Az új gyógyszerek kifejlesztésének szakaszai. Új gyógyszer létrehozásának módjai

Az új gyógyszerek kifejlesztése egy sor egymást követő gyógyszert tartalmaz szakasz.

Első fázis amelynek célja a ígéretes vegyületek keresése esetleg gyógyhatású. A főbb útvonalakat fentebb vázoltuk.

Második fázis- ez a biológiai aktivitás preklinikai vizsgálata további vizsgálatra kijelölt anyagok. Egy anyag preklinikai vizsgálata farmakológiai és toxikológiai részekre oszlik.

Cél farmakológiai kutatás- nemcsak a gyógyszer terápiás hatékonyságának és a testrendszerekre gyakorolt ​​hatásának meghatározása, hanem a farmakológiai aktivitással összefüggő lehetséges mellékhatások is.

Nál nél toxikológiai vizsgálatok megállapítani a kísérleti állatok természetét és lehetséges károsító hatásait. Kioszt három szakaszban toxikológiai vizsgálatok: 1) a gyógyszer toxicitásának vizsgálata egyetlen injekcióval; 2) egy anyag krónikus toxicitásának meghatározása 1 éves vagy hosszabb ideig tartó ismételt alkalmazás esetén; 3) a vegyület specifikus hatásának megállapítása (onkogenitás, mutagenitás, magzatra gyakorolt ​​hatások stb.).

A harmadik szakasz - klinikai vizsgálatokúj gyógyászati ​​anyag. Megtartott terápiás vagy profilaktikus hatásosság, tolerálhatóság értékelése, meghatározza a gyógyszer adagját és alkalmazási rendjét, valamint összehasonlító jellemzőket más gyógyszerekkel. A klinikai vizsgálatok során, négy fázis.

NÁL NÉL fázis I meghatározza a vizsgált gyógyszer tolerálhatóságát és terápiás hatását korlátozott számú beteg (5-10 fő), valamint egészséges önkénteseknél.

NÁL NÉL fázis II klinikai vizsgálatokat végeznek betegcsoporton (100-200 fő), valamint a kontrollcsoportban. A megbízható adatok megszerzéséhez használja "kettős vak" módszer amikor sem a beteg, sem az orvos, hanem csak a vizsgálat vezetője tudja, hogy melyik gyógyszert használják. Egy új farmakológiai gyógyszer hatékonysága és tolerálhatósága placebóhoz vagy hasonló hatású gyógyszerhez képest.

cél fázis III A tesztelés célja további információk beszerzése a vizsgált farmakológiai hatóanyagról. Ezzel párhuzamosan kutatások is zajlanak több száz vagy akár több ezer beteg fekvő- és járóbeteg-ellátásban egyaránt. Átfogó klinikai vizsgálatok után a Farmakológiai Bizottság ajánlást ad a gyakorlati felhasználásra.

fázis IV kutatások egy-egy gyógyszer gyakorlati hatását vizsgálják különféle helyzetekben, különös tekintettel a vizsgálati készítmények mellékhatásaira vonatkozó adatok gyűjtésére és elemzésére.

Megtekintve: 12173 | Hozzáadva: 2013. március 24

A gyógyszerek forrásai lehetnek:

• Kémiai szintézis termékei. Jelenleg a legtöbb gyógyszert ilyen módon szerzik be. A kémiai szintézis termékei között többféle módon is találhatunk gyógyszereket:
• farmakológiai szűrés. nak nekképernyő- szitál). Egy módszer bizonyos típusú farmakológiai aktivitású anyagok keresésére a vegyészek által külön megrendelésre szintetizált különféle kémiai vegyületek között. A farmakológiai szűrést először Domagk német tudós alkalmazta, aki az IG-FI vegyipari konszernben dolgozott, és antimikrobiális szereket keresett a szövetfestéshez szintetizált vegyületek között. Az egyik ilyen festék, a vörös sztreptocid antimikrobiális hatásúnak bizonyult. Így fedezték fel a szulfa-gyógyszereket. A szűrés rendkívül időigényes és költséges folyamat: egyetlen gyógyszer kimutatásához több száz vagy több ezer vegyületet kell megvizsgálnia a kutatónak. Tehát Paul Ehrlich az antiszifilitikus szerek keresése során körülbelül 1000 arzén és bizmut szerves vegyületét tanulmányozta, és csak a 606. gyógyszer, a salvarsan bizonyult elég hatékonynak. Jelenleg a szűréshez legalább 10 000 kiindulási vegyület szintetizálása szükséges, hogy nagyobb biztonsággal higgyük, van köztük egy (!) potenciálisan hatékony gyógyszer.
• A gyógyszerek molekuláris tervezése. A pásztázó tomográfia és a röntgendiffrakciós elemzés megalkotása, a számítógépes technológiák fejlődése lehetővé tette a receptorok és enzimek aktív központjairól háromdimenziós képek készítését, és azokhoz olyan molekulák kiválasztását, amelyek konfigurációja pontosan megfelel az alakjuknak. A molekuláris tervezéshez nincs szükség több ezer vegyület szintézisére és tesztelésére. A kutató azonnal létrehoz több olyan molekulát, amelyek ideálisan illeszkednek a biológiai szubsztráthoz. Ez a módszer azonban gazdasági költségét tekintve nem alacsonyabb, mint a szűrés. A vírusellenes gyógyszerek új csoportját, a neuraminidáz inhibitorokat molekuláris tervezési módszerrel állították elő.
• A tápanyagok szaporodása. Így közvetítő szereket kaptak - adrenalint, noradrenalint, prosztaglandinokat; agyalapi mirigy hormonok (oxitocin, vazopresszin), pajzsmirigy, mellékvese aktivitású szerek.
• Már ismert aktivitású molekulák célzott módosítása. Például azt találták, hogy a fluoratomok bevitele a gyógyszermolekulákba általában növeli azok aktivitását. A kortizol fluorozásával erős glükokortikoid készítményeket hoztak létre, a kinolonok fluorozásával a legaktívabb antimikrobiális szereket, a fluorokinolonokat kapták.
• Farmakológiailag aktív metabolitok szintézise. A nyugtató diazepam anyagcseréjének vizsgálatakor azt találták, hogy a májban egy nyugtató hatású anyag, az oxazepam képződik belőle. Jelenleg az oxazepámot szintetizálják és külön gyógyszerként állítják elő.
• Véletlen leletek ("serendipity" módszer). A módszer nevét Horace Walpole „Serendi három hercegnője” című meséjéről kapta. Ezek a nővérek gyakran sikeres felfedezéseket tettek, és szándékosan maguk találtak megoldást a problémákra. A gyógyszer megszerzésének "serendipity" példája a penicillin létrehozása, ami nagyrészt annak volt köszönhető, hogy A. Fleming véletlenül felhívta a figyelmet arra, hogy a mikroorganizmusok elpusztultak egy penészes csészében, amelyet karácsonykor a termosztátban felejtettek el. Néha a véletlen felfedezések egy hiba eredményeként születnek. Például tévesen azt hitték, hogy a fenitoin görcsoldó hatása annak a ténynek köszönhető, hogy folsav antagonista, a Glaxo Wellcome alkalmazottai a lamotrigint, egy új görcsoldó szert szintetizálták. Kiderült azonban, hogy egyrészt a fenitoin hatása nem kapcsolódik a folsavhoz, másrészt maga a lamotrigin nem befolyásolja a folsav metabolizmusát.
• Növényi alapanyagok összetevői. Számos növény tartalmaz hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagokat, és egyre több új vegyület felfedezése a mai napig tart. A gyógynövényekből származó gyógyszerek széles körben ismert példái az ópiummákból izolált morfium ( Papaversomniferum), a belladonnából származó atropin Atropanadragulya).
• Állati szövetek. Egyes hormonkészítményeket állati szövetekből nyerik - az inzulint a sertések hasnyálmirigyének szöveteiből, az ösztrogéneket a mének vizeletéből, az FSH-t a nők vizeletéből.
• A mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei. A sztatinok csoportjába tartozó számos antibiotikumot, érelmeszesedés kezelésére szolgáló gyógyszert különféle gombák és baktériumok tápfolyadékából nyernek.
• Ásványi nyersanyagok. Az olajfinomítás melléktermékeiből nyerik a vazelint, amelyet kenőcs alapként használnak.

