Analiza genetycznych markerów trombofilii. Analiza trombofilii genetycznej: jak ważne są fakty dotyczące choroby

Co to jest? Trombofilia to patologia układu krążenia, objawiająca się naruszeniem hemostazy i tendencją do zakrzepicy. Choroba charakteryzuje się wieloma zakrzepicami i ich nawrotami. Ponad 40% populacji cierpi na patologię, a liczba ta rośnie z każdym rokiem.

Tworzenie się skrzepów krwi zakłóca normalny przepływ krwi, co prowadzi do zagrażających życiu konsekwencji: skrajnymi objawami są udar niedokrwienny i zawał serca. Najczęstsze powikłania to martwica tkanek i przewlekła.

Pacjent w większości przypadków nie podejrzewa, że ​​ma trombofilię, dopóki w jego ciele nie powstanie zakrzep krwi - zakrzep krwi. Dzieje się tak, ponieważ proces krzepnięcia krwi jest zaburzony. Aby zatrzymać jakiekolwiek krwawienie, nasz organizm musi zagęścić krew w tym obszarze.

Trombofilia – co to jest i jak się objawia?

Jeśli dana osoba cierpi na trombofilię, skrzep krwi przekroczy rozmiar niezbędny do zatrzymania krwawienia. W przyszłości zakrzep może wzrosnąć i całkowicie zablokować światło naczynia.

Pojawienie się zakrzepu krwi w ciele wykazuje następujące objawy trombofilii:

• Szybkie bicie serca - serce potrzebuje więcej wysiłku, aby przenieść krew ze skrzepami;
• duszność i trudności w oddychaniu (również związane z poprzednim czynnikiem);
• Drętwienie, bolesne uczucie i obrzęk kończyn - głównie nóg i stóp, ponieważ. najczęściej powstają tam skrzepy naczyniowe;
• Nieprzyjemne odczucia w klatce piersiowej podczas głębokiego oddechu;
• Kaszel z wydzieliną substancji zawierających krew;
• Wiele patologii ciąży i poronień (pierwszy debiut choroby u kobiet może wystąpić w czasie ciąży).

W mechanizmie krążenia znajdują się czynniki krzepnięcia i antykoagulanty. W normalnych warunkach ich aktywność jest w równowadze. Trombofilia jest naruszeniem jednego z nich: pacjent ma osłabienie czynników przeciwzakrzepowych lub wzrost aktywności czynników krzepnięcia krwi.

Trombofilia może być wrodzona i nabyta (biorąc pod uwagę przyczynę rozwoju). Jeśli dana osoba nie ma patologii genetycznych, może dojść do wzrostu krzepnięcia krwi z powodu:

• uszkodzenie naczyń;
• choroby układu krążenia;
• przyjmowanie agresywnych leków.

Istnieje niewielka szansa na uzyskanie predyspozycji do zakrzepicy, ale wzrasta wraz z niektórymi chorobami. Dlatego kompleksowe środki mają na celu wykluczenie rozwoju nabytej trombofilii jako powikłania podstawowej patologii (na przykład na tle itp.).

Trombofilia dziedziczna – geny i czynniki

W większości przypadków lekarze mają do czynienia z dziedziczną trombofilią, rodzic przekazuje dziecku geny trombofilii. Istnieje kilka czynników, które przyczyniają się do tendencji do tworzenia zakrzepów krwi:

1. Pierwotna anomalia genetyczna. Błąd w kodzie RNA, który programuje strukturę białek. Jest to złożona patologia obejmująca nieprawidłowość protrombiny G 202110A, niedobór białek C i S oraz antytrombiny III oraz mutację Leiden (patologia czynnika V).

Ponadto anomalie mogą pojawiać się osobno.

2. Niedobór protrombiny C i S. W wątrobie syntetyzowane jest białko zwane protrombiną C. Trombina aktywuje je, dzięki czemu protrombina S może zatrzymać krwawienie. Czynniki krzepnięcia V i VIII ulegają zniszczeniu, a krew nie tworzy skrzepów.

Niewystarczająca ilość protrombiny C i S prowadzi do zwiększonego tworzenia skrzepliny.

3. Niewystarczająca ilość antytrombiny III. Niedobór białka spowodowany jest zaburzeniami jego syntezy. Jest przenoszony w sposób autosomalny dominujący, to znaczy nie zależy od płci rodzica i dziecka, zawsze objawia się, jeśli jest dziedziczony (to znaczy, że z tą patologią nie ma zdrowych nosicieli patologicznego genu) .

Prawdopodobieństwo wyświetlenia nieprawidłowego genu zależy od wielu czynników. Mogą wystąpić przypadki, gdy zdrowie ludzkie jego wpływ będzie minimalny.

Antytrombina III jest jednym z najważniejszych elementów regulacji mechanizmu krzepnięcia krwi. W połączeniu z trombiną (białkiem, którego funkcją jest tworzenie skrzepów krwi) hamują one wzajemnie swoje działanie. Niedobór antytrombiny III zapobiega terminowej dezaktywacji trombiny, co prowadzi do wielokrotnego pojawiania się skrzepów.

4. Mutacja Leiden jest anomalią czynnika V. W normalnych warunkach piąty czynnik krzepnięcia krwi jest hamowany przez działanie białka C. Mutacja Leiden sugeruje, że czynnik V jest odporny na białko C, które stymuluje krzepnięcie krwi.

5. nadwyżka protrombiny. Protrombina to etap białkowy poprzedzający trombinę. Jego przyspieszona synteza przyczynia się do powstawania dużych skrzepów krwi. Konsekwencją anomalii protrombiny może być zablokowanie naczyń serca i mózgu, co objawia się zawałami serca i udarami mózgu w młodym wieku.

6. zespół antyfosfolipidowy. Fosfolipidy to składniki, które tworzą błony komórek nerwowych, naczyń krwionośnych i płytek krwi. Jeśli w organizmie wytwarzana jest nadmierna ilość przeciwciał, fosfolipidy ulegają zniszczeniu i zakłócają funkcjonalność komórek biorących udział w mechanizmie krzepnięcia i przerzedzania krwi.

Trombofilia genetyczna może być spowodowana kilkoma czynnikami, ale jej objawy i tak będą takie same. Polegają one na naruszeniu przepływu krwi w określonym obszarze ciała lub narządu ze wszystkimi wynikającymi z tego konsekwencjami.

Trombofilia w czasie ciąży - zagrożenia i działania

W większości przypadków dziedziczna trombofilia i ciąża są zgodne. Prawdopodobieństwo przeniesienia anomalii mechanizmu krzepnięcia krwi na dziecko w sposób autosomalny dominujący wynosi 50%. Według typu autosomalnego recesywnego jest on niższy i wynosi 25%, tj. od pokoleń mogą istnieć nosiciele patologicznego genu, w którym nie ma klinicznych objawów choroby.

Często trombofilia u przyszłej matki jest diagnozowana właśnie w czasie ciąży. Wynika to z faktu, że w okresie embriogenezy wzrasta krzepliwość krwi, ponieważ w ciele kobiety pojawia się dodatkowy krąg krążenia krwi - łożysko. Natura zadbała o zmniejszenie utraty krwi podczas procesu porodowego (podczas oddzielania łożyska).

Głównym ryzykiem dla kobiety z trombofilią jest poronienie - poziom krzepliwości krwi wzrasta 5-krotnie.

Może się to zdarzyć z powodu spontanicznego oderwania łożyska spowodowanego problemami z krążeniem. Poronienie jest możliwe zarówno bezpośrednio po poczęciu, jak i później.

Kobieta, która przestrzega wszystkich zaleceń lekarzy, jest zdolna do rodzenia płodu i porodu z trombofilią. Normalny termin narodzin dziecka u kobiety rodzącej z taką chorobą wynosi 35-36 tygodni. W tej chwili przedwczesny poród nie jest już niebezpieczny dla życia płodu i matki.

Trombofilia ma negatywny wpływ na dziecko w łonie matki po 10. tygodniu embriogenezy, objawiając się niedotlenieniem płodu. W naczyniach łożyska powstają mikrozakrzepy, które zapobiegają przedostawaniu się składników odżywczych i tlenu do organizmu dziecka. W przypadku braku leczenia trombofilii w czasie ciąży rozwój płodu jest opóźniony lub.

Drugi trymestr często przebiega bez powikłań, a od początku trzeciego dramatycznie wzrasta ryzyko przedwczesnego porodu. Kobietom w ciąży z trombofilią przepisuje się regularne badanie układu krzepnięcia krwi (koagulogram) i, jeśli to konieczne, wprowadzenie nowoczesnych antykoagulantów.

Diagnostyka i testy na trombofilię

Prawie niemożliwe jest określenie trombofilii za pomocą czynników zewnętrznych. Analiza trombofilii rozpoczyna się od określenia poziomu czerwonych krwinek i płytek krwi we krwi. Jeśli ogólna analiza wykazała wzrost liczby tych komórek, pacjentowi pokazano pewne badania mające na celu dokładne ustalenie diagnozy.

