Wytyczne kliniczne dotyczące diagnostyki czerniaka. Leczenie czerniaka

Czerniak zajmuje szczególną rolę wśród złośliwych guzów skóry, stanowiąc istotny społecznie problem ze względu na wysoką śmiertelność, co wynika ze znacznego potencjału przerzutowego nowotworu i niskiej skuteczności terapii późnych postaci choroby. Pięcioletnie przeżycie chorych na zaawansowanego czerniaka nie przekracza 18,0%, a mediana oczekiwanej długości życia wynosi 7,8 miesiąca. Diagnoza we wczesnym stadium choroby znacznie poprawia rokowanie.

Czerniak może powstać zarówno z melanocytów niektórych wariantów znamion (znamię dysplastyczne, znamię Reeda, melanoza Dubreuila), jak i de novo, czyli na niezmienionej skórze.

Zgodnie ze standardem świadczenia podstawowej opieki zdrowotnej nad nowotworami złośliwymi skóry (czerniak, nowotwór) etapy I-IV (badanie w celu ustalenia rozpoznania choroby i przygotowania do leczenia przeciwnowotworowego), zatwierdzonym Zarządzeniem Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej z dnia 20 grudnia 2012 r. Nr 1143n stosuje się następujące metody badawcze: badanie skóry, dermatoskopia, badania cytologiczne, morfologiczne (histologiczne).

Jednak w literaturze zbyt mało uwagi poświęca się problemowi diagnozowania czerniaka na początkowych etapach jego rozwoju, opisowi wczesnych objawów diagnostycznych. Aktywne informowanie populacji i lekarzy o różnym profilu o potencjalnym zagrożeniu przebarwieniami skórnymi zwiększa liczbę wizyt pacjentów i wykrywanie tej choroby we wczesnych stadiach dzięki zwiększonej czujności onkologicznej.

W 1994 roku zaproponowano trzy systemy oceny (WHO Melanoma Program) do diagnostyki różnicowej czerniaka, w tym algorytm ABCD, 7-punktowy system Glasgow oraz regułę FIGARO.

Zasada ABCD została opracowana przez R. Friedmana (1985) i obejmuje ocenę nowotworu skóry barwnikowej w czterech parametrach: A (asymetria) – asymetria tworzenia pigmentu; B (obramowanie) - nierówne kontury; C (kolor) - wariacje kolorystyczne; D (średnica) - średnica. Wraz z pojawiającymi się zmianami w istniejącym znamieniu melanocytowym autorzy skupiają się na następujących wczesnych „alarmujących” objawach klinicznych możliwej złośliwości (kryteria ABCD dla czerniaka): A - jedna połowa ogniska nie jest podobna do drugiej; B - granice ogniska są postrzępione, w postaci „fałszywej nogi”; C - różne kolory i odcienie; D - średnica wzdłuż najdłuższej osi ogniska przekracza 6 mm. Dokładność diagnostyczną metody zwiększa zastosowanie dodatkowego kryterium E (ewolucja): ocena przez pacjenta i lekarza takich zmian w nowotworze, jak kształt, wielkość, kolor, pojawienie się owrzodzenia, krwawienie w ciągu ostatniego rok. Wymienionym obiektywnym zmianom klinicznym mogą towarzyszyć objawy subiektywne, w tym skargi na „uczucia” znamienia, parestezje, łagodne swędzenie. Autorzy wskazują, że czułość rozpoznania klinicznego czerniaka za pomocą reguły ABCD waha się od 57,0% do 90,0%, swoistość od 59,0% do 90,0%. Obecność trzech lub więcej znaków świadczy na korzyść nowotworu złośliwego.

7-punktowy system Glasgow, opracowany przez naukowców z University of Glasgow (Szkocja) w 1989 roku, obejmuje badanie siedmiu oznak nowotworu, z których trzy są głównymi, a mianowicie: 1) zmiana wielkości, objętości; 2) zmiana kształtu, kształtu; 3) zmiana koloru; a także dodatkowe, takie jak: 4) stany zapalne; 5) strupy lub krwawienie; 6) zmiana w odczuciach, wrażliwości; 7) średnica większa niż 7 mm. Według badań czułość metody waha się od 79,0% do 100,0%.

Reguła FIGARO została zaproponowana przez T. Fitzpatricka i obejmuje sześć cech czerniaka: Ф — kształt wypukły — uniesiony ponad poziom skóry, co lepiej uwidacznia oświetlenie boczne; ja - zmiana rozmiaru; G - nieregularne granice, „postrzępione krawędzie”; A - asymetria; P — duże wymiary, średnica guza przekracza średnicę ołówka (6 mm); O - nierównomierne ubarwienie, losowo rozmieszczone obszary brązowe, czarne, szare, różowe i białe.

Zachodni badacze zwracają uwagę na skuteczność programów wczesnej diagnozy czerniaka skóry, w tym uczenie pacjentów samodzielnego badania i regularnego monitorowania medycznego osób zagrożonych. Dlatego Amerykańska Akademia Dermatologii (AAD) zaleca coroczne badanie przez dermatologa, które powinno być uzupełnione comiesięcznym samobadaniem. Od 1999 roku z inicjatywy belgijskich dermatologów rozwijana jest kampania Dzień Diagnozy Czerniaka, która nadal regularnie odbywa się w krajach europejskich, a od 2004 roku w Rosji. Celem tego wydarzenia jest zwrócenie uwagi ludności na kwestie profilaktyki i terminowej diagnozy nowotworów skóry we wczesnych stadiach, masowe badanie populacji.

Rozporządzenie Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej z dnia 3 lutego 2015 r. Nr 36an „O zatwierdzeniu procedury badania lekarskiego niektórych grup populacji dorosłych” określa główny cel badania lekarskiego - zmniejszenie śmiertelności, co w przypadku złośliwych guzów skóry (MST) można uzyskać poprzez wczesną diagnozę. Ze względu na to, że przy grubości guza Breslowa mniejszej niż 1 mm nowotwór nie ma charakterystycznego obrazu klinicznego, tak jak w przypadku postaci niepigmentowanej, badacze zidentyfikowali trzy grupy ryzyka rozwoju MSC , który powinien podlegać obserwacji ambulatoryjnej dermatologów wenerologów. Do grupy skrajnie wysokiego ryzyka należą osoby o następujących cechach: fototyp skóry I i wiek powyżej 45 lat, fototyp skóry II i wiek powyżej 65 lat, rude włosy, wywiad rodzinny w kierunku czerniaka, ponad 100 znamion melanocytowych lub ponad 10 znamion dysplastycznych, historia czerniaka, historia raka skóry lub ponad 20 rogowacenia słonecznego. Grupa wysokiego ryzyka obejmuje osoby o następujących cechach: fototyp skóry I w wieku od 25 do 45 lat, fototyp skóry II w wieku od 45 do 65 lat, fototyp skóry III i wiek powyżej 65 lat, niebieskie oczy, wywiad rodzinny w kierunku raka skóry , wielokrotna historia epizodów oparzeń słonecznych. Grupa średniego ryzyka obejmuje osoby z fototypem skóry I-V w wieku powyżej 45 lat z historią wielokrotnych epizodów oparzeń słonecznych.

Jedną z metod nieinwazyjnej diagnostyki czerniaka skóry jest dermatoskopia. W Rozporządzeniu Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej z dnia 15 listopada 2012 r. Nr 924n „Po zatwierdzeniu procedury udzielania opieki medycznej ludności w profilu „dermatowenerologia” dermatoskop znajduje się na liście sprzętu do gabinet dermatologa wenerologa. Metoda dermatoskopowa pozwala na podejrzenie MOK we wczesnych stadiach na podstawie uwidocznienia naskórka, połączenia skórno-naskórkowego i brodawkowatej skóry właściwej w 10-krotnym powiększeniu. Jednym z prostych i dostępnych algorytmów badania dermoskopowego jest trzypunktowy system punktacji zaproponowany przez S. Chimenti, P. Soyera, G. Argenziano (2001). Zgodnie z tym algorytmem oceniana jest asymetria nowotworu, obecność nietypowej sieci pigmentowej oraz niebiesko-biała zasnówka.

W regionie Swierdłowska kierowanie pacjentów z podejrzeniem nowotworów złośliwych, w tym złośliwych guzów o lokalizacji wzrokowej (MVL), określa zarządzenie Ministerstwa Zdrowia SO nr 91p z dnia 28 stycznia 2016 r. „W sprawie organizacji opieka medyczna dla dorosłej populacji regionu Swierdłowska w zakresie onkologii”. Zgodnie z dokumentem regulacyjnym, wykrywanie nowotworów złośliwych i chorób przedrakowych jest delegowane na pracowników medycznych ze etapu stacji położniczych, placówek medycznych zapewniających podstawową opiekę zdrowotną z późniejszym skierowaniem do wyspecjalizowanych specjalistów.

Terminowe rozpoznanie wczesnego uleczalnego czerniaka jest rzadkie, dlatego zwrócenie uwagi lekarzy na „drobne objawy diagnostyczne” czerniaka minimalnego ma ogromne znaczenie dla poprawy rokowania w tej chorobie. Przedstawiamy przykłady kliniczne pacjentów z czerniakiem zdiagnozowanym w różnych stadiach choroby.

Przypadek kliniczny nr 1

Pacjentka Z., lat 31, poszła do dermatologa wenerologa z powodu atopowego zapalenia skóry u swojego dziecka, uważała się za zdrową. Lekarz zwrócił uwagę na brązowy nowotwór na skórze barku.

Obiektywnie: na skórze przedniej powierzchni prawego barku znajduje się plamka barwnikowa o nieregularnym kształcie, asymetryczna, o niewyraźnych granicach, o różnych kolorach od jasnobrązowego do czarnego, z ekscentrycznymi przebarwieniami, o średnicy 10 mm (wg ABCD system, 5 punktów). W dermatoskopii nowotwór o charakterze melanocytarnym, asymetryczny w budowie i budowie, ma nietypową sieć pigmentową, struktury biało-niebieskie (3 punkty według algorytmu trzypunktowego). Została skierowana do onkologa ze wstępną diagnozą: „C43.6 Czerniak złośliwy kończyny górnej, w tym okolica stawu barkowego (?)”. Po zbadaniu przez onkologa wykonano pełną biopsję wycinającą guza, wcięcie od krawędzi guza, a następnie badanie morfologiczne materiału.

Opis patologiczny: ogólna struktura asymetryczna, nietypowe melanocyty zlokalizowane w naskórku głównie w górnej brodawkowatej skórze właściwej z samym pleomorfizmem jądrowym i gniazdami. Wnioski: czerniak barwnikowy, stopień naciekania wg Clarka II, grubość poniżej 1 mm wg Breslowa, bez owrzodzenia (ryc. 1a, b).

Przypadek ten wykazuje charakterystyczne zmiany w obrazie klinicznym, dermoskopowe objawy czerniaka skóry przy braku subiektywnych dolegliwości ze strony pacjenta.

Przypadek kliniczny nr 2

Pacjent A., 67 lat, emeryt, mieszkaniec wsi. Niezależnie zwrócił się do dermatologa w miejscu zamieszkania. Według pacjentki pół roku temu zauważyła subiektywne odczucia, takie jak parestezje znamion barwnikowych na plecach.

Obiektywnie: na skórze grzbietu znajduje się wiele jasnobrązowych i brązowych guzków, okrągłych lub owalnych, z wyraźnymi granicami, o średnicy od 0,3 cm do 2,0 cm, klinicznie odpowiadających rogowiakom łojotokowym. W okolicy lewego stawu barkowego uwidacznia się nowotwór, który różni się od innych - „objaw brzydkiego kaczątka”, identyfikacja nietypowych, różniących się wyglądem od reszty, pigmentowanych formacji u pacjenta. Pierwiastek ten reprezentuje grudka pigmentowa o nieregularnym kształcie, asymetryczna, o nierównych krawędziach, polichromowana, z ekscentrycznym ogniskiem przebarwień, o średnicy 14 mm (wg systemu ABCD, 5 punktów). W ocenie trzypunktowego algorytmu badanie dermatoskopowe wykazało trzy objawy, w tym asymetrię struktury i struktury, nietypową siatkę barwnikową oraz niebiesko-białe struktury w górnej części nowotworu. Została skierowana do onkologa ze wstępną diagnozą: „C43.5 czerniak złośliwy tułowia (?), (L82) rogowacenie łojotokowe”. Po zbadaniu przez onkologa wykonano pełną biopsję wycinającą guza, wcięcie od krawędzi guza, a następnie badanie morfologiczne materiału. Wnioski: czerniak barwnikowy, stopień inwazji wg Clarka II, grubość poniżej 1 mm wg Breslowa, bez owrzodzeń (ryc. 2a, b, c).

Przypadek kliniczny nr 3

Pacjent Sh., 71 lat, emeryt, mieszkaniec wsi. Zauważyłem formację na skórze pleców trzy miesiące temu, kiedy nowotwór zaczął przeszkadzać w zakładaniu ubrań. Nie szukał pomocy medycznej. Nowotwór szybko powiększył się, zaczął krwawić, pokrył się strupem, po 1,5 miesiąca maść Acyklowir nakładano zewnętrznie przez dwa tygodnie bez efektu. Zgłosiłem się do polikliniki powiatowej do onkologa, skąd trafiłem do GBUZ SO SOOD. Obiektywnie: na skórze górnej jednej trzeciej części pleców znajduje się guzek w kształcie kopuły z hiperkeratozą na powierzchni o średnicy 10 cm z okołoogniskowym zapaleniem skóry. Po zbadaniu przez onkologa wykonano pełną biopsję wycinającą guza, wcięcie od krawędzi guza, a następnie badanie morfologiczne materiału. Opis patologiczny preparatu: proliferacja guzkowa atypowych melanocytów, zagnieżdżone rozmieszczenie komórek, pleomorfizm jądrowy i obfita cytoplazma. Wnioski: czerniak barwnikowy, stopień inwazji Clarka II, grubość Breslowa 0,5 cm, z owrzodzeniem. Zwraca uwagę, że pacjent ten jest pod obserwacją lekarza rodzinnego z powodu astmy oskrzelowej; 2-3 razy w roku odwiedzał lekarza, przeprowadzano badanie osłuchowe, nie skierowano go jednak na konsultację dermatowenerologa lub onkologa w celu określenia stopnia ryzyka rozwoju MSC.

Tak więc przedwczesna diagnoza czerniaka wynika z braku subiektywnych odczuć u pacjentów we wczesnych stadiach choroby, wskazuje na niewystarczający poziom propagandy przeciwnowotworowej wśród populacji i umiejętności onkologiczne pracowników medycznych w ogólnej sieci medycznej. Wyniki badania uzasadniają potrzebę opracowania dodatkowych technologii medycznych i organizacyjnych dla pierwotnej i wtórnej prewencji MSC.

Literatura

1. Demidov L. V., Utyashev I. A., Charkiewicz G. Yu. Podejścia do diagnostyki i terapii czerniaka skóry: era medycyny spersonalizowanej // Consilium medicum (załącznik). 2013; 2-3:42-47.
2. Telfer N.R., Colver G.B., Morton CA. Wytyczne postępowania w raku podstawnokomórkowym. Centrum Dermatologiczne, Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust – Manchester: Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust, 2012.
3. Chervonnaya L.V. Guzy pigmentowe skóry. M.: GEOTAR-Media, 2014. 224 s.: il.
4. Lamotkin I.A. Zmiany skórne melanocytowe i melaninowe: Podręcznik. Atlas. M.: Wydawnictwo BINOM, 2014. 248 s.: 299 il.
5. Tyulyandin S.A., Perevodchikova N.I., Nosov D.A. Wytyczne kliniczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO). M.: Grupa wydawnicza RONTS im. N. N. Błochin RAMS, 2010. 436 s.
6. Kaprin A. D., Starinsky V. V., Petrov G. V. Nowotwory złośliwe w Rosji w 2014 roku (zachorowalność i śmiertelność). Moskwa: MNIOI im. P. A. Herzen - oddział Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej „NMIRC” Ministerstwa Zdrowia Rosji, 2016 r. 250 s.: il.
7. Chissov V.I., Starinsky V.V., Petrov G.V. Nowotwory złośliwe w Rosji w 2009 roku (zachorowalność i śmiertelność). M.: FGU „MNIOI im. P. A. Herzen z Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Rosji, 2011. 260 s.: il.
8. Shlyakhtunov E. A. Rak skóry: aktualny stan problemu // Biuletyn Witebskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego. 2014. V. 13. nr 3. S. 20-28.
9. Leiter U., Eigentler, T., Garbe C. Epidemiologia raka skóry. Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii. 2014. tom. 810. Nr 120. P 40-43.
10. Rogers H.W., Weinstock M.A., Feldman S.R. i in. Ocena zachorowalności na nieczerniakowego raka skóry (raki keratynocytowe) w populacji USA, 2012. JAMA Dermatology. 2015, DOI: 10.1001 // Jamadermatol. 2015. 1187.
11. Shellenberger R., Nabhan M., Kakaraparthi S. Badanie przesiewowe czerniaka: plan poprawy wczesnego wykrywania // Ann Med. 2016, 25 lutego: 1-7.
12. Vecchiato A., Zonta E., Campana L., Dal Bello G., Rastrelli M., Rossi C.R., Alaibac M. Długoterminowe przeżycie pacjentów z inwazyjnym ultracienkim czerniakiem skóry: jednoośrodkowa analiza retrospektywna // Medycyna (Baltimore). styczeń 2016; 95(2): e2452.

