Fizjologiczna rola katecholamin. Wpływ na wydzielanie

Niektóre ludzkie hormony i połączenie układu hormonalnego z układem nerwowym pokazano na ryc. 13.2. Pod bezpośrednią kontrolą układu nerwowego znajduje się rdzeń nadnerczy i podwzgórze; inne gruczoły dokrewne są połączone z układem nerwowym pośrednio, poprzez hormony podwzgórza i przysadki mózgowej. W komórkach podwzgórza syntetyzowane są specjalne peptydy - liberiny (hormony uwalniające). W odpowiedzi na pobudzenie określonych ośrodków mózgowych liberiny są uwalniane z aksonów komórek nerwowych podwzgórza, kończących się w przysadce mózgowej i stymulują syntezę i uwalnianie hormonów tropowych przez komórki przysadki. Wraz z liberinami w podwzgórzu produkowane są statyny, które hamują syntezę i wydzielanie hormonów przysadki mózgowej.

ośrodkowy układ nerwowy

Połączenia nerwowe

nerwy ___
	podwzgórze		antydiure-
			tik
			oksytocyp		mięśnie macicy,
					gruczoły sutkowe
			Melanocyt-
			stymulować-		melanocyty
			hormon
			prolaktacja		Gruczoły mleczne
Somatotropina
			Lutsinizi-		Folliculo-
	Kortykotropina	tyreotropina		pobudzający
Mózg		Tarczyca			jądra
substancja
	nadnercza
nadnercza
ADRENALINA	KORTYZOL	TIROKSYNA ESTROGEN			ANDROGENY

Ryż. 13.2. Połączenia między układem hormonalnym i nerwowym. Strzałki pełne wskazują syntezę i wydzielanie hormonu, strzałki kropkowane wskazują wpływ hormonu na narządy docelowe.

Klasyfikacja hormonów według funkcji biologicznych jest do pewnego stopnia warunkowa, ponieważ wiele hormonów jest wielofunkcyjnych. Na przykład epinefryna i noradrenalina regulują nie tylko metabolizm węglowodanów i tłuszczów, ale także tętno, skurcze mięśni gładkich i ciśnienie krwi. W szczególności z tego powodu wielu hormonów, zwłaszcza parakrynnych, nie można sklasyfikować według funkcji biologicznych.

Zmiany stężenia hormonów we krwi

Stężenie hormonów we krwi jest niskie, rzędu IO6-IO JJ mol/l. Okres półtrwania we krwi mierzy się w minutach, dla niektórych hormonów - dziesiątkach minut, rzadziej - godzinach. Wzrost stężenia hormonu we krwi pod działaniem odpowiedniego bodźca zależy od zwiększenia tempa syntezy hormonu lub tempa wydzielania hormonu już obecnego w komórce wydzielania wewnętrznego.

Hormony steroidowe to substancje lipofilowe, które z łatwością przenikają przez błony komórkowe. Dzięki temu nie kumulują się w komórkach, a o wzroście ich stężenia we krwi decyduje wzrost tempa syntezy.

Hormony peptydowe wydzielane są do krwi przy udziale specjalnych mechanizmów wydzielania. Hormony te po ich syntezie wchodzą w skład ziarnistości wydzielniczych - pęcherzyków błonowych utworzonych w kompleksie blaszkowatym; Hormon jest uwalniany do krwi w wyniku fuzji granulki z błoną plazmatyczną komórki (egzocytoza). Synteza hormonów zachodzi szybko (np. cząsteczka proinsuliny jest syntetyzowana w ciągu 1-2 minut), natomiast tworzenie i dojrzewanie ziarnistości wydzielniczych wymaga więcej czasu - 1-2 h. Przechowywanie hormonu w ziarnistościach wydzielniczych zapewnia szybkie reakcja organizmu na działanie bodźca: bodziec przyspiesza łączenie granulek z błoną i uwalnianie zmagazynowanego hormonu do krwi.