Mierzone są również inne wskaźniki składu krwi:

• Poziom - produkt rozpadu skrzepów krwi - wzrasta z powodu wzrostu liczby skrzepów krwi.
• Analiza APTT: w laboratorium naśladuje proces krzepnięcia. Zmniejszy się stopień aktywności czynników krzepnięcia, zmniejszy się również „czas trombinowy” - okres powstawania skrzepu krwi.
• poziom fibrynogenu. Przy nadmiernym krzepnięciu krwi jego ilość wzrasta.

Pomoże zdecydować, czy pacjent ma dziedziczną trombofilię, analiza czynników na mapie genetycznej. Tylko pełny obraz pozwoli nam szczegółowo rozważyć genetyczne czynniki trombofilii:

1. Mutacja hamująca aktywatora plazminogenu - tłumienie procesu fibrynolizy. Czynnik ten zapobiega rozszczepianiu się zakrzepów.
2. Patologia metabolizmu metioniny to wzrost poziomu homocysteiny w osoczu krwi. Gen MTHFR koduje enzym przekształcający homocysteinę w metioninę przy udziale witamin z grupy B.
3. - mutacja powoduje zbyt aktywną syntezę fibryny. Globulina pod wpływem enzymu trombiny przekształca się w fibrynę i sprzyja zakrzepicy.
4. Zmiana poziomu czynnika II - mutacja w kodowaniu protrombiny: zastąpienie guaniny (G) adeniną (A). Nie wpływa to na strukturę białka, ale wpływa na aktywność jego syntezy.
5. Zmiana agregacji płytek krwi. Aminokwas leucyna zostaje zastąpiony przez prolinę, aw białku integryna-beta występują mutacje.

To są najczęstsze markery. Istnieją również mniej powszechne patologie, które można zidentyfikować na podstawie mapy genetycznej. Wybór konkretnych badań pozostaje w gestii lekarza prowadzącego konkretnego pacjenta. Nie można przyporządkować wszystkich badań pod rząd, ponieważ są kosztowne.

Leczenie trombofilii - leki i dieta

Leczenie łagodnych stopni trombofilii polega na przyjmowaniu leków rozrzedzających krew. Pacjentowi pokazano leki takie jak Acenokumarol, Warfaryna. Przepisuje się również specjalną dietę: żywność, która przyczynia się do krzepnięcia krwi, jest wykluczona z diety. Zabrania się używania zielonej herbaty, szpinaku, sałaty, tłustych orzechów (orzechy włoskie, nerkowca) oraz wątroby jakiegokolwiek pochodzenia.

• Jeśli skrzepy krwi nadal aktywnie się tworzą, pacjent jest hospitalizowany, a terapia jest przepisywana na podstawie dożylnego podania niefrakcjonowanej heparyny (za pomocą pompy infuzyjnej - specjalnego urządzenia dozującego lek).
• Jeśli organizm osoby z trombofilią nie dostrzega lub reaguje negatywnie na struktury heparyny, zaleca się alternatywną terapię enoksaparyną sodową lub fondaparynuksem.

Z powodzeniem stosowano leki z kwasem acetylosalicylowym, dipirydamolem, pentoksyfiliną, klopidogrelem. W ramach kompleksowej terapii powinny być obecne witaminy z grupy B, E, kwas foliowy, alprostadil i kwas nikotynowy.

Celem leczenia trombofilii jest rozbicie jak największej liczby skrzepów krwi. Standardowy czas trwania terapii to 20-25 dni. Indywidualnie leczenie można przedłużyć do roku lub przepisać stałe przyjmowanie leków.

W razie nagłej potrzeby pacjentowi pokazuje się operację chirurgiczną, podczas której naczynia są ręcznie „oczyszczane” z skrzepów krwi. Po zabiegu konieczne jest przyjmowanie leków rozrzedzających krew przez co najmniej kolejne 2-3 tygodnie.

Kobiety w ciąży otrzymują podobne leczenie trombofilii, ale liczba przepisanych leków jest znacznie mniejsza. Przyszłym matkom zaleca się ograniczenie aktywności fizycznej i diety.

Prognoza

Trombofilia jest jedynie predyspozycją do powstawania zakrzepów krwi, a jeśli pacjent stosuje się do zaleceń dotyczących żywienia i przyjmowania leków profilaktycznych, ryzyko udaru i zawału serca jest minimalne.

W przypadku kobiet w ciąży i kobiet, które chcą począć dziecko, prawdopodobieństwo posiadania zdrowego dziecka zależy od indywidualnych cech genetycznych. Po ustaleniu przyczyny i mechanizmu patologii można obliczyć prawdopodobieństwo transmisji i manifestacji u dziecka.

„Wiedzieć, aby przewidywać;
przewidywać, aby działać;
działać, aby ostrzec”.
Sierpień Comte.

Pro et contra badania genetyczne kobiet w ciąży.

Bezdzietne kobiety nazywamy nieszczęśliwymi. Nigdy nie zaznaj poczucia macierzyństwa - ogromne... OGROMNE PRZEPRASZAM. My, lekarze, mimowolnie stajemy się świadkami cierpienia innych ludzi. Ale dzisiaj możemy powiedzieć „nie” temu kłopotowi. Teraz lekarz może naprawdę pomóc, zapobiec, wyleczyć chorobę, przywrócić radość istnienia.
W tym artykule omówimy poważny problem naszych czasów - trombofilię, jej udział w powikłaniach położniczych, geny determinujące rozwój trombofilii u kobiety, konsekwencje tej choroby, metody zapobiegania i leczenia.
Dlaczego omawiamy ten temat? Ponieważ nie ma większego cudu na świecie niż cud narodzin. Podziwiamy piękno zachodu słońca i zorzy polarnej, podziwiamy niebiański zapach kwitnącej róży. Ale wszystkie cuda i tajemnice naszej planety, wszystkie sekrety natury i tajemnice świata skłaniają głowę przed urodzeniem: Cud z wielkiej litery. Musimy, możemy uczynić życie kobiety bajką ze szczęśliwym zakończeniem, a nie tragedią jak życie NN. Tak więc, drogi doktorze, twoja uwaga jest poświęcona kluczowi do leczenia niepłodności, poronień, anomalii rozwojowych i wielu innych. Ratowanie życia kobiety i nienarodzonego dziecka to teraz realistyczne zadanie. Nowe życie w naszych rękach!

Trombofilia (TF) jest stanem patologicznym charakteryzującym się zwiększoną krzepliwością krwi oraz tendencją do zakrzepicy i zatorowości. Według licznych badań choroba ta w 75% jest przyczyną powikłań położniczych.
Klasycznie rozróżnia się dwa typy TF – nabyty (np. zespół antyfosfolipidowy) i dziedziczny1. W tym artykule skupimy się na dziedzicznym TF i genach polimorficznych2 (polimorfizmach), które go powodują.
Polimorfizm genetyczny niekoniecznie prowadzi do stanu chorobowego, najczęściej potrzebne są czynniki prowokujące: ciąża, okres poporodowy, unieruchomienie, operacja, uraz, nowotwory itp.
Biorąc pod uwagę specyfikę fizjologicznej adaptacji układu hemostazy do ciąży, zdecydowana większość genetycznych form trombofilii objawia się klinicznie właśnie podczas procesu ciążowego i, jak się okazało, nie tylko w postaci zakrzepicy, ale także w postaci typowych powikłań położniczych. W tym okresie w organizmie matki dochodzi do reorganizacji układu krzepnięcia, antykoagulacji i fibrynolizy, co prowadzi do wzrostu czynników krzepnięcia krwi o 200%. Również w trzecim trymestrze prędkość przepływu krwi w żyłach kończyn dolnych zmniejsza się o połowę z powodu częściowej mechanicznej niedrożności odpływu żylnego przez ciężarną macicę. Tendencja do zastojów krwi w połączeniu z nadkrzepliwością w czasie ciąży fizjologicznej predysponuje do rozwoju zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej. A przy istniejącym (genetycznym) TF ryzyko powikłań zakrzepowych i położniczych wzrasta dziesiątki i setki razy!
O jakiej krzywdzie mówimy? Jak TF wiąże się z powikłaniami położniczymi? Chodzi o to, że pełnoprawne krążenie łożyskowe zależy od zrównoważonego stosunku mechanizmów prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych. Dziedziczne TF prowadzą do zaburzenia tej równowagi na korzyść mechanizmów prokoagulacyjnych. W przypadku TF głębokość inwazji trofoblastów zmniejsza się, a implantacja jest wadliwa. Jest to przyczyną niepłodności i wczesnych strat przedzarodkowych. Naruszenie maciczno-łożyskowego i płodowo-łożyskowego przepływu krwi z powodu rozwoju zakrzepicy naczyniowej jest patogenetyczną przyczyną takich powikłań jak niepłodność o nieznanym pochodzeniu, zespół poronienia nawykowego, oderwanie prawidłowo zlokalizowanego łożyska, stan przedrzucawkowy, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, utrata płodu zespół (nierozwinięta ciąża, urodzenie martwego dziecka), śmiertelność noworodków jako powikłanie porodu przedwczesnego, ciężki stan przedrzucawkowy, niewydolność łożyska), zespół HELLP, nieudane próby zapłodnienia in vitro.