M. A. Ufimtseva* , 1 ,Doktor nauk medycznych
V.V. Petkau**, kandydat nauk medycznych
A. S. Shubina*
D. E. Emelyanov**, Kandydat nauk medycznych
A. W. Dorofiejew**, Doktor nauk medycznych
K. N. Sorokina*, Kandydat nauk medycznych

* FGBOU VO FGBOU VO UGMU MZ F, Jekaterynburg
** GBUZ SO SOOD, Jekaterynburg

Zapadalność waha się od 3-5 przypadków na 100 tys. ludności rocznie w krajach śródziemnomorskich do 12-25 przypadków na 100 tys. ludności rocznie w Europie Północnej i nadal rośnie. Wzrost zachorowalności w ciągu ostatnich dziesięcioleci jest przynajmniej częściowo spowodowany wzrostem dawki promieniowania ultrafioletowego (UV) otrzymywanego przez populację predysponowaną genetycznie. Wskaźniki śmiertelności/zachorowalności różnią się znacznie w krajach Europy Zachodniej i Wschodniej, co sugeruje potrzebę lepszej profilaktyki, zwłaszcza w krajach Europy Wschodniej. Głównym czynnikiem etiologicznym czerniaka jest promieniowanie UV. Wykazano, że zapobieganie nadmiernej ekspozycji, w tym stosowanie filtrów przeciwsłonecznych, zmniejsza częstość występowania czerniaka skóry.

Diagnostyka

Podejrzane formacje charakteryzują się asymetrią, niewyraźnymi granicami, niejednolitym kolorem, a także zmianą koloru, poziomu i wielkości w ciągu ostatnich miesięcy (reguła ABCD). Obecnie wiele nowotworów pierwotnych ma średnicę mniejszą niż 5 mm. Koncepcja „brzydkiego kaczątka”, w której wszystkie znamiona na ciele danej osoby są do siebie podobne, a czerniak nie pasuje do tego wzorca, zwiększa szanse na wczesną diagnozę.

Dermatoskopia wykonywana przez doświadczonego lekarza zwiększa pewność diagnostyczną. Rozpoznanie powinno opierać się na wynikach pełnej biopsji wycinającej guza, wciętej od krawędzi guza, a następnie badaniu morfologicznym materiału w wyspecjalizowanej placówce.

Wniosek histologiczny musi być zgodny z klasyfikacją Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC)

i zawierać następujące informacje: – maksymalna grubość guza w mm (wg Breslowa);

– wskaźnik mitozy, jeśli grubość guza jest mniejsza niż 1 mm;

- obecność owrzodzenia;

- obecność i nasilenie oznak regresji;

– odległość od krawędzi resekcji.

Ponadto konieczne jest wskazanie lokalizacji, w tym pozaskórnej (błona śluzowa i spojówka), stopień narażenia na promieniowanie słoneczne

promienie i rodzaj czerniaka (czerniak powierzchowny, soczewica złośliwa, czerniak akralny, czerniak guzkowy). Rzadko czerniak może powstać z melanocytów skóry (złośliwy niebieski znamię).

W przypadku czerniaka powierzchownego i guzkowego częściej występują BRAF- oraz NRAS- mutacje oraz w akralnym czerniaku soczewicowatym i czerniaku

częściej występują błony śluzowe narządów płciowych c-zestaw- mutacje.

Test mutacji genetycznych jest obowiązkowy u pacjentów w zaawansowanym stadium (III lub IV) i jest wysoce zalecany w przypadku wysokiego

ryzyko w resekcyjnych stadiach IIC, IIIB-IIIC. Jeśli guz jest typu dzikiego BRAF, możesz rozważyć przetestowanie pod kątem mutacji w NRAS oraz c-zestaw.

Leczenie zlokalizowanego czerniaka

0,5 cm dla czerniaka na miejscu;

1 cm dla grubości guza<2 мм;

2 cm dla guza o grubości > 2 mm.

Zmodyfikowane opcje resekcji w celu zachowania funkcji w czerniaku akralnym i lokalizacji czerniaka na twarzy powinny być wykonywane przy użyciu technik mikrograficznych.

Biopsja węzła wartowniczego jest niezbędna do dokładnego określenia stopnia zaawansowania czerniaka o grubości > 1 mm. Biopsję wykonuje się również, jeśli guz ma >0,75 mm i występują dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak owrzodzenie i wysoki wskaźnik mitozy (pT1b). W przypadku zajęcia „wartowniczego” węzła chłonnego możliwe jest wykonanie całkowitej limfadenektomii regionalnych węzłów chłonnych, zabieg ten powinien być wykonywany tylko w wyspecjalizowanych placówkach i nie ma wiarygodnych dowodów na to, że poprawia on przeżycie całkowite.

Adiuwantowa chemioterapia interleukinami, szczepienie przeciwnowotworowe, immunochemioterapia, inhibitory BRAF są terapiami eksperymentalnymi i powinny być stosowane wyłącznie w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Możliwość radioterapii należy rozważyć w przypadku nieodpowiedniej resekcji marginesów guza ze względu na rodzaj złośliwego soczewicy, nieodpowiedniej resekcji (R1) przerzutów czerniaka, resekcji zmian zajmujących przestrzeń.

Leczenie lokoregionalnych stadiów czerniaka

W przypadku izolowanej zmiany regionalnych węzłów chłonnych wykonuje się radykalne wycięcie węzłów chłonnych, nie wystarczy usunięcie tylko zajętego węzła chłonnego.

Przed przejściem na bardziej agresywne leczenie chirurgiczne konieczne jest określenie stadium procesu nowotworowego, wizualizacja guza (CT, MRI) i wykluczenie przerzutów odległych. Jeśli guz jest nieoperacyjny, należy rozważyć inne terapie, takie jak elektrochemioterapia lub wirusoterapia (Talimogen laherparepvec, T-Vec), ale najlepiej jest to zrobić w badaniach klinicznych.

Chirurgiczne usunięcie lub radioterapia stereotaktyczna jest wskazana w przypadku pojedynczego przerzutu w narządach miąższowych, a także w ośrodkowym układzie nerwowym. W obecności przerzutów tranzytowych lub nieoperacyjnych guzów pierwotnych kończyn można wykonać izolowaną regionalną perfuzję kończyny melfalanem i / lub czynnikiem martwicy nowotworu, terapia ta powinna być przeprowadzana tylko w wyspecjalizowanych placówkach, ponieważ wymaga długotrwałej interwencji chirurgicznej. Można również zastosować radioterapię, elektrochemioterapię i terapię doogniskową z replikacją T-VE.

Leczenie czerniaka z przerzutami (stadium IV)

Nowe strategie terapeutyczne wykorzystujące immunoterapię lekami działającymi na inhibitory aktywacji limfocytów T wykazały wysoką skuteczność. Blokery receptora CTLA-4, takie jak ipilimumab, inhibitory PD-1, takie jak niwolumab i pembrolizumab, oraz selektywne inhibitory BRAF, takie jak wemurafenib, enkorafenib i dabrafenib (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorami kinazy MAPK/ERK – np. MEK, binimetynib, kobimetynib i trametynib) wykazują imponującą aktywność przeciwnowotworową. Tak więc immunoterapia i inhibitory kinaz są głównymi inhibitorami w ogólnoustrojowej terapii czerniaka.

Tkanki nowotworowe, głównie z przerzutami, należy zbadać pod kątem obecności mutacji BRAF V600. Jeśli taka mutacja nie zostanie wykryta, zaleca się zbadanie tkanek pod kątem obecności mutacji.

NRAS, c-zestaw, GNA11 lub GNAQ, co ułatwia zastosowanie określonej terapii celowanej lub pomaga skierować pacjenta do odpowiednich badań klinicznych. Istnieją wczesne dowody z badań klinicznych fazy II, że u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją NRAS terapia inhibitorami MEK może być skuteczna. Dodatkowa analiza ekspresji PD-L1 pomoże zidentyfikować pacjentów, dla których terapia anty-PD-1 byłaby najskuteczniejsza.

Jednocześnie optymalnym podejściem do terapii I linii jest zastosowanie przeciwciał anty-PD-1 oraz w przypadku mutacji BRAF, kombinacje inhibitorów BRAF i MEK. Kombinacja inhibitorów BRAF i MEK wykazuje wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi (70%), szybką indukcję odpowiedzi związaną z kontrolą objawów oraz około 12 miesięcy przeżycia bez progresji. Przeciwciała anty-PD-1 i, w mniejszym stopniu, ipilimumab wykazują trwałą odpowiedź, ale mają niższy wskaźnik odpowiedzi.

Ipilimumab był wcześniej uważany za standard leczenia pacjentów z typem dzikim BRAF na podstawie 1-, 2- i 3-letnich przeżywalności powyżej 10%.

Zgodnie z wynikami badań z randomizacją porównujących skuteczność przeciwciał anty-PD-1 i ipilimumabu, przeciwciała anty-PD-1 są preferowane w I linii leczenia u pacjentów z typem dzikim BRAF. Wykazano również, że przeciwciała anty-PD-1 są skuteczne u pacjentów z innymi mutacjami BRAF. Wskazane jest również zastosowanie przeciwciał anty-PD-1 jako terapii II linii w przypadku nieskuteczności ipilimumabu.

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą porównującym terapię anty-PD-1 z niwolumabem i chemioterapię referencyjną z dakarbazyną (DTIC) u pacjentów z genem dzikim BRAF Odsetek rocznych przeżyć w grupie niwolumabu był wyższy i wyniósł 72,9%, podczas gdy w grupie DTIC wyniósł 42,1%. Niwolumab i pembrolizumab mają dobry profil bezpieczeństwa.

Oba leki porównano ze standardowymi chemioterapeutykami drugiej linii i wykazały wyższą skuteczność, co skutkuje dłuższym przeżyciem bez progresji choroby.

Na podstawie wyników badań randomizowanych pembrolizumab (10 mg/kg co 2-3 tygodnie) wykazał lepsze wyniki w porównaniu z ipilimumabem. Zatem 6-miesięczne przeżycie bez progresji wyniosło 47 w porównaniu z 26,5% dla ipilimumabu, 12-miesięczne przeżycie wyniosło 70%, a odpowiedź na leczenie wyniosła 33% dla pembrolizumabu, podczas gdy te wskaźniki dla ipilimumabu wyniosły odpowiednio 58 i 11,9%.

U pacjentów z objawowymi przerzutami zajmującymi przestrzeń wywodzącymi się z czerniaka z mutacją BRAF V600, akceptowany w terapii I i II linii, jest połączeniem inhibitorów BRAF i MEK. Takie połączenie daje dużą szansę na szybką reakcję i poprawę jakości życia. Jednocześnie brak przekonujących danych, na podstawie których można podjąć decyzję o kolejności przepisywania kombinacji inhibitorów BRAF i MEK pacjentom z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600. Coraz więcej dowodów sugeruje, że hamowanie BRAF jest skuteczne nawet po immunoterapii. Wykazano, że inhibitory BRAF są skuteczne u pacjentów, u których doszło do progresji choroby w odpowiedzi na terapię inhibitorami kinaz.

Inhibitory kinazy oraz ipilimumab i/lub przeciwciała anty-PD-1 są bezpieczne nawet u pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu i wykazano, że są bardzo skuteczne.

W związku z ciągłym doskonaleniem terapii i opracowywaniem nowych eksperymentalnych opcji leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka z przerzutami, w tym terapię skojarzoną z przeciwciałami anty-CTLA-4 i anty-PD-1, zaleca się kierowanie pacjentów na zaawansowane specjalistyczne instytucje uczestniczące w programach badań klinicznych na dużą skalę.

W przypadku braku możliwości udziału w badaniach klinicznych lub braku nowoczesnych leków pacjentowi można przepisać leki cytotoksyczne, takie jak DTIC, temozolomid, taksany, fotemustyna, pochodne platyny, cytokiny (interferon, interleukina-2) oraz ich kombinacje. DTIC jest nadal uważany za lek referencyjny w tej sytuacji. Polichemioterapia paklitakselem i karboplatyną lub cisplatyną, windezyną i DTIC w przypadku agresywnego procesu przerzutowego może zapewnić w większości krótkotrwałą odpowiedź częściową i stabilizację choroby u znacznej liczby pacjentów. Pomimo wyższego odsetka odpowiedzi, polichemioterapia nie poprawia wskaźników przeżycia w porównaniu z monochemioterapią. W niektórych przypadkach pacjenci z dobrym stanem funkcjonalnym i izolowanymi objawami procesu nowotworowego mogą być wskazani do chirurgicznego wycięcia przerzutów trzewnych.

Celem operacji jest resekcja R0. Należy rozważyć radioterapię paliatywną, zwłaszcza w przypadku objawowych przerzutów do mózgu lub zlokalizowanych i bolesnych przerzutów do kości. W przerzutach do mózgu napromienianie stereotaktyczne jest korzystniejsze niż napromienianie całego mózgu. Napromienianie stereotaktyczne jest optymalne w przypadku postępujących przerzutów do mózgu, jeśli leczenie systemowe może osiągnąć częściową kontrolę choroby.

Medycyna spersonalizowana

Biomarkery mutacji w genach, takich jak NRAS, c-zestaw, BRAF, są już niezbędne w skutecznym leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka. Badanie dodatkowych mutacji i określenie ich ogólnej częstości może w niedalekiej przyszłości ujawnić dodatkowe markery prognostyczne. W oparciu o najnowsze dane dotyczące skuteczności przeciwciał anty-PD-1 u pacjentów z czerniakiem PDL-1-dodatnim, wyznaczony immunohistochemicznie wskaźnik ten, odzwierciedlający obecność limfocytów T w mikrośrodowisku guza, może wkrótce stać się istotnym markerem. Zakłada się, że algorytmy leczenia zaawansowanego czerniaka można opracować w paradygmacie medycyny opartej na dowodach w ramach terapii celowanej i immunoterapii.

Informacje dla pacjenta i obserwacja

Pacjentów z czerniakiem należy ostrzec, aby unikali oparzeń słonecznych i długotrwałej ekspozycji na naturalne lub sztuczne promieniowanie UV na niezabezpieczonej skórze. Powinny też regularnie we własnym zakresie badać skórę i obwodowe węzły chłonne. Należy ostrzec pacjentów o zwiększonym ryzyku zachorowania na czerniaka u członków ich rodzin.

Po zabiegu pacjenci są pod kontrolą w celu wcześniejszego wykrycia nawrotu lub innych guzów skóry. Czerniak nawrotowy rozwija się u 8% pacjentów w ciągu 2 lat po wykryciu guza pierwotnego. Pacjenci z czerniakiem mają zwiększone ryzyko rozwoju innych nowotworów skóry. Pacjenci ze złośliwym lentigo mają 35% szans na rozwój innych zmian skórnych w ciągu 5 lat. Obecnie nie ma zgody co do częstotliwości obserwacji i zalecanego zakresu badań. Tak więc, zgodnie z jednym z zaleceń, pierwsze trzy lata należy badać co 3 miesiące, a następnie co 6-12 miesięcy. Odstępy między wizytami można dostosować do indywidualnych zagrożeń i potrzeb pacjenta.

U pacjentów z grubością czerniaka<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

Nie zaleca się rutynowego stosowania metod diagnostyki obrazowej.

U pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu wskazane jest wykonanie USG węzłów chłonnych, CT lub PET/PET-CT całego ciała w celu wczesnego wykrycia nawrotu choroby.

