Leki receptora histaminowego H2. H2-blokery - receptory histaminowe

Blokery receptora histaminowego H2 są nadal jednymi z najczęściej stosowanych leków w leczeniu choroby wrzodowej. Wynika to przede wszystkim z ich wyraźnych właściwości przeciwwydzielniczych, ale dodatkowo H2-blokery hamują podstawową i stymulowaną produkcję pepsyny, zwiększają produkcję śluzu żołądkowego, zwiększają syntezę prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka, zwiększają wydzielanie wodorowęglanów, poprawiają mikrokrążenie w błonie śluzowej i normalizują motorykę żołądka i dwunastnicy. Stwierdzono również pozytywny wpływ blokerów H2 na normalizację parametrów ultrastrukturalnych nabłonka żołądka.

Pierwsze leki tej klasy zostały zsyntetyzowane w 1972 roku, ale miały one wiele skutków ubocznych, w szczególności toksyczny wpływ na szpik kostny. W tym samym czasie cymetydyna pierwszy lek, który wszedł do powszechnej praktyki klinicznej, ma również poważne skutki uboczne. Tak więc wprowadzenie tego leku stymuluje wydzielanie prolaktyny, co może powodować pojawienie się ginekomastii; występuje spadek poziomu insuliny w osoczu krwi, co powoduje pojawienie się zmniejszonej tolerancji glukozy podczas przyjmowania cymetydyny. Cymetydyna blokuje również obwodowe receptory męskich hormonów płciowych, może powodować wzrost poziomu testosteronu we krwi, mieć działanie hepatotoksyczne (zmniejszenie przepływu krwi w wątrobie, wzrost poziomu transaminaz), blokować układ cytochromu P450, zwiększać poziom kreatyniny we krwi , uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, zmiany hematologiczne, działanie kardiotoksyczne, działanie immunosupresyjne.

Zmiany pH w żołądku u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy po podaniu pojedynczej doustnej dawki 200 mg cymetydyny badał V. Matov. Początek odpowiedzi pH obserwowano średnio 45 minut po zażyciu tabletki cymetydyny, efekt osiągnął maksimum po 135 minutach i utrzymywał się przez 3,5 godziny. Podczas działania leku w trzonie żołądka pH utrzymywało się na poziomie powyżej 3,0 j. godziny i 45 minut. Skuteczność cymetydyny w dużej mierze zależy od początkowego poziomu kwasowości: aktywność leku była istotnie większa u pacjentów z prawidłową kwasowością (8 osób) i wyrównaną nadkwasotą (11 osób) w porównaniu z pacjentami ze zdekompensowaną nadkwasotą (11 osób).

Przy zdekompensowanej nadkwasocie pH wewnątrzżołądkowe przekraczało 3,0 U w trzonie żołądka tylko przez 0,5 h, aw jamie brzusznej 5,0 U przez 1 h. U pozostałych pacjentów możliwe było utrzymanie pH w żołądku na tym poziomie przez 3,5 h. W innym badaniu przyjęcie 1 tabletki (200 mg) cymetydyny spowodowało wzrost pH w żołądku u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy po 30 minutach, osiągając maksymalną wartość 8,26ｱ0,77 jednostek po 90 minutach. Poziom pH utrzymywano na wartościach zasadowych przez 2,5 godziny.

Na tle przyjmowania cymetydyny w dawce 8001000 mg na dobę bliznowacenie wrzodów dwunastnicy po 4 tygodniach obserwowano u 78% pacjentów. Stosowanie cymetydyny u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy powoduje bliznowacenie wrzodów po 3 tygodniach u 58,8% pacjentów, średni czas bliznowacenia wynosi 27,3ｱ3,4 dnia.

Nizatydyna w jednorazowej dawce 300 mg na noc spowodowała znaczny wzrost średniego pH treści żołądka u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy zarówno w okresie nocnym, jak iw ciągu całej doby w porównaniu z zapisem przed leczeniem.

Na nasilenie działania blokerów H2 ma wpływ czas ich przyjmowania oraz zależność od przyjmowanego pokarmu. Przy stosunkowo wczesnym przyjęciu nizatydyny i wczesnej kolacji (18.00) istotnie wyższy poziom pH uzyskano po 21 godzinach (2,50 jednostek) w porównaniu z wczesnym przyjęciem leku i późnym obiadem (21.00).

Przyjęcie ranitydyna 150 mg 2 razy dziennie pomaga przywrócić spontaniczną nocną alkalizację żołądka u pacjentów z chorobą wrzodową. Przyjmowanie większych niż przeciętne dawek H2-blokerów (np. 300 mg ranitydyny 2 razy dziennie) pozwala osiągnąć efekt przeciwwydzielniczy porównywalny z omeprazolem, co potwierdza związek między nasileniem działania przeciwwydzielniczego i przeciwwrzodowego. Wykazano, że blokery H2 są mniej skuteczne w hamowaniu wydzielania kwasu solnego u pacjentów palących.

Średni czas ustąpienia bólu brzucha podczas przyjmowania 300 mg ranitydyny dziennie wynosi 2,6-0,5 dnia. Przyjmowanie ranitydyny w dawce 300 mg na dobę, według różnych autorów, powoduje bliznowacenie wrzodów dwunastnicy u 4660% pacjentów po 2 tygodniach leczenia iu 7489% po 4 tygodniach.

Famotydyna (Kvamatel) należy do III generacji blokerów receptora histaminowego H2. Lek ten może być stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek (w mniejszych dawkach stosownie do stopnia zmniejszenia klirensu kreatyniny).

Wiadomo, że famotydyna ma lepsze działanie niż ranitydyna, roksatydyna i cymetydyna. Dawka 5 mg famotydyny odpowiada 300 mg cymetydyny. Działanie cymetydyny, ranitydyny i famotydyny występuje w przybliżeniu w tym samym czasie po podaniu, jednak czas działania famotydyny jest istotnie 2-krotnie dłuższy w porównaniu z cymetydyną. Po dożylnym podaniu 20 mg famotydyny okres półtrwania leku wynosi 3,8 godziny. Powszechne stosowanie famotydyny we współczesnej praktyce klinicznej wynika z faktu, że lek ten ma bardzo małą liczbę działań niepożądanych. Famotydyna nie działa hepatotoksycznie, nie blokuje układu cytochromu P450, nie zwiększa stężenia kreatyniny w osoczu, nie przenika przez barierę krew-mózg i nie powoduje zaburzeń neuropsychiatrycznych. Przy dziennym spożyciu 40 mg famotydyny przez 4 tygodnie nie ma zmian w poziomach prolaktyny, testosteronu, hormonów folikulotropowych i luteinizujących. Po podaniu doustnym 40 mg famotydyny lub dożylnym podaniu 20 mg leku nie obserwuje się zmiany ciśnienia tętniczego krwi, częstości akcji serca i zapisu EKG. Przyjmowanie famotydyny w dawce 40 mg dwa razy na dobę nie zaburza procesu wypróżniania z żołądka i nie wpływa na czynność trzustki. Jak wykazał H. G. Dammann na podstawie danych dotyczących stosowania famotydyny w dawce 40 mg/dobę u 10814 pacjentów w Niemczech wzdęcia występują tylko w 1,17% przypadków, zaparcia w 0,20%, biegunki w 0,31%, odczyny skórne w 1,12% .

U zdrowych ochotników pojedyncza dawka famotydyny w dawce od 5 do 20 mg spowodowała zmniejszenie wytwarzania kwasu podstawowego odpowiednio o 94% i 97% (J.L. Smith i wsp. oraz R.W. McCallum i wsp.). Produkcja kwasu solnego po stymulacji pentagastryną zmniejszyła się odpowiednio o 4190%. Famotydyna w pojedynczej dawce 10 i 20 mg miała istotnie silniejszy wpływ hamujący na produkcję kwasu solnego w żołądku w porównaniu z cymetydyną w dawce 300 mg (p<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .

Wysoką skuteczność tego leku wykazały również badania, które przeprowadzono z zastosowaniem dożylnych iniekcji famotydyny. Jednak w badaniu L.S. Welage (1988) zaobserwował istotnie wyższą skuteczność famotydyny w dawce 20 mg dwa razy dziennie w porównaniu z cymetydyną w dawce 300 mg 4 razy dziennie przy podawaniu dożylnym u 42 pacjentów na oddziale intensywnej terapii (p.<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.

Po dożylnym podaniu 20 mg famotydyny osobom zdrowym początek działania leku obserwowano średnio po 36,3ｱ11,9 min, jeśli wstrzyknięcie wykonano o godzinie 14.00 i po 53,6ｱ22,3 min., jeśli podano o 20.00. Czas działania leku wynosił odpowiednio 6,0 ~ 1,1 h i 11,4 ~ 1,6 h. Dane uzyskane podczas badania metodą podwójnie ślepej próby z dożylnym wlewem kroplowym famotydyny w dawce 3,2 lub 4 mg/godz. wysoka skuteczność tego leku zarówno w okresach między posiłkami, jak i na wysokości trawienia .

Famotydyna ma skuteczność kliniczną. Tak więc u pacjentów z chorobą wrzodową, podczas przyjmowania leku w dawce 40 mg / dobę, ból brzucha ustępuje średnio po 2,4 ~ 0,8 dnia. Podczas stosowania Kvamatelu w grupie pacjentów z chorobą wrzodową (11 pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy, 3 pacjentów z chorobą wrzodową żołądka) w dawce 40 mg raz na dobę obserwowano zmniejszenie bólu brzucha średnio po 3,9 dnia, ustąpienie po 6,8 dni. U dwóch pacjentów ból nie ustąpił całkowicie w ciągu 14 dni terapii. W okresie do 2 tygodni owrzodzenia wygoiły się u 13 pacjentów (93%). Stosowanie famotydyny w dawce 40 mg/dobę w monoterapii u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy powoduje ustąpienie bólu brzucha średnio po 7,8ｱ4,6 dnia, bólu palpacyjnego po 9,6ｱ5,3 dnia, bliznowacenie wrzodów po 20,5ｱ2,2 dnia (znacznie krótsze okresy w porównaniu z grupą kontrolną leczoną lekami antycholinergicznymi, zobojętniającymi sok żołądkowy, reparantami). Przyjmowanie famotydyny w dawce 40 mg/dobę pozwala uzyskać bliznowacenie wrzodów dwunastnicy w ciągu 4 tygodni.

u 7995% pacjentów w ciągu 6 tygodni. na 9597%. Według innych danych famotydyna w dawce 40 mg/dobę spowodowała bliznowacenie wrzodów dwunastnicy u 86,3% pacjentów po 4 tygodniach podawania. według AA Sheptulina, przyjmując blokery H2 w średnich dawkach (ranitydyna 300 mg/dobę lub famotydyna 40 mg/dobę) powoduje bliznowacenie wrzodów dwunastnicy w ciągu 4 tygodni u 7593% pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy, przy czym nie ma różnic w skuteczności terapeutycznej obu leki.

Z powodzeniem można zastosować terapię podtrzymującą z zastosowaniem pojedynczej dawki H2-blokerów na noc zapobieganie nawrotom choroby wrzodowej lub łagodzenie objawów nadkwasoty . W ciągu roku objawy zaostrzenia rozwijają się u 20% pacjentów w porównaniu z 60-70% pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia. Wspomagające stosowanie H2-adrenolityków znacznie zmniejsza częstość występowania powikłań wrzodowych, w szczególności znacznie zmniejsza ryzyko nawrotów krwawień. Jednocześnie należy pamiętać, że po odstawieniu leku wrzód trawienny nawraca z taką samą częstością jak u pacjentów nieleczonych (ryc. 1). W związku z tym obecnie pacjenci przechodzą eradykację zakażenia. H. pylori(w tym przy użyciu H2-blokerów), co daje trwały efekt przeciwnawrotowy. Co ciekawe, według niektórych badaczy stosowanie famotydyny w schematach terapii eradykacyjnej jest równie skuteczne jak stosowanie omeprazolu.

Ryż. 1. Nawrót choroby wrzodowej dwunastnicy przy różnych taktykach leczenia (J.H. Walsh, R.Fass, 1997)

Skuteczność blokerów H2 nie jest taka sama w różnych grupach pacjentów, w szczególności palenie jest poważnym czynnikiem zmniejszającym skuteczność tych leków. Przyjmowanie nizatydyny w dawce 300 mg/dobę u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy (21 osób) i żołądka (4 osoby) prowadziło do ustąpienia bólu brzucha średnio po 5,8±0,4 dnia (od 2 do 12), natomiast u osób niepalących doświadczyło szybszego zaniku bólu – 3,2 ± 0,2 (od 1 do 4 dni), niż u palaczy – 7,6 ± 0,6 (od 5 do 12 dni). Tym samym palenie wpływa nie tylko na występowanie choroby wrzodowej, ale także upośledza skuteczność terapii. Jak wynika z danych Grupa badawcza RUDER Czynnikami determinującymi większą częstość nawrotów choroby wrzodowej dwunastnicy na tle podtrzymującego przyjmowania H2-blokerów (ranitydyna w dawce 150 mg na dobę) jest obecność nadżerek poza obszarem lokalizacji zagojonego wrzodu , palenie w teraźniejszości lub przeszłości i kilka innych.

Niestety jest grupa pacjentów oporny na blokery histaminowe H2 (tak jak są pacjenci np. oporni na inhibitory pompy protonowej). Oporność na blokery H2 obserwuje się zgodnie z danymi klinicznymi u 15-25% wszystkich pacjentów z chorobą wrzodową. Według testu narkotykowego z cymetydyną podczas pH-metrii wewnątrzżołądkowej zaobserwowano to u 11,5% pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy i przewlekłym zapaleniem żołądka i dwunastnicy.

W leczeniu choroby wrzodowej u większości pacjentów wystarczające jest przyjmowanie H2-blokerów 1 lub 2 razy dziennie. Jednocześnie stany, którym towarzyszy wyraźniejsza nadkwaśność, takie jak zespół Zollingera-Ellisona, wymagają częstszego podawania co 4 godziny.

Częste stosowanie blokerów receptora histaminowego H2 u pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku zbliża ich skuteczność do działania omeprazolu. H2-blokery mogą znacznie zmniejszyć zgagę, chociaż endoskopowe objawy zapalenia przełyku ustępują tylko u 60% pacjentów po 12 tygodniach terapii. Stosowanie blokerów H2 w refluksowym zapaleniu przełyku jest na takim samym poziomie jak monoterapia cyzaprydem i może być zalecane u pacjentów z łagodnym zapaleniem przełyku. Ponadto dodanie H2-blokerów wieczorem do terapii inhibitorami pompy protonowej pozwala na lepszą kontrolę nocnych objawów choroby refluksowej przełyku.

H2-blokery są stosowane w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki, ponieważ zahamowanie wydzielania soku żołądkowego zmniejsza uwalnianie sekretyny przez błonę śluzową dwunastnicy, w wyniku czego zmniejsza się objętość wydzielania trzustkowego, zmniejsza się nadciśnienie wewnątrzprzewodowe. W tym celu stosuje się podwójną dawkę H2-blokerów w dawkach stosowanych w leczeniu choroby wrzodowej (np. famotydyna 20 mg rano + 40 mg wieczorem).

Blokery receptora H2histaminowego są szeroko stosowane w reumatologii w celu zapobiegania powstawaniu „lekowych” wrzodów dwunastnicy i żołądka (w większych dawkach) u pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne. Są jednak bardziej skuteczne niż leki zobojętniające sok żołądkowy, sukralfat i prostaglandyny (mizoprostol).

Tym samym pomimo pojawienia się nowych, silniejszych leków przeciwwydzielniczych, takich jak inhibitory pompy protonowej, H2-blokery pozostają szeroko rozpowszechnioną grupą leków, które są stosowane w wielu dziedzinach gastroenterologii, przede wszystkim ze względu na bardzo atrakcyjny stosunek ceny do skuteczności.

Literatura:

1. Damianov B., Matov V., Zheinova D. Ultrastrukturalny mechanizm działania przeciwkwasicowego na biometę u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy // Vutr. Boles. 1985. w.24. nr 1. Z. 2230.

2. Degtyareva II, Semeunovich S., Kharchenko N.V. Możliwości zastosowania nowoczesnego leku przeciwwydzielniczego omeprazolu // Klin. miód. 1994. t. 72. nr 6. S.3840.

3. Dedov II, Shilin DE, Arefieva O.A. Efekty endokrynologiczne cymetydyny // Klin. miód. 1993. t. 71. nr 2. 1116.

4. Matov V. Wpływ na pojedynczą dawkę symetydyny ｫPharmachimｻ vurhu pH na żołądek // Vutr. Bole. 1987. w.26. Numer 3. Z. 5056.

5. Myagkova L.P., Golochevskaya V.S., Lapina T.L. Blokery receptora H2histaminowego 23 generacji w leczeniu choroby wrzodowej // Klin. farmakologia i terapia. 1993. nr 2. Z. 3335.

6. Ogurtsov P.P., Zharkov OB, Moiseev V.S. Porównanie skuteczności ulfamidu i enprostilu w leczeniu choroby wrzodowej // Klin. farmakologia i terapia. 1993. nr 2. Z. 2225.

7. Serebryanskaya MV, Masenko V.P. Dynamika zawartości prostaglandyny E u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy przy różnych rodzajach leczenia // Klin. miód. 1993. w.71. nr 71. 4547.

8. Smagin V.G., Minushkin O.N., Bułhakow SA. Doświadczenie w leczeniu choroby wrzodowej dwunastnicy blokerami receptora histaminowego H2 / Ter. archiwum. 1986. Tom 58. nr 2. 2530.

9. Zimmerman Ya.S., Syman L.N., Golovanova E.S. Doświadczenie obiektywnej oceny działania cymetydyny, blokera receptora histaminowego H2, u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy. // Ter. archiwum. 1986. t. 58. nr 2. 3135.

10. Szeptulin A.A. Nowoczesne leki przeciwwydzielnicze w leczeniu choroby wrzodowej // Klin. miód. 1994. t. 72. nr 1. s. 1215.

11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER prospektywne, dwuletnie, wieloośrodkowe badanie czynników ryzyka nawrotu choroby wrzodowej dwunastnicy podczas leczenia podtrzymującego ranitydyną // Dig Dis Sci. 1994. tom 39. str. 14251433.

12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Dwudziestoczterogodzinna pH-metria wewnątrzżołądkowa: przywrócenie antagonisty receptora H2 nocnej samoistnej alkalizacji żołądka w leczeniu wrzodów dwunastnicy. // Riv. Eur. nauka Med. Farmakol. 1992. tom 14. ?5. str. 281291.

13. Dammann H.G. i in. Profil zgodności famotydyny. W Famotidine heute (Dammann H.G. i in., wyd.). Springer Verlag w Berlinie. 1989, s. 93102.

14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Przyjmowanie nizatydyny wczesnym wieczorem wraz z posiłkiem optymalizuje działanie przeciwwydzielnicze. // Pożywienie. Farmakol. Ter. luty 1993; ?7(1). str. 4754.

15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Wpływ omeprazolu i dużych dawek ranitydyny na kwasowość żołądka i refluks żołądkowo-przełykowy u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zapaleniem przełyku // Am. J. Gastroenterol. 1990. ?85 (11) str. 14581462.

16. Gładdziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. i in. Długoterminowa pHmetria wewnątrzżołądkowa u pacjentów hemodializowanych: badanie z famotydyną. // klinika. Nefrol. 1991. sierpień; ?36 (2). str. 97102.

17. Gładdziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. i in. Farmakokinetyka i farmakodynamika famotydyny u pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku. // EUR. J. Clin. Farmakol. 1993.? 44(4). str. 357360.

18. Licht H., Lemaire M. Lansoprasole kontra ranitydyna w chorobie wrzodowej dwunastnicy (DU): francuskie badanie wieloośrodkowe // Gastroenterologia. 1992. tom 98. A78.

19. Londong W., Barth H., Damman H.G. i in. Zależne od dawki gojenie wrzodu dwunastnicy za pomocą inhibitora pompy protonowej lanzoprazolu // Aliment. Farmakol. Ter. 1991.t. 5. str. 245254.

20. Loser C., Burlage M., Folsch U.R. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) w porównaniu z FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994. Maj? 44(5). str. 626629.

21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. i in. Podwójnie ślepe porównanie wpływu cymetydyny, ranitydyny, famotydyny i placebo na kwasowość wewnątrzżołądkową u 30 zdrowych ochotników // Gut. 1988, N29. P.8184.

22. Ryan R. Farmakologia kliniczna famotydyny: Podsumowanie danych ze Stanów Zjednoczonych // Włochy. J. Gastroenterologia. 1984.?16. str. 171174.

23. Savarino V., Mela GS, Zentilin P. et al. Brak odbicia kwasu żołądkowego po przerwaniu skutecznego krótkotrwałego leczenia nizatydyną u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy. // Jestem. J. Gastroenterol. 1991. tom 86. ?3. str. 281284.

24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. Blokery H2 przed snem poprawiają nocną kontrolę kwasu żołądkowego u pacjentów z GERD stosujących inhibitory pompy protonowej. Aliment Pharmacol Ther 2001 wrzesień;15(9):13516

25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Famotydyna kontra omeprazol, w połączeniu z amoksycyliną i tynidazolem, w celu eradykacji zakażenia Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):9216

ROZDZIAŁ 20

ROZDZIAŁ 20

20.1. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE AKTYWNOŚĆ CZYNNIKA KWASOWO-PEPTYNOWEGO

W rozwoju i nawrotach chorób związanych z uszkodzeniem błony śluzowej żołądka i dwunastnicy rola czynników (kwaśno-trawinowych, zakaźnych) (Helicobacter pylori), zaburzenia ruchowe), na które mogą wpływać leki. W 1910 roku sformułowano stanowisko „bez kwasu, bez wrzodów” i ta stara zasada Schwartza nie straciła na aktualności. Jednak agresywność soku żołądkowego jest fizjologiczna, a normalna błona śluzowa żołądka i dwunastnicy jest odporna na jego działanie. Kwas solny zapewnia aktywację pepsynogenu, tworzy poziom pH niezbędny do funkcjonowania proteaz żołądkowych, sprzyja pęcznieniu koloidów białek pokarmowych, uczestniczy w regulacji wydzielania i motoryki żołądka, pęcherzyka żółciowego, ma właściwości bakteriobójcze. Nadmierne wydzielanie kwasu solnego jest uważane za główny patofizjologiczny mechanizm uszkodzenia błony śluzowej, a proces odwrotnej dyfuzji jonów wodorowych nazywany jest kluczem do zmniejszenia jej odporności. Czynnikami agresywnymi są również pepsyna, kwasy żółciowe i przyspieszenie opróżniania żołądka.

Elementem błony śluzowej odpowiedzialnym za wydzielanie kwasu solnego jest komórka okładzinowa (ciemieniowa). Na jego wierzchołkowej błonie znajduje się enzym, który promuje wymianę protonów w cytoplazmie na jony potasu (K +) wraz z uwalnianiem tego pierwszego do środowiska. Ta tzw. pompa protonowa działa przy udziale cAMP, jonów wapnia (Ca 2+) oraz w obecności jonów potasu zlokalizowanych w świetle kanalików wydzielniczych. Aktywacja enzymów rozpoczyna się od reakcji receptorów (znajdujących się na błonie podstawnej) na określone chemostymulanty i transbłonowego przesłania sygnału do H+/K+-ATPazy (pompy protonowej). Udowodniono istnienie trzech istotnych klinicznie typów receptorów: acetylocholiny, histaminy i gastryny.

Komórka okładzinowa zawiera receptory H 2 -histaminowe, m 3 - receptory muskarynowe i receptory gastryny. Receptor gastryny jest określany jako receptor B dla cholecystokininy. W wyniku aktywacji komórek okładzinowych pod działaniem zarówno gastryny, jak i acetylocholiny może dojść do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca 2+ oraz fosforylacji docelowych białek pod wpływem kinazy białkowej C, co skutkuje wzrostem zawartości wewnątrzkomórkowego cAMP. Następnie następuje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca 2+ (wchodzą do komórki przez błonę plazmatyczną).

Sygnał z receptora histaminowego H2 jest przekazywany szlakami zależnymi od cAMP. Wpływy cholinergiczne i gastrynergiczne realizowane są poprzez procesy zależne od Ca 2+ (układ fosfatydyloinozytolu-trifosforanu inozytolu diacyloglicerolu). Ostatnim ogniwem w tych procesach jest pompa protonowa, która wykazuje aktywność K+, H+-ATPazy i sprzyja wydalaniu jonów wodorowych do światła żołądka.

Poprzez badania kliniczne ustalono, że istnieje bezpośredni związek między gojeniem się wrzodów a zdolnością leków do tłumienia kwasowości. Dlatego też w chorobach, w patogenezie których przyczyną uszkodzenia błony śluzowej jest zwiększone wydzielanie kwasu solnego w żołądku, najważniejszym zadaniem farmakoterapii jest regulacja wydzielania kwasu solnego.

„Ewolucja” leków zmniejszających wpływ czynnika kwasowo-peptycznego nastąpiła od powstania leków zobojętniających kwas żołądkowy, blokerów receptorów m-cholinergicznych i H2-histaminowych do pojawienia się inhibitorów pompy protonowej, co skutkowało wzrostem skuteczności, selektywność, a co za tym idzie bezpieczeństwo stosowanego leku, farmakoterapia.

Leki zobojętniające

Leki zobojętniające sok żołądkowy – leki zmniejszające zawartość już uwolnionego kwasu solnego w żołądku (anty- przeciwko, kwaśny- kwas). według BE Votchala, „zasady zamiatają żołądek”.

Wymagania dotyczące leków zobojętniających:

Najszybsza interakcja z kwasem solnym znajdującym się w świetle żołądka łagodzi ból, zgagę, dyskomfort, likwiduje skurcz odźwiernika, normalizuje motorykę

krzywica żołądka i ustanie „uwalniania” kwasu do początkowych odcinków dwunastnicy;

Zdolność do neutralizacji znacznej ilości kwasu solnego w soku żołądkowym, tj. mają dużą pojemność kwasową (buforową);

Zdolność do utrzymania stanu środowiska żołądka na poziomie pH 4-5 (jednocześnie stężenie H+ spada o 2-3 rzędy wielkości, co jest wystarczające do zahamowania aktywności proteolitycznej soku żołądkowego);

Bezpieczeństwo;

dostępność ekonomiczna;

Dobre właściwości organoleptyczne.

