźć dorosłych o podobnych rysach twarzy. W przypadku braku współistniejących patologii jest to uważane za wariant normy, chociaż prowadzi do pewnych trudności.


Noworodki z mikrognacją zwykle szybko rozwijają następujące problemy:

• niemożność utrzymania ust zamkniętych przez długi czas ( ślinienie się);
• trudności w karmieniu;
• późny rozwój zębów i ich nieprawidłowe położenie.

Odstęp między dolną a górną szczęką może przekraczać 1 cm, co jest dużą wartością, biorąc pod uwagę wielkość główki dziecka.

Fuzja palców

Fuzja palców lub naukowo syndaktylia występuje u około 45% noworodków. Najczęściej ta anomalia dotyczy palców u stóp, ale występuje również syndaktylia na dłoniach. W łagodnych przypadkach fuzja jest tworzona przez fałd skórny przypominający krótką membranę. W cięższych przypadkach obserwuje się fuzję z mostkami tkanki kostnej.

Syndaktylia występuje nie tylko w zespole Edwardsa, ale także w wielu innych chorobach chromosomalnych. Zdarzają się też przypadki, kiedy ta wada była jedyna, a poza tym pacjentka niczym się nie różniła od normalnych dzieci. Pod tym względem fuzja palców jest tylko jednym z możliwych objawów zespołu Edwardsa, który pomaga podejrzewać diagnozę, ale jej nie potwierdza.

Anomalie w rozwoju narządów płciowych

Bezpośrednio po porodzie u noworodków z zespołem Edwardsa można czasem zaobserwować nieprawidłowości w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Z reguły łączy się je z wadami w rozwoju całego aparatu moczowo-płciowego, ale nie można tego ustalić bez specjalnych środków diagnostycznych. Najczęstszymi anomaliami, widocznymi z zewnątrz, są niedorozwój prącia u chłopców oraz przerost ( zwiekszenie rozmiaru) łechtaczka u dziewcząt. Występują w około 15-20% przypadków. Nieco rzadziej można zaobserwować nieprawidłowe położenie cewki moczowej ( spodziectwo) lub brak jąder w mosznie u chłopców ( wnętrostwo).

Pozycja zginaczy dłoni

Pozycja zginacza dłoni to szczególny układ palców, spowodowany nie tyle zaburzeniami strukturalnymi w okolicy dłoni, co wzmożonym napięciem mięśniowym. Zginacze palców i dłoni są stale napięte, dlatego kciuk i mały palec wydają się zakrywać resztę palców, które są dociśnięte do dłoni. Objaw ten obserwuje się w wielu wrodzonych patologiach i nie jest charakterystyczny dla zespołu Edwardsa. Jeśli jednak zostanie znaleziony pędzel o podobnym kształcie, należy założyć tę patologię. Dzięki niemu pozycja zginaczy palców jest obserwowana u prawie 90% noworodków.

Cechy dermatoglificzne

Przy wielu nieprawidłowościach chromosomalnych noworodki mają charakterystyczne zmiany dermatoglificzne ( nieprawidłowe wzory i fałdy na skórze dłoni). W przypadku zespołu Edwardsa niektóre objawy można znaleźć w prawie 60% przypadków. Mają one znaczenie głównie dla wstępnego rozpoznania w przypadku mozaikowej lub częściowej postaci choroby. W przypadku całkowitej trisomii 18 nie stosuje się dermatoglifów, ponieważ istnieje wystarczająco dużo innych, bardziej zauważalnych anomalii rozwojowych, aby podejrzewać zespół Edwardsa.


Główne cechy dermatoglificzne zespołu Edwardsa to:

• łuki na opuszkach palców są zlokalizowane częściej niż u osób zdrowych;
• fałd skórny między ostatnim ( gwóźdź) i przedostatni ( środek) paliczki palców są nieobecne;
• 30% noworodków ma tak zwany rowek poprzeczny w dłoni ( linia małp, linia małp).

Specjalne badania mogą ujawnić inne odchylenia od normy, ale zaraz po urodzeniu, bez udziału wąskich specjalistów, lekarzom wystarczą te zmiany.

Oprócz powyższych objawów istnieje szereg możliwych anomalii rozwojowych, które mogą pomóc we wstępnej diagnozie zespołu Edwardsa. Według niektórych danych, przy szczegółowym badaniu zewnętrznym, można wykryć do 50 znaków zewnętrznych. Przedstawiony powyżej zespół najczęściej występujących objawów wskazuje z dużym prawdopodobieństwem na to, że dziecko ma tę ciężką patologię. W mozaikowym wariancie zespołu Edwardsa może nie być wielu anomalii, ale obecność choćby jednej z nich jest wskazaniem do specjalnego badania genetycznego.

Jak wyglądają dzieci z zespołem Edwardsa?

Dzieci z zespołem Edwardsa zwykle rozwijają różne choroby współistniejące wraz z wiekiem. Ich objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku tygodni po urodzeniu. Objawy te mogą być pierwszą manifestacją zespołu, ponieważ w przypadku wariantu mozaikowego w rzadkich przypadkach choroba może pozostać niezauważona natychmiast po urodzeniu. Wtedy diagnoza choroby staje się bardziej skomplikowana.

Większość zewnętrznych objawów zespołu obserwowanych przy urodzeniu pozostaje i staje się bardziej zauważalna. Mówimy o kształcie czaszki, kołyszącej się stopie, deformacji małżowiny usznej itp. Stopniowo zaczynają się do nich dodawać inne zewnętrzne objawy, których nie można było zauważyć bezpośrednio po urodzeniu. W tym przypadku mówimy o objawach, które mogą pojawić się u dzieci w pierwszym roku życia.

Dzieci z zespołem Edwardsa mają następujące cechy zewnętrzne:

• opóźnienie w rozwoju fizycznym;
• stopa końsko-szpotawa : wrodzona deformacja stopy;
• nieprawidłowe napięcie mięśniowe;
• nienormalne reakcje emocjonalne.

Opóźnienie w rozwoju fizycznym

Opóźnienie w rozwoju fizycznym tłumaczy się niską masą ciała dziecka przy urodzeniu ( tylko 2000 - 2200 g w normalnym wieku ciążowym). Dużą rolę odgrywa również defekt genetyczny, który nie pozwala na prawidłowy i harmonijny rozwój wszystkich układów organizmu. Główne wskaźniki, według których ocenia się wzrost i rozwój dziecka, są znacznie zmniejszone.

Zaległości dziecka można zauważyć za pomocą następujących wskaźników antropometrycznych:

• wzrost dziecka;
• waga dziecka;
• Obwód klatki piersiowej;
• Obwód głowy ( wskaźnik ten może być normalny lub nawet podwyższony, ale nie można na nim polegać z powodu wrodzonej deformacji czaszki).

Stopa końsko-szpotawa : wrodzona deformacja stopy

Stopa końsko-szpotawa jest wynikiem deformacji kości i stawów stopy, a także braku normalnej kontroli ze strony układu nerwowego. Dzieci mają trudności z chodzeniem większość nie przeżywa tego etapu z powodu wrodzonych wad rozwojowych). Na zewnątrz obecność stopy końsko-szpotawej można ocenić na podstawie deformacji stóp, nieprawidłowej pozycji nóg w spoczynku.

Nieprawidłowe napięcie mięśniowe

Nieprawidłowy ton, który przy urodzeniu powoduje zgięcie dłoni, zaczyna się objawiać w innych grupach mięśni w miarę wzrostu. Najczęściej u dzieci z zespołem Edwardsa siła mięśni jest obniżona, są one ospałe i pozbawione prawidłowego napięcia. W zależności od charakteru uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego niektóre grupy mogą mieć wzmożony ton, co objawia się skurczami spastycznymi tych mięśni ( np. zginacze ramion lub prostowniki nóg). Na zewnątrz objawia się to brakiem minimalnej koordynacji ruchów. Czasami skurcze spastyczne prowadzą do nieprawidłowego załamania kończyn lub nawet do zwichnięć.

