Fehérje anyagcsere zavarok. Az anyagcsere egy epilepsziás roham

(oktatási segédlet a tanulók önálló munkájához)

A Kazany Állami Orvostudományi Egyetem koordináló módszertani tanácsa

A FEHÉRJÉNYCSERÉLÉS PATOLÓGIÁJA (tanulási segédlet a tanulók önálló munkájához). Kazan 2006. - 20 p.

Összeállítók: prof. M.M.Minnebaev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk SV, assoc. L. D. Zubairova, assoc. A.Yu.Teplov.

Bírálók: prof. A.P. Cibulkin prof. L. N. Ivanov

A fehérjék sokféle funkciója, sajátos "mindenhol jelenlétük" miatt a fehérjeanyagcsere meglehetősen sérülékeny láncszem az anyagcserében. Ennek megfelelően számos kóros folyamatban a fehérje-anyagcsere különböző részeinek elsődleges és másodlagos rendellenességei fontos helyet foglalnak el patogenezisükben, és végső soron meghatározzák a védő-adaptív reakciók és az adaptív mechanizmusok megvalósításának mértékét.

A módszertani kézikönyv a kórélettani program vonatkozó szakaszának figyelembevételével készült.

Bevezetés

Minden fehérje folyamatos aktív anyagcsere – bomlás és szintézis – állapotában van. A fehérjeanyagcsere biztosítja a szervezet életének teljes képlékeny oldalát. Életkortól függően van pozitív és negatív nitrogénmérleg. Fiatal korban pozitív nitrogénegyensúly uralkodik (fokozott növekedés), érett és idős korban pedig a dinamikus nitrogénegyensúly állapota, vagyis egy stabilizáló szintézis, amely fenntartja a test morfológiai integritását. Idősebb korban - a katabolikus folyamatok túlsúlya. A patológiában fellelhető regeneratív szintézis szintén a pozitív nitrogénegyensúly példája. Egy heti időszak alatt a nitrogén akár 50%-a frissül a májban, és csak 2,5%-a frissül a vázizmokban ugyanezen idő alatt.

A fehérjeanyagcsere patológiája a fehérjeszintézis és a lebontás folyamatai közötti megfelelés patológiája. A fehérjeanyagcsere fő patológiája az általános fehérjehiány, amelyet negatív nitrogénegyensúly jellemez. A fehérjeanyagcsere-zavarok ezen általános formájának kialakulásának lehetőségével együtt ugyanez a rendellenesség bizonyos típusú fehérjék esetében is előfordulhat (bármilyen típusú fehérje szintézisének károsodása az egész szervezetben vagy egyes szervekben).

A fehérje-anyagcsere köztes kapcsolata az aminosav-anyagcsere megsértése. A fehérje-anyagcsere patológiája magában foglalja a fehérje-anyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértését is (vagyis magának a nitrogén-anyagcserének a patológiáját).

Általános fehérjehiány

Táplálkozási eredetű lehet, vagy a szintézis és bomlás neuroendokrin mechanizmusainak vagy a szintézis és bomlás sejtes mechanizmusainak megsértése miatt. Az általános táplálkozási fehérjehiány előfordulását a következők magyarázzák:

1. A szervezetben nincsenek tartalék formái a fehérjéknek (mint a szénhidrát- és zsíranyagcserében);

A nitrogént egy állati sejt csak aminocsoportok, aminosavak formájában veszi fel;

A független aminosavak szénváza jellegzetes szerkezettel rendelkezik, és nem szintetizálható a szervezetben. Ennélfogva a fehérjeanyagcsere attól függ, hogy az aminosavakat kívülről, táplálékkal vesszük be. Az aminosavak cseréje összefügg az energiaanyagok cseréjével. Az aminosavtermékek energiaanyagként is használhatók – ezek glükogén és ketogén aminosavak. Másrészt a fehérjeszintézis mindig energiafelhasználással jár.

Ha az energiahordozók bevitele nem elégíti ki a szervezet szükségleteit, akkor a fehérjéket energiaszükségletre fordítják. Tehát amikor az összes szükséges energiaanyagnak (glükóz, zsírok) csak 25%-a érkezik meg, akkor a táplálékkal bevitt összes fehérje energiaanyagként hasznosul. Ebben az esetben a fehérjék anabolikus értéke nulla. Ezért a zsírok, szénhidrátok elégtelen bevitele a fehérje-anyagcsere megsértéséhez vezet. A B 6 , B 12 , C, A vitaminok olyan enzimek koenzimei, amelyek bioszintetikus folyamatokat hajtanak végre. Ezért - a vitaminhiány a fehérje anyagcserében is zavarokat okoz.

A fehérje elégtelen bevitele vagy energiasínre váltása esetén (a zsírok vagy szénhidrátok elégtelen bevitele miatt) a következő jelenségek lépnek fel:

1. A fehérjeszerkezetek aktív metabolizmusának anabolikus folyamatainak intenzitása élesen korlátozott, és a felszabaduló nitrogén mennyisége csökken;

2. Az endogén nitrogén újraeloszlása ​​a szervezetben. Ezek a fehérjehiány adaptációs faktorai.

Szelektív fehérjehiány(fehérjeéhezés) - ilyen körülmények között a nitrogénkiválasztás korlátozása és a szervezetben történő újraelosztása kerül előtérbe. Ugyanakkor feltárul a különböző szervek fehérjeanyagcsere-zavarainak heterogenitása: a gyomor-bélrendszeri enzimek aktivitása.

élesen korlátozott, és a katabolikus folyamatok szintézise nem zavart. Ugyanakkor a szívizom fehérjéi továbbra is kevésbé szenvednek. A dezamináló enzimek aktivitása csökken, és a transzamináló enzimek sokkal tovább megőrzik aktivitásukat. A csontvelőben az eritrociták képződése hosszú ideig megmarad, a globin képződése a hemoglobin szerkezetében nagyon korán megzavarodik. Az endokrin mirigyekben - atrófiás változások alakulnak ki. A klinikán főként hiányos fehérjeéhezéssel találkozunk.

A hiányos fehérjeéhezés (részleges elégtelenség) okai: a) a fehérjék felszívódásának megsértése; b) a gyomor-bél traktus elzáródása; c) étvágycsökkenéssel járó krónikus betegségek. Ugyanakkor a fehérjeanyagcsere zavart okoz mind az elégtelen bevitelük, mind a fehérjék energiaanyagként való felhasználása miatt. Ennek hátterében az adaptív folyamatok bizonyos mértékig kompenzálják a fehérjehiányt, így a fehérje kiürülése sokáig nem alakul ki, és a nitrogén-egyensúly hosszú ideig megmarad (természetesen bár alacsony szinten). A fehérjeanyagcsere csökkenése következtében számos szerv felépítése, működése megzavarodik (fehérjeveszteség lép fel a máj, a bőr, a vázizmok szerkezetében). Meg kell jegyezni, hogy ebben az esetben bizonyos fehérjék szintézise viszonylagos megőrzése, míg más típusú fehérjék szintézise károsodott. A plazmafehérjék, antitestek, enzimek szintézise korlátozott (beleértve az emésztőrendszert is, ami a fehérjék felszívódásának másodlagos megsértéséhez vezet). A szénhidrát- és zsíranyagcsere enzimek szintézisének megsértése következtében a zsírok és szénhidrátok metabolizmusának metabolikus folyamatai megzavaródnak. A hiányos fehérjeéhezéshez való alkalmazkodás csak viszonylagos (különösen a növekvő szervezetekben). Fiatal szervezetekben adaptív hanyatlás

a fehérjeanyagcsere intenzitása (metabolikus lassulás) kevésbé tökéletes, mint a felnőtteknél. A regeneráció és a lábadozás körülményei között a szerkezet teljes helyreállítása hosszú ideig nem figyelhető meg, és a sebek hosszú ideig nem gyógyulnak. Így hosszan tartó, hiányos éhezés esetén kifejezett fehérjefogyás és halál léphet fel. A hiányos fehérjeéhezés gyakran felszívódási zavarral jár

fehérjék, amelyek a hidrolízis sebességének bármilyen kombinációjával, az élelmiszer-tömegek elősegítésével és ezeknek a termékeknek a felszívódásával jelentkeznek - leggyakrabban a gyomor-bél traktus szekréciós funkciójának különböző formáival, a hasnyálmirigy aktivitásával és a kis bélrendszer patológiájával. bélfal. A gyomor funkciója a fehérjék hidrolízisében:

1. Az endopeptidáz – pepszin – megszakítja a belső peptidkötéseket, aminek eredményeként polipeptidek képződnek.

2. Fenntartott szerep és a tápláléktömeg részleges bevitele a gyomor-bél traktus mögöttes szakaszaiba (ez a folyamat megszakad, ha a perisztaltika felgyorsul). A gyomornak ez a két funkciója megzavarodik achilis körülmények között, a pepszin aktivitás csökkenése (vagy csekély pepszinogén szekréció) esetén: csökken a táplálékfehérjék duzzanata, és a pepszinogén rosszul aktiválódik. Végső soron a fehérjehidrolízis viszonylagos elégtelensége áll fenn.