Minden gyógyszernek a gyakorlati gyógyászatban való felhasználása előtt át kell esnie egy bizonyos vizsgálati és regisztrációs eljáráson, amely egyrészt garantálná a gyógyszer hatékonyságát e patológia kezelésében, másrészt biztonságosságát . A gyógyszerek bevezetése több szakaszra oszlik (lásd az 1. táblázatot).

A 2. séma a kábítószer-mozgás főbb szakaszait mutatja be fejlesztése és tanulmányozása során. A III. fázisú klinikai vizsgálatok befejezése után a dokumentáció ismét a Gyógyszerészeti Bizottság elé kerül (a teljes dosszié terjedelme legfeljebb 1 millió oldal lehet), és 1-2 éven belül bekerül a Gyógyszer- és Orvostechnikai Készülékek Állami Nyilvántartásába. . Csak ezt követően van joga a gyógyszeripari konszernnek megkezdeni a gyógyszer ipari gyártását és a gyógyszertári hálózaton keresztül történő forgalmazását.
1. táblázat: Az új gyógyszerek kifejlesztésének főbb szakaszainak rövid leírása.

Színpad	rövid leírása
Preklinikai vizsgálatok (»4 év) Az anyagokat a befejezés után vizsgálatra benyújtják a Farmakológiai Bizottsághoz, amely engedélyezi a klinikai vizsgálatok lefolytatását.	In vitro kutatás és gyógyászati ​​anyag létrehozása; Állatkísérletek (legalább 2 faj, amelyek közül az egyik nem rágcsáló). Kutatási program: A gyógyszer farmakológiai profilja (hatásmechanizmus, farmakológiai hatások és szelektivitásuk); Akut és krónikus gyógyszertoxicitás; Teratogén hatás (nem öröklődő hibák az utódokban); Mutagén hatás (öröklött hibák az utódokban); Karcinogén hatás (tumorsejt átalakulás).
Klinikai vizsgálatok (» 8-9 év) 3 fázist tartalmaz. A dokumentációnak a Farmakológiai Bizottság általi vizsgálata az egyes fázisok befejezése után történik. A gyógyszert bármely szakaszban ki lehet vonni.	I. FÁZIS. BIZTONSÁGOS AZ ANYAG? A farmakokinetikát és a gyógyszer hatásának a dózistól való függőségét kis számú (20-50 fő) egészséges önkéntesen vizsgálják. FÁZIS II. AZ ANYAG HATÁSA A BETEGTESTBEN? Korlátozott számú betegen (100-300 fő) végezzük. Határozza meg a beteg személy terápiás dózisainak tolerálhatóságát és a várható nemkívánatos hatásokat. FÁZIS III. HATÉKONY AZ ANYAG? Végezzen nagy számú beteget (legalább 1000-5000 fő). Meghatározzák a hatás súlyosságának mértékét, tisztázzák a nemkívánatos hatásokat.

2. séma. A kutatás főbb szakaszai és a gyógyszer bevezetése az orvosi gyakorlatba.
A gyógyszerértékesítéssel párhuzamosan azonban a gyógyszeripari konszern IV. fázisú klinikai vizsgálatokat (utómarketing vizsgálatokat) szervez. Ennek a fázisnak a célja a gyógyszer ritka, de potenciálisan veszélyes mellékhatásainak azonosítása. Ebben a fázisban mindannyian a gyógyszert felíró orvosok és az azt használó páciensek vesznek részt. Súlyos hiányosságok feltárása esetén a konszern visszavonhatja a gyógyszert. Például miután az új, harmadik generációs fluorokinolon grepafloxacin sikeresen átment a tesztelés minden szakaszán, és forgalomba került, a gyártó kevesebb mint egy éven belül visszahívta a gyógyszert. A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során megállapították, hogy a grepafloxacin halálos aritmiák okozója.
A klinikai vizsgálatok megszervezése és lefolytatása során a következő követelményeket kell teljesíteni:

• A vizsgálatot ellenőrizni kell – i.e. A vizsgált gyógyszercsoporttal párhuzamosan olyan csoportot kell toborozni, amely standard összehasonlító gyógyszert (pozitív kontroll) vagy olyan inaktív gyógyszert kap, amely megjelenésében utánozza a vizsgált gyógyszert (placebo kontroll). Erre azért van szükség, hogy kiküszöböljük az önhipnózis elemét a gyógyszer kezelésében. A vezérlés típusától függően a következők vannak:
• Egyszerű vakvizsgálat: a beteg nem tudja, hogy új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert (placebót) szed.
• Kettős vak vizsgálat: sem a beteg, sem a gyógyszereket kiadó és azok hatását értékelő orvos nem tudja, hogy a beteg új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert kap-e. Csak a tanulmány vezetője rendelkezik ezzel az információval.
• Hármas vak vizsgálat: sem a páciens, sem az orvos és a vizsgálatvezető nem tudja, melyik csoportot kezelik az új gyógyszerrel és melyiket a kontroll szerekkel. Az erről szóló információ független megfigyelőtől származik.
• A vizsgálatot véletlenszerűen kell elvégezni – pl. a betegek homogén csoportját véletlenszerűen kísérleti és kontrollcsoportokra kell osztani.
• A tanulmányt a Helsinki Nyilatkozatban meghatározott összes etikai normának és elvnek megfelelően kell megszervezni.

A gyógyszerek forrásai lehetnek:

Kémiai szintézis termékei. Jelenleg a legtöbb gyógyszert ilyen módon szerzik be. A kémiai szintézis termékei között többféle módon is találhatunk gyógyszereket:

farmakológiai szűrés. nak nek képernyő- szitál). Egy módszer bizonyos típusú farmakológiai aktivitású anyagok keresésére a vegyészek által külön megrendelésre szintetizált különféle kémiai vegyületek között. A farmakológiai szűrést először Domagk német tudós alkalmazta, aki az IG-FI vegyipari konszernben dolgozott, és antimikrobiális szereket keresett a szövetfestéshez szintetizált vegyületek között. Az egyik ilyen festék, a vörös sztreptocid antimikrobiális hatásúnak bizonyult. Így fedezték fel a szulfa-gyógyszereket. A szűrés rendkívül időigényes és költséges folyamat: egyetlen gyógyszer kimutatásához több száz vagy több ezer vegyületet kell megvizsgálnia a kutatónak. Tehát Paul Ehrlich az antiszifilitikus szerek keresése során körülbelül 1000 arzén és bizmut szerves vegyületét tanulmányozta, és csak a 606. gyógyszer, a salvarsan bizonyult elég hatékonynak. Jelenleg a szűréshez legalább 10 000 kiindulási vegyület szintetizálása szükséges, hogy nagyobb biztonsággal higgyük, van köztük egy (!) potenciálisan hatékony gyógyszer.