Nienormalne reakcje emocjonalne

Brak lub nieprawidłowa manifestacja jakichkolwiek emocji jest wynikiem anomalii w rozwoju niektórych części mózgu ( najczęściej móżdżek i ciało modzelowate). Zmiany te prowadzą do poważnego upośledzenia umysłowego, które obserwuje się u wszystkich bez wyjątku dzieci z zespołem Edwardsa. Zewnętrznie niski poziom rozwoju objawia się charakterystycznym „nieobecnym” wyrazem twarzy, brakiem reakcji emocjonalnej na bodźce zewnętrzne. Dziecko nie jest w stanie utrzymać kontaktu wzrokowego nie podąża za palcem poruszającym się przed oczami itp.). Brak reakcji na ostre dźwięki może być wynikiem uszkodzenia zarówno układu nerwowego, jak i aparatu słuchowego. Wszystkie te objawy można znaleźć, gdy dziecko rośnie w pierwszych miesiącach życia.

Jak wyglądają dorośli z zespołem Edwardsa?

W zdecydowanej większości przypadków dzieci urodzone z zespołem Edwardsa nie dożywają dorosłości. W pełnej postaci tej choroby, gdy w każdej komórce ciała występuje dodatkowy chromosom, 90% dzieci umiera przed ukończeniem 1 roku życia z powodu poważnych nieprawidłowości w rozwoju narządów wewnętrznych. Nawet przy chirurgicznej korekcji ewentualnych wad i wysokiej jakości opiece ich organizm jest bardziej podatny na choroby zakaźne. Sprzyjają temu zaburzenia odżywiania, które występują u większości dzieci. Wszystko to wyjaśnia najwyższą śmiertelność w zespole Edwardsa.

Przy łagodniejszej formie mozaikowej, gdy tylko ułamek komórek w organizmie zawiera nieprawidłowy zestaw chromosomów, wskaźnik przeżywalności jest nieco większy. Jednak nawet w tych przypadkach tylko nieliczni pacjenci przeżywają dorosłość. O ich wyglądzie decydują wady wrodzone, które były obecne przy urodzeniu ( rozszczep wargi, zdeformowany małżowina uszna itp.). Głównym objawem, występującym u wszystkich dzieci bez wyjątku, jest znaczne upośledzenie umysłowe. Dożywając dorosłości, dziecko z zespołem Edwardsa jest głębokim oligofrenikiem ( IQ poniżej 20, co odpowiada najpoważniejszemu stopniowi upośledzenia umysłowego). Ogólnie rzecz biorąc, w literaturze medycznej opisano pojedyncze przypadki, gdy dzieci z zespołem Edwardsa dożyły dorosłości. Z tego powodu zgromadzono zbyt mało obiektywnych danych, aby mówić o zewnętrznych objawach tej choroby u dorosłych.

Diagnostyka patologii genetycznej

Obecnie istnieją trzy główne etapy diagnozy zespołu Edwardsa, z których każdy obejmuje kilka możliwych metod. Ponieważ jest to choroba nieuleczalna, rodzice powinni zwrócić uwagę na możliwości tych metod i z nich korzystać. Większość badań wykonywana jest w specjalnych ośrodkach diagnostyki prenatalnej, gdzie znajduje się cały niezbędny sprzęt do poszukiwania chorób genetycznych. Jednak nawet konsultacja z genetykiem lub neonatologiem może być pomocna.

Rozpoznanie zespołu Edwardsa jest możliwe na następujących etapach:

• diagnoza przed poczęciem;
• diagnostyka w trakcie rozwoju płodu;
• Diagnoza po porodzie.

Diagnoza przed poczęciem

Diagnoza przed poczęciem dziecka jest opcją idealną, niestety na obecnym etapie rozwoju medycyny jej możliwości są bardzo ograniczone. Lekarze mogą zastosować kilka metod, aby zasugerować zwiększone prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zaburzeniem chromosomalnym, ale nie więcej. Faktem jest, że w przypadku zespołu Edwardsa w zasadzie nie można wykryć naruszeń rodziców. Wadliwa komórka płciowa z 24 chromosomami to tylko jedna z wielu tysięcy. Dlatego do momentu poczęcia nie można z całą pewnością stwierdzić, czy dziecko urodzi się z tą chorobą.

Główne metody diagnostyczne przed poczęciem to:

• Historia rodzinna. Historia rodziny to szczegółowe przesłuchanie obojga rodziców na temat ich pochodzenia. Lekarz jest zainteresowany wszelkimi przypadkami dziedzicznymi ( a zwłaszcza chromosomalne) choroby w rodzinie. Jeśli przynajmniej jedno z rodziców wspomina przypadek trisomii ( Zespół Edwardsa, zespół Downa, Patau), co znacznie zwiększa prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka. Jednak ryzyko jest nadal mniejsze niż 1%. Przy powtarzających się przypadkach tych chorób u przodków ryzyko wzrasta wielokrotnie. Tak naprawdę analiza sprowadza się do konsultacji z neonatologiem lub genetykiem. Wcześniej rodzice mogli próbować zebrać bardziej szczegółowe informacje o swoich przodkach ( najlepiej 3-4 kolana). Poprawi to dokładność tej metody.
• Wykrywanie czynników ryzyka. Głównym czynnikiem ryzyka obiektywnie zwiększającym ryzyko wystąpienia aberracji chromosomalnych jest wiek matki. Jak wspomniano powyżej, u matek po 40 roku życia prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Edwardsa wzrasta wielokrotnie. Według niektórych raportów, po 45 latach ( wiek matki) prawie co piątej ciąży towarzyszy patologia chromosomalna. Większość z nich kończy się poronieniem. Inne czynniki to przebyte choroby zakaźne, choroby przewlekłe, złe nawyki. Jednak ich rola w diagnostyce jest znacznie mniejsza. Ta metoda nie daje również dokładnej odpowiedzi na pytanie, czy dziecko z zespołem Edwardsa zostanie poczęte.
• Analiza genetyczna rodziców. Jeśli poprzednie metody ograniczały się do wywiadów z rodzicami, analiza genetyczna jest kompletnym badaniem, które wymaga specjalnego sprzętu, odczynników i wykwalifikowanych specjalistów. Od rodziców pobierana jest krew, z której w laboratorium izolowane są leukocyty. Po potraktowaniu tych komórek specjalnymi substancjami chromosomy na etapie podziału stają się wyraźnie widoczne. W ten sposób opracowywany jest kariotyp rodziców. W większości przypadków jest to normalne z zaburzeniami chromosomowymi, które można tu znaleźć, prawdopodobieństwo prokreacji jest znikome). Ponadto za pomocą specjalnych znaczników ( fragmenty łańcuchów molekularnych) możliwe jest wykrycie fragmentów DNA z wadliwymi genami. Jednak nie zostaną znalezione nieprawidłowości chromosomalne, ale mutacje genetyczne, które nie wpływają bezpośrednio na prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu Edwardsa. Tym samym analiza genetyczna rodziców przed poczęciem, pomimo złożoności i wysokich kosztów, również nie daje jednoznacznej odpowiedzi co do rokowania w przypadku tej patologii.

Diagnoza w trakcie rozwoju płodu

Podczas rozwoju płodu istnieje kilka sposobów, które mogą bezpośrednio lub pośrednio potwierdzić obecność patologii chromosomalnej w zarodku. Dokładność tych metod jest znacznie większa, ponieważ lekarze nie mają do czynienia z rodzicami, ale z samym płodem. Do badań dostępny jest zarówno sam zarodek, jak i jego komórki z własnym DNA. Ten etap nazywany jest również diagnostyką prenatalną i jest najważniejszy. W tej chwili możesz potwierdzić diagnozę, ostrzec rodziców o obecności patologii i, jeśli to konieczne, przerwać ciążę. Jeśli kobieta zdecyduje się na poród, a noworodek żyje, lekarze będą mogli wcześniej przygotować się do udzielenia mu niezbędnej pomocy.