Klasyfikacja

Leki zobojętniające dzielą się na:

systemowe oraz niesystemowe(działanie lokalne). Te pierwsze są w stanie zwiększyć zasadowość osocza krwi, te drugie nie wpływają na stan kwasowo-zasadowy;

anionowy(wodorowęglan sodu, węglan wapnia) i kationowy(żele wodorotlenków glinu i magnezu);

neutralizujący oraz neutralizujący-otaczający-adsorbujący[wodorotlenek glinu*, trójkrzemian magnezu, almagel*, fosforan glinu (fosfalużel*) itp.].

Ogólnoustrojowe leki zobojętniające(wodorowęglan sodu, cytrynian sodu), szybko reagując z kwasem solnym żołądka, neutralizują go i tym samym pomagają zmniejszyć aktywność trawienną soku żołądkowego, eliminują bezpośrednie działanie drażniące na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

Nieogólnoustrojowe leki zobojętniające. Należą do nich: tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, węglan magnezu, trójkrzemian magnezu, wodorotlenek glinu*, fosforan glinu (fosfalużel*), rzadko - wytrącony węglan wapnia*, węglan wapnia, fosforan wapnia, węglan bizmutu itp.

Leki z tej grupy są nierozpuszczalne w wodzie i słabo adsorbowane. W procesie neutralizacji soku żołądkowego powstają sole chlorowodorowe, które reagując z węglanami soku jelitowego i soku trzustkowego tworzą wodorotlenek lub węglan pierwotnej soli. Dzięki temu organizm nie traci ani kationów (H+), ani anionów (HCO3-) i nie następuje zmiana stanu kwasowo-zasadowego.

Właściwości leków zobojętniających zawierających Al:

Zdolność antypeptyczna;

Zwiększenie syntezy prostaglandyn;

Adsorbują kwasy żółciowe, pepsynę, lizolecytynę, toksyny, gazy, bakterie;

Osłabić zdolności motoryczne;

Zwiększ napięcie dolnego zwieracza przełyku. Właściwości leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez:

Zdolność antypeptyczna;

Właściwości ściągające, tworzą powłokę ochronną;

Zapobiegaj uwalnianiu pepsyny;

Zwiększ tworzenie śluzu;

Wzmocnij zdolności motoryczne;

Wzmocnienie odporności błony śluzowej żołądka.

Niektóre preparaty zawierają zarówno wodorotlenek glinu (Al), jak i wodorotlenek magnezu (Mg). Wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu są zdolne do tworzenia filmu ochronnego na uszkodzonej tkance, zwiększając zdolności ochronne błony śluzowej strefy żołądkowo-dwunastniczej oraz przyczyniają się do jakościowej poprawy procesów bliznowacenia. Sole Al powodują zaparcia, a sole Mg działają lekko przeczyszczająco. Wodorotlenek Mg zapewnia szybkie działanie, a wodorotlenek Al zapewnia długotrwały efekt. Wodorotlenek Mg zapobiega uwalnianiu pepsyny, a wodorotlenek Al adsorbuje pepsynę, sole żółciowe, izolecytynę, działa cytoochronnie poprzez zwiększenie wydzielania prostaglandyn (PgE 2), zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku. Skład nieogólnoustrojowych leków zobojętniających sok żołądkowy przedstawiono w tabeli. 20-1.

Tabela 20-1. Połączone nieogólnoustrojowe leki zobojętniające sok żołądkowy

Wskazania do stosowania leków zobojętniających:

Jesienno-wiosenna profilaktyka choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy;

Leczenie pacjentów z chorobą wrzodową, refluksem żołądkowo-przełykowym, chorobą wrzodową przełyku, niestrawnością niewrzodową, zapaleniem błony śluzowej żołądka ze zwiększonym wydzielaniem, zapaleniem dwunastnicy, objawową chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy;

Dyskomfort i ból w nadbrzuszu, zgaga, kwaśne odbijanie po błędach w diecie, nadmiernym spożyciu alkoholu, przyjmowaniu leków;

Zapobieganie krwawieniom z przewodu pokarmowego podczas długotrwałego leczenia NLPZ, glikokortykosteroidami i niektórymi innymi lekami;

Eliminacja zespołów hipertoniczności odźwiernika z gwałtownym wzrostem objętości wydzielania żołądkowego;

Zapobieganie owrzodzeniom „stresowym” na intensywnej terapii;

biegunka czynnościowa. Schemat dawkowania

Miarą skuteczności leków zobojętniających jest liczba miliekwiwalentów kwasu solnego zobojętnionego przez tzw. dawkę standardową. Zwykle jest to 1 g stałej i 5 ml płynnej postaci dawkowania - ilość zdolna do utrzymania pH zawartości żołądka na poziomie 3,5-5,0 przez 15-30 minut. Leki zobojętniające są przepisywane co najmniej sześć razy dziennie. Podczas leczenia pacjentów z zapaleniem błony śluzowej żołądka lub chorobą wrzodową zaleca się przepisywanie leków zobojętniających sok żołądkowy 1-1,5 godziny po posiłku. W przypadku refluksu żołądkowo-przełykowego, przepukliny przeponowej leki są przyjmowane natychmiast po posiłkach iw nocy. Czas stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy nie powinien przekraczać 2 tygodni (patrz poniżej).

Wchłanialne leki zobojętniające silnie wiążą kwas solny, ale ich działanie jest krótkotrwałe, możliwe jest zjawisko „odbicia kwasu”. Są szybko wchłaniane z jelita i przy częstym stosowaniu prowadzą do rozwoju niewyrównanej zasadowicy metabolicznej. Zmiana stanu kwasowo-zasadowego zależy również od specyfiki interakcji z sokami trawiennymi: gdy przepisywany jest wodorowęglan sodu * neutralizacja kwasu solnego następuje wraz z utworzeniem chlorku sodu, którego nadmiar, dostając się do krążenia ogólnoustrojowego, przyczynia się do Rozwój

alkaloza. Szczególnie szybko zasadowica występuje z naruszeniem funkcji wydalniczej nerek. Alkaloza powoduje hipokaliemię. Wydalanie wodorowęglanu sodu* prowadzi do alkalizacji moczu, co może przyczynić się do rozwoju kamicy nerkowej fosforanowej. Leki zawierające sód u pacjentów ze skłonnością do niewydolności serca lub nerek mogą powodować obrzęki. Nadmierne spożycie leków zobojętniających sok żołądkowy i wapnia w diecie może prowadzić do stanu zwanego „zespołem mleczno-zasadowym”, który objawia się połączeniem hiperkalcemii i niewydolności nerek z objawami zasadowicy. W postaci ostrej zespół ten rozwija się w ciągu tygodnia po leczeniu rozpuszczalnymi lekami zobojętniającymi sok żołądkowy i objawia się uczuciem osłabienia, nudnościami, wymiotami, bólem głowy, zaburzeniami psychicznymi, wielomoczem oraz wzrostem stężenia wapnia i kreatyniny w surowicy. Obecnie wodorowęglan sodu stał się mniej powszechnie stosowany, głównie w celu szybkiego złagodzenia zgagi i bólu brzucha.

Najpoważniejsze skutki uboczne leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających aluminium mogą wystąpić, gdy są one przyjmowane przez długi czas lub gdy stosowane są duże dawki. Preparaty z tej grupy tworzą w jelicie cienkim nierozpuszczalny fosforan glinu, przez co wchłanianie fosforanów jest zaburzone. Hipofosfatemia objawia się złym samopoczuciem, osłabieniem mięśni, ze znacznym niedoborem fosforanów, może wystąpić osteomalacja i osteoporoza. Niewielka ilość glinu wciąż przedostaje się do krwioobiegu, a przy dłuższym stosowaniu glin oddziałuje na tkankę kostną, zaburzając mineralizację, toksyczny wpływ na osteoblasty i zaburzając pracę przytarczyc. Glin hamuje również syntezę aktywnego metabolitu witaminy D 3 – 1,25-dihydrooksycholekalcyferolu. Ponadto może wystąpić szereg poważnych, a nawet śmiertelnych działań niepożądanych: uszkodzenie tkanki kostnej i mózgu, nefropatia.

Preparaty wapnia i glinu przyczyniają się do zatrzymania stolca. Nadmiar preparatów magnezowych może powodować biegunki. Przy przepisywaniu węglanu wapnia 10% jest wchłaniane, co czasami prowadzi do hiperkalcemii. To z kolei zmniejsza produkcję parathormonu, opóźnia wydalanie fosforu, grozi zwapnieniem tkanek, kamicą nerkową i niewydolnością nerek.

Krzem zawarty w trójkrzemianie magnezu może być wydalany z moczem, co przyczynia się do powstawania kamieni nerkowych.

Niewchłanialne leki zobojętniające sok żołądkowy są przeciwwskazane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, a także w przypadku nadwrażliwości na składniki leku, ciąży, karmienia piersią (można stosować fosfalugel *), choroby Alzheimera. Z ostrożnością

W większości przypadków leki należy stosować u osób starszych i dzieci (stosowanie niektórych leków zobojętniających sok żołądkowy jest przeciwwskazane u dzieci poniżej 10 roku życia).

Interakcja

Neutralizując kwas solny, leki zobojętniające sok żołądkowy przyspieszają wydalanie treści żołądkowej wraz z innymi lekami. Szybkość wchłaniania leków o słabych zasadach (chloropromazyna *, anaprilina *, trimetoprim) wzrasta wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego. Jednocześnie spowalnia się adsorpcja sulfonamidów, barbituranów (słabych kwasów). Przy równoczesnym podawaniu wchłanianie z przewodu pokarmowego digoksyny, indometacyny i innych NLPZ, salicylanów, chlorpromazyny, fenytoiny, blokerów receptora histaminowego H2, beta-blokerów, izoniazydu, antybiotyków tetracyklinowych, fluorochinolonów, azytromycyny, ryfampicyny, ketokonazolu, penicylaminy, pośrednich antykoagulantów , barbiturany, dipirydamol, kwasy żółciowe (chenodeoksycholowy i ursodeoksycholowy), preparaty żelaza i litu, chinidyna, meksyletyna, preparaty zawierające fosfor. Przy jednoczesnym przyjmowaniu leków, które mają dojelitową postać dawkowania, zmiana pH soku żołądkowego (bardziej zasadowa reakcja) może prowadzić do przyspieszonego zniszczenia błony i powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Stosowane łącznie m-antycholinergiki, spowalniające opróżnianie żołądka, wzmacniają i wydłużają działanie niewchłanialnych leków zobojętniających sok żołądkowy. Alkalizacja moczu może prowadzić do zmiany skuteczności przeciwbakteryjnego działania antybiotyków w drogach moczowych.

M-antycholinergiczne

Do blokerów m-cholinergicznych stosowanych w chorobach układu pokarmowego należą następujące grupy leków:

Preparaty z belladonny (belladonna): nalewka z belladonny, ekstrakt z belladonny; substancje czynne – hioscyjamina, skopolamina itp.;

Połączone preparaty z belladonny: becarbon*, bellastezin*, bellalgin*;

Preparaty związków naturalnych i syntetycznych o właściwościach antycholinergicznych: atropiny, platyfiliny, hioscyjaminy, butylobromku hioscyny (buscopan*), metacyny*, pirenzepiny (gastrocepin*).

Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne

M-antycholinergiczne działają na receptory muskarynowe narządów i tkanek w okolicy zakończeń przywspółczulnych włókien nerwowych. Wyniki blokady:

Zmniejszone wydzielanie gruczołów trawiennych i oskrzelowych;

Hamowanie motoryki przełyku, żołądka i jelit;

Zmniejszone napięcie oskrzeli, pęcherza moczowego;

Poprawa przewodzenia przedsionkowo-komorowego;

Częstoskurcz;

rozszerzenie źrenicy;

Spazm akomodacji.

Na tle przyjmowania leków antycholinergicznych ton zmniejsza się, a siła skurczów mięśni gładkich wszystkich pustych narządów maleje. Zmniejszają podstawowe i nocne wydzielanie soku żołądkowego, w mniejszym stopniu pobudzane pokarmem. Zmniejszając objętość i ogólną kwasowość soku żołądkowego, zmniejszają ilość mucyny, zmniejszają możliwość uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Wpływ na motorykę i wydzielanie żołądkowe nie zawsze jest równoległy; ta ostatnia jest blokowana tylko wtedy, gdy przeważa wpływ reakcji cholinergicznej na regulację wydzielania soku żołądkowego.

Przedawkowanie m-antycholinergicznych charakteryzuje się pobudzeniem, halucynacjami, drgawkami, porażeniem oddechowym. Źrenica rozszerza się (mydriaza), na skutek niedowładu mięśni okrężnych tęczówki i ciała rzęskowego dochodzi do porażenia akomodacji i wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego. W toksycznych dawkach blokują receptory n-cholinergiczne w zwojach autonomicznych i mięśniach szkieletowych. Z powodu zahamowania ośrodka naczynioruchowego i zwojów współczulnych dochodzi do niedociśnienia.

Atropina zmniejsza wydzielanie ślinianek, zmniejsza wydzielanie mucyny i enzymów proteolitycznych przez gruczoły żołądka i jelita cienkiego. W mniejszym stopniu hamuje wytwarzanie kwasu solnego w żołądku.

Platyfilina w swoim działaniu jest zbliżony do atropiny, ale jego skuteczność jest mniejsza.

Chlorosil* w swoich właściwościach farmakologicznych jest również podobny do atropiny, jest obwodowym środkiem antycholinergicznym.

Metacyna* uważany za czwartorzędowy związek azotu. Prawie nie przenika przez barierę krew-mózg i krew-oczna, ma głównie działanie obwodowe. W mniejszym stopniu niż atropina zwiększa częstość akcji serca.

pirenzepina głównie blokuje wytwarzanie kwasu solnego w żołądku. Pirenzepina jest przedstawicielem podgrupy swoistych blokerów receptorów m1-cholinergicznych. Selektywnie hamuje wydzielanie kwasu solnego i pepsynogenu i tylko nieznacznie blokuje

Ruits m-cholinergiczne receptory gruczołów ślinowych, serca, mięśni gładkich oka i innych narządów. Pod względem budowy chemicznej pirenzepina jest podobna do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i wykazuje większe powinowactwo do receptorów cholinergicznych m 1 zlokalizowanych w splotach nerwowych żołądka, a nie na samych komórkach okładzinowych i mięśniach gładkich. Dlatego działanie leku jest głównie przeciwwydzielnicze, ale nie przeciwskurczowe. Pirenzepina hamuje podstawową i stymulowaną produkcję pepsyny, ale nie wpływa na wydzielanie gastryny i szeregu innych peptydów żołądkowo-jelitowych (somatostatyna, neurotensyna, sekretyna). Wykazano, że pirenzepina ma właściwości cytoochronne. Pirenzepina zmniejsza podstawowe wydzielanie w żołądku o 50% przy podawaniu doustnym io 80-90% przy podawaniu dożylnym.

Wskazania i schemat dawkowania

Leki podobne do atropiny do leczenia wrzodów żołądka i dwunastnicy są rzadko stosowane ze względu na niewielki wpływ na produkcję kwasu i dużą liczbę efektów ogólnoustrojowych. Stosuje się je np. w ostrych zespołach bólowych, przy skurczu odźwiernika.

Wskazania do stosowania pirenzepiny:

Leczenie i profilaktyka choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy (wspomagająco);

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka ze zwiększoną funkcją wydzielniczą żołądka, erozyjne zapalenie przełyku, refluksowe zapalenie przełyku, zespół Zollingera-Ellisona;

Nadżerkowe i wrzodziejące zmiany przewodu pokarmowego, które występują podczas leczenia lekami przeciwreumatycznymi i przeciwzapalnymi.

Pirenzepina jest przepisywana dorosłym w ciągu pierwszych 2-3 dni - 50 mg 3 razy dziennie 30 minut przed posiłkiem, następnie 50 mg 2 razy dziennie. Przebieg leczenia wynosi 4-6 tygodni. W razie potrzeby podawać domięśniowo lub dożylnie, 5-10 mg 2-3 razy dziennie. Możliwe jest łączone podawanie doustne i pozajelitowe. Maksymalna dawka do podawania doustnego wynosi 200 mg / dobę.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym pirenzepina słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność wynosi 20-30%, podczas przyjmowania z jedzeniem - 10-20%. Maksymalne stężenie 50 pg / ml osiąga po 2 h. T 1 / 2 wynosi 10-12 h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11 h. Około 10% wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, reszta - z kałem. Bardzo mała ilość pirenzepiny jest metabolizowana. Wiązanie z białkami osocza - 10-12%.

Słabo przenika przez BBB. Farmakokinetykę porównawczą głównych m-antycholinergicznych podano w tabeli. 20-2.

Tabela 20-2. Farmakokinetyka m-antycholinergików

Podczas stosowania m-antycholinergicznych występuje uczucie suchości w ustach, rozszerzenie źrenic, tachykardia, zaburzenia akomodacji, zaburzenia oddawania moczu, atonia żołądka i jelit. Przy przepisywaniu leków w dawkach submaksymalnych możliwy jest rozwój zaburzeń motorycznych i psychicznych. Przeciwwskazania do powołania blokerów m-cholinergicznych: jaskra, łagodny rozrost gruczołu krokowego. Tolerancja pirenzepiny jest zwykle dobra, działania niepożądane są łagodne i nie wymagają odstawienia leku. Lek zwykle nie powoduje wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego, zaburzeń oddawania moczu i działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednak pacjenci z jaskrą, zaburzeniami rytmu, gruczolakiem prostaty, pirenzepiną przepisuje się ostrożnie. Bezwzględne przeciwwskazania do stosowania m-antycholinergicznych - przerost gruczołu krokowego, porażenna niedrożność jelit, toksyczne rozszerzenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zwężenie odźwiernika, I trymestr ciąży; nadwrażliwość na pirenzepinę. Niepożądane jest stosowanie leków podobnych do atropiny w przypadku niewydolności serca, przepukliny ujścia przełyku przepony i refluksowego zapalenia przełyku, które występują jako współistniejąca patologia.

Interakcja

Przy równoczesnym stosowaniu z lekami antycholinergicznymi możliwe jest zwiększenie działania antycholinergicznego. Przy równoczesnym stosowaniu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich zaparć lub zatrzymania moczu.

Przy równoczesnym stosowaniu możliwe jest zmniejszenie wpływu metoklopramidu na aktywność motoryczną przewodu pokarmowego.

Jednoczesne stosowanie blokerów receptora pirenzepinowego i H2-histaminowego prowadzi do nasilenia ich działania przeciwwydzielniczego. Pirenzepina zmniejsza stymulujący wpływ alkoholu i kofeiny na wydzielanie żołądkowe.

Blokery receptorów H2-histaminowych (blokery H2-histaminowe)

Blokery receptora histaminowego H2 obejmują cymetydynę, ranitydynę (zantac*, acilok*, ranisan*), famotydynę (gastrozydyna*, quamatel*, ulfamid*, famosan*), nizatydynę, roksatydynę.

Mechanizm działania i główne efekty farmakologiczne

Wspólne w mechanizmie działania tych leków jest kompetycyjne hamowanie działania histaminy na receptory H2-histaminowe błony komórkowej okładzinowej.

H2-blokery histaminy - specyficzni antagoniści receptorów H2-histaminy. Zgodnie z prawami kompetycyjnego antagonizmu H2-blokery histaminowe hamują reakcje wydzielnicze komórek okładzinowych w zależności od dawki. Po ich przyjęciu dochodzi do zahamowania produkcji kwasu podstawowego, wydzielania nocnego, wydzielania kwasu solnego stymulowanego pentagastryną, agonistów receptora H2-histaminowego, kofeiny, insuliny, fałszywego karmienia, rozciągania dna żołądka. W dużych dawkach H2-blokery histaminy prawie całkowicie hamują wydzielanie. Przy wielokrotnym odbiorze efekt z reguły jest odtwarzany i nie stwierdza się wyrażonej tolerancji. Jednocześnie zidentyfikowano kategorie pacjentów z chorobą wrzodową oporną na leczenie blokerami H2-histaminowymi.

Przebieg stosowania tych leków może prowadzić do zwiększonego tworzenia się prostaglandyny E2 w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy, przez co realizowany jest efekt cytoprotekcyjny. Podczas stosowania blokerów H2-histaminowych produkcja pepsyny zmniejsza się o 30-90%, ale wydzielanie wodorowęglanów i śluzu niewiele się zmienia. Leki te poprawiają mikrokrążenie w błonie śluzowej. Udowodniono, że H2-blokery histaminy hamują degranulację komórek tucznych, zmniejszają zawartość histaminy w strefie okołorzędowej oraz zwiększają liczbę komórek nabłonkowych syntetyzujących DNA, stymulując w ten sposób procesy naprawcze.

Klasyfikacja

Wśród blokerów H2-histaminy wyróżnia się leki: I generacja - cymetydyna;

II generacji - ranitydyna;

III generacja - famotydyna;

IV generacja - nizatydyna;

Generacja V - roksatydyna.

Ogólna zasada budowy chemicznej H2-blokerów histaminy jest taka sama, jednak poszczególne związki różnią się od histaminy „ważoną” częścią aromatyczną lub zmianą rodników alifatycznych. Cymetydyna zawiera heterocykl imidazolu jako szkielet cząsteczki. Inne substancje to pochodne furanu (ranitydyna), tiazolu (famotydyna, nizatydyna) lub bardziej złożone kompleksy cykliczne (roksatydyna).

Główne różnice między blokerami H 2:

Poprzez selektywność działania, to znaczy zdolność do interakcji tylko z receptorami histaminowymi typu 2 i nie wpływania na receptory typu 1;

Przez aktywność, to znaczy przez stopień hamowania produkcji kwasu;

Przez lipofilowość, czyli zdolność rozpuszczania się w tłuszczach i przenikania przez błony komórkowe do tkanek. To z kolei determinuje działanie ogólnoustrojowe i wpływ leków na inne narządy;

Tolerancja i częstotliwość działań niepożądanych;

Poprzez interakcję z układem cytochromu P-450, który determinuje tempo metabolizmu innych leków w wątrobie;

Syndrom wycofania.

Cymetydyna należy do I generacji blokerów receptorów H2 histaminy komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka. Hamuje wytwarzanie kwasu solnego, zarówno podstawowego, jak i stymulowanego przez pokarm, histaminę, gastrynę i w mniejszym stopniu acetylocholinę. Zmniejsza aktywność pepsyny. Hamuje mikrosomalne enzymy wątrobowe. Czas działania przeciwwydzielniczego cymetydyny wynosi 6-8 h. Stężenie gastryny w surowicy krwi nie zmienia się znacząco. Wraz z wyraźną zdolnością do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, cymetydyna powoduje zahamowanie motoryki żołądka, zmniejszenie składowej rytmicznej czynności motorycznej, zmniejszenie amplitudy skurczu odźwiernika i spowolnienie pasażu żołądkowego. zawartość. W organizmie cymetydyna wiąże się nie tylko z receptorami histaminowymi H 2 w żołądku, ponieważ ma dodatkowe miejsca wiązania z receptorami innych tkanek, a u niektórych pacjentów interakcje te mogą prowadzić do istotnych klinicznie działań niepożądanych.

reakcje. Cymetydyna stosowana w dużych dawkach może wpływać na receptory H1.

Ranitydyna, ze względu na swoją unikalną budowę, selektywnie wiąże się z receptorami H2-histaminowymi w żołądku. Ranitydyna ma dłuższe działanie przeciwwydzielnicze: zmniejsza zarówno objętość wydzielanego soku żołądkowego, jak i stężenie w nim jonów wodorowych. Ranitydyna jest 4-10 razy bardziej aktywna niż cymetydyna. U pacjentów z wrzodami trawiennymi ranitydyna znacznie zmniejsza dobową kwasowość soku żołądkowego, a zwłaszcza nocne wydzielanie kwasu żołądkowego, dzięki czemu łagodzi ból i sprzyja szybkiemu gojeniu się wrzodów. Po przerwaniu przyjmowania ranitydyny i cymetydyny może wystąpić zespół odstawienia.

Famotydyna w porównaniu z ranitydyną ma większą selektywność i czas działania, jest 40 razy bardziej aktywna niż cymetydyna i 8-10 razy bardziej aktywna niż ranitydyna, nie powoduje zespołu abstynencyjnego. Praktycznie nie wchodzi w interakcje z układem cytochromu P-450, nie wpływa na metabolizm innych leków, nie zmniejsza aktywności dehydrogenazy alkoholowej w wątrobie. Famotydyna nie ma działania antyandrogennego, nie powoduje impotencji; nie podnosi poziomu prolaktyny, nie powoduje ginekomastii. Częstotliwość działań niepożądanych nie przekracza 0,8%.

Większą selektywność wykazują ranitydyna, famotydyna i kolejne generacje leków. Różnice w skuteczności blokerów H2-histaminy zależą od dawek leków niezbędnych do rozwoju efektu przeciwwydzielniczego. Ponadto siła wiązania z receptorami determinuje czas działania. Lek, który silnie wiąże się z receptorem, dysocjuje powoli, dlatego ma dłuższą blokadę tworzenia kwasu. Badania wykazały, że skuteczne zmniejszenie wydzielania podstawowego utrzymuje się po przyjęciu cymetydyny przez 2-5 h, ranitydyny - 7-8 h, famotydyny - 10-12 h. Wszystkie H 2 -blokery są lekami hydrofilowymi. Cymetydyna jest najmniej hydrofilowym i umiarkowanie lipofilowym lekiem, dzięki czemu może przenikać do różnych narządów i tkanek, działając na zlokalizowane w nich receptory H2-histaminowe. Określa to obecność maksymalnej liczby działań niepożądanych wśród leków tej grupy farmakologicznej. Ranitydyna i famotydyna są wysoce hydrofilowe, słabo penetrują tkanki i wywierają dominujący wpływ na receptory H2-histaminowe komórek okładzinowych.