Synteza hormonów steroidowych

Budowę i syntezę wielu hormonów opisano w poprzednich rozdziałach. Hormony steroidowe to grupa związków powiązanych ze sobą pochodzeniem i strukturą: wszystkie powstają z cholesterolu. Produktami pośrednimi w syntezie hormonów steroidowych są pregnenolon i progesteron (ryc. 13.3). Powstają we wszystkich narządach syntetyzujących dowolne hormony steroidowe. Dalsze ścieżki transformacji rozchodzą się: w korze nadnerczy powstaje kortyzol (glukokortykosteroid) i aldosteron (mineralokortykosteroid) (C-steroidy), w jądrach - męskie hormony płciowe (C19-steroidy), w jajnikach - żeńskie hormony płciowe (C18- sterydy). Większość strzałek na diagramie ukrywa nie jedną, ale dwie do czterech reakcji. Ponadto możliwe są alternatywne szlaki syntezy niektórych hormonów. Ogólnie rzecz biorąc, szlaki syntezy hormonów steroidowych tworzą dość złożoną sieć reakcji. Wiele półproduktów w tych szlakach ma również pewną aktywność hormonalną. Jednak głównymi hormonami steroidowymi są kortyzol (regulacja metabolizmu węglowodanów i aminokwasów), aldosteron (regulacja gospodarki wodno-solnej), testosteron, estradiol i progesteron (regulacja funkcji rozrodczych).

W wyniku inaktywacji i katabolizmu hormonów steroidowych powstaje znaczna ilość steroidów zawierających grupę ketonową w pozycji 17 (17-ketosteroidy). Substancje te są wydalane przez nerki. Dzienne wydalanie 17-ketosteroidów u dorosłej kobiety wynosi 5-15 mg, u mężczyzn - 10-25 mg. W diagnostyce wykorzystuje się oznaczenie 17-ketosteroidów w moczu: ich wydalanie wzrasta w chorobach, którym towarzyszy nadprodukcja hormonów steroidowych, a zmniejsza się przy hipoprodukcji.

Progesteron (C21) Aldosteron (C21)

Ryż. 13.3. Sposoby syntezy hormonów steroidowych:

1,2 - w korze nadnerczy, jądrach i jajnikach;3,4 - w korze nadnerczy; 5 - w jądrach i jajnikach; 6 - w jajnikach

hormony parakrynne

Cytokiny

Cytokiny są cząsteczkami sygnałowymi o działaniu parakrynnym i autokrynnym; we krwi w fizjologicznie aktywnym stężeniu praktycznie nie występują (wyjątek stanowi interleukina-1). Znane są dziesiątki różnych cytokin. Należą do nich interleukiny (limfokiny i monokiny), interferony, peptydowe czynniki wzrostu, czynniki stymulujące tworzenie kolonii. Cytokiny to glikoproteiny zawierające 100-200 reszt aminokwasowych. Większość cytokin powstaje i działa w wielu typach komórek i reaguje na różne bodźce, w tym na uszkodzenia mechaniczne, infekcję wirusową, zaburzenia metaboliczne itp. Wyjątkiem są interleukiny (IL-1a i IL-1R) – ich synteza jest regulowana przez specyficzne sygnały i w niewielkiej liczbie typów komórek.

Cytokiny działają na komórki poprzez specyficzne receptory błonowe i kaskady kinaz białkowych, w wyniku czego aktywowane są czynniki transkrypcyjne – wzmacniacze lub wyciszacze, białka transportowane do jądra komórkowego odnajdują w promotorze genu, który jest celem, określoną sekwencję DNA tę cytokinę i aktywować lub hamować transkrypcję genu.

Cytokiny biorą udział w regulacji proliferacji, różnicowania, chemotaksji, wydzielania, apoptozy i stanu zapalnego. Transformujący czynnik wzrostu (TGF-r) stymuluje syntezę i wydzielanie składników macierzy pozakomórkowej, wzrost i proliferację komórek oraz syntezę innych cytokin.