Główne metody badawcze w ramach diagnostyki prenatalnej to:

• Procedura USG ( ultradźwięk) . Metoda ta jest nieinwazyjna, to znaczy nie wiąże się z uszkodzeniem tkanek matki ani płodu. Jest całkowicie bezpieczny i zalecany dla wszystkich kobiet w ciąży w ramach diagnostyki prenatalnej ( niezależnie od ich wieku lub zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń chromosomalnych). Standardowy program sugeruje, że USG należy wykonać trzykrotnie ( w 10 - 14, 20 - 24 i 32 - 34 tygodniu ciąży). Jeżeli lekarz prowadzący zakłada możliwość występowania wad wrodzonych, może być wykonane również USG nieplanowane. Na zespół Edwardsa może wskazywać opóźnienie płodu pod względem wielkości i wagi, duża ilość płynu owodniowego, widoczne anomalie rozwojowe ( małogłowie, deformacja kości). Zaburzenia te z dużym prawdopodobieństwem wskazują na poważne choroby genetyczne, ale zespołu Edwardsa nie można ostatecznie potwierdzić.
• Amniocenteza. Amniopunkcja jest badaniem cytologicznym ( komórkowy) analiza płynu owodniowego. Lekarz delikatnie wprowadza specjalną igłę pod kontrolą aparatu USG. Nakłucie wykonuje się w miejscu, w którym nie ma pętli pępowiny. Za pomocą strzykawki pobiera się ilość płynu owodniowego niezbędną do badania. Zabieg można wykonać we wszystkich trymestrach ciąży, jednak optymalnym momentem na rozpoznanie zaburzeń chromosomalnych jest okres po 15 tygodniu ciąży. Wskaźnik komplikacji ( aż do spontanicznej aborcji) wynosi do 1%, dlatego zabiegu nie należy przeprowadzać w przypadku braku jakichkolwiek wskazań. Po pobraniu płynu owodniowego uzyskany materiał poddaje się obróbce. Zawierają płynne komórki z powierzchni skóry dziecka, które zawierają próbki jego DNA. To oni są badani na obecność chorób genetycznych.
• Kordocenteza. Kordocenteza jest najbardziej pouczającą metodą diagnostyki prenatalnej. Po znieczuleniu i pod kontrolą aparatu USG lekarz nakłuwa specjalną igłą naczynie przechodzące przez pępowinę. W ten sposób uzyskuje się próbkę krwi ( do 5 ml) rozwijającego się dziecka. Technika analizy jest podobna jak w przypadku dorosłych. Materiał ten można badać z dużą dokładnością pod kątem różnych anomalii genetycznych. Obejmuje to kariotypowanie płodu. W obecności dodatkowego chromosomu 18 możemy mówić o potwierdzonym zespole Edwardsa. Ta analiza jest zalecana po 18. tygodniu ciąży ( optymalnie 22 - 25 tygodni). Częstość możliwych powikłań po kordocentezie wynosi 1,5 - 2%.
• Biopsja kosmówki. Kosmówka jest jedną z błon rozrodczych zawierających komórki z informacją genetyczną płodu. Badanie to polega na nakłuciu macicy w znieczuleniu przez przednią ścianę jamy brzusznej. Za pomocą specjalnych kleszczy biopsyjnych pobiera się próbkę tkanki do analizy. Następnie przeprowadzane jest standardowe badanie genetyczne uzyskanego materiału. Kariotypowanie wykonuje się w celu zdiagnozowania zespołu Edwardsa. Za optymalny czas na biopsję kosmówki uważa się 9-12 tydzień ciąży. Częstość powikłań wynosi 2 - 3%. Główną zaletą odróżniającą ją od innych metod jest szybkość uzyskania wyniku ( w ciągu 2-4 dni).

Diagnoza po urodzeniu

Rozpoznanie zespołu Edwardsa po urodzeniu jest najłatwiejsze, najszybsze i najdokładniejsze. Niestety w tym momencie urodziło się już dziecko z poważną patologią genetyczną, na które w naszych czasach nie ma skutecznego leczenia. Jeśli choroba nie została wykryta na etapie diagnostyki prenatalnej ( lub nie przeprowadzono odpowiednich badań), podejrzenie zespołu Edwardsa pojawia się zaraz po urodzeniu. Dziecko jest zwykle urodzone o czasie lub nawet po terminie, ale jego waga jest nadal poniżej średniej. Ponadto uwagę zwracają niektóre z wyżej wymienionych wad wrodzonych. Jeśli zostaną zauważone, przeprowadzana jest analiza genetyczna w celu potwierdzenia diagnozy. Dziecko pobiera krew do analizy. Jednak na tym etapie potwierdzenie obecności zespołu Edwardsa nie jest głównym problemem.

Głównym zadaniem przy urodzeniu dziecka z tą patologią jest wykrycie nieprawidłowości w rozwoju narządów wewnętrznych, które zwykle prowadzą do śmierci w pierwszych miesiącach życia. To na ich poszukiwania kieruje się większość procedur diagnostycznych zaraz po urodzeniu.

Aby wykryć wady w rozwoju narządów wewnętrznych, stosuje się następujące metody badawcze:

• badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej;
• amniopunkcja, kordocenteza itp.) wiążą się z pewnym ryzykiem powikłań i nie są wykonywane bez specjalnych wskazań. Głównymi wskazaniami są obecność przypadków chorób chromosomowych w rodzinie oraz wiek matki powyżej 35 lat. Program diagnostyki i postępowania z pacjentką we wszystkich okresach ciąży może być w razie potrzeby zmieniony przez lekarza prowadzącego.

  Rokowanie dla dzieci z zespołem Edwardsa

  Biorąc pod uwagę liczne zaburzenia rozwojowe, które są nieodłącznie związane z zespołem Edwardsa, rokowanie dla noworodków z tą diagnozą jest prawie zawsze niekorzystne. Dane statystyczne ( z różnych niezależnych badań) twierdzą, że ponad połowa dzieci ( 50 – 55% ) nie żyją dłużej niż 3 miesiące. Mniej niż dziesięć procent dzieci udaje się świętować swoje pierwsze urodziny. Te dzieci, które dożywają sędziwego wieku, mają poważne problemy zdrowotne i wymagają stałej opieki. Aby przedłużyć życie, często konieczne są złożone operacje serca, nerek lub innych narządów wewnętrznych. Korekta wad wrodzonych i stała fachowa opieka to właściwie jedyne leczenie. U dzieci z klasyczną postacią zespołu Edwardsa ( kompletna trisomia 18) praktycznie nie ma szans na normalne dzieciństwo ani jakiekolwiek długie życie.

  W przypadku częściowej trisomii lub mozaikowej postaci zespołu rokowanie jest nieco lepsze. W tym przypadku średnia długość życia wzrasta do kilku lat. Tłumaczy się to tym, że anomalie rozwojowe w łagodniejszych postaciach nie prowadzą tak szybko do śmierci dziecka. Niemniej jednak główny problem, a mianowicie poważne upośledzenie umysłowe, dotyczy wszystkich pacjentów bez wyjątku. Po osiągnięciu dojrzałości nie ma szans na dalsze potomstwo ( dojrzewanie zwykle nie występuje), ani możliwości podjęcia pracy ( nawet mechaniczny, który nie wymaga specjalnych umiejętności). Istnieją specjalne ośrodki opieki nad dziećmi z chorobami wrodzonymi, w których otacza się opieką pacjentów z zespołem Edwardsa iw miarę możliwości wspiera się ich rozwój intelektualny. Przy odpowiednim wysiłku ze strony lekarzy i rodziców dziecko, które przeżyło ponad rok, może nauczyć się uśmiechać, reagować na ruch, samodzielnie utrzymywać pozycję ciała czy jeść ( przy braku wad rozwojowych układu pokarmowego). W związku z tym nadal obserwuje się oznaki rozwoju.

  Wysoką śmiertelność niemowląt z powodu tej choroby tłumaczy się dużą liczbą wad rozwojowych narządów wewnętrznych. Są niewidoczne bezpośrednio po urodzeniu, ale są obecne u prawie wszystkich pacjentów. W pierwszych miesiącach życia dzieci zwykle umierają z powodu zatrzymania akcji serca lub oddychania.

  Najczęściej wady rozwojowe obserwuje się w następujących narządach i układach:

  • układ mięśniowo-szkieletowy ( kości i stawy, w tym czaszkę);
  • układ sercowo-naczyniowy;
  • ośrodkowy układ nerwowy;
  • układ trawienny;
  • układ moczowy;
  • inne naruszenia.

  Układ mięśniowo-szkieletowy

  Główne wady rozwojowe w rozwoju układu mięśniowo-szkieletowego to nieprawidłowe ustawienie palców i skrzywienie stóp. W stawie biodrowym nogi są złączone w taki sposób, że kolana prawie się stykają, a stopy wyglądają lekko na boki. Nierzadko zdarza się, że dzieci z zespołem Edwardsa mają niezwykle krótki mostek. To deformuje klatkę piersiową jako całość i powoduje problemy z oddychaniem, które pogarszają się wraz ze wzrostem, nawet jeśli same płuca nie są dotknięte.