Nizatydyna i roksatydyna nie były dotychczas szeroko stosowane w praktyce klinicznej, a zalety ich stosowania w porównaniu z poprzednimi generacjami leków nie zostały wystarczająco zbadane.

Farmakokinetyka

Główne parametry farmakokinetyczne blokerów receptora H2-histaminowego przedstawiono w tabeli. 20-3.

Tabela 20-3. Parametry farmakokinetyczne blokerów H2-histaminy

Blokery H2-histaminy przyjmowane doustnie mają stosunkowo wysoką biodostępność, której wartość w niektórych z nich sięga 90%. Największą biodostępność obserwuje się w cymetydynie, najmniejszą w famotydynie. Komunikacja z białkami krwi tych leków nie przekracza 26%. Należy zauważyć, że przy monoterapii kursowej resztkowe stężenie cymetydyny rano, po wieczornym podaniu, praktycznie nie jest określone, a dla ranitydyny wynosi 300 ng / ml.

H2-blokery histaminy ulegają częściowej biotransformacji w wątrobie. W znacznej ilości (50-60%), zwłaszcza podane dożylnie, są wydalane w niezmienionej postaci przez nerki. Okres półtrwania wynosi od 1,9 do 3,7 h. Przyjmowanie cymetydyny po posiłku zmienia jej farmakokinetykę, prowadząc do powstania dwugarbnej krzywej stężenie-czas (zmiany przepływu wrotnego, wypełnienie receptorów błony śluzowej składnikami pokarmu oraz unikanie struktur absorpcyjno-wydalniczych hepatocytów).

Zatem blokery H2-histaminy charakteryzują się klirensem mieszanym (nerkowym i wątrobowym). U pacjentów z niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności wątroby, a także u osób w podeszłym wieku klirens blokerów H2-histaminy jest zmniejszony. Lek przedostaje się do moczu pierwotnego nie tylko z przesączem, ale także dzięki mechanizmowi aktywnego wydzielania kanalikowego. H 2 -blokery histaminy są w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg.

Należy pamiętać, że przy długotrwałym stosowaniu leków z tej grupy stale utrzymuje się wysoka aktywność dekarboksylazy histydynowej, co prowadzi do gromadzenia się histaminy w błonie śluzowej i nasilenia procesów naprawczych na początku leczenia . Powoduje to troficzne pozytywne działanie histaminy. Wraz z nagromadzeniem nadmiernej ilości histaminy procesy dystroficzne zaczynają się rozwijać wraz z powstawaniem nadżerek. W przypadku szybkiego zniesienia blokerów H2-histaminy często rozwija się zespół odstawienia („z odbicia”).

U kobiet karmiących piersią blokery histaminowe H2 można znaleźć w mleku matki w ilościach wystarczających do wywołania efektu farmakologicznego u dziecka.

Cymetydyna blokuje mikrosomalne utlenianie poprzez hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, co może prowadzić do upośledzenia biotransformacji endogennych i egzogennych substancji metabolizowanych na drodze utleniania mikrosomalnego. Ranitydyna i przedstawiciele kolejnych generacji H2-blokerów histaminy mają mniejszy wpływ na izoenzymy cytochromu P-450, ale wiadomo, że ranitydyna jest inhibitorem CYP2D6, CYP3A4. Famotydyna i przedstawiciele kolejnych generacji H2-blokerów histaminy praktycznie nie mają wpływu na układ cytochromu P-450.

Wskazania do stosowania i schemat dawkowania

H2-blokery histaminy są stosowane w takich chorobach zależnych od kwasu, jak przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy, zespół Zollingera-Ellisona, objawowe wrzody, które rozwinęły się na tle rozległych oparzeń, współistniejących urazów, posocznicy, udaru mózgowo-naczyniowego , niewydolność nerek itp. H 2 -blokery histaminy są wskazane w przypadku steroidowych wrzodów żołądka i dwunastnicy, refluksowego zapalenia przełyku, zapalenia zespolenia.

W chorobie wrzodowej żołądka wszystkie H2-blokery histaminowe w odpowiednich dawkach są równoważne terapeutycznie, zapewniają u większości pacjentów ustąpienie bólu w ciągu 1-10 dni, a endoskopowo potwierdzone gojenie obserwuje się po 4 tygodniach w 60-80% i po 6 tygodniach w 80-92% przypadków, co jest uważane za wystarczające dla tej choroby. W przypadku dużych owrzodzeń na tle stosowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a także u pacjentów palących proces leczenia jest wydłużony. Profilaktycznie H 2 -blokery histaminy stosuje się 1-2 razy dziennie w okresie wiosenno-jesiennym w średnich dawkach terapeutycznych.

H2-blokery histaminy są stosowane w zapobieganiu zespołowi Mendelssohna. Zespół Mendelssohna (zespół zachłyśnięcia kwasem) jest hiperergiczną reakcją na aspirację kwaśnej treści żołądkowej do dróg oddechowych w wyniku wymiotów lub biernego przemieszczenia treści żołądkowej do jamy ustnej i gardła w stanie śpiączki, znieczuleniu, z uciskiem krtani- odruchy gardłowe o dowolnej etiologii.

Cymetydyna w leczeniu zaostrzeń choroby wrzodowej dwunastnicy jest przepisywana 200-400 mg 3 razy dziennie (podczas posiłków) i 400-800 mg w nocy. Możliwe jest przepisanie dawki 800 mg w 1 dawce (przed snem), a także 400 mg 2 razy dziennie. Maksymalna dawka dobowa wynosi 2,0 g. Czas trwania leczenia wynosi 4-6 tygodni. W celu zapobiegania zaostrzeniom przepisuje się 400 mg na noc. Średni czas leczenia owrzodzenia związanego z przyjmowaniem NLPZ wynosi 8 tygodni. Dawki są takie same. W przypadku refluksowego zapalenia przełyku przepisuje się 400 mg 4 razy dziennie z posiłkami iw nocy. Przebieg leczenia wynosi 4-8 tygodni. Z zespołem Zollingera-Ellisona - 400 mg 4 razy dziennie, w razie potrzeby dawkę można zwiększyć. W celu zapobiegania krwawieniom oraz w leczeniu nadżerkowych i wrzodziejących zmian górnego odcinka przewodu pokarmowego wywołanych stresem cymetydyna przepisywana jest pozajelitowo, po ustabilizowaniu się stanu chorego przechodzi się na podawanie doustne w dawce dobowej do 2,4 g (200 -400 mg co 4-6 godzin). W ramach przygotowań do zabiegu przepisuje się 400 mg na 90-120 minut przed rozpoczęciem znieczulenia ogólnego. W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkę cymetydyny należy zmniejszyć. Z klirensem kreatyniny 30-50 ml / min - do 800 mg / dobę, 15-30 ml / min - do 600 mg / dobę, mniej niż 15 ml / min - do 400 mg / dobę.

Zalecana dawka ranitydyny w zaostrzeniu choroby wrzodowej dwunastnicy lub łagodnego wrzodu żołądka wynosi 300 mg (podzielona na dwie dawki po 150 mg rano i wieczorem lub przyjmowana raz na dobę). Leczenie kontynuuje się do zabliźnienia owrzodzenia lub, jeśli ponowne badanie nie jest możliwe, przez 4-8 tygodni. W większości przypadków wrzody dwunastnicy i żołądka goją się po 4 tygodniach. W niektórych przypadkach może być konieczne kontynuowanie leczenia do 8 tygodni. W leczeniu choroby wrzodowej nie zaleca się nagłego odstawienia leku (zwłaszcza przed zabliźnieniem wrzodu), zwykle zaleca się przejście na dawkę podtrzymującą 150 mg na noc. W leczeniu niestrawności niewrzodowej i zapalenia błony śluzowej żołądka możliwy jest krótszy przebieg. W wielu krajach ranitydyna 75 mg jest sprzedawana jako lek dostępny bez recepty do stosowania w niestrawności innej niż wrzodowa w dawce 75 mg 4 razy dziennie. W przypadku refluksowego zapalenia przełyku zalecana dawka wynosi 150 mg 2 razy dziennie przez 8 tygodni, z

do 150 mg 4 razy dziennie. Dodatkowo poprawie stanu sprzyja podniesienie wezgłowia łóżka i leczenie metoklopramidem. W celu zapobiegania nawrotom choroby wrzodowej zaleca się przyjmowanie 150 mg raz dziennie, przed snem. W stanach z patologicznym nadmiernym wydzielaniem, np. zespołem Zollingera-Ellisona, zalecana dawka ranitydyny wynosi 600-900 mg na dobę w dawkach podzielonych. W ciężkich przypadkach stosowano dawki do 6 g na dobę, które były dobrze tolerowane przez pacjentów. Polecane dla Helicobacter pylori schematy z ranitydyną – patrz rozdział dotyczący inhibitorów pompy protonowej. Zwykle stosowana dawka w zapobieganiu nawracającym krwawieniom z przewodu pokarmowego u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka wynosi 150 mg dwa razy na dobę. Pacjentom chirurgicznym, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia się treścią żołądkową, przepisuje się ranitydynę w dawce 300 mg doustnie wieczorem przed operacją.

Famotydyna na wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie jest przepisywana 20 mg 2 razy dziennie (rano i wieczorem) lub 40 mg 1 raz dziennie w nocy. W razie potrzeby dawkę dzienną można zwiększyć do 80-160 mg. Przebieg leczenia wynosi 4-8 tygodni. Aby zapobiec nawrotom - 20 mg 1 raz dziennie przed snem. Z refluksowym zapaleniem przełyku - 20-40 mg 2 razy dziennie przez 6-12 tygodni. W zespole Zollingera-Ellisona dawkę leku i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie, dawka początkowa wynosi zwykle 20 mg co 6 h. W przypadku znieczulenia ogólnego, aby zapobiec aspiracji soku żołądkowego, 40 mg doustnie wieczorem przed operacją i/lub rano przed operacją dożylnie lub w kroplówce (stosowane w przypadku braku możliwości połknięcia). Zazwyczaj stosowana dawka to 20 mg 2 razy na dobę (co 12 godzin). W obecności zespołu Zollingera-Ellisona dawka początkowa wynosi 20 mg co 6 h. W przyszłości dawka zależy od poziomu wydzielania kwasu solnego i stanu klinicznego chorego. W niewydolności nerek, jeśli klirens kreatyniny jest<30 мл/мин или креатинин сыворотки крови >3 mg/100 ml dawkę dobową leku należy zmniejszyć do 20 mg lub wydłużyć odstęp między dawkami do 36-48 godzin.

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Stosunek dawek toksycznych i terapeutycznych dla wszystkich blokerów H2-histaminy jest bardzo wysoki. Różne leki z tej grupy powodują działania niepożądane z różną częstością. Przy stosowaniu cymetydyny wynosi 3,2%, ranitydyny - 2,7%, famotydyny - 1,3%. Może wystąpić ból głowy, uczucie zmęczenia, senność, niepokój, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zaburzenia aktu

kał, bóle mięśni, reakcje alergiczne. Ostre zapalenie trzustki, wątrobowokomórkowe, cholestatyczne lub mieszane zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez, hipoplazja szpiku kostnego, ciężkie uszkodzenie OUN (wynikające z przenikania leków przez barierę krew-mózg), w tym splątanie, odwracalne zaburzenia ostrości wzroku, zawroty głowy, pobudzenie, omamy, hiperkineza , depresja, choć niezwykle rzadko, ale z użyciem wszystkich antagonistów receptorów H2-histaminowych.

Neurotropowe działania niepożądane częściej występują u osób w podeszłym wieku oraz z naruszeniem funkcji wątroby i nerek, a także z naruszeniem integralności bariery krew-mózg. Opisano zmiany we krwi (małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość aplastyczna i immunohemolityczna) oraz umiarkowany, odwracalny wzrost aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny w surowicy. Częstość występowania tych reakcji jest niewielka.

H2-blokery histaminy mogą powodować odwracalne, związane z idiosynkrazją, hematologiczne skutki uboczne. Zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 30 dni leczenia, są odwracalne i najczęściej objawiają się trombocytopenią i granulocytopenią. Opisano przypadki łysienia, zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, bradykardii i niedociśnienia, niedrożności jelit, zaburzeń psychicznych, uszkodzeń aparatu nerwowo-mięśniowego, parestezji. Podobne reakcje na tle stosowania ranitydyny, famotydyny występują głównie przy stosowaniu dużych dawek leków, na przykład z zespołem Zollingera-Ellisona.

Naruszenia układu hormonalnego wynikają ze zdolności blokerów H2-histaminy do wypierania endogennego testosteronu z połączenia z receptorami, a także leków zawierających ten hormon, co prowadzi do zaburzeń seksualnych (impotencja, ginekomastia). Famotydyna powoduje te efekty rzadziej niż cymetydyna i ranitydyna. One (efekty) są zależne od dawki, występują na tle długotrwałego stosowania leków, są odwracalne (znikają po odstawieniu leku lub zastąpieniu go innym).

Famotydyna ma działanie niepożądane głównie ze strony przewodu pokarmowego: rozwija się biegunka lub (rzadziej) zaparcia. Biegunka jest wynikiem działania przeciwwydzielniczego. Spadek produkcji kwasu solnego powoduje wzrost pH w żołądku, co uniemożliwia przemianę pepsynogenu w pepsynę, która bierze udział w rozkładzie białek pokarmowych. Ponadto spadek produkcji soku żołądkowego, a także blokada receptorów H2-histaminowych w trzustce, powodują zmniejszenie uwalniania enzymów trawiennych.

trzustka i żółć. Wszystko to prowadzi do naruszenia procesu trawienia i rozwoju biegunki. Jednak częstość tych powikłań jest niewielka (dla famotydyny 0,03-0,40%) i zwykle nie wymaga przerwania leczenia. Podobne efekty są charakterystyczne dla wszystkich blokerów H2-histaminy. Są zależne od dawki i można je osłabić, zmniejszając dawkę leku.

Blokery H2 mogą zakłócać działanie układu sercowo-naczyniowego poprzez blokowanie receptorów H2-histaminowych w mięśniu sercowym, ścianie naczynia. U osób cierpiących na choroby układu krążenia i pacjentów w podeszłym wieku mogą powodować zaburzenia rytmu serca, nasilać niewydolność serca i wywoływać skurcz wieńcowy. Po dożylnym podaniu cymetydyny czasami obserwuje się niedociśnienie.

Hepatotoksyczność blokerów H 2 -histaminy, objawiająca się hipertransaminazemią, zapaleniem wątroby, upośledzoną aktywnością cytochromu P-450, jest związana z metabolizmem tych leków w wątrobie. Jest to najbardziej charakterystyczne dla cymetydyny. H2-blokery histaminy są przepisywane pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby z ostrożnością iw zmniejszonych dawkach.

Podczas stosowania famotydyny, ze względu na jej nieznaczny metabolizm, częstość takich powikłań jest minimalna.

Blokery H 2 -histaminowe mogą pogarszać przebieg chorób obturacyjnych oskrzeli, prowadząc do skurczu oskrzeli (działanie na receptory H 1 -histaminowe). Efektem ubocznym charakterystycznym dla H2-blokerów (głównie cymetydyny i ranitydyny) jest rozwój zespołu odstawiennego. Dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

Przeciwwskazania do powołania H 2 -blokerów histaminy: ciąża, laktacja, wiek dzieci (do 14 lat), ciężkie naruszenia wątroby i nerek, zaburzenia rytmu serca. Leki należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku.

Interakcja

Przepisując z innymi lekami, należy wziąć pod uwagę, że cymetydyna i znacznie rzadziej ranitydyna hamują aktywność izoenzymów cytochromu P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu jednocześnie podawane substraty lekowe tych izoenzymów, np. teofilina, erytromycyna, etmozyna*, pośrednie leki przeciwzakrzepowe, fenytoina, karbamazepina, metronidazol. Cymetydyna może również hamować metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, benzodiazepin, β-blokerów, blokerów kanału wapniowego, amiodaronu, lidokainy. Przy równoczesnym stosowaniu ze stężeniem chinidyny

zwiększa się stężenie chinidyny w osoczu krwi, istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych; z chininą – możliwe jest zmniejszenie wydalania chininy i zwiększenie jej T1/2, istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych.

Ranitydyna wiąże się również z enzymami ustroju, ale z mniejszym powinowactwem, więc jej wpływ na metabolizm leków jest znikomy. Famotydyna, nizatydyna, roksatydyna na ogół nie mają zdolności wiązania się z układem cytochromu i hamowania metabolizmu innych leków.

Ze względu na możliwe zmniejszenie szybkości przepływu krwi przez wątrobę o 15-40%, zwłaszcza przy dożylnym podaniu cymetydyny i ranitydyny, może dojść do zmniejszenia efektu pierwszego przejścia leków o dużym klirensie. Famotydyna nie zmienia szybkości przepływu krwi przez portal.

Analogicznie do leków zobojętniających sok żołądkowy, antagoniści receptora H 2 -histaminowego, poprzez podwyższenie pH w żołądku, mogą wpływać na biodostępność niektórych leków. Ustalono, że standardowe dawki cymetydyny i ranitydyny zwiększają wchłanianie nifedypiny, wzmacniając jej działanie hipotensyjne. Ranitydyna zmniejsza również wchłanianie itrakonazolu i ketokonazolu.

Przy równoczesnym stosowaniu z digoksyną możliwe jest zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu krwi. Przy równoczesnym stosowaniu z karwedylolem AUC karwedylolu wzrasta bez zmiany jego Cmax w osoczu krwi. Przy równoczesnym stosowaniu z loratadyną zwiększa się stężenie loratadyny w osoczu krwi, nie odnotowano zwiększenia działań niepożądanych. Palenie zmniejsza skuteczność ranitydyny.

Cymetydyna zmniejsza inaktywację enzymów trzustkowych w jelicie. Przeciwnie, jednoczesne stosowanie blokerów H2-histaminy zmniejsza biodostępność itrakonazolu i ketokonazolu.

Leki zobojętniające sok żołądkowy, sukralfat spowalniają wchłanianie ranitydyny, famotydyny, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu odstęp między przyjmowaniem leków zobojętniających sok żołądkowy a ranitydyną powinien wynosić co najmniej 1-2 godziny.

Leki hamujące hematopoezę w szpiku kostnym podczas stosowania famotydyny zwiększają ryzyko rozwoju neutropenii.

H2-blokery histaminy są słabymi zasadami, wydalanymi przez aktywne wydzielanie w kanalikach nerkowych. Mogą wystąpić interakcje z innymi lekami, które są wydalane przez te same mechanizmy. Tak więc cymetydyna i ranitydyna zmniejszają wydalanie nerkowe zydowudyny, chinidyny, nowokainy-

TAk*. Famotydyna nie wpływa na wydalanie tych leków, prawdopodobnie ze względu na użycie innych systemów transportu. Ponadto średnie dawki terapeutyczne famotydyny zapewniają niskie stężenia w osoczu, które nie mogą znacząco konkurować z innymi lekami na poziomie wydzielania kanalikowego.

Interakcje farmakodynamiczne blokerów H2-histaminy z innymi lekami przeciwwydzielniczymi (np. lekami przeciwcholinergicznymi) mogą zwiększać skuteczność terapeutyczną. Połączenie blokerów H2-histaminy z lekami działającymi na Helicobacter (leki bizmutowe, metronidazol, tetracyklina, amoksycylina, klarytromycyna) przyspiesza gojenie się wrzodów trawiennych.

Przy równoczesnym stosowaniu z fentanylem możliwe jest wzmocnienie działania fentanylu; z flekainidem - stężenie flekainidu w osoczu krwi wzrasta z powodu zmniejszenia jego klirensu nerkowego i metabolizmu w wątrobie pod wpływem cymetydyny.

Z preparatami zawierającymi testosteron obserwowano niekorzystne interakcje farmakodynamiczne. Cymetydyna wypiera hormon z jego połączenia z receptorami i zwiększa jego stężenie w osoczu o 20%. Ranitydyna i famotydyna nie mają takiego działania.

Podczas przyjmowania z fluwastatyną wchłanianie fluwastatyny może się zwiększyć; z fluorouracylem - stężenie fluorouracylu w osoczu krwi wzrasta o 75%, nasilają się działania niepożądane fluorouracylu; z chloramfenikolem - opisywano przypadki ciężkiej niedokrwistości aplastycznej; z chloropromazyną - zarówno spadek, jak i wzrost stężenia chloropromazyny w osoczu krwi. Przy równoczesnym stosowaniu z cyklosporyną nie można wykluczyć wzrostu stężenia cyklosporyny w osoczu krwi. Przy równoczesnym stosowaniu zwiększa się stężenie pefloksacyny w osoczu krwi (po przyjęciu doustnym).

Przy równoczesnym stosowaniu z doustnymi lekami hipoglikemizującymi, pochodnymi sulfonylomocznika, w rzadkich przypadkach obserwowano hipoglikemię.

Inhibitory pompy protonowej

Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne

Inhibitory H+/K+-ATPazy to pochodne benzimidazolu. Leki w środowisku alkalicznym obojętnym są farmakologicznie nieaktywne (proleki), są lipofilowymi słabymi zasadami, słabo rozpuszczalnymi w wodzie. W środowisku kwaśnym są niestabilne, więc

komercyjnymi postaciami dawkowania mu są tabletki dojelitowe lub granulki w kapsułkach żelatynowych (im wyższe pH podłoża, tym większy procent uwalniania substancji z granulek lub tabletek). Leki są wchłaniane w jelicie cienkim. Będąc słabymi zasadami, inhibitory pompy protonowej z łatwością przenikają z osocza do kwaśnego środowiska kanalików wydzielniczych, gdzie tworzą kwas sulfonowy i kationowy sulfenamid o strukturze tetracyklicznej, który kowalencyjnie oddziałuje z grupami SH na zewnątrzkomórkowej, luminalnej domenie H+/K + -ATPaza. Kiedy dwie cząsteczki inhibitora wiążą się z jedną cząsteczką enzymu, powstaje prawie nieodwracalna blokada, ponieważ kationowy sulfenamid słabo dysocjuje z receptora (Tabela 20-4). Przywrócenie aktywności pompy molekularnej wynika głównie z jej syntezy od nowa.

Tabela 20-4. Działanie przeciwwydzielnicze inhibitorów pompy protonowej po 5 dniach leczenia (wg Scholtz H.E. i in., 1995)

Ponieważ inhibitory pompy protonowej przekształcają się w substancje farmakologicznie czynne dopiero przy niskich wartościach pH występujących w kanalikach wydzielniczych komórek okładzinowych, uważa się, że jest to powodem ich wysokiej selektywności i bezpieczeństwa. Możliwa jest jednak aktywacja leków w umiarkowanie kwaśnych tkankach z hamowaniem nerkowej Na + / K + -ATPazy i tworzeniem reaktywnych form tlenu przez neutrofile, hamowaniem T-zabójców i chemotaksją komórek wielojądrzastych.

Blokery H + /K + -ATPazy nasilają syntezę śluzu i wodorowęglanów w otrzewnej części żołądka iw dwunastnicy.

Klasyfikacja

Klasyfikacja inhibitorów pompy protonowej jest bardzo warunkowa. Wraz z rozwojem nowej grupy leków – pochodnych benzimidazolu, ze względu na wspólny mechanizm ich działania, klasyfikację oparto na kolejności ich powstawania (generowanie inhibitorów pompy protonowej). Jednak kierunek poszukiwań nowych wysokowydajnych pre-

Parady tej grupy farmakologicznej poszły w dwóch kierunkach: z jednej strony powstał rabeprazol, który różni się budową chemiczną od przedstawicieli poprzednich generacji; z drugiej strony powstał esomeprazol, który jest monoizomerem (S-izomerem) omeprazolu, przedstawiciela pierwszej generacji inhibitorów pompy protonowej. Synteza esomeprazolu polega na rozdzieleniu mieszaniny racemicznej omeprazolu na izomery prawoskrętne i lewoskrętne (odpowiednio R- i S-). Metoda tego rozdziału została uznana za fundamentalne osiągnięcie, jej twórcy otrzymali w 2001 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii. Forma R omeprazolu jest mniej skuteczna niż forma S (esomeprazol) ze względu na różnice w dostępności biochemicznej. Większość formy R jest metabolizowana w wątrobie i nie dociera do komórek okładzinowych. Te korzyści w metabolizmie esomeprazolu skutkują zwiększeniem AUC w porównaniu z omeprazolem.

Rabeprazol i esomeprazol wykazywały dłuższy, w porównaniu z poprzednimi generacjami blokerów H+/K+ -ATPazy, czas trwania głównego efektu farmakodynamicznego (blokada produkcji kwasu), z drugiej strony, dwa kierunki rozwoju grupy farmakologicznej wprowadzają niezgodność co do zasad konstruowania klasyfikacji według pokoleń (ryc. 20 - pierwsza).

Ryż. 20-1. Kierunki rozwoju grupy farmakologicznej leków – inhibitorów pompy protonowej (schemat).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka inhibitorów pompy protonowej zależy od zastosowanej dawki. Wynika to z ich właściwości, takich jak wysoka labilność w środowisku kwaśnym. Są w stanie blokować wytwarzanie kwasu żołądkowego, zwiększać własną biodostępność (bardziej typową dla omeprazolu, esomeprazolu i lanzoprazolu; biodostępność pantoprazolu i rabeprazolu praktycznie nie zmienia się przy dłuższym stosowaniu). Ponieważ blokery pompy protonowej są niestabilne w środowisku kwaśnym, dostępne są komercyjne postacie dawkowania w postaci granulek dojelitowych zamkniętych w kapsułkach żelatynowych lub tabletkach dojelitowych. Farmakokinetykę porównawczą inhibitorów pompy protonowej przedstawiono w tabeli. 20-5.

Należy zauważyć, że biodostępność inhibitorów pompy protonowej zmienia się w obecności niektórych chorób wątroby, przełyku, żołądka, jelit (na przykład z refluksowym zapaleniem przełyku, zaostrzeniem choroby wrzodowej dwunastnicy).