Jeśli zalecane jest badanie krwi, należy wziąć pod uwagę, że wzrost stężenia S-100 w surowicy ma wyższą specyficzność dla progresji choroby niż dehydrogenaza mleczanowa.

Ogólne zalecenia dotyczące diagnostyki, leczenia i obserwacji chorych na czerniaka

Diagnostyka
Diagnoza powinna opierać się na wynikach pełnej biopsji wycinającej guza wciętego od krawędzi guza.

Wniosek histologiczny powinien zawierać dane dotyczące rodzaju czerniaka, grubości, szybkości mitozy w przypadku pT1, obecności owrzodzenia, obecności i nasilenia objawów regresji oraz odległości od marginesów resekcji.

Obowiązkowe jest badanie fizykalne, które zwraca uwagę na inne podejrzane zmiany barwnikowe, satelity guza, przerzuty tranzytowe, przerzuty do węzłów chłonnych i przerzuty odległe. W czerniaku o niskim ryzyku pT1a nie ma potrzeby dalszych badań, zaleca się późniejsze badania obrazowe w celu wyjaśnienia zaawansowania czerniaka.

Leczenie zlokalizowanych form

Szerokie wycięcie guza pierwotnego z marginesem 0,5 cm w przypadku czerniaka na miejscu, 1 cm - dla guzów o grubości<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 mm.

Biopsję węzła wartowniczego wykonuje się w przypadku czerniaka o grubości > 1 mm i/lub owrzodzenia. Procedura ta powinna być omówiona z pacjentem pT1b z guzem o grubości > 0,75 mm.

U chorych po resekcji czerniaka w III stopniu zaawansowania należy rozważyć leczenie uzupełniające interferonem.

Chirurgiczne usunięcie lub napromienianie stereotaktyczne wznowy lokoregionalnej lub pojedynczego przerzutu odległego należy rozważyć jako opcję terapeutyczną w celu promowania długoterminowej kontroli choroby.

Leczenie czerniaka z przerzutami (stadium IV)

U chorych na czerniaka z przerzutami konieczne jest stwierdzenie obecności mutacji BRAF V600 w tkankach przerzutowych (preferowane) lub guzie pierwotnym.

Opcje terapii I i II linii:

przeciwciała anty-PD‑1 i anty-CTLA‑4 u wszystkich pacjentów;

Skojarzenie inhibitorów BRAF i MEK u pacjentów z mutacją BRAF.

W przypadku braku możliwości udziału w badaniach klinicznych lub braku dostępnych obecnie leków, wskazane jest umiarkowane stosowanie leków cytotoksycznych, takich jak dakarbazyna lub temozolomid.

Informacje dla pacjentów i obserwacja

Pacjentów z czerniakiem należy ostrzec, aby unikali oparzeń słonecznych i długotrwałej ekspozycji na naturalne lub sztuczne promieniowanie UV na niezabezpieczonej skórze. Powinny też regularnie we własnym zakresie badać skórę i obwodowe węzły chłonne.

Obecnie nie ma zgody co do częstotliwości obserwacji i zalecanego zakresu badań.

Artykuł drukowany jest w formie skróconej.

Czerniak skóry: wytyczne praktyki klinicznej ESMO dotyczące diagnostyki,

leczenie i obserwacje, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis i U. Keilholz, w imieniu Wytycznych ESMO

Komisja, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

przetłumaczonyZjęzyk angielski. Ekaterina Maruszko

MINISTERSTWO ZDROWIA FEDERACJI ROSYJSKIEJ

ZAMÓWIENIE

Zgodnie z art. 37 ustawy federalnej z dnia 21 listopada 2011 r. N 323-FZ „O podstawach ochrony zdrowia obywateli w Federacji Rosyjskiej” (ustawodawstwo zebrane Federacji Rosyjskiej, 2011, N 48, art. 6724; 2012, N 26, Art. 3442, 3446)

Zamawiam:

Zatwierdzenie standardu specjalistycznej opieki medycznej dla czerniaka skóry, uogólnienia i nawrotu choroby (leczenie chemioterapeutyczne) zgodnie z załącznikiem.

Minister
VI Skvortsova

Zarejestrowany
w Ministerstwie Sprawiedliwości
Federacja Rosyjska
24 grudnia 2012
rejestracja N 26319

Aplikacja. Standard specjalistycznej pielęgnacji czerniaka skóry z uogólnieniem lub nawrotem choroby (leczenie chemioterapeutyczne)

Aplikacja
na zlecenie Ministerstwa
opieka zdrowotna
Federacja Rosyjska
z dnia 24 grudnia 2012 r. N 604n

Piętro: każdy

Faza: proces podstawowy

Etap: IV

Komplikacje: niezależnie od komplikacji

Rodzaj opieki medycznej: specjalistyczna opieka medyczna

Warunki świadczenia opieki medycznej: stacjonarny

Forma pomocy medycznej: zaplanowany

Średni czas zabiegu (liczba dni): 10

Kod przez ICD X *

________________

* Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych, rewizja X.


Jednostki nozologiczne

C43 Czerniak złośliwy skóry

1. Środki medyczne do diagnozowania choroby, stanu

Wizyta (badanie, konsultacja) z lekarzem specjalistą
Kod usługi medycznej
________________ Prawdopodobieństwo świadczenia usług medycznych lub przepisywania leków do użytku medycznego (wyrobów medycznych) objętych standardem opieki, które może przyjmować wartości od 0 do 1, gdzie 1 oznacza, że ​​zdarzenie to jest realizowane przez 100% pacjentów odpowiadających tym modelu, a liczby są mniejsze niż 1 - odsetek pacjentów określonych w standardzie opieki z odpowiednimi wskazaniami medycznymi.
	Pierwsza wizyta (badanie, konsultacja) u onkologa

Kod usługi medycznej	Nazwa służby medycznej	Średnia częstotliwość dostaw	Średnia częstotliwość aplikacji
	Ogólne (kliniczne) szczegółowe badanie krwi
	Ogólne terapeutyczne biochemiczne badanie krwi
	Ogólna analiza moczu

Instrumentalne metody badawcze
Kod usługi medycznej	Nazwa służby medycznej	Średnia częstotliwość dostaw	Średnia częstotliwość aplikacji
	Badanie ultrasonograficzne tkanek miękkich (jedna strefa anatomiczna)
	USG węzłów chłonnych (jedna strefa anatomiczna)
	USG narządów jamy brzusznej (kompleks)
	Badanie USG przestrzeni zaotrzewnowej
	Rezonans magnetyczny mózgu z kontrastem
	Radiografia dotkniętej części szkieletu
	Tomografia komputerowa narządów klatki piersiowej
	Spiralna tomografia komputerowa klatki piersiowej
	Tomografia komputerowa jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej z kontrastem dożylnym w bolusie
	Scyntygrafia kości

2. Usługi medyczne związane z leczeniem choroby, stanem i kontrolą leczenia

Recepcja (badanie, konsultacja) i nadzór lekarza specjalisty
Kod usługi medycznej	Nazwa służby medycznej	Średnia częstotliwość dostaw	Średnia częstotliwość aplikacji
	Codzienne badanie onkologa z nadzorem i opieką średniego i młodszego personelu medycznego na oddziale szpitalnym

Laboratoryjne metody badawcze
Kod usługi medycznej	Nazwa służby medycznej	Średnia częstotliwość dostaw	Średnia częstotliwość aplikacji
	Ogólne (kliniczne) badanie krwi

3. Wykaz produktów leczniczych do użytku medycznego zarejestrowanych na terytorium Federacji Rosyjskiej, ze wskazaniem średnich dawek dziennych i kursowych

	Anatomia terapeutyczny klasyfikacja chemiczna	Nazwa produktu leczniczego**	Średnia częstotliwość dostaw	Jednostki
________________ ** Międzynarodowa niezastrzeżona lub chemiczna nazwa produktu leczniczego, aw przypadku ich braku - nazwa handlowa produktu leczniczego. *** Średnia dzienna dawka. **** Średnia dawka kursu.
	Blokery receptora serotoninowego 5HT3
		Granisetron
		Ondansetron
		Tropisetron
	Inne leki przeciwwymiotne
		Aprepitant
	Inne leki przeciwanemiczne
		Darbepoetyna alfa
		Epoetyna alfa
		Epoetyna beta
	Inne rozwiązania nawadniające
		Glukoza
	Roztwory elektrolitów
		Chlorek sodu
	Sulfonamidy
		Furosemid
	Pochodne nitrozomocznika
		Lomustyna
		Fotemustyna
	Inne środki alkilujące
		Dakarbazyna
		Temozolomid
	Preparaty platynowe
		Cisplatyna
	Pobudzający kolonie czynniki przyczyniające się
		Filgrastym
	Interferony
		Interferon alfa-2a
		Interferon alfa-2b
	Bisfosfoniany
		Kwas zoledronowy
		kwas ibandronowy
		kwas klodronowy
		kwas pamidronowy
	Rozpuszczalny w wodzie nefrotropowy niskoosmolarny nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich fundusze
		Joheksol
		Jopromid
		Jopromid
	Paramagnetyczne środki kontrastowe
		Gadodiamid
		kwas gadopentetowy

4. Rodzaje żywienia terapeutycznego, w tym specjalistyczne produkty żywienia terapeutycznego

Nazwa rodzaju żywienia medycznego	Średnia częstotliwość dostaw	Ilość
Podstawowa standardowa dieta

Uwagi:

1. Produkty lecznicze do użytku medycznego zarejestrowane na terytorium Federacji Rosyjskiej są przepisywane zgodnie z instrukcją użycia produktu leczniczego do użytku medycznego i grupy farmakoterapeutycznej zgodnie z klasyfikacją anatomiczno-terapeutyczno-chemiczną zalecaną przez Światową Organizację Zdrowia , a także uwzględniając sposób podawania i stosowania produktu leczniczego.

2. Przepisywanie i stosowanie produktów leczniczych do użytku medycznego, wyrobów medycznych oraz specjalistycznych medycznych produktów żywieniowych, które nie są objęte standardem opieki medycznej, są dozwolone, jeżeli istnieją wskazania medyczne (indywidualna nietolerancja według wskazań życiowych) decyzją komisja medyczna (część 5 art. 37 ustawy federalnej z dnia 21 listopada 2011 r. N 323-FZ „O podstawach ochrony zdrowia obywateli Federacji Rosyjskiej” (ustawodawstwo zebrane Federacji Rosyjskiej, 2011, N 48, art. 6724; 2012, N 26, art. 3442, 3446)).

Tekst elektroniczny dokumentu
przygotowany przez CJSC "Kodeks" i sprawdzony z:
oficjalna strona Ministerstwa Sprawiedliwości Rosji
www.minjust.ru (skaner-kopia)
od 01.04.2013

Nie ma jednego czynnika etiologicznego dla rozwoju czerniaka. Za najistotniejszy czynnik ryzyka sporadycznych (niedziedzicznych) postaci czerniaka skóry należy uznać ekspozycję skóry na promieniowanie ultrafioletowe typu B (długość fali 290-320 nm) i typu A (długość fali 320-400 nm). Jednocześnie wrażliwość skóry na promieniowanie ultrafioletowe różni się u ludzi i można ją podzielić na 6 typów, gdzie 1 i 2 są najbardziej wrażliwe (i odpowiednio prawdopodobieństwo oparzenia słonecznego), a 5 i 6 są najmniejsze . Inne czynniki ryzyka obejmują również obecność ponad 10 znamion dysplastycznych, obecność ponad 100 zwykłych znamion nabytych, rude włosy (zwykle związane z 1 fototypem skóry), intensywną, powtarzalną ekspozycję na słoneczne promieniowanie ultrafioletowe (oparzenia słoneczne) w dzieciństwie. Należy również zwrócić uwagę na takie czynniki ryzyka jak obecność znamion olbrzymich lub dużych wrodzonych (powierzchnia powyżej 5% powierzchni ciała), wywiad rodzinny czerniaka skóry, osobista historia czerniaka skóry, zespół znamion dysplastycznych, stosowanie terapii PUVA (w łuszczycy), xeroderma pigmentosa, wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. po przeszczepieniu narządu lub innych chorobach związanych z koniecznością przyjmowania leków immunosupresyjnych). Czynniki ryzyka wystąpienia czerniaka w innych lokalizacjach (np. czerniak błon śluzowych, czerniak akralny, czerniak błony naczyniowej oka) nie są dobrze poznane.

W 2014 roku w Federacji Rosyjskiej na czerniaka skóry zachorowały 9493 osoby. Surowy wskaźnik zapadalności (obie płci) wynosił 6,5 na 100 000 populacji, standaryzowany wskaźnik wynosił 4,2 na 100 000 populacji (odpowiednio 4,4 i 3,6 u kobiet i mężczyzn). W strukturze zachorowalności czerniak skóry w 2014 roku wynosił 1,4% u mężczyzn i 1,9% u kobiet. Wzrost zapadalności wyniósł 8,3% u mężczyzn (4-5 miejsce pod względem wzrostu) i 10% u kobiet (8 miejsce pod względem wzrostu). Średni wiek pacjentów wynosił 61,2 lat. Surowy współczynnik umieralności (obie płci) 2,5 na 100 000 ludności, standaryzowany 1,5 na 100 000 ludności (1,3 kobiet i 1,8 mężczyzn). Średni wiek zmarłych to 63,5 roku. Śmiertelność w pierwszym roku wyniosła 11,9% (w porównaniu do 13,1% w 2011 roku). Odsetek pacjentów w stadium I i II w momencie rozpoznania wyniósł 74,3% w 2014 roku. Na koniec 2014 roku pod obserwacją znajdowało się 79 945 pacjentów (54,8 na 100 000 populacji), 45 686 pacjentów było obserwowanych od dołu 5 lat lub więcej (57,2%. Wskaźnik akumulacji kontyngentów wyniósł 9,1 (wobec 8,4 w 2011), a śmiertelność 4,3% (wobec 4,6% w 2011) .

Czerniak złośliwy skóry (C43, C51, C60.9, C63.2) :

• C43.0 Czerniak złośliwy wargi
• C43.1 Czerniak złośliwy powiek, w tym spoidło powiek
• C43.2 Czerniak złośliwy ucha i przewodu słuchowego zewnętrznego
• C43.3 Czerniak złośliwy innych i nieokreślonych części twarzy
• C43.4 Czerniak złośliwy skóry głowy i szyi
• C43.5 Czerniak złośliwy tułowia (w tym skóra okolicy odbytu, skóra odbytu i strefy granicznej, skóra gruczołu sutkowego
• C43.6 Czerniak złośliwy kończyny górnej, w tym okolicy barku
• C43.7 Czerniak złośliwy kończyny dolnej, w tym okolicy biodrowej
• C43.8 Czerniak złośliwy skóry rozciągający się poza jedno lub więcej z powyższych miejsc
• C43.9 Czerniak złośliwy skóry, nieokreślony
• Nowotwór złośliwy prącia, miejsce nieokreślone (C60.9)
• Nowotwór złośliwy moszny (C63.2)
• Nowotwór złośliwy sromu (C51)

Przerzuty czerniaka bez zidentyfikowanego ogniska pierwotnego:

1. Wtórny i nieokreślony nowotwór złośliwy węzłów chłonnych (C77.0 - C77.9) (w przypadkach nowo zdiagnozowanych przerzutów czerniaka do węzłów chłonnych bez zidentyfikowanej zmiany pierwotnej)
2. Wtórny nowotwór złośliwy narządów oddechowych i trawiennych (C78)
3. Wtórny nowotwór złośliwy innych miejsc (C79)
4. Wtórny nowotwór złośliwy skóry (C79.2)
5. Wtórny nowotwór złośliwy mózgu i opon mózgowych (C79.3)

Czerniak pierwotny o innych lokalizacjach:

1. Nowotwór złośliwy oka i przydatków (C69)
2. Nowotwory złośliwe narządów trawiennych (C15-C26)
3. Nowotwory złośliwe żeńskich narządów płciowych (C51-C58)

Typy morfologiczne

• powierzchownie szerzący się czerniak skóry
• czerniak skóry, taki jak plama soczewicowata złośliwa
• czerniak guzkowy skóry
• czerniak skóry podpaznokciowej
• akralny czerniak soczewicowaty skóry

Typy morfologiczne nie wpływają samodzielnie na rokowanie przebiegu choroby (jedynie poprzez związek z grubością guza wg Breslowa i owrzodzeniem guza), ale świadomość różnych klinicznych wariantów rozwoju czerniaka skóry może być przydatne na etapie badania do diagnostyki różnicowej z łagodnymi nowotworami skóry.