Cytokiny mają nakładające się, ale różne aktywności biologiczne. Komórki różnych typów lub różnych stopni zróżnicowania lub w różnych stanach funkcjonalnych mogą różnie reagować na tę samą cytokinę.

eikozanoidy

Kwas arachidonowy, inaczej kwas eikozatetraenowy, 20:4 (5, 8, 11, 14), daje początek dużej grupie hormonów parakrynowych - eikozanoidów. Kwas arachidonowy, dostarczany z pożywieniem lub utworzony z kwasu linolowego, wchodzi w skład fosfolipidów błonowych i może być z nich uwalniany w wyniku działania fosfolipazy A. Ponadto w cytozolu powstają eikozanoidy (ryc. 13.4) . Istnieją trzy grupy eikozanoidów: prostaglandyny (PG), tromboksany (TX), leukotrieny (LT). Eikozanoidy są produkowane w bardzo małych ilościach i zwykle mają krótki czas życia – mierzony w minutach, a nawet sekundach.

Leukotrieny

Ryż. 13.4. Synteza i struktura niektórych eikozanoidów:

1 - fosfolipaza A2;2 - cyklooksygenaza

W różnych tkankach iw różnych sytuacjach powstają nierówne eikozanoidy. Funkcje eikozanoidów są różnorodne. Powodują skurcz mięśni gładkich i skurcz naczyń (PGF2Ct, syntetyzowany w prawie wszystkich narządach) lub odwrotnie, rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń (PGE2, również syntetyzowany w większości narządów). PGI2 jest syntetyzowany głównie w śródbłonku naczyń, hamuje agregację płytek krwi, rozszerza naczynia krwionośne. Tromboksan TXA2 jest syntetyzowany głównie w płytkach krwi i działa również na płytki krwi – stymuluje ich agregację (mechanizm autokrynny) w obszarze uszkodzenia naczyń (patrz rozdział 21). To, tromboksan TXA2, zwęża naczynia krwionośne i oskrzela, działając na komórki mięśni gładkich (mechanizm parakrynny).

Eikozanoidy działają na komórki docelowe poprzez specyficzne receptory błonowe. Wiązanie eikozanoidu z receptorem wyzwala tworzenie drugiego (wewnątrzkomórkowego) przekaźnika sygnału; mogą to być cAMP, cGMP, trifosforan inozytolu, jony Ca2+. Eikozanoidy wraz z innymi czynnikami (histamina, interleukina-1, trombina itp.) biorą udział w rozwoju odpowiedzi zapalnej.

Zapalenie jest naturalną reakcją na uszkodzenie tkanki, początkowym ogniwem procesu gojenia. Czasami jednak stan zapalny jest nadmierny lub zbyt długi, a wtedy sam staje się procesem patologicznym, chorobą i wymaga leczenia. W leczeniu takich stanów stosuje się inhibitory syntezy eikozanoidów. Kortyzol i jego syntetyczne analogi (deksametazon i inne) indukują syntezę białek lipokortyny, które hamują fosfolipazę A2 (patrz ryc. 13.4). Aspiryna (niesteroidowy lek przeciwzapalny) acetyluje i inaktywuje cyklooksygenazę (ryc. 13.6).

Ryż. 13.6. Inaktywacja cyklooksygenazy przez aspirynę

Hormony katecholaminowe – dopamina, noradrenalina i adrenalina – są 3,4-dihydroksy pochodnymi fenyloetyloaminy. Są syntetyzowane w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy. Komórki te mają swoją nazwę, ponieważ zawierają granulki, które zabarwiają się na czerwono-brązowo pod wpływem dichromianu potasu. Skupiska takich komórek znaleziono także w sercu, wątrobie, nerkach, gonadach, neuronach adrenergicznych pozazwojowego układu współczulnego oraz w ośrodkowym układzie nerwowym.