U pacjentów z chorobami nerek lub w podeszłym wieku nie jest konieczne zmniejszenie dawki inhibitorów pompy protonowej. Pomimo zmniejszenia klirensu inhibitorów pompy protonowej w wątrobie nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, a także u pacjentów z marskością wątroby, pomimo zmniejszenia całkowitego klirensu inhibitora.

Metabolity omeprazolu identyfikowane w próbkach osocza i moczu to sulfon omeprazolu, siarczek omeprazolu, hydroksyomeprazol. Omeprazol jest prawie całkowicie metabolizowany do nieaktywnego sulfonu i 100 razy mniej aktywnej pochodnej hydroksylowej.

Ciekawostką jest fakt, że inhibitory pompy protonowej charakteryzują się efektem kumulacji czynnościowej, czyli kumulacji działania przeciwwydzielniczego, a nie leku. Tak więc, przy wystarczająco niskim okresie półtrwania, biorąc pod uwagę, że aktywna postać leku trwale blokuje funkcjonalną aktywność H+/K+-ATPazy, a wydzielanie kwasu solnego zostaje przywrócone dopiero po pojawieniu się nowych cząsteczek pompy protonowej, czas trwania główny efekt farmakodynamiczny znacznie przekracza czas spędzony przez lek we krwi.

Wskazania do stosowania i schemat dawkowania Wskazania do stosowania:

niestrawność niezwiązana z wrzodami;

Wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy;

Stół 20-5. Główne parametry farmakokinetyczne inhibitorów pompy protonowej

wrzód trawienny;

owrzodzenia stresowe;

Erozyjne i wrzodziejące zapalenie przełyku;

Zgaga;

zespół Zollingera-Ellisona;

gruczolakowatość wieloendokrynna;

Mastoidoza ogólnoustrojowa;

Infekcja Helicobacter pylori.

W przypadku wrzodu żołądka, wrzodu dwunastnicy i refluksowego zapalenia przełyku omeprazol jest przepisywany 20 mg 1 raz dziennie, lanzoprazol 30 mg 1 raz dziennie, pantoprazol 40 mg dziennie, rabeprazol 40 mg dziennie, esomeprazol 40 mg dziennie . W razie konieczności (utrzymanie objawów niestrawności lub wydłużenie gojenia ubytków błony śluzowej) zwiększyć dawkę lub czas trwania leczenia (w razie potrzeby do 40 mg). W przypadku wrzodu dwunastnicy przebieg leczenia wynosi 2-4 tygodnie, w przypadku wrzodu żołądka i refluksowego zapalenia przełyku - 4-8 tygodni. Leki stosuje się w profilaktyce zaostrzeń sezonowych lub w trybie „na żądanie”, gdy pacjent przyjmuje leki samodzielnie w przypadku wystąpienia krótkotrwałej i łagodnej niestrawności. W przypadku zespołu Zollingera-Ellisona początkowe dawki leków są zwiększone (pod kontrolą wydzielania żołądkowego). Z wrzodem trawiennym, w patogenezie której bakteria Helicobacter pylori odgrywa jedną z głównych ról, przyjmuj podwójne dawki inhibitorów pompy protonowej w połączeniu z lekami przeciwbakteryjnymi (Tabela 20-6).

Skutki uboczne i przeciwwskazania do wizyty

Częste dolegliwości pacjentów otrzymujących inhibitory pompy protonowej przez długi czas to bóle głowy, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, nudności, biegunka, zaparcia, ogólne osłabienie, reakcje alergiczne, różne wysypki skórne, rzadko impotencja, ginekomastia. Przy długotrwałym ciągłym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej możliwe jest zmniejszenie produkcji ochronnej mucyny żołądkowej zawierającej heksozaminę.

W wyniku achlorhydrii może dojść do kolonizacji przez mikroorganizmy wcześniej praktycznie sterylnej błony śluzowej żołądka i dwunastnicy; hipergastrynemia, hiperplazja komórek ECL, prawdopodobnie zwiększająca ryzyko rozwoju raka z komórek ECL. Możliwa jest aktywacja leku w tkankach umiarkowanie kwaśnych poprzez hamowanie nerkowej Na+/K+-ATPazy i tworzenie reaktywnych form tlenu przez neutrofile, hamowanie T-killerów i chemio-

Tabela 20-6. Schematy terapii eradykacyjnej infekcji Helicobacter pylori

taksy komórek polimorfojądrowych, neutropenia, agranulocytoza. Przy długotrwałym stosowaniu omeprazolu pojawiają się hiponatremia, niedobór witaminy B12. Rzadko kandydoza (w wyniku niedoboru odporności), choroby autoimmunologiczne. Opisano przypadki hemolizy, ostrego zapalenia wątroby, ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej niewydolności nerek. Problem możliwego wpływu leku na płód pozostaje niedostatecznie zbadany.

Interakcja

Omeprazol spowalnia eliminację leków metabolizowanych w wątrobie na drodze mikrosomalnego utleniania przez izoenzymy CYP2C9, CYP3A4 cytochromu P-450, diazepam, fenytoinę,

pośrednie antykoagulanty. Omeprazol zmniejsza klirens teofiliny o 10%. Inhibitory pompy protonowej zmieniają zależne od pH wchłanianie leków należących do grupy słabych kwasów (retardacja) i zasad (przyspieszenie). Sukralfat zmniejsza biodostępność omeprazolu o 30%, dlatego konieczne jest przestrzeganie odstępu między przyjmowaniem tych leków wynoszącego 30-40 minut. Leki zobojętniające sok żołądkowy spowalniają i zmniejszają wchłanianie inhibitorów pompy protonowej, dlatego należy je podawać 1 godzinę przed lub 1-2 godziny po przyjęciu lanzoprazolu.

20.2. GASTROPROTEKTORY

Gastroprotektory obejmują leki zwiększające odporność błony śluzowej żołądka i dwunastnicy na działanie czynników agresywnych. Taka gastroprotekcja może być prowadzona albo poprzez aktywację naturalnych mechanizmów ochronnych błony śluzowej, albo poprzez tworzenie dodatkowej bariery ochronnej w obszarze nadżerek lub owrzodzeń.

Znane są następujące farmakologiczne mechanizmy ochrony błony śluzowej:

Stymulacja odporności komórek strefy żołądkowo-dwunastniczej na działania niepożądane (prawdziwa cytoprotekcja);

Zwiększone wydzielanie śluzu i zmiana jego cech jakościowych w kierunku większej odporności na agresję kwasowo-peptyczną;

Stymulacja wydzielania przez komórki błony śluzowej wodorowęglanów;

Zwiększenie odporności łożyska naczyń włosowatych na agresję oraz normalizacja mikrokrążenia w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy;

Stymulacja regeneracji komórek błony śluzowej;

Mechaniczna ochrona ubytków błony śluzowej.

Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne

Klasyfikacja

Istnieje pięć grup gastroprotektorów:

Substancje błonotwórcze: sukralfat, preparaty bizmutu koloidalnego (podazotan bizmutu i salicytynian bizmutu): de-nol*, tribimol*, ventrisol*;

Leki adsorbujące i otaczające: simaldrat (gelusil *, lakier gelusil *);

Cytoprotekcyjne: prostaglandyny – syntetyczny analog prostaglandyny E-mizoprostolu;

Stymulatory regeneracji (reparanty): metyluracyl*, pentoksyl*, etaden*, metandienon (metandrostenolone*), nandrolon (retabolil*), orotan potasu, preparaty ATP, stymulanty biogenne (liście aloesu, sok z kalanchoe*, apilac*, propolis), olej z rokitnika, olej z dzikiej róży, preparaty z korzenia omanu, solcoseryl*, gastrofarm*, itp.;

Stymulatory śluzu: preparaty z korzenia lukrecji nagiej, karbenoksolon, suchy sok z kapusty*, itp.

Preparaty koloidalnego bizmutu. W kwaśnym środowisku treści żołądkowej tworzą kompleks glikoproteinowo-bizmutowy, skoncentrowany w okolicy zmian erozyjnych i wrzodziejących. Tworzy to barierę ochronną, która zapobiega wstecznej dyfuzji jonów wodorowych, co przyspiesza gojenie się nadżerek lub owrzodzeń. Preparaty bizmutu mają niewielki wpływ na agresywne czynniki powstawania wrzodów, ale są w stanie zapobiec uszkodzeniu błony śluzowej żołądka przez drażniące substancje chemiczne - etanol, kwas octowy itp. Wiadomo, że pod wpływem koloidalnych preparatów bizmutu lokalna synteza prostaglandyny E 2 w błonie śluzowej żołądka lub dwunastnicy zwiększa się o 50%. Istotne w terapii przeciwwrzodowej jest hamujące działanie bizmutu na Helicobacter pylori.

Sukralfat- złożony disacharyd siarczanowy zawierający aluminium. Lek jest podobny do heparyny, ale nie ma właściwości przeciwzakrzepowych i składa się z ośmiosiarczanu sacharozy. W kwaśnym środowisku żołądka polimeryzuje, wodorotlenek glinu jest zużywany w reakcji z kwasem. Powstały polianion tworzy silne wiązania z dodatnio naładowanymi rodnikami białek błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, szczególnie w obszarze nadżerek i owrzodzeń, gdzie stężenie leku jest 5-7 razy większe niż w zdrowych obszarach błony śluzowej. Ta warstwa ochronna jest stosunkowo stabilna - utrzymuje się w żołądku do 8 godzin, w dwunastnicy do 4 godzin.

Sukralfat nie ma wyraźnych właściwości zobojętniających kwas, ale hamuje aktywność trawienną soku żołądkowego o około 30%. Jest w stanie adsorbować kwasy żółciowe, pepsynę i zwiększać syntezę prostaglandyn.

prostaglandyny są nienasyconymi kwasami karboksylowymi pochodzenia endogennego i zawierają 20 atomów węgla w postaci pierścienia cyklopentanowego. Prostaglandyny są pochodnymi niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych, które są częścią komórki

membrany. Ich prekursorem jest kwas arachidonowy uwalniany z błon pod wpływem fosfolipazy A 2 . Wiele prostaglandyn (G, A, I 2) hamuje wydzielanie żołądkowe, zmniejszając kwasowość i aktywność trawienną soku żołądkowego; zmniejszają przepuszczalność naczyń, normalizują mikrokrążenie, wzmagają wydzielanie śluzu i wodorowęglanów. Ochronne właściwości prostaglandyn są związane z ich zdolnością do zapobiegania martwicy błony śluzowej po ekspozycji na NLPZ, etanol, hipertoniczny roztwór soli itp.

Efekt ekspozycji na prostaglandyny rozwija się bardzo szybko, w ciągu jednej minuty przy podaniu doustnym i utrzymuje się do dwóch godzin. Syntetyczne analogi prostaglandyn (mizoprostol) są bardziej stabilne w organizmie. Mizoprostol (syntetyczny analog prostaglandyny E 1) wiąże się z receptorami prostaglandyn na komórkach okładzinowych, hamując wydzielanie podstawowe, stymulowane i nocne. Działanie leku rozpoczyna się 30 minut po zażyciu i trwa co najmniej 3 h. Wykazano, że przy dawce 50 μg działanie jest krótkotrwałe; w dawce 200 mcg - bardziej wyraźny i przedłużony.

Stymulatory regeneracji (reparanty). Metylouracyl* - analog zasad pirymidynowych, stymuluje syntezę białek w chorobie wrzodowej, przyspiesza regenerację komórek, wspomaga gojenie się owrzodzeń, oparzeń.

Methandienon (methandrostenolone*), nandrolon (retabolil*) – hormony anaboliczne. Stymulują gospodarkę azotową, zmniejszają wydzielanie mocznika, potasu, siarki, fosforu. U pacjentów zwiększa się apetyt, zwiększa się masa ciała, ułatwia się okres rekonwalescencji po zaostrzeniu wielu chorób, przyspiesza się gojenie wrzodów, ran i oparzeń. Leki te są wskazane w leczeniu wychudzonych pacjentów z chorobą wrzodową.

Biogenny stymulant solcoseryl* - niebiałkowy ekstrakt z krwi cielęcej, przyspiesza regenerację tkanek w przypadku zmian owrzodzeń, oparzeń, odmrożeń, odleżyn itp.

Stymulanty biogenne to także wspomniany już aloes drzewiasty, sok kalanchoe*, apilac*, propolis. Reparanty o złożonym mechanizmie działania na gojenie się wrzodów, oparzeń, ran - olejek z rokitnika, olejek z dzikiej róży. Zawierają duże ilości karotenów, karotenoidów, witamin C, E, kwasu foliowego itp. Pod wpływem działania oleju z rokitnika w homogenacie błony śluzowej żołądka wzrasta zawartość kwasu acetyloneuraminowego, a poziom nadtlenków maleje. Korzenie omanu zawierają olejek eteryczny, którego krystaliczna część składa się z żeleniny

mieszaniny laktonów alantolaktonu, jego izo- i dihydroanalogów oraz kwasu alantonowego. Preparat z korzeni omanu – alanton*, stymuluje procesy regeneracji tkanek, w tym powierzchni owrzodzeń.

Ze względu na niską skuteczność stosowanie tych leków jest obecnie ograniczone.

Stymulatory śluzu. Korzeń lukrecji jest bogaty w substancje biologicznie czynne. Należą do nich likurazyd, kwas lukrecjowy (glikozyd triterpenowy* o działaniu przeciwzapalnym), glikozydy flawonowe, likwiryton*, likwirytozyd (działający przeciwskurczowo), olejek eteryczny, śluz i wiele innych produktów metabolizmu roślin. Na początku lat 60. na bazie kwasu lukrecjowego zsyntetyzowano pentacykliczny triterpen, który pod nazwą karbenoksolonu (biogastron, duogastron) znalazł zastosowanie w leczeniu pacjentów z chorobą wrzodową. Lek w trakcie stosowania poprawiał ilość i jakość błony śluzowej, co zwiększało jej odporność na działanie kwasoagresywne.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę głównych leków z grupy podano poniżej.

Preparaty bizmutu mają niską biodostępność. Przy leczeniu kursowym stężenie bizmutu w osoczu krwi osiąga wartość 50 μg/l po około miesiącu. Jednocześnie stężenie leku w soku żołądkowym utrzymuje się na poziomie 100 mg/l. Wchłonięty bizmut jest skoncentrowany w nerkach i wydalany z moczem. Niewchłonięta część bizmutu jest wydalana z kałem w postaci siarczków. Okres półtrwania wynosi 4-5 dni. Czasami obserwuje się bóle głowy, zawroty głowy, biegunkę. Encefalopatie bizmutu opisano, gdy stężenie leku w osoczu osiągnęło 100 μg / l.

Sukralfat słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Wchłanianie wynosi 3-5% podanej dawki (do 5% składnika disacharydowego i mniej niż 0,02% glinu). Jest wydalany przez jelita - 90% niezmieniony, niewielka ilość disacharydu siarczanowego, który dostaje się do krwioobiegu, jest wydalana przez nerki. Po podaniu doustnym mizoparostol jest szybko i całkowicie wchłaniany (pokarm opóźnia wchłanianie). Z max przychodzi za 12 minut; 90% leku w osoczu wiąże się z białkami. T 1 / 2 to 20-40 minut. W ścianach przewodu pokarmowego i wątroby metabolizowany jest do aktywnego farmakologicznie kwasu mizoprostolowego. 80% metabolitów jest wydalane z moczem, 15% z żółcią. C ss - po 2 dniach. Nie kumuluje się przy wielokrotnym podawaniu. Jest wydalany przez nerki (80%) iz żółcią (15%). W przypadku zaburzeń czynności nerek C max wzrasta prawie 2 razy, T 1 / 2 wydłuża się.

Wskazania do stosowania i schematy dawkowania

Opisana grupa leków jest stosowana w leczeniu i profilaktyce pacjentów z nadżerkami i wrzodami żołądka i dwunastnicy, z refluksowym zapaleniem przełyku, zapaleniem błony śluzowej żołądka. Preparaty bizmutu są częścią programów zwalczania Helicobacter pylori. Sukralfat jest również wskazany w hiperfosfatemii u pacjentów z mocznicą poddawanych hemodializie. Ich znaczenie terapeutyczne w chorobie wrzodowej uległo zmniejszeniu (ze względu na powszechne stosowanie leków zobojętniających), jednak każdy z leków ma swoją „niszę” terapeutyczną i określone wskazania do stosowania. Mizoprostol jest również stosowany w profilaktyce i leczeniu niesteroidowej gastropatii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem owrzodzenia.

De-nol* stosuje się 2 tabletki (każda po 120 mg) dziennie na pół godziny przed śniadaniem i obiadem przez 4-8 tygodni. Preparaty bizmutu są najczęściej stosowane w ramach terapii antyhelikobatherowej (patrz tabela w części dotyczącej inhibitorów pompy protonowej).

Sukralfat stosuje się doustnie 1 g 4 razy dziennie lub 2 g 2 razy dziennie na 1 godzinę przed posiłkiem i przed snem, maksymalna dawka dobowa to 8 g. Średni czas leczenia choroby wrzodowej 4-6 tygodni, jeśli to konieczne , do 12 tygodni U pacjentów z hiperfosfatemią, ze spadkiem stężenia fosforanów w osoczu krwi, dawkę sukralfatu można zmniejszyć.

Mizoprostol jest przepisywany dorosłym w dawce 200 mcg 4 razy dziennie (podczas lub po posiłku oraz na noc). Ewentualnie stosować 400 mcg 2 razy dziennie (ostatnia dawka na noc). U pacjentów przyjmujących NLPZ mizoprostol stosuje się przez cały okres leczenia NLPZ. Przebieg leczenia zaostrzenia choroby wrzodowej dwunastnicy 4 tygodnie. Jeśli w badaniu endoskopowym nie stwierdza się całkowitego zabliźnienia owrzodzenia, leczenie kontynuuje się przez kolejne 4 tygodnie.

Przeciwwskazania

Gastroprotektory są przeciwwskazane w ciąży, ciężkiej dysfunkcji nerek, nadwrażliwości na leki. Mizoprostol, który ma działanie teratogenne, jest przeciwwskazany w czasie ciąży, laktacji, a także z naruszeniem czynności wątroby, nadwrażliwością na prostaglandyny. De-nol* nie stosuje się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Sukralfat nie jest przepisywany dzieciom poniżej 4 roku życia, pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, krwawieniami z przewodu pokarmowego, nadwrażliwością na lek, dysfagią lub niedrożnością przewodu pokarmowego.

Skutki uboczne

Podczas stosowania wszystkich gastroprotektorów mogą wystąpić bóle głowy, nudności, wymioty, naruszenie aktu wypróżniania. Czasami obserwuje się reakcje alergiczne w postaci wysypki skórnej i świądu. Podczas stosowania mizoprastolu często obserwuje się biegunkę, możliwe są krwotoki miesiączkowe, krwotoki maciczne. Nie zaleca się długotrwałego stosowania dużych dawek preparatów bizmutu, ponieważ znane są przypadki nawracającej encefalopatii.

Działania niepożądane preparatów bizmutu (osłabienie, utrata apetytu, nefropatia, zapalenie dziąseł, bóle stawów) obserwuje się, gdy stężenie bizmutu w osoczu krwi przekracza 100 μg/l.

Skutki uboczne sukralfatu: zaparcia, biegunka, nudności, suchość w jamie ustnej, ból żołądka, senność, zawroty głowy, ból głowy, świąd, wysypka, pokrzywka, ból w okolicy lędźwiowej. Pojawienie się senności i drgawek jest spowodowane toksycznym działaniem aluminium.

Skutki uboczne mizoprostolu: bóle brzucha, wzdęcia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle podbrzusza (związane ze skurczami mięśniówki macicy), bolesne miesiączkowanie, wielomiesiączkowe, krwotok miesiączkowy, krwotok maciczny. Reakcje alergiczne: wysypka skórna, świąd, obrzęk naczynioruchowy. Można zaobserwować: zmiany masy ciała, astenia, zwiększone zmęczenie; niezwykle rzadko - drgawki (u kobiet w okresie pomenopauzalnym). Ostrożnie mizoprostol stosuje się u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym, zmianami w tętnicach serca i mózgu, padaczką, nadwrażliwością na prostaglandyny lub ich analogi.

Interakcja

De-nol* może powodować zmniejszenie wchłaniania tetracyklin, preparatów żelaza, wapnia. Nie należy pić mleka pół godziny przed przyjęciem i pół godziny później. Nie stosować jednocześnie innych preparatów bizmutowych ani nie pić alkoholu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania salicylanu bizmutu z lekami przeciwzakrzepowymi, przeciw dnie moczanowej i lekami przeciwcukrzycowymi.

Przy równoczesnym stosowaniu sukralfatu z pośrednimi antykoagulantami możliwe jest zmniejszenie ich aktywności przeciwzakrzepowej. Przy jednoczesnym stosowaniu zmniejsza się wchłanianie pochodnych fluorochinolonu, zmniejsza się również wchłanianie amitryptyliny, co może prowadzić do zmniejszenia jej skuteczności klinicznej. Uważa się, że przy jednoczesnym stosowaniu sukralfatu z amfoterycyną B, tobramycyną, możliwe jest tworzenie kompleksów chelatowych, co może prowadzić do zmniejszenia ich aktywności przeciwdrobnoustrojowej.

Przy równoczesnym stosowaniu z digoksyną możliwe jest zmniejszenie jej wchłaniania. Uważa się, że przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest nieznaczne zmniejszenie wchłaniania ketokonazolu i flukonazolu. Przy równoczesnym stosowaniu z lewotyroksyną skuteczność lewotyroksyny sodowej jest zauważalnie zmniejszona. Przy jednoczesnym stosowaniu z sukralfatem obserwowano niewielkie zmiany farmakokinetyki teofiliny. Uważa się również, że możliwe jest znaczne zmniejszenie wchłaniania teofiliny z postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. Uważa się, że przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest zmniejszenie wchłaniania tetracykliny. Przy równoczesnym stosowaniu zmniejsza się wchłanianie fenytoiny, sulpirydu. Opisano przypadek zmniejszenia stężenia chinidyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu sukralfatu. Przy równoczesnym stosowaniu nie można wykluczyć pewnego zmniejszenia biodostępności cymetydyny, ranitydyny, roksatydyny.

Przy równoczesnym stosowaniu mizoprostolu z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy stężenie mizoprostolu w osoczu krwi zmniejsza się. Przy równoczesnym stosowaniu z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez biegunka może się nasilić. Przy równoczesnym stosowaniu z acenokumarolem opisano przypadek zmniejszenia działania przeciwzakrzepowego acenokumarolu.

20.3. LEKI ANTYWOTA

Nudności to nieprzyjemne, bezbolesne, specyficzne uczucie poprzedzające wymioty. Wymioty są odruchowym aktem wydalania treści żołądkowej przez usta, podczas gdy przepona i zewnętrzne skośne mięśnie brzucha kurczą się, tworząc dodatnie ciśnienie zarówno w jamie brzusznej, jak iw klatce piersiowej. Następuje rozluźnienie górnego zwieracza przełyku, rozciągnięcie przełyku brzusznego i skurcz odźwiernika, co sprzyja szybszemu wydostawaniu się pokarmu przez usta. Wymioty to ochronna reakcja fizjologiczna, która sprzyja uwalnianiu żołądka z toksycznych lub niestrawnych produktów.

Istnieją trzy rodzaje wymiotów:

Właściwie odruchowe wymioty związane z patologią układu pokarmowego;

Toksyczne - z nagromadzeniem w organizmie egzogennych trucizn, toksyn lub leków;

Centralny - z chorobami lub uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego.

Tak zwany ośrodek wymiotny zlokalizowany jest w grzbietowej części bocznego tworu siatkowatego rdzenia przedłużonego. Oprócz

Ponadto istnieje drugi obszar zaangażowany w akt wymiotów, „strefa wyzwalania chemoreceptorów”. Znajduje się w dnie czwartej komory mózgu. Sygnały doprowadzające do centrum wymiotów pochodzą z wielu obszarów obwodowych, w tym z gardła, serca, otrzewnej, naczyń krezkowych i dróg żółciowych. Pobudzenie każdej z tych stref może wywołać wymioty. Niezależnie od przyczyny wywołującej odruch wymiotny, w jego realizacji biorą udział neuroprzekaźniki: dopamina, histamina, acetylocholina, opiaty endogenne, serotonina, GABA, substancja P. Działanie farmakologiczne na niektóre z tych substancji jest podstawą do powstania wielu leków przeciwwymiotnych .

Mechanizm działania i główne efekty farmakodynamiczne(Zobacz szczegóły dotyczące każdej grupy leków).

Klasyfikacja

W grupie leków przeciwwymiotnych znajdują się leki o różnym charakterze chemicznym. Zgodnie z efektem farmakologicznym można je podzielić na kilka podgrup:

Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory serotoninowe: granisetron, ondansetron, tropisetron;

Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory dopaminy: domperydon, metoklopramid, sulpiryd;

Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory dopaminy i cholinergiczne: tietylperazyna.

Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory serotoniny. Ondansetron selektywnie blokuje neuronalne receptory serotoninowe 5-HT3, eliminując nudności i wymioty spowodowane uwolnieniem serotoniny. Stosuje się go na tle leczenia cytostatykami, radioterapią, w okresie pooperacyjnym.

Tropisetron, podobnie jak ondansetron, jest kompetycyjnym antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3 w tkankach obwodowych i ośrodkowym układzie nerwowym. Blokuje odruch wymiotny wywołany chemioterapeutycznymi lekami przeciwnowotworowymi, które stymulują uwalnianie serotoniny z enterochromafinopodobnych komórek błony śluzowej żołądka i jelit. Hydroksylowany z następczą koniugacją z glutationem w wątrobie; metabolity tego procesu są nieaktywne. Czas działania leku wynosi do 24 godzin, jest powoli wydalany z organizmu.

Granisetron jest uważany za antagonistę receptora 5-HT3 o wysokim stopniu selektywności.

Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory dopaminy. Efekt wynika z centralnego działania blokującego dopaminę. Leki te działają na punkty spustowe pnia mózgu, regulując motorykę żołądka i jelit bez wpływu na wydzielanie żołądkowe, wywierając w ten sposób działanie przeciwwymiotne, łagodzące czkawkę i eliminujące nudności.

Metoklopramid, domperydon i sulpiryd w niektórych sytuacjach łagodzą nudności, wymioty wywołane apomorfiną, morfiną, ale są nieskuteczne w wymiotach wywołanych cytostatykami. Leki te hamują wytwarzanie gastryny w odpowiedzi na jedzenie mięsa, działają wazodylatacyjnie, poprawiają przepływ krwi w narządach jamy brzusznej i nasilają procesy naprawcze. Sulpiryd ma również umiarkowane działanie przeciwserotoninowe.

Metoklopramid i sulpiryd w większym stopniu zmniejszają motorykę przełyku, przyspieszają opróżnianie żołądka, aktywują zwieracz przełykowo-żołądkowy, zwiększają aktywność części odźwiernikowej żołądka, motorykę dwunastnicy. Metoklopramid przyspiesza przemieszczanie pokarmu w jelicie cienkim, nie zwiększając znacząco perystaltyki i nie powodując biegunki. Cholinomimetyczne działanie metoklopramidu i sulpirydu jest ograniczone do bliższej części jelita, eliminowane przez leki antycholinergiczne i morfinę.

Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory dopaminy i cholinergiczne. Tietyloperazyna działa na strefę wyzwalania chemoreceptorów i na własny ośrodek wymiotów, zapewniając ośrodkowe działanie przeciwwymiotne. Ma działanie adreno- i m-antycholinergiczne; wiąże receptory dopaminy w szlakach nigrostriatalnych, ale w przeciwieństwie do neuroleptyków nie ma właściwości przeciwpsychotycznych i kataleptogennych.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym biodostępność ondansetronu sięga 60%; Cmax - 1,5 godziny; do 70-76% leku wiąże się z białkami osocza. T 1/2 z podawaniem pozajelitowym - 3 h. Jest wydalany z moczem. Przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na lek oraz w pierwszym trymestrze ciąży.

Po szybkim dożylnym podaniu granisetronu w dawce 20 lub 40 µg/kg mc., jego średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi odpowiednio 13,7 i 42,8 µg/l. Wiązanie z białkami osocza wynosi 65%. Lek jest szybko metabolizowany przez demetylację i utlenianie. Okres półtrwania wynosi 3,1-5,9 godziny, u pacjentów z rakiem wzrasta do 10-12 godzin.

mocz i kał, głównie w postaci koniugatów, 8-15% leku znajduje się w moczu w postaci niezmienionej.

Tropisetron jest wchłaniany z jelita w ciągu 20 minut (ponad 95%). Cmax osiąga się w ciągu 3 h. Do 70% leku wiąże się z białkami osocza.

Metoklopramid jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, biodostępność wynosi 60-80%, Cmax osiągane jest po 1-2 h. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 30-120 minut. Jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (około 30%) oraz w postaci koniugatów. Okres półtrwania wynosi od 3 do 5 godzin, przy zaburzeniach czynności nerek wzrasta do 14 h. Przenika przez BBB, barierę łożyskową, do mleka matki.

Domperydon jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym na pusty żołądek. Cmax w osoczu osiągane jest w ciągu około 1 h. Mała bezwzględna biodostępność domperydonu przyjmowanego doustnie (około 15%) wynika z intensywnego metabolizmu pierwotnego w ścianie jelita i wątrobie. Niedokwaszenie soku żołądkowego zmniejsza wchłanianie domperydonu. Domperydon przyjmowany doustnie nie kumuluje się i nie indukuje własnego metabolizmu. Cmax w osoczu 90 minut po podaniu, równe 21 ng/ml, po 2-tygodniowym przyjmowaniu dawki 30 mg/dobę było prawie takie samo jak po przyjęciu pierwszej dawki (18 ng/ml). Domperydon wiąże się z białkami osocza w 91-93%. Lek jest metabolizowany w wątrobie na drodze hydroksylacji i N-dealkilacji. W badaniach metabolizmu leków in vitro stosując inhibitory diagnostyczne stwierdzono, że CYP3A4 jest głównym izoenzymem układu cytochromu P-450 biorącym udział w procesie N-dealkilacji domperidonu, natomiast CYP3A4, CYP1A2 i CYP2E1 biorą udział w procesie aromatycznej hydroksylacji domperidonu. Wydalanie z moczem i kałem wynosi odpowiednio 31% i 66% dawki doustnej. Wydalany jest w postaci niezmienionej z kałem - 10% i około 1% z moczem. T1/2 z osocza krwi po przyjęciu pojedynczej dawki wynosi 7-9 godzin u osób zdrowych. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek T1/2 wzrasta do 20,8 godziny.

Tietyloperazyna po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-4 h. Objętość dystrybucji wynosi 2,7 l/kg. Lek jest metabolizowany w wątrobie. T 1 / 2 około 12 h. Około 3% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej.

Wskazania do stosowania i schemat dawkowania. Leki przeciwwymiotne są wskazane w objawowym leczeniu nudności i wymiotów. Leki działające ośrodkowo, które blokują receptory serotoniny, ze względu na ich mechanizm działania, są stosowane w przypadku nudności.

Uwaga i wymioty, które rozwinęły się podczas chemioterapii w chorobach onkologicznych, w profilaktyce i leczeniu wymiotów po znieczuleniu.

Stosowane są leki działające ośrodkowo, które blokują receptory dopaminy:

Z nudnościami, wymiotami;

Z pooperacyjną atonią jelita;

Z hipokinetycznym opróżnianiem żołądka;

Z refluksowym zapaleniem przełyku;

W ramach kompleksowej terapii choroby wrzodowej;

Z dyskinezami dróg żółciowych;

Z wzdęciami, czkawką;

Z wymiotami, które rozwinęły się na tle zatrucia, radioterapii, zaburzeń odżywiania, przyjmowania narkotyków, z badaniami rentgenowskimi, endoskopami.

Tabela 20-7. Schemat dawkowania leków przeciwwymiotnych

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Podczas stosowania ondansetronu i tropisetronu mogą wystąpić bóle głowy, zawroty głowy, biegunka i zaparcia. Leki te są przeciwwskazane w ciąży i laktacji, ondansetron jest przeciwwskazany, a tropisetron nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Podczas przyjmowania ondansetronu możesz:

Ból w klatce piersiowej (w niektórych przypadkach z depresją segmentu ST);

arytmie;

niedociśnienie tętnicze, bradykardia;

czkawka, suchość w ustach;

Przemijający bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy;

Spontaniczne zaburzenia ruchowe, drgawki;

pokrzywka, skurcz oskrzeli, skurcz krtani, obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja;

Zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca;

Tymczasowe upośledzenie ostrości wzroku;

Hipokaliemia.

Podczas przyjmowania tropisetronu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ciśnienie krwi może wzrosnąć; w rzadkich przypadkach możliwe są halucynacje wzrokowe. Podczas stosowania granisetronu możliwe jest przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (transaminaz) we krwi, zaparcia, ból głowy, wysypka skórna. Lek jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na niego.

Podczas przyjmowania metoklopramidu czasami pojawia się uczucie zmęczenia, bóle głowy, zawroty głowy, niepokój, depresja, senność, szum w uszach, agranulocytoza, u dzieci może rozwinąć się zespół dyskinetyczny (mimowolne tikowe skurcze mięśni twarzy, szyi lub ramion). Być może pojawienie się zaburzeń pozapiramidowych. W pojedynczych przypadkach rozwija się ciężki zespół neuroleptyczny. W przypadku długotrwałego leczenia metoklopramidem może rozwinąć się parkinsonizm. Z układu sercowo-naczyniowego: częstoskurcz nadkomorowy, niedociśnienie, nadciśnienie. Z przewodu pokarmowego: zaparcia, biegunki, suchość w jamie ustnej. Z układu hormonalnego: ginekomastia, mlekotok czy zaburzenia miesiączkowania. Wraz z rozwojem tych zjawisk metoklopramid zostaje anulowany. Metoklopramid jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na lek, guza chromochłonnego, niedrożności jelit, perforacji jelit i krwawień z przewodu pokarmowego, nowotworu zależnego od prolaktyny, padaczki i pozapiramidowych zaburzeń ruchowych, w pierwszym trymestrze ciąży i

okres laktacji, dzieci do 2 lat. Ostrożnie stosować w nadciśnieniu tętniczym, astmie oskrzelowej, zaburzeniach czynności wątroby, nadwrażliwości na prokainę i prokainamid, dzieci w wieku od 2 do 14 lat. W II i III trymestrze ciąży lek jest przepisywany wyłącznie ze względów zdrowotnych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lek jest przepisywany w zmniejszonych dawkach.

Podczas przyjmowania domperydonu mogą wystąpić przejściowe skurcze jelit (całkowicie odwracalne i ustępują po przerwaniu leczenia). Rzadko rozwijają się objawy pozapiramidowe u dzieci, w pojedynczych przypadkach odwracalne objawy pozapiramidowe u dorosłych. W przypadku naruszenia funkcji bariery krew-mózg możliwość wystąpienia neurologicznych skutków ubocznych jest całkowicie wykluczona. Możliwa jest hiperprolaktynemia, mlekotok, ginekomastia. Reakcje alergiczne: wysypka i pokrzywka. Domperidon jest przeciwwskazany w przypadku krwawienia z przewodu pokarmowego, mechanicznej niedrożności lub perforacji, w których pobudzenie funkcji motorycznych żołądka może być niebezpieczne, z guzem przysadki wydzielającym prolaktynę (prolactinoma), nadwrażliwością na składniki leku. Stosowanie domperydonu w I trymestrze ciąży nie jest pożądane. Ostrożnie lek jest przepisywany pacjentom z niewydolnością wątroby, biorąc pod uwagę wysoki stopień metabolizmu domperydonu w wątrobie.

Podczas przyjmowania tietyloperazyny mogą wystąpić suchość w jamie ustnej, zawroty głowy; przy długotrwałym stosowaniu możliwe są zaburzenia pozapiramidowe i zaburzenia czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 15 roku życia z depresją, śpiączką, ostrym napadem jaskry, ciężką niewydolnością wątroby i nerek, nadwrażliwością na leki z grupy fenotiazyn.

Interakcja

Należy pamiętać, że ondansetron jest metabolizowany przez wątrobowy układ enzymatyczny cytochromu P-450. Dlatego lancę ondansetronu należy ostrożnie podawać jednocześnie z induktorami cytochromu P-450 (CYP2D6 i CYP3A) – barbituranami, karbamazepiną, karisoprodolem, aminoglutetymidem, gryzeofulwiną, podtlenkiem azotu*, papaweryną, fenylobutazonem, fenytoiną (prawdopodobnie z innymi hydantoinami), ryfampicyną , tolbutamid; z inhibitorami cytochromu P-450 (CYP2D6 i CYP3A) – allopurynol, antybiotyki z grupy makrolidów (w tym erytromycyna), leki przeciwdepresyjne (inhibitory MAO), chloramfenikol, cymetydyna, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, diltiazem,

firam, kwas walproinowy, walproinian sodu, flukonazol, fluorochinolony, izoniazyd, ketokonazol, lowastatyna, metronidazol, omeprazol, propranolol, chinidyna, chinina, werapamil.

Przy równoczesnym podawaniu tropisetronu z ryfampicyną, fenobarbitalem lub innymi lekami indukującymi mikrosomalne enzymy wątrobowe, jego stężenie w osoczu zmniejsza się, a działanie przeciwwymiotne maleje.

Nie odnotowano żadnych specyficznych interakcji lekowych z granisetronem.

Metoklopramid zmniejsza działanie leków antycholinesterazowych, zwiększa wchłanianie antybiotyków (tetracykliny, ampicyliny), paracetamolu, lewodopy, litu i alkoholu, zmniejsza wchłanianie digoksyny i cymetydyny, nasila działanie leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy. Leki przeciwpsychotyczne nie powinny być podawane jednocześnie z metoklopramidem, aby uniknąć możliwego nasilenia zaburzeń pozapiramidowych. Lek może wpływać na działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów MAO i sympatykomimetyków, zmniejsza skuteczność terapii blokerami H2-histaminy, zwiększa ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności w połączeniu z lekami hepatotoksycznymi, zmniejsza skuteczność pergolidu, lewodopy, zwiększa biodostępność cyklosporyny, co może wymagać kontroli jej stężenia, zwiększa stężenie bromokryptyny.

Leki przeciwcholinergiczne, cymetydyna, wodorowęglan sodu* mogą neutralizować działanie domperydonu. Leki zobojętniające sok żołądkowy i przeciwwydzielnicze nie powinny być przyjmowane jednocześnie z Motilium*, ponieważ zmniejszają jego biodostępność (po spożyciu). Główny szlak przemian metabolicznych domperydonu zachodzi z udziałem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można przypuszczać, że przy jednoczesnym stosowaniu domperidonu i leków znacząco hamujących ten izoenzym możliwe jest zwiększenie poziomu domperidonu w osoczu. Przykładami inhibitorów izoenzymu CYP3A4 są następujące leki: azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, inhibitory proteazy HIV, nefazodon. Teoretycznie, ponieważ domperydon ma działanie gastrokinetyczne, może wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, w szczególności leków o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej lub leków powlekanych dojelitowo. Jednak stosowanie domperydonu u pacjentów otrzymujących paracetamol lub

wybrana terapia digoksyną nie wpłynęła na poziom tych leków we krwi. Motilium można również łączyć z lekami przeciwpsychotycznymi, których działania nie nasila; agonistów receptorów dopaminergicznych (bromokryptyna, lewodopa), których niepożądane działanie obwodowe, takie jak zaburzenia trawienia, nudności, wymioty, tłumi nie neutralizując ich głównych właściwości.

Tietyloperazyna nasila działanie alkoholu, benzodiazepin, narkotycznych leków przeciwbólowych i innych leków hamujących funkcje ośrodkowego układu nerwowego.

20.4. PREPARATY ENZYMOWE

Wskazaniem do powołania preparatów enzymatycznych u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego jest zespół złego trawienia i złego wchłaniania różnego pochodzenia z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki lub bez niej. Zaburzenia trawienia w jamie brzusznej obserwuje się z błędami pokarmowymi, dysfunkcjami i chorobami żołądka, jelita cienkiego, trzustki, wątroby, dróg żółciowych lub z patologiami złożonymi. Najpierw pojawiają się zaburzenia trawienia ciemieniowego, a następnie wchłaniania (złe wchłanianie). Kliniczne objawy zaburzeń trawiennych są spowodowane objawami niestrawności o różnym nasileniu. Najczęściej pacjenci martwią się wzdęciami, nieco rzadziej - niestabilnymi stolcami. Kliniczne objawy zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki obejmują ból w okolicy pępka, zmniejszenie apetytu, wzdęcia, niestabilne stolce, stolce tłuszczowe, kreaturę, nudności, nawracające wymioty, ogólne osłabienie, utratę masy ciała, zmniejszenie aktywności fizycznej, zahamowanie wzrostu (w ciężkich postaciach).

Preparaty enzymatyczne to wieloskładnikowe leki oparte na kompleksie enzymów pochodzenia zwierzęcego, roślinnego lub grzybowego w czystej postaci lub w połączeniu ze składnikami pomocniczymi (kwasy żółciowe, aminokwasy, hemicelulaza, simetikon, adsorbenty itp.).

Preparaty zawierające enzymy błony śluzowej żołądka.

Pepsyna to preparat zawierający enzym proteolityczny. Pozyskuje się go z błony śluzowej żołądka świń. Tabletki acidinpepsin* (analogi: betacid*, acipepsol*, pepsamina, pepsacid) zawierają 1 część pepsyny i 4 części betainy (kwas*). Po podaniu do żołądka chlorowodorek betainy ulega hydrolizie i uwalnia się

kwas chlorowodorowy. Pepsidil* jest roztworem w kwasie solnym produktów hydrolizy enzymatycznej błony śluzowej żołądka świń, zawierającym pepsynę. Abomin* zawiera sumę enzymów proteolitycznych. Pozyskuje się go z błony śluzowej żołądka cieląt i jagniąt w wieku mlecznym.

Preparaty zawierające enzymy trzustkowe lub podobne. Leki enzymatyczne z tej grupy zawierają enzymy trawienne trzustki (Tabela 20-8).

Tabela 20-8. Enzymy trawienne trzustki

* Enzymy są wydzielane przez trzustkę w postaci nieaktywnej (proenzymy); są aktywowane w dwunastnicy.

Preparaty enzymatyczne zawierające lub podobne do enzymów trzustkowych:

Pankreatyna (trypsyna, α-amylaza*, lipaza);

Creon 10000, Creon 25000* (pankreatyna);

Oraza* (amylaza, maltaza, proteaza, lipaza);

Solizym* (enzym lipolityczny z hodowli Penicillium solitum);

Somilaza* (solizym*, α-maltaza);

Nigedaza* (enzym lipolityczny z surowców roślinnych);

Panzinorm forte H* (ekstrakt żółciowy, pankreatyna, aminokwasy z gruczołów bydlęcych);

Pankurmen* (amylaza, lipaza, proteaza, ekstrakt z kukurydzy);

Festal* (amylaza, lipaza, proteaza, hemiceluloza, składniki żółciowe);

Digestal* (pankreatyna, ekstrakt żółciowy, hemiceluloza);

Enzistal* (pankreatyna, hemiceluloza, ekstrakt żółciowy);

Mezim forte* (pankreatyna, amylaza, lipaza, proteaza).

Wszystkie leki enzymatyczne różnią się aktywnością enzymatyczną, składem i występują w różnych postaciach dawkowania. W niektórych przypadkach są to tabletki jednowarstwowe, rozpuszczalne tylko w jelitach, w innych - dwuwarstwowe, na przykład panzinorm forte H *. Jego zewnętrzna warstwa rozpuszcza się w żołądku, zawiera ekstrakt z błony śluzowej żołądka i aminokwasy, a druga otoczka jest kwasoodporna, rozpuszcza się w jelicie, zawiera pankreatynę i ekstrakt z żółci bydlęcej.

Wraz z enzymami trzustki i żołądka, złożony preparat enzymatyczny często zawiera hemicelulozę, która przyczynia się do rozpadu błon roślinnych, co ogranicza procesy fermentacyjne, ogranicza powstawanie gazów w jelicie (festal*) (Tabela 20-9) .

Tabela 20-9. Skład głównych preparatów enzymatycznych

Preparaty zawierające enzymy pochodzenia roślinnego.

Enzym pochodzenia roślinnego stosowany w leczeniu zaburzeń trawienia, złego wchłaniania i niewydolności zewnątrzwydzielniczej

trzustce, weź pod uwagę papainę (pepfiz*, unienzyme*). Papaina - enzym proteolityczny obecny w lateksie drzewa melonowego (Carica papaja L.). Jest w stanie zhydrolizować prawie wszystkie wiązania peptydowe, z wyjątkiem tych utworzonych przez reszty proliny. Czasami ta grupa leków obejmuje bromelainę.

Dodatkowo w skład preparatów może wchodzić diastaza grzybicza (α-amylaza), która rozkłada polisacharydy (skrobia, glikogen) do prostych disacharydów (maltoza i maltotrioza), substancje zmniejszające wzdęcia (symetykon, węgiel aktywny). Symetykon sprzyja koalescencji (rozpadowi piany).

Czasami stosuje się preparaty złożone zawierające pankreatynę w połączeniu z enzymami roślinnymi (wobenzym*).

20,5. Leki żółciopędne, hepatoprotekcyjne, żółciopędne

Do tej grupy leków należą leki, które mogą wpływać na tworzenie się żółci i jej wydalanie, pełnić funkcje ochronne w stosunku do hepatocytów oraz zapobiegać rozwojowi kamicy żółciowej. Dla pełniejszego zrozumienia mechanizmu ich działania konieczna jest ocena fizjologicznych cech wydzielania żółci, funkcji hepatocytów i pęcherzyka żółciowego.

Hepatocyty - główne podjednostki wątroby, oddzielone są od naczyń włosowatych żółci tzw. błoną podstawno-boczną, a od sinusoid - błoną sinusoidalną. Główną funkcją błony podstawno-bocznej jest wydzielanie żółci do naczyń włosowatych żółci, z których wchodzi ona do końcowych dróg żółciowych. Z nich żółć dostaje się do większych przewodów, następnie do przewodów wewnątrzzrazikowych, skąd przechodzi do przewodu żółciowego wspólnego, pęcherzyka żółciowego i dwunastnicy. Na błonie tej zlokalizowane są specyficzne enzymy: fosfataza alkaliczna, aminopeptydaza leucynowa, transpeptydaza γ-glutamylowa.

Przez błonę sinusoidalną przeprowadzane są procesy transportowe: wychwytywanie aminokwasów, glukozy, anionów organicznych (żółć, kwasy tłuszczowe i bilirubina) do dalszych reakcji wewnątrzkomórkowych. Na błonie sinusoidalnej hepatocytu zlokalizowane są specyficzne transportery, w szczególności Na+, K+-ATPaza, oraz zachodzą procesy uwalniania albuminy, lipoprotein i czynników krzepnięcia krwi.

Żółć (tzw. pierwotna, czyli porcja „C”) jest cieczą o ciśnieniu osmotycznym równym temu

w osoczu krwi i jest produktem wydzielania zewnątrzwydzielniczego wątroby. W normalnie funkcjonującym narządzie wydzielana jest w sposób ciągły, a jej dobowa objętość waha się od 250 do 1000 ml. Żółć zawiera wiele składników, które określają jej funkcjonalną rolę w trawieniu:

Substancje nieorganiczne: wodorowęglany, chlorki i fosforany sodu, potasu, wapnia, magnezu, żelaza i innych metali;

Związki organiczne: pierwszorzędowe kwasy żółciowe (cholowy, chenodeoksycholowy); drugorzędowe kwasy żółciowe (dezoksycholowy, litocholowy); cholesterol; fosfolipidy; kwas tłuszczowy; białko; mocznik, kwas moczowy;

witaminy A, B, C;

Niektóre enzymy: amylaza, fosfataza, proteazy, katalaza itp. Tworzenie żółci składa się z trzech etapów.

1. etap. Wychwytywanie z krwi zawartych w niej kwasów żółciowych, bilirubiny, cholesterolu itp.

2. etap. Metabolizm i synteza nowych składników żółci.

3. etap. Uwolnienie wszystkich składników przez błonę żółciową do dróg żółciowych, a następnie do kolejnych przewodów i dwunastnicy.

W jelitach żółć bierze udział w hydrolizie tłuszczów, przygotowując je do wchłaniania. Ponadto żółć aktywuje lipazę trzustkową, hamuje działanie proteaz żołądkowych oraz reguluje motorykę jelit. Ma łagodne właściwości bakteriobójcze, ale salmonella i większość wirusów może w nim pozostawać przez długi czas.

Woreczek żółciowy koncentruje i przechowuje żółć między posiłkami. Odprowadza również żółć poprzez kurczenie elementów ściany mięśni gładkich w odpowiedzi na stymulację cholecystokininą i utrzymuje ciśnienie hydrostatyczne w drogach żółciowych.

Leki żółciopędne

Leki wpływające na wydzielanie żółci i normalizujące wydzielanie żółci (leki żółciopędne) dzieli się zwykle na trzy grupy: choleretyki, cholekinetyki i miotropowe leki przeciwskurczowe.

choleretyki. Mechanizm działania środków żółciopędnych jest związany z odruchowymi reakcjami błony śluzowej głównie jelita cienkiego po ekspozycji na kwasy żółciowe lub substancje zawierające olejki eteryczne.

Ta grupa obejmuje:

Preparaty zawierające kwasy żółciowe;

Preparaty syntetyczne;

leki pochodzenia roślinnego;

Woda mineralna.

Choleretyki zawierające kwasy żółciowe obejmują allohol*, lyobil*, cholenzym*, panzinorm forte-N*, festal*, decholine, cholagol*. Allochol* zawiera skondensowaną żółć, gęsty ekstrakt z czosnku, gęsty ekstrakt z pokrzywy, węgiel aktywny. Działanie leku opiera się na pobudzeniu funkcji wydzielniczej wątroby i tej samej funkcji jelit, wzmożeniu perystaltyki żołądka i jelit oraz wpływie na nieprawidłową mikroflorę jelita grubego. Stosowanie leku w ostrych chorobach wątroby, żółtaczce lub indywidualnej nietolerancji nie jest wskazane. Lyobil* zawiera 0,2 g liofilizowanej żółci wołowej. Preparaty żółciowe wzmagają powstawanie żółci, stymulują jej odpływ, zwiększają wydzielanie soku trzustkowego, pobudzają motorykę jelit. Cholenzym* zawiera żółć suchą 0,1 g, trzustkę suszoną 0,1 g, susz błony śluzowej jelita cienkiego bydła rzeźnego 0,1 g. Dzięki obecności enzymów - trypsyny i amylazy, oprócz działania żółciopędnego po spożyciu, pobudzenie układu pokarmowego proces.

Syntetyczne środki żółciopędne obejmują hymekromon, osalmid, nikodin *, cyklowalon itp. Hymekromon pobudza receptory błony śluzowej jelit, a tym samym zwiększa wydzielanie żółci. Lek zwiększa gradient osmotyczny między żółcią a krwią, co prowadzi do zwiększenia filtracji elektrolitów i wody do dróg żółciowych, zmniejszenia zawartości cholanów i przeciwdziałania tworzeniu się kamieni. Hymekromon ponadto jest miotropowym środkiem przeciwskurczowym i działa na drogi żółciowe i ich zwieracze, nie stymuluje ruchliwości pęcherzyka żółciowego i przewodów. Lek nie działa również na mięśnie gładkie naczyń i jelit. Szybko się wchłania, słabo wiąże się z białkami krwi, metabolizowany jest w wątrobie, wydalany jest głównie przez jelita. Lek stosuje się w dyskinezach pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, zapaleniu pęcherzyka żółciowego, niepowikłanej kamicy żółciowej i zapaleniu wątroby z cholestazą. Jego stosowanie nie jest wskazane u pacjentów z nadwrażliwością na hymekromon, z zaostrzeniem choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, z zaburzeniami krzepnięcia krwi. Podczas leczenia czasami występują biegunki, bóle brzucha, bóle głowy, zaburzona jest krzepliwość krwi.