A gyógyszerek molekuláris tervezése. A pásztázó tomográfia és a röntgendiffrakciós elemzés megalkotása, a számítógépes technológiák fejlődése lehetővé tette a receptorok és enzimek aktív központjairól háromdimenziós képek készítését, és ezekhez olyan molekulák kiválasztását, amelyek konfigurációja pontosan megegyezik az alakjukkal. A molekuláris tervezéshez nincs szükség több ezer vegyület szintézisére és tesztelésére. A kutató azonnal létrehoz több olyan molekulát, amelyek ideálisan illeszkednek a biológiai szubsztráthoz. Ez a módszer azonban gazdasági költségét tekintve nem alacsonyabb, mint a szűrés. A vírusellenes gyógyszerek új csoportját, a neuraminidáz inhibitorokat molekuláris tervezési módszerrel állították elő.

A tápanyagok szaporodása. Így közvetítő szereket kaptak - adrenalint, noradrenalint, prosztaglandinokat; agyalapi mirigy hormonok (oxitocin, vazopresszin), pajzsmirigy, mellékvese aktivitású szerek.

Már ismert aktivitású molekulák célzott módosítása. Például azt találták, hogy a fluoratomok bevitele a gyógyszermolekulákba általában növeli azok aktivitását. A kortizol fluorozásával erős glükokortikoid készítményeket hoztak létre, a kinolonok fluorozásával a legaktívabb antimikrobiális szereket, a fluorokinolonokat kapták.

Farmakológiailag aktív metabolitok szintézise. A nyugtató diazepam anyagcseréjének vizsgálatakor azt találták, hogy a májban egy nyugtató hatású anyag, az oxazepam képződik belőle. Jelenleg az oxazepámot szintetizálják és külön gyógyszerként állítják elő.

Véletlen leletek ("serendipity" módszer). A módszer nevét Horace Walpole „Serendi három hercegnője” című meséjéről kapta. Ezek a nővérek gyakran sikeres felfedezéseket tettek, és szándékosan maguk találtak megoldást a problémákra. A gyógyszer megszerzésének "serendipity" példája a penicillin létrehozása, ami nagyrészt annak volt köszönhető, hogy A. Fleming véletlenül felhívta a figyelmet arra, hogy a mikroorganizmusok elpusztultak egy penészes csészében, amelyet karácsonykor a termosztátban felejtettek el. Néha a véletlen felfedezések egy hiba eredményeként születnek. Például tévesen azt hitték, hogy a fenitoin görcsoldó hatása annak köszönhető, hogy folsav antagonista, a GlaxoWellcome munkatársai a lamotrigint, egy új görcsoldó szert szintetizálták. Kiderült azonban, hogy egyrészt a fenitoin hatása nem kapcsolódik a folsavhoz, másrészt maga a lamotrigin nem befolyásolja a folsav metabolizmusát.

Növényi alapanyagok összetevői. Számos növény tartalmaz hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagokat, és egyre több új vegyület felfedezése a mai napig tart. A gyógynövényekből származó gyógyszerek széles körben ismert példái az ópiummákból izolált morfium ( Papaver somniferum), a belladonnából származó atropin Atropa nadragulya).

Állati szövetek. Néhány hormonkészítményt állati szövetekből nyernek - inzulint a sertések hasnyálmirigyének szöveteiből, ösztrogéneket mének vizeletéből, FSH-t a nők vizeletéből.

A mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei. A sztatinok csoportjába tartozó számos antibiotikumot, érelmeszesedés kezelésére szolgáló gyógyszert különféle gombák és baktériumok tápfolyadékából nyernek.

Ásványi nyersanyagok. Az olajfinomítás melléktermékeiből nyerik a vazelint, amelyet kenőcs alapként használnak.

Minden gyógyszernek a gyakorlati gyógyászatban való felhasználása előtt át kell esnie egy bizonyos vizsgálati és regisztrációs eljáráson, amely egyrészt garantálná a gyógyszer hatékonyságát ennek a patológiának a kezelésében, másrészt biztonságosságát. A gyógyszerek bevezetése több szakaszra oszlik (lásd az 1. táblázatot).

A 2. séma a kábítószer-mozgás főbb szakaszait mutatja be fejlesztése és tanulmányozása során. A klinikai vizsgálatok III. szakaszának befejezése után a dokumentáció ismét a Gyógyszerészeti Bizottság elé kerül (a teljes dosszié terjedelme legfeljebb 1 millió oldal lehet), és 1-en belül bekerül a Gyógyszer- és Orvostechnikai Készülékek Állami Nyilvántartásába. 2 év. Csak ezt követően van joga a gyógyszeripari konszernnek megkezdeni a gyógyszer ipari gyártását és a gyógyszertári hálózaton keresztül történő forgalmazását.

1. táblázat: Az új gyógyszerek kifejlesztésének főbb szakaszainak rövid leírása.

Színpad	rövid leírása
Preklinikai vizsgálatok (4 év) Az anyagokat a befejezés után vizsgálatra benyújtják a Farmakológiai Bizottsághoz, amely engedélyezi a klinikai vizsgálatok lefolytatását.	In vitro kutatás és gyógyászati ​​anyag létrehozása; Állatkísérletek (legalább 2 faj, amelyek közül az egyik nem rágcsáló). Kutatási program: A gyógyszer farmakológiai profilja (hatásmechanizmus, farmakológiai hatások és szelektivitásuk); Akut és krónikus gyógyszertoxicitás; Teratogén hatás (nem öröklődő hibák az utódokban); Mutagén hatás (öröklött hibák az utódokban); Karcinogén hatás (tumorsejt átalakulás).
Klinikai vizsgálatok (8-9 év) 3 fázist tartalmaz. A dokumentációnak a Farmakológiai Bizottság általi vizsgálata az egyes fázisok befejezése után történik. A gyógyszert bármely szakaszban ki lehet vonni.	I. FÁZIS. BIZTONSÁGOS AZ ANYAG? A farmakokinetikát és a gyógyszer hatásának a dózistól való függőségét kis számú (20-50 fő) egészséges önkéntesen vizsgálják. FÁZIS II. AZ ANYAG HATÁSA A BETEGTESTBEN? Korlátozott számú betegen (100-300 fő) végezzük. Határozza meg a beteg személy terápiás dózisainak tolerálhatóságát és a várható nemkívánatos hatásokat. FÁZIS III. HATÉKONY AZ ANYAG? Végezzen nagy számú beteget (legalább 1000-5000 fő). Meghatározzák a hatás súlyosságának mértékét, tisztázzák a nemkívánatos hatásokat.

2. séma. A kutatás főbb szakaszai és a gyógyszer bevezetése az orvosi gyakorlatba.

A gyógyszerértékesítéssel párhuzamosan azonban a gyógyszeripari konszern megszervezi a klinikai vizsgálatok IV. szakaszát (utómarketing vizsgálatok). Ennek a fázisnak a célja a gyógyszer ritka, de potenciálisan veszélyes mellékhatásainak azonosítása. Ebben a fázisban mindannyian a gyógyszert felíró orvosok és az azt használó páciensek vesznek részt. Súlyos hiányosságok feltárása esetén a konszern visszavonhatja a gyógyszert. Például miután az új, harmadik generációs fluorokinolon grepafloxacin sikeresen átment a tesztelés minden szakaszán, és forgalomba került, a gyártó kevesebb mint egy éven belül visszahívta a gyógyszert. A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során megállapították, hogy a grepafloxacin halálos aritmiák okozója.

A klinikai vizsgálatok megszervezése és lefolytatása során a következő követelményeket kell teljesíteni:

A vizsgálatot ellenőrizni kell – i.e. A vizsgált gyógyszercsoporttal párhuzamosan olyan csoportot kell toborozni, amely standard összehasonlító gyógyszert (pozitív kontroll) vagy olyan inaktív gyógyszert kap, amely megjelenésében utánozza a vizsgált gyógyszert (placebo kontroll). Erre azért van szükség, hogy kiküszöböljük az önhipnózis elemét a gyógyszer kezelésében. A vezérlés típusától függően a következők vannak:

Egyszerű vakvizsgálat: a beteg nem tudja, hogy új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert (placebót) szed.