  Wady rozwojowe czaszki są głównie kosmetyczne. Jednak wady takie jak rozszczep podniebienia, rozszczep wargi i podniebienia wysokiego stwarzają poważne trudności w karmieniu dziecka. Często przed operacją mającą na celu skorygowanie tych wad dziecko jest przestawiane na żywienie pozajelitowe ( w postaci zakraplaczy z roztworami odżywczymi). Inną opcją jest użycie gastrostomii, specjalnej rurki, przez którą pokarm dostaje się bezpośrednio do żołądka. Jej założenie wymaga odrębnej interwencji chirurgicznej.

  Na ogół wady rozwojowe narządu ruchu nie stanowią bezpośredniego zagrożenia życia dziecka. Pośrednio jednak wpływają na jego wzrost i rozwój. Częstość takich zmian u pacjentów z zespołem Edwardsa wynosi około 98%.

  Układ sercowo-naczyniowy

  Wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego są główną przyczyną zgonów we wczesnym dzieciństwie. Faktem jest, że takie naruszenia występują w prawie 90% przypadków. Najczęściej poważnie zakłócają proces transportu krwi przez organizm, prowadząc do ciężkiej niewydolności serca. Większość patologii serca można skorygować chirurgicznie, ale nie każde dziecko może przejść tak skomplikowaną operację.

  Najczęstsze nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego to:

  • niezamknięcie przegrody międzyprzedsionkowej;
  • niezamknięcie przegrody międzykomorowej;
  • połączenie płatków zastawki ( lub odwrotnie, ich niedorozwój);
  • koarktacja ( duszenie aorta.
  Wszystkie te wady serca prowadzą do poważnych zaburzeń krążenia. Krew tętnicza nie przepływa w odpowiedniej objętości do tkanek, przez co komórki organizmu zaczynają obumierać.

  ośrodkowy układ nerwowy

  Najbardziej charakterystyczną wadą ze strony ośrodkowego układu nerwowego jest niedorozwój ciała modzelowatego i móżdżku. Jest to przyczyną wielu różnych zaburzeń, w tym upośledzenia umysłowego, które obserwuje się u 100% dzieci. Ponadto zaburzenia na poziomie mózgu i rdzenia kręgowego powodują nieprawidłowe napięcie mięśniowe i predyspozycje do drgawek lub spastycznych skurczów mięśni.

  Układ trawienny

  Częstość wad rozwojowych układu pokarmowego w zespole Edwardsa wynosi do 55%. Najczęściej te anomalie rozwojowe stanowią poważne zagrożenie dla życia dziecka, ponieważ nie pozwalają mu prawidłowo przyswajać składników odżywczych. Jedzenie z pominięciem naturalnych narządów trawiennych bardzo osłabia organizm i pogarsza stan dziecka.

  Do najczęstszych wad rozwojowych układu pokarmowego należą:

  • uchyłek Meckela kątnica w jelicie cienkim);
  • zarośnięcie przełyku przerost jego światła, dzięki czemu pokarm nie przechodzi do żołądka);
  • Atrezja dróg żółciowych ( nagromadzenie żółci w pęcherzu).
  Wszystkie te patologie wymagają korekty chirurgicznej. W większości przypadków operacja pomaga tylko nieznacznie przedłużyć życie dziecka.

  układ moczowo-płciowy

  Najpoważniejsze wady rozwojowe układu moczowo-płciowego są związane z naruszeniem nerek. W niektórych przypadkach obserwuje się atrezję moczowodów. Nerkę po jednej stronie można zduplikować lub połączyć z sąsiednimi tkankami. W przypadku naruszenia filtracji toksyczne produkty przemiany materii z czasem zaczynają gromadzić się w organizmie. Ponadto może wystąpić wzrost ciśnienia krwi i zaburzenia pracy serca. Poważne nieprawidłowości w rozwoju nerek stanowią bezpośrednie zagrożenie życia.

  Inne naruszenia

  Innymi możliwymi zaburzeniami rozwojowymi są przepukliny ( pępowinowy, pachwinowy) . Można również wykryć przepukliny dyskowe kręgosłupa, co doprowadzi do problemów neurologicznych. Od strony oczu czasami obserwuje się mikroftalmię ( małe gałki oczne).

  Połączenie tych wad predestynuje do wysokiej śmiertelności niemowląt. W większości przypadków, jeśli zespół Edwardsa zostanie zdiagnozowany na wczesnym etapie ciąży, lekarze zalecają aborcję z powodów medycznych. Jednak ostateczną decyzję pacjent podejmuje sam. Pomimo ciężkości choroby i złych rokowań, wiele osób woli mieć nadzieję na najlepsze. Ale niestety, w najbliższej przyszłości, najwyraźniej nie oczekuje się poważnych zmian w metodach diagnozowania i leczenia zespołu Edwardsa.

Artykuł oparty jest na pracy prof. Bue.

Zatrzymanie rozwoju zarodka prowadzi dalej do wydalenia jaja płodowego, co objawia się samoistnym poronieniem. Jednak w wielu przypadkach zatrzymanie rozwoju następuje na bardzo wczesnym etapie, a sam fakt poczęcia pozostaje nieznany kobiecie. W dużym odsetku przypadków takie poronienia są związane z nieprawidłowościami chromosomalnymi u płodu.

Poronienia samoistne

Poronienia samoistne, określane jako „samoistne przerwanie ciąży między poczęciem a żywotnością płodu”, w wielu przypadkach są bardzo trudne do zdiagnozowania: duża liczba poronień występuje w bardzo wczesnych terminach: nie ma opóźnienia w miesiączce, lub to opóźnienie jest tak małe, że kobieta nie jest świadoma ciąży.

Dane kliniczne

Wypchnięcie komórki jajowej może nastąpić nagle lub może być poprzedzone objawami klinicznymi. Najczęściej ryzyko poronienia objawia się krwawym upławem i bólem w podbrzuszu, zamieniając się w skurcze. Po tym następuje wydalenie płodowej komórki jajowej i zanik oznak ciąży.

Badanie kliniczne może ujawnić rozbieżność między szacowanym wiekiem ciążowym a wielkością macicy. Poziomy hormonów we krwi i moczu mogą być drastycznie obniżone, co wskazuje na brak żywotnego płodu. Badanie ultrasonograficzne pozwala wyjaśnić diagnozę, ujawniając albo brak zarodka („puste jajo płodowe”), albo opóźnienie rozwojowe i brak bicia serca

Objawy kliniczne samoistnego poronienia są bardzo zróżnicowane. W niektórych przypadkach poronienie przebiega niezauważalnie, w innych towarzyszy mu krwawienie i może wymagać wyłyżeczkowania jamy macicy. Chronologia objawów może pośrednio wskazywać na przyczynę samoistnego poronienia: plamienie od wczesnej ciąży, zatrzymanie wzrostu macicy, zanik objawów ciąży, okres „cichy” przez 4-5 tygodni, a następnie wydalenie jaja płodowego najczęściej wskazuje na chromosomalną nieprawidłowości zarodka, a zgodność terminu rozwoju zarodka z terminem poronienia przemawia na korzyść matczynych przyczyn poronienia.

Dane anatomiczne

Analiza materiału poronień samoistnych, którego gromadzenie rozpoczęto na początku XX wieku w Carnegie Institution, ujawniła ogromny odsetek anomalii rozwojowych wśród wczesnych aborcji.

W 1943 roku Hertig i Sheldon opublikowali sekcję zwłok 1000 wczesnych poronień. Wykluczyli matczyne przyczyny poronienia w 617 przypadkach. Aktualne dane wskazują, że macerowane zarodki w pozornie prawidłowych błonach mogą być również związane z nieprawidłowościami chromosomalnymi, co łącznie stanowi około 3/4 wszystkich przypadków w tym badaniu.