Głównym produktem rdzenia nadnerczy jest adrenalina. Związek ten stanowi około 80% wszystkich katecholamin rdzenia. Poza rdzeniem adrenalina nie powstaje. Natomiast norepinefryna, znajdująca się w narządach unerwionych przez nerwy współczulne, powstaje głównie in situ (~ 80% całości); reszta noradrenaliny również powstaje głównie na zakończeniach nerwowych i dociera do swoich celów we krwi.

Konwersja tyrozyny do adrenaliny obejmuje cztery kolejne etapy: 1) hydroksylację pierścienia, 2) dekarboksylację, 3) hydroksylację łańcucha bocznego i 4) N-metylację. Szlak biosyntezy katecholamin i zaangażowane enzymy pokazano na ryc. 49.1 i 49.2.

Tyrozyna – hydroksylaza

Tyrozyna jest bezpośrednim prekursorem katecholamin, a hydroksylaza tyrozynowa ogranicza szybkość całego procesu biosyntezy katecholamin. Enzym ten występuje zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z cząstkami subkomórkowymi. Z tetrahydropterydyną jako kofaktorem pełni funkcję oksydoreduktazy, przekształcając L-tyrozynę w L-dihydroksyfenyloalaninę (-DOPA). Istnieją różne sposoby regulacji hydroksylazy tyrozynowej jako enzymu ograniczającego szybkość. Najważniejszym z nich jest hamowanie sprzężenia zwrotnego przez katecholaminy: katecholaminy konkurują z enzymem o kofaktor pterydyny, tworząc z tym ostatnim zasadę Schiffa. Hydroksylaza tyrozynowa jest również kompetycyjnie hamowana przez szereg pochodnych tyrozyny, w tym α-metylotyrozynę. W niektórych przypadkach związek ten jest stosowany do blokowania nadmiernej produkcji katecholamin w guzie chromochłonnym, ale istnieją bardziej skuteczne środki, które mają również mniej wyraźne skutki uboczne. Związki z innej grupy hamują aktywność hydroksylazy tyrozynowej tworząc kompleksy z żelazem i tym samym usuwając istniejący kofaktor. Przykładem takiego związku jest α,-dipirydyl.

Katecholaminy nie przekraczają bariery krew-mózg, dlatego ich obecność w mózgu musi być wyjaśniona na drodze syntezy miejscowej. W niektórych chorobach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona, dochodzi do naruszenia syntezy dopaminy w mózgu. prekursor dopaminy

Ryż. 49.1. biosynteza katecholamin. ONMT - fenyloetanoloamino-N-metylotransferaza. (Zmodyfikowane i powielone za zgodą Goldfiena A. Rdzeń nadnerczy. W: Basic and Clinical Endocrinology, wyd. 2. Greenspan FS, Forsham PH. Appleton and Lange, 1986.)

FA - łatwo pokonuje barierę krew-mózg i dlatego służy jako skuteczna terapia choroby Parkinsona.

dekarboksylaza DOPA

W przeciwieństwie do hydroksylazy tyrozynowej. występuje tylko w tkankach zdolnych do syntezy katecholamin, dekarboksylaza DOPA jest obecna we wszystkich tkankach. Ten rozpuszczalny enzym wymaga fosforanu pirydoksalu do przekształcenia α-DOPA w α-dihydroksyfenyloetyloaminę (dopaminę). Reakcję kompetycyjnie hamują związki przypominające α-DOPA, takie jak a-metylo-DOPA. Związki fluorowcowane tworzą zasadę Schiffa z α-DOPA, a także hamują reakcję dekarboksylacji.

α-metylo-DOPA i inne pokrewne związki, takie jak α-hydroksytyramina (pochodząca z tyraminy), α-metyloirozyna i metaraminol, są z powodzeniem stosowane w leczeniu niektórych postaci nadciśnienia. Przeciwnadciśnieniowe działanie tych metabolitów najwyraźniej wynika z ich zdolności do stymulacji receptorów α-adrenergicznych (patrz poniżej) układu korowo-opuszkowego w ośrodkowym układzie nerwowym, co prowadzi do zmniejszenia aktywności obwodowych nerwów współczulnych i obniżenia ciśnienia krwi .