Kettős vak vizsgálat: sem a beteg, sem a gyógyszereket kiadó és azok hatását értékelő orvos nem tudja, hogy a beteg új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert kap-e. Csak a tanulmány vezetője rendelkezik ezzel az információval.

Hármas vak vizsgálat: sem a páciens, sem az orvos és a vizsgálatvezető nem tudja, melyik csoportot kezelik az új gyógyszerrel és melyiket a kontroll szerekkel. Az erről szóló információ független megfigyelőtől származik.

A vizsgálatot véletlenszerűen kell elvégezni – pl. a betegek homogén csoportját véletlenszerűen kísérleti és kontrollcsoportokra kell osztani.

A tanulmányt a Helsinki Nyilatkozatban meghatározott összes etikai normának és elvnek megfelelően kell megszervezni.

Ismeretes, hogy az új gyógyszerek létrehozásának folyamatában általában két fő meghatározó tényező van - objektív és szubjektív. Ezen tényezők mindegyike fontos a maga módján, de csak akkor lehet elérni bármely gyógyszerészeti kutatás végső célját - új gyógyszer beszerzését, ha az erővektoruk egyirányú.

A szubjektív tényezőt elsősorban a kutató tudományos problémával való foglalkozás iránti vágya, műveltsége, képzettsége és tudományos tapasztalata határozza meg. A folyamat objektív oldala az életminőség szintjét befolyásolni képes kiemelt és ígéretes kutatási területek kiválasztásához (azaz az életminőség-indexhez), valamint a kereskedelmi vonzerőhöz kapcsolódik.

A szubjektív tényező részletes vizsgálata végül az egyik legizgalmasabb filozófiai kérdésre való válaszadásból fakad: milyen helyet kapott Őfelsége az ügy abban, hogy ez a bizonyos kutató (vagy kutatócsoport) a megfelelő időben és a megfelelő időben járt. a megfelelő hely egy adott gyógyszer fejlesztése szempontjából? E tényező jelentőségének egyik feltűnő történelmi példája az antibiotikumok és a lizozim A. Fleming általi felfedezésének története. Ezzel kapcsolatban annak a laboratóriumnak a vezetője, amelyben Fleming dolgozott, ezt írta: „Az angol antibiotikumok atyja iránti minden tiszteletem ellenére azt kell mondanom, hogy egyetlen magát tisztelő laboráns, és még inkább egy bakteriológus soha nem engedné meg. magát, hogy kísérletezzen egy olyan tisztaságú Petri-csészével, hogy penészgomba nőhet benne. És ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a penicillin létrehozása 1942-ben történt, i.e. A második világháború tetőpontján, következésképpen a kórházi lőtt sebek fertőző szövődményeinek csúcspontján, amikor az emberiségnek minden eddiginél nagyobb szüksége volt egy rendkívül hatékony antibakteriális gyógyszerre, önkéntelenül is felvetődik a gondviselés gondolata.

Ami az objektív tényezőt illeti, annak megértése jobban alkalmas a logikai ok-okozati elemzésre. Ez pedig azt jelenti, hogy egy új gyógyszer kifejlesztésének szakaszában a tudományos kutatás irányát meghatározó kritériumok kerülnek előtérbe. Ebben a folyamatban a legfontosabb tényező az akut orvosi szükséglet, vagy a lehetőség új vagy régi kezelések fejlesztésére, amelyek végső soron befolyásolhatják az életminőséget. Jó példa erre új, hatékony rákellenes, szív- és érrendszeri, hormonális gyógyszerek, valamint a HIV-fertőzés elleni küzdelem eszközeinek kifejlesztése. Ideje emlékeztetni erre Az életminőség szintjének mutatója az ember fizikai és érzelmi állapota, intellektuális aktivitása, jó közérzete és élettel való elégedettsége, társadalmi aktivitása és elégedettségének mértéke. Meg kell jegyezni, hogy az életminőség-index közvetlenül kapcsolódik a betegség súlyosságához, amely meghatározza a társadalom anyagi költségeit a kórházi kezeléssel, a betegellátással, a terápia költségeivel és a krónikus patológia kezelésével.

A gyógyszer kereskedelmi vonzerejét egy adott patológia előfordulási gyakorisága, súlyossága, a kezelési költségek összege, az ebben a betegségben szenvedő betegek mintanagysága, a terápia időtartama, a betegek életkora stb. Ezenkívül számos árnyalat kapcsolódik a fejlesztő és a leendő gyártó logisztikai és pénzügyi lehetőségeihez. Ezt az a tény határozza meg, hogy egyrészt a fejlesztő a tudományos kutatásra szánt pénzeszközök nagy részét a megszerzett és legerősebb piaci pozíciók megőrzésére költi (ahol általában már ő a vezető); másodszor, egy új gyógyszer kifejlesztésének élén áll a becsült költségek és a fejlesztő által a gyógyszer eladásából várható nyereség valós számai közötti arány, valamint e két paraméter időbeli aránya. Tehát, ha 1976-ban a gyógyszergyárak átlagosan körülbelül 54 millió dollárt költöttek kutatásra és egy új gyógyszer kiadására, akkor már 1998-ban - csaknem 597 millió dollárt.

Egy új gyógyszer kifejlesztésének és forgalomba hozatalának folyamata átlagosan 12-15 évig tart. Az új gyógyszerek kifejlesztésének költségeinek növekedése a társadalom gyógyszerminőségi és -biztonsági követelményeinek szigorodásával jár. Ezen túlmenően, ha összehasonlítjuk a gyógyszeripar kutatás-fejlesztési költségeit más jövedelmező üzletágakkal, különösen a rádióelektronikával, akkor kiderül, hogy ezek kétszerese, más iparágakkal összehasonlítva pedig hatszor magasabbak.

Új gyógyszerek felfedezésének módszertana

A közelmúltban az új gyógyszerek felfedezésének fő módszere a meglévő vagy újonnan szintetizált kémiai vegyületek elemi empirikus szűrése volt. Természetesen a természetben nem létezhet "tiszta" empirikus szűrés, hiszen minden vizsgálat végső soron korábban felhalmozott tényszerű, kísérleti és klinikai anyagokon alapul. Az ilyen szűrések szembetűnő történelmi példája a P. Ehrlich által 10 ezer arzénvegyület között végzett antiszifilitikus szerek keresése, amely a salvarsan gyógyszer megalkotásával zárult.

A modern high-tech megközelítések magukban foglalják a HTS módszer (High Through-put Screening) alkalmazását, azaz. egy új, rendkívül hatékony gyógyszervegyület empirikus tervezésének módszere. Az első szakaszban, nagy sebességű számítógépes technológia segítségével, több százezer anyag aktivitását tesztelik a vizsgált molekulához viszonyítva (ez leggyakrabban a receptor molekuláris szerkezetét jelenti). A második szakaszban a strukturális tevékenységet közvetlenül modellezik speciális programok, például a QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) segítségével. Ennek a folyamatnak a végeredménye a legmagasabb aktivitású anyag létrehozása minimális mellékhatásokkal és anyagköltséggel. A modellezés két irányban haladhat. Az első egy ideális "kulcs" (azaz közvetítő) felépítése, amely alkalmas természetes természetes "zár" (azaz receptor) számára. A második egy „zár” építése a meglévő természetes „kulcs” alatt. Az erre a célra használt tudományos megközelítések sokféle technológián alapulnak, kezdve a molekuláris genetikától és az NMR-módszerektől az aktív molekula közvetlen számítógépes szimulációjáig három dimenzióban, CAD (Computer Assisted Design) programok segítségével. A potenciális biológiailag aktív anyagok tervezésének és szintetizálásának folyamata azonban végül is a kutató intuícióján és tapasztalatán alapul.