Badanie morfologiczne 1000 aborcji (według Hertiga i Sheldona, 1943)
Poważne patologiczne zaburzenia jaja płodowego: zapłodnione jajo bez zarodka lub z niezróżnicowanym zarodkiem	489
Lokalne anomalie zarodków	32
anomalie łożyska	96	617
Zapłodniona komórka jajowa bez poważnych anomalii
z macerowanymi zarazkami	146
		763
z niemacerowanymi embrionami	74
Anomalie macicy	64
Inne naruszenia	99

Dalsze badania Mikamo i Millera oraz Pollanda pozwoliły na wyjaśnienie związku między terminem poronienia a częstością zaburzeń rozwojowych zarodka. Okazało się, że im krótszy okres poronienia, tym większa częstość występowania anomalii. W materiałach poronień, które wystąpiły przed 5 tygodniem po zapłodnieniu, makroskopowe nieprawidłowości morfologiczne jaja płodowego występują w 90% przypadków, z okresem poronienia od 5 do 7 tygodni po zapłodnieniu – w 60%, z okresem dłuższym niż 7 tygodni po zapłodnieniu - mniej niż 15-20%.

Znaczenie zatrzymania rozwoju zarodka we wczesnych poronieniach samoistnych wykazały przede wszystkim badania fundamentalne Arthura Hertiga, który w 1959 roku opublikował wyniki badań płodów ludzkich do 17 dni po zapłodnieniu. Był to owoc jego 25-letniej pracy.

U 210 kobiet poniżej 40 roku życia poddanych histerektomii (usunięcie macicy) datę operacji porównano z datą owulacji (możliwego zapłodnienia). Po operacji macicę poddano jak najdokładniejszemu badaniu histologicznemu w celu wykrycia ewentualnej ciąży krótkotrwałej. Spośród 210 kobiet tylko 107 zostało zatrzymanych w badaniu ze względu na odkrycie oznak owulacji oraz brak rażących naruszeń jajowodów i jajników, uniemożliwiających zajście w ciążę. Znaleziono 34 pęcherzyki ciążowe, z których 21 było zewnętrznie prawidłowych, a 13 (38%) miało oczywiste oznaki anomalii, które według Hertiga musiałyby prowadzić do poronienia na etapie implantacji lub wkrótce po implantacji. Ponieważ w tamtym czasie nie było możliwości przeprowadzenia badań genetycznych jaj płodowych, przyczyny zaburzeń rozwojowych zarodków pozostawały nieznane.

Podczas badania kobiet z potwierdzoną płodnością (wszystkie pacjentki miały kilkoro dzieci) stwierdzono, że jedno z trzech jaj płodowych ma anomalie i podlega poronieniu przed wystąpieniem objawów ciąży.

Dane epidemiologiczne i demograficzne

Niejasne objawy kliniczne wczesnych poronień samoistnych powodują, że dość duży odsetek poronień w krótkim okresie pozostaje niezauważony przez kobiety.

W przypadku ciąż potwierdzonych klinicznie około 15% wszystkich ciąż kończy się poronieniem. Większość poronień samoistnych (około 80%) występuje w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli jednak weźmiemy pod uwagę fakt, że do poronień często dochodzi 4-6 tygodni po ustaniu ciąży, można stwierdzić, że ponad 90% wszystkich poronień samoistnych związanych jest z pierwszym trymestrem ciąży.

Specjalne badania demograficzne umożliwiły wyjaśnienie częstości śmiertelności wewnątrzmacicznej. A więc francuski i birmański w latach 1953-1956. zarejestrował wszystkie ciąże u kobiet Kanai i wykazał, że na 1000 ciąż zdiagnozowanych po 5 tygodniach, 237 nie zakończyło się żywym dzieckiem.

Analiza wyników kilku badań pozwoliła Leridonowi sporządzić tabelę śmiertelności wewnątrzmacicznej, w której uwzględniono niepowodzenia zapłodnienia (współżycie seksualne w optymalnym czasie - w ciągu doby po owulacji).

Pełna tabela śmiertelności macicznej (na 1000 jaj zagrożonych zapłodnieniem) (wg Leridon, 1973)
tygodnie po zapłodnieniu	Zatrzymanie rozwoju, a następnie wydalenie	Odsetek kontynuowanych ciąż
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - niepowodzenie poczęcia

Wszystkie te dane wskazują na ogromną częstość samoistnych poronień i istotną rolę zaburzeń rozwojowych jaja płodowego w tej patologii.

Dane te odzwierciedlają ogólną częstość występowania zaburzeń rozwojowych, bez rozróżniania między nimi specyficznych czynników egzogennych i endogennych (immunologicznych, zakaźnych, fizycznych, chemicznych itp.).

Należy zwrócić uwagę, że niezależnie od przyczyny szkodliwego działania, badając materiał poronień, bardzo często stwierdza się występowanie zaburzeń genetycznych (aberracje chromosomowe (obecnie najlepiej zbadane) i mutacje genów) oraz anomalie rozwojowe, takie jak cewa nerwowa. stwierdzono wady.

Nieprawidłowości chromosomalne odpowiedzialne za zatrzymanie rozwoju ciąży

Badania cytogenetyczne materiału poronień pozwoliły wyjaśnić charakter i częstość występowania niektórych nieprawidłowości chromosomalnych.

Wspólna częstotliwość

Oceniając wyniki dużych serii analiz, należy pamiętać o następujących kwestiach. Na wyniki tego rodzaju badań istotny wpływ mogą mieć następujące czynniki: sposób pobrania materiału, względna częstość poronień wcześniejszych i późniejszych, odsetek materiału dokonującego aborcji w badaniu, który często nie podlega dokładnej ocenie, powodzenie hodowli kultur komórek poronionych i analiza chromosomalna materiału, subtelne metody przetwarzania macerowanego materiału.

Ogólna ocena częstości występowania aberracji chromosomowych w poronieniach wynosi około 60%, aw pierwszym trymestrze ciąży od 80 do 90%. Jak zostanie pokazane poniżej, analiza oparta na fazach rozwoju zarodka pozwala na wyciągnięcie znacznie dokładniejszych wniosków.

Częstotliwość względna

Prawie wszystkie duże badania aberracji chromosomowych w materiale poronień dały uderzająco podobne wyniki dotyczące natury naruszeń. Anomalie ilościowe stanowią 95% wszystkich aberracji i rozkładają się następująco:

Ilościowe nieprawidłowości chromosomalne

Różne rodzaje ilościowych aberracji chromosomowych mogą wynikać z:

• niepowodzenie podziału mejotycznego: mówimy o przypadkach „niedysjunkcji” (nierozdzielenia) sparowanych chromosomów, co prowadzi do pojawienia się trisomii lub monosomii. Brak separacji może wystąpić zarówno podczas pierwszego, jak i drugiego podziału mejotycznego i może dotyczyć zarówno komórek jajowych, jak i plemników.
• niepowodzenia występujące podczas zapłodnienia:: przypadki zapłodnienia komórki jajowej przez dwa plemniki (dyspermia), w wyniku czego powstał zarodek triploidalny.
• niepowodzenia, które występują podczas pierwszych podziałów mitotycznych: pełna tetraploidia występuje, gdy pierwszy podział spowodował podwojenie chromosomów, ale bez oddzielenia cytoplazmy. Mozaiki powstają w przypadku takich niepowodzeń na etapie kolejnych podziałów.

monosomia

Monosomia X (45,X) jest jedną z najczęstszych anomalii w materiale poronień samoistnych. Przy urodzeniu odpowiada zespołowi Shereshevsky'ego-Turnera, a przy urodzeniu jest mniej powszechny niż inne ilościowe anomalie chromosomów płciowych. Ta uderzająca różnica między stosunkowo wysoką częstością występowania dodatkowych chromosomów X u noworodków a stosunkowo rzadkim wykrywaniem monosomii X u noworodków wskazuje na wysoką śmiertelność monosomii X u płodu. Ponadto zwraca uwagę bardzo wysoka częstość występowania mozaik u pacjentów z zespołem Szereszewskiego-Turnera. Natomiast w materiale poronień mozaiki z monosomią X są niezwykle rzadkie. Dane badawcze wykazały, że tylko mniej niż 1% wszystkich monosomii X osiąga termin porodu. Monosomia autosomów w materiale poronień jest dość rzadka. Kontrastuje to znacznie z wysoką częstotliwością odpowiednich trisomii.

Trisomia

W materiale poronień trisomia stanowi ponad połowę wszystkich ilościowych aberracji chromosomowych. Warto zauważyć, że w przypadku monosomii brakującym chromosomem jest zwykle chromosom X, aw przypadku nadmiaru chromosomów dodatkowym chromosomem jest najczęściej autosom.