Czerniak, rozprzestrzeniający się powierzchownie

Najczęstszy nowotwór złośliwy pochodzenia melanocytowego w populacji białej, charakteryzujący się w początkowej fazie rozwoju wzrostem rozprzestrzeniającym się na powierzchni skóry.Powierzchownie rozprzestrzeniający się czerniak stanowi 70% przypadków czerniaka w populacji białej i 60% wszystkich rodzaje czerniaka Choroba występuje w wieku 30-50 lat, częściej u kobiet. Na niezmienionej zewnętrznie skórze pojawia się plamka (lub spłaszczona grudka) o średnicy 2-3 mm, która stopniowo się powiększa. Zmiana przyjmuje kształt owalny lub nieregularny, często z jednym lub kilkoma wgłębieniami („zatoczki”). Konsolidacja stopniowo się rozwija, tworzy się asymetryczna blaszka z wyraźnymi granicami, równomiernie podniesiona ponad poziom skóry, średnia średnica 8-12 mm, wczesne formacje od 5 do 8 mm, późniejsze od 10 do 25 mm. Powierzchnia zmiany w miarę wzrostu guza staje się nierówna, wyboista, pokryta strupami, łatwo zraniona, mogą pojawić się krwawienia, mogą pojawić się węzły.Kolor jest reprezentowany przez kombinację brązowego, ciemnobrązowego, niebieskiego, czarnego i czerwonego, a w obszarach regresja - szary i niebiesko-szary . Dowolna lokalizacja Guz występuje najczęściej w górnej części pleców u obu płci, u kobiet częściej obserwuje się go w goleniach, u mężczyzn - na przedniej powierzchni ud i tułowia.Rozwój guza trwa 1-2 lata.

Czerniak soczewicowaty

Nowotwór złośliwy pochodzenia melanocytowego, który tworzy się w miejscu złośliwej plamy soczewicowatej, występuje w połowie przypadków w wieku powyżej 65 lat. Najwyższa zachorowalność wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej z nadwrażliwością na światło typu skóry I, II i III, stanowi 5-10% przypadków wszystkich czerniaków skóry. Złośliwy lentigo, który jest prekursorem czerniaka soczewicowatego, jest pojedynczą plamą, płaską na całej powierzchni, o nierównym kolorze w różnych odcieniach brązu i czerni.Wystąpienie grudki lub węzła na powierzchni plamki oznacza inwazję komórek nowotworowych do wnętrza skóry właściwej i przejścia choroby do kolejnego etapu - czerniaka soczewicowatego.Proces ten trwa kilka lat, czasem nawet 10-20. Zmiana ma nieregularny kształt, przypominający mapę geograficzną z „zatoczkami” i „półwyspami”, nierówne granice o rozmiarach od 3 do 20 cm lub więcej Na tle płaskiej plamy grudki lub węzły koloru ciemnobrązowego, czasem czarnego z różowym odcieniem, biało -szarymi ogniskami regresji guza i niebieskimi obszarami (skupiska melanocytów w skórze właściwej). Nowotwór najczęściej lokalizuje się na otwartych obszarach skóry: twarzy, szyi, przedramionach, tylnej powierzchni dłoni, podudziach.

Czerniak guzkowy

Nowotwór złośliwy pochodzenia melanocytowego, charakteryzujący się guzkiem. Stanowi 14 do 20% wszystkich przypadków czerniaka. Guz występuje głównie u osób rasy białej w średnim wieku. Nowotwór na czystej skórze lub ze znamion barwnikowych 6 do 18 miesięcy. Rozwój czerniaka guzowatego rozpoczyna się natychmiast wraz z fazą wzrostu pionowego. Guz jest równomiernie podniesiony ponad poziom skóry i jest grubą płytką, a wraz z egzofitycznym wzrostem - wystającym okrągłym węzłem przypominającym „jagodę” lub polip. Barwa jest zwykle jednolita, ciemnoniebieska lub niebieskawo-czarna, formacje polipowate bywają różowe (bez pigmentu) z brązowym nalotem. Zmiana we wczesnych stadiach ma rozmiar 1-3 cm, w przyszłości może się powiększać, kształt czerniaka jest prawidłowy, owalny lub okrągły, z wyraźnymi granicami. Z biegiem czasu powierzchnia guza może owrzodzić i pokryć się krwawymi strupami. Nierzadko czerniak rozwija czarne guzki (zmiany przerzutowe). Zlokalizowany jest głównie w obszarach ciała stosunkowo rzadko narażonych na działanie promieni słonecznych. U kobiet często znajdują się na podudziach

Czerniak dłoniowo-podeszwowy

Czerniak podpaznokciowy

Czerniak akralny w okolicy łożyska paznokcia, rozwijający się z macierzy paznokcia.Występuje w wieku od 20 do 80 lat (średnia wieku 55 lat).Odsetek czerniaków skóry wynosi od 2,5 do 3,5% przypadków.Ryzyko czynniki - uraz, zespół znamion dysplastycznych. Palce są dotknięte 2 razy częściej niż nogi, podczas gdy w 80% przypadków cierpi pierwszy palec, prawdopodobnie z powodu zwiększonego urazu i ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Na stopach czerniak podpaznokciowy jest również zlokalizowany głównie na pierwszym palcu, rzadziej na drugim i trzecim palcu. Charakteryzuje się plamką podpaznokciową lub podłużnymi paskami w kolorze brązowym lub ciemnoniebieskim związanym z pigmentacją sąsiedniego naskórka, stopniowo płytka paznokcia w strefie pigmentacji ulega zniszczeniu i odrzuceniu. Na jego miejscu następuje szybki wzrost ziarniny, czasami w kształcie grzyba, niebieskawo-czarnego koloru z naciekiem tkanek leżących poniżej i otaczających. Objaw Hutchinsona (pigmentacja w tylnej części eponychium) jest objawem patognomonicznym związanym z zaawansowanym czerniakiem. Przebieg czerniaka na palcach stóp jest łagodniejszy niż na palcach.

Czerniak błony śluzowej jamy ustnej

czerniak oka

czerniak prącia

Czerniak sromu

czerniak anorektalny

Częstość wynosi 1,0-1,5% wśród wszystkich czerniaków i 0,25-1,8% wśród wszystkich nowotworów złośliwych tej lokalizacji. Choroba występuje w różnych grupach wiekowych, ale najczęściej u osób w wieku 40-70 lat Zajęte są błona śluzowa odbytu, okolica odbytu i odbytu plamy o nieregularnych kształtach, grudki, ciemnobrązowe lub czarne węzły, rzadko wiśniowo-fioletowe. obszary odbarwienia i formy niepigmentowane.Charakteryzuje się wczesnymi przerzutami limfatycznymi i krwiotwórczymi do pachwinowych węzłów chłonnych, wątroby, płuc, kości oraz do odległych obszarów skóry ciała.

Czerniak bez pigmentu

Czerniak desmoplastyczny

Złośliwy guz melanocytowy, który klinicznie przypomina czerniaka bez pigmentu, ze szczególnymi cechami histologicznymi: wyraźną proliferacją fibroblastów wraz z niewielką (lub żadną) proliferacją atypowych melanocytów w połączeniu naskórkowo-skórnym oraz neurotropizmem (koncentracja wzrostu guza wokół włókien nerwowych). może wyrosnąć ze złośliwego lentigo, rzadziej z akralnego lub powierzchownie rozprzestrzeniającego się czerniaka. Występuje w wieku 30-90 lat (średnia 56 lat), częściej u kobiet z typami I, II i III nadwrażliwości skóry. Wzrost jest powolny, we wczesnych stadiach nierównomiernie zabarwiona plamka przypominająca soczewicę, na tle której czasami widać małe niebiesko-szare guzki. W późnym stadium twardy, zwykle niepigmentowany lub lekko pigmentowany guzek. W 85% przypadków lokalizuje się na głowie i szyi, najczęściej na twarzy, sporadycznie na tułowiu, dłoniach i stopach Ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznych i wyraźnych granic rozpoznanie czerniaka desmoplastycznego jest zwykle dokonywane późno.Po wycięciu czerniaka desmoplastycznego u połowy pacjentów dochodzi do wznów miejscowych, zwykle w ciągu pierwszych 3 lat, a u niektórych nawrotów mnogich. Przerzuty do węzłów chłonnych występują rzadziej niż nawroty u około 20% pacjentów.

Czerniak neurotropowy

czerniak dziecięcy

Czerniak u dzieci dzieli się na czerniaka niemowlęcego (od urodzenia do pierwszego roku życia), czerniaka dziecięcego (od pierwszego roku do początku dojrzewania) i młodzieńczego (od 13 do 16 lat). W 50-92% przypadków czerniak u dzieci rozwija się w miejscu wrodzonych olbrzymich znamion melanocytowych w ciągu pierwszych 5 lat życia, ryzyko zachorowania na czerniaka w ciągu życia szacuje się na 6-7%. U dzieci z małymi wrodzonymi znamionami ryzyko czerniaka wzrasta również 3-10 razy. Na zdrowej skórze czerniak praktycznie nie rozwija się u dzieci.Czasami guz może rozwinąć się u dzieci ze znamionami dysplastycznymi melanocytów, rodzinną historią czerniaka, xeroderma pigmentosum i po immunosupresji. Ważną rolę w powstawaniu czerniaków przypisuje się intensywnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe na promieniowanie ultrafioletowe. Czerniak dziecięcy jest chorobą rzadką i występuje w 0,3% przypadków wśród dzieci z innymi nowotworami złośliwymi.Najczęstszy czerniak obserwuje się u dzieci w wieku 4-6 i 11-15 lat.Stosunek chłopców do dziewczynek wynosi 1:1. 5 Czerniaki rozwijające się przed 16 rokiem życia najczęściej występują na tułowiu (50%), rzadziej na kończynach dolnych (20%), głowie, szyi (15%) i kończynach górnych (15%). Rozmiary wahają się od 0,5 do 7 cm lub więcej w czerniakach wyrastających z olbrzymich znamion barwnikowych. Wygląd nowotworu jest zróżnicowany. U 95% pacjentów czerniak ma szeroką podstawę, kolor waha się od czarnego do normalnego koloru skóry.

czerniak wrodzony

Czerniak szpicopodobny

Czerniak polipowaty

Przerzutowy czerniak

W przypadku procedury oceny stopnia zaawansowania czerniaka obowiązkowe jest potwierdzenie histologiczne. Ocena stanu węzłów chłonnych w celu ustalenia etapu odbywa się za pomocą badania klinicznego i badań instrumentalnych.

Poziomy Clarka

Poziom I – komórki czerniaka zlokalizowane są w obrębie naskórka, a charakter inwazji odpowiada czerniakowi in situ;
II poziom - guz niszczy błonę podstawną i atakuje górne partie brodawkowatej skóry właściwej;
III poziom - komórki czerniaka wypełniają całą warstwę brodawkowatą skóry właściwej, ale nie wnikają do warstwy siateczkowatej;
Poziom IV - inwazja warstwy siateczkowej skóry właściwej;
Poziom V - inwazja podstawowej tkanki tłuszczowej

Grubość czerniaka Breslowa

Odległość od górnej krawędzi guza do jego najgłębszej warstwy.

1. Guz mający grubość składnika skórnego mniejszą niż 0,75 mm;
2. 0,75 mm - 1,5 mm;
3. 1,51 mm - 3,0 mm;
4. 3,0 mm - 4,0 mm;
5. Więcej niż 4.0mm

Kryterium T

Odzwierciedla zasięg guza pierwotnego. Klasyfikacja według kryterium T jest możliwa dopiero po usunięciu guza pierwotnego i jego badaniu histologicznym:

• pT X - niewystarczające dane do oceny guza pierwotnego (w tym przypadki spontanicznej regresji guza, a także błędy w chirurgicznym usunięciu guza).
• pT 0 - brak guza pierwotnego
• pT i s - czerniak in situ (poziom inwazji Clarka I) (atypowy rozrost melanocytów, ciężka dysplazja melanocytów, nieinwazyjny nowotwór złośliwy).
• pT1 - grubość guza wg Breslowa< 1 мм
• pT 1a – stopień naciekania wg Clarka II lub III bez owrzodzenia guza
• pT 1b – stopień inwazji wg Clarka IV lub V lub obecność owrzodzenia guza
• pT 2 - guz o grubości Breslowa 1 mm i< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
• pT 3 - guz o grubości Breslowa 2 mm i< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
• pT 4 - guz o grubości Breslowa 4 mm pT 4a - brak owrzodzenia guza pT 4b - obecność owrzodzenia guza

Kryterium N

Wskazuje na obecność lub brak przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Regionalne węzły chłonne należy rozważyć w przypadku guzów zlokalizowanych głównie po jednej stronie ciała (lewej lub prawej):

• Głowa, szyja: węzły chłonne przyuszne, podżuchwowe, szyjne i nadobojczykowe po tej samej stronie
• Ściana klatki piersiowej: węzły chłonne pachowe po tej samej stronie
• Kończyna górna: węzły chłonne łokciowe i pachowe po tej samej stronie
• Brzuch, dolna część pleców i pośladki: pachwinowe węzły chłonne po tej samej stronie
• Kończyna dolna: węzły chłonne podkolanowe i pachwinowe po tej samej stronie
• Krawędź odbytu i skóra okolicy odbytu: pachwinowe węzły chłonne po tej samej stronie
• Jeśli guz znajduje się w strefach przygranicznych, węzły chłonne po obu stronach można uznać za regionalne.

Anatomiczne punkty orientacyjne stref przygranicznych do wyznaczania regionalnych zbiorników limfatycznych

Obszary	Linia graniczna (szerokość 4 cm)
Lewa i prawa połowa	linia środkowa ciała
Głowa i szyja / ściana klatki piersiowej	Obojczyk - akromion - górna krawędź ramię
Ściana klatki piersiowej / kończyna górna	Ramię - pacha - ramię
Ściana klatki piersiowej/brzuch, dolna część pleców czy pośladki	Przód: w połowie odległości pępek i łuk żebrowy; Za: dolna granica kręgu piersiowego (proces poprzeczny)
Brzuch, dolna część pleców lub pośladki kończyna dolna	Fałd pachwinowy - krętarz większy - roczna bruzda
Jeśli przerzuty znajdują się w węzłach chłonnych na zewnątrz określone regionalne strefy przerzutów powinny być klasyfikowane jako przerzuty odległe.
N x - niewystarczające dane do oceny regionalnych węzłów chłonnych. N 0 - brak uszkodzeń regionalnych węzłów chłonnych

• N 1 - przerzuty w 1 regionalnym węźle chłonnym.
• N 1a - mikroprzerzuty w 1 regionalnym węźle chłonnym (klinicznie, w tym instrumentalne metody diagnostyczne i obrazowe, niewykryte).
• N 1b - makroprzerzuty w 1 regionalnym węźle chłonnym (ustalone klinicznie, z uwzględnieniem instrumentalnych metod diagnostyki i obrazowania).
• N 2 - przerzuty w 2-3 regionalnych węzłach chłonnych lub tylko przerzuty satelitarne lub tranzytowe
• N 2a - mikroprzerzuty w 2-3 regionalnych węzłach chłonnych (klinicznie, w tym instrumentalne metody diagnostyczne i obrazowe, niewykrywalne).
• N 2b – makroprzerzuty w 2-3 regionalnych węzłach chłonnych (ustalone klinicznie, w tym instrumentalne metody diagnostyczne i obrazowe).
• N 3 - przerzuty w więcej niż 3 regionalnych węzłach chłonnych lub konglomeraty węzłów chłonnych lub przerzuty satelitarne / tranzytowe w obecności przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych.

Satelity nazywane są badaniami przesiewowymi guzów lub guzkami (makro- lub mikroskopijnymi) w odległości 2 cm od guza pierwotnego. Przerzuty przejściowe to przerzuty do skóry lub tkanki podskórnej w odległości większej niż 2 cm od guza pierwotnego, ale nie rozprzestrzeniające się poza regionalne węzły chłonne.

Kryterium M

Charakteryzuje obecność lub brak przerzutów odległych

• M 0 - brak odległych przerzutów.
• M 1 - obecność odległych przerzutów.
• M 1a - przerzuty do skóry, tkanki podskórnej lub węzłów chłonnych (z wyjątkiem regionalnych) z prawidłowym poziomem LDH we krwi;
• przerzuty M 1b do płuc z prawidłowym poziomem LDH we krwi;
• M 1s - przerzuty do innych narządów lub dowolna lokalizacja przerzutów z poziomem LDH powyżej górnej granicy normy.