Amint egy ígéretes kémiai vegyületet szintetizálnak, szerkezetét és tulajdonságait megállapították, folytassa a következővel preklinikai stádiumállatkísérletek. Tartalmazza a kémiai szintézis folyamatának leírását (a gyógyszer szerkezetére és tisztaságára vonatkozó adatok megadva), a kísérleti farmakológiát (vagyis a farmakodinamikát), a farmakokinetika, az anyagcsere és a toxicitás vizsgálatát.

Kiemeljük a preklinikai szakasz fő prioritásait. Mert farmakodinamika a gyógyszer és metabolitjai specifikus farmakológiai aktivitásának vizsgálata (beleértve a hatások sebességének, időtartamának, reverzibilitásának és dózisfüggésének meghatározását modellkísérletekben in vivo, ligandum-receptor kölcsönhatások, befolyás a főbb fiziológiai rendszerekre: idegrendszeri, mozgásszervi, genitourináris és kardiovaszkuláris); számára farmakokinetikájaés anyagcsere- ez a felszívódás, eloszlás, fehérjekötődés, biotranszformáció és kiválasztás vizsgálata (beleértve az elimináció (Kel), a felszívódás (Ka), a kiválasztás (Kex), a gyógyszer clearance, a koncentráció-idő görbe alatti terület sebességi állandóinak kiszámítását, stb.); számára toxikológia- ez az akut és krónikus toxicitás (legalább kétféle kísérleti állat esetében), rákkeltő hatás, mutagenitás, teratogén hatás meghatározása.

A tapasztalatok azt mutatják, hogy a tesztelés során a jelölt anyagok mintegy felét éppen az alacsony stabilitás, nagy mutagenitás, teratogén stb. miatt utasítják el. A preklinikai vizsgálatok, valamint a klinikai vizsgálatok feltételesen négy fázisra (szakaszra) oszthatók:

Preklinikai vizsgálatok (I. szakasz) (Ígéretes anyagok kiválasztása)

1.Szabadalmi lehetőségek felmérése és szabadalom igénylése.

2.Alapvető farmakológiai és biokémiai szűrés.

3.A hatóanyag analitikai vizsgálata.

4.Toxikológiai vizsgálatok a maximálisan tolerálható dózisok meghatározására.

Preklinikai vizsgálatok (II. szakasz) (Farmakodinamika/kinetika állatokban)

1.Részletes farmakológiai vizsgálatok (fő hatás, mellékhatások, hatás időtartama).

2.Farmakokinetika (felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztódás).

Preklinikai vizsgálatok (III. szakasz) (Biztonsági besorolás)

1.Akut toxicitás (egyszeri adagolás két állatfajnál).

2.Krónikus toxicitás (ismételt adagolás két állatfajnak).

3.Toxicitási vizsgálat a reproduktív rendszerre gyakorolt ​​hatásról (termékenység, teratogenitás, peri- és posztnatális toxicitás).

4.Mutagenitás vizsgálat.

5.Hatás az immunrendszerre.

6.Bőr-allergiás reakciók.

Preklinikai vizsgálatok (IV. szakasz) (Korai műszaki fejlesztés)

1.Szintézis gyártási körülmények között.

2.Analitikai módszerek kidolgozása a gyógyszer, a bomlástermékek és az esetleges szennyeződés meghatározására.

3.Radioaktív izotópokkal jelölt gyógyszer szintézise farmakokinetikai elemzéshez.

4.Stabilitási tanulmány.

5.Adagolási formák előállítása klinikai vizsgálatokhoz.

Miután a szükséges preklinikai vizsgálatok alapján bizonyítékot szereztek a gyógyszer biztonságosságáról és terápiás hatékonyságáról, valamint a minőség-ellenőrzés lehetőségéről, a fejlesztők kérelmet dolgoznak ki és küldenek meg az engedélyező és szabályozó hatóságoknak a klinikai vizsgálatokat végezni. Mindenesetre, mielőtt a fejlesztő engedélyt kapna a klinikai vizsgálatok lefolytatására, kérelmet kell benyújtania az engedélyező hatósághoz, amely a következő információkat tartalmazza: 1) a gyógyszer kémiai összetételére vonatkozó adatok; 2) a preklinikai vizsgálatok eredményeiről szóló jelentést; 3) az anyag megszerzésére vonatkozó eljárások és a gyártás során a minőségellenőrzés; 4) minden egyéb rendelkezésre álló információ (beleértve a más országokból származó klinikai adatokat is, ha rendelkezésre állnak); 5) a javasolt klinikai vizsgálatok programjának (protokolljának) leírása.

Humán kísérletek tehát csak akkor kezdhetők meg, ha az alábbi alapvető követelmények teljesülnek: a preklinikai vizsgálatokból származó információk meggyőzően igazolják, hogy a gyógyszer alkalmazható e konkrét patológia kezelésében; a klinikai vizsgálati terv megfelelően megtervezett, és ezért a klinikai vizsgálatok megbízható információkat nyújthatnak a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról; a gyógyszer elég biztonságos ahhoz, hogy embereken teszteljék, és az alanyok nem lesznek kitéve indokolatlan kockázatnak.

Sematikusan a preklinikai és klinikai vizsgálatok közötti átmeneti szakasz a következőképpen ábrázolható:

Egy új gyógyszer emberen végzett klinikai vizsgálati programja négy szakaszból áll. Az első három a gyógyszer törzskönyvezése előtt, a negyedik, az úgynevezett utóregisztráció vagy forgalomba hozatal után a gyógyszer törzskönyvezése és használatba vétele után történik.

A klinikai vizsgálatok 1. fázisa. Ezt a fázist gyakran orvosbiológiainak vagy klinikai farmakológiainak is nevezik, ami jobban tükrözi céljait és célkitűzéseit: a gyógyszer humán tolerálhatóságának és farmakokinetikai jellemzőinek megállapítását. A klinikai vizsgálatok (CT) 1. fázisában általában 80-100 fős egészséges önkéntesek vesznek részt (általában 10-15 fiatal egészséges férfi a mi állapotunkban). Kivételt képeznek a rákellenes és AIDS-gyógyszerekkel végzett kísérletek magas toxicitásuk miatt (ezekben az esetekben a vizsgálatokat azonnal elvégzik az ilyen betegségekben szenvedő betegeken). Meg kell jegyezni, hogy átlagosan a jelölt anyagok körülbelül 1/3-a kerül kiszűrésre a CI 1. fázisában. Valójában az 1. fázisú CT-nek meg kell válaszolnia a fő kérdést: érdemes-e tovább dolgozni egy új gyógyszeren, és ha igen, milyen terápiás dózisok és beadási módok lesznek?

2. fázisú klinikai vizsgálatok - az első tapasztalatok egy új gyógyszer alkalmazásáról egy adott patológia kezelésére. Ezt a fázist gyakran kísérleti vagy megfigyelő vizsgálatnak nevezik, mivel az ezekből a vizsgálatokból nyert eredmények lehetővé teszik drágább és kiterjedtebb vizsgálatok tervezését. A 2. szakaszban 200-600 fő között szerepelnek férfiak és nők is (beleértve a fogamzóképes korú nőket is, amennyiben védve vannak a terhességtől és kontroll terhességi tesztet végeztek). Hagyományosan ez a fázis 2a és 2b szakaszra oszlik. A fázis első szakaszában a gyógyszerbiztonsági szint meghatározásának problémáját oldják meg a betegcsoportok kiválasztott, kezelendő betegségben vagy szindrómában, míg a második szakaszban a gyógyszer optimális dózisszintjének meghatározása. kiválasztva a következő, 3. fázisra. Természetesen a 2. fázisú kísérletek ellenőrzöttek, és kontrollcsoport jelenlétét jelentik. pp, amely nem térhet el szignifikánsan a kísérletitől (alap) sem nem, sem életkor, sem a kezdeti háttérkezelés szerint. Hangsúlyozni kell, hogy a háttérkezelést (ha lehetséges) a vizsgálat megkezdése előtt 2-4 héttel meg kell szakítani. Ezen túlmenően véletlenszerűsítéssel kell csoportokat kialakítani, pl. véletlenszerű eloszlási módszer véletlenszám-táblázatok segítségével.