B-hydroksylaza dopaminy

B-hydroksylaza dopaminy (DBH) jest oksydazą o mieszanych funkcjach, która katalizuje konwersję dopaminy do noradrenaliny. DBG wykorzystuje askorbinian jako donor elektronów i fumaran jako modulator; centrum aktywne enzymu zawiera miedź. Komórki DBH rdzenia nadnerczy są prawdopodobnie zlokalizowane w ziarnistościach wydzielniczych. Tak więc w tych organellach zachodzi konwersja dopaminy do noradrenaliny. DBH jest uwalniany z komórek rdzenia nadnerczy i zakończeń nerwowych wraz z norepinefryną, ale (w przeciwieństwie do tej ostatniej) nie jest wychwytywany przez zakończenia nerwowe.

N-metylotransferaza fenyloetanoloaminy

Rozpuszczalny enzym fenyloetanoloamina - α-metylotransferaza (FCMT) katalizuje β-metylację noradrenaliny z tworzeniem adrenaliny w produkujących adrenalinę komórkach rdzenia nadnerczy. Ponieważ enzym ten jest rozpuszczalny, można przypuszczać, że konwersja noradrenaliny do adrenaliny zachodzi w cytoplazmie. Synteza FIMT jest stymulowana przez hormony glukokortykoidowe, które przenikają do rdzenia przedłużonego przez układ wrotny do nadnerczy. System ten zapewnia 100 razy większe stężenie steroidów w rdzeniu niż w systemowej krwi tętniczej. Tak wysokie stężenie w nadnerczach najwyraźniej jest konieczne do indukcji

Rdzeń nadnerczy wytwarza związek, któremu daleko do sterydów. Zawierają rdzeń 3,4-dioksyfenylowy (katecholowy) i nazywane są katecholaminami. Należą do nich epinefryna, norepinefryna i dopamina (3-oksytyramina).

Sekwencja syntezy katecholamin jest dość prosta: tyrozyna -> dihydroksyfenyloalanina (DOPA) -> dopamina -> noradrenalina -> adrenalina. Tyrozyna dostaje się do organizmu z pożywieniem, ale może również powstać z fenyloalaniny w wątrobie pod wpływem hydroksylazy fenyloalaniny. Końcowe produkty przemiany tyrozyny w tkankach są różne. W rdzeniu nadnerczy proces przechodzi do etapu tworzenia adrenaliny, w zakończeniach nerwów współczulnych - noradrenaliny, w niektórych neuronach ośrodkowego układu nerwowego synteza katecholamin kończy się utworzeniem dopaminy.

Konwersja tyrozyny do DOPA jest katalizowana przez hydroksylazę tyrozynową, której kofaktorami są tetrahydrobiopteryna i tlen. Uważa się, że to właśnie ten enzym ogranicza tempo całego procesu biosyntezy katecholamin i jest hamowany przez końcowe produkty tego procesu. Hydroksylaza tyrozynowa jest głównym obiektem regulacyjnych wpływów na biosyntezę katecholamin. Konwersja DOPA do dopaminy jest katalizowana przez enzym dekarboksylazę DOPA (kofaktor – fosforan pirydoksalu), który jest stosunkowo niespecyficzny i dekarboksyluje inne aromatyczne L-aminokwasy.

Istnieją jednak przesłanki, że syntezę katecholamin można modyfikować również poprzez zmianę aktywności tego enzymu. Niektórym neuronom brakuje enzymów do dalszej przemiany dopaminy i to on jest produktem końcowym. Inne tkanki zawierają dopaminę do hydroksylazy (kofaktory - miedź, kwas askorbinowy i tlen), która przekształca dopaminę w noradrenalinę. W rdzeniu nadnerczy (ale nie w zakończeniach nerwów współczulnych) znajduje się fenyloetanoloamina, metylotransferaza, która tworzy adrenalinę z noradrenaliny.