Przerzuty czerniaka skóry bez zidentyfikowanego ogniska pierwotnego w obwodowych węzłach chłonnych jednego regionu należy określić jako stopień III (III Tx)

Etapy czerniaka

Etap	Kryterium T	Kryterium N	Kryterium M
0	pT i s	N0	M0
ja jestem	RT 1a	N0	M0
ja B	RT 1b	N0	M0
	RT 2a	N0	M0
II A	RT 2b	N0	M0
	RT 3a	N0	M0
II B	pT 3b	N0	M0
	T 4a	N0	M0
II C	RT 4b	N0	M0
III A	PT 1a - PT 4a	N1a lub N2a	M0
III B	PT 1b - PT 4b	N1a lub N2a	M0
	PT 1a - PT 4a	N1b lub N2b	M0
	PT 1a - PT 4a	N2c	M0
III C	PT 1b - PT 4b	N1b lub N2b	M0
	PT 1b - PT 4b	N2c	M0
	RT dowolny	N3	M0
IV	RT dowolny	dowolny N	dowolny M1

Badanie lekarskie

Zaleca się zebranie od pacjenta skarg i wywiadu w celu zidentyfikowania czynników, które mogą mieć wpływ na wybór taktyki leczenia, metod diagnostycznych i prewencji wtórnej.W przypadku wystąpienia u pacjenta pierwszych dolegliwości na nowotwór skóry barwnikowej zdecydowanie zaleca się rozszerzenie badanego obszaru i ocenić stan wszystkich powłok skórnych (w tym skóry głowy), części głowy i stopy). Pierwotne mnogie guzy synchroniczne (czerniaki i nieczerniakowe guzy skóry) występują u 5-10% pacjentów.

Zaleca się, aby badanie pacjenta przeprowadzali lekarze, którzy posiadają umiejętności we wczesnej diagnostyce złośliwych guzów skóry.Zastosowanie mikroskopii epiluminescencyjnej (dermatoskopii), optycznej tomografii koherentnej może znacznie zwiększyć dokładność diagnostyki nieinwazyjnej i zmniejszyć potrzebę do biopsji, ale może być zalecany do stosowania wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w tej metodzie. Zaleca się uwzględnienie w badaniu również oceny stanu regionalnych węzłów chłonnych.

Zasada ABCD

7-punktowy system rozpoznawania czerniaka

1	Zmiana rozmiaru	Zmiana rozmiaru, objętość
2	Zmiana kształtu	Zmiana kształtu, kształtu
3	Zmiana koloru	Zmiana koloru
4	Zapalenie	Zapalenie
5	Skorupa lub krwawienie	Skorupa lub krwawienie
6	Zmiana sensoryczna	Zmiana w odczuciach, wrażliwości
7	Średnica	Średnica powyżej 7mm

Zasada FIGARO – sześć oznak czerniaka

• F kształt jest wypukły - uniesiony ponad poziom skóry, co najlepiej widać przy oświetleniu bocznym. Czerniak in situ i akralny czerniak soczewkowaty są płaskie
• I zmiana rozmiaru, przyspieszenie wzrostu – jedna z najważniejszych oznak czerniaka
• G rany są nieprawidłowe – guz ma „postrzępione” krawędzie
• ALE symetria - jedna połowa guza nie jest podobna do drugiej
• R Rozmiary są duże - średnica guza zwykle przekracza średnicę ołówka (6 mm)
• O farba nierówna - losowo rozmieszczone brązowe, czarne, szare, różowe i białe plamy

Na podstawie wyników analizy skarg, wywiadu i danych z badania fizykalnego podczas wizyty zaleca się podjęcie decyzji o celowości inwazyjnej diagnostyki (biopsji) nowotworu.

Dermatoskopia

Nietypowa sieć pigmentów	Naczynia nietypowe
Biały i niebieski welon	nierówna pigmentacja
Nieregularne punkty i globule	Pseudopodia
Struktury regresowe

Diagnostyka laboratoryjna

Do czasu potwierdzenia morfologicznego diagnozy diagnostyka laboratoryjna nie jest zalecana, chyba że współistniejąca patologia lub ogólny stan pacjenta wymaga bezpiecznego wykonania biopsji. Przy potwierdzaniu diagnozy zaleca się wykonanie: klinicznych i biochemicznych badań krwi (w tym oznaczenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej), oncomarker S100b.

Diagnostyka instrumentalna

Jeśli istnieją odpowiednie wskazania (objawy), czynności diagnostyczne (w tym diagnostyka radiologiczna) są przeprowadzane w całości, niezależnie od stadium choroby. W przypadku braku objawów, w celu wykrycia przerzutów utajonych zaleca się wykonanie badań diagnostycznych różnej wielkości w zależności od zaawansowania choroby (ustalonych na podstawie badania klinicznego i wniosku histologicznego), odzwierciedlających ryzyko wykrycia przerzutów regionalnych i odległych.

Gdy rozpoznanie czerniaka skóry zostanie potwierdzone przez biopsję, zalecane środki diagnostyczne podsumowano w poniższej tabeli.

Plan badania w zależności od wyników biopsji nowotworu barwnikowego skóry i badania klinicznego

Etap	instrumentalny diagnostyka	laboratorium diagnostyka	Biopsja pies podwórzowy węzeł limfatyczny	Molekularny genetyczny testy
0, I, IIA	USG regionalne węzły chłonne Promieniowanie diagnostyka nie Zalecana Jeśli nie objawy	Nie	Tak (z grubość guzy 1,5 mm lub więcej)	Nie
IIB, IIC, III	USG regionalne węzłów chłonnych Diagnostyka radiologiczna w pełnym MRI głowy mózg z kontrastem IV (dla etapu III)	LDH, S100 Ogólne i Biochemiczne ćwiczenie krew	Tak dla gradacja IIB, IIC)	Test mutacji BRAF można zaoferować
IV	USG regionalne węzły chłonne Diagnostyka radiologiczna pełny objętość MRI mózgu z wysokim/niskim kontrastem (dla etapu III)	LDH, S100 Razem i analizy biochemiczne krew	Nie	Test mutacji BRAF obowiązkowy (w czerniak skóra), przy braku mutacji w genie Test BRAF dla mutacja w Gen CKIT

Przed morfologicznym potwierdzeniem rozpoznania nie zaleca się diagnostyki instrumentalnej, chyba że współistniejąca patologia lub stan ogólny chorego wymagają bezpiecznego wykonania biopsji.Do czasu uzyskania danych histologicznych nie należy wykonywać planu leczenia i badań.

Zaleca się wykonanie optymalnej ilości diagnostyki radiacyjnej: oceny stanu narządów klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy małej - tomografia komputerowa narządów klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy małej. Kontrast dożylny należy wykonać we wszystkich przypadkach, chyba że istnieją przeciwwskazania do wprowadzenia środków kontrastowych zawierających jod. W takim przypadku CT z kontrastem dożylnym można zastąpić MRI z kontrastem dożylnym. Dożylne wzmocnienie kontrastowe nie jest wymagane, aby wykluczyć lub ocenić dynamikę przerzutowej choroby płuc. Alternatywą może być PET-CT z FDG w trybie „całego ciała". Aby wykluczyć przerzutowe uszkodzenie mózgu, zaleca się zastosowanie MRI mózgu z dożylnym wzmocnienie kontrastu, z wyjątkiem przypadków, w których MRI jest przeciwwskazane. W takim przypadku badanie można zastąpić tomografią komputerową mózgu z kontrastem dożylnym. Jeśli niemożliwe jest wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem dożylnym (czas oczekiwania na badanie przekracza 1 miesiąc), dopuszcza się wykonanie CT mózgu z kontrastem dożylnym.

• Nie zaleca się wykonywania tomografii komputerowej mózgu bez kontrastu dożylnego.
• Zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu w ciągu 2 miesięcy. po histologicznym potwierdzeniu rozpoznania „czerniaka skóry” w stadium IIB i wyższym.
• W przypadku podejrzenia zmiany przerzutowej kości szkieletu zaleca się wykonanie scyntygrafii kości.
• Zaleca się wykonanie biopsji pod kontrolą USG/TK w przypadku podejrzenia przerzutów na podstawie CT lub MRI w przypadkach, gdy ich potwierdzenie zasadniczo zmienia taktykę leczenia.

Biopsja

W celu potwierdzenia diagnozy, a także sporządzenia dalszego planu badań i leczenia, w pierwszym etapie możliwe jest wykonanie biopsji wycinającej podejrzanej postaci pigmentowej z wcięciem nie większym niż 5 mm (dopuszczalne wcięcie pochodzi z 1-3 mm (0,1 - 0,3 cm)). Biopsję pełnej grubości (wycięcie eliptyczne lub naciętą biopsję stemplową) należy zawsze preferować nad płaską (goleniem) resekcją, w tym zmian egzofitycznych.

Zaleca się zorientowanie nacięć skóry w kierunku najbliższego kolektora limfatycznego, równolegle do naczyń limfatycznych skóry (zamiast linii skórnych lub naturalnych fałdów), tak aby ponowne wycięcie blizny (w razie potrzeby) było możliwe bez trudności.

Biopsję wycinającą podejrzanej płaskonabłonkowej zmiany barwnikowej skóry można bezpiecznie wykonać w znieczuleniu miejscowym nasiękowym. Jednocześnie zaleca się unikanie uszkodzenia usuniętego nowotworu do czasu jego wycięcia.

W przypadku potwierdzenia rozpoznania czerniaka skóry bliznę po biopsji wycina się z dużym wcięciem w ciągu 4-8 tygodni, w zależności od cech histologicznych guza.

Badanie histologiczne

Obowiązkowe cechy:

1. określenie maksymalnej grubości guza w mm według Breslowa;
2. określenie poziomu inwazji według Clarka;
3. wskazanie obecności lub braku owrzodzenia guza pierwotnego;
4. określenie wskaźnika mitotycznego (liczba mitoz na 1 mm 2) przy grubości guza do 1 mm włącznie;
5. ocena obwodowych i głębokich marginesów resekcji pod kątem obecności komórek nowotworowych
6. obecność przerzutów przejściowych lub satelitarnych;

Dodatkowe cechy:

1. lokalizacja guza
2. obecność lub brak spontanicznej regresji
3. neurotropizm;
4. desmoplazja;
5. naciek limfoidalny
6. podtyp histologiczny
7. inwazja angiolimfatyczna

Kryteria diagnostyki histologicznej czerniaka:

• niejednorodna populacja komórek;
• obecność obszarów o wyraźnym polimorfizmie;
• wysoka komórkowość guza z bliskim układem komórek;
• obecność nietypowych mitoz, a także mitoz w głębokich obszarach guza;
• wyraźna odpowiedź zapalna.

Histologiczne typy czerniaka:

1. Typ nabłonkowy jest reprezentowany przez komórki o dużych rozmiarach, okrągłe lub wielokątne, zawsze z obfitą, lekko różowawą cytoplazmą, która często zawiera dużą ilość grudkowatego pigmentu. Jądra komórkowe są duże, nieregularnie zaokrąglone, z wyraźnymi jąderkami, wyraźnym polimorfizmem i hiperchromią. Komórki są luźno ułożone w skupiska i często zawierają brązowawe granulki pigmentu melaniny. Mitozy są bardzo charakterystyczne.
2. Typ komórek wrzecionowatych jest reprezentowany przez wydłużone komórki z wydłużonymi jądrami, które są polimorficzne pod względem intensywności koloru i wielkości. Cytoplazma jest jasnoróżowa, zawiera drobne, pyliste granulki pigmentu melaniny. Komórki, tworząc luźne struktury belkowe, mają tendencję do dysocjacji, tj. zwykle nie są do siebie ciasno dopasowane.
3. Typ niekomórkowy (drobnokomórkowy) charakteryzuje się małymi okrągłymi komórkami z dużym jądrem zajmującym całą komórkę, dzięki czemu cytoplazma jest prawie niewidoczna lub można ją prześledzić w postaci wąskiej krawędzi. W komórkach prawie nie ma pigmentu. Mitozy są trudne do odróżnienia. Wydaje się, że komórki nie są ze sobą powiązane i są jakby ułożone w bliskie grupy. Czerniaki niekomórkowe są trudne do odróżnienia od znamion śródskórnych.
4. Mieszany typ komórek różne kombinacje typów nabłonkowych, wrzecionowatych i niekomórkowych.

Cechy histologiczne niektórych postaci czerniaka:

• Powierzchownie szerzący się czerniak. Na odcinku przechodzącym przez płaską część guza określa się duże nietypowe melanocyty podobne do komórek Pageta. Zlokalizowane są w całej grubości naskórka, pojedynczo lub w gniazdach (dysplazja melanocytowa typu pagetoid). Węzeł tworzą bardzo duże nietypowe melanocyty z obfitą cytoplazmą, w których często widoczne są równomiernie rozmieszczone drobne granulki melaniny. Czasami w węzłach znajdują się małe, nietypowe melanocyty o wrzecionowatym kształcie. Atypowe melanocyty są barwione immunohistochemicznie pod kątem białka S100 i antygenu melanocytów HMB 45.
• Czerniak soczewicowaty Melanocyty w guzie są z reguły nietypowe, o różnych kształtach, ułożone w jednym rzędzie wzdłuż warstwy podstawnej naskórka. Miejscami nietypowe melanocyty penetrują skórę właściwą, tworząc w niej duże gniazda. Charakteryzuje się wczesnym uszkodzeniem nabłonka powierzchniowych obszarów przydatków skóry, zwłaszcza mieszków włosowych
• Czerniak guzkowy. Guz powstaje na granicy naskórka i skóry właściwej, skąd natychmiast rozpoczyna się inwazja komórek nowotworowych do skóry właściwej (wzrost pionowy). Wzrost promieniowy jest praktycznie nieobecny, a śródnaskórkowy składnik guza jest reprezentowany tylko przez niewielką grupę komórek. Na odcinku odchodzącym od węzła nie ma w naskórku nietypowych melanocytów. Guz może zawierać duże komórki nabłonkowe, komórki wrzecionowate i małe atypowe melanocyty lub mieszaninę tych trzech typów komórek.Melanocyty atypowe barwią się immunohistochemicznie pod kątem białka S100 i antygenu melanocytów HMB 45.
• Czerniak dłoniowo-podeszwowy Charakterystyczny jest wyraźny naciek limfocytarny na granicy skóry właściwej i naskórka. Duże melanocyty procesowe znajdują się wzdłuż warstwy podstawnej naskórka i często wnikają do skóry właściwej wzdłuż przewodów gruczołów potowych merokrynnych, tworząc duże gniazda. Nietypowe melanocyty w skórze właściwej są zwykle wrzecionowate i dlatego histologicznie przypominają czerniaka desmoplastycznego.
• Czerniak podpaznokciowy. Wyróżnia się dużą grubością (średnia grubość guza po jego usunięciu wynosi 4,8 mm, aw 79% przypadków poziom naciekania wg Clarka to IV).
• Czerniak bez pigmentu. Guz szybko wrasta w leżące poniżej tkanki (tkanka tłuszczowa), charakteryzuje się znaczną grubością. W komórkach nowotworowych, nawet przy najbardziej starannej mikroskopii świetlnej, nie można wykryć żadnych oznak pigmentu melaniny. Aby zweryfikować diagnozę, wymagane są barwienia histochemiczne, które ujawniają niezabarwione prekursory melaniny (reakcja DOPA, reakcja Fontana-Massona itp.) lub badania immunohistochemiczne.
• Desmoplastyka czerniaka. Proliferacja atypowych melanocytów na granicy naskórka i skóry właściwej. Melanocyty są ułożone losowo lub tworzą gniazda. Obraz przypomina złośliwy lentigo. Guz tworzą wiązki wydłużonych komórek przypominających fibroblasty, które są oddzielone warstwami tkanki łącznej. Pleomorfizm elementów komórkowych jest zwykle słabo wyrażany, występuje niewiele mitoz. Obszary o wyraźnym zróżnicowaniu w kierunku komórek Schwanna są określone i nie do odróżnienia od nerwiaka osłonkowego. Guz charakteryzuje się znaczną głębokością, w macierzy kolagenowej rozproszone są komórki w kształcie wrzeciona, które są barwione immunohistochemicznie pod kątem białka S100. W tych komórkach czasami znajdują się wolne melanosomy i premelanosomy. W brzeżnej części guza znajdują się niewielkie skupiska limfocytów.Neurotropizm jest charakterystyczny dla czerniaka desmoplastycznego: komórki nowotworowe, podobnie jak fibroblasty, znajdują się wewnątrz endoneurium i wokół małych nerwów. Grubość guza z reguły przekracza 2 mm. Zwykle występują towarzyszące zmiany charakterystyczne dla poważnego uszkodzenia skóry przez światło słoneczne.
• wyraźna proliferacja fibroblastów wraz z niewielką (lub żadną) proliferacją atypowych melanocytów na granicy naskórka i skóry właściwej;
• neurotropizm, czyli koncentracja wzrostu guza wokół włókien nerwowych;
• obecność komórek wrzecionowatych w macierzy kolagenowej, wybarwionych immunohistochemicznie na białko S100 (barwienie na antygen melanocytów HMB 45 może być ujemne).
• czerniak neurotropowy. Zasadniczo jest to czerniak z komórek wrzecionowatych lub czerniak desmoplastyczny. Oprócz rozprzestrzeniania się w przestrzeniach okołonerwowych i angażowania nerwów w proces nowotworowy, ma oczywiste zróżnicowanie neuronalne. Jest to reprezentowane przez pola nowotworowe, w których komórki wrzecionowate mają skręcone jądra i są, niejako włożony do zrębu fibrosnuk

Inna diagnostyka

W przypadku czerniaka skóry i przerzutów czerniaka bez wykrytego ogniska pierwotnego zaleca się wykonanie analizy biopsji guza (lub wcześniej usuniętego l/y lub guza pierwotnego [jeżeli materiał spełnia wymagania laboratoryjne dla wiarygodnego określenia obecności lub brak molekularnych zmian genetycznych]) dla mutacji w genie BRAF (15 egzon), rozpoznanie lub podejrzenie odległych przerzutów czerniaka może mieć wpływ na wybór leku celowanego w leczeniu procesu przerzutowego.