3. fázisú klinikai vizsgálatok - ezek a gyógyszer biztonságosságának és hatásosságának klinikai vizsgálatai olyan körülmények között, amelyek közel állnak azokhoz a feltételekhez, amelyek között a gyógyszert orvosi használatra engedélyezték. Vagyis a 3. fázisban a vizsgált gyógyszer és más gyógyszerek közötti szignifikáns kölcsönhatásokat, valamint az életkor, nem, társbetegségek stb. Ezek általában vak, placebo-kontrollos vizsgálatok. amely során a kezelési ciklusokat összehasonlítják a standard gyógyszerekkel. Természetesen nagyszámú beteg (akár 10 000 fő) vesz részt a CT ezen fázisában, ami lehetővé teszi a gyógyszer hatásának sajátosságainak tisztázását és a viszonylag ritka mellékreakciók meghatározását hosszú távú alkalmazásával. A CT 3. fázisa során farmakoökonómiai mutatókat is elemeznek, melyeket a későbbiekben a betegek életminőségének és orvosi ellátással való ellátásának felmérésére használnak. A 3. fázisú vizsgálatok eredményeként megszerzett információk alapvetőek a gyógyszer törzskönyvezésére és gyógyászati ​​felhasználásának lehetőségére vonatkozó döntés meghozatalához.

Így egy gyógyszer klinikai felhasználásra történő ajánlása akkor tekinthető ésszerűnek, ha az hatékonyabb; jobban tolerálható, mint az ismert gyógyszerek; gazdaságilag előnyösebb; egyszerűbb és kényelmesebb kezelési módszerrel rendelkezik; növeli a meglévő gyógyszerek hatékonyságát a kombinált kezelésben. A gyógyszerfejlesztés tapasztalatai azonban azt mutatják, hogy a fejlesztési engedélyt kapott gyógyszereknek csak körülbelül 8%-a engedélyezett gyógyászati ​​használatra.

4. fázisú klinikai vizsgálatok - ezek az úgynevezett forgalomba hozatalt követő, vagy regisztrációt követő vizsgálatok, amelyeket a gyógyszer orvosi felhasználására vonatkozó hatósági engedély megszerzése után végeznek. A CI általában két fő irányba halad. Az első az adagolási rendek javítása, a kezelés időzítése, az élelmiszerekkel és más gyógyszerekkel való kölcsönhatások vizsgálata, a hatékonyság értékelése különböző korcsoportokban, a gazdasági mutatókra vonatkozó további adatok gyűjtése, a hosszú távú hatások vizsgálata. elsősorban az ezt a gyógyszert kapó betegek halálozási arányának csökkenését vagy növekedését befolyásolja). egy gyógyszer). A második a gyógyszer felírására vonatkozó új (nem bejegyzett) indikációk, az alkalmazási módszerek és a klinikai hatások tanulmányozása más gyógyszerekkel kombinálva. Megjegyzendő, hogy a 4. fázis második irányát egy új gyógyszer tesztelésének tekintik a vizsgálat korai szakaszában.

Sematikusan a fentiek mindegyike látható az ábrán.

A klinikai vizsgálatok típusai és típusai: terv, tervezés és felépítés

A klinikai vizsgálatok típusának meghatározásánál a fő kritérium a kontroll megléte vagy hiánya. Ebben a tekintetben minden CT felosztható kontrollálatlan (nem összehasonlító) és kontrollált (összehasonlító vezérléssel). Ugyanakkor a szervezetet érő bármilyen hatás és a válasz közötti ok-okozati összefüggés csak a kontrollcsoportban kapott eredményekkel való összehasonlítás alapján ítélhető meg.

Természetesen a nem kontrollált és a kontrollált vizsgálatok eredményei minőségileg eltérőek. Ez azonban nem jelenti azt, hogy egyáltalán nincs szükség kontrollálatlan vizsgálatokra. Általában az összefüggések és minták azonosítására szolgálnak, amelyeket aztán ellenőrzött vizsgálatok igazolnak. A nem kontrollált vizsgálatok viszont a kísérletek 1. és 2. fázisában indokoltak, amikor a humán toxicitást vizsgálják, biztonságos dózisokat határoznak meg, "pilot" vizsgálatokat végeznek, tisztán farmakokinetikai, valamint hosszú távú forgalomba hozatalt követő vizsgálatok, amelyek célja a ritka mellékhatások azonosítása.

Ugyanakkor a 2. és 3. fázisú vizsgálatoknak, amelyek egy bizonyos klinikai hatás bizonyítására és a különböző kezelések összehasonlító hatékonyságának elemzésére irányulnak, értelemszerűen összehasonlító jellegűnek kell lenniük (azaz kontrollcsoportokkal kell rendelkezniük). Így a kontrollcsoport jelenléte alapvető fontosságú egy összehasonlító (kontrollált) vizsgálathoz. A kontrollcsoportokat viszont az előírt kezelés típusa és a kiválasztási módszer szerint osztályozzák. Az előírt kezelés típusa szerint a csoportokat alcsoportokra osztják, amelyek placebót kapnak, nem részesülnek kezelésben, eltérő dózisban vagy eltérő kezelési rendet kapnak, és eltérő hatóanyagot kapnak. A kontrollcsoportba tartozó betegek szelekciós módszere szerint a kiválasztás randomizálással történik ugyanabból a populációból és "külső" ("történelmi"), ha a populáció eltér a vizsgálat populációjától. A csoportképzési hibák minimalizálása érdekében a vakkutatás módszerét és a rétegződéssel történő randomizálást is alkalmazzák.

Randomizálás az alanyok véletlenszerű mintavétellel (lehetőleg véletlenszám-sorozaton alapuló számítógépes kódok használatával) csoportokba sorolásának módszere, míg rétegzés - ez egy olyan folyamat, amely a betegség kimenetelét jelentősen befolyásoló tényezők (életkor, túlsúly, kórelőzmény stb.) figyelembe vételével garantálja az alanyok egyenletes elosztását csoportokba.

vak tanulmány feltételezi, hogy az alany nem ismeri a kezelés módját. Nál nél kettős vak módszer a kutató nem tud a folyamatban lévő kezelésről, de a monitor igen. Létezik az úgynevezett „hármas vakítás” módszer is, amikor a monitor nem tud a kezelési módról, csak a szponzor tud. jelentős hatással van a kutatás minőségére megfelelés , azaz a vizsgálati rend követésének szigora az alanyok részéről.

Így vagy úgy, a klinikai vizsgálatok kvalitatív lebonyolításához jól megtervezett tervre és vizsgálati tervre van szükség, amely egyértelműen meghatározza a vizsgálatba való felvételi / kizárási kritériumokat és a klinikai vizsgálatot. relevanciáját (jelentőség).

A standard klinikai vizsgálat tervezési elemei a következők: orvosi beavatkozás jelenléte; összehasonlító csoport jelenléte; randomizálás; rétegzés; álcázás használata. Bár a tervezésben számos közös pont található, szerkezete a klinikai vizsgálat céljaitól és szakaszától függően eltérő lesz. Az alábbiakban bemutatjuk a klinikai vizsgálatok során leggyakrabban használt modellvizsgálati modellek felépítését.