Zapobieganie (przepisy ogólne)

*Profilaktyka powikłań położniczych w trombofilii powinna rozpocząć się przed ciążą.
* Krewni pacjenta, którzy mają te same wady, powinni otrzymać odpowiednią profilaktykę.
*Swoista profilaktyka dla określonej mutacji (patrz rozdziały dotyczące polimorfizmów)

Leczenie (przepisy ogólne)
* Terapia przeciwzakrzepowa, niezależnie od mechanizmu trombofilii: heparyna drobnocząsteczkowa (nie przenika przez łożysko, stwarza małe ryzyko krwawienia, nie ma działania teratogennego i embriotoksycznego). U kobiet z grupy największego ryzyka (genetyczna TF, przebyta zakrzepica, nawracająca zakrzepica) wskazane jest leczenie przeciwzakrzepowe przez całą ciążę. W przeddzień porodu zaleca się przerwanie terapii heparyną drobnocząsteczkową. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w okresie poporodowym zostaje wznowione po 6-8 godzinach i prowadzone przez 10-14 dni.
*Multiwitaminy dla kobiet w ciąży
*Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (omega-3 - wielonienasycone kwasy tłuszczowe) i antyoksydanty (mikrohydryna, witamina E)
*Swoiste leczenie określonej mutacji (patrz sekcje dotyczące polimorfizmów)

Kryteria skuteczności terapii:
*Kryteria laboratoryjne: normalizacja poziomu markerów trombofilii (kompleks trombina-antytrombina III, fragmenty P1+2 protrombiny, produkty degradacji fibryny i fibrynogenu), liczba płytek krwi, agregacja płytek
*Kryteria kliniczne: brak epizodów zakrzepowych, stan przedrzucawkowy, niewydolność łożyska, odklejenie łożyska

Grupy ryzyka:
* kobiety ciężarne z obciążonym wywiadem położniczym (ciężkie postacie stanu przedrzucawkowego, rzucawka, nawracające poronienia i inne patologie położnicze)
*pacjentki z nawracającą zakrzepicą lub epizodem zakrzepicy w wywiadzie lub w tej ciąży
*pacjenci z obciążonym wywiadem rodzinnym (obecność krewnych z powikłaniami zakrzepowymi poniżej 50 roku życia - zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar mózgu, zawał serca, nagły zgon)

Przyjrzyjmy się szczegółowo polimorfizmom, które są inicjatorami TF:
Geny układu krzepnięcia krwi
gen protrombiny (czynnik II) G20210A
gen czynnika 5 (mutacja Leiden) G1691A
gen fibrynogenu FGB G-455A
Gen glikoproteiny Ia (integryna alfa-2) GPIa C807T
płytkowy gen receptora fibrynogenu GPIIIa 1a/1b
polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białek C i S, antytrombiny III
gen receptora białka S PROS1 (duża delecja)
Geny „toracity”
gen inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 4G/5G
Geny za naruszenie napięcia naczyniowego
gen syntazy NO NOS3
enzym konwertujący angiotensynę gen ACE (ID)
Gen GNB3 C825T
Geny metabolizmu
gen reduktazy metylenotetrahydrofolianowej MTHFR C677T

Gen protrombiny (czynnik II) G20210A
Funkcja: koduje białko (protrombinę), które jest jednym z głównych czynników układu krzepnięcia
Patologia: zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 20210 następuje w nieczytelnym regionie cząsteczki DNA, więc nie ma zmian w samej protrombinie w obecności tej mutacji. Możemy wykryć od półtora do dwóch razy większe ilości chemicznie normalnej protrombiny. Rezultatem jest tendencja do zwiększonej zakrzepicy.

Dane polimorfizmu:
*częstotliwość występowania w populacji - 1-4%
*przypadki u kobiet w ciąży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wywiadzie - 10-20%
4

Objawy kliniczne:
*niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie, stan przedrzucawkowy, stan przedrzucawkowy, przedwczesne odwarstwienie prawidłowo zlokalizowanego łożyska, nawracające poronienia, niewydolność łożyska, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu, zespół HELLP
* zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa, niestabilna dusznica bolesna i zawał mięśnia sercowego.
Mutacja w genie protrombiny jest jedną z najczęstszych przyczyn wrodzonej trombofilii, ale testy czynnościowe protrombiny nie mogą być stosowane jako ważne testy przesiewowe. Konieczna jest diagnostyka PCR w celu zidentyfikowania ewentualnego defektu genu protrombiny.
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG - norma
Obecność patologicznego allelu A (genotyp GA, GG) - zwiększone ryzyko TF i powikłań położniczych

*Aspiryna w małych dawkach i podskórna heparyna drobnocząsteczkowa przed ciążą
Podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta setki razy!

Gen czynnika 5 (mutacja Leiden) G1691A

Funkcja: koduje białko (czynnik V), które jest najważniejsze
składnik układu krzepnięcia krwi.

Patologia: Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V (zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 1691) prowadzi do zastąpienia argininy glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym będącym produktem tego genu. Mutacja prowadzi do oporności (odporności) czynnika 5 na jeden z głównych fizjologicznych antykoagulantów - aktywowane białko C. Skutkiem tego jest wysokie ryzyko zakrzepicy, ogólnoustrojowej endoteliopatii, mikrozakrzepicy i zawału łożyska, upośledzenia maciczno-łożyskowego przepływu krwi.

Dane polimorfizmu:
*częstotliwość występowania w populacji - 2-7%
*zapadalność u kobiet w ciąży z ŻChZZ - 30-50%
*dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
*niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie, stan przedrzucawkowy, stan przedrzucawkowy, przedwczesne odwarstwienie prawidłowo zlokalizowanego łożyska, poronienie nawykowe, niewydolność łożyska, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu, zespół HELLP,
*zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa.3
Znaczenie kliniczne: Genotyp GG jest normalny. Patologiczny allel A (genotyp GA, GG) - zwiększone ryzyko TF i powikłań położniczych.
Należy pamiętać, że połączenie mutacji Leiden z ciążą, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, wzrost poziomu homocysteiny, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w osoczu zwiększa ryzyko rozwoju TF.

Wskazania do badań:
*Historia powtarzających się ŻChZZ
*Pierwszy epizod ŻChZZ przed 50 rokiem życia
*Pierwszy epizod ŻChZZ z nietypową lokalizacją anatomiczną
*Pierwszy epizod ŻChZZ wystąpił w związku z ciążą, porodem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, hormonalną terapią zastępczą
*Kobiety, które dokonały samoistnego poronienia w II i III trymestrze ciąży o nieznanej etiologii

Dodatkowa terapia i profilaktyka:
* W przypadku heterozygot (G/A) nawroty są rzadkie, dlatego długotrwałą terapię przeciwzakrzepową prowadzi się u nich tylko z nawracającą zakrzepicą w wywiadzie
*Aspiryna w małych dawkach i podskórne wstrzyknięcia heparyny drobnocząsteczkowej przed ciążą, przez cały okres ciąży i sześć miesięcy po porodzie.

Gen reduktazy metylenotetrahydrofolianu MTHFR C677T

Funkcja: koduje enzym reduktazę metylenotetrahydrofolianową, który jest kluczowym enzymem w cyklu kwasu foliowego i katalizuje go
konwersja homocysteiny do metioniny.

Patologia: Normalnie poziom homocysteiny w osoczu jest niski podczas ciąży. Można to postrzegać jako fizjologiczną adaptację organizmu matki, mającą na celu utrzymanie odpowiedniego krążenia krwi w łożysku.

Zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 677 prowadzi do zmniejszenia aktywności funkcjonalnej enzymu do 35% wartości średniej.
Efektem jest wzrost poziomu homocysteiny we krwi, co powoduje dysfunkcję śródbłonka w czasie ciąży.