Dokładna identyfikacja dodatkowego chromosomu była możliwa dzięki metodzie G-banding. Badania wykazały, że wszystkie autosomy mogą uczestniczyć w non-dysjunkcji (patrz tabela). Warto zauważyć, że trzy chromosomy najczęściej spotykane w trisomii noworodków (15., 18. i 21.) najczęściej występują w letalnych trisomiach zarodków. Wahania względnych częstości różnych trisomii w zarodkach w dużej mierze odzwierciedlają czas, w którym następuje śmierć zarodków, ponieważ im bardziej śmiercionośna jest kombinacja chromosomów, tym wcześniej zatrzymuje się rozwój, tym rzadziej taka aberracja będzie wykrywana w materiały poronień (im krótszy okres zatrzymania rozwoju, tym trudniej wykryć taki zarodek).

Dodatkowy chromosom w letalnej trisomii u płodu (dane z 7 badań: Bue (Francja), Carr (Kanada), Creasy (Wielka Brytania), Dill (Kanada), Kaji (Szwajcaria), Takahara (Japonia), Terkelsen (Dania))
Dodatkowy autosom		Liczba obserwacji
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
mi	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploidia

Niezwykle rzadka w martwych urodzeniach, triploidia jest piątą najczęstszą nieprawidłowością chromosomalną w poronieniach. W zależności od stosunku chromosomów płci mogą występować 3 warianty triploidii: 69XYY (najrzadszy), 69, XXX i 69, XXY (najczęstszy). Analiza chromatyny płciowej pokazuje, że w konfiguracji 69, XXX najczęściej wykrywa się tylko jedną bryłkę chromatyny, aw konfiguracji 69, XXY najczęściej nie wykrywa się chromatyny płciowej.

Poniższy rysunek ilustruje różne mechanizmy prowadzące do rozwoju triploidii (diandry, digyny, dyspermia). Za pomocą specjalnych metod (markery chromosomalne, antygeny zgodności tkankowej) udało się ustalić względną rolę każdego z tych mechanizmów w rozwoju triploidii w zarodku. Okazało się, że na 50 przypadków obserwacji triploidia była wynikiem digyny w 11 przypadkach (22%), deandria lub dyspermia w 20 przypadkach (40%), dyspermia w 18 przypadkach (36%).

tetraploidalność

Tetraploidalność występuje w około 5% przypadków ilościowych aberracji chromosomowych. Najczęstsza tetraploidia 92, XXXX. Takie komórki zawsze zawierają 2 grudki chromatyny płciowej. Komórki z tetraploidalnością 92,XXYY nigdy nie wykazują chromatyny płciowej, ale mają 2 fluorescencyjne chromosomy Y.

podwójne aberracje

Duża częstość występowania aberracji chromosomowych w materiale poronień wyjaśnia wysoką częstość aberracji złożonych u tego samego płodu. Natomiast u noworodków złożone anomalie są niezwykle rzadkie. Zwykle w takich przypadkach występują kombinacje anomalii chromosomu płci i anomalii autosomu.

Ze względu na większą częstość występowania trisomii autosomalnych w materiale poronień, przy połączeniu nieprawidłowości chromosomalnych w poronieniach, najczęściej występują podwójne trisomie autosomalne. Trudno powiedzieć, czy takie trisomie wynikają z podwójnej nondysjunkcji w tej samej gamecie, czy też ze spotkania dwóch nieprawidłowych gamet.

Częstość występowania kombinacji różnych trisomii w tej samej zygocie jest losowa, co sugeruje, że występowanie podwójnych trisomii jest od siebie niezależne.

Połączenie dwóch mechanizmów prowadzących do pojawienia się podwójnych anomalii może tłumaczyć pojawienie się innych anomalii kariotypu występujących w poronieniach. „Nondysjunkcja” w powstawaniu jednej z gamet w połączeniu z mechanizmami powstawania poliploidów wyjaśnia pojawienie się zygot z 68 lub 70 chromosomami. Niepowodzenie pierwszego podziału mitotycznego w takiej trisomii zygoty może skutkować kariotypami takimi jak 94,XXXX,16+,16+.

Strukturalne nieprawidłowości chromosomalne

Według klasycznych badań częstość strukturalnych aberracji chromosomowych w materiale poronień wynosi 4-5%. Jednak wiele badań przeprowadzono przed powszechnym zastosowaniem metody G-banding. Współczesne badania wskazują na większą częstość strukturalnych nieprawidłowości chromosomalnych u poronionych. Wykryto wiele anomalii strukturalnych. W około połowie przypadków anomalie te są dziedziczone po rodzicach, w około połowie przypadków występują od nowa.

Wpływ aberracji chromosomowych na rozwój zygoty

Aberracje chromosomowe zygoty zwykle pojawiają się już w pierwszych tygodniach rozwoju. Znalezienie konkretnych przejawów każdej anomalii wiąże się z szeregiem trudności.

W wielu przypadkach określenie wieku ciążowego podczas analizy materiału poronień jest niezwykle trudne. Zwykle 14 dzień cyklu jest uważany za termin poczęcia, ale kobiety z poronieniem często mają opóźnienia w cyklu. Ponadto bardzo trudno jest ustalić datę „śmierci” jaja płodowego, ponieważ od momentu śmierci do poronienia może upłynąć dużo czasu. W przypadku triploidii okres ten może wynosić 10-15 tygodni. Stosowanie leków hormonalnych może dodatkowo wydłużyć ten czas.

Biorąc pod uwagę te zastrzeżenia, można stwierdzić, że im krótszy wiek ciążowy w chwili śmierci jaja płodowego, tym większa częstość występowania aberracji chromosomowych. Według badań Creasy i Loritsen, przy poronieniach przed 15 tygodniem ciąży częstość aberracji chromosomowych wynosi około 50%, przy okresie 18-21 tygodni - około 15%, przy okresie powyżej 21 tygodni - około 5 -8%, co w przybliżeniu odpowiada częstości występowania aberracji chromosomowych w badaniach śmiertelności okołoporodowej.

Fenotypowe manifestacje niektórych śmiertelnych aberracji chromosomowych

Monosomia X zwykle przestają się rozwijać po 6 tygodniach od zapłodnienia. W 2/3 przypadków w pęcherzu płodowym o wielkości 5–8 cm nie ma zarodka, ale występuje formacja przypominająca przewód z elementami tkanki embrionalnej, pozostałościami woreczka żółtkowego, a łożysko zawiera krew podowodniową skrzepy. W jednej trzeciej przypadków łożysko ma te same zmiany, ale stwierdza się niezmieniony morfologicznie zarodek, który zmarł w wieku 40-45 dni po zapłodnieniu.

Z tetraploidalnością rozwój zatrzymuje się po 2-3 tygodniach od poczęcia; morfologicznie ta anomalia charakteryzuje się „pustym woreczkiem płodowym”.

Z trisomią obserwuje się różne rodzaje anomalii rozwojowych, w zależności od tego, który chromosom jest zbędny. Jednak w zdecydowanej większości przypadków rozwój zatrzymuje się na bardzo wczesnym etapie i nie stwierdza się żadnych elementów zarodka. Jest to klasyczny przypadek „pustego worka ciążowego” (anembrionia).

Trisomia 16, bardzo częsta wada, charakteryzuje się obecnością małego jaja płodowego o średnicy około 2,5 cm, w jamie kosmówki mały pęcherzyk owodniowy o średnicy około 5 mm oraz zarodek embrionalny 1–2 rozmiar mm. Najczęściej rozwój zatrzymuje się na etapie krążka embrionalnego.

W przypadku niektórych trisomii, na przykład trisomii 13 i 14, możliwy jest rozwój zarodka do okresu około 6 tygodni. Zarodki charakteryzują się cyklocefalicznym kształtem głowy z defektami zamknięcia wzgórków szczękowych. Łożyska są hipoplastyczne.

Zarodki z trisomią 21 (zespół Downa u noworodków) nie zawsze mają wady rozwojowe, a jeśli już, to są niewielkie, co nie może spowodować ich śmierci. Łożyska w takich przypadkach są ubogie w komórki i wydaje się, że zatrzymały się w rozwoju na wczesnym etapie. Śmierć zarodka w takich przypadkach wydaje się być konsekwencją niewydolności łożyska.

zaspy. Analiza porównawcza danych cytogenetycznych i morfologicznych pozwala wyróżnić dwa rodzaje pieprzyków: klasyczny groniasty i embrionalny pieprzyk triploidalny.