Donorem grup metylowych jest w tym przypadku S-adenozylometionina. Należy pamiętać, że synteza N-metylotransferazy fenyloetanoloaminy jest indukowana przez glukokortykoidy, które dostają się do rdzenia z kory przez układ żyły wrotnej. Być może w tym leży wyjaśnienie faktu połączenia dwóch różnych gruczołów dokrewnych w jednym narządzie. Znaczenie glikokortykosteroidów w syntezie adrenaliny podkreśla fakt, że komórki rdzenia nadnerczy produkujące norepinefrynę zlokalizowane są wokół naczyń tętniczych, podczas gdy komórki produkujące adrenalinę otrzymują krew głównie z zatok żylnych zlokalizowanych w korze nadnerczy.

Rozkład katecholamin zachodzi głównie pod wpływem dwóch układów enzymatycznych: katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i oksydazy monoaminowej (MAO). Główne szlaki rozkładu epinefryny i norepinefryny przedstawiono schematycznie na ryc. 54. Pod działaniem COMT w obecności donora grup metylowych S-adrenozylometioniny katecholaminy ulegają przemianie w normetanfrynę i metanefrynę (3-O-metylowe pochodne noradrenaliny i adrenaliny), które pod wpływem MAO ulegają przemianie na aldehydy i dalej (w obecności oksydazy aldehydowej) na kwas wanililomigdałowy (VMK) – główny produkt rozpadu noradrenaliny i adrenaliny. W tym samym przypadku katecholaminy poddane najpierw działaniu MAO, a nie COMT, przekształcają się w aldehyd 3,4-dioksymigdałowy, a następnie pod wpływem oksydazy aldehydowej i COMT w kwas 3,4-dioksymigdałowy i HMA. W obecności dehydrogenazy alkoholowej katecholaminy mogą tworzyć glikol 3-metoksy-4-hydroksyfenylowy, który jest głównym produktem końcowym rozkładu adrenaliny i noradrenaliny w OUN.

Ryż. 54. Metabolizm katecholamin.
COMT, katecholo-O-metylotransferaza; MAO, oksydaza monoaminowa; AO, oksydaza aldehydowa; AD - dehydrogenaza alkoholowa.

Rozkład dopaminy przebiega podobnie, z tym wyjątkiem, że jej metabolity nie mają grupy hydroksylowej przy atomie węgla β, dlatego zamiast HVA powstaje kwas homowanilinowy (HVA) lub kwas 3-metoksy-4-hydroksyfenylooctowy.

Postuluje się również istnienie chinoidowego szlaku utleniania cząsteczki katecholamin, co może prowadzić do powstawania produktów pośrednich o wyraźnej aktywności biologicznej.

Powstające pod działaniem enzymów cytozolowych noradrenaliny i adrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych i rdzenia nadnerczy wchodzą do ziarnistości wydzielniczych, co chroni je przed działaniem enzymów degradacyjnych.

Wychwytywanie katecholamin przez granulki wiąże się z kosztami energii. W ziarnistościach chromochłonnych rdzenia nadnerczy katecholaminy są silnie związane z ATP (stosunek 4:1) i specyficznymi białkami, chromograninami, co zapobiega dyfuzji hormonów z ziarnistości do cytoplazmy. Bezpośrednim bodźcem do wydzielania katecholamin jest najwyraźniej wnikanie wapnia do wnętrza komórki, co stymuluje egzocytozę (połączenie błony ziarnistej z powierzchnią komórki i ich pęknięcie z całkowitym uwolnieniem rozpuszczalnej zawartości - katecholamin, dopaminy-p -hydroksylaza, ATP i chromograniny - do płynu zewnątrzkomórkowego).

Synteza katecholamin zachodzi w cytoplazmie i ziarnistościach komórek rdzenia nadnerczy (ryc. 11-22). Granulki przechowują również katecholaminy.