A felső gyomor-bél traktusban a fehérjék felszívódásának megsértése lehet: hasnyálmirigy-lé hiánya (hasnyálmirigy-gyulladás). Ezenkívül a tripszin aktivitás megsértése lehet elsődleges vagy másodlagos. Előfordulhat, hogy nincs elegendő aktivitás és kevés a bélnedv, mivel enterokinázt tartalmaz, amely aktiválja a tripszinogén tripszinné, a kimotripszinogén kimotripszinné átalakulását. A tripszin elégtelen aktivitása vagy mennyisége viszont a bélproteolitikus enzimek - a bélnedv-exopeptidázok: aminopolipeptidázok és dipeptidázok - működésének megzavarásához vezet, amelyek leválasztják az egyes aminosavakat.

Az enterocolitisben, amelyet a nedvszekréció csökkenése, a felgyorsult motilitás és a vékonybél nyálkahártya felszívódási zavara kísér, a fehérje felszívódásának összetett elégtelensége alakul ki. Különösen fontos a felgyorsult perisztaltika, mivel a chyme és a bélfal közötti érintkezés megszakad (ez megzavarja a parietális emésztést, ami fontos az aminosavak eltávolításához és az azt követő felszívódáshoz). A bélben történő felszívódás folyamata aktív folyamat: 1. Aminosavak adszorpciója a bélnyálkahártya felszínén; hámsejt membrán tartalmaz

sok lipid, ami csökkenti a nyálkahártya negatív töltését. 2. Az aminosavak (foszfoamidáz, esetleg transzferáz) bélhámon keresztül történő szállításában részt vevő enzimek valószínűleg csoporthoz kötődnek (azaz az aminosavcsoportok különböző transzportrendszerei vannak, mivel az aminosavak között kompetitív kapcsolatok jönnek létre felszívódás során). Enterocolitis esetén a nyálkahártya ödémás állapota, a mozgékonyság felgyorsulása és a felszívódási folyamat energiaellátásának gyengülése megzavarja a bélben történő felszívódást. Így a bejövő aminosavak minőségi egyensúlya megzavarodik (az egyes aminosavak időben történő egyenetlen felszívódása, az aminosavak arányának megsértése a vérben - egyensúlyhiány). Az egyes aminosavak közötti egyensúlyhiány kialakulása az asszimiláció patológiájában azért következik be, mert az egyes aminosavak felszívódása az emésztés során különböző időpontokban történik, amikor az aminosavak kiürülnek. Például a tirozin és a triptofán már leválik a gyomorban. Az élelmiszer-fehérjék aminosavaira való teljes átmenet 2 óra alatt történik (ez idő alatt már megjelennek a vérben), és patológia esetén ez az időszak meghosszabbodik. A vérből az aminosavak bejutnak a sejtekbe, ahol vagy szintézisre, vagy dezaminálódnak. A szintézis áthaladásához pedig az szükséges, hogy az aminosavak összes partnere egy időben és bizonyos arányokban legyen együtt. Ha az abszorpciós folyamatokat megzavarják, ez az arány megsérül, és az aminosavak nem a fehérjeszintézisbe kerülnek, hanem a dezamináció és lebomlás útján. Aminosav egyensúlyhiány van. Ez a jelenség akkor is előfordul, ha csak egyfajta élelmiszer-fehérjét fogyasztunk (monoton táplálkozás). A kiegyensúlyozatlanság és a szintézis zavara megnyilvánulhat mérgezés kialakulásában (ha a szervezetet túlterhelték bármilyen egyedi aminosavtípussal, ezek mérgező hatásúak, vagy túlzott dezamináció következtében). Az egyes aminosavak mérgező termékekké bomlanak le. Végeredményben általános fehérjehiány lép fel az elégtelen bevitel vagy az emésztési és felszívódási zavarok stb. következtében. Az egyensúlyhiány másik oldala a fehérje-anyagcsere megsértése a szelektív folyamat során

az egyes aminosavak elégtelensége (értsd: nélkülözhetetlen), és itt túlnyomórészt a fehérjeszintézis zavara, amelyben ez az aminosav van túlsúlyban. Ez egy aminosav hiány. Tehát a fehérje-anyagcsere táplálkozási rendellenességei összefüggésbe hozhatók az egyes aminosavak mennyiségi hiányával, minőségi egységességével, mennyiségi hiányával, az egyes aminosavak mennyiségi túlsúlyával - mindezt az egyensúlyhiány fogalmában kombinálják.

A neurohumorális folyamatok megsértése a fehérjeszintézis és -lebontási folyamatok megsértésének hátterében is állhat. Magasan fejlett állatokban a fehérjeszintézis szabályozását az idegrendszer és a hormonok végzik. Az idegi szabályozás kétféleképpen történik: 1. Közvetlen befolyás (trofikus). 2. Közvetett hatásokon keresztül - hormonokon keresztül (a belső elválasztású mirigyek működésének megváltozása, amelyek hormonjai közvetlenül kapcsolódnak a fehérje anyagcseréhez).

A fehérjeszintézis és a hormonális típusok osztályozása

Fehérje Fontos funkciója van a szervezetben, hiszen egy olyan műanyag, amelyből az emberi szervezet sejtjei, szövetei, szervei épülnek fel. Ezenkívül a fehérje a hormonok, enzimek és antitestek alapja, amelyek ellátják az organizmusok növekedési funkcióit, és megvédik a negatív környezeti tényezőktől. Normál fehérje-anyagcserével a szervezetben az embernek magas immunitása, kiváló memóriája és állóképessége van. A fehérjék befolyásolják a vitaminok és ásványi sók teljes cseréjét. Az energiaérték 1 g fehérje 4 kcal (16,7 kJ).

A szervezetben a fehérjék hiánya esetén súlyos rendellenességek lépnek fel: a gyermekek növekedésének és fejlődésének lelassulása, a felnőttek májának megváltozása, a belső elválasztású mirigyek aktivitása, a vér összetétele, a szellemi aktivitás gyengülése, a munkaképesség csökkenése. fertőző betegségekkel szembeni kapacitás és ellenálló képesség.

Fehérje anyagcsere fontos szerepet játszik a szervezet életében. A fehérjeanyagcsere megsértése csökkenti az aktivitást, és csökken a fertőzésekkel szembeni ellenállás is. Ha a gyermek testében nincs elegendő fehérje, akkor növekedési késleltetés lép fel, valamint a koncentráció csökken. Meg kell érteni, hogy a jogsértések a fehérjeszintézis különböző szakaszaiban lehetségesek, de mindegyik veszélyes a test egészségére és teljes fejlődésére.

A fehérjeszintézis szakaszai:

• Felszívódás és szintézis;
• aminosav-anyagcsere;
• A csere utolsó szakasza.

Minden szakaszban előfordulhatnak olyan jogsértések, amelyek saját jellemzőkkel rendelkeznek. Tekintsük őket részletesebben.

Első szakasz: Felszívódás és szintézis

A fő fehérjemennyiség, amelyet egy személy élelmiszerből kap. Ezért, ha az emésztés és a felszívódás zavart okoz, fehérjehiány alakul ki. A normál fehérjeszintézishez a szintézis rendszer megfelelő működése szükséges. Ennek a folyamatnak a rendellenességei lehetnek szerzett vagy örökletesek. Ezenkívül a szintetizált fehérje mennyiségének csökkenése az immunrendszer problémáival járhat. Fontos tudni, hogy a fehérjefelszívódási folyamat zavarai a táplálkozási elégtelenség(a bélszövetek disztrófiája, éhezés, az élelmiszerek aminosav-komponensét tekintve kiegyensúlyozatlan összetétele). Ezenkívül a fehérjeszintézis folyamatainak megsértése leggyakrabban a szintetizált fehérje mennyiségének megváltozásához vagy egy megváltozott molekulaszerkezetű fehérje kialakulásához vezet. Ennek eredményeként vannak hormonális változások, ideg- és immunrendszer működési zavarai, genomiális hibák is lehetségesek.

Második szakasz: aminosavcsere

Az aminosav-anyagcsere zavarok örökletes tényezőkkel is összefüggésbe hozhatók. A problémák ebben a szakaszban leggyakrabban a tirozin hiányában nyilvánulnak meg. Ez különösen a veleszületett albinizmust váltja ki. Egy szörnyűbb betegség, amelyet a tirozin hiánya okoz a szervezetben, az örökletes tiroszénémia. A betegség krónikus formáját gyakori hányás, általános gyengeség, fájdalmas soványság (az anorexia kialakulásáig) kíséri. A kezelés a D-vitaminban gazdag speciális diéta betartásából áll. Az aminosav-anyagcsere zavarok az aminosavak transzaminációs (képződési) és oxidatív lebomlásának folyamataiban felborulnak. Az éhezés, a terhesség, a májbetegség és a szívinfarktus negatívan befolyásolhatja ennek a folyamatnak a kialakulását.

Harmadik szakasz: végső csere

A fehérje-anyagcsere végső szakaszában a nitrogéntartalmú termékek képződésének és a szervezetből való végső kiválasztódásának folyamata patológiája fordulhat elő. Hasonló rendellenességek figyelhetők meg a hipoxia (a test oxigénéhezése) során. Figyelni kell egy olyan tényezőre is, mint a vér fehérje összetétele. A vérplazma fehérjetartalmának megsértése májproblémákat jelezhet. Szintén a veseproblémák, a hipoxia, a leukémia katalizátora lehet a betegség kialakulásának. A fehérjeanyagcsere helyreállítását terapeuta, valamint dietetikus végzi.