Dane polimorfizmu:
* częstość występowania homozygot w populacji wynosi 1o-12%
* częstość występowania heterozygot w populacji - 40%
*zapadalność u kobiet w ciąży z ŻChZZ - 10-20%
*dziedziczenie autosomalne recesywne

Objawy kliniczne:
* stan przedrzucawkowy, przedwczesne odwarstwienie prawidłowo zlokalizowanego łożyska, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przedporodowa śmierć płodu
* wada rozwoju cewy nerwowej płodu (rozszczep kręgosłupa), bezmózgowie, upośledzenie umysłowe dziecka, „rozszczep wargi”, „rozszczep podniebienia”
*przedwczesny rozwój chorób sercowo-naczyniowych (miażdżyca!), zakrzepicy tętniczej i żylnej.
Należy pamiętać, że sam ten polimorfizm jest w stanie wywołać oporność na czynnik 5 na aktywowane białko C poprzez wiązanie homocysteiny z aktywowanym czynnikiem 5.
Oznacza to, że może powodować wszystkie kliniczne objawy mutacji Leiden (patrz wyżej).
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
* kwas foliowy (4 mg/dzień) w połączeniu z witaminą B6, B12
* suplementacja diety kwasem foliowym: występującym w dużych ilościach w liściach roślin zielonych - ciemnozielone warzywa liściaste (szpinak, sałata, szparagi), marchew, drożdże, wątroba, żółtko jaja, ser, melon, morele, dynia, awokado, fasola , mąka pełnoziarnista i żytnia ciemna.
Gen inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 4G/5G

Funkcja: koduje białko inhibitora aktywatora plazminogenu, które odgrywa ważną rolę w regulacji fibrynolizy, a także jest integralnym składnikiem procesu implantacji jaja płodowego.
Patologia: obecność 4 guanin zamiast 5 w strukturze genu inhibitora aktywatora plazminogenu prowadzi do wzrostu jego aktywności funkcjonalnej.
Rezultatem jest wysokie ryzyko zakrzepicy.
Dane polimorfizmu:
*częstość występowania u heterozygot populacji 4G/5G – 50%
*częstotliwość homozygot 4G/4G - 26%
*częstość występowania u kobiet w ciąży z TF - 20%
*dziedziczenie autosomalne dominujące

Objawy kliniczne:
*wczesne i późne poronienia, rozwój wczesnej i późnej gestozy, przedwczesne odklejenie prawidłowo zlokalizowanego łożyska, niewydolność płodowo-łożyskowa, stan przedrzucawkowy, rzucawka, zespół HELLP
* powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica tętnic i żył, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, powikłania onkologiczne

Znaczenie kliniczne:
Genotyp 5G/5G jest normalny
Patologiczny allel 4G (4G/4G, 4G/5G – genotyp) – wysokie ryzyko rozwoju TF i powikłań położniczych.

Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*niskie dawki kwasu acetylosalicylowego i niskie dawki heparyny drobnocząsteczkowej
*niska wrażliwość na terapię aspiryną
* witaminy przeciwutleniacze C, E
*czysta woda pitna 1,5-2 l/dzień

Gen fibrynogenu FGB G455A

Funkcja: koduje białko fibrynogenu (a dokładniej jeden z jego łańcuchów), które jest wytwarzane w wątrobie i zamienia się w nierozpuszczalną fibrynę, będącą podstawą skrzepu krwi podczas krzepnięcia krwi.

Patologia: zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 455 prowadzi do zwiększenia wydajności genów, co powoduje hiperfibrynogenemię i wysokie ryzyko rozwoju TF, czyli tworzenia skrzepów krwi.

Dane polimorfizmu:
Częstość występowania heterozygot (G/A) w populacji - 5-10%

Objawy kliniczne:
* Udar mózgu, choroba zakrzepowo-zatorowa, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych,
* nawykowe poronienie, nawykowe aborcje, niewydolność łożyska, niedostateczna podaż składników odżywczych i tlenu do płodu
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG - norma
Obecność patologicznego allelu A zwiększa ryzyko hiperfibrynogenemii, a tym samym patologii ciąży
Należy pamiętać, że hiperhomocysteinemia (MTHFR C677T) powoduje również hiperfibrynogenemię.

Główną terapią i zapobieganiem powikłaniom położniczym w tym przypadku będzie odpowiednie leczenie antykoagulantami (heparyna drobnocząsteczkowa).

Gen płytkowego receptora fibrynogenu GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Funkcja: koduje podjednostkę beta-3 kompleksu integryn powierzchniowego receptora płytkowego GPIIb/IIIa, znanego również jako glikoproteina-3a (GPIIIa). Zapewnia interakcję płytki krwi z fibrynogenem osocza krwi, co prowadzi do szybkiej agregacji (sklejania) płytek krwi, a tym samym do późniejszego odciążenia uszkodzonej powierzchni nabłonka.

Patologia: substytucja nukleotydów w drugim eksonie genu GPIIIa, prowadząca do zastąpienia leucyny proliną w pozycji 33.
*Następuje zmiana struktury białka, która prowadzi do wzrostu zdolności płytek krwi do agregacji.
* Drugi mechanizm polega na tym, że zmiana struktury białka prowadzi do zmiany jego właściwości immunogennych, rozwija się reakcja autoimmunologiczna, co z kolei powoduje naruszenie krzepliwości krwi.

Dane polimorfizmu:
*częstotliwość występowania w populacji - 16-25%

Objawy kliniczne:
*Tętnicze powikłania zakrzepowe
*Zaostrza działanie innych polimorfizmów, takich jak mutacja Leiden.

Znaczenie kliniczne:
Leu33 Leu33 - genotyp - norma
Allel Pro33 - zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej

Terapia uzupełniająca i profilaktyka
*Leki przeciwpłytkowe nowej generacji – antagoniści receptora IIb/IIIa – terapia patogenetyczna

Gen GNB3 C825T

F funkcjonować: jest wtórnym nośnikiem sygnału z receptora na powierzchni komórki do jądra

Patologia: mutacja punktowa w genie białka G – zastąpienie cytozyny (C) przez tyminę (T) w pozycji 825 prowadzi do zaburzenia funkcji tego wtórnego nosiciela. W efekcie sygnały przestają wnikać do jądra, a humoralna regulacja agregacji płytek zostaje zakłócona.

Znaczenie kliniczne: sam polimorfizm nie odgrywa dużej roli w patogenezie trombofilii, jednak tylko w przypadku jego obecności możliwa jest manifestacja opisanego powyżej polimorfizmu GPIIIa 1a/1b.

Gen syntazy NO NOS3 (4a/4b)

Funkcjonować: kody dla syntazy tlenku azotu (NOS), która syntetyzuje tlenek azotu, który bierze udział w rozszerzaniu naczyń krwionośnych (rozluźnieniu mięśni naczyniowych), wpływa na angiogenezę i krzepnięcie krwi.

Patologia: obecność czterech powtórzeń sekwencji nukleotydowej (4a) zamiast pięciu (4b) w genie syntazy tlenku azotu prowadzi do zmniejszenia produkcji NO, głównego środka rozszerzającego naczynia, który zapobiega tonicznym skurczom naczyń neuronalnych, endokrynnych lub miejscowych początek.

Dane polimorfizmu:
Częstość występowania w populacji homozygot 4a/4a wynosi 10-20%

Objawy kliniczne:
dysfunkcja śródbłonka.
Polimorfizm przyczynia się do rozwoju gestozy, stanu przedrzucawkowego, niedotlenienia płodu, opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego.
Również ten polimorfizm determinuje rozwój zespołu metabolicznego, który negatywnie wpływa na tło hormonalne kobiety, co może również niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży.

Znaczenie kliniczne:
4b/4b - normalny wariant polimorfizmu w formie homozygotycznej; 4b/4a ​​– heterozygotyczna forma polimorfizmu; 4a/4a – zmutowany wariant polimorfizmu związany ze zwiększonym ryzykiem zachorowań, w postaci homozygotycznej
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Obecnie nie ma leczenia patogennego. Należy jednak pamiętać, że taki polimorfizm zaostrza obraz kliniczny innych polimorfizmów, które zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowych.
Możliwe jest przepisanie środków rozszerzających naczynia krwionośne w celu poprawy dopływu krwi do płodu, ale badania na ten temat nie zostały jeszcze przeprowadzone.
W celu zapobiegania zespołowi metabolicznemu oraz w przypadku nadwagi, insulinooporności, dyslipidemii u kobiety ciężarnej konieczne jest przepisanie diety – zbilansowanej normokalorycznej i niezrównoważonej normokalorycznej. Polimorfizm determinuje rozwój nadciśnienia tętniczego u osoby, dlatego warto przepisać aktywność fizyczną - trening cardio - nie tylko podczas ciąży, ale zawsze po niej.

Gen glikoproteiny Ia (integryna alfa-2) GPIa C807T

Funkcjonować: glikoproteina Ia jest podjednostką receptora płytkowego dla kolagenu, czynnika von Willebranda, fibronektyny i lamininy. Oddziaływanie z nimi receptorów płytkowych prowadzi do przyczepienia płytek do ściany uszkodzonego naczynia i ich aktywacji. Tak więc glikoproteina Ia odgrywa ważną rolę w hemostazie pierwotnej i wtórnej.