Choleretyki pochodzenia roślinnego to aloes*, berberys pospolity*, kozłek lekarski*, oregano pospolite*, ziele dziurawca*.

min*, konwaflawina*, wodorosiarczan berberyny* itp. Flamin* - suchy koncentrat nieśmiertelnika zawierający sumę flawonoidów. Efekt żółciopędny jest dość wyraźny. Znamiona kukurydzy* (słupki zbierane w okresie dojrzewania kolb kukurydzy) zawierają sitosterol, stigmasterol, oleje tłuszczowe, olejki eteryczne, saponiny i inne substancje czynne. Ustalono, że podczas kuracji preparatami kukurydzianymi zwiększa się wydzielanie żółci, zmniejsza się jej lepkość i gęstość względna, a zawartość bilirubiny maleje. Wodorosiarczan berberyny* - alkaloid berberyna, występujący w korzeniach i liściach berberysu pospolitego, jest chemicznie spokrewniony z pochodnymi izochinoliny, określanymi jako czwartorzędowe zasady amoniowe. Oprócz hipotensji ma wyraźny środek żółciopędny i jest stosowany w przewlekłym zapaleniu wątroby, zapaleniu pęcherzyka żółciowego. Nalewka z liści berberysu amurskiego ma również działanie żółciopędne.

Wody mineralne zawierające głównie węglowodory, siarczany, chlor i magnez (Essentuki nr 4 i nr 17, Jermuk, Slavyanovskaya, Smirnovskaya, Narzan Kislovodsky, Naftusya, Mirgorodskaya, Moskwa, Soczi, Rostów, Smolenskaya itp.) Mają również działanie żółciopędne.

Cholekinetyka. Efekt cholekinetyki wiąże się ze wzrostem napięcia pęcherzyka żółciowego i zmniejszeniem napięcia dróg żółciowych i zwieracza Oddiego. Prawie wszystkie cholekinetyki mają pewną aktywność cholesekrecyjną i działanie przeciwzapalne. Należą do nich cholekinetyki pochodzenia roślinnego i cholekinetyki syntetyczne.

Cholekinetyka pochodzenia roślinnego: wodorosiarczan berberyny* i inne.

Cholekinetyki syntetyczne: osalmid, hydroksymetylonikotynamid (Nicodin*), fenipentol (Febichol*). Osalmid stymuluje powstawanie i wydzielanie żółci, zmniejsza jej lepkość, działa przeciwskurczowo na mięśnie gładkie dróg żółciowych, w tym na zwieracze, ma właściwości hipocholesterolemiczne, normalizuje zawartość bilirubiny. Hydroksymetylonikotynamid, oprócz żółciopędnego, ma działanie przeciwdrobnoustrojowe. Lek zwiększa tworzenie i wydzielanie żółci. Działanie przeciwdrobnoustrojowe wynika z eliminacji formaldehydowej części cząsteczki w jelicie. Druga część, nikotynamid, realizuje działanie witaminy PP. Formaldehyd wiąże się z substratami elektrofilowymi, w tym z komórkami drobnoustrojów, koagulując je, a nikotynamid powtarza drogę witaminy PP w organizmie i stymuluje wydzielanie żółci. Fenipentol jest głównie lekiem żółciopędnym. Pobudza receptory

błony śluzowej jelit i odruchowo pobudza wydzielanie wątrobowe, zwiększając ilość wydzielanej żółci, zawartość w niej cholesterolu i kwasów żółciowych, optymalizując w ten sposób gradient osmotyczny między żółcią a krwią. Ponadto lek nasila filtrację osmotyczną wody i elektrolitów do dróg żółciowych, hamuje powstawanie kamieni żółciowych i cholesterolowych, pobudza motorykę żołądka i jelit. Niewskazany w ostrych chorobach wątroby, pęcherzyka żółciowego, żółtaczce zaporowej.

Miotropowe leki przeciwskurczowe, takie jak papaweryna, drotaweryna (noshpa*), benziklan (galidor*), bromek pinawerium (dicetel*), bromek otilonu, trimebutyna (debridate*), są zdolne do hamowania fosfodiesterazy i blokowania receptorów adenozynowych. Procesy te zmieniają równowagę jonową i zmniejszają gromadzenie się wapnia w komórkach mięśni gładkich. Efekty te prowadzą do zmniejszenia aktywności ruchowej mięśni gładkich. Benciclane, oprócz działania na mięśnie gładkie narządów wewnętrznych, ma umiarkowane działanie rozszerzające naczynia krwionośne i działanie uspokajające, miejscowo znieczulające. Po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po podaniu pojedynczej dawki w ciągu pierwszych trzech godzin. Okres półtrwania wynosi sześć godzin, jest wydalany głównie z moczem (97%) w postaci nieaktywnych metabolitów. Może powodować zawroty głowy, ból głowy, pobudzenie, suchość w ustach, nudności, anoreksję, biegunkę, tachykardię. Bromek pinawerium zmniejsza wzmożone napięcie mięśni gładkich jelit i dróg żółciowych. Czasami przyczynia się do pojawienia się zjawisk dyspeptycznych. Bromek otilonu selektywnie rozluźnia mięśnie gładkie przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym około 5% dawki jest wchłaniane, wydalane głównie z żółcią i wydalane z kałem. Ostrożnie stosować w przypadku jaskry i podczas ciąży.

Do szybkiego złagodzenia bólu w dyskinezie dróg żółciowych stosuje się azotany, ale są one mało przydatne w długotrwałym leczeniu ze względu na wpływ na układ sercowo-naczyniowy i inne skutki uboczne.

Środki hepatoprotekcyjne

Środki hepatoprotekcyjne to leki, które zwiększają odporność hepatocytów na wpływy patologiczne i wzmacniają neutralizujące funkcje wątroby. Obejmują one:

Inhibitory peroksydacji lipidów;

Niezbędne fosfolipidy;

Preparaty ziołowe.

Inhibitory peroksydacji lipidów- kwas tioktowy (kwas α-liponowy*, berlition 300*, thiogamma*, thioctacid 600T*, espa-lipon*). Kwas tioktowy jest koenzymem oksydacyjnej dekarboksylacji kwasu pirogronowego i α-ketokwasów, normalizuje metabolizm energetyczny, węglowodanowy i lipidowy oraz reguluje metabolizm cholesterolu. Podczas kuracji poprawia się praca wątroby, zmniejsza się szkodliwe działanie toksycznych czynników egzogennych i endogennych. Lek jest szybko wchłaniany z jelita; Cmax osiąga się po 50 minutach. Biodostępność wynosi około 30%, jest utleniana i sprzęgana w wątrobie. Wydalany jest głównie przez nerki w postaci nieaktywnych metabolitów (80-90%); T1/2 wynosi 20-50 min. Całkowity klirens osoczowy wynosi 10-15 ml/min. Czasami lek powoduje hipoglikemię, reakcje alergiczne; niezgodny z roztworami Ringera i glukozy. Przedawkowanie może powodować ból głowy, nudności, wymioty.

Niezbędne fosfolipidy być zawarte w preparacie Essentiale (Essentiale H*, Essentiale forte H*). Jedna kapsułka leku zawiera fosfolipidy „niezbędne” 300 mg, monoazotan tiaminy 6 mg, ryboflawina 6 mg, chlorowodorek pirydoksyny* 6 mg, cyjanokobalamina 6 μg, nikotynamid 30 mg, octan tokoferolu* 6 mg. Fosfolipidy zawarte w preparacie to fosfolipidy diglicerynowe kwasu cholinergowego, linolowego, linolenowego i innych nienasyconych kwasów tłuszczowych. Ponieważ substancje te są uważane za główne elementy struktury komórkowej hepatocytów, wraz z witaminami zawartymi w leku podczas kuracji normalizują metabolizm wątroby, poprawiają jej funkcję detoksykacji, optymalizują mikrokrążenie w wątrobie, zmniejszają żółtaczkę i pozytywnie wpływają na widmo lipidowe osocza krwi.

Do hepatoprotektory pochodzenia roślinnego to przede wszystkim preparaty zawierające alkaloidy ostropestu plamistego [hepatofalk planta, sylibinina (karsil*), legalon 70* (sylimaryna*)], z których jeden, sylibinina, ma wyraźne właściwości hepatoprotekcyjne i antytoksyczne. Mechanizm cytoprotekcji związany jest z hamowaniem peroksydacji lipidów, która uszkadza błony komórek wątroby. Jeśli hepatocyt jest już uszkodzony, sylibinina stymuluje syntezę białek i fosfolipidów, które przywracają skład i właściwości fizykochemiczne błon komórkowych. Sylibinina zapobiega rozwojowi zwłóknienia, zapobiega przenikaniu niektórych trucizn hepatotoksycznych do komórek wątroby.

Wchłanianie sylibininy jest niskie. Ulega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Metabolizowany w wątrobie przez koniugację, T 1/2 ra-

żyły 6 godzin, wydalane głównie z żółcią w postaci glukuronidów i siarczanów. Nie kumuluje się. Lek nie jest wskazany dla pacjentów z nadwrażliwością na jego składniki. Silibilina może czasami powodować biegunkę. legalon 70*; jedna tabletka zawiera sylimarynę* 70 mg w tym minimum 30 mg sylibininy w 90 mg ekstraktu z owoców ostropestu plamistego (Carduus marianus, syn. Silybum marianum). Hepatofalk Planta zawiera w jednej kapsułce suchy ekstrakt z ostropestu plamistego, ekstrakt z glistnika większego i kurkumy jawajskiej.

Środki cholelitolityczne

Wiadomo, że cholesterol rozpuszcza się w żółci pod wpływem kwasów żółciowych. W przypadkach, w których zawartość cholesterolu przekracza zawartość kwasów żółciowych i lecytyny, możliwy jest proces jego krystalizacji i powstawania kamieni żółciowych, a jednym ze sposobów zwalczania powstawania kamieni jest zmniejszenie jego stężenia w żółci. Pozytywne działanie cholelitolityczne (zdolność do rozpuszczania kamieni żółciowych) przy odpowiednio długim okresie stosowania wykazują kwasy chenodeoksycholowy i kwas ursodeoksycholowy, które mają zmodyfikowaną strukturę kwasów żółciowych.

Leki te zwiększają hydrofilowość żółci. Zapobiegają krystalizacji i wytrącaniu się cholesterolu oraz przyczyniają się do rozpuszczania kamieni cholesterolowych. Ponieważ procesy zapalne w pęcherzyku żółciowym przyczyniają się do krystalizacji cholesterolu i naruszenia składu mineralnego żółci, stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych w tych przypadkach zapobiega kamicy żółciowej.

Kwasy chenodeoksycholowy i ursodeoksycholowy są wytwarzane półsyntetycznie z żółci zwierzęcej kosztem kwasu chenodeoksycholowego, ketolitocholowego i innych kwasów żółciowych. Leki hamują aktywność 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A-reduktazy, co zmniejsza całkowitą syntezę cholesterolu poprzez blokowanie substratów jego metabolizmu w wątrobie, ułatwia pracę wątroby i sprzyja wydalaniu cholesterolu z ciała. Jednocześnie cholesterol nie tylko nie wytrąca się w drogach żółciowych, ale także rozpuszcza się z już uformowanych kamieni. W dawce 20 mg/kg dziennie (w trzech dawkach, po posiłkach) kwas chenodeoksycholowy jest w stanie rozpuszczać kamienie zawierające cholesterol w pęcherzyku żółciowym z szybkością 0,5-1,0 mm (średnicy) na miesiąc.

W przypadku terapii cholelitolitycznej konieczne są następujące warunki:

Kamienie w pęcherzyku żółciowym powinny mieć tylko cholesterol i nie więcej niż 2 cm średnicy;

Przydatność funkcji skurczowej pęcherzyka żółciowego przy objętości kamieni żółciowych mniejszej niż 30% objętości pęcherzyka żółciowego;

Brak przeciwwskazań do takiej terapii: czynne zapalenie wątroby i marskość wątroby, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, uszkodzenie nerek;

Czas trwania kursu leczenia wynosi od 4 miesięcy do 2 lat.

20.6. INHIBITORY PROTEOLIZY

Do leków hamujących enzymy proteolityczne w osoczu i tkankach należy aprotynina (gordox*, contrykal*, trasolol 500 000*). Lek ten hamuje aktywność trypsyny, plazminy i innych proteaz, co prowadzi do zmniejszenia aktywności czynnika Hagemana i zablokowania przejścia kalikreinogenu do kalikreiny. Powyższe substancje biologicznie czynne przyczyniają się do rozwoju ciężkich zmian martwiczych w trzustce w okresie jej ostrego zapalenia. Konsekwencją działania antyenzymów jest hamowanie powstawania kinin (bradykininy w osoczu krwi i kalikreiny w tkankach), które powodują zaburzenia mikrokrążenia, rozszerzają naczynia krwionośne i zwiększają przepuszczalność naczyń.

Aprotynina jest substancją o charakterze polipeptydowym, inhibitorem trypsyny trzustkowej. Pozyskuje się go z płuc bydła. Hamuje enzymy proteolityczne: trypsynę, chymotrypsynę, kalikreinę, w tym aktywującą fibrynolizę - plazminę. Stosowany jest w leczeniu pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki, z krwawieniami hiperfibrynolitycznymi, w leczeniu i profilaktyce różnych form wstrząsu (endotoksycznego, urazowego, hemolitycznego).

Po podaniu dożylnym lek ulega szybkiej dystrybucji w przestrzeni pozakomórkowej. Krótko gromadzi się w wątrobie. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza krwi wynosi około 150 minut. Rozkłada się pod działaniem enzymów lizosomalnych nerek i jest wydalany z moczem.

20.7. LEKI STOSOWANE NA BIEGUNKI

Biegunka (biegunka) - częste lub pojedyncze wypróżnienia z wydalaniem płynnego kału ponad 250 g / dzień. Każda biegunka jest kliniczną manifestacją upośledzonego wchłaniania wody i elektrolitów w jelicie. W patogenezie biegunki biorą udział cztery mechanizmy: nadmierne wydzielanie jelitowe, zwiększone ciśnienie osmotyczne

leniya w jamie jelitowej, naruszenie tranzytu treści jelitowej i nadmierne wysięk jelitowy. Biegunkę uważa się za ostrą, jeśli jej czas trwania nie przekracza 2-3 tygodni, a za przewlekłą, jeśli trwa 4-6 tygodni lub dłużej.

Ze względu na zróżnicowanie etiologii i patogenezy biegunek w praktyce terapeutycznej stosuje się bardzo znaczną liczbę leków, które różnią się zarówno budową chemiczną, jak i mechanizmem działania. Taktyka ich stosowania zależy od ciężkości chorób podstawowych i współistniejących u tego pacjenta. Poniżej przedstawiono charakterystykę głównych grup leków stosowanych w leczeniu pacjentów z biegunką.

Leki przeciwbakteryjne, takie jak intetrix *, nifuroxazide (ersefuril *), dipendal-m, enterosediv *, są stosowane w przypadku biegunki o etiologii bakteryjnej. Intetrix * zawiera tiliquinol n-dodecylosiarczan, tilbrochinol; zależne-m - furazolidon i metronidazol; enterosediv* - streptomycyna, wodorosiarczyn sodu menadionu i cytrynian sodu.

Przeciwbiegunkowe działanie mają również preparaty bakteryjne takie jak bactisubtil*, enterol*, hilak forte*. Bactisubtil* to kultura bakteryjna IP-5832 w postaci zarodników, węglanu wapnia, białej glinki, tlenku tytanu i żelatyny; enterol* zawiera liofilizowaną kulturę Saecharamyces doulardii; hilak forte* zawiera sterylny koncentrat produktów przemiany materii prawidłowej mikroflory jelitowej: kwas mlekowy, laktoza, aminokwasy, kwasy tłuszczowe.

adsorbenty. Smektyt (smektyt) zawiera smektyt dioktaedryczny, który ma silne właściwości adsorbujące. Lek stabilizuje barierę śluzową, uzupełniając jej ubytki, tworząc wielowartościowe wiązania z glikoproteinami śluzu; chroni błonę śluzową żołądka i jelit przed negatywnym działaniem jonów wodorowych, kwasu solnego, soli żółciowych, wirusów, bakterii i innych agresywnych czynników.

Attapulgit (kaopektate*) – naturalny oczyszczony krzemian glinowo-magnezowy w postaci koloidalnej (naturalna mieszanina z grupy minerałów palygorskitów). Ma właściwości lecznicze przeciwbiegunkowe, adsorbujące, otulające. Po spożyciu nie wchłania się, tworzy rodzaj filmu na błonie śluzowej żołądka i jelit. Adsorbuje płyny, substancje toksyczne, bakterie, zmniejsza stany zapalne, normalizuje florę jelitową. Niewskazany dla dzieci poniżej 6 roku życia, osób z nadwrażliwością na ten lek lub pacjentów z czerwonką amebową. Stosowany z innymi lekami może zakłócać ich wchłanianie.

Tannacomp* zawiera albuminian taniny, mleczan etakrydyny. Działa ściągająco, przeciwdrobnoustrojowo, przeciwbiegunkowo i przeciwzapalnie. Szczególnie wskazany w leczeniu pacjentów z biegunkami nieswoistymi (biegunka podróżnych, zmiana diety, nagła zmiana warunków klimatycznych itp.).

Regulatory motoryki żołądka i jelit. Loperamid (imodium*) wykazuje działanie przeciwbiegunkowe, oddziałuje z receptorami opiatowymi mięśni podłużnych i okrężnych ściany jelita, hamuje uwalnianie acetylocholiny i prostaglandyn. Lek spowalnia perystaltykę i ruch treści jelitowej. Około 40% dawki otrzymanej przez pacjenta jest wchłaniane w jelicie, do 95% leku wiąże się z białkami osocza. Cmax osiąga po 5 h. Nie przenika przez barierę krew-mózg, jest metabolizowany w wątrobie, T1/2 od 9 do 14 godzin, jest wydalany z kałem i moczem. Niewskazany u pacjentek z nadwrażliwością na lek, z niedrożnością jelit, w I trymestrze ciąży. Może powodować ból głowy, zmęczenie, zatrzymanie stolca.

Oktreotyd jest syntetycznym analogiem oktapeptydu somatostatyny. Uważany jest za inhibitor syntezy aktywnych czynników wydzielniczych, w tym peptydów i serotoniny. Pomaga zmniejszyć wydzielanie i motorykę jelit. Po podaniu podskórnym jest szybko wchłaniany, Cmax do 5,2 mg/ml przy dawce 100 μg osiągane jest w ciągu 25-30 minut, 65% podanej dawki wiąże się w osoczu z lipoproteinami i w mniejszym stopniu z albuminy. T 1/2 po wstrzyknięciu wynosi 100 minut, czas działania wynosi około 12 h. 32% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Przeciwwskazane w ciąży.

Rośliny lecznicze: anyż pospolity*, nieśmiertelnik piaskowy*, oman wysoki*, oregano pospolite*, ziele lukrecji*, cudweed błotny*, krwawnik pospolity*, borówka czarna*, czereśnia ptasia* i inne wykazują również działanie przeciwbiegunkowe.

20.8. LEKI PRZECZYSZCZAJĄCE

Zaparcie odnosi się do powolnego, trudnego, rzadkiego lub systematycznie niecałkowitego opróżniania jelit przez stałe masy, zwykle kałowe. Najczęstszymi przyczynami są naruszenia procesów powstawania mas kałowych i ich przechodzenia przez jelito grube:

Zaburzenia funkcji motorycznych (dyskinezy) okrężnicy;

Osłabienie naturalnego pragnienia wypróżnienia;

Zmiany w budowie anatomicznej okrężnicy lub otaczających ją tkanek, które uniemożliwiają normalny ruch kału.

Zaparcia dzielimy na pierwotne, wtórne, idiopatyczne. Przyczyną pierwotnych zaparć są nieprawidłowości, wady rozwojowe jelita grubego i jego unerwienia. Przyczyną zaparć wtórnych są choroby i uszkodzenia jelita grubego, a także choroby innych narządów i układów, które występują przy zaburzeniach metabolicznych. Zaparcia idiopatyczne są spowodowane upośledzoną motoryką odbytnicy i jelita grubego, których przyczyna jest nieznana, na przykład jelito obojętne, idiopatyczne rozszerzenie okrężnicy.

Z pozycji patogenetycznych zaparcia można podzielić na trzy główne typy: pokarmowe, mechaniczne i dyskinetyczne.

W leczeniu pacjentów z zaparciami stosuje się następujące grupy

osmotyczne środki przeczyszczające;

Leki hamujące wchłanianie wody z jelit;

syntetyczne środki przeczyszczające;

Solne środki przeczyszczające;

Środki, które powodują wzrost objętości kału;

Środki zmiękczające masy kałowe;

Leki stymulujące pasaż jelitowy.

osmotyczne środki przeczyszczające, zawierające słabo przyswajalne węglowodany: laktulozę (normaze*, dufalac*) czy wielkocząsteczkowe polimery, które przyczyniają się do zatrzymywania wody - makrogol (forlax*). Zwiększają ciśnienie osmotyczne treści pokarmowej w jelicie cienkim i sprzyjają wydzielaniu wody do jej światła.

Laktuloza - syntetyczny polisacharyd, zmniejsza stężenie jonów amonowych we krwi o 25-50% i zmniejsza nasilenie encefalopatii wątrobowej; stymuluje rozmnażanie bakterii kwasu mlekowego i perystaltykę jelita grubego, działając przeczyszczająco. W jelicie laktuloza ulega hydrolizie do kwasu mlekowego i mrówkowego, wzrasta ciśnienie osmotyczne, zakwasza się zawartość jelita i poprawia się jego opróżnianie. Działanie następuje po 24-48 godzinach od podania; niewiele wchłania się do krwi, około 3% podanej dawki leku jest wydalane z moczem. Laktuloza jest przeciwwskazana u osób ze zwiększoną wrażliwością na ten lek. Jako skutki uboczne można odnotować biegunkę, wzdęcia, nadmierną utratę elektrolitów.

Makrogol (Forlax*) tworzy wiązania wodorowe z cząsteczkami wody w świetle jelita, zwiększa ciśnienie osmotyczne w jelicie i objętość zawartego w nim płynu, wzmaga perystaltykę jelit oraz działa przeczyszczająco. Nie wchłaniany i nie metabolizowany; działanie przeczyszczające występuje po 24-48 h. Czasami mogą wystąpić kolkowe bóle w podbrzuszu i biegunka.

Leki hamujące wchłanianie wody z jelit

oraz pobudzanie wydzielania poprzez stymulację chemoreceptorów błony śluzowej jelita grubego (antraglikozydy). Należą do nich preparaty z liści senesu* (sennosidy A i B; bekunis*, regulax*, tisasen*) i sabura, korzeń rabarbaru*, przeczyszczające owoce rokitnika, kora kruszyny olchowej, olej rycynowy.

Preparaty z senesu zawierają sumę antraglikozydów z liści senesu acutifolia i angustifolia. Działanie przeczyszczające polega na hamowaniu wchłaniania jonów sodu, wody oraz stymulacji wydzielania sodu i wody do światła jelita na skutek wzrostu stężenia prostaglandyny E 2 w jego ścianie. Prowadzi to do zwiększenia objętości treści jelitowej i zwiększenia ruchliwości jelit. Po spożyciu efekt rozwija się po 8-10 h. Leki nie wchłaniają się i nie mają działania resorpcyjnego.

Korzenie rabarbaru dalekowzrocznego zawierają antraglikozydy i tanoglikozydy oraz ich wolne aglikony: reumemodynę, chryzofanol, reinę i inne; kwas chryzofanowy, żywice, barwniki. Działanie przeczyszczające występuje po 8-10 godzinach od spożycia i jest głównie zasługą emodyny, reiny i kwasu chryzofanowego, które podrażniając receptory błony śluzowej jelita grubego, powodują wzmożenie jej perystaltyki i szybsze pasaż kału.

Owoce rokitnika o działaniu przeczyszczającym (owoce przeczyszczające zhostera*) zawierają wolne i związane z glikozydami antrachinony i antranole: ramnoemodynę, ramnokatartynę; cukier, pektyna; substancje śluzowe, barwiące; flawonoidy; gorycz nie jest glikozydem. Ramnocytryna, ksantoramnetyna, kemferol zapewniają oprócz działania przeczyszczającego i przeciwzapalnego.

Kora kruszyny zawiera antraglikozydy: frangulinę; klikofrangulina, frangulaemodyna; kwas chryzofanowy, a także garbniki, kwasy organiczne, olejki eteryczne, cukry, alkaloidy. Przeczyszczające działanie rokitnika wynika przede wszystkim z antraglikozydów i kwasu chryzofanowego.

Olej rycynowy pozyskiwany jest z nasion rącznika pospolitego. Po podaniu doustnym jest rozkładany przez lipazę w jelicie cienkim

kwas rycynolowy, który powoduje podrażnienie receptorów jelitowych na całej jego długości oraz wzmaga perystaltykę jelit. Efekt przeczyszczający występuje po 5-6 godzinach.

Syntetyczne środki przeczyszczające. Bisacodyl (Dulcolax*) to syntetyczny środek przeczyszczający, który ma również działanie wiatropędne. Lek ten podrażnia receptory błony śluzowej okrężnicy, przez co zwiększa produkcję śluzu, przyspiesza i wzmaga perystaltykę jelit. Przeciwwskazane u pacjentów z ostrymi chorobami zapalnymi jamy brzusznej.