Katecholaminy dostają się do granulek transportem zależnym od ATP i są w nich magazynowane w kompleksie z ATP w stosunku 4:1 (hormon-ATP). Różne granulki zawierają różne katecholaminy: niektóre zawierają tylko adrenalinę, inne zawierają norepinefrynę, a jeszcze inne zawierają oba hormony.

wydzielanie hormonów z granulek zachodzi na drodze egzocytozy. Katecholaminy i ATP są uwalniane z granulek w takim samym stosunku, w jakim są magazynowane w granulkach. W przeciwieństwie do nerwów współczulnych, komórki rdzenia nadnerczy nie mają mechanizmu wychwytu zwrotnego dla uwolnionych katecholamin.

W osoczu krwi katecholaminy tworzą niestabilny kompleks z albuminą. Adrenalina transportowana jest głównie do wątroby i mięśni szkieletowych. Norepinefryna powstaje głównie w narządach unerwionych przez nerwy współczulne (80% całości). Norepinefryna dociera do tkanek obwodowych jedynie w niewielkich ilościach. T 1/2 katecholamin - 10-30 sek. Główna część katecholamin jest szybko metabolizowana w różnych tkankach przy udziale określonych enzymów (patrz rozdział 9). Tylko niewielka część epinefryny (~5%) jest wydalana z moczem.

2. Mechanizm działania i biologiczny funkcje katecholamin

Katecholaminy działają na komórki docelowe poprzez receptory zlokalizowane w błonie plazmatycznej. Istnieją 2 główne klasy takich receptorów: α-adrenergiczne i β-adrenergiczne. Wszystkie receptory katecholamin są glikoproteinami, które są produktami różnych genów, różnią się powinowactwem do agonistów i antagonistów oraz przekazują sygnały do ​​komórek za pomocą różnych przekaźników wtórnych. To determinuje charakter ich wpływu na metabolizm komórek docelowych.

Ryż. 11-22. Synteza i wydzielanie katecholamin. Biosynteza katecholamin zachodzi w cytoplazmie i ziarnistościach komórek rdzenia nadnerczy. Niektóre granulki zawierają adrenalinę, inne norepinefrynę, a jeszcze inne oba hormony. Po stymulacji zawartość granulek jest uwalniana do płynu pozakomórkowego. A - adrenalina; NA - norepinefryna.

Adrenalina oddziałuje zarówno z receptorami α, jak i β; norepinefryna w stężeniach fizjologicznych oddziałuje głównie z receptorami α.

Oddziaływanie hormonu z receptorami β aktywuje cyklazę adenylanową, natomiast wiązanie z receptorem α 2 ją hamuje. Kiedy hormon wchodzi w interakcję z receptorem α1, aktywowana jest fosfolipaza C i stymulowany jest szlak sygnałowy fosforanu inozytolu (patrz rozdział 5).

Biologiczne skutki epinefryny i noradrenaliny wpływają na prawie wszystkie funkcje organizmu i zostały omówione w odpowiednich rozdziałach. Cechą wspólną wszystkich tych efektów jest stymulacja procesów niezbędnych organizmowi do wytrzymania sytuacji awaryjnych.

3. Patologia rdzenia nadnerczy

Główną patologią rdzenia nadnerczy jest guz chromochłonny, guz utworzony przez komórki chromochłonne i produkujące katecholaminy. Klinicznie guz chromochłonny objawia się nawracającymi napadami bólu głowy, kołataniem serca, poceniem się, podwyższonym ciśnieniem krwi i towarzyszą mu charakterystyczne zmiany metabolizmu (patrz rozdziały 7,8).

G. Hormony trzustki i przewodu pokarmowego

Trzustka pełni w organizmie dwie ważne funkcje: zewnątrzwydzielniczą i wewnątrzwydzielniczą. Funkcja zewnątrzwydzielnicza zapewnia syntezę i wydzielanie enzymów i jonów niezbędnych w procesie trawienia. Funkcję endokrynną pełnią komórki aparatu wysp trzustkowych, które wydzielają hormony biorące udział w regulacji wielu procesów zachodzących w organizmie.