Patologia: zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 807 prowadzi do wzrostu jej aktywności funkcjonalnej. Zwiększa się szybkość adhezji płytek krwi do kolagenu typu 1.
Rezultatem jest zwiększone ryzyko zakrzepicy, udaru, zawału mięśnia sercowego

Dane polimorfizmu:
*częstotliwość występowania w populacji - 30-54%

Objawy kliniczne:
*choroba sercowo-naczyniowa, zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa, zawał mięśnia sercowego,
* łagodna skłonność do zakrzepicy (nasilone działanie innych polimorfizmów predysponujących organizm do trombofilii)

Znaczenie kliniczne:
Genotyp CC - normalny
Allel T - zwiększone ryzyko zakrzepicy i patologii ciąży

Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Leczenie patogenetyczne nie zostało dotychczas opracowane.

Gen ACE (ID) konwertazy angiotensyny

Funkcjonować: konwersja nieaktywnej formy angiotensynogenu do angiotensyny
Patologia: delecja (delecja D) i insercja (insercja I) sekwencji nukleotydowej w genie enzymu konwertującego angiotensynę. Jeśli dana osoba ma allel D, zwiększa się ryzyko wystąpienia dysfunkcji śródbłonka.
Dysfunkcja śródbłonka determinuje skłonność organizmu do zakrzepicy.

Objawy kliniczne:
Zakrzepica żylna i powikłania zakrzepowo-zatorowe, poród przedwczesny, zespół utraty płodu

Znaczenie kliniczne:
II-genotyp - norma
Allel D – zwiększa ryzyko wystąpienia dysfunkcji śródbłonka, która jest podstawą wszystkich powyższych powikłań położniczych.

Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Terapia patogenetyczna nie została opracowana. Należy jednak pamiętać, że allel D tego genu nasila patologiczne przejawy innych polimorfizmów predysponujących do trombofilii.
Należy również wiedzieć, że ten polimorfizm (allel D) jest genetycznym składnikiem zespołu metabolicznego, którego obecność zaburza hormonalne tło kobiety. To oczywiście może niekorzystnie wpłynąć na przebieg ciąży. Dlatego, aby zapobiec rozwojowi zespołu metabolicznego lub jeśli kobieta ma nadwagę, insulinooporność, dyslipidemię, takiej pacjentce należy zalecić dietę normokaloryczną niezrównoważoną w lipidach i odpowiednią aktywność fizyczną (pływanie, joga itp.).

Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białka C

Funkcjonować: białko C jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Wraz z innymi składnikami tworzą kompleks, który zapobiega nadmiernej zakrzepicy.

Patologia: do nieuregulowanej progresji kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia skrzepliny.

Dane dotyczące niedoboru białka C:
*częstotliwość występowania w populacji - 0,2-0,4%
Objawy kliniczne:
* zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa (zwłaszcza tętnica płucna), nawracające zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych
* mikrozakrzepica łożyska i związane z nią zaburzenia krążenia płodowo-łożyskowego
*noworodkowa, koagulopatia; zespół piorunującej plamicy noworodkowej (objawiający się wybroczynami w okolicach głowy, tułowia, kończyn, któremu często towarzyszy zakrzepica i zawały mózgu; liczne owrzodzenia i martwica skóry)5

Znaczenie kliniczne:
Istnieje wiele znanych polimorfizmów, które determinują niedobór białka C, ale nie ma znanego polimorfizmu, który z dużym prawdopodobieństwem determinuje patologię. Dlatego wiodącą metodą wykrywania patologii jest biochemiczne badanie krwi.
Stężenie 0,59-1,61 µmol / l - norma
Stężenie 30-65% normy (poniżej 0,55 µmol/l) - heterozygotyczny niedobór białka C

Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*wlew koncentratu białka C lub aktywowanego białka S
*przy niedoborze białka C nawroty są rzadkie, dlatego długotrwałą terapię przeciwzakrzepową prowadzi się tylko przy nawracającej zakrzepicy w wywiadzie
*możliwy rozwój martwicy skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej podczas przyjmowania antykoagulantów pośrednich
*jednocześnie z warfaryną konieczne jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej

Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białka S

Funkcjonować: białko S jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Wraz z innymi składnikami tworzą kompleks, który zapobiega nadmiernej zakrzepicy.

Patologia: Utrata interakcji między tym przeciwzakrzepowym kompleksem a czynnikami kaskady krzepnięcia prowadzi do: do nieuregulowanej progresji kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia skrzepliny
Wyróżnia się trzy rodzaje niedoboru białka S: obniżenie poziomu antygenowego białka S, zarówno całkowitego, jak i wolnego, zmniejszenie aktywności białka S (typ 1), zmniejszenie aktywności białka S na normalnym poziomie antygenu (typ 2), działalność (typ 3)
Dane dotyczące niedoboru białka S:
*zapadalność u kobiet w ciąży z ŻChZZ - 2-10%
*autosomalny dominujący typ badania

Objawy kliniczne:
*zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza
*poronienie samoistne, wewnątrzmaciczna śmierć płodu
Znaczenie kliniczne:
Do tej pory znanych jest wiele mutacji predysponujących organizm do niedoboru białka S, jednak nie jest jeszcze możliwe wyizolowanie z nich polimorfizmu wiodącego.
Niedawno odkryto polimorfizm, który w 95% przypadków powoduje niedobór białka S pierwszego typu. Jest to mutacja w genie receptora białka PROS1 (duża delecja). Jednak rola tej mutacji w rozwoju patologii położniczej nie jest jeszcze wystarczająco jasna.
Aby zidentyfikować tę patologię, należy wykonać biochemiczne badanie krwi.

Dodatkowa terapia i profilaktyka:
* przy niedoborach białka S nawroty rzadko występują, dlatego długotrwałą terapię przeciwzakrzepową prowadzi się w nich tylko z nawracającą zakrzepicą w wywiadzie
* zażywanie warfaryny może powodować martwicę skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej

Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór antytrombiny III

Funkcjonować: antytrombina III jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Wraz z innymi składnikami tworzy kompleks zapobiegający nadmiernej zakrzepicy.

Patologia: Utrata interakcji między tym przeciwzakrzepowym kompleksem a czynnikami kaskady krzepnięcia prowadzi do: do nieuregulowanej progresji kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia skrzepliny.
Dziedziczny niedobór antytrombiny III może objawiać się zmniejszeniem syntezy tego białka (typ I) lub naruszeniem jego aktywności funkcjonalnej (typ II)

Dane dotyczące niedoboru antytrombiny III:
*częstotliwość występowania w populacji - 0,02%
*zapadalność u kobiet w ciąży z ŻChZZ - 1-5%
*dziedziczenie autosomalne dominujące

Objawy kliniczne:
*niedobór antytrombiny u noworodka – duże ryzyko wystąpienia zespołu niewydolności oddechowej, krwotoku śródczaszkowego
* zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, żył nerkowych i żył siatkówki
* mikrozakrzepica łożyska; naruszenie płodowo-łożyskowego przepływu krwi
Znaczenie kliniczne: W chwili obecnej zidentyfikowano dużą liczbę mutacji, które determinują niedobór antytrombiny III. Jednak do ich manifestacji konieczne jest ich połączenie. Obecnie nie jest znana taka mutacja, która z bardzo dużym prawdopodobieństwem determinowałaby niedobór antytrombiny III. Dlatego diagnoza tej mutacji odbywa się zgodnie z parametrami biochemicznymi (biochemiczne badanie krwi).

Dodatkowa terapia i profilaktyka:
1) wlew koncentratu antytrombiny III;
2) należy pamiętać, że u pacjentów z tą mutacją zakrzepica nawraca bardzo często, dlatego już po pierwszym wystąpieniu TF powinni otrzymywać dożywotnią terapię przeciwzakrzepową.

Znaki laboratoryjne:
*agregacja płytek krwi jest prawidłowa
*czas krwawienia jest normalny
*globalne testy krzepnięcia bez zmian
*niski immunologiczny poziom antytrombiny III
*niski poziom aktywności biologicznej
*brak odpowiedniego wydłużenia APTT podczas leczenia heparyną
*testy na fibrynolizę są w normie

Szczególnie niebezpieczne kombinacje polimorfizmów:
*Allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + allel A genu protrombiny (G20210A)
*allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + allel A genu protrombiny (G20210A) + allel T genu MTHFR (C677T)
*allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + niedobór białka C lub białka S
*Allel A genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + delecja w genie PROS1
*allel T MTHFR (C677T) + allel A FGB (G455A)
*4G/4G w genie PAI-1 + allel T MTHFR (C677T)
*allel Pro33 GPIIIa + allel T genu GNB3 (C825T)

Wniosek:
badania genetyczne pozwolą ci
1. określić predyspozycje kobiety do rozwoju trombofilii w czasie ciąży
2. przepisać terapię patogenetyczną, która jest najskuteczniejsza w każdym konkretnym przypadku
3. unikać większości powikłań położniczych, w tym niepłodności i wewnątrzmacicznej śmierci płodu
4. zapobiegać powikłaniom zakrzepowym u kobiety w okresie poporodowym i w kolejnych latach życia
5. zapobiegać powikłaniom zakrzepowym u noworodka
6. zapobiegać teratogennemu działaniu trombofilii (unikać rozszczepu kręgosłupa np.)
7. Spraw, aby życie kobiety było szczęśliwe i satysfakcjonujące.