W przypadku braku mutacji w genie BRAF zaleca się wykonanie analizy biopsji guza pod kątem mutacji w genie CKIT (eksony 8, 9, 11, 13, 15, 18), w przypadku stwierdzenia odległych przerzutów czerniaka lub podejrzewa się, że może to wpływać na wybór docelowego środka w leczeniu procesu przerzutowego.

W czerniaku błon śluzowych zaleca się wykonanie biopsji guza pod kątem mutacji w genie w genie CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 egzonów), w przypadku rozpoznania lub podejrzenia odległych przerzutów czerniaka może to mieć wybór środka celowanego w leczeniu procesu przerzutowego . W przypadku braku mutacji w genie CKIT zaleca się analizę biopsji guza pod kątem mutacji w genie BRAF (15 egzonów).

Czerniak szerzący się powierzchownie

• Łagodny nevi
• Znamiona nietypowe (dysplastyczne)
• Solarna soczewica.

Czerniak soczewicowaty

• Rozprzestrzenianie się pigmentowanego rogowacenia słonecznego
• Solarna soczewica.
• Rogowacenie łojotokowe – kolor może być równie ciemny, ale guz reprezentowany jest jedynie przez grudki lub blaszki o charakterystycznej brodawkowatej powierzchni, na których widoczne są niewielkie zagłębienia i zrogowaciałe torbiele; peeling występuje podczas skrobania.
• Lentigo starcze, podobnie jak soczewica złośliwa, jest plamą, ale nie jest tak nierównomiernie i intensywnie wybarwione, kolory czarny i ciemnobrązowy są nietypowe.

czerniak guzkowy

• Nabyte znamiona niekomórkowe
• Rogowacenie łojotokowe może być ciemne lub czarne, co sprawia, że ​​guzy naskórka wyglądają jak czerniak. Ponadto czerniak może wystąpić na tle istniejącej brodawkowatej postaci wrodzonego znamienia melanocytowego, którego powierzchnia jest usiana pęknięciami, co również daje zewnętrzne podobieństwo do rogowacenia łojotokowego. Czerniak guzkowy różni się tym, że rośnie szybciej i może również krwawić. W rogowaceniu łojotokowym występuje znak patognomoniczny, czyli pojawienie się na powierzchni wielu zatkanych mieszków włosowych - torbieli zrogowaciałych. Największą trudnością w diagnostyce różnicowej jest taka forma rogowacenia łojotokowego jak czerniak kolczystokomórkowy. Przypomina czerniaka dzięki silnej pigmentacji.
• Naczyniak żylny, podobnie jak czerniak guzkowy, może wystąpić u pacjentów powyżej 50 roku życia. Ten łagodny guz naczyniowy częściej znajduje się na twarzy, ustach lub małżowinach usznych w postaci przypominającej guza czarno-niebieskiej formacji. Jednak czerniak jest przeważnie czarny, a naczyniak krwionośny jest niebieski. Szczególnie trudna jest diagnostyka różnicowa między tymi dwoma guzami na podstawie lokalizacji naczyniaka żylnego, a nie na twarzy.
• Ziarniniak pyogenny, taki jak czerniak guzkowy, może mieć wygląd przypominający nowotwór o czerwono-brązowym kolorze. Jednak w przypadku czerniaka przeważają odcienie brązu i czerni, a w przypadku ziarniniaka ropotwórczego – czerwieni. Ponadto ta ostatnia łatwo krwawi i rozwija się bardzo szybko (może urosnąć w ciągu tygodnia).
• Mięsak Kaposiego, podobnie jak czerniak guzkowy, może być reprezentowany przez pojedynczy czerwonobrązowy guzek. Jednak pierwsza choroba rzadko objawia się tylko jednym elementem, a po dokładnym zbadaniu skóry stwierdza się inne zmiany. Ponadto przy mięsaku Kaposiego dominuje kolor niebiesko-czerwony, a przy czerniaku brązowy i czarny.
• Uszkodzony naczyniak jamisty
• Zakrzep kapilarny (zakrzepica) powierzchownie zlokalizowanego naczynia skórnego, takiego jak czerniak guzkowy, jest reprezentowany przez węzeł lub guzek o jednolitym kolorze czarnym lub ciemnoniebieskim.Zakrzep kapilarny ma gładką powierzchnię, wyraźne granice, miękką teksturę w badaniu palpacyjnym, przypomina naczyniaka krwionośnego z zakrzepicą. Nowotwór początkowo szybko się powiększa w ciągu 1-2 dni, a następnie nie zmienia swojej wielkości. Zapalenie skóry wokół formacji z reguły nie występuje.
• Barwiony rak podstawnokomórkowy (twardsza konsystencja)
• Niebieskie znamię (pojawia się w dzieciństwie)
• Angiofibroma i histiocytoma są łatwe do odróżnienia od czerniaka na podstawie znacznej gęstości i ograniczonych zmian, ich bardzo powolnego (lata) rozwoju. Nowotwory te mają zaokrąglony kształt, rzadko wystają ponad poziom skóry, ale są niejako wlutowane w nią. Ponadto w przypadku angiofibroma podczas diaskopii zmienia się nasycenie kolorów guza - blednie, czego nie obserwuje się w przypadku czerniaka.

czerniak podpaznokciowy

• Melanonychia podłużna
• Znamię melanocytowe
• Krwiak podpaznokciowy - podobnie jak czerniak utrzymuje się przez rok lub dłużej, jednak wraz ze wzrostem paznokcia ciemny obszar stopniowo przesuwa się w stronę wolnego brzegu. Diagnostyka różnicowa jest prosta, jeśli zastosujesz mikroskopię epiluminescencyjną (dokładność metody przekracza 95%) Czerniak charakteryzuje się rozprzestrzenianiem się pigmentu w samej płytce paznokcia, w naskórku i na powierzchni grzbietowej palca.
• Grzybica paznokci (jeśli płytka paznokcia jest zniszczona lub występuje przebarwienie lub krwotok)

Czerniak dłoniowo-podeszwowy

Brodawka podeszwowa - badając czerniaka pod lampą Wooda można zauważyć, że strefa przebarwień wykracza daleko poza granice nowotworu, określone w normalnym oświetleniu.

Czerniak desmoplastyczny

• Złośliwy nerwiak nerwiakowy (nerwiak nerwiak anaplastyczny)
• Niebieskie znamię komórkowe
• nerwiakowłókniak
• Blizna

Leczenie lokalnych stadiów choroby (I-II)

Wybór wcięcia chirurgicznego ustalany jest na podstawie wyników badania morfologicznego, a mianowicie grubości guza. Obecnie, gdy scena jest już ustawiona, zaleca się wykonanie następujących wcięć:

• 0,5 cm dla czerniaka in situ;
• 1,0 cm przy grubości guza Breslowa< 2 мм;
• 2,0 cm przy grubości guza 2 mm.

Zmodyfikowane opcje resekcji z mniejszymi marginesami są możliwe, aby zachować funkcję narządu w czerniaku skóry palców lub skóry małżowiny usznej.

W celu określenia grubości guza w pierwszym stadium zaleca się wykonanie biopsji wycinającej formacji barwnikowej z wcięciem nie większym niż 0,5 cm.W przypadku potwierdzenia rozpoznania MC bliznę po biopsji wycina się za pomocą duże wcięcie w ciągu 4-8 tygodni.

Jeśli biopsja wycinająca nie jest wykonywana ze względu na oczywistość diagnozy, nie zaleca się rozszerzania wgłębień widocznych krawędzi guza o więcej niż 3 cm, ponieważ bez dokładnej wiedzy o mikroetapie doprowadzi to do niepotrzebnych manipulacji związanych z zamknięciem rany p / o (na przykład różne rodzaje złożonych tworzyw sztucznych).

Nie zaleca się rutynowej profilaktycznej limfadenektomii lub przedoperacyjnej radioterapii zarówno regionalnych węzłów chłonnych, jak i okolicy guza pierwotnego Zaleca się wykonanie biopsji węzła wartowniczego (SLN), a następnie regionalnej limfadenektomii (w przypadku wykrycia przerzutów w węzeł) o grubości guza pierwotnego 0,75 mm Breslow.

Biopsję węzła wartowniczego wykonuje się w specjalistycznych placówkach wyposażonych w przeszkolony personel. Jeżeli placówka nie jest technicznie zdolna do wykonania SLNB, zaleca się dokładne badanie ultrasonograficzne regionalnych węzłów chłonnych, biopsję aspiracyjną cienkoigłową obszarów podejrzanych o przerzuty do węzła chłonnego. Nie zaleca się profilaktycznej limfadenektomii ani radioterapii. ) w SLNB: zdecydowanie zaleca się wykonanie jak największej liczby skrawków oraz, oprócz barwienia hematoksyliną i eozyną, barwienie immunohistochemiczne dla markerów specyficznych dla czerniaka (Melan A, Tyrosinase, S100, HMB45). Zaleca się rutynowe barwienie immunohistochemiczne, nawet w przypadku braku oznak zmian przerzutowych w zależności od barwienia hematoksyliną i eozyną.

W przypadku braku możliwości wykonania SLNB zaleca się dokładne zbadanie regionalnych węzłów chłonnych za pomocą ultrasonografii w kierunku podejrzanego węzła chłonnego, a następnie nakłucie cienkoigłą i badanie cytologiczne.

Leczenie czerniaka skóry III stopnia

Pacjenci z czerniakiem skóry w III stopniu zaawansowania stanowią niejednorodną grupę pacjentów pod względem taktyki leczenia. Z praktycznego punktu widzenia konieczne jest rozróżnienie między wyrostkiem resekcyjnym a nieoperacyjnym wyrostkiem miejscowo zaawansowanym (w tym konglomeraty węzłów chłonnych i/lub przerzuty przechodnie lub satelitarne – warianty kliniczne stopnia IIIB lub IIIC). Zaleca się wykonanie odpowiedniego wycięcia guza pierwotnego (jeśli nie zostało to wcześniej wykonane).

U pacjentów, u których w wyniku biopsji węzła wartowniczego stwierdzono przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, zaleca się wykonanie całkowitej limfadenektomii w okolicy anatomicznej, w której stwierdzono przerzuty do węzłów wartowniczych.

Podczas wykonywania limfadenektomii u pacjentów z czerniakiem skóry w III stadium zaleca się wykonanie jak najpełniejszego usunięcia tkanki okolicy anatomicznej, w węzłach chłonnych, w których wykrywane są przerzuty czerniaka (na przykład tkanka Ib-V szyi ( Ia - według wskazań), I-III poziomy błonnika w okolicy pachowej, powierzchowne i głębokie pachwinowe węzły chłonne).

W przypadku klinicznie uwarunkowanej zmiany głębokich pachwinowych węzłów chłonnych dużą uwagę należy zwrócić na zewnętrzne biodrowe węzły chłonne. Niektórzy badacze w przypadku masywnego uszkodzenia głębokich pachwinowych węzłów chłonnych (więcej niż 3) lub uszkodzenia węzła Pirogov-Rosenmuller-Kloke zalecają rozszerzenie zakresu operacji o usunięcie ipsilateralnych zewnętrznych węzłów chłonnych biodrowych, ponieważ częstotliwość ich zaangażowania może sięgać 20-24%.

• liczba usuniętych węzłów chłonnych;
• liczba dotkniętych węzłów chłonnych;
• charakter zmiany węzłów chłonnych:
• S uszkodzenie częściowe (liczba węzłów chłonnych);
• S całkowita zmiana (liczba węzłów chłonnych);
• S kiełkowanie torebki (liczba węzłów chłonnych).

W przypadku braku przeciwwskazań pacjentom po radykalnej limfadenektomii zaleca się zastosowanie immunoterapii uzupełniającej, informując o potencjalnych zaletach i ograniczeniach tej metody leczenia.

Zaleca się zaproponowanie pacjentom z dużym ryzykiem nawrotu regionalnego poradykalnej limfadenektomii, przy braku przeciwwskazań, profilaktycznej radioterapii pooperacyjnej na obszar dotkniętego limfokolektora, informując pacjenta o potencjalnych zaletach i ograniczeniach tej metody leczenie.

Badania wykazały, że radioterapia pooperacyjna zmniejsza ryzyko nawrotu regionalnego u pacjentów wysokiego ryzyka, ale nie ma wpływu na całkowity czas przeżycia. Czynniki wysokiego ryzyka nawrotu regionalnego obejmują:

• zaangażowanie w proces nowotworowy 4 lub więcej węzłów chłonnych;
• kiełkowanie przerzutów poza torebkę węzła chłonnego;

Badany schemat radioterapii wynosił w tym przypadku 48 Gy w 20 frakcjach przez nie więcej niż 30 dni.

W celu ustalenia wskazań do powołania leczenia uzupełniającego zaleca się ocenę ryzyka progresji i zgonu z powodu czerniaka skóry po radykalnym leczeniu chirurgicznym. Do oceny ryzyka zaleca się stosowanie klasyfikacji TNM AJCC/UICC 2009, która obejmuje główne czynniki prognostyczne.

Zaleca się oferowanie pacjentom z wysokim i pośrednim ryzykiem progresji po radykalnym zabiegu chirurgicznym (tj. pacjentom w stadium PV-III, tj. z guzem Breslowa o grubości 2,01-4,0 mm z owrzodzeniem powierzchniowym lub grubością Breslowa 4,01 mm lub większą, niezależnie od obecność owrzodzenia lub w przypadku uszkodzenia regionalnych węzłów chłonnych przy braku przeciwwskazań immunoterapię uzupełniającą, informującą pacjenta o potencjalnych zaletach i ograniczeniach tej metody leczenia.

Do chwili obecnej wykazano, że istnieje skuteczne leczenie uzupełniające czerniaka skóry rekombinowanym interferonem alfa 2 a, b (IFN alfa) i blokerami receptora MCA CTLA4 (ipilimumab). Wyniki najnowszej metaanalizy przeprowadzonej w 2013 roku wskazują na poprawę przeżycia wolnego od progresji po zastosowaniu interferonu alfa (ryzyko względne) = 0,83; 95% CI (przedział ufności) 0,78 do 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

• W rutynowej praktyce (poza zakresem badań klinicznych) nie zaleca się stosowania innych leków w schemacie uzupełniającym, z wyjątkiem leków IFN alfa, w tym ipilimumabu.
• W przypadku pacjentów radykalnie operowanych z powodu odległych przerzutów czerniaka skóry nie został on jeszcze opracowany. Zaleca się, aby tacy pacjenci byli obserwowani lub oferowali udział w badaniach klinicznych (jeśli takie istnieją).
• Nie zaleca się prowadzenia terapii uzupełniającej IFN alfa u pacjentów z MK o korzystnym rokowaniu i niskim ryzyku progresji choroby (stadium IA, IB, IIA).
• Nie zaleca się prowadzenia terapii uzupełniającej IFN alfa u pacjentów z MK, u których ryzyko związane z rozwojem działań niepożądanych podczas stosowania IFN przewyższa spodziewane korzyści.