1) A kutatási modell vázlata egy csoportban: minden alany ugyanazt a kezelést kapja, ennek eredményeit azonban nem a kontrollcsoport eredményeivel, hanem az egyes betegekre vonatkozó kiindulási állapot eredményeivel, vagy az archív statisztika szerinti kontroll eredményeivel vetik össze, pl. Az alanyok nincsenek véletlenszerűen besorolva. Ezért ez a modell felhasználható az 1. fázisú vizsgálatokban, vagy kiegészítésként szolgálhat más típusú vizsgálatokhoz (különösen az antibiotikum-terápia értékeléséhez). Így a modell fő hátránya a kontrollcsoport hiánya.

2) A kutatási modell diagramja párhuzamos csoportokban: két vagy több csoportba tartozó alanyok eltérő kezelést vagy különböző dózisú gyógyszert kapnak. Természetesen ebben az esetben véletlenszerűsítést hajtanak végre (gyakrabban rétegződéssel). Ezt a fajta modellt tartják a legoptimálisabbnak a kezelési rendek hatékonyságának meghatározásához. Meg kell jegyezni, hogy a legtöbb klinikai vizsgálatot párhuzamos csoportokban végzik. Sőt, ezt a fajta CT-t a szabályozók is kedvelik, így a fő fázis 3 kísérletek is párhuzamos csoportokban zajlanak. Ennek a vizsgálati típusnak az a hátránya, hogy több beteget igényel, és ezért több költséget igényel; az e rendszer szerinti kutatás időtartama jelentősen megnő.

3)Keresztmodell diagram: Az alanyokat véletlenszerűen csoportokba osztják, amelyek ugyanazt a kezelést kapják, de eltérő sorrendben. Általános szabály, hogy a kezelések között öt felezési időnek megfelelő likvidációs (kimosási, kimosási) időszakra van szükség ahhoz, hogy a betegek visszatérjenek a kiindulási állapothoz. A "keresztezési modelleket" jellemzően farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatokban használják, mert költséghatékonyabbak (kevesebb beteget igényelnek), valamint olyan esetekben is, amikor a klinikai állapotok viszonylag állandóak a vizsgálati időszak során.

Így a klinikai vizsgálatok teljes szakaszában, a tervezéstől a kapott adatok értelmezéséig az egyik stratégiai helyet a statisztikai elemzés foglalja el. Figyelembe véve a klinikai vizsgálatok lefolytatásának sokféle árnyalatát és sajátosságait, nehéz megtenni egy speciális biológiai statisztikai elemzés szakembere nélkül.

Bioekvivalens klinikai vizsgálatok

A klinikusok jól tudják, hogy az azonos hatóanyagú, de különböző gyártók által előállított gyógyszerek (ún. generikus gyógyszerek) jelentősen eltérnek terápiás hatásukban, valamint a mellékhatások gyakoriságában és súlyosságában. Példa erre a parenterális diazepammal kapcsolatos helyzet. Tehát a 70-90-es években dolgozó neurológusok és újraélesztők tudják, hogy a görcsök leállításához vagy az indukciós érzéstelenítéshez elég volt 2-4 ml Gedeon által gyártott seduxen (azaz 10-20 mg diazepam) injekciója. A Richter (Magyarország), míg olykor a Polfa (Lengyelország) által gyártott Relanium (azaz 30-40 mg diazepam) 6-8 ml-e nem volt elegendő ugyanazon klinikai hatás eléréséhez. A parenterális beadásra szánt „diazepámok” közül a KRKA (Szlovénia) által termelt apaurin volt a legalkalmasabb az elvonási szindróma megállítására. Ez a fajta jelenség, valamint a generikus gyógyszerek előállításával járó jelentős gazdasági előnyök képezték az alapját a bioekvivalens vizsgálatok és a kapcsolódó biológiai és farmakokinetikai koncepciók kidolgozásának és szabványosításának.

Számos kifejezést meg kell határozni. Bioekvivalencia két gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlító értékelése azonos alkalmazási feltételek mellett és azonos dózisokban. Az egyik ilyen gyógyszer a referencia- vagy összehasonlító gyógyszer (általában jól ismert originális vagy generikus gyógyszer), a másik a vizsgálati gyógyszer. A bioekvivalens klinikai vizsgálatok során vizsgált fő paraméter az biohasznosulás (biohasznosulás) . A jelenség jelentőségének megértéséhez felidézhetünk egy olyan helyzetet, amely az antibiotikum-terápia során meglehetősen gyakori. Az antibiotikumok felírása előtt meg kell határozni a mikroorganizmusok érzékenységét rájuk. in vitro. Például cefalosporinokkal szembeni érzékenység in vitro a terápia során nagyságrenddel (azaz 10-szer) magasabbnak bizonyulhat, mint a hagyományos penicillinnél in vivo a klinikai hatás nagyobb ugyanabban a penicillinben. Így a biológiai hozzáférhetőség a hatóanyag felhalmozódásának sebessége és mértéke az emberi szervezetben a tervezett hatás helyén.

Mint fentebb említettük, a gyógyszerek bioekvivalenciájának problémája nagy klinikai, gyógyszerészeti és gazdasági jelentőséggel bír. Először is, ugyanazt a gyógyszert különböző cégek állítják elő különböző segédanyagok felhasználásával, eltérő mennyiségben és különböző technológiák szerint. Másodszor, a generikus gyógyszerek használata minden országban jelentős költségkülönbséggel jár az eredeti és a generikus gyógyszerek között. Így az Egyesült Királyságban, Dániában, Hollandiában a generikumok összértéke a vényköteles gyógyszerek piacán 2000-ben az összes eladás 50-75%-át tette ki. Itt helyénvaló lenne meghatározni a generikus gyógyszert az eredeti gyógyszerrel összehasonlítva: generikus- ez az eredeti gyógyszer gyógyászati ​​analógja (más, nem szabadalomjogosult cég által gyártott), amelynek szabadalmi oltalma már lejárt. Jellemző, hogy egy generikus gyógyszer az eredeti gyógyszerrel azonos hatóanyagot (hatóanyagot) tartalmaz, de segédanyagban (inaktív) különbözik (töltőanyagok, tartósítószerek, színezékek stb.).

Számos konferenciát tartottak a generikus gyógyszerek minőségét értékelő dokumentumok kidolgozása és szabványosítása céljából. Ennek eredményeként elfogadták a bioekvivalencia vizsgálatok elvégzésének szabályait. Az EU esetében ezek a „Gyógyászati ​​termékekre vonatkozó állami rendeletek az Európai Unióban” (a legutóbbi kiadást 2001-ben fogadták el); az Egyesült Államok esetében hasonló szabályokat fogadtak el az utolsó, 1996-os kiadásban; Oroszország esetében - 2004. augusztus 10-én hatályba lépett az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának „A gyógyszerek bioekvivalenciájára vonatkozó kvalitatív vizsgálatok elvégzéséről” szóló rendelete; a Fehérorosz Köztársaság esetében – ez a 2001. május 30-án kelt 73-0501. számú, „A generikus gyógyszerek regisztrációs követelményeiről és szabályairól szóló utasítás”.

Ezen alapvető dokumentumok számos rendelkezését figyelembe véve megállapítható, hogy Bioekvivalensnek minősülnek azok a gyógyszerek, amelyek gyógyszerészetileg egyenértékűek és biológiai hozzáférhetőségük (vagyis a hatóanyag felszívódásának sebessége és mértéke) azonos, és beadást követően azonos dózisban megfelelő hatékonyságot és biztonságosságot tudnak biztosítani.