Genetyka może ci pomóc, drogi doktorze, w wypełnianiu twojego świętego obowiązku. Skontaktuj się z nami, czekamy na Ciebie.

1. Istnieje bardziej złożona klasyfikacja kliniczna oparta na objawach klinicznych TF:

1) Formy hemoreologiczne charakteryzujące się poliglobulią, podwyższonym hematokrytem, ​​podwyższoną lepkością krwi i osocza w połączeniu z hipertrombocytozą lub bez niej (przesiewowe - pomiar lepkości krwi i osocza, określenie liczby komórek i hematokrytu)
2) Formy wywołane zaburzoną hemostazą płytek krwi, spowodowane wzrostem funkcji agregacji płytek krwi (samoistnie i pod wpływem głównych agonistów), poziomem i multimerycznością czynnika von Willebranda, (przesiewowe (c) - liczenie liczby płytek krwi, mierzenie ich agregacji pod wpływem niskich dawek FLA i rystomycyny)
3) Formy związane z niedoborem lub nieprawidłowościami czynników krzepnięcia osocza: (c - zaburzenia w układzie białka C, czas krzepnięcia trombiny i ancistronu, determinujący czas lizy fibryny) anomalia czynnika 5a i jego oporność na aktywowane białko C, anomalia czynnik 2, dysfibrynogenemia trombogenna
4) Formy związane z niedoborem i/lub nieprawidłowościami pierwotnych fizjologicznych antykoagulantów (oznaczenie aktywności antytrombiny III, badania przesiewowe pod kątem zaburzeń w układzie białka C) białek C i S, antytrombiny III
5) Formy związane z upośledzoną fibrynolizą (c - określenie czasu samoistnej i indukowanej streptokinazą lizy euglobulin, 12a-kalikreinozależna fibrynoliza, test mankietowy)
6) Formy związane ze zwiększoną aktywnością i niewystarczającą inaktywacją czynnika 7
-Autoimmunologiczny i infekcyjno-immunologiczny (z - oznaczeniem antykoagulantu tocznia)
- Paranowotworowe (zespół Trousseau)
- Metaboliczne postacie angiopatii cukrzycowej, postacie hiperlipidemiczne, trombofilia w homocysteinemii
- Jatrogenne (w tym leki) przy przyjmowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, małopłytkowości heparynowej, terapii fibrynolitycznej, w leczeniu L-asparaginazy.

2. Polimorfizm – wariant genu powstały z punktowej mutacji adaptacyjnej i utrwalony w kilku pokoleniach i występujący w populacji powyżej 1-2 proc.

3. Ostatnie badania wykazały, że wskaźnik powodzenia transferu zarodków IVF u pacjentów z mutacją Leiden jest około 2 razy wyższy niż wśród pacjentów, którzy nie są nosicielami tej mutacji. Te interesujące dane wskazują, że pomimo zwiększonego prawdopodobieństwa powikłań, płodność pacjentek z mutacją Leiden (prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w każdym cyklu) może być wyższa.

4. dziedziczenie: może być dominujące i recesywne (w tym artykule nie omówiono dziedziczenia związanego z płcią, czyli z chromosomem płci). Dominujący objawi się u dziecka, jeśli jedno z rodziców ma odpowiedni gen jota, a recesywny wymaga genów, które są takie same dla tej cechy u obojga rodziców.

5. zespół został opisany u osób, które są dwukrotnie homozygotyczne dla typu 1 (niedobór ilościowy i funkcjonalny białka C) i typu 2 (niedobór jakościowy białka C); zespół jest oporny na leczenie heparyną lub lekami przeciwpłytkowymi. Jeśli pacjent nie ma klinicznych i laboratoryjnych dowodów na nieodwracalne uszkodzenie mózgu lub narządu wzroku, optymalną terapią będzie zastosowanie koncentratu aktywowanego białka C, białka C lub świeżo mrożonego osocza w połączeniu z heparyną.

Trombofilia to termin zbiorczy, rozumiany jako naruszenie hemostazy organizmu ludzkiego, prowadzące do zakrzepicy, czyli powstawania skrzepów krwi i zablokowania naczyń krwionośnych, którym towarzyszą charakterystyczne objawy kliniczne. Obecnie uważa się, że składnik dziedziczny jest ważny w rozwoju trombofilii. Stwierdzono, że choroba występuje częściej u osób do niej predysponowanych – nosicieli niektórych genów. Teraz możliwe jest przeprowadzenie analizy trombofilii, czyli określenie predyspozycji, ze względu na kombinację genów, do tworzenia skrzepów krwi. Szczegóły analizy zostaną omówione poniżej.

Do kogo jest przypisany

Każdy może przeprowadzić analizę pod kątem trombofilii genetycznej, ponieważ badanie jest po prostu wykonywane i nie ma przeciwwskazań. Jednak zdaniem lekarzy nie ma sensu diagnozować wszystkich po kolei. Dlatego zaleca się markery trombofilii do określenia następujących kategorii pacjentów:

• Prawie wszyscy mężczyźni.
• Osoby powyżej 60 roku życia.
• Krewni osób z zakrzepicą o niejasnym charakterze.
• Kobiety w ciąży z ryzykiem rozwoju zakrzepicy, a także planujące ciążę i przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne.
• Osoby z patologią onkologiczną, procesami autoimmunologicznymi i chorobami metabolicznymi.
• Pacjenci po leczeniu operacyjnym, ciężkich urazach, infekcjach.

Szczególnymi wskazaniami do badań w kierunku trombofilii, której przyczyną jest polimorfizm genów programujących procesy krzepnięcia krwi, są występujące wcześniej u kobiet patologie ciąży: samoistne poronienie, urodzenie martwego dziecka, przedwczesny poród. Ta kategoria obejmuje również kobiety, które miały zakrzepicę w czasie ciąży. To właśnie te grupy pacjentów powinny być badane w pierwszej kolejności. Test ujawni zmiany związane z polimorfizmem kodujących genów i zaleci niezbędne leczenie. Terapia pomoże zapobiec wewnątrzmacicznej śmierci płodu, zakrzepicy we wczesnym i późnym okresie poporodowym oraz patologii płodu podczas kolejnej ciąży.

Za powstawanie skrzepów krwi odpowiada szereg genów.

Istota badania

W genetyce istnieje coś takiego jak polimorfizm genów. Polimorfizm implikuje sytuację, w której różne warianty tego samego genu mogą być odpowiedzialne za rozwój tej samej cechy. Geny odpowiedzialne za polimorfizm i będące „inicjatorami” trombofilii to:

1. Geny krzepnięcia krwi.
2. Gen kodujący protrombinę.
3. Gen kodujący fibrynogen.
4. Gen glikoproteiny Ia.
5. Geny odpowiedzialne za napięcie naczyniowe itp.

Oznacza to, że za polimorfizm odpowiada wiele genów. Wyjaśnia to częstotliwość występowania schorzenia, trudności w diagnozie, a także możliwe trudności w samym poszukiwaniu przyczyn niektórych patologii. Z reguły ludzie myślą o polimorfizmie i dziedzicznej lub wrodzonej trombofilii, gdy wykluczone są wszystkie inne przyczyny prowadzące do zakrzepicy. Chociaż w rzeczywistości polimorfizm genów występuje u 1-4% osób w populacji.

Jak to się odbywa?

Badanie przeprowadzane jest w oparciu o konwencjonalne laboratorium, w którym tworzone są niezbędne warunki do sterylnego pobierania próbek materiału. W zależności od zasobów placówki medycznej do analizy można wziąć:

• Nabłonek policzkowy (nabłonek policzkowy).
• Krew żylna.

Analiza nie wymaga specjalnego przygotowania. Być może jedynym możliwym warunkiem jest dostarczenie krwi na pusty żołądek. Musisz wcześniej porozmawiać o wszystkich subtelnościach ze specjalistą, który wysłał cię na test. Lekarz poinformuje Cię, jak wykonać test i jak prawidłowo się go nazywa.

wyniki

Rozszyfrowanie analizy ma swoje własne cechy. Faktem jest, że różni pacjenci, biorąc pod uwagę informacje o poprzednich chorobach, stanie ogólnym i dlaczego przepisuje się test, można przepisać badanie różnych wskaźników. Poniżej przedstawimy listę najczęściej polecanych.