Biorąc pod uwagę, że immunoterapia IFN alfa wiąże się ze znanym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, należy zidentyfikować grupę pacjentów, u których takie leczenie jest przeciwwskazane. Po przeanalizowaniu danych literaturowych eksperci doszli do wniosku, że ryzyko przewyższa korzyści wynikające z przepisywania IFN alfa w następujących przypadkach (ale nie tylko):

• ciężka depresja
• Marskość wątroby o dowolnej etiologii
• Choroby autoimmunologiczne
• Ciężka niewydolność narządów (serca, wątroby, nerek itp.)
• Ciąża lub planowana ciąża
• Łuszczyca

Niezdolność pacjenta do odpowiedniego wypełnienia zaleceń lekarza W związku z tym eksperci zalecają przed przepisaniem immunoterapii uzupełniającej interferonem, aby wykluczyć obecność wymienionych przeciwwskazań u pacjentów, jeśli to konieczne, korzystając z porady specjalistów (terapeuta, psychiatra, dermatolog itp. ). Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania do przepisywania leku, wskazane przez producenta w instrukcji użytkowania.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności uzupełniającego stosowania IFN alfa w czerniaku skóry u osób w wieku poniżej 18 lat ograniczają się do pojedynczych obserwacji, dlatego eksperci nie zalecają przepisywania IFN w tej kategorii pacjentów, z wyjątkiem przypadków autoimmunologicznego zapalenia tarczycy z wynik w pierwotnej niedoczynności tarczycy i pełna kompensacja leku. Jeśli w trakcie leczenia interferonem nie jest możliwe osiągnięcie kompensacji funkcji tarczycy, należy anulować IFN.

Zaleca się rozpoczęcie uzupełniającej immunoterapii nie później niż 9 tygodni po leczeniu chirurgicznym po całkowitym wygojeniu rany pooperacyjnej. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia uzupełniającego, jeśli od operacji minęło więcej niż 9 tygodni.

Przy zadowalającej tolerancji (i braku oznak progresji choroby podstawowej) maksymalny zalecany czas trwania leczenia wynosi 12 miesięcy.

Ze względu na brak danych na temat skuteczności innych schematów leczenia IFN alfa nie powinny one być stosowane w rutynowej praktyce.Istnieją również dowody na skrócenie czasu do progresji po zastosowaniu pegylowanego interferonu alfa w schemacie z pegylowanym IFN 6 μg/kg 1 raz w tygodniu * 4 tygodnie, potem 3 mcg/kg * raz w tygodniu * 23 miesiące Ten schemat również nie ma przewagi w zakresie przeżycia całkowitego lub przeżycia wolnego od progresji nad schematem z niską dawką, ale ma znaczną toksyczność. W związku z tym lek nie jest zalecany do rutynowego stosowania w leczeniu uzupełniającym czerniaka skóry.

Obecnie nie ma dowodów na przewagę wysokich dawek IFN alfa nad niskimi, uzyskaną w wyniku ich bezpośredniego porównania. Decyzja powinna również uwzględniać opinię pacjenta oraz dostępność preparatów IFN-alfa do leczenia.Badania z randomizacją nie wykazały korzyści ze stosowania przerywanych schematów leczenia interferonem-alfa, dlatego nie zaleca się ich stosowania w rutynowej praktyce.

Według licznych badań międzynarodowych zastosowanie chemioterapii adiuwantowej po radykalnym leczeniu czerniaka skóry w stopniu zaawansowania IIb-III nie przynosi korzyści klinicznych i nie zaleca się stosowania chemioterapii w rutynowej praktyce w leczeniu uzupełniającym czerniaka skóry.

Nie zaleca się stosowania induktorów IFN, innych interferonów (beta i gamma) w schemacie uzupełniającym czerniaka skóry. Dostępne dane z badań klinicznych wskazują, że interferon gamma nie jest skuteczny w schemacie uzupełniającym, w przypadku innych leków dostępne dane naukowe są niewystarczające do ich bezpiecznego stosowania.

Etap	TNM	Ryzyko	*1 Zalecane leczenie uzupełniające"
IA	T1a	niski	Nie zaleca się leczenia uzupełniającego w związku ze stopniem ryzyka
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Mediator	A. IFN alfa 3-5 milionów jednostek s/c x 3 r/tydzień. x 12 miesięcy B. IFN alfa 20 mln U/m2 IV w dniach 1-5 x 4 tygodnie, kolejne 10 mln szt/m2 s/c 3 r/tydzień x 11 miesięcy.
	T4a
IIC	T4b	Wysoki	A. IFN alfa 20 mln U/m2 i.v. w dniach 1-5 x 4 tygodnie, następnie 10 mln U/m2 s/c 3 r/tydzień. x 11 miesięcy B. IFN alfa 3-5 milionów jednostek s/c x 3 r/tydzień . x 12 miesięcy
IIIA	N1a-N2a w T1-4a	Mediator	A. IFN alfa 3-5 milionów jednostek s/c x 3 r/tydzień . x 12 miesięcy B. IFN alfa 20 mln U/m2 IV w dniach 1-5 x 4 tygodnie, kolejne 10 mln U/m 2 s/c 3 r/tydzień. x 11 miesięcy
IIIB	N1a N2a w T1-4b	Wysoki	A. IFN alfa 20 mln j./m 2 i.v. w dniach 1-5 x 4 tygodnie, kolejne 10 mln U/m 2 s/c 3 r/tydzień. x 11 miesięcy B. IFN alfa 3-5 mln s/c Jednostka x 3 r/tydzień. x 12 miesięcy
	N1b-N2b w T1-4a
IIIC	N1b-N2 w T1-4b
	N3
IV	M1a-c	Super wysoko	Skuteczność adiuwanta leczenie nie zostało udowodnione

* Kolejność trybów (A, B) podana jest zgodnie z poziomem istotności klinicznej dla tej grupy pacjentów. Zawsze należy wybierać tryb A, jeżeli nie można przeprowadzić trybu A, można go zastąpić trybem B.

Pacjentom ze wszystkich kohort należy zaproponować udział w badaniach klinicznych, jeśli jest to możliwe w placówce.

Ogólne zasady wyboru terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem skóry

Na wybór terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem skóry ma wpływ wiele czynników: biologiczna charakterystyka choroby, ogólny stan pacjenta i jego choroby współistniejące, dostępność metod leczenia – wszystkie muszą należy wziąć pod uwagę, aby w każdym przypadku pozostawić optymalny plan leczenia.

Zaleca się dokładne określenie częstości występowania choroby („stadium”) choroby w objętości MRI mózgu z kontrastem IV (nie więcej niż 4 tygodnie po rozpoznaniu); tomografia komputerowa klatki piersiowej lub (jeśli nie jest dostępne w ciągu 2 tygodni od rozpoznania) prześwietlenie klatki piersiowej; TK jamy brzusznej i miednicy z IV kontrastem lub (jeśli nie jest dostępne w ciągu 2 tygodni od rozpoznania) USG brzucha i miednicy; USG obwodowych węzłów chłonnych, obszary blizn pooperacyjnych. W przypadku reakcji na kontrast zawierający jod można zastąpić CT jamy brzusznej i miednicy małej dożylnym wzmocnieniem kontrastu za pomocą MRI z dożylnym wzmocnieniem kontrastu. CT lub MRI powinny być zawsze preferowane w stosunku do USG lub radiografii, aby ocenić rozległość choroby, chyba że ma to wpływ na czas trwania procesu zaawansowania. PET-CT może również zastąpić CT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy kontrastem dożylnym we wstępnej ocenie częstości występowania choroby.

Nie ma przekonujących dowodów na poprawę przeżywalności podczas stosowania PET-CT zamiast CT, zarówno do oceny pierwotnej chorobowości, jak i oceny efektu leczenia. W związku z tym zaleca się stosowanie najbardziej dostępnej metody diagnostycznej.

Zaleca się przeprowadzenie molekularnego badania genetycznego guza pod kątem obecności mutacji w eksonie 15 genu BRAF. Do badania można wykorzystać archiwalny materiał nowotworowy lub świeży materiał, który można uzyskać za pomocą biopsji (otwartej, gruboigłowej [biopsja gruboigłowa] itp.), jeśli ma to wpływ na wybór dalszej taktyki leczenia.

W przypadku braku mutacji w genie BRAF („typu dzikiego”) zaleca się wykonanie analizy biopsji guza pod kątem mutacji w genie CKIT (eksony 8, 9, 11, 13, 15, 18), jeśli może to wybór środka celowanego w leczeniu procesu przerzutowego.

W przypadku braku możliwości wykonania molekularnego badania genetycznego guza na obecność mutacji w genie BRAF (lub CKIT) w ciągu 4 tygodni od rozpoznania czerniaka przerzutowego (brak materiału do analizy, brak odpowiedniego sprzętu w placówce itp.), w przypadku braku innych przeciwwskazań, zaleca się rozpoczęcie terapii pacjenta zgodnie z paragrafem tych zaleceń.

Wybór terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem skóry z mutacją w genie BRAF

U pacjentów z mutacją w genie BRAF V600 zaleca się stosowanie w pierwszej linii leczenia monoterapii anty-PD1 lub skojarzenia inhibitorów BRAF i MEK, rozwój wyraźnych nieuleczalnych efektów toksycznych.

U pacjentów z dużą masą guza i wysokim wskaźnikiem progresji choroby preferowane jest połączenie inhibitorów BRAF i MEK.

• Nie zaleca się prowadzenia terapii inhibitorami BRAF lub skojarzeniem inhibitorów BRAF i MEK u pacjentów z nieznanym stanem nowotworu w związku z mutacją w genie BRAF, ponieważ istnieją dowody na możliwość paradoksalnej aktywacji szlaku sygnałowego ERK i przyspieszony wzrost guza podczas stosowania inhibitorów BRAF na liniach komórkowych bez mutacji w genie BRAF.
• Łączenie inhibitora BRAF i inhibitora MEK od różnych producentów nie jest zalecane, ponieważ takie połączenia nie zostały dobrze zbadane.

Biorąc pod uwagę specyficzny dermatologiczny profil działań niepożądanych tych leków, w szczególności ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego i innych nowotworów skóry, w trakcie leczenia należy wykonywać regularne badania skóry. W przypadku podejrzenia rozwoju raka płaskonabłonkowego lub rogowiaka kolczystokomórkowego konieczne jest ich chirurgiczne usunięcie, a następnie badanie histologiczne, natomiast leczenie inhibitorami BRAF lub skojarzeniem inhibitorów BRAF i MEK może być kontynuowane bez przerywania atrakcyjności i/lub bez zmniejszania dawki narkotyk.

Prowadząc z inhibitorami BRAF lub kombinacją inhibitorów BRAF i MEK zaleca się oceniać efekt leczenia co 8-10 tygodni, nie dopuszczając do przerw w przyjmowaniu leku na okres oceny efektu leczenia. Do oceny efektu terapii zaleca się stosowanie oceny stanu ogólnego chorego oraz metod diagnostyki radiologicznej, a także standardowych kryteriów odpowiedzi na leczenie cytostatyczne (RECIST 1.1 lub WHO).

Schematy leczenia inhibitorami BRAF i MEK

Schemat terapii	Narkotyk	Dawka	Dni odbioru	Czas trwania
Łączny	Wemurafenib Kobimetynib	960 mg 2 razy dziennie 60 mg raz dziennie dzień	codzienny	przez długi czas
			1 do 21 dzień, 7 dni przerwanie	przez długi czas
Łączny	Dabrafenib	150 mg 2 razy dziennie	codzienny	przez długi czas
	trametynib	2 mg 1 raz na dzień	codzienny	przez długi czas
Monoterapia	Wemurafenib	960 mg 2 razy w dzień	codzienny	przez długi czas
Monoterapia	Dabrafenib	150 mg 2 razy w dzień	codzienny	przez długi czas

Jeżeli na tle stosowania inhibitorów BRAF lub połączenia inhibitorów BRAF i MEK występują oznaki progresji choroby lub jeżeli występują objawy nietolerancji takiej terapii, przy zachowaniu zadowalającego stanu ogólnego pacjenta (ECOG 0-2 ) i przewidywana długość życia powyżej 3 miesięcy. zaleca się skierowanie pacjenta na terapię immunologicznymi modulatorami synaps – blokerami receptora PD1.

Schematy blokerów receptora PD1

Schemat terapia	Narkotyk	Dawka	Ścieżka wstępy	dni wstępy	Czas trwania
Monoterapia	niwolumab	3 mg/kg masy ciała ciało (ale już nie 240 mg)	ja/v kroplówka 60 minut	1 raz na 14 dni	przez długi czas
Monoterapia	pembrolizumab	2 mg/kg masy ciała ciało (ale już nie 200 mg)	ja/v kroplówka 30 minut	1 raz na 21 dzień	przez długi czas

Jeśli istnieją oznaki progresji choroby na tle stosowania inhibitorów BRAF, nie zaleca się przełączania pacjentów na terapię skojarzoną, ponieważ prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie pozostaje niskie, a mediana czasu do progresji nie przekracza 3 miesięcy.

Jeżeli na tle stosowania jednego z inhibitorów BRAF lub jednej z kombinacji inhibitora BRAF i MEK występują oznaki progresji choroby, nie zaleca się zmiany pacjenta na inny inhibitor BRAF lub inną kombinację inhibitora BRAF i MEK. Dostępne dane przedkliniczne sugerują podobne mechanizmy działania i oporności na wemurafenib/kobimetynib i dabrafenib/trametynib. Brakuje również informacji o występowaniu klinicznej skuteczności takiego przełącznika.

Z wolno postępującym przerzutowym i/lub miejscowo zaawansowanym czerniakiem (III nieoperacyjny – IV stopień) u pacjentów z przewidywaną długością życia co najmniej 6 miesięcy. w przypadku braku przeciwwskazań, niezależnie od statusu mutacji BRAF, stosowanie ipilimumabu jest zalecane po progresji choroby na tle standardowej terapii (blokery receptora PD1, inhibitory BRAF, połączenie inhibitorów BRAF i MEK) lub w przypadku nietolerancji.

Ipilimumab jest inhibitorem cytotoksycznego antygenu limfocytów T 4 (CTLA 4) i należy do kategorii leków immunoonkologicznych. Ipilimumab stosuje się w dawce 3 mg/kg i.v. jako 90-minutowy wlew co 3 tygodnie (tydzień 1., 4., 7. i 10.) w sumie 4 wstrzyknięciach (zbiorcze dane wykazały 17% 7-letnie przeżycie całkowite wśród wszystkich pacjentów z przerzutowym i/lub miejscowo zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem). Pierwsze badanie kontrolne zaleca się w 12. tygodniu od rozpoczęcia leczenia (przy braku klinicznych objawów wyraźnej progresji). Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia autoimmunologicznych zdarzeń niepożądanych (biegunka, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, endokrynopatie, zapalenie skóry), konieczne jest ich szybkie wykrycie i aktywne leczenie zgodnie z ogólnie przyjętymi algorytmami.

Schemat blokowania receptora CTLA4 w czerniaku skóry

W przypadku braku możliwości prowadzenia terapii (lub czasu oczekiwania na rozpoczęcie takiej terapii dłużej niż 1 miesiąc) inhibitorami BRAF lub skojarzeniem inhibitorów BRAF i MEK lub inhibitorów receptora PD1 lub CTLA4 w pierwszej lub drugiej linii u pacjentów z przerzutami lub nieresekcyjnymi czerniaka i mutacji w genie BRAF w guzie przy zachowaniu zadowalającego stanu ogólnego chorego (ECOG 0-2) i przewidywanej długości życia powyżej 3 miesięcy. Zaleca się chemioterapię cytotoksyczną.

Ten rodzaj leczenia jest mniej skuteczny pod względem wydłużenia ogólnej długości życia, czasu do progresji, częstości obiektywnych odpowiedzi na leczenie i, w większości przypadków, wiąże się z cięższymi działaniami niepożądanymi w porównaniu z inhibitorami BRAF lub połączeniem BRAF i MEK inhibitory lub inhibitory receptora PD1 lub CTLA4. W związku z tym, o ile to możliwe, należy unikać stosowania chemioterapii w pierwszej linii leczenia chorych z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem z mutacją w genie BRAF.