Pikosiarczan sodu (guttalax*) ulega hydrolizie w jelicie pod wpływem bakterii wytwarzających siarczany i tworzy wolny difenol (aktywny metabolit), który podrażnia receptory błony śluzowej okrężnicy i pobudza perystaltykę jelit. Nie wchłania się, efekt przeczyszczający występuje po 6-12 h. Nie zaleca się przepisywania preparatów senesu osobom z nadwrażliwością, w przypadku ostrych chorób układu pokarmowego. Może powodować okresowe kolkowe bóle brzucha.

solankowe środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu, siarczan magnezu, sztuczna sól karlowarska*, powoli wchłaniając się z jelita, zmieniają ciśnienie osmotyczne w jego jamie, co prowadzi do gromadzenia się wody, upłynniania stolca i wzmożonej motoryki. Pewną rolę odgrywa podrażnienie receptorów błony śluzowej jelit. Solne środki przeczyszczające, w przeciwieństwie do antraglikozydów, działają w całym jelicie. Występują również w zatruciach pokarmowych, ponieważ spowalniają przepływ toksyn do krwi.

Środki powodujące zwiększenie objętości kału. Leki te obejmują niewchłanialne disacharydy (sorbitol), wodorosty* (laminaryd*), metylocelulozę, babkę płesznik (fiberlak), polikarbofil wapnia, otręby, siemię lniane. Laminaria* (wodorosty) – algi brunatne, występujące w postaci zarośli wzdłuż wybrzeża Dalekiego Wschodu, w Morzu Białym i Czarnym. Właściwości przeczyszczające wynikają ze zdolności glonów do intensywnego pęcznienia w świetle jelita, zwiększania objętości, podrażniania receptorów błony śluzowej, a tym samym przyspieszania opróżniania jelit. Lek nie jest wskazany dla osób z nadwrażliwością na jod.

Środki zmiękczające stolec ułatwiając im przejście przez jelita. Do leków z tej grupy należą wazelina*, migdał*, oliwa z oliwek*, norgalax*, fosforan sodu (Enimax epima*).

Leki stymulujące pasaż jelitowy. Ta grupa leków obejmuje otręby pszenne, divisit, mucofalk *. Mu-

kofalk* - granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o zapachu jabłka lub pomarańczy. Są to hydrofilowe włókna z zewnętrznej otoczki nasion psyllium. Włókna hydrofilowe są zdolne do zatrzymywania wody w ilościach znacznie większych niż ich masa. Lek zapobiega zgrubieniu treści jelitowej i tym samym ułatwia wypróżnienia. Praktycznie nie wchłania się.

20.9. PROKINETYKA

Prokinetyki - leki normalizujące aktywność motoryczną przełyku, żołądka i jelit. Należą do nich następujące leki: metoklopramid, domperydon, cyzapryd, tegaserod i prukalopryd (charakterystykę porównawczą podano w tabelach 20-10).

Tabela 20-10. Charakterystyka porównawcza głównych leków prokinetycznych

Leki te są najczęściej stosowane w następujących chorobach:

Dyskineza przełyku, refluksowe zapalenie przełyku;

Czynnościowa niestrawność, niewrzodziejąca (czynnościowa) niestrawność;

zespół jelita drażliwego;

Antyperystaltyczne dyskinezy żołądka i dwunastnicy, którym towarzyszą nudności i wymioty;

Pooperacyjne zaburzenia funkcji motorycznych żołądka i jelit;

Choroby organiczne układu pokarmowego, w których w obrazie klinicznym choroby zaczynają dominować wtórne zaburzenia ruchowe (nieżyt żołądka, wrzód trawienny, zapalenie jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie pęcherzyka żółciowego itp.).

Metoklopramid. Lek jest antagonistą dopaminy, normalizuje upośledzoną aktywność ruchową aparatu mięśni gładkich przewodu pokarmowego, zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku, zwiększa napięcie i amplitudę fal perystaltycznych żołądka, ułatwia ruch treści jelitowej w górne odcinki jelita cienkiego, działa rozkurczowo, pomaga powstrzymać nudności i wymioty (patrz wyżej). Szeroko stosowany przy refluksowym zapaleniu przełyku, czynnościowych zaburzeniach ruchowych żołądka i jelit.

Metoklopramid jest szybko wchłaniany z jelita, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 1-2 godzinach po podaniu pojedynczej dawki. Do 30% leku wiąże się z białkami krwi, po czym jest szybko rozprowadzany po tkankach organizmu. Efekt utrzymuje się przez 1-2 godziny; okres półtrwania wynosi około 5-6 h. Do 85% metoklopramidu jest wydalane z moczem.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość pacjenta na lek, jaskra, guz chromochłonny, zaburzenia pozapiramidowe, ciąża. Przy długotrwałym stosowaniu metoklopramidu może wystąpić suchość w jamie ustnej, biegunka, zwiększona senność, zaburzenia pozapiramidowe, a czasem wysypka skórna.

Domperydon. Lek blokuje ośrodkowe receptory dopaminy (D 2), wydłuża czas trwania skurczów perystaltycznych żołądka i dwunastnicy, normalizuje czynność dolnego zwieracza przełyku, wspomaga ruch treści żołądkowej i jelitowej, zmniejsza objawy nudności i wymioty (patrz wyżej). Stosuje się go do naruszeń motoryki przełyku, żołądka i początkowych odcinków jelita. Wykazano, że domperydon w porównaniu z innymi pro-

kinetykę, lepiej normalizuje motorykę przełyku, mięśni gładkich żołądka i początkowych odcinków jelita. Jest skuteczniejszy w leczeniu pacjentów z anoreksją, nudnościami, wymiotami, bólami brzucha, wczesnym uczuciem sytości, wzdęciami, zwłaszcza u pacjentów z gastropatią cukrzycową.

Ogólnie przyjmuje się, że metoklopramid i domperiodon pozostają bardzo skutecznymi i znaczącymi lekami w leczeniu dyskinez żołądka i jelit w praktyce pediatrycznej. Metoklopramid w takiej sytuacji jest mniej wygodny, ponieważ czasami powoduje senność, astenię.

Domperiodon jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po godzinie. Do 90% leku wiąże się z białkami krwi. Słabo przenika przez barierę krew-mózg. Okres półtrwania wynosi 7-9 h. 31% metabolitów domperydonu jest wydalanych z moczem; z kałem - 66%. Nie zaleca się przepisywania leku osobom z nadwrażliwością na niego, z krwawieniem z przewodu pokarmowego, niedrożnością jelit, ciążą. Czasami podczas przyjmowania leku pacjent może odczuwać ból głowy, zawroty głowy, suchość w ustach, zatrzymanie stolca, pokrzywkę.

Cyzapryd. Lek pobudza receptory serotoninowe i tym samym przyczynia się do szybszego uwalniania acetylocholiny z neuronów cholinergicznych splotu krezkowego. Prowadzi to do zwiększenia wrażliwości na nią receptorów m-cholinergicznych mięśni gładkich przewodu pokarmowego, co z kolei stymuluje napięcie i aktywność ruchową przełyku, żołądka i jelit, normalizuje czynność zwieraczy przewodu pokarmowego i promuje wypychanie pokarmu z żołądka i treści pokarmowej w jelicie.

Cyzapryd jest szybko wchłaniany z jelita, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1,0-1,5 h. Biodostępność wynosi 35-40%. Wiąże się z białkami krwi, głównie albuminami, w 97-98%. W wątrobie ulega intensywnej N-dealkilacji z udziałem izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 i zamienia się w nieaktywny metabolit norcyzapryd. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Leki antycholinesterazowe i m-cholinomimetyki wzmacniają działanie, cymetydyna przyspiesza wchłanianie. Ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna zwiększają stężenie cyzaprydu we krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.

Cyzapryd jest najczęściej stosowany w leczeniu pacjentów z dyskinezami przełyku, żołądka i jelit, wywołanymi wieloma przyczynami, występującymi zarówno jako choroba podstawowa,

i wtórne, na przykład refluksowe zapalenie przełyku, niestrawność niezwiązana z wrzodami, zespół jelita drażliwego itp.

Podczas stosowania cyzaprydu mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zaburzenia pozapiramidowe, konwulsyjne skurcze mięśni, senność, ból głowy, epizodyczne zaburzenia rytmu serca, nudności, wymioty i wiele innych.

Następujące choroby są uważane za przeciwwskazania do stosowania cyzaprydu: nadwrażliwość na lek; ostre choroby układu pokarmowego: krwawienie z przewodu pokarmowego; niedrożność jelit; perforacja żołądka lub jelit; okres ciąży i karmienia piersią.

Wykazano, że cyzapryd w rzadkich przypadkach wydłuża Q-T na elektrokardiogramie, na tle którego mogą wystąpić zagrażające życiu zaburzenia rytmu (częstoskurcz komorowy „piruet”). Uważa się, że ten efekt cyzaprydu w przeważającej większości przypadków wynika z jego nieracjonalnego stosowania: przedawkowania leku w połączeniu z lekami hamującymi aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (antybiotyki makrolidowe). Negatywne działanie cyzaprydu może wystąpić przy niskim stężeniu wapnia, potasu, magnezu we krwi; z głębokimi naruszeniami funkcji wątroby; z wrodzonym zespołem Q-T.

Należy zachować ostrożność przepisując cyzapryd wcześniakom w ciągu trzech miesięcy od urodzenia.

20.10. LEKI STOSOWANE W DYSBAKTERIOZIE JELIT

Dysbakterioza to stan charakteryzujący się naruszeniem równowagi ruchomej mikroflory jelitowej z pojawieniem się znacznych ilości drobnoustrojów w jelicie cienkim i zmianą składu mikrobiologicznego jelita grubego. Skrajnym stopniem dysbakteriozy jelitowej jest pojawienie się we krwi bakterii przewodu pokarmowego (bakteriemia) lub nawet rozwój sepsy.

Sama dysbakterioza nie jest niezależną chorobą. Występuje, gdy dochodzi do naruszenia trawienia jelitowego, dyskinezy żołądka i jelit, zmian w odporności miejscowej, przy stosowaniu antybiotyków i innych leków, przy wielu chorobach żołądka i jelit, po interwencjach chirurgicznych itp. Objawy dysbakteriozy w różnych kombinacjach występują u prawie wszystkich pacjentów z przewlekłymi chorobami jelit, przy pewnych zmianach w żywieniu i narażeniu na określone czynniki

środowisko. W swej istocie dysbakterioza jelitowa jest koncepcją bakteriologiczną, a nie formą nozologiczną.

W leczeniu pacjentów z dysbakteriozą jelit stosuje się różne leki. Należą do nich następujące leki.

Leki przeciwgrzybicze: tetracykliny, penicyliny, cefalosporyny, fluorochinolony, metronidazol, intetrix*, ersefuril*, furazolidon; leki sulfonamidowe (ftalazol*, sulgin*).

Leki przeciwgrzybicze.

Preparaty bakteryjne: bifidobacteria bifidum (bifidumbacterin*), bifiform*, acidofilne pałeczki kwasu mlekowego (lactobacterin*), bactisubtil*, linex*, enterol* itp.

Produkty metabolizmu drobnoustrojów: hilak forte*.

Regulatory trawienia i perystaltyki jelit: preparaty enzymatyczne i preparaty zawierające składniki żółciowe (panzinorm forte-N*, digestal*, festal*, enzistal*, itp.); preparaty wiatropędne; leki przywracające upośledzoną funkcję napędową jelit (loperamid, trimebutyna).

Immunomodulatory: ekstrakt z grasicy (taktywina*, tymalina*), tymogen*, immunologiczny* itp.

Rośliny lecznicze i preparaty pochodzenia naturalnego.

środki przeczyszczające.

Leki przeciwbiegunkowe.

Charakterystykę oraz cechy kliniczne i farmakologiczne tych leków opisano głównie powyżej. Bardziej szczegółowo skupimy się na preparatach bakteryjnych i preparatach metabolizmu drobnoustrojów stosowanych do normalizacji mikroflory jelitowej.

Baktisuptil*. Jedna kapsułka zawiera co najmniej 1 miliard czystej suchej kultury szczepu bakterii IP 5832 z wegetatywnymi sporami. Wchodząc do jelita przyczynia się do korekty fizjologicznej równowagi mikroflory. Zawarte w preparacie formy wegetatywne bakterii uwalniają enzymy rozkładające węglowodany, tłuszcze, białka, a w tworzonym przez nie kwaśnym środowisku zapobiegają procesom rozkładu. Ponadto Bactisuptil optymalizuje syntezę witamin z grupy B i P w jelicie.

Bifidumbakteryna*. Produkowane w workach z folii aluminiowej. Jedna saszetka zawiera 5x10 8 CFU liofilizowanych komórek drobnoustrojów żywych bifidobakterii o działaniu antagonistycznym

napięcie Bifidobacterium bifidum N 1 oczyszczony z pożywki hodowlanej i 0,85 czynnika bifidogennego laktozy. Bifidumbacterin* w tym przypadku jest antagonistą większości drobnoustrojów chorobotwórczych i oportunistycznych jelita grubego. Ponadto lek stymuluje proces trawienia, zwiększa niespecyficzną odporność organizmu. Wskazany jest w leczeniu pacjentów z dysbakteriozą jelitową, która wystąpiła podczas stosowania antybiotyków, hormonów; podczas radioterapii i chemioterapii; u pacjentów w okresie pooperacyjnym; z zespołem jelita drażliwego i innymi chorobami jelita grubego. U osób dorosłych stosować 1-2 saszetki 3 razy dziennie; zawartość miesza się z płynną częścią pokarmu w temperaturze pokojowej.

Bifiform *. Kapsułki leku, które rozpuszczają się w jelitach, zawierają co najmniej 10 7 bakterii bifidum, a także 10 7 enterokoków. Lek stosuje się 1-2 kapsułki dziennie z posiłkami.

Hilak forte*. 100 ml kropli doustnych zawiera wolny od drobnoustrojów wodny substrat produktów przemiany materii bakterii Escherichia coli DSM4087, Streptococcus faecalis DSM4086, Lactobacillus acidophilus DSM4149, Lactobacillus helveticus DSM 4149 i inne niezbędne komponenty. Lek normalizuje mikroflorę jelitową, wpływa na syntezę komórek nabłonka błony śluzowej, normalizuje pH jelita grubego oraz gospodarkę wodno-elektrolitową. Jest stosowany w dysbakteriozie jelitowej spowodowanej różnymi przyczynami.

Lineks. Jedna kapsułka leku zawiera 1,2x107 liofilizowanych bakterii kwasu mlekowego. Bakterie kwasu mlekowego wchodzące w skład leku wytwarzają kwas mlekowy oraz w mniejszym stopniu kwas octowy i propylen. Uczestniczą w resorpcji cukrów prostych, stabilizują błony komórek nabłonka jelit, regulują wchłanianie elektrolitów. Zakwaszenie światła jelita spowalnia rozwój drobnoustrojów chorobotwórczych i oportunistycznych. Ogólnie rzecz biorąc, podczas kuracji Linexem mikroflora jelitowa jest normalizowana. Dawka dla osoby dorosłej to 2 kapsułki 3 razy dziennie.

H2-blokery receptorów histaminowych(Język angielski) Antagoniści receptora H2) - leki przeznaczone do leczenia kwaśno-zależnych chorób przewodu pokarmowego. Mechanizm działania blokerów receptora H2 polega na blokowaniu receptorów H2 (zwanych także histaminą) na komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka iw związku z tym ograniczaniu wytwarzania i przenikania kwasu solnego do światła żołądka. Należą do leków przeciwwrzodowych przeciwwydzielniczych.

Rodzaje blokerów H2

Klasyfikacja anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna (ATC) w dziale „A02 Leki stosowane w leczeniu chorób związanych z kwasicą” zawiera grupę:

Blokery receptora histaminowego A02BA H2
A02BA01 Cymetydyna
A02BA02 Ranitydyna
A02BA03 Famotydyna
A02BA04 Nizatydyna
A02BA05 Niperotydyna
A02BA06 Roksatydyna
A02BA07 Cytrynian bizmutu ranitydyny
A02BA08 Lafutydyna
A02BA51 Cymetydyna i inne leki
A02BA53 Famotydyna i inne leki

Dekretem Rządu Federacji Rosyjskiej z dnia 30 grudnia 2009 r. Nr 2135-r następujące blokery receptora histaminowego H2 zostały umieszczone na liście leków niezbędnych i podstawowych:

• ranitydyna - roztwór do podawania dożylnego i domięśniowego; zastrzyk; Tabletki powlekane; tabletki powlekane
• famotydyna - liofilizat do przygotowania roztworu do podawania dożylnego; Tabletki powlekane; tabletki powlekane.

Z historii H2-blokerów receptorów histaminowych

Historia blokerów receptora histaminowego H2 rozpoczyna się w 1972 roku, kiedy to pod kierownictwem Jamesa Blacka w laboratorium Smith Kline French w Anglii, po przezwyciężeniu początkowych trudności, zsyntetyzowano dużą liczbę związków o budowie zbliżonej do cząsteczki histaminy i studiował. Skuteczne i bezpieczne związki zidentyfikowane na etapie przedklinicznym zostały przekazane do badań klinicznych. Pierwszy selektywny bloker H2, burimamid, nie był wystarczająco skuteczny. Struktura burimamidu została nieco zmieniona i otrzymano bardziej aktywny metyloamid. Badania kliniczne tego leku wykazały dobrą skuteczność, ale nieoczekiwanie wysoką toksyczność, objawiającą się granulocytopenią. Dalsze wysiłki doprowadziły do ​​powstania cymetydyny. Cymetydyna pomyślnie przeszła badania kliniczne i została zatwierdzona w 1974 roku jako pierwszy selektywny bloker receptora H2. Odegrało to rewolucyjną rolę w gastroenterologii, znacznie zmniejszając liczbę wagotomii. Za to odkrycie James Black otrzymał Nagrodę Nobla w 1988 roku. Jednak H2-blokery nie kontrolują w pełni blokowania produkcji kwasu solnego, ponieważ wpływają tylko na część mechanizmu zaangażowanego w jego wytwarzanie. Zmniejszają wydzielanie wywołane przez histaminę, ale nie wpływają na stymulanty wydzielania, takie jak gastryna i acetylocholina. To, jak również skutki uboczne, efekt „” po anulowaniu, ukierunkowało farmakologów na poszukiwanie nowych leków zmniejszających kwasowość żołądka (Havkin A.I., Zhikhareva) N.S.).

W leczeniu pacjentów z wrzodziejącym krwawieniem z żołądka i dwunastnicy nie zaleca się stosowania blokerów H2, preferowane jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (Rosyjskie Towarzystwo Chirurgów).

Odporność na blokery H2

Podczas leczenia zarówno blokerami receptora histaminowego H2, jak i inhibitorami pompy protonowej, 1-5% pacjentów ma całkowitą oporność na ten lek. U tych pacjentów podczas monitorowania pH żołądka nie stwierdzono istotnej zmiany poziomu kwaśności soku żołądkowego. Znane są przypadki oporności tylko na jedną grupę leków: blokery receptora H2 histaminy II generacji (ranitydyna) lub III generacji (famotydyna) lub dowolną grupę inhibitorów pompy protonowej. Zwiększanie dawki w przypadku oporności na lek z reguły jest nieskuteczne i konieczna jest jego wymiana na inny rodzaj leku (Rapoport I.S. i wsp.).

Charakterystyka porównawcza blokerów H2

Niektóre właściwości farmakokinetyczne H2-blokerów (S.V. Belmer i wsp.):

Charakterystyka porównawcza H2-blokerów (Kornienko E.A., Fadina SA):

Indeks	Cymetydyna	Ranitydyna	famotydyna	Nizatydyna	Roksatydyna
Dawki równoważne (mg)	800	300	40	300	150
Stopień zahamowania produkcji HCl w ciągu 24 godzin (%)	40-60	70	90	70-80	60-70
Czas trwania hamowania nocnego wydzielania podstawowego (godziny)	2-5	8-10	10-12	10-12	12-16
Wpływ na stężenie gastryny w surowicy	podnosi	podnosi	nie zmienia	nie zmienia	nie zmienia
Wskaźnik skutków ubocznych (%)	3,2	2,7	1,3	rzadko	rzadko

Blokery H2 i biegunka związana z Clostridium difficile

Infekcja spowodowana Clostridium difficile jest istotnym problemem zdrowia publicznego. Istnieją dowody na związek między leczeniem lekami hamującymi wydzielanie a rozwojem Clostridium difficile- towarzysząca biegunka. Istnieje również związek między terapią H2-blokerem a Clostridium difficile- towarzysząca biegunka. Co więcej, pacjenci, którzy dodatkowo otrzymywali antybiotyki, są znacznie bardziej narażeni na wystąpienie takiej biegunki. Liczba pacjentów, którzy mają być leczeni blokerami H2 na jeden przypadek Clostridium difficile-biegunka towarzysząca do 14. dnia po wypisaniu ze szpitala u pacjentów leczonych lub nieleczonych antybiotykami wynosiła odpowiednio 58 i 425 (Tleyjeh I.M. i in., PLoS One. 2013;8(3):e56498).

Profesjonalne artykuły medyczne zajmujące się leczeniem chorób przewodu pokarmowego za pomocą H2-blokerów receptorów histaminowych

• Alekseenko SA, Loginov AF, Maksimova I.D. Zastosowanie małych dawek H2-blokerów III generacji w leczeniu niestrawności // Consilium-Medicum. - 2005. - Tom 7. - Nr 2.


• Okhlobystin A.V. Zastosowanie blokerów receptora histaminowego H2 w gastroenterologii // RMJ. Choroby układu pokarmowego. - 2002. - V.4. - Nr 1.


• Nazwy handlowe blokerów H2 W Rosji zarejestrowane są następujące H2-blokery receptorów histaminowych (zostały zarejestrowane):
  • substancja aktywna cymetydyna: Altramet, Apo-Cymetydyna, Belomet, Histodil, Yenametidine, Neutronorm, Novo-Cimetin, Primamet, Simesan, Tagamet, Ulkuzal, Ulcometin, Tsemidin, Cygamet, Tsimegeksal, Tsimedin, Tsimet, Cimetydyna, Cymetydyna Lannacher, Cimetydyna-Rivfarm
  • substancja aktywna ranitydyna: Asitek, Acidex, Acilok, Vero-Ranitydyna, Gistak, Zantak, Zantin, Zoran, Raniberl 150, Ranigast, Ranisan, Ranison, Ranitydyna, Ranitydyna Vramed, Ranitydyna SEDIKO, Ranitydyna-AKOS, Ranitydyna-Acri, Ranitydyna-BMS, Ranitydyna-ratiopharm , Ranitydyna-Fereina, Ranitydyny chlorowodorek, Ranitydyna tabletki powlekane, Ranityna, Rantag, Rantak, Renks, Ulkodin, Ulran, Yazitin
  • substancja aktywna famotydyna: Antodin, Blockacid, Gasterogen, Gastrosidin, Kvamatel, Kvamatel mini, Lecedil, Pepsidin, Ulfamid, Ulceran, Famonit, Famopsin, Famosan, Famotel, Famotidine, Famotidine-ICN, Famotidine-AKOS, Famotidine-Acri, Famotidine-Apo, Famocid
  • substancja aktywna nizatydyna: Aksid
  • substancja aktywna roksatydyna: Roksana
  • substancja aktywna cytrynian bizmutu ranitydyny: Pylorid
  Leki z substancja aktywna niperotydyna oraz lafutydyna nie zarejestrowany w Rosji.
  
  Następujące marki blokerów H2 są zarejestrowane w USA:
  

  W Japonii, oprócz „konwencjonalnych”, zarejestrowane są leki z aktywnym składnikiem lafutydyny: Protecadin i Stogar.

Grupa ta należy do wiodących preparatów farmakologicznych, należy do środków z wyboru w leczeniu wrzodów trawiennych. Odkrycie blokerów receptora histaminowego H2 w ciągu ostatnich dwóch dekad jest uważane za największe w medycynie, pomagające rozwiązać problemy ekonomiczne (przystępny koszt) i społeczne. Dzięki H2-blokerom wyniki leczenia wrzodów trawiennych uległy znacznej poprawie, rzadziej stosowano interwencje chirurgiczne, poprawiła się jakość życia pacjentów. „Cymetydyna” została nazwana „złotym standardem” w leczeniu wrzodów, „Ranitydyna” w 1998 roku stała się rekordzistą sprzedaży w farmakologii. Dużym plusem jest niski koszt i jednocześnie skuteczność leków.

Stosowanie

Blokery receptora histaminowego H2 są stosowane w leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych zależnych od kwasu. Mechanizm działania polega na blokowaniu receptorów H2 (inaczej nazywanych histaminą) komórek błony śluzowej żołądka. Z tego powodu produkcja i wejście do światła żołądka kwasu solnego jest zmniejszone. Ta grupa leków należy do leków przeciwwydzielniczych

Najczęściej blokery receptora histaminowego H2 stosuje się w przypadkach objawów choroby wrzodowej. H2-blokery nie tylko zmniejszają produkcję kwasu solnego, ale także hamują pepsynę, podczas gdy zwiększa się śluz żołądkowy, wzrasta tutaj synteza prostaglandyn i zwiększa się wydzielanie wodorowęglanów. Normalizuje się funkcja motoryczna żołądka, poprawia się mikrokrążenie.

Wskazania do stosowania H2-blokerów:

• refluks żołądkowo-przełykowy;
• przewlekłe i ostre zapalenie trzustki;
• niestrawność;
• zespół Zollingera-Ellisona;
• choroby wywołane refluksem oddechowym;
• przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy;
• przełyk Barretta;
• owrzodzenia błony śluzowej przełyku;
• wrzód żołądka;
• wrzody lecznicze i objawowe;
• przewlekła niestrawność z bólem zamostkowym i nadbrzusza;
• układowa mastocytoza;
• do zapobiegania wrzodom stresowym;
• zespół Mendelssohna;
• zapobieganie zachłystowemu zapaleniu płuc;
• krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Blokery receptora histaminowego H2: klasyfikacja leków

Istnieje klasyfikacja tej grupy leków. Są one podzielone według generacji:

• Pierwsza generacja obejmuje cymetydynę.
• „Ranitydyna” jest blokerem receptorów histaminowych H2 II generacji.
• Pokolenie III obejmuje „Famotydynę”.
• Nizatydyna należy do IV generacji.
• Pokolenie V obejmuje „roksatydynę”.