Inhibitor aktywatora plazminogenu. Podczas tej analizy określa się „pracę” genu odpowiedzialnego za aktywację procesu fibrynolizy, czyli rozszczepiania skrzepu krwi. Analiza ujawnia predyspozycje pacjentów z dziedziczną trombofilią do rozwoju zawału mięśnia sercowego, miażdżycy, otyłości, choroby wieńcowej. Zapis analizy:

• 5G \ 5G - poziom mieści się w normalnym zakresie.
• 5G \ 4G - wartość pośrednia.
• 4G \ 4G - zwiększona wartość.

Nie ma standardowych wartości dla tego wskaźnika. W ten sposób określany jest tylko polimorfizm genów.

Analiza inhibitora aktywatora plazminogenu określa działanie genu odpowiedzialnego za rozpad skrzepów krwi.

Poziom fibrynogenu, najważniejszej substancji biorącej udział w procesie zakrzepicy, jest określany przez marker fibrynogenu, beta-polipeptyd. Diagnostyka pozwala zidentyfikować polimorfizm genu odpowiedzialnego za poziom fibrynogenu we krwi, co ma znaczenie dla wcześniejszych patologii ciąży (poronienia, patologie łożyska). Również wyniki analizy trombofilii sugerują ryzyko udaru, zakrzepicy. Deszyfrowanie:

• G \ G - stężenie substancji odpowiada normie.
• G\A - niewielki wzrost.
• A \ A - znaczna nadwyżka wartości.

Praca układu krzepnięcia i obecność trombofilii genetycznej są również oceniane na podstawie poziomu czynnika krzepnięcia 13. Odszyfrowanie analizy pozwala zidentyfikować predyspozycje do zakrzepicy i rozwoju zawału mięśnia sercowego. Diagnostyka ujawnia następujące możliwe warianty polimorfizmu genów:

• G\G – aktywność czynnika w normie.
• G\T - umiarkowany spadek aktywności.
• T\T - znaczny spadek. Według badań w kohorcie osób z genotypem T \ T zakrzepica i choroby współistniejące występują znacznie rzadziej.

Poprzez określenie poziomu czynnika krzepnięcia 5 kodowanego przez gen F5 możliwe jest zdiagnozowanie mutacji Leiden odpowiedzialnej za wczesny rozwój choroby zakrzepowo-zatorowej, zakrzepicy, stanu przedrzucawkowego, powikłań zakrzepowo-zatorowych występujących w czasie ciąży, udarów niedokrwiennych. Czynnik krzepnięcia to specjalne białko występujące w ludzkiej krwi, odpowiedzialne za krzepnięcie krwi. Częstość występowania patologicznego allelu genu wynosi do 5% w populacji. Wyniki diagnostyczne:

• G \ G - stężenie substancji odpowiada normie. Nie ma genetycznej trombofilii.
• G\A - niewielki wzrost. Istnieje predyspozycja do zakrzepicy.
• A \ A - znaczna nadwyżka wartości. Diagnostyka wykazała predyspozycje do zwiększonej krzepliwości krwi.

Rozpoznanie mutacji Leiden determinuje czynnik krzepnięcia krwi.

U kobiet z prospektywną terapią hormonami płciowymi lub u pacjentek wymagających doustnych środków antykoncepcyjnych zaleca się diagnostykę poziomu czynnika 2 układu krzepnięcia krwi. Jego definicja pozwala zidentyfikować ryzyko rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej, zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego w czasie ciąży i leczenia. Czynnik 2 układu krzepnięcia krwi jest kodowany przez gen F2, który ma pewien polimorfizm. Czynnik jest zawsze obecny we krwi w stanie nieaktywnym i jest prekursorem trombiny, substancji biorącej udział w procesie krzepnięcia. Po zakończeniu diagnostyki można wskazać następujący wynik:

• G\G - brak genetycznej trombofilii i brak zwiększonej krzepliwości krwi.
• G\A - istnieje predyspozycja do zakrzepicy. Heterozygotyczna forma trombofilii.
• A\A - wysokie ryzyko zakrzepicy.

Lekarz, oprócz genetycznych markerów trombofilii, może przepisać powiązane badania, np. oznaczenie D-dimeru, który jest markerem zakrzepicy. D-dimer jest fragmentem rozszczepionej fibryny i pojawia się w procesie rozpuszczania skrzepliny. Z wyjątkiem kobiet w ciąży wartości testowe będą uważane za normalne, gdy będą się mieścić w zakresie referencyjnym 0-0,55 μg/ml. Wraz ze wzrostem wieku ciążowego wartości wskaźnika rosną. Wzrost wartości można zaobserwować nie tylko w przypadku trombofilii, ale także w przypadku wielu chorób onkologicznych, patologii układu sercowo-naczyniowego i wątroby, po urazach i niedawnych operacjach. W takich przypadkach diagnoza trombofilii będzie nieinformacyjna.

Analiza APTT jest wykonywana, aby pokazać ogólną pracę kaskady krzepnięcia krwi.

Praktycznie rutynowa analiza to analiza zwana APTT, czyli określenie czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji, czyli okresu, w którym następuje tworzenie się skrzepu krwi. Wartość analizy wskazuje nie tyle na obecność dziedzicznej trombofilii, ile na ogólną pracę kaskady układu krzepnięcia krwi.

Przepisywane są również inne markery wrodzonej trombofilii: oznaczanie integryny beta-3, integryny alfa-2, czynników krzepnięcia krwi 7 i 2, reduktazy folianu metylenu. Ponadto, aby zdiagnozować pracę układu krzepnięcia, określa się poziomy fibrynogenu, triglicerydów, homocysteiny, cholesterolu, antytrombiny 3 i czasu trombinowego. Jaką objętość testów należy wykonać, lekarz wskazuje, biorąc pod uwagę bezpośrednie wskazania do diagnozy.

Średnie stawki

Analiza pracy genów odpowiedzialnych za polimorfizm i obecność wrodzonej trombofilii nie jest badaniem rutynowym, więc diagnoza jest prawie niemożliwa na podstawie przeciętnej placówki medycznej. W większych ośrodkach medycznych i klinikach komercyjnych badanie wykonuje się za pomocą specjalnego systemu testowego „Kardiogenetyka trombofilii”. Koszt takiego badania może się znacznie różnić. Ile kosztuje badanie, możesz dowiedzieć się bezpośrednio w placówce medycznej, w której zostanie przeprowadzone.

Średnie ceny

Lepiej jest dowiedzieć się więcej o tym, ile kosztuje analiza wykrywania trombofilii bezpośrednio na miejscu, ponieważ koszt wskazany w sieci może nie odpowiadać rzeczywistym wartościom ze względu na nieistotność dostarczonych informacji.

W swojej pracy położnicy-ginekolodzy CSM stale odpowiadają na pytania: co to jest trombofilia? Co to jest trombofilia genetyczna? Jaki test na trombofilię należy wykonać, aby wykluczyć czynniki dziedziczne? Jaki związek ma trombofilia, ciąża i polimorfizmy? I wiele innych.

Co to jest trombofilia?
Zakrzep (skrzep) + philia (miłość) = trombofilia. Oto taka miłość do zakrzepów, a raczej zwiększona skłonność do zakrzepica- tworzenie skrzepów krwi w naczyniach o różnej średnicy i lokalizacji. Trombofilia to zakłócenia w systemie.
Hemostaza to mechanizm, który zapewnia: prawidłowy reakcja krwi na czynniki zewnętrzne i wewnętrzne. Krew musi szybko przepływać przez naczynia bez zalegania, ale gdy konieczne staje się zmniejszenie szybkości przepływu i/lub utworzenie skrzepu, na przykład „naprawa” uszkodzonego naczynia, „właściwa” krew powinna to zrobić. Co więcej, upewniając się, że skrzep wykonał swoje zadanie i nie jest już potrzebny, rozpuść go. I biegnij dalej)
Oczywiście nie wszystko jest takie proste, a układ koagulacji to najbardziej złożony wieloskładnikowy mechanizm, który posiada regulację na różnych poziomach.

Trochę historii...
1856 - niemiecki naukowiec Rudolf Virchow zadał pytanie o patogenezę zakrzepicy, przeprowadził w związku z tym szereg badań i eksperymentów i sformułował podstawowy mechanizm zakrzepicy. Każdy student medycyny na wzmiankę o "triadzie Virchowa" jest zobowiązany zgłosić - uszkodzenie wewnętrznej ściany naczynia, zmniejszenie prędkości przepływu krwi, wzrost krzepliwości krwi. W rzeczywistości wielki Virchow jako pierwszy rozwiązał zagadkę „dlaczego ta sama krew może swobodnie płynąć lub może zatkać naczynie”.
1990 – Brytyjski Komitet Standardów Hematologicznych zdefiniował pojęcie „trombofilii” jako wrodzoną lub nabytą wadę hemostazy, prowadzącą do wysokiego stopnia predyspozycji do zakrzepicy.
1997 - wybitny hematolog Vorobyov A.I. opisuje „zespół hiperkoagulacji”, czyli pewien stan krwi ze zwiększoną gotowością do krzepnięcia.