A fehérje anyagcsere zavar tünetei

Ha a szervezetben nagy mennyiségű fehérje van, akkor előfordulhat, hogy túl sok van belőle. Ennek oka elsősorban az alultápláltság, amikor a beteg étrendje szinte teljes egészében fehérjetermékekből áll. Az orvosok a következő tüneteket azonosítják:

• Csökkent étvágy;
• Veseelégtelenség kialakulása;
• Sólerakódások;
• A szék rendellenességei.

A túl sok fehérje is vezethet köszvény és elhízás. A köszvény kockázati tényezője lehet a nagy mennyiségű hús túlzott fogyasztása, különösen bor és sör mellett. A köszvény gyakrabban fordul elő idősebb férfiaknál, akiket az életkorral összefüggő hiperurikémia jellemez.

A köszvény tünetei:

• duzzanat és bőrpír az első metatarsophalangealis ízület területén;
• hipertermia 39 C-ig;
• köszvényes polyarthritis,
• köszvényes csomók (tophi) a könyökön, lábfejen, fülön, ujjakon.

Az elhízás tünetei:

• gyakori légszomj;
• a testtömeg jelentős növekedése;
• a csontok törékenysége;
• magas vérnyomás (megnövekedett hidrosztatikus nyomás az erekben).

A fenti problémák fennállása esetén csökkenteni kell a fehérjetermékek fogyasztását, több tiszta vizet inni, sportolni. Ha éppen ellenkezőleg, a szervezet nem rendelkezik elegendő fehérjével a szintézishez, akkor a következőképpen reagál a helyzetre: általános álmosság, hirtelen fogyás, általános izomgyengeség és intelligencia csökkenés. Vegye figyelembe, hogy a „kockázati csoportba” tartoznak a vegetáriánusok és a vegánok, akik etikai okokból nem fogyasztanak állati fehérjét. Azoknak az embereknek, akik ragaszkodnak ehhez az étkezési stílushoz, vitaminkomplexeket kell bevinniük. Különös figyelmet kell fordítani a vitaminra B12és D3.

Az aminosav-anyagcsere örökletes rendellenességei

Fontos tudni, hogy az enzimek szintézisének örökletes megsértésével a megfelelő aminosav nem vesz részt az anyagcserében, hanem felhalmozódik a szervezetben, és megjelenik a biológiai közegekben: vizelet, széklet, verejték, cerebrospinális folyadék. Ha megnézi ennek a betegségnek a megnyilvánulásának klinikai képét, akkor azt elsősorban egy nagy mennyiségű anyag megjelenése határozza meg, amelyet egy blokkolt enzim részvételével kellett volna metabolizálni, valamint egy anyag hiánya. ezt kellett volna kialakítani.

A tirozin anyagcsere zavarai

tirozinózis - Ez egy örökletes betegség, amelyet a tirozin metabolizmusának megsértése okoz (szükséges az emberi és állati szervezet életéhez, mivel a fehérjék és enzimek molekuláinak része). Ez a betegség a máj és a vese súlyos károsodásában nyilvánul meg.Csere tirozin a szervezetben többféle módon. A tirozinból képződött parahidroxi-fenil-pirovinsav elégtelen átalakulása esetén homogentizinsavvá, az előbbi, valamint a tirozin a vizelettel ürül.

A vérfehérje rendellenességei

Érdemes megemlíteni a vér fehérjeösszetételének megsértését is. A vérfehérjék mennyiségi és minőségi arányának változása szinte minden esetben megfigyelhető kóros állapotok amelyek hatással vannak a test egészére, valamint veleszületett rendellenességek protein szintézis. A vérplazmafehérjék tartalmának megsértése kifejezhető a fehérjék összmennyiségének (hipoproteinémia, hiperproteinémia) vagy az egyes fehérjefrakciók közötti arány (dysproteinémia) változásával, normál összfehérje-tartalommal.

Hipoproteinémia az albumin mennyiségének csökkenése miatt következik be, és lehet szerzett (éhezés, májbetegség, fehérje felszívódási zavar során) és örökletes. A fehérjék felszabadulása a véráramból (vérveszteség, plazmavesztés) és a fehérjék elvesztése a vizeletben szintén hipoproteinémiához vezethet.

A tudósok azt találták, hogy a hosszú távú memória kialakulásának mechanizmusában szerepet játszó fehérje termelésének fokozása megelőzi az epilepsziás rohamokat. A tanulmány során a tudósoknak sikerült jelentősen növelniük a fehérjeszintézist a géntechnológia segítségével. eEF2 laboratóriumi egerekben. E fehérje hatása és az epilepszia közötti kapcsolat korábban nem volt ismert, ami reményt ad a betegség kezelésében új lehetőségek kifejlesztésére.

A tanulmányt a Haifa Egyetemen (Izrael) végezték milánói és számos más európai egyetem tudósaival együtt. Kobi Rosenblum professzor, a tanulmány tudományos igazgatója a következőket mondja: "A genetikai kód megváltoztatásával meg tudtuk akadályozni az epilepszia kialakulását az egerekben, amelyeknek meg kellett volna születniük ezzel a betegséggel, valamint meg tudtuk gyógyítani azokat az egereket, amelyek már szenvedtek ebben a betegségben. betegség."

Az epilepszia egy neurológiai betegség, amelyben az agykéreg idegsejtjeiben hirtelen és ellenőrizetlen aktivitás lép fel, amely változó gyakoriságú és erősségű epilepsziás rohamokban fejeződik ki. Az epilepszia kezelésére ma használt gyógyszerek csak a betegek egy részében tudják megszüntetni vagy csökkenteni a rohamok számát. Egyes esetekben minimálisan invazív idegsebészeti műtétekhez folyamodnak, amelyek jó eredményeket adnak. Előfordulhat azonban, hogy ezek sem alkalmasak minden beteg számára.

Érdekes módon az izraeli tudósok kezdetben egy tanulmányt terveztek a hosszú távú memória kialakulását befolyásoló mechanizmusok tanulmányozására. A tudósok célja az volt, hogy tanulmányozzák azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek hozzájárulnak a hosszú távú memória kialakulásához, és a hipotalamuszban (az agy egy részében) helyezkednek el. Ennek érdekében a fehérje tanulmányozására összpontosítottak eEF2, amely részt vesz a memória kialakulásának és az idegrendszer új sejtjeinek kialakulásában. A géntechnológiai módszerekkel a tudósoknak sikerült elérniük a fokozott fehérjetermelést, ami az epilepsziás rohamok kialakulásáért felelős idegsejtek aktivitásának megváltozásához vezetett.

Annak tesztelésére, hogy ennek a fehérjének a termelése hogyan befolyásolja az epilepsziás rohamok kialakulását, az egereket két csoportra osztották. Az első csoport génmutációval rendelkezett, és ennek megfelelően intenzíven termelt fehérjét eEF2, a második kontrollcsoportban pedig nem volt semmilyen genetikai változás. Mindkét csoport egereit olyan oldattal fecskendezték be, amely epilepsziás rohamokat okoz. Ez epilepsziás rohamokhoz vezetett a kontrollcsoport egereiben, és a genetikai mutációval rendelkező egereknél nem alakultak ki epilepszia jelei.

A tudósok azonban nem álltak meg itt, és úgy döntöttek, hogy tesztelik a mutáció hatását az örökletes epilepsziában. Ennek érdekében egereket kereszteztek egy génmutációval eEF2 egerekkel, amelyekben az epilepszia kialakulásáért felelős gén volt. A kísérlet eredményei szerint a fehérjemutációval rendelkező egerek nem tapasztaltak epilepsziás rohamokat. A vizsgálat során az egereket különféle motoros, kognitív és viselkedési funkciókat meghatározó szövegeknek tették ki. Mindegyik normális maradt azokban az egerekben, amelyekben ez a fehérje mutációt mutatott.

"A vizsgálat eredményei jobban megértjük a hipotalamuszban zajló gerjesztési és gátlási folyamatokat, amelyek megsértése az idegrendszer különböző patológiáihoz kapcsolódik" - mondja Rosenblum professzor. jobban megértsék az epilepsziás rohamok kialakulásának okát. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy a jövőben új módszereket hozzunk létre a betegség kezelésére.”

Hősokk a fejlődő agyban és az epilepsziát meghatározó génekben

N. E. Csepurnova

Moszkvai Állami Egyetem M.V. Lomonoszov

A lázas rohamok etiológiája és patogenezise

Az alapvető biológiai problémák megoldásának minden újabb lépése segít megérteni az emberi betegségek ősrégi problémáit, azok természetét, és ismét az örökletes tényezők felé fordul. "A kimeríthetetlen örökletes biokémiai heterogenitás nem vonhatja maga után - írta V. P. Efroimson -, a kimeríthetetlen örökletes mentális heterogenitást...". Ez igaz a neurológiai és mentális betegségek súlyosságára.