„Cymetydyna” jest najmniej hydrofilowa, dzięki temu okres półtrwania jest bardzo krótki, a metabolizm wątrobowy znaczny. Bloker oddziałuje z cytochromami P-450 (enzym mikrosomalny), zmieniając jednocześnie tempo wątrobowego metabolizmu ksenobiotyku. „Cimetydyna” jest uniwersalnym inhibitorem metabolizmu wątrobowego wśród większości leków. Pod tym względem jest w stanie wejść w interakcje farmakokinetyczne, dlatego możliwa jest kumulacja i zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Spośród wszystkich blokerów H2 cymetydyna lepiej penetruje tkanki, co również prowadzi do nasilenia działań niepożądanych. Wypiera endogenny testosteron z jego połączenia z receptorami obwodowymi, powodując tym samym dysfunkcje seksualne, prowadzi do spadku potencji, rozwija impotencję i ginekomastię. „Cymetydyna” może powodować bóle głowy, biegunki, przemijające bóle mięśni i stawów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmiany hematologiczne, uszkodzenia OUN, działanie immunosupresyjne, działanie kardiotoksyczne. Bloker receptorów histaminowych H2 III generacji - "Famotydyna" - w mniejszym stopniu wnika w tkanki i narządy, zmniejszając w ten sposób liczbę skutków ubocznych. Nie powodują zaburzeń seksualnych i narkotyków kolejnych pokoleń - „Ranitydyna”, „Nizatydyna”, „Roksatydyna”. Wszystkie z nich nie wchodzą w interakcje z androgenami.

Charakterystyka porównawcza leków

Były opisy blokerów receptora histaminowego H2 (preparaty generacji pozaklasowej), nazwa to „Ebrotydyna”, wyróżnia się „cytrynian bizmutu ranitydyny”, nie jest to prosta mieszanina, ale złożony związek. Tutaj zasada - ranitydyna - wiąże się z trójwartościowym cytrynianem bizmutu.

Bloker receptorów histaminowych H2 III generacji „Famotydyna” i II - „Ranitydyna” - mają większą selektywność niż „Cimetydyna”. Selektywność jest zjawiskiem zależnym od dawki i względnym. „Famotydyna” i „ranitydyna” bardziej selektywnie niż „cynitydyna” wpływają na receptory H2. Dla porównania: „Famotydyna” jest osiem razy silniejsza niż „Ranitydyna”, „Cinitydyna” - czterdzieści razy. Różnice w sile działania określa się na podstawie danych dotyczących równoważności dawek różnych blokerów receptora H2, które wpływają na hamowanie wydzielania kwasu solnego. Siła połączeń z receptorami determinuje również czas trwania ekspozycji. Jeśli lek jest silnie związany z receptorem, dysocjuje powoli, określa się czas trwania efektu. Najdłużej wpływa na wydzielanie podstawowe "Famotydyna". Badania pokazują, że "Cymetydyna" zapewnia zmniejszenie wydzielania podstawowego przez 5 godzin, "Ranitydyna" - 7-8 godzin, 12 godzin - "Famotydyna".

H2-blokery należą do grupy leków hydrofilowych. Spośród wszystkich generacji cymetydyna jest mniej hydrofilowa niż inne, natomiast umiarkowanie lipofilowa. Daje to możliwość łatwego przenikania do różnych narządów, oddziaływania na receptory H2, co prowadzi do wielu skutków ubocznych. „Famotydyna” i „ranitydyna” są uważane za wysoce hydrofilowe, słabo przenikają przez tkanki, ich dominujący wpływ na receptory H2 komórek okładzinowych.

Maksymalna liczba skutków ubocznych w "Cymetydynie". „Famotydyna” i „Ranitydyna” dzięki zmianom w budowie chemicznej nie wpływają na metabolizm enzymów wątrobowych i dają mniej skutków ubocznych.

Fabuła

Historia tej grupy H2-blokerów rozpoczęła się w 1972 roku. Angielska firma w laboratorium pod kierownictwem Jamesa Blacka zbadała i zsyntetyzowała ogromną liczbę związków o strukturze podobnej do cząsteczki histaminy. Po zidentyfikowaniu bezpiecznych związków przekazano je do badań klinicznych. Pierwszy bloker buriamidowy nie był całkowicie skuteczny. Zmieniono jego strukturę, pojawił się metiamid. Badania kliniczne wykazały większą skuteczność, ale większa toksyczność objawiła się granulocytopenią. Dalsze prace doprowadziły do ​​odkrycia „cymetydyny” (leki I generacji). Lek przeszedł udane badania kliniczne, w 1974 roku został zatwierdzony. Wtedy to w praktyce klinicznej zaczęto stosować blokery receptora histaminowego H2, była to rewolucja w gastroenterologii. Za to odkrycie James Black otrzymał Nagrodę Nobla w 1988 roku.

Nauka nie stoi w miejscu. Ze względu na liczne skutki uboczne cymetydyny farmakolodzy zaczęli koncentrować się na znalezieniu bardziej skutecznych związków. Odkryto więc inne nowe blokery H2 receptorów histaminowych. Leki zmniejszają wydzielanie, ale nie wpływają na jego stymulanty (acetylocholina, gastryna). Skutki uboczne, „odbicie kwasu” ukierunkowują naukowców na poszukiwanie nowych sposobów na zmniejszenie kwasowości.

przestarzała medycyna

Istnieje bardziej nowoczesna klasa leków zwana inhibitorami pompy protonowej. Są lepsze w tłumieniu kwasu, przy minimum skutków ubocznych, w czasie ekspozycji na blokery receptora histaminowego H2. Leki, których nazwy wymieniono powyżej, są nadal dość często stosowane w praktyce klinicznej ze względu na uwarunkowania genetyczne, ze względów ekonomicznych (częściej jest to Famotydyna lub Ranitydyna).

Współczesne środki przeciwwydzielnicze stosowane w celu zmniejszenia ilości kwasu solnego dzielą się na dwie duże klasy: inhibitory pompy protonowej (PPI) oraz blokery receptora histaminowego H2. Te ostatnie leki charakteryzują się efektem tachyfilaksji, gdy wielokrotne podawanie powoduje zmniejszenie efektu terapeutycznego. IPP nie mają tej wady i dlatego w przeciwieństwie do H2-blokerów są zalecane w terapii długoterminowej.

Zjawisko rozwoju tachyfilaksji podczas przyjmowania H2-blokerów obserwuje się od początku terapii w ciągu 42 godzin. W leczeniu wrzodów nie zaleca się stosowania blokerów H2, preferowane są inhibitory pompy protonowej.

opór

W niektórych przypadkach powyżej wymieniono blokery histaminowe H2), a także preparaty PPI czasami powodują oporność. Podczas monitorowania pH środowiska żołądkowego u takich pacjentów nie wykrywa się zmian w poziomie kwaśności soku żołądkowego. Czasami wykrywane są przypadki oporności na którąkolwiek grupę H2-blokerów II lub III generacji lub na inhibitory pompy protonowej. Co więcej, zwiększenie dawki w takich przypadkach nie daje rezultatu, konieczne jest wybranie innego rodzaju leku. Badanie niektórych H2-blokerów, a także omeprazolu (PPI) pokazuje, że od 1 do 5% przypadków nie ma zmian w dziennym pH-metrii. Przy dynamicznym monitorowaniu procesu leczenia uzależnienia od kwasu rozważa się najbardziej racjonalny schemat, w którym codziennie bada się pH-metrię pierwszego, a następnie piątego i siódmego dnia terapii. Obecność pacjentów z całkowitą opornością wskazuje, że w praktyce lekarskiej nie ma leku, który miałby absolutną skuteczność.

Skutki uboczne

Blokery receptora histaminowego H2 powodują działania niepożądane z różną częstością. Stosowanie „Cymetydyny” powoduje je w 3,2% przypadków. Famotydyna - 1,3%, Ranitydyna - 2,7% Działania niepożądane obejmują:

• Zawroty głowy, bóle głowy, niepokój, zmęczenie, senność, splątanie, depresja, pobudzenie, omamy, ruchy mimowolne, zaburzenia widzenia.
• Arytmia, w tym bradykardia, tachykardia, skurcz dodatkowy, asystolia.
• Biegunka lub zaparcie, ból brzucha, wymioty, nudności.
• Ostre zapalenie trzustki.
• Nadwrażliwość (gorączka, wysypka, ból mięśni, wstrząs anafilaktyczny, ból stawów, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy).
• Zmiany w wynikach badań czynnościowych wątroby, mieszane lub całościowe zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez.
• Podwyższona kreatynina.
• Zaburzenia krwiotwórcze (leukopenia, pancytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna i niedorozwój mózgu, niedokrwistość hemolityczna immunologiczna.
• Impotencja.
• Ginekomastia.
• łysienie.
• Zmniejszone libido.

Famotydyna ma najwięcej skutków ubocznych w przewodzie pokarmowym, przy czym często rozwija się biegunka, w rzadkich przypadkach wręcz przeciwnie, występują zaparcia. Biegunka występuje z powodu działania przeciwwydzielniczego. Ze względu na to, że zmniejsza się ilość kwasu solnego w żołądku, wzrasta poziom pH. W tym przypadku pepsynogen jest wolniej przekształcany w pepsynę, która pomaga rozkładać białka. Trawienie jest zaburzone i najczęściej rozwija się biegunka.

Przeciwwskazania

Blokery receptora histaminowego H2 obejmują szereg leków, które mają następujące przeciwwskazania do stosowania:

• Zaburzenia w pracy nerek i wątroby.
• Marskość wątroby (encefalopatia portosystemowa w historii).
• Laktacja.
• Nadwrażliwość na którykolwiek lek z tej grupy.
• Ciąża.
• Dzieci poniżej 14 roku życia.

Interakcja z innymi narzędziami

H2-blokery receptorów histaminowych, których mechanizm działania jest obecnie poznany, mają pewne interakcje farmakokinetyczne z lekami.

wchłanianie w żołądku. Dzięki działaniu przeciwwydzielniczemu blokery H2 mogą wpływać na wchłanianie tych leków elektrolitowych, w których występuje zależność od pH, ponieważ stopień dyfuzji i jonizacji może się zmniejszać w lekach. "Cymetydyna" jest w stanie zmniejszyć wchłanianie leków, takich jak "antypiryna", "ketokonazol", "aminazyna" i różne preparaty żelaza. Aby uniknąć takiego złego wchłaniania, leki należy przyjmować 1-2 godziny przed zastosowaniem blokerów H2.

metabolizm wątrobowy. Blokery receptorów histaminowych H2 (zwłaszcza preparaty I generacji) aktywnie oddziałują z cytochromem P-450, który jest głównym utleniaczem wątroby. Jednocześnie wydłuża się okres półtrwania, działanie może się wydłużyć i może dojść do przedawkowania leku, który jest metabolizowany w ponad 74%. Cymetydyna reaguje najsilniej z cytochromem P-450, 10 razy silniej niż ranitydyna. Interakcja z "Famotydyną" w ogóle nie występuje. Z tego powodu przy stosowaniu ranitydyny i famotydyny nie dochodzi do naruszenia wątrobowego metabolizmu leków lub objawia się to w niewielkim stopniu. Podczas stosowania cymetydyny klirens leków zmniejsza się o około 40%, co ma znaczenie kliniczne.

Szybkość przepływu krwi w wątrobie. Możliwe jest zmniejszenie szybkości przepływu krwi przez wątrobę nawet o 40% podczas stosowania cymetydyny, a także ranitydyny, możliwe jest zmniejszenie ogólnoustrojowego metabolizmu leków o wysokim klirensie. „Famotydyna” w tych przypadkach nie zmienia szybkości przepływu krwi w portalu.

kanalikowe wydalanie nerek. H2-blokery są wydalane z aktywnym wydzielaniem kanalików nerkowych. W takich przypadkach możliwe są interakcje z równoczesnymi lekami, jeśli są one wydalane przez te same mechanizmy. „Imetydyna” i „ranitydyna” są w stanie zmniejszyć wydalanie nerkowe do 35% nowokainamidu, chinidyny, acetylowokainamidu. "Famotydyna" nie wpływa na wydalanie tych leków. Ponadto jego dawka terapeutyczna jest w stanie zapewnić niskie stężenie w osoczu, które nie będzie znacząco konkurować z innymi środkami na poziomie wydzielania wapnia.

Interakcje farmakodynamiczne. Interakcja H2-blokerów z grupami innych leków przeciwwydzielniczych może zwiększyć skuteczność terapeutyczną (na przykład z lekami antycholinergicznymi). Połączenie z lekami działającymi na Helicobacter (preparaty metronidazolu, bizmutu, tetracykliny, klarytromycyny, amoksycyliny) przyspiesza zaostrzenie wrzodów trawiennych.

Farmakodynamiczne niepożądane interakcje zostały ustalone w przypadku połączenia z lekami zawierającymi testosteron. Hormon „cymetydyna” jest wypierany z połączenia z receptorami o 20%, podczas gdy jego stężenie w osoczu krwi wzrasta. „Famotydyna” i „Ranitydyna” nie mają podobnego działania.

Nazwy handlowe

W naszym kraju zarejestrowane i dopuszczone do sprzedaży są następujące preparaty H2-blokerów:

„cymetydyna”

Nazwy handlowe: Altramet, Belomet, Apo-cymetydyna, Yenametidine, Histodil, Novo-cimetine, Neutronorm, Tagamet, Simesan, Primamet, Cemidin, „Ulcometin”, „Ulkuzal”, „Cymet”, „Cimehexal”, „Cygamet”, „ Cimetydyna-Rivfarm”, „Cimetydyna Lannacher”.

„Ranitydyna”

Nazwy handlowe: „Acilok”, „Ranitidine Vramed”, „Atsideks”, „Asitek”, „Histak”, „Vero-ranitidin”, „Zoran”, „Zantin”, „Ranitidine Sediko”, „Zantak”, „Ranigast” , „Raniberl 150”, „Ranitydyna”, „Ranison”, „Ranisan”, „Ranitydyna Akos”, „Ranitydyna BMS”, „Ranitin”, „Rantak”, „Ranx”, „Rantag”, „Yazitin”, „Ulran ", "Ulkodin".

„Famotydyna”

Nazwy handlowe: „Gasterogen”, „Blokatsid”, „Antodin”, „Kvamatel”, „Gastrosidin”, „Lecedil”, „Ulfamid”, „Pepsidin”, „Famonit”, „Famotel”, „Famosan”, „Famopsin” , Famotidine Akos, Famocid, Famotidine Apo, Famotidine Akri.

„Nizatydyna”. Nazwa handlowa „Axid”.

„Roksatydyna". Nazwa handlowa "Roxan".

„Cytrynian bizmutu ranitydyny". Nazwa handlowa "Pylorid".

Blokery receptora histaminowego H2 należą do najpopularniejszych obecnie dostępnych leków przeciwwrzodowych. W praktyce klinicznej stosowano kilka generacji tych leków. Po cymetydynie, która przez szereg lat była jedynym przedstawicielem blokerów receptora histaminowego H2, sekwencyjnie zsyntetyzowano ranitydynę, famotydynę, a nieco później nizatydynę i roksatydynę. Wysoka aktywność przeciwwrzodowa blokerów receptora histaminowego H2 wynika przede wszystkim z ich zdolności do zmniejszania produkcji kwasu solnego.

Preparaty cymetydyny

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Histodil

Substancją czynną jest cymetydyna. Hamuje wytwarzanie kwasu solnego, zarówno podstawowego, jak i stymulowanego przez histaminę, gastrynę i acetylocholinę. Zmniejsza aktywność pepsyny. Wskazany w leczeniu wrzodów żołądka w ostrej fazie. Dostępne w postaci tabletek 200 mg oraz w postaci roztworu do wstrzykiwań 200 mg w ampułce (2 ml).

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Primamet

Oryginalny lek firmy, którego aktywnym składnikiem jest cymetydyna. Tabletki Primamet przeznaczone są dla osób, które cierpią na podwyższoną kwasowość soku żołądkowego. Stosowanie konwencjonalnych neutralizatorów kwasu solnego w większości przypadków przynosi jedynie chwilową ulgę. Primamet działa skuteczniej – nie neutralizuje nadmiaru kwasu solnego, ale oddziałuje na komórki wydzielnicze żołądka, zapobiegając jego nadmiernemu powstawaniu. Dzięki temu na długo obniża się kwaśność soku żołądkowego, znikają bóle żołądka i zaburzenia związane z niestrawnością. W ciągu godziny po zażyciu jednej tabletki Primametu całkowicie znika dyskomfort i ból związany ze zwiększoną kwasowością soku żołądkowego. Dostępny w tabletkach po 200 mg.

Bloker receptora histaminowego H2 na wrzody żołądka: cymetydyna

Należy do grupy leków przeciwwrzodowych, które zmniejszają aktywność czynnika kwasowo-trawinowego. Lek hamuje wytwarzanie kwasu solnego i pepsyny. Stosowany jest zarówno w fazie zaostrzenia choroby wrzodowej, jak iw profilaktyce nawrotów choroby wrzodowej żołądka. Cymetydyna jest dostępna w postaci tabletek powlekanych po 200 mg.

Preparaty ranitydyny

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Gistak

Złoty standard w leczeniu wrzodów żołądka i innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Ma szereg zalet: wysoki procent wyleczeń choroby wrzodowej, szybkie i trwałe uśmierzenie bólu, możliwość łączenia z innymi lekami stosowanymi w leczeniu wrzodów żołądka, możliwość długotrwałej profilaktyki nawrotów, brak skutków ubocznych nawet przy długotrwałym stosowaniu nie wpływa na wątrobę, nie powoduje impotencji i ginekomastii. Działanie pojedynczej dawki utrzymuje się przez 12 godzin. Po zażyciu Gistak w postaci tabletek musujących efekt jest wyraźniejszy i występuje wcześniej. Lek zapobiega cofaniu się treści żołądkowej do przełyku. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. Maksymalne stężenie osiągane jest po podaniu doustnym po 1-2 godzinach. Gistak to lek o wysokim bezpieczeństwie. Gistak to jedyna ranitydyna dostępna w prostej i musującej formie. Dostępny w postaci tabletek powlekanych, 75, 150 i 300 mg; tabletki musujące 150 mg oraz ampułki do wstrzykiwań 50 mg - 2 ml.

Bloker receptora histaminowego H2 na wrzody żołądka: Zantac

Specyficzny szybko działający bloker receptorów histaminowych H2. Zantac jest lekiem numer jeden w leczeniu wrzodów żołądka. Posiada wysoką skuteczność w leczeniu, gwarantuje szybkie działanie przeciwbólowe, pełne bezpieczeństwo przy długotrwałym stosowaniu, znacząco poprawia jakość życia pacjenta. Zantac hamuje wytwarzanie soku żołądkowego, zmniejszając w nim zarówno objętość, jak i zawartość kwasu solnego i pepsyny (czynników agresywnych). Czas działania przy pojedynczym podaniu doustnym wynosi 12 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podaniu domięśniowym osiąga się w ciągu pierwszych 15 minut po podaniu. Dostępne w postaci tabletek 150 i 300 mg; tabletki powlekane, 75 mg; tabletki musujące 150 i 300 mg; roztwór do wstrzykiwań 25 mg w 1 ml w ampułkach po 2 ml.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Ranitydyna-Acri

Główny lek w leczeniu zaburzeń trawiennych. Należy do grupy blokerów receptora histaminowego H2 II generacji, jest najczęściej stosowanym i niezawodnym lekiem w leczeniu i profilaktyce zaburzeń trawiennych związanych z chorobą wrzodową. Lek znacznie zmniejsza wytwarzanie kwasu solnego oraz zmniejsza aktywność pepsyny. Ranitydyna działa długotrwale (12 godzin) po podaniu pojedynczej dawki. Łatwy w użyciu i dobrze tolerowany przez pacjentów. Dostępny w postaci tabletek 0,15 g.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Kvamatel

Bloker receptorów H2-histaminowych III generacji. Kvamatel jest lekiem przeciwwrzodowym, którego substancją czynną jest famotydyna. Hamuje wytwarzanie kwasu solnego i zmniejsza aktywność pepsyny. Łatwy w użyciu - po spożyciu działanie leku rozpoczyna się po 1 godzinie i trwa 10-12 godzin. Lek jest szeroko stosowany w leczeniu wrzodów żołądka. Produkowany w postaci tabletek foliowych 20 i 40 mg, liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolkach wraz z rozpuszczalnikiem 20 mg.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Lecedil

Bloker receptorów H2-histaminowych III generacji. Lecedil jest oryginalnym opracowaniem firmy farmaceutycznej, aktywnym składnikiem leku jest famotydyna. Lecedil jest silnym blokerem produkcji kwasu solnego, a także zmniejsza aktywność pepsyny. Po podaniu doustnym lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi osiąga 1-3 godziny po spożyciu. Czas działania leku w pojedynczej dawce zależy od dawki i wynosi od 12 do 24 godzin. Lecedil może być stosowany zarówno w leczeniu, jak iw profilaktyce zaostrzeń choroby wrzodowej. Produkowany jest w postaci tabletek zawierających 20 i 40 mg famotydyny.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Ulfamid

Oryginalny produkt firmy. Ulfamid zapewnia szybką poprawę objawów wrzodów żołądka, leczy i zapobiega nawrotom wrzodów. Substancją czynną leku jest famotydyna. Famotydyna była pierwszym blokerem receptora H2, którego schemat dawkowania pozwalał większości pacjentów przyjmować ją tylko raz dziennie. Skuteczność Ulfamidu jest znacznie wyższa niż skuteczność blokerów receptora H2 generacji I i II. Ulfamid blokuje wydzielanie żołądkowe w nocy, w ciągu dnia ma maksymalny wpływ na wydzielanie. Dostępny w tabletkach 40 i 20 mg.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Ulceran

Narkotyk famotydyna. Selektywny bloker receptorów H2-histaminowych III generacji. Powoduje wyraźne zahamowanie wszystkich faz wydzielania żołądkowego (kwasu solnego i pepsyny), w tym podstawowego i stymulowanego (w odpowiedzi na wzdęcie żołądka, ekspozycję na pokarm, histaminę, gastrynę, pentagastrynę, kofeinę i w mniejszym stopniu acetylocholinę), hamuje sok z nocnej wydzieliny żołądkowej. Ma długotrwały efekt (12-24 godzin), co pozwala przepisać go 1-2 razy dziennie. W przeciwieństwie do cymetydyny i ranitydyny nie hamuje oksydacji mikrosomalnej związanej z cytochromem P450, dlatego jest bezpieczniejsza w odniesieniu do interakcji lekowych, a także u pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem rozkurczowym, niewydolnością serca z hiperaldosteronizmem oraz cukrzycą z nadmiernym wydzielaniem hormonu wzrostu. Ulceran nie ma poważnych ośrodkowych skutków ubocznych i dlatego jest bardziej preferowany u pacjentów z chorobami układu nerwowego oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na brak działania antyandrogennego jest uznawany za lek pierwszego rzutu dla młodzieży i młodych mężczyzn. Ulceran jest z powodzeniem stosowany jako monoterapia w leczeniu wrzodów żołądka. Skuteczny przy zespole Zollingera-Ellisona, refluksowym zapaleniu przełyku, objawowych owrzodzeniach. Lek ma szeroki indeks działania terapeutycznego. Ze względu na wysokie bezpieczeństwo jest dopuszczony w wielu krajach do wydawania bez recepty w celu eliminacji objawów niestrawności u dorosłych. Być może powołanie leku w praktyce pediatrycznej. Dostępny w tabletkach zawierających 20 i 40 mg substancji czynnej.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Famosan

Bloker receptorów H2-histaminowych III generacji. Famosan to najlepszy wybór w leczeniu wrzodów żołądka. Substancją czynną leku jest famotydyna. Lek ma silne działanie przeciwwydzielnicze, zmniejsza agresywność soku żołądkowego, powoduje zależne od dawki zahamowanie produkcji kwasu solnego i zmniejszenie aktywności pepsyny, co stwarza optymalne warunki do bliznowacenia wrzodu. Famosan nie powoduje działań niepożądanych charakterystycznych dla blokerów receptora histaminowego H2 pierwszej generacji. Ponadto lek nie wchodzi w interakcje z androgenami i nie powoduje zaburzeń seksualnych. Może być przepisywany pacjentom ze współistniejącą chorobą wątroby. Famosan może być stosowany zarówno w leczeniu, jak i zapobieganiu zaostrzeniom. Dostępny w postaci tabletek powlekanych 20 i 40 mg.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Famotydyna

Bloker receptorów H2-histaminowych III generacji. famotydyna- wysoce selektywny lek przeciwwrzodowy skutecznie zmniejszający objętość i kwasowość soku żołądkowego oraz produkcję pepsyny. Ma wyraźniejszy efekt terapeutyczny w porównaniu z innymi lekami. Famotydyna ma szeroki zakres dawek terapeutycznych. Jest lekiem z wyboru w leczeniu wrzodów żołądka u alkoholików. Być może połączenie Famotydyny z innymi lekami. Przyjmowanie leku nie wpływa na wymianę androgenów (męskich hormonów płciowych). Dostępne w postaci tabletek powlekanych 20 i 40 mg.

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Famotydyna-Acri

Lek przeciwwrzodowy, bloker receptorów H2-histaminowych III generacji. Lek skutecznie ogranicza wytwarzanie kwasu solnego. Łatwy w użyciu - na wrzody żołądka stosuje się raz dziennie, czas działania leku przy pojedynczej dawce zależy od dawki i wynosi od 12 do 24 godzin. Famotydyna-Acri ma najmniej skutków ubocznych. Dostępny w postaci tabletek powlekanych, 20 mg.

Preparaty roksatydyny

Bloker receptora histaminowego H2 do leczenia wrzodów żołądka: Roxane

Substancją czynną leku jest roksatydyna. Lek znacząco hamuje wytwarzanie kwasu solnego przez komórki błony śluzowej żołądka. Po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu, jak również leków zobojętniających sok żołądkowy, nie wpływa na wchłanianie Roxanu. Produkowany jest w postaci tabletek powlekanych typu retard 75 mg i tabletek powlekanych typu retard forte 150 mg.