Zakrzep jest niebezpieczny?
Odpowiedź brzmi tak. Poza potrzebami fizjologicznymi, zakrzepica jest oczywiście zła. Ponieważ zablokowanie jakiegokolwiek statku jest niebezpieczne. Im większe naczynie, tym bardziej znaczące, tym bardziej niebezpieczne komplikacje. Naczynie nie może mieć zablokowanego przepływu krwi. To natychmiast lub stopniowo pociąga za sobą zmniejszenie dostarczania tlenu do tkanek (niedotlenienie) i wywołuje szereg zmian patologicznych. Może nie być zauważalne i nie tak przerażające, jak opisałem, ale może być bardzo bolesne, a czasem śmiertelne. Zakrzepica pociąga za sobą znaczne uszkodzenie funkcji konkretnego narządu, a czasem całego organizmu. Zakrzepica to zatorowość płucna, to niewydolność serca (w tym ostra wieńcowa), uszkodzenie nóg (zakrzepica żył głębokich), jelita (krezkowe) itp.

Jaki jest związek trombofilii z ciążą?
Ciąża to specjalny okres „testowy”, który ujawnia nosicielstwo genetycznej trombofilii, a większość kobiet po raz pierwszy dowiaduje się o polimorfizmie genu hemostazy podczas ciąży.
Jeśli chodzi o powikłania położnicze, problem wzmożonego powstawania skrzepliny dotyczy przede wszystkim narządu, który w całości składa się z naczyń krwionośnych. To jest łożysko. Bardzo szczegółowe i ze zdjęciami - tutaj:
Wszystkie kobiety w ciąży podlegają fizjologicznej nadkrzepliwości, to znaczy, że krew zwykle nieznacznie zwiększa jej krzepliwość. Jest to normalny fizjologiczny mechanizm mający na celu zapobieganie utracie krwi po zakończeniu ciąży - w czasie porodu lub z możliwymi skutkami patologicznymi (wczesne przerwanie ciąży, oderwanie łożyska itp.).
Ale jeśli kobieta ma wadliwy gen hemostazy (lub kilka), to wbrew matematycznej zasadzie minus po minus da jeszcze większy minus - znacznie zwiększy ryzyko zakrzepów krwi w naczyniach łożyska, co może powodują wiele komplikacji.

Jakie są rodzaje trombofilii?
Trombofilie dzielą się na dziedziczne i nabyte, są też typy mieszane.

Nabyta (niegenetyczna) trombofilia
Nabyty formy trombofilii są realizowane w pewnych „specjalnych” warunkach. Dzieje się tak, gdy ciało przeżywa ciężkie chwile; dość poważne zmiany patologiczne pociągają za sobą „nadmiar” - reakcję układu krzepnięcia. Na przykład choroby onkologiczne, którym towarzyszy chemioterapia, wyraźne procesy zakaźne, autoimmunologiczne, alergiczne, choroby wątroby i nerek, patologie sercowo-naczyniowe, choroby tkanki łącznej - toczeń rumieniowaty układowy, różne zapalenie naczyń itp. W takich przypadkach kaskada tworzenia skrzepliny może zostać uruchomiona i bez powozu wadliwe geny hemostazy. Czynnikami predysponującymi mogą być długotrwałe i uporczywe odwodnienie, brak aktywności fizycznej, otyłość, ciąża, przyjmowanie leków hormonalnych itp.

Ciąg dalszy nastąpi. W kolejnym wpisie na blogu - .

Genetyczne ryzyko trombofilii (zaawansowane)

Kompleksowa analiza genetyczna, która pozwala określić ryzyko trombofilii. Jest to molekularne badanie genetyczne genów czynników krzepnięcia krwi, receptorów płytkowych, fibrynolizy, metabolizmu, których zmiana aktywności bezpośrednio lub pośrednio powoduje tendencję do nasilonej zakrzepicy.

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Nabłonek policzkowy (policzkowy), krew żylna.

Jak odpowiednio przygotować się do badań?

Nie jest wymagane żadne przygotowanie.

Więcej o badaniu

W wyniku różnych procesów patologicznych w naczyniach mogą tworzyć się skrzepy, które blokują przepływ krwi. Jest to najczęstsza i niekorzystna manifestacja dziedzicznej trombofilii - zwiększona skłonność do tworzenia skrzepów związana z pewnymi defektami genetycznymi. Może prowadzić do rozwoju zakrzepicy tętniczej i żylnej, która z kolei często jest przyczyną zawału mięśnia sercowego, choroby wieńcowej, udaru mózgu, zatorowości płucnej itp.

System hemostazy obejmuje czynniki układu krzepnięcia krwi i antykoagulacji. W stanie normalnym są w równowadze i zapewniają fizjologiczne właściwości krwi, zapobiegając zwiększonemu tworzeniu się skrzepliny lub odwrotnie, krwawieniu. Ale pod wpływem czynników zewnętrznych lub wewnętrznych ta równowaga może zostać zaburzona.

W rozwoju dziedzicznej trombofilii z reguły biorą udział geny czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy, a także geny enzymów kontrolujących metabolizm kwasu foliowego. Zakłócenia tej wymiany mogą prowadzić do zakrzepowych i miażdżycowych zmian naczyniowych (poprzez wzrost poziomu we krwi).

Najważniejszym zaburzeniem prowadzącym do trombofilii jest mutacja w genie czynnika krzepnięcia 5 ( F5), jest również nazywany Leiden. Przejawia się to odpornością czynnika 5 na aktywowane białko C i wzrostem szybkości tworzenia trombiny, w wyniku czego następuje wzrost procesów krzepnięcia krwi. Ważną rolę w rozwoju trombofilii odgrywa również mutacja w genie protrombiny ( F2) związane ze wzrostem poziomu syntezy tego czynnika krzepnięcia. W obecności tych mutacji znacznie wzrasta ryzyko zakrzepicy, szczególnie ze względu na czynniki prowokujące: przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, nadwagę, brak aktywności fizycznej itp.

• leżenie w łóżku (ponad 3 dni), długotrwałe unieruchomienie, długie obciążenia statyczne, w tym związane z pracą, siedzący tryb życia;
• stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny;
• nadmierna masa ciała;
• żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe w historii;
• cewnik w żyle centralnej;
• odwodnienie;
• interwencje chirurgiczne;
• uraz;
• palenie;
• choroby onkologiczne;
• ciąża;
• współistniejące choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory złośliwe.

Kiedy zaplanowane jest badanie?

• Jeśli w rodzinie występuje choroba zakrzepowo-zatorowa.
• Z historią zakrzepicy.
• Z zakrzepicą w wieku poniżej 50 lat, powtarzająca się zakrzepica.
• W przypadku zakrzepicy w każdym wieku w połączeniu z obciążoną rodzinną historią choroby zakrzepowo-zatorowej (zatorowość płucna), w tym zakrzepicy innych lokalizacji (naczynia mózgowe, żyły wrotne).
• Z zakrzepicą bez oczywistych czynników ryzyka w wieku powyżej 50 lat.
• W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej u kobiet: 1) z zakrzepicą w wywiadzie, 2) których krewni I stopnia pokrewieństwa mieli zakrzepicę lub dziedziczną trombofilię.
• Ze skomplikowanym wywiadem położniczym (poronienie, niewydolność płodowo-łożyskowa, zakrzepica w czasie ciąży i we wczesnym okresie poporodowym itp.).
• Planując ciążę u kobiet cierpiących na zakrzepicę (lub w przypadku zakrzepicy u ich krewnych I stopnia pokrewieństwa).
• W warunkach wysokiego ryzyka, takich jak chirurgia jamy brzusznej, długotrwałe unieruchomienie, stałe obciążenia statyczne, siedzący tryb życia.
• Z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie rodzinnym (przypadki wczesnych zawałów serca i udarów).
• Przy ocenie ryzyka powikłań zakrzepowych u pacjentów z nowotworami złośliwymi.

Co oznaczają wyniki?

Na podstawie wyników kompleksowego badania 10 znaczących markerów genetycznych genetyk wydaje wniosek, który pozwoli ocenić ryzyko trombofilii, przewidując rozwój chorób takich jak zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa, zawał serca, czy prawdopodobieństwo powikłań związane z zaburzeniami hemostazy w czasie ciąży, wybór kierunków optymalnej profilaktyki, a w przypadku już istniejących objawów klinicznych szczegółowe zrozumienie ich przyczyn.