Poronienia w triploidii mają wyraźny obraz morfologiczny. Wyraża się to połączeniem całkowitego lub (częściej) częściowego zwyrodnienia pęcherzykowego łożyska i pęcherzyka owodniowego z zarodkiem, którego rozmiar (zarodek) jest bardzo mały w porównaniu do stosunkowo dużego pęcherzyka owodniowego. W badaniu histologicznym nie stwierdza się przerostu, lecz hipotrofię zmienionego pęcherzykowo trofoblastu, który w wyniku licznych wgłobień tworzy mikrotorbiele.

Przeciwko, klasyczny bąbelkowy poślizg nie wpływa ani na worek owodniowy, ani na płód. W pęcherzykach stwierdza się nadmierne tworzenie syncytiotrofoblastu z wyraźnym unaczynieniem. Cytogenetycznie, większość klasycznych moli hydatidiform ma kariotyp 46,XX. Przeprowadzone badania pozwoliły ustalić zaburzenia chromosomalne związane z powstawaniem groniastego pieprzyka. Wykazano, że 2 chromosomy X w klasycznym molu hydatidiform są identyczne i pochodzą od ojca. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem rozwoju gronkowatych jest prawdziwa androgeneza, która zachodzi w wyniku zapłodnienia komórki jajowej przez diploidalny plemnik, będącej wynikiem niepowodzenia drugiego podziału mejotycznego i późniejszego całkowitego wykluczenia materiału chromosomalnego komórki jajowej. Z punktu widzenia patogenezy takie zaburzenia chromosomalne są zbliżone do zaburzeń w triploidii.

Ocena częstości występowania zaburzeń chromosomalnych w momencie poczęcia

Możesz spróbować obliczyć liczbę zygot z nieprawidłowościami chromosomalnymi w chwili poczęcia na podstawie częstości nieprawidłowości chromosomalnych stwierdzonych w materiale poronień. Przede wszystkim jednak należy zauważyć, że uderzające podobieństwo wyników badań materiału poronienia, prowadzonych w różnych częściach świata, sugeruje, że zaburzenia chromosomalne w momencie poczęcia są bardzo charakterystycznym zjawiskiem w rozrodzie człowieka. Ponadto można stwierdzić, że najrzadziej występujące anomalie (np. trisomie A, B i F) wiążą się z zatrzymaniem rozwoju na bardzo wczesnym etapie.

Analiza względnej częstości różnych anomalii, które występują, gdy chromosomy nie rozdzielają się podczas mejozy, pozwala nam wyciągnąć następujące ważne wnioski:

1. Jedyną monosomią stwierdzoną w materiale poronień jest monosomia X (15% wszystkich aberracji). Wręcz przeciwnie, monosomii autosomalnych praktycznie nie stwierdza się w materiale poronień, chociaż teoretycznie powinno ich być tyle samo, co trisomii autosomalnych.

2. W grupie trisomii autosomalnych częstość występowania trisomii różnych chromosomów znacznie się różni. Badania przeprowadzone metodą G-banding wykazały, że wszystkie chromosomy mogą być zaangażowane w trisomię, ale niektóre trisomie występują znacznie częściej, np. trisomia 16 występuje w 15% wszystkich trisomii.

Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że najprawdopodobniej częstość występowania nondysjunkcji różnych chromosomów jest w przybliżeniu taka sama, a różna częstość anomalii w materiale poronień wynika z faktu, że poszczególne aberracje chromosomowe prowadzą do zatrzymania rozwoju w bardzo wczesnych stadiach i dlatego są trudne do wykrycia.

Rozważania te pozwalają nam w przybliżeniu obliczyć rzeczywistą częstotliwość nieprawidłowości chromosomalnych w momencie poczęcia. Pokazały to obliczenia Bue co drugie poczęcie daje zygotę z aberracjami chromosomalnymi.

Liczby te odzwierciedlają średnią częstość aberracji chromosomowych w momencie poczęcia w populacji. Jednak liczby te mogą się znacznie różnić w zależności od pary. Niektóre pary są bardziej narażone na wystąpienie aberracji chromosomowych w momencie poczęcia niż średnie ryzyko w populacji. W takich parach poronienia w krótkich odstępach czasu występują znacznie częściej niż w innych parach.

Obliczenia te potwierdzają inne badania przeprowadzone innymi metodami:

1. Studia klasyczne Hertiga
2. Oznaczanie poziomu hormonu kosmówkowego (CH) we krwi kobiet po 10 latach od zapłodnienia. Często test ten okazuje się pozytywny, chociaż miesiączka przychodzi punktualnie lub z lekkim opóźnieniem, a kobieta subiektywnie nie zauważa początku ciąży („ciąża biochemiczna”)
3. Analiza chromosomów materiału uzyskanego podczas sztucznych aborcji wykazała, że ​​podczas aborcji w okresie 6–9 tygodni (4–7 tygodni po zapłodnieniu) częstość występowania aberracji chromosomowych wynosi około 8%, a podczas aborcji w okresie 5 tygodni (3 tygodnie po zapłodnieniu) częstotliwość ta wzrasta do 25%.
4. Wykazano, że nondysjunkcja chromosomów podczas spermatogenezy jest zjawiskiem bardzo częstym. Tak więc Pearson i in. stwierdzili, że prawdopodobieństwo nondysjunkcji w procesie spermatogenezy dla 1. chromosomu wynosi 3,5%, dla 9. chromosomu - 5%, dla chromosomu Y - 2%. Jeśli inne chromosomy mają prawdopodobieństwo niedysjunkcji mniej więcej tego samego rzędu, to tylko 40% wszystkich plemników ma normalny zestaw chromosomów.

Modele eksperymentalne i patologia porównawcza

Częstotliwość zatrzymania rozwoju

Chociaż różnice w typie łożyska i liczbie płodów utrudniają porównanie ryzyka poronienia u zwierząt domowych i ludzi, można dostrzec pewne analogie. U zwierząt domowych odsetek poczęć śmiertelnych waha się od 20 do 60%.

Badanie śmiercionośnych mutacji u naczelnych dało liczby porównywalne z tymi u ludzi. Spośród 23 blastocyst wyizolowanych z makaków przed poczęciem, 10 miało poważne nieprawidłowości morfologiczne.

Częstość nieprawidłowości chromosomalnych

Dopiero badania eksperymentalne umożliwiają przeprowadzenie analizy chromosomalnej zygot na różnych etapach rozwoju i oszacowanie częstości występowania aberracji chromosomowych. Klasyczne badania Forda ujawniły aberracje chromosomalne u 2% płodów myszy między 8 a 11 dniem życia po zapłodnieniu. Dalsze badania wykazały, że jest to zbyt zaawansowany etap rozwoju embrionalnego, a częstość występowania aberracji chromosomowych jest znacznie wyższa (patrz niżej).

Wpływ aberracji chromosomowych na rozwój

Duży wkład w wyjaśnienie skali problemu wniosły badania Alfreda Groppa z Lubeki i Charlesa Forda z Oksfordu, przeprowadzone na tzw. „myszach tytoniowych” ( Mus poschiavinus). Krzyżowanie takich myszy z myszami normalnymi daje szeroki zakres triploidii i monosomii, co pozwala ocenić wpływ obu rodzajów aberracji na rozwój.

Dane profesora Groppa (1973) podano w tabeli.

Dystrybucja zarodków euploidalnych i aneuploidalnych u myszy hybrydowych
Stadium rozwoju	Dzień	Kariotyp			Całkowity
		monosomia	Euploidia	Trisomia
Przed implantacją	4	55	74	45	174
Po implantacji	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
żywe myszy			58		58

Badania te pozwoliły nam potwierdzić hipotezę, że monosomie i trisomie są równie prawdopodobne podczas poczęcia: monosomie autosomalne występują z taką samą częstotliwością jak trisomie, ale zygoty z monosomią autosomalną obumierają jeszcze przed implantacją i nie występują w materiale poronień.

W trisomii śmierć zarodków następuje na późniejszych etapach, ale żaden zarodek w trisomii autosomalnej u myszy nie przeżywa do porodu.

Badania grupy Gropp wykazały, że w zależności od rodzaju trisomii zarodki obumierają w różnym czasie: z trisomią 8, 11, 15, 17 - do 12 dni po zapłodnieniu, z trisomią 19 - bliżej daty urodzenia.