Az epilepszia az emberi populációban 2-4%-ban nyilvánul meg, gyermekkorban jelenti a legnagyobb veszélyt. A lázas rohamok (FS) a gyermekeknél megfigyelt összes roham 85%-át teszik ki. A 6 hónapos és 6 éves kor közötti FS-ben szenvedő gyermekek teljes száma 2-5% (Japánban 9%), a legtöbb ilyen gyermek Guamban figyelhető meg - 15%. Az FS-rohamok több mint fele a gyermek életének második évében következik be, a csúcs előfordulási gyakorisága 18 és 22 hónapos kor között van. A görcsöket olyan betegségek válthatják ki, amelyek 39-41 ºС feletti hőmérsékleten fordulnak elő, de az orvosok mindig feltételezték, hogy a gyermekben rejtett genetikai hajlam van a paroxizmális állapotokra, ha a hőmérséklet emelkedése FS-t okoz. A fiúk négyszer gyakrabban betegek, mint a lányok. Feltételezések születtek az FS autoszomális domináns öröklődéséről, autoszomális recesszív öröklődéséről, de a poligén vagy multifaktoriális öröklődés sem kizárt. Az epilepszia genetikai heterogenitása különböző szinteken nyilvánul meg. A fenotípus számos klinikai jellemzőjében, öröklött tulajdonságokban (mintázatokban), primer géntermékekben mutatkozik meg, amelyek között lehetnek neuronok, enzimek, receptorfehérjék, csatornafehérjék, és végül az idegsejtek fejlődésének és differenciálódásának tényezői. másik gén. A genetikai kód megsértése szintén nem ugyanaz, és különböző kromoszómákban több lókusz is érintett lehet.

Az Egyesült Államok nemzeti programja (California Comprehensive Epilepsy Program) szerint 2-2,5 millió amerikai szenved epilepsziában. Az epilepsziás betegek amerikai családjainak 10 éves kutatása során hat különböző lókuszt azonosítottak különböző kromoszómákon. A kromoszómák feltérképezésekor a számát szokás az első számjeggyel jelölni; váll p vagy q, majd számjegyek a régiók szegmensei (további részletekért lásd: ). Azt találták, hogy a 6p és 15q kromoszómák lókuszai felelősek a juvenilis myoclonus epilepsziáért; klasszikus juvenilis epilepszia esetén grand mal rohamokkal és a 6p kromoszóma hiányával keverve (az abszenciák hirtelen, 2-15 másodpercig tartó, rövid távú eszméletvesztések). Két lókuszt azonosítottak a súlyos görcsrohamokkal járó gyermekkori hiányepilepsziára (piknolepsziára) - 8q24-nél, illetve juvenilis myoklonusos epilepsziává alakulására - 1 órakor. Az olasz családok betegeinél további lókuszokat azonosítottak: idiopátiás (görögül. idios - saját; pathos - szenvedés; idiopátiás - elsősorban külső okok nélkül előforduló) generalizált epilepsziára - a 3p kromoszómában, valamint generalizált epilepsziára lázgörcsökkel és hiányokkal. - a 8q24 kromoszómában is.

Az FS kialakulását meghatározó génről kiderült, hogy a 8. és 19. kromoszóma más régióiban található, mint azt korábban a DNS-markerek határozták meg. Helyzetük az FS és az epilepszia más, genetikailag meghatározott formáinak kapcsolatát jelzi.

Az FS öröklődésű családok vizsgálata meghatározta a genetikai komponenst és az autoszomális domináns öröklődést. A japán genetikusok munkáiban 6706 hároméves gyermeket vizsgáltak meg Tokió Fuchu tartományában, ahol a lakosság száma körülbelül 182 000 fő, és kimutatták, hogy 654 gyermek szenved FS-ben. Új érdekes tényekre jutott S. Berkovich az ausztráliai családokról folytatott sokéves kutatás eredményeként. Felfedezték, hogy a fő PS gén a 8q13-21-nél található, és a Na+ csatorna fehérje szintéziséhez kapcsolódik. Az FS-en átesett egyiptomi gyermekek immunstátuszának jellemzői arra utaltak, hogy genetikailag meghatározott FS-t figyeltek meg HLA-B5 antigénnel, alacsony IgA immunglobulinszinttel és alacsony T-limfocitaszámmal rendelkező gyermekeknél. Mindez lehetővé teszi, hogy a visszajelzésekről beszéljünk: a gyerekek nem csak FS-re hajlamosak voltak, hanem fokozott érzékenységük is volt a lázzal járó akut fertőzésekre, amelyek a görcsök élettani okaivá válnak. Az intrauterin encephalopathia szindrómák és az örökletes családi epilepsziás anamnézis kombinációja csak súlyosbítja az FS kimenetelét. Mivel az FS előfordulásának fő feltétele a gyermekeknél a láz, a hipertermiát az epileptogenezis egyik tényezőjének kell tekinteni.

A hipotalamusz hőszabályozó központjának szerepe a lázgörcsök kiváltásában

Miért olyan veszélyes a hosszan tartó hőmérséklet-emelkedés a gyermek fejlődő agyára nézve? Az FS előfordulásának elősegítését a gátló mediátor - gamma-aminovajsav (GABA) alacsony szintje és a teljes értékű receptorok hiánya, valamint az agy ATP-szintjének egy okból történő csökkenése határozza meg. vagy más, különösen hipoxia hatására. A lipid-peroxidációs termékek szintje nő a gyermekben, az agy mikrocirkulációja megzavarodik, az agy hipertermiáját ödéma kíséri. A neuronális gátlás összes neurokémiai rendszere, különösen a hipotalamusz, éretlen. Az agyban még mindig kapcsolatok jönnek létre a testhőmérséklet állandóságáért felelős agysejtek között.

A hőmérséklet-szabályozó központ az elülső hipotalamuszban található. Ezen a területen az idegsejtek több mint egyharmada hőreceptor, a bőr és a belső szervek perifériás hőreceptoraitól is kapnak információt idegpályákon keresztül. Ezeknek a sejteknek körülbelül egyharmada hőreceptor, a vérhőmérséklet emelkedésével (0,8 imp "s-1" °C-1) növelik a kisülések gyakoriságát, a sejtek kevesebb, mint 5%-a hidegreceptor. A közelmúltban izolált agymetszeteken végzett kísérletekben kimutatták, hogy a mosóvér hőmérsékletének emelkedése megváltoztatja az idegsejtek depolarizációjának sebességét, amelyet a membrán Na+ csatornáinak tulajdonságai határoznak meg, ugyanakkor a az interspike intervallumok csökkennek, ami részben a K+ csatornáktól függ. Ennek eredményeként a sejtkisülések gyakorisága meredeken növekszik. Ez a gátló rendszerek fejletlenségével túlingerlékenységhez, a motoros kéregre kiterjedő paroxizmális gerjesztéshez, görcsök megjelenéséhez vezet.

A hőtermelés és a hőátadás két fontos fiziológiai mechanizmus a test számára optimális hőmérséklet tartományban tartásához. De éppen ezek a perifériás mechanizmusok a gyermekben, amelyek szintén éretlenek, és nem tudják megállítani a növekvő hipertermiát.

Lázas rohamok szimulációja újszülött állatokban

Az újszülött állatokon – patkánykölykökön – kifejlesztett PS-modellek segítettek azonosítani az agy fejlődésének sérülékeny, kritikus időszakait, a PS előfordulási hőmérsékleti küszöbértékeit, a PS hosszú távú hatásainak tanulmányozását, valamint a görcsoldó szerek hatásának vizsgálatát. A dél-koreai Daejeonban található Park Jin-Kyuval együttműködve azt találtuk, hogy a ginzenozidok, a ginzeng gyökérből izolált biológiailag aktív anyagok specifikus kombinációjának szisztémás beadása egyedülálló lehetőséget kínál az FS megelőzésére vagy súlyosságának csökkentésére patkánykölykökben. A fiziológusok által kidolgozott módszerek közül: endogén hipertermia, külső fűtés levegővel, mikrohullámú sütő, infravörös sugárzás, az egyszerű izzólámpás fűtést választottuk. A testhőmérséklet emelkedésével fokozatosan kialakulnak a motoros görcsök külső jelei, amelyek súlyosságát P. Maresh és G. Kubova általánosan elismert skálája szerint határozták meg. A hipertermia leállt, amikor tónusos-klónusos görcsök jelentek meg patkánykölykökben testtartásvesztéssel, és PS hiányában 15 perc elteltével. Az állat bőrének ép felületéről származó infravörös sugárzás mérésére termovíziós módszert alkalmaztak - az Inframetrics 522L infravörös detektort.

A lázas rohamok neuroendokrin szabályozása

A neurohormon arginin-vazopresszin (AVP) részt vesz az agy hipertermiára adott válaszában. A következő tények K. Pitman hipotézise mellett szólnak: a genetikailag meghatározott AVP-hiányban szenvedő Brattleboro patkányokban és az ezzel a peptiddel passzívan immunizált patkányokban görcsös reakció lép fel az emelkedett hőmérsékletre magasabb hőmérsékleten, mint a normál szinttel rendelkező állatokban. szintéziséről. Az AVP-t szintetizáló neuronok elektromos stimulációja hozzájárul a láz megszűnéséhez. Egyrészt a klinikai adatok azt mutatják, hogy görcsös rohamok után gyermekeknél megemelkedett az AVP szintje a vérplazmában, másrészt az AVP-nek az agy átlátszó septumán keresztül történő perfúziója állatokban a megemelkedett testhőmérséklet csökkenéséhez vezet. . A hipotézis lehetővé teszi, hogy egy endogén lázcsillapító felfedezéséről beszéljünk (a görög. pyretos - láz, láz, pyretica - lázat okozó gyógyszer). Paradox módon kiderült, hogy a lázcsillapító funkciója a neurohormon AVP-ben prokonvulzív hatással kombinálódik.