W wysepkowej części trzustki (wysepki Langerhansa) 4 typy komórek wydzielają różne hormony: komórki A- (lub α-) wydzielają glukagon, B- (lub β-) - insulinę, D- (lub δ-) - somatostatyna, komórki F wydzielają polipeptyd trzustkowy.

Tylko bardzo mała część adrenaliny (mniej niż 5%) jest wydalana z moczem. katecholaminy szybko

Ryż. 49,2. Schemat biosyntezy katecholamin. hydroksylaza tyrozynowa TG; dekarboksylaza DD-DOPA; FNMT - fenylotganoloamino-GM-metylotransferaza; DBH-dopamino-P-hydroksylaza; Trójfosforan ATP-adenozyny. Biosynteza katecholamin zachodzi w cytoplazmie iw różnych ziarnistościach komórek rdzenia nadnerczy. Niektóre granulki zawierają epinefrynę (A), inne norepinefrynę (NA), a jeszcze inne oba hormony. Po stymulacji cała zawartość granulek jest uwalniana do płynu zewnątrzkomórkowego (ECF).

metabolizowany pod działaniem katecholo-O-metylotransferazy i oksydazy monoaminowej z tworzeniem nieaktywnych produktów O-metylowanych i deaminowanych (ryc. 49.3). Większość katecholamin służy jako substraty dla obu tych enzymów, a reakcje te mogą zachodzić w dowolnej kolejności.

Katecholo-O-metylotransferaza (COMT) jest enzymem cytozolowym występującym w wielu tkankach. Katalizuje dodanie grupy metylowej, zwykle w trzeciej pozycji (pozycja meta) pierścienia benzenowego różnych katecholamin. Reakcja wymaga obecności kationu dwuwartościowego oraz S-adenozylometioniny jako donora grupy metylowej. W wyniku tej reakcji, w zależności od zastosowanego substratu, powstaje kwas homowanilinowy, normetanefryna i metanefryna.

Oksydaza monoaminowa (MAO) jest oksydoreduktazą, która deaminuje monoaminy. Występuje w wielu tkankach, ale w największych stężeniach – w wątrobie, żołądku, nerkach i jelitach. Opisano co najmniej dwa izoenzymy MAO: MAO-A tkanki nerwowej, który deaminuje serotoninę, adrenalinę i norepinefrynę, oraz MAO-B innych (nienerwowych) tkanek, który jest najbardziej aktywny wobec β-fenyloetyloaminy i benzyloaminy. Dopamina i tyramina są metabolizowane przez obie formy. Kwestia związku między zaburzeniami afektywnymi a wzrostem lub spadkiem aktywności tych izoenzymów jest intensywnie badana. Inhibitory MAO znalazły zastosowanie w leczeniu nadciśnienia i depresji, jednak zdolność tych związków do wchodzenia w niebezpieczne reakcje z aminami sympatykomimetycznymi zawartymi w żywności i lekach obniża ich wartość.

O-metoksylowane pochodne ulegają dalszej modyfikacji poprzez tworzenie koniugatów z kwasem glukuronowym lub siarkowym.

Katecholaminy tworzą wiele metabolitów. W diagnostyce stosuje się dwie klasy takich metabolitów, ponieważ są one obecne w moczu w łatwo mierzalnych ilościach. Metanefryny to metoksylowe pochodne adrenaliny i noradrenaliny; O-metylowany dezaminowany produkt epinefryny i norepinefryny to kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy (zwany także kwasem wanililomigdałowym, VMA) (ryc. 49.3). W przypadku guza chromochłonnego stężenie matanefryny lub VMK w moczu wzrasta u ponad 95% pacjentów. Testy diagnostyczne oparte na oznaczaniu tych metabolitów charakteryzują się dużą dokładnością, zwłaszcza w połączeniu z oznaczaniem katecholamin w moczu lub osoczu.