Patogeneza zatrzymania rozwoju w aberracjach chromosomalnych

Badanie materiału poronień pokazuje, że w wielu przypadkach aberracji chromosomowych embriogeneza jest gwałtownie zaburzona, tak że elementy zarodka w ogóle nie są wykrywane („puste jaja płodowe”, anembrionia) (rozwój zatrzymuje się przed 2-3 tygodniami po zapłodnieniu). W innych przypadkach możliwe jest wykrycie elementów zarodka, często nieuformowanych (zatrzymanie rozwoju do 3-4 tygodni po zapłodnieniu). W obecności aberracji chromosomowych embriogeneza jest często lub całkowicie niemożliwa lub jest poważnie zaburzona od najwcześniejszych stadiów rozwoju. Przejawy takich zaburzeń są znacznie wyraźniejsze w przypadku monosomii autosomalnych, gdy rozwój zygoty zatrzymuje się w pierwszych dniach po zapłodnieniu, ale w przypadku trisomii chromosomów, które mają kluczowe znaczenie dla embriogenezy, zatrzymuje się również rozwój w pierwszych dniach po zapłodnieniu. Na przykład trisomia 17 występuje tylko w zygotach, które zatrzymały się w rozwoju na najwcześniejszych etapach. Ponadto wiele nieprawidłowości chromosomalnych jest ogólnie związanych ze zmniejszoną zdolnością do podziału komórek, jak wykazano w badaniu kultur takich komórek. in vitro.

W innych przypadkach rozwój może trwać do 5-6-7 tygodni po zapłodnieniu, w rzadkich przypadkach dłużej. Jak wykazały badania Philipa, w takich przypadkach śmierć płodu nie wynika z naruszenia rozwoju embrionalnego (wykrywalne wady same w sobie nie mogą być przyczyną śmierci zarodka), ale z naruszenia formowania i funkcjonowania łożyska (etap rozwoju płodu wyprzedza etap formowania się łożyska.

Badania hodowli komórek łożyska z różnymi nieprawidłowościami chromosomalnymi wykazały, że w większości przypadków podział komórek łożyska zachodzi znacznie wolniej niż w przypadku prawidłowego kariotypu. To w dużej mierze wyjaśnia, dlaczego noworodki z nieprawidłowościami chromosomalnymi mają zwykle niską masę ciała i zmniejszoną masę łożyska.

Można przypuszczać, że wiele zaburzeń rozwojowych w aberracjach chromosomowych wiąże się właśnie z obniżoną zdolnością komórek do podziału. W tym przypadku dochodzi do ostrej dyssynchronizacji procesów rozwoju zarodka, rozwoju łożyska oraz indukcji różnicowania i migracji komórek.

Niewystarczające i opóźnione tworzenie się łożyska może prowadzić do niedożywienia i niedotlenienia płodu, a także do zmniejszenia produkcji hormonalnej łożyska, co może być dodatkową przyczyną rozwoju poronień.

Badania linii komórkowych w trisomii 13, 18 i 21 u noworodków wykazały, że komórki dzielą się wolniej niż w prawidłowym kariotypie, co objawia się spadkiem gęstości komórek w większości narządów.

Zagadką pozostaje, dlaczego przy jedynej autosomalnej trisomii zgodnej z życiem (trisomia 21, zespół Downa) w niektórych przypadkach następuje opóźnienie rozwoju zarodka we wczesnych stadiach i samoistne poronienie, a w innych niezakłócony rozwój ciąża i urodzenie zdolnego do życia dziecka. Porównanie kultur komórkowych materiału pochodzącego z poronień i noworodków urodzonych o czasie z trisomią 21 wykazało, że różnice w zdolności komórek do podziału w pierwszym i drugim przypadku są zdecydowanie różne, co może tłumaczyć odmienny los takich zygot.

Przyczyny ilościowych aberracji chromosomowych

Badanie przyczyn aberracji chromosomowych jest niezwykle trudne, przede wszystkim ze względu na dużą częstość, można powiedzieć, powszechność tego zjawiska. Bardzo trudno jest prawidłowo zebrać grupę kontrolną kobiet w ciąży, z wielkim trudem poddają się one badaniu zaburzeń spermatogenezy i oogenezy. Mimo to zidentyfikowano czynniki etiologiczne zwiększające ryzyko wystąpienia aberracji chromosomowych.

Czynniki bezpośrednio związane z rodzicami

Wpływ wieku matki na prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z trisomią 21 sugeruje możliwy wpływ wieku matki na prawdopodobieństwo wystąpienia śmiertelnych aberracji chromosomowych u płodu. Poniższa tabela przedstawia zależność między wiekiem matki a kariotypem materiału poronienia.

Średni wiek matki z aberracjami chromosomowymi aborcji
Kariotyp	Liczba obserwacji	Średni wiek
Normalna	509	27,5
Monosomia X	134	27,6
triploidia	167	27,4
tetraploidalność	53	26,8
Trisomie autosomalne	448	31,3
Trisomia D	92	32,5
Trisomia E	157	29,6
Trisomia G	78	33,2

Jak widać z tabeli, nie stwierdzono związku między wiekiem matki a spontanicznymi poronieniami związanymi z monosomią X, triploidią lub tetraploidią. Wzrost średniego wieku matki odnotowano ogólnie dla trisomii autosomalnych, ale uzyskano różne liczby dla różnych grup chromosomów. Jednak całkowita liczba obserwacji w grupach nie jest wystarczająca, aby z całą pewnością ocenić jakiekolwiek wzorce.

Wiek matki jest bardziej związany ze zwiększonym ryzykiem poronień z trisomią chromosomów akrocentrycznych grup D (13, 14, 15) i G (21, 22), co również pokrywa się ze statystykami aberracji chromosomowych w martwych urodzeniach.

W niektórych przypadkach trisomii (16, 21) określono pochodzenie dodatkowego chromosomu. Okazało się, że wiek matki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem trisomii tylko w przypadku matczynego pochodzenia dodatkowego chromosomu. Nie stwierdzono związku między wiekiem ojcowskim a zwiększonym ryzykiem trisomii.

W świetle badań na zwierzętach wysunięto sugestie dotyczące możliwego związku między starzeniem się gamet i opóźnionym zapłodnieniem a ryzykiem aberracji chromosomowych. Starzenie się gamet rozumiane jest jako starzenie się plemników w drogach rodnych kobiety, starzenie się komórki jajowej, bądź to w wyniku naddojrzałości wewnątrz pęcherzyka, bądź w wyniku opóźnienia uwolnienia się komórki jajowej z pęcherzyka, bądź jako w wyniku dojrzałości jajowodów (późne zapłodnienie w jajowodzie). Najprawdopodobniej podobne prawa działają u ludzi, ale nie otrzymano jeszcze wiarygodnych dowodów na to.

czynniki środowiskowe

Wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia aberracji chromosomowych przy zapłodnieniu wzrasta u kobiet narażonych na promieniowanie jonizujące. Przyjmuje się, że istnieje związek między ryzykiem wystąpienia aberracji chromosomowych a działaniem innych czynników, w szczególności chemicznych.

Wniosek

1. Nie każdą ciążę można uratować na krótko. W dużym odsetku przypadków poronienia są spowodowane nieprawidłowościami chromosomalnymi u płodu, a urodzenie żywego dziecka jest niemożliwe. Leczenie hormonalne może opóźnić moment poronienia, ale nie może pomóc płodowi przeżyć.

2. Zwiększona niestabilność genomu małżonków jest jednym z czynników sprawczych niepłodności i poronień. Badanie cytogenetyczne z analizą aberracji chromosomowych pomaga zidentyfikować takie małżeństwa. W niektórych przypadkach zwiększonej niestabilności genomu specyficzna terapia antymutagenna może pomóc zwiększyć szansę na poczęcie zdrowego dziecka. W innych przypadkach zalecana jest inseminacja dawcy lub wykorzystanie komórki jajowej dawcy.

3. W przypadku poronienia spowodowanego czynnikami chromosomalnymi organizm kobiety może „zapamiętać” niekorzystną odpowiedź immunologiczną na komórkę jajową płodu (imprinting immunologiczny). W takich przypadkach możliwe jest wystąpienie reakcji odrzucenia zarodków poczętych po inseminacji dawcy lub przy użyciu komórki jajowej dawcy. W takich przypadkach wskazane jest specjalne badanie immunologiczne.