A Soros diákkal végzett kísérleteinkben A.A. Ponomarenko szerint új tényeket szereztek az AVP proepileptikus hatásáról a PS példáján patkánykölykök agyának korai posztnatális ontogenezisében. Az AVP valóban szignifikánsan lerövidíti a születést követő 3. és 5. napon a generalizált, hipertermikusan kiváltott görcsök előfordulási idejét, időtartamuk egyértelműen megnő a kontrollcsoport állataihoz képest. A 9. posztnatális napon a kísérleti csoportban a hipertermia és az AVP adásának kombinációjával a 2 óránál tovább tartó lázas epilepsziás állapot az összes AVP-vel kezelt patkánykölyök halálával végződött. Az ilyen halálos eseményeket nem lehet csak szabályozni hormonális és neurokémiai szinten. Ki kellett deríteni, hogy mely szabályozók fokozzák a magas hőmérséklet hatását.

Az AVP egy antidiuretikus hormon, amely visszatartja a vizet a szervezetben, így szekréciója a víz-só egyensúlytól függ, de emellett felszabadulását egy nemrégiben felfedezett peptid szabályozza, amely aktiválja a hipofízis adenilil-ciklázt (az első latin betűkkel rövidítve) PACAP). Ez utóbbi hatása nem függ a vérben lévő sók koncentrációjának növekedésétől vagy csökkenésétől.Csak 1999-ben Nomura bizonyította, hogy a PACAP serkenti az AVP gén transzkripcióját a hipotalamusz azon magjainak sejtjeiben, amelyek felelősek a a víz-só anyagcsere és az ivási viselkedés szabályozása. Kísérleteink kimutatták, hogy amikor a PACAP-ot patkánykölyköknek adjuk, az AVP-szekréción keresztül hathat a hipertermia idején (lásd 2. ábra). A kísérleti lázgörcsökben többirányú változásokat találtak patkánykölykökben magas (0,1 µg/patkány) és alacsony (0,01 µg/patkány) dózisú PACAP alkalmazása után. A hatás a patkány életkorától, vagyis a hipotalamusz érettségétől is függ.

Így az AVP egy endogén lázcsillapító szer és egy görcsös motoros reakciót kiváltó funkciót egyesíti a testhőmérséklet gyors emelkedése során, és szekréciójának egyik szabályozója, a PACAP felgyorsíthatja ezeket a folyamatokat. Valószínűnek tűnik, hogy az AVP és a PACAP receptoraikon keresztül közvetlenül hatnak az idegsejtek membránjára (3. ábra). De más szabályozási módok sem zárhatók ki, például a hipotalamusz felszabadító faktora - a kortikoliberin - révén. A PACAR-t szintetizáló sejtek axonjaikat a hipotalamusz neuroszekréciós sejtjeinek testébe küldik, amelyek kortikoliberint szintetizálnak. A kortikoliberin felszabadulása a vérben epilepsziás rohamokat vált ki.

A neuronok intracelluláris védelme - hősokkfehérjék

A genetikailag meghatározott neuropatológia egyes esetekben a molekuláris események másodlagosak. Ez alól a lázas görcsök sem kivételek. A testhőmérséklet jelentős túllépése hatalmas számú fehérje génjeinek expressziójához vezet, amelyeket "hősokk-fehérjéknek" (HSP) neveznek. A HSP transzkripciója néhány perccel a melegítés után kezdődik. Ezt a reakciót mindig is védőnek tekintették a hősokk okozta halálos kimenetel ellen. Ennek az elméletnek a legutóbbi megerősítése a koppenhágai Rákkutató Intézettől származik. Szövettenyészetben kimutatták, hogy a súlyos hőstressz apoptózist okoz (a görög apoptózis - levelek vagy szirmok lehullása a virágról - genetikailag

egy vagy több sejt programozott halála, lásd a részleteket), de a közepes erősségű stressz (és a hipertermiát közepes erősségű stressznek nevezik) a sejt HSP-szintetizáló képességének megőrzése miatt megvédi őket mind az apoptózistól, mind a nekrózistól. Ez a tulajdonság lehetővé teszi a HSP in vivo (klinikán) alkalmazását a szív és az agy megvédésére az ischaemiától, a tüdőt a szepszistől, valamint rákellenes terápiában is alkalmazhatók. A HSP sürgős agyvédelemre is használható gyermekek FS esetén.

A HSP szintézis egy nem specifikus stresszreakció. A test sejtjeiben és szöveteiben a HSP-ket a hipertermia mellett számos tényező indukálja, nevezetesen: ischaemia, peroxidáció, citokinek hatása (a citokinek endogén fehérje szabályozók, amelyek az immunválasz leghatékonyabb megnyilvánulásában vesznek részt), izomfeszültség , glükóz megvonás, károsodott Ca2 + és pH szint. A nijmegeni holland fiziológusok a közelmúltban kimutatták, hogy a HSP expresszió formájában védő reakciókat figyeltek meg a parkinsonizmusban szenvedő betegeknél a betegség késői stádiumában, demencia kialakulásával és Alzheimer-kórban. Közvetlen összefüggést találtak a HSP expressziója és az Alzheimer-kór súlyossága között, különösen a hippocampális léziókban.

Így a HSP gének expresszálódnak az FS-ben, de az ilyen nem specifikus védelem nem mindig elegendő a gátló sejtek megőrzéséhez, különösen a hippocampusban. Ezért fennáll a hosszú távú következmények veszélye a hippokampusz mesiális szklerózisa formájában, amely temporális lebeny epilepsziát okoz. Ha ugyanakkor a temporális lebeny epilepsziára való genetikai hajlam és az FS-re való hajlam kombinálódik, a betegség prognózisa különösen nehéz.

A gyermek későbbi sorsa szempontjából fontos az FS következményeinek kérdése a temporális lebeny epilepszia kialakulásának formájában. A klinikán a fő vita arra a kérdésre bontakozott ki, hogy a sejtek elhalnak-e az FS következtében, vagy más okok miatt (például a HSP protektív szintézisének megsértése, apoptózis kialakulása miatt). A C. Waterline Los Angeles-i laboratóriumában végzett molekuláris biológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a fejlődő agy görcsös folyamatai hátráltatják annak fejlődését, és különösen az axonok növekedését, mivel egy görcs megzavarja az axonnövekedési kúp markergén, a GAP expresszióját. -43 fehérje.

A temporális lebeny epilepsziájával foglalkozó temporális sebészek megjegyzik, hogy sok betegüknek gyermekkorában FS-epizódja volt. Ez azonban egy visszamenőleges becslés. A legújabb kanadai kutatások kimutatták, hogy a pozitív családi anamnézis és a FS elválaszthatatlan tényezők a temporális lebeny epilepszia kialakulásában. Feltételezhető, hogy minél hosszabbak voltak az FS-rohamok, annál hosszabb ideig fedték le a generalizált görcsök a gyermek agyát, és annál több idegsejt pusztult el. Bármilyen kicsi is az ilyen gyermekek aránya (az FS-ben szenvedő gyermekeknek csak 1,5-4,6%-ánál alakul ki utólag epilepszia), életük hátralévő részében szenvedésre és kezelésre lesznek ítélve a hippocampális gátló sejtek hipertermia miatti halála miatt.

A kálium- és nátriumcsatornák genetikája és az epilepszia

A paroxizmális állapotok okai a Na+-, Ca2+-, Cl--, K+-csatornák szerkezetének és működésének megváltozása lehet. A csatorna egy fehérjemolekula, szigorú szelektivitás jellemzi az áthaladandó ion típusa tekintetében, kapuszerkezettel rendelkezik, amelyet a membránon lévő potenciál szabályoz (4. ábra, a). Az idegimpulzusok előfordulása és vezetése az ioncsatornák állapotától függ. Az elmúlt tíz évben az idegrendszer örökletes betegségeit tanulmányozták, amelyek új nevet kaptak - "channelopathia". A jogsértések a gének kromoszómákban való elhelyezkedésével kapcsolatosak: 19q13.1 (Na+ csatorna), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ csatorna), 7q (Cl csatorna). A csatornák molekuláris szerkezetének feltárása segített megérteni az epilepszia öröklődését.