Schematy chemioterapii, które są powszechne w przerzutowym czerniaku skóry

Schemat terapii	Narkotyk	Dawka	Ścieżka wstępy	dni Przyjęcie	Czas trwania cykl, dni, tryb
Monoterapia	Dakarbazyna	1000 mg/m2	ja/v	1st	21 -28
Monoterapia	Dakarbazyna	250 mg/m2	ja/v	1-5	21 -28
Monoterapia	Temozolomid	200 mg/m2	w środku lub ja/v	1-5	28
Połączenie	Cisplatyna	20 mg/m2	ja/v	1-4
	Winblastyna	2 mg/m2		1-4	28
	Dakabazin	800 mg/m2		1
Połączenie	Paklitaksel	175 mg/m2	ja/v	1	21
	Karboplatyna	225 mg/m2		1
Monoterapia	Arabinopyran- ozylometyl itrosourea	1000 mg	ja/v powoli	dzień 1-3	28-35

Podczas prowadzenia chemioterapii zaleca się ocenę efektu leczenia po każdym 2-3 cyklu (co 7-12 tygodni). Do oceny efektu terapii zaleca się stosowanie oceny stanu ogólnego chorego oraz metod diagnostyki radiologicznej, a także standardowych kryteriów odpowiedzi na leczenie cytostatyczne (RECIST 1.1 lub WHO).

Wybór terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem skóry z mutacją w genie CKIT

U pacjentów z mutacją CKIT jako leczenie pierwszego rzutu zaleca się monoterapię anty-PD1 lub inhibitor CKIT imatynib. Leczenie imatinibem prowadzi się do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich skutków toksycznych, których nie można wyleczyć poprzez zmniejszenie dawki.

Schemat leczenia imatinibem w czerniaku skóry

Schemat terapii	Narkotyk	Dawka	Ścieżka wstępy	dni wstępy
Monoterapia	imatinib	400 mg 2 r / dzień	w środku	codzienny

Zaleca się ocenę efektu terapii przynajmniej raz na 8-10 tygodni terapii, unikając przerw w przyjmowaniu leku przez okres oceny efektu.W celu oceny efektu terapii zaleca się zastosowanie oceny efektu ogólny stan pacjenta i metody diagnostyki radiologicznej, a także standardowe kryteria odpowiedzi na leczenie cytostatyczne (RECIST 1.1 lub WHO).

Terapia imatynibem nie jest zalecana u pacjentów z nieznanym statusem nowotworu z powodu mutacji CKIT, ponieważ nie ma dowodów na korzyści kliniczne ze stosowania imatynibu u pacjentów bez mutacji aktywującej CKIT.

Jeżeli podczas stosowania imatynibu wystąpią oznaki progresji choroby, przy zachowaniu zadowalającego stanu ogólnego pacjenta (ECOG 0-2) i oczekiwanej długości życia powyżej 3 miesięcy. zaleca się prowadzenie terapii immunologicznymi modulatorami synaps – blokerami receptora PD1.

Inhibitory receptora Imatinib lub PD1 lub CTLA4 w pierwszej lub drugiej linii u chorych na przerzutowego lub nieoperacyjnego czerniaka z mutacją w genie CKIT w guzie przy zachowaniu zadowalającego stanu ogólnego pacjenta (ECOG 0-2) i oczekiwanej długości życia ponad 3 miesiące. możliwa chemioterapia cytotoksyczna.

Ten rodzaj leczenia jest mniej skuteczny pod względem wydłużenia ogólnej oczekiwanej długości życia, czasu do progresji, wskaźnika obiektywnych odpowiedzi na leczenie i, w większości przypadków, towarzyszą mu bardziej nasilone działania niepożądane w porównaniu z inhibitorami CKIT lub inhibitorami receptora PD1 lub CTLA4. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem i mutacją CKIT.

Wybór terapii pierwszego rzutu u pacjentów bez mutacji w genach BRAF lub CKIT

U pacjentów bez mutacji w genach BRAF lub CKIT, przy zachowaniu zadowalającego stanu ogólnego chorego (ECOG 0-2) i oczekiwanej długości życia powyżej 3 miesięcy. Za optymalną opcję terapii należy uznać immunologiczne modulatory synaps – blokery receptora PD1.

Z wyraźną progresją choroby podczas leczenia blokerami receptora PD1 u pacjentów z przewidywaną długością życia co najmniej 6 miesięcy. w przypadku braku przeciwwskazań, niezależnie od statusu mutacji BRAF, zaleca się stosowanie ipilimumabu.

Przy wyraźnym postępie choroby podczas terapii jednym z blokerów receptora PD1, nie ma podstaw naukowych do przełączania pacjentów na inny bloker receptora PD1. Dostępne dane przedkliniczne sugerują podobne mechanizmy działania i oporności na kniwolumab i pembrolizumab. Brakuje również informacji o występowaniu klinicznej skuteczności takiego przełącznika.

W przypadku braku możliwości prowadzenia terapii (lub czasu oczekiwania na rozpoczęcie takiej terapii powyżej 1 miesiąca) inhibitorami receptora PD1 lub CTLA4 w pierwszej lub drugiej linii u chorych na czerniaka przerzutowego lub nieresekcyjnego bez mutacji w genie BRAF lub CKIT w guza przy zachowaniu zadowalającego stanu ogólnego chorego (ECOG 0-2) i przewidywanej długości życia powyżej 3 miesięcy. Zaleca się chemioterapię cytotoksyczną.

Ten rodzaj leczenia jest mniej skuteczny pod względem wydłużenia ogólnej oczekiwanej długości życia, czasu do progresji, częstości obiektywnych odpowiedzi na leczenie i, w większości przypadków, towarzyszą mu bardziej nasilone działania niepożądane w porównaniu z inhibitorami receptora PD1 lub CTLA4. W związku z tym, o ile to możliwe, należy unikać stosowania chemioterapii w pierwszej linii leczenia chorych na przerzutowego lub nieoperacyjnego czerniaka bez mutacji w genach BRAF i CKIT.

Cechy oceny odpowiedzi na leczenie modulatorami

Immunologiczne modulatory synaps (inhibitory receptorów PD1 lub CTLA4) to zasadniczo nowa klasa leków, których działanie rozwija się w wyniku ekspozycji na elementy układu odpornościowego pacjenta. Same leki nie mają działania przeciwnowotworowego, a eliminację komórek nowotworowych osiąga się poprzez aktywację komórek układu odpornościowego pacjenta. To determinuje osobliwości rozwoju klinicznej i radiologicznej odpowiedzi na leczenie.

Zaleca się wykonanie wstępnej oceny radiologicznej odpowiedzi na leczenie nie wcześniej niż 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia (w przypadku braku klinicznego pogorszenia stanu pacjenta). Wielokrotne badania przeprowadza się po 8-12 tygodniach (przy braku klinicznego pogorszenia stanu pacjenta).

Inhibitory receptora PD1 stosuje się w sposób ciągły w odstępach 2 (niwolumab) lub 3 (pembrolizumab) tygodni do wystąpienia progresji lub nietolerancji, ale nie dłużej niż dwa lata terapii.

Jednak według badań przerwanie leczenia u pacjentów, u których uzyskano całkowitą, częściową odpowiedź na leczenie, nie prowadzi do progresji choroby.W związku z tym, biorąc pod uwagę trudności w dostępie do skutecznego leczenia, można zalecić przerwanie leczenia Inhibitory receptora PD1 także u pacjentów z potwierdzoną obiektywną odpowiedzią na leczenie (2 kolejne informacyjne badania radiologiczne [CT lub MRI] w odstępie co najmniej 8 tygodni) trwające dłużej niż 6 miesięcy.

Leczenie pacjentów ze specjalnymi postaciami klinicznymi miejscowego i miejscowo zaawansowanego czerniaka skóry

W przypadku miejscowo zaawansowanej postaci czerniaka skóry z izolowaną zmianą kończyny izolowana hipertermiczna perfuzja kończyny melfalanem. Zabieg ten ma ograniczoną skuteczność i może być zalecany jako metoda paliatywnego leczenia zachowawczego narządu u pacjentów z miejscowo zaawansowaną nieoperacyjną postacią czerniaka skóry, którzy nie odpowiedzieli na standardową terapię (inhibitory BRAF/MEK, immunologiczne modulatory synaps).

W przypadku rozległych zmian skórnych twarzy (czerniak złośliwy soczewicowaty) u pacjentów, którzy nie chcą poddać się rekonstrukcyjnej chirurgii plastycznej twarzy, jedną z zalecanych opcji leczenia jest zastosowanie imikwimodu w kremie jako środka na zmniejszenie obszaru złośliwego lentigo w okresie pooperacyjnym w przypadku przedłużonego wzrostu guza lub dodatnich marginesów resekcji lub jako samodzielne leczenie.

Do chwili obecnej nie ma zgody co do częstotliwości i intensywności obserwacji pacjentów z czerniakiem skóry.

Wszystkim pacjentom zaleca się unikanie oparzeń słonecznych, regularne przeprowadzanie samokontroli skóry i obwodowych węzłów chłonnych oraz niezwłoczne konsultowanie się z lekarzem w przypadku wykrycia jakichkolwiek nieprawidłowości. W oparciu o ryzyko progresji choroby zalecany jest następujący harmonogram badań.

Obserwacja pacjentów z bardzo niskim ryzykiem progresji choroby (Stopień 0) Pacjenci z niskim ryzykiem progresji (stadia I-IIA)

Zalecane badania fizykalne z dokładną oceną stanu skóry i obwodowych węzłów chłonnych co 6 miesięcy. przez 5 lat, a następnie corocznie. Przeprowadzanie badań instrumentalnych tylko według wskazań.

Pacjenci z wysokim ryzykiem progresji choroby (stadium IIB-III i stadium IV po usunięciu przerzutów pojedynczych)

• Zaleca się obserwację tej grupy pacjentów bez klinicznych objawów choroby co najmniej raz na 3 miesiące. przez 2 lata, a następnie co 6 miesięcy. przez 3 lata, a następnie corocznie. Ankieta obejmuje:
• badania fizykalne z dokładną oceną stanu skóry i obwodowych węzłów chłonnych;
• badanie instrumentalne (RG OGK, USG narządów jamy brzusznej, obwodowe i odległe węzły chłonne); według wskazań: tomografia komputerowa klatki piersiowej, tomografia komputerowa / rezonans magnetyczny narządów jamy brzusznej;
• u pacjentów z nowo rozpoznanymi przerzutami odległymi zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem dożylnym, aby wykluczyć przerzuty do mózgu.

Celem monitorowania jest wczesne wykrywanie progresji choroby w celu wczesnej chemioterapii lub leczenia operacyjnego resekcyjnych ognisk przerzutowych, guzów nawrotowych, a także metachronicznych guzów skóry.

To pierwszy materiał (i miejmy nadzieję, ostatni), który w całości skopiowałem. Faktem jest, że aby uzyskać dostęp do NCCN potrzebny jest login z hasłem, którego nie mam. I podejrzewam, że tam albo trzeba zapłacić, albo być Eskulapem. Nawet nie próbowałem się zarejestrować.

Amerykańska Krajowa Kompleksowa Sieć ds. Raka (NCCN) zmieniono zalecenia dotyczące leczenia czerniaka. Nowy poradnik został opublikowany na stronie internetowej organizacji.

Jako leczenie pierwszego rzutu W przypadku nieoperacyjnego lub zaawansowanego czerniaka eksperci zalecili stosowanie immunoterapii punktowej oraz terapii ukierunkowanej na BRAF u pacjentów z mutacją BRAF.

Immunoterapia proponuje się przeprowadzać w trybie mono z lekiem Keytruda (pembrolizumab) , Opdivo (niwolumab) lub połączenie niwolumabu i Yervoem (ipilimumab) .

Monoterapia ipilimumabem nie jest już zalecana przez NCCN ponieważ ostatnie badanie SprawdźMate 067 wykazali mniejszą skuteczność tej opcji leczenia w porównaniu z zastosowaniem inhibitorów PD-1 lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem.

Terapia celowana BRAF i w chorobie przerzutowej może obejmować skojarzone stosowanie inhibitorów BRAF/MEK z trametynibem/dabrafenibem lub wemurafenibem/kobimetynibem lub zastosowanie pojedynczego inhibitora BRAF, dabrafenibu lub wemurafenibu.

Terapia drugiej linii, zgodnie z nowymi zaleceniami, powinna być dobierana z uwzględnieniem ogólnego stanu pacjenta w skali ECOG. Pacjentom w ciężkim stanie (3-4 punkty wg ECOG) zaleca się optymalne leczenie wspomagające.

Pacjenci z wynikiem 0-2 powinni być leczeni na podstawie ich historii i statusu BRAF. Możliwe zastosowanie inhibitorów PD-1, dabrafenibu, wemurafenibu, kombinacji niwolumabu z ipilimumabem, dabrafenibu z trametynibem lub wemurafenibu z kobimetynibem.

NCCN- społeczność 25 największych ośrodków onkologicznych w Stanach Zjednoczonych. Jego zalecenia dotyczące leczenia różnych chorób nowotworowych są uznawane za jedne z najlepszych na świecie. Kilka razy w roku Rada Rewizyjna NCCN dokonuje przeglądu Standardów terapii lekowej biorąc pod uwagę dane z ostatnich badań klinicznych.

***********************

Dlaczego to ukradłem.

Po pierwsze, aby pokazać jeszcze raz, że chemioterapia, interferon (+ różne pochodne, takie jak Refnot) i interleukina „pogrążyły się w zapomnieniu”. Cóż, to jest etap, który minął. Na spotkania naszych onkologów mówią o tym samym.

Można mieć inny stosunek do Stanów Zjednoczonych (a ja uważam ten kraj, no cóż, przynajmniej ich polityczną i finansową elitę za generator wszystkich kłopotów w naszej małej kuli), ale pod względem medycyny i rozwoju nowe metody leczenia, wciąż wyprzedzają resztę. Nie da się od tego uciec, a nasi lekarze są tacy jak oni.

To prawda, trzeba tutaj pamiętać, że to wszystko popisuje się słabo w naszym kraju, ponieważ mimo wszystko zdecydowana większość nie ma możliwości zakupu / otrzymania leków celowanych i Yervy (ipilimumab), a Keytruda z Nivolumabem w Federacji Rosyjskiej nie zostały jeszcze głupio zarejestrowane, a rzadki obywatel może zebrać pieniądze na zakup za granicą na pełny roczny kurs (ale o Powinno to wziąć pod uwagę każdy pacjent., który przynajmniej trochę rozumie swoją perspektywę).

I po drugie, I to jest główny punkt, znowu nie znalazłem w rekomendacjach NIEJEDEN wzmianka o terminie „wirus onkolityczny”, Chociaż Imlygic, Imlygic lub T-VECׁׁ (talimogen laherparepvec) już zarejestrowany, aplikowany i na nim jest wiele badań.

To znaczy nie „żywy” Rigvirłotewski, ani „ Wirus nucastle", ani " Wirus sendai„Pomimo ogromnej wyprzedaży (głównie pół-podziemnych) dla leczenie czerniaka niezatwierdzone i przetestowane przez KAŻDEGO! w warunkach wymaganych do wykazania skuteczności. Z tego powodu zastanów się 100 razy, zanim przekażesz pieniądze komuś, kto nie jest jasny i dlaczego. Dakarbazyna i interferon są lepsze.

Wyróżnia się " Nowa szczepionka Vax» (NeuVax), który został wykorzystany do zakrojonych na szeroką skalę badań nad rakiem piersi (BC) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Search, ale według uczestników tych samych badań okazało się, że jest nieskuteczne i CT są przerywane.

I do sedna, zadaj sobie pytanie, dlaczego wszystkie „eksperymentalne leczenie” i „badania”, które wspominają o „wirusach”, zawsze wiążą się z jakimś rodzajem zapłaty. Niedługo dodam post na ten temat (rzeźbię od tygodnia ze zmiennym powodzeniem)

Nie choruj.

SUPLEMENT(na prośbę współwięźniów)

III stadium czerniaka. Do terapii pierwszego rzutu w obecności przejściowych przerzutów również zalecane Imlygic, Imlygic lub T-VECׁׁ (talimogen laherparepvec) . Tych. Możesz go usunąć skalpelem lub wstrzyknąć Imligik. Tutaj lekarz decyduje o wszystkim.

*** Przerzuty przejściowe definiuje się jako guzy śródlimfatyczne w skórze lub tkance podskórnej w odległości większej niż 2 cm od guza pierwotnego, ale nie poza najbliższą pulą regionalnych węzłów chłonnych.