Az idegimpulzus annak a következménye, hogy a Na + a sejtbe a membráncsatornákon keresztül, a K + pedig a sejtből bejut. Az ionos gradiens mentén belépő pozitív töltésű Na+ ionok membrándepolarizáló áramot hoznak létre, amely nullára csökkenti a membránpotenciált, majd újratölti a membránt + 50 mV-ra. Mivel ezeknek a csatornáknak az állapota a membránon lévő töltés előjelétől függ, a pozitív membránpotenciál elősegíti a nátriumcsatornák inaktiválódását és a káliumcsatornák megnyílását. Most a sejtből kilépő K+-ionok olyan áramot hoznak létre, amely újratölti a membránt és visszaállítja annak nyugalmi potenciálját. A Na+ csatornák megsértése a sejt depolarizációjában, a K+ csatornák megsértése pedig a polarizáció megsértéséhez vezet. D. Brown és P. Adams 1980-ban felfedezett alacsony küszöbértékű M-áramokat nem inaktiváló KCNQ2/KCNQ3-káliumcsatornákon keresztül segített megérteni az epilepsziára való hajlam természetét. Az M-áramok megváltoztatják a sejt ingerlékenységét és megakadályozzák a neuron epilepsziás aktivitásának előfordulását. A KCNQ2/KCNQ3-kálium csatornák gének megsértése a "családi újszülöttkori görcsök" betegséghez vezet, amely a születést követő 2-3. napon jelentkezik egy gyermekben. A nemrégiben szintetizált retigabin gyógyszer az epilepsziás betegeket segíti azáltal, hogy megnyitja a KCNQ2/KCNQ3 csatornákat a neuronális membránokban. Ez egy példa arra, hogy a csatornák alapvető tanulmányozása hogyan segít új gyógyszerek szintetizálásában a csatornapátiák ellen.

Már említettünk két FS-ért felelős lókuszt. Új tanulmányok kimutatták egy másik 19q13.1 régió részvételét, amely a Na+ csatorna b1 alegységének szintéziséért felelős. A mutációk ebben a régióban meghatározzák a lázas rohamok előfordulását generalizált epilepsziával kombinálva. A Na+ csatorna egy a- (pórust képező) és két b-alegységből áll, ez utóbbi modulálja a csatorna inaktiválásának folyamatát, vagyis az a-alegység működését (lásd 4a. ábra). Az a-alegység portálrendszerre gyakorolt ​​hatása a b1-alegység extracelluláris doménjének szerkezetétől függ. A b1 alegységért felelős SCN1B gént ésszerűen választottuk a kutatáshoz, mivel a fő antikonvulzív szerek, a fenitoin és a karbamazepin a nátriumcsatornák inaktiválása. Sőt, már ismert volt, hogy ennek a génnek az izomsejtben történő mutációi paroxizmális izgalomhoz (miotónia, periodikus bénulás), szívsejtekben pedig a QT-intervallum növekedéséhez vezetnek az EKG-ban. A mutáció a diszulfidhíd tartományában következik be, ami annak pusztulásához és a b1 extracelluláris domén szerkezetének megváltozásához vezet (4b. ábra). A gén átvitele a Xenopus laevis oocitába és a hibás csatorna szintézisének indukálása lehetővé tette a mutáns csatorna elektrofiziológiai vizsgálatát és annak bizonyítását, hogy lassabban inaktiválódik (lásd 4b. ábra). Nagyon fontos, hogy ilyen betegeknél a szívizom és a vázizom sejtjeiben ne legyen változás, és a mutáció csak a Na+ csatornák neuronális izoformájára figyelhető meg. Ezt a mutációt ausztrál genetikusok kutatásának eredményeként azonosították. A családok hat generációját (378 fő) vizsgálták, akik főként Tasmániában éltek, és családjában előfordult FS és generalizált epilepszia. Ezek a munkák új utat nyitottak az epilepszia idiopátiás formáinak tanulmányozásában, amelyek a csatornapátiák még ismeretlen formáinak következményei lehetnek.

Nem kevésbé fontosak a mediátorok receptorfehérjék szintézisének zavarai. Az éjszakai frontális epilepszia autoszomális domináns öröklődése a 20-as kromoszómához kapcsolódik (a gén lokalizációja a q13.2 - q13.3-ban), az epilepszia ezen formájának megnyilvánulása pedig a H a4 alegységének genetikai kódjának S248F mutációjával függ össze. -kolinerg receptor. Változáson megy keresztül a csatornafehérje „fala”, transzmembrán 2. szegmense, amelyben a szerin aminosavat fenilalanin váltja fel. Az NMDA-receptor fehérje b-alegység génjének a serkentő mediátor glutamát felé történő expressziójának szabályozásában is zavarokat találtak, melynek agysejtek általi felszabadulása epilepsziás rohamot indít el. Ha az mRNS-szerkesztés során a glutamint arginin helyettesíti a membrándoménben, az alternatív splicing ebből eredő megsértése (lásd bővebben) már elegendő ahhoz, hogy jelentősen megnövelje a hippocampalis neuronok ingerlékenységét.

A "forróvizes epilepszia" öröklődése

Az 1993-as oslói epilepsziakongresszuson az indiai neurológusok egyik poszterelőadásán hirtelen valami középkori kínai kivégzésre emlékeztetőt láttunk: egy mozdulatlan patkány fejére forró vizet csepegtettek, amíg súlyos epilepsziás roham nem támadt. A jelentés elfogulatlan tanulmányozása kimutatta, hogy a patkány által okozott kínt egy súlyos betegség megértésének vágya okozza, amely a népes Indiában az összes epilepsziás beteg csaknem 7%-át fedi le, és 100 ezer betegségre számítva 60 esetet tesz ki. Ez a jelenség közel áll a fentebb tárgyalt hipertermikusan kiváltott görcsökhöz.

Új-Zélandon 1945-ben írták le először 1945-ben Új-Zélandon az epilepsziás roham megjelenését forró vízzel történő fejmosáskor. Beteg ember fejmosáskor (és a hinduk hagyományai szerint ezt az eljárást 3-15 naponta megismétlik). ) 45-50 °C-os forró vízzel, aurát tapasztal, hallucinációkat tapasztal, amelyek részleges vagy általános görcsökkel és eszméletvesztéssel végződnek (a férfiak 2-2,5-szer nagyobb valószínűséggel fordulnak elő, mint a nők). Legközelebb úgy lehet mérni az agy hőmérsékletét, ha egy speciális elektrotermométert helyezünk a hallójáratba, közel a dobhártyához. Kiderült, hogy a betegeknél az agy hőmérséklete a fejmosás kezdetén nagyon gyorsan (2 percenként 2-3 ° C-kal) és nagyon lassan emelkedik.

a mosás abbahagyása után csökken. Az agyuk lassan (10-12 perc) "lehűl", míg az ilyen kísérletekben részt vevő egészséges önkénteseknél a fürdés abbahagyása után szinte azonnal "lehűl". Természetesen felmerült a kérdés: milyen hőszabályozási eltérések okozzák a betegséget, és ezek genetikailag meghatározottak? A valódi okot ikervizsgálatok és családelemzési adatok tárták fel. Kiderült, hogy Indiában a "forróvizes epilepszia" eseteinek akár 23%-a kiújul a következő generációkban.

A PS, amint már említettük, a kromoszóma egyik lókuszában - a 8q13-21 -ben bekövetkező autoszomális domináns öröklődés eredménye. A "forróvizes epilepsziában" az egyik lókuszban bekövetkezett változások nem elegendőek a betegség egész komplexumának magyarázatához. A beteg fenotípus megjelenése (mindkét nem) összefüggésbe hozható a betegséghez vezető autoszomális recesszív mutációval. Több indiai család öt generációjának nyomon követése azt mutatta, hogy a betegség szorosan rokon szülők gyermekeiben fordul elő, például unokaöccsek közötti házasságban. Dél-Indiában megőrizték az ilyen szorosan összefüggő házasságok hagyományait, ami láthatóan magyarázza a betegek magas arányát más államokhoz képest.

Következtetés

A neurogenetikai megközelítés lehetővé tette a lázgörcsök genetikai hajlamának végleges megállapítását. Ezért nem minden olyan gyermeknél van motoros görcs, aki hosszú ideig nagyon magas hőmérsékleten (40-41 ° C) van. A fő PS-gén a neuronok ingerlékenységének membránmechanizmusaihoz kapcsolódik, egy fehérjecsatorna szintézisének szabályozásához, amelyen a Na+-ionok áthaladnak. A neuron depolarizációs gerjesztése jön létre. Nem meglepő, hogy az FS-hez kapcsolódó rendellenességek „génjei” valamelyest „különböznek” az epilepszia egyéb formáiért felelős specifikus génektől. Az FS külső oka a túlmelegedés, amely vagy endogén lázcsillapítók hatására (például fertőző betegség esetén), vagy ténylegesen a környezet hőmérsékletének növekedése hatására következik be. A hipertermiára reagálva elsőként a fiziológiai védekezés kapcsol be – egy funkcionális rendszer a hőmérséklet optimális tartományban tartására. Célja a testhőmérséklet csökkentése. Az idegi jelek a vegetatív központokba kerülnek - parancsok, amelyek a hő felszabadulását és a hőtermelés csökkentését célozzák. A hipotalamusz sejtjei, amelyek képesek mérni a vér hőmérsékletét, visszacsatolási mechanizmusokon keresztül követik ezeknek a parancsoknak az eredményeit. Mivel neuroszekréciós hatásúak és liberineket és sztatinokat választanak ki, egyszerre képesek összetett biokémiai változásokat kiváltani az agyalapi mirigy hormonok szekréciójának szabályozásával. Az endokrin mechanizmusok és a viselkedéses védekezési reakciók szinte egyszerre kapcsolódnak az autonóm szabályozáshoz. A szinaptikus AVP, mint lázcsillapító anyag felszabadulása a görcsös válasz fokozódásához vezet. Az AVP szekréciót pedig a PACAP neuropeptid fokozza, amely aktiválja az agyalapi mirigy sejtjeinek energiáját. Sajnos ez a védekező kísérlet a testhőmérséklet csökkentésére rohamokat vált ki. A genetikai hajlam, az alacsony görcsös küszöb az események visszafordíthatatlan fejlődéséhez vezet. A neuronok paroxizmális patológiás görcsös aktivitása figyelhető meg, először a hippocampusban, az amygdalában, a kéreg asszociatív szakaszaiban, majd a motoros kéregben. Minden típusú roham esetében a fő ok a serkentő (glutamát) és a gátló (GABA) mediátorok felszabadulásának arányának megsértése. Ez a szabálysértés kiváltó mechanizmus. A korlátlan izgalom az ideghálózatokban lefedi a tónusért és a mozgásért felelős agyi régiókat, és görcsökhöz vezet. Ezt megelőzően eszméletvesztés következik be, mivel a kóros gerjesztés az agytörzs és a talamusz struktúráit fedi le. Természetesen az agynak más védekező mechanizmusai is vannak, mint például a korai onkogének (c-fos, c-jun) kompenzációs expressziója, a cAMP felhalmozódása, a tiroliberin szekréciója és a gátló mediátor elhúzódó felszabadulása. Azonban további tanulmányozást igényel az a kérdés, hogy ezek a mechanizmusok miért hatástalanok FS-re való genetikai hajlam esetén.

Ismeretes, hogy a fehérjék hidrolízisen mennek keresztül a gyomorban, a hasnyálmirigyben és a belekben képződő endo- és exopeptidázok hatására. Az endopeptidázok (pepszin, tripszin és kimotripszin) fehérje hasadást okoznak a középső részén albumózra és peptonokra. A hasnyálmirigyben és a vékonybélben képződő exopeptidázok (karbopeptidáz, aminopeptidáz és dipeptidáz) biztosítják a fehérjemolekulák terminális szakaszainak és bomlástermékeiknek aminosavakra történő hasadását, amelyek felszívódása a vékonybélben történik a vékonybélben. ATP.

A fehérjehidrolízis megsértését számos ok okozhatja: gyulladás, gyomor-, belek-, hasnyálmirigy-daganat; a gyomor és a belek reszekciója; általános folyamatok, például láz, túlmelegedés, hipotermia; fokozott perisztaltikával a neuroendokrin szabályozás zavarai miatt. A fenti okok mindegyike a hidrolitikus enzimek hiányához vagy a perisztaltika felgyorsulásához vezet, amikor a peptidázoknak nincs idejük biztosítani a fehérjék lebomlását.

Az osztatlan fehérjék bejutnak a vastagbélbe, ahol a mikroflóra hatására rothadási folyamatok indulnak meg, amelyek aktív aminok (kadavirin, tiramin, putreszcin, hisztamin) és aromás vegyületek, például indol, skatol, fenol, krezol képződéséhez vezetnek. Ezeket a mérgező anyagokat a májban kénsavval kombinálva semlegesítik. A bomlási folyamatok éles növekedése esetén a szervezet mérgezése lehetséges.

A felszívódási zavarokat nemcsak a hasítási rendellenességek okozzák, hanem az ATP-hiány is, amely a légzés konjugációjának és az oxidatív foszforilációnak a gátlásával és e folyamat blokkolásával jár a vékonybél falában hipoxia, phloridzin-monojódacetát-mérgezés során.

A fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértése, valamint a fehérjék elégtelen bevitele a szervezetben fehérjeéhezéshez, a fehérjeszintézis károsodásához, vérszegénységhez, hipoproteinémiához, ödémára való hajlamhoz és immunhiányhoz vezet. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg és a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy rendszer aktiválódása következtében megnövekszik a glükokortikoidok és a tiroxin képződése, amelyek serkentik a szöveti proteázokat és a fehérje lebomlását az izmokban, a gyomor-bél traktusban és a limfoid rendszerben. Ebben az esetben az aminosavak energiaszubsztrátként szolgálhatnak, ráadásul intenzíven kiürülnek a szervezetből, biztosítva a negatív nitrogénegyensúly kialakulását. A fehérjemobilizáció a disztrófia egyik oka, beleértve az izmokat, a nyirokcsomókat és a gyomor-bélrendszert, ami súlyosbítja a fehérjék lebomlását és felszívódását.

A fel nem osztott fehérje felszívódásával a szervezet allergiás reakciója lehetséges. Tehát a gyermekek mesterséges táplálása gyakran a szervezet allergizálásához vezet a tehéntejfehérjével és más fehérjetermékekkel kapcsolatban. A fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértésének okait, mechanizmusait és következményeit a 8. ábra mutatja be.

8. séma. A fehérjék hidrolízisének és felszívódásának megsértése
	Hidrolízis rendellenességek	Felszívódási zavar
Az okok	Gyulladások, daganatok, gyomor- és belek reszekciók, fokozott perisztaltika (idegrendszeri hatások, gyomor savasságának csökkenése, rossz minőségű ételek fogyasztása)
Mechanizmusok	Endopeptidázok (pepszin, tripszin, kimotripszin) és exopeptidázok (karbo-, amino- és dipeptidázok) hiánya	ATP-hiány (az aminosavak felszívódása aktív folyamat, és az ATP részvételével történik)
Hatások	Fehérje éhezés -> hypoproteinemia ödéma, vérszegénység; csökkent immunitás -> fogékonyság a fertőző folyamatokra; hasmenés, a hormontranszport zavara. A fehérjekatabolizmus aktiválása -\u003e az izmok, a nyirokcsomók, a gyomor-bél traktus atrófiája, majd a hidrolízis folyamatainak súlyosbodása és nemcsak a fehérjék, vitaminok, hanem más anyagok felszívódása is; negatív nitrogénmérleg. A fel nem bontott fehérje felszívódása -> a szervezet allergiása. Amikor a fel nem bontott fehérjék bejutnak a vastagbélbe, a bakteriális hasítási (bomlási) folyamatok fokozódnak az aminok (hisztamin, tiramin, kadaverin, putreszcin) és aromás toxikus vegyületek (indol, fenol, krezol, skatol) képződésével.

Az ilyen típusú kóros folyamatok magukban foglalják a szintézis elégtelenségét, a fokozott fehérjelebontást és az aminosavak átalakulásának zavarait a szervezetben.

• A fehérjeszintézis megsértése.

  A fehérjék bioszintézise a riboszómákon megy végbe. A transzfer RNS és ATP részvételével a riboszómákon primer polipeptid képződik, amelyben az aminosav zárványszekvenciáját a DNS határozza meg. Az albuminok, fibrinogén, protrombin, alfa- és béta-globulinok szintézise a májban történik; gamma-globulinok a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben termelődnek. A fehérjeszintézis zavarai fehérjeéhezés során (éhezés vagy károsodott hasítás és felszívódás következtében), májkárosodással (keringési zavarok, hipoxia, cirrhosis, toxikus-fertőző elváltozások, anabolikus hormonok hiánya) figyelhetők meg. Fontos ok az immunrendszer B-rendszerének örökletes károsodása, amelyben fiúknál a gamma-globulinok képződése gátolt (örökletes agammaglobulinemia).

  A fehérjeszintézis hiánya hipoproteinémiához, csökkent immunitáshoz, disztrófiás folyamatokhoz vezet a sejtekben, esetleg lelassítja a véralvadást a fibrinogén és a protrombin csökkenése miatt.

  A fehérjeszintézis növekedése az inzulin, androgének, szomatotropin túlzott termelése miatt következik be. Tehát az eozinofil sejteket magában foglaló hipofízis tumorral feleslegben lévő szomatotropin képződik, ami a fehérjeszintézis aktiválásához és a növekedési folyamatok növekedéséhez vezet. Ha a szomatotropin túlzott képződése nem teljes növekedésű szervezetben fordul elő, akkor a test és a szervek növekedése fokozódik, ami gigantizmus és makroszómia formájában nyilvánul meg. Ha felnőtteknél megnövekszik a szomatotropin szekréció, akkor a fehérjeszintézis növekedése a test kiálló részei (kezek, lábak, orr, fülek, felső ívek, alsó állkapocs stb.) növekedéséhez vezet. Ezt a jelenséget akromegáliának nevezik (a görög acros - tip, megalos - nagy szóból). A mellékvesekéreg retikuláris zónájának daganata, a hidrokortizon képződésének veleszületett hibája, valamint a herék daganata esetén fokozódik az androgének képződése és aktiválódik a fehérjeszintézis, ami az izomzat növekedésében nyilvánul meg a másodlagos nemi jellemzők mennyisége és korai kialakulása. A fehérjeszintézis növekedése a pozitív nitrogénegyensúly oka.

  Az allergiás és autoallergiás folyamatok során fokozódik az immunglobulinok szintézise.

  Egyes esetekben a fehérjeszintézis perverziója és olyan fehérjék képződése lehetséges, amelyek általában nem találhatók meg a vérben. Ezt a jelenséget paraproteinémiának nevezik. Paraproteinémia myeloma multiplexben, Waldenström-kórban, bizonyos gammopathiában figyelhető meg.

  Reuma, súlyos gyulladásos folyamatok, szívinfarktus, hepatitis esetén új, úgynevezett C-reaktív fehérje szintetizálódik. Nem immunglobulin, bár megjelenése a szervezet sejtkárosodás termékeire adott reakciójának köszönhető.

• Fokozott fehérje lebontás.

  A fehérjeéhezéssel a tiroxin és a glükokortikoidok képződésének izolált növekedése (hyperthyreosis, Itsenko-Cushing-szindróma és betegség), a szöveti katepsinek és a fehérje lebontás aktiválódik, elsősorban a harántcsíkolt izmok sejtjeiben, a nyirokcsomókban és a gyomor-bél traktusban. A keletkező aminosavak feleslegben ürülnek ki a vizelettel, ami hozzájárul a negatív nitrogénegyensúly kialakulásához. A tiroxin és a glükokortikoidok túlzott termelése az immunitás károsodásában és a fertőző folyamatokkal szembeni fokozott fogékonyságban, a különböző szervek (harántcsíkolt izmok, szív, nyirokcsomók, gyomor-bél traktus) disztrófiájában is megnyilvánul.

  A megfigyelések azt mutatják, hogy egy felnőtt szervezetében három hét alatt a fehérjék felére megújulnak az élelmiszerből származó aminosavak felhasználásával, valamint a bomlás és az újraszintézis következtében. McMurray (1980) szerint nitrogénegyensúly mellett napi 500 g fehérje szintetizálódik, azaz 5-ször több, mint amennyit a táplálékkal szállítunk. Ez az aminosavak újrafelhasználásával érhető el, beleértve azokat is, amelyek a szervezetben a fehérjék lebontása során keletkeznek.

  A fehérjék szintézisét és lebomlását fokozó folyamatokat és azok szervezetben gyakorolt ​​következményeit a 9. és 10. ábra mutatja be.

  10. séma. A nitrogén egyensúly megsértése
  	pozitív nitrogén egyensúly	Negatív nitrogén egyensúly
  Az okok	A szintézis növekedése, és ennek eredményeként a nitrogén szervezetből történő kiválasztásának csökkenése (az agyalapi mirigy daganatai, a mellékvesekéreg retikuláris zónája).	A szervezetben a fehérjelebontás túlsúlya, és ennek következtében a bevitelhez képest nagyobb mennyiségű nitrogén felszabadulása.
  Mechanizmusok	A fehérjeszintézist biztosító hormonok (inzulin, szomatotropin, androgén hormonok) fokozott termelése és szekréciója.	A fehérjekatabolizmust serkentő hormonok termelésének fokozása a szöveti kateinek aktiválásával (tiroxin, glükokortikoidok).
  Hatások	A növekedési folyamatok felgyorsulása, korai pubertás.	Disztrófia, beleértve a gyomor-bélrendszert, csökkent immunitás.

• Az aminosavak átalakulásának megsértése.

  A köztes csere során az aminosavak transzamináción, dezamináción, dekarboxilezésen mennek keresztül. A transzamináció célja új aminosavak képzése egy aminocsoport ketosavvá történő átvitelével. A legtöbb aminosav aminocsoportjának akceptorja az alfa-ketoglutársav, amely glutaminsavvá alakul. Ez utóbbi ismét aminocsoportot adhat. Ezt a folyamatot a transzaminázok szabályozzák, amelyek koenzimje a piridoxál-foszfát, a B 6-vitamin (piridoxin) származéka. A transzaminázok a citoplazmában és a mitokondriumban találhatók. Az aminocsoportok donora a glutaminsav, amely a citoplazmában található. A citoplazmából a glutaminsav a mitokondriumokba kerül.

  A transzaminációs reakciók gátlása hipoxia, B6-vitamin hiány esetén, beleértve a B6-vitamint részben szintetizáló bél mikroflóra elnyomását, szulfonamidokkal, ftivaziddal, valamint toxikus-fertőző májelváltozások esetén.

  Súlyos sejtkárosodás esetén nekrózissal (szívroham, hepatitis, hasnyálmirigy-gyulladás) a citoplazmából származó transzaminázok nagy mennyiségben belépnek a vérbe. Tehát akut hepatitisben McMurray (1980) szerint a glutamát-allanin transzferáz aktivitása a vérszérumban 100-szorosára nő.

  Az aminosavak pusztulásához (degradációjukhoz) vezető fő folyamat az aminálásmentesség, mely során amino-oxidáz enzimek hatására ammónia és ketosav képződik, amelyek a trikarbonsav körfolyamatban tovább alakulnak CO 2-vé, ill. H 2 0. A hipoxia, hypovitaminosis C, PP, B 2, B 6 ezen az úton gátolja az aminosavak lebomlását, ami hozzájárul a vérben való növekedéshez (aminoacidémia) és a vizelettel történő kiválasztásához (aminoaciduria). Általában, ha a deamináció blokkolva van, az aminosavak egy része dekarboxiláción megy keresztül számos biológiailag aktív amin képződésével - hisztamin, szerotonin, gamma-amino-vajsav, tiramin, DOPA stb. A dekarboxiláció gátolt pajzsmirigy-túlműködésben és a glükokortikoidok feleslegében.

Az aminosavak dezaminációja következtében ammónia képződik, amely kifejezett citotoxikus hatással rendelkezik, különösen az idegrendszer sejtjei számára. A szervezetben számos kompenzációs folyamat alakult ki, amelyek biztosítják az ammónia megkötését. A májban a karbamid ammóniából szintetizálódik, amely viszonylag ártalmatlan termék. A sejtek citoplazmájában az ammónia a glutaminsavhoz kötve glutamint képez. Ezt a folyamatot amidálásnak nevezik. A vesékben az ammónia hidrogénionnal egyesül, és ammóniumsók formájában ürül ki a vizelettel. Ez az ammóniogenezisnek nevezett folyamat egyben fontos élettani mechanizmus is a sav-bázis egyensúly fenntartására.

Így a máj dezaminációs és szintetikus folyamatai következtében a nitrogén anyagcsere olyan végtermékei keletkeznek, mint az ammónia és a karbamid. A trikarbonsavciklusban a fehérjék köztes metabolizmusának termékei - acetil-koenzim-A, alfa-ketoglutarát, szukcinil-koenzim-A, fumarát és oxálacetát - ATP, víz és CO 2 képződik a trikarbonsavciklusban.

A nitrogén anyagcsere végtermékei különböző módon ürülnek ki a szervezetből: karbamid és ammónia - főként vizelettel; víz vizelettel, a tüdőn keresztül és izzadás; CO 2 - főként a tüdőn keresztül, valamint vizelettel és verejtékkel sók formájában. Ezek a nitrogént tartalmazó nem fehérje anyagok alkotják a maradék nitrogént. Normális esetben a vér tartalma 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

A fehérje anyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértésének fő jelensége a nem fehérje vér nitrogénszintjének növekedése (hiperazotémia). Az eredettől függően a hiperazotémia termelődésre (máj) és retencióra (vese) osztható.

A termelési hiperazotémiát májkárosodás (gyulladás, mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), hipoproteinémia okozza. Ebben az esetben a karbamid szintézise megzavarodik, és az ammónia felhalmozódik a szervezetben, citotoxikus hatást biztosítva.

Retenciós hiperazotémia vesekárosodással (gyulladás, keringési zavarok, hipoxia), vizeletkiáramlás zavarával fordul elő. Ez visszatartáshoz és a maradék nitrogén növekedéséhez vezet a vérben. Ezt a folyamatot a nitrogéntartalmú termékek (bőrön, gyomor-bél traktuson, tüdőn keresztül) történő kiválasztódásának alternatív útvonalainak aktiválásával kombinálják. Retenciós hiperazotémia esetén a maradék nitrogén növekedése elsősorban a karbamid felhalmozódása miatt következik be.

A karbamid képződésében és a nitrogéntartalmú termékek kiválasztásában fellépő zavarok a víz- és elektrolitháztartás zavaraival, a szervezet szerveinek és rendszereinek, különösen az idegrendszer működésének zavarával járnak együtt. Talán máj- vagy urémiás kóma kialakulása.

A hiperazotémia okait, mechanizmusait és a szervezetben végbemenő változásokat a 11. séma mutatja be.

11. séma. A fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértése
HIPERAZOTÉMIA
	Máj (produktív)	Vese (retenció)
Az okok	Májkárosodás (mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), fehérjeéhezés	A karbamid képződésének megsértése a májban
Mechanizmusok	Vesegyulladás, keringési zavarok, vizeletkiáramlási zavarok	A nitrogéntartalmú termékek elégtelen kiválasztása a vizeletben
Változások a szervezetben	Hatások- A szervek és rendszerek, különösen az idegrendszer működési zavarai. Talán máj- vagy urémiás kóma kialakulása. Kompenzációs mechanizmusok- Amidáció a sejtekben, ammóniogenezis a vesékben, nitrogéntartalmú termékek kiválasztása alternatív módon (bőrön, nyálkahártyán, gyomor-bél traktuson keresztül)

Forrás: Ovsyannikov V.G. Kóros élettan, tipikus kóros folyamatok. oktatóanyag. Szerk. Rosztovi Egyetem, 1987. - 192 p.