A bioekvivalencia vizsgálatok elvégzésének természetesen meg kell felelnie a GCP elveinek. A bioekvivalenciával kapcsolatos klinikai vizsgálatoknak azonban számos jellemzője van. Először is a vizsgálatokat egészséges, lehetőleg nemdohányzó, mindkét nemű, 18-55 éves önkénteseken kell elvégezni, pontos felvételi/kizárási kritériumokkal és megfelelő tervezéssel (kontrollos, randomizált, keresztezett klinikai vizsgálatok). Másodszor, a minimális tantárgyak száma legalább 12 fő (általában 12-24). Harmadszor, a vizsgálatban való részvételt szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal, anamnézis felvétellel és általános klinikai vizsgálattal kell megerősíteni. Ezenkívül mind a vizsgálat előtt, mind alatt speciális orvosi vizsgálatokat lehet végezni, a vizsgált gyógyszer farmakológiai tulajdonságainak jellemzőitől függően. Negyedszer, minden alany számára megfelelő standard feltételeket kell teremteni a vizsgálat időtartamára, beleértve a szokásos étrendet, más gyógyszerek kizárását, ugyanazt a motoros és napi rendszert, a fizikai aktivitási rendet, az alkohol, a koffein, a kábítószerek kizárását. anyagok és tömény gyümölcslevek, a tanulmányi központban eltöltött idő és a vizsgálat befejezésének időpontja. Ezenkívül meg kell vizsgálni a biológiai hozzáférhetőséget mind a vizsgált gyógyszer egyszeri adagjának bevezetésével, mind a stabil állapot elérésekor (azaz a gyógyszer stabil koncentrációja a vérben).

A biológiai hozzáférhetőség értékelésére használt farmakokinetikai paraméterekből általában meghatározzák a hatóanyag maximális koncentrációját (C max); a maximális hatás eléréséhez szükséges idő (a T max a felszívódás sebességét és a terápiás hatás kezdetét tükrözi); a farmakokinetikai görbe alatti terület (AUC - koncentráció alatti terület - a gyógyszer egyetlen injekciója után a véráramba kerülő anyag mennyiségét tükrözi).

Természetesen a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia meghatározására használt módszereknek pontosnak, megbízhatónak és reprodukálhatónak kell lenniük. A WHO előírása szerint (1994, 1996) meghatározott, hogy két gyógyszer akkor tekinthető bioekvivalensnek, ha hasonló farmakokinetikai paraméterekkel rendelkeznek, és a köztük lévő különbség nem haladja meg a 20%-ot.

A bioekvivalencia vizsgálata tehát lehetővé teszi, hogy az összehasonlított gyógyszerek minőségére, hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan ésszerű következtetést lehessen levonni kisebb mennyiségű elsődleges információ alapján és rövidebb idő alatt, mint más típusú klinikai vizsgálatok során.

Amikor két gyógyszer egyenértékűségét klinikai körülmények között vizsgálják, előfordulhatnak olyan helyzetek, amikor egy gyógyszer vagy metabolitja nem határozható meg a plazmában vagy a vizeletben. Ebben a slutban tea becslések szerint farmakodinámiás ekvivalencia. Ugyanakkor a vizsgálatok elvégzésének feltételeinek szigorúan meg kell felelniük a GCP követelményeinek. Ez viszont azt jelenti, hogy az eredmények tervezése, lebonyolítása és értékelése során a következő követelményeket kell betartani: 1) a mért válasznak olyan farmakológiai vagy terápiás hatásnak kell lennie, amely megerősíti a gyógyszer hatékonyságát vagy biztonságosságát; 2) a módszert hitelesíteni kell a pontosság, a reprodukálhatóság, a specifikusság és az érvényesség szempontjából; 3) a reakciót kvantitatív kettős vak módszerrel kell mérni, és az eredményeket megfelelő, jó reprodukciót biztosító műszerrel kell rögzíteni (ha ilyen mérés nem lehetséges, az adatrögzítést vizuális analógok skáláján kell elvégezni, és az adatokat rögzíteni kell a feldolgozáshoz speciális, nem paraméteres statisztikai elemzésre lesz szükség (például Mann-teszt segítségével – Whitney, Wilcoxon stb.) 4) placebo-hatás nagy valószínűsége esetén ajánlatos placebót beépíteni a kezelési rendbe; 5) a vizsgálati tervnek keresztmetszeti vagy párhuzamosnak kell lennie.

A bioekvivalenciához szorosan kapcsolódnak olyan fogalmak, mint a gyógyszerészeti és terápiás egyenértékűség.

Gyógyszerészeti egyenértékűség olyan helyzetre utal, amikor az összehasonlítható termékek ugyanabban az adagolási formában azonos mennyiségű azonos hatóanyagot tartalmaznak, ugyanazoknak az összehasonlítható szabványoknak felelnek meg, és azonos módon használják őket. A gyógyszerészeti ekvivalencia nem feltétlenül jelenti a terápiás egyenértékűséget, mivel a segédanyagok és a gyártási folyamat különbségei a gyógyszer hatékonyságának eltéréséhez vezethetnek.

Alatt terápiás egyenértékűség megérteni egy ilyen helyzetet, amikor a gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékűek, és a szervezetre gyakorolt ​​hatásaik (azaz farmakodinámiás, klinikai és laboratóriumi hatások) azonosak.

Irodalom

1. Belykh L.N. Matematikai módszerek az orvostudományban. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Kísérleti és klinikai farmakokinetika: Szo. tr. A Szovjetunió Orvostudományi Akadémia Farmakológiai Kutatóintézete. - M.: Orvostudomány, 1988.

3.Loyd E. Alkalmazott statisztika kézikönyve. - M., 1989.

4. Maltsev V.I. Gyógyszerek klinikai vizsgálatai – 2. kiadás. - Kijev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. A klinikai vizsgálatok kézikönyve / ford. angolról. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Szolovjov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (kézi). - M.: Orvostudomány, 1980.

7. Stefanov O.V. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (módszer. ajánlások). - Kijev, 2001.

8. Steuper E. A kémiai szerkezet és a biológiai aktivitás kapcsolatának gépi elemzése. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitatív szerkezet-aktivitás elemzés / szerk. R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Dean P.M. // Trends Pharm. sci. - 2003. - 1. évf. 3. - P. 122-125.

11. Útmutató a jó klinikai vizsgálatokhoz. - Az ICN Harmonizált Háromoldalú Iránymutatása, 1998.

Orvosi hírek. - 2009. - 2. sz. - S. 23-28.

Figyelem! A cikk szakorvosoknak szól. A cikk vagy annak töredékeinek újranyomtatása az interneten az eredeti forrásra mutató hivatkozás nélkül, szerzői jogok megsértésének minősül.

ÁLTALÁNOS RECEPT.»

1. A gyógyszertan tantárgy meghatározása és feladatai.

2. A farmakológia fejlődési szakaszai.

3.A farmakológia tanulmányozásának módszerei Oroszországban.

4. A gyógyszerek megtalálásának módjai.

5. A farmakológia fejlődésének kilátásai.

7. Gyógyszerek, gyógyhatású anyagok és gyógyszerformák fogalma.

8. A gyógyszerek besorolása hatáserősség szerint,

következetesség és alkalmazás szempontjából.

9. A galenikus és új galenikus készítmények fogalma.

10. Az állami farmakológia fogalma.

A farmakológia a gyógyszerek szervezetre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata..

1. Új gyógyszerek felkutatása és gyakorlati gyógyászatba hozatala.

2. Meglévő gyógyszerek fejlesztése (kevésbé kifejezett mellékhatású gyógyszerek beszerzése)

3.Új terápiás hatású gyógyszerek keresése.

4. A hagyományos orvoslás tanulmányozása.

A gyógyszernek hatékonynak, ártalmatlannak kell lennie, és előnyben kell részesítenie az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekkel szemben.

A FARMAKOLÓGIA FEJLŐDÉSÉNEK SZAKASZAI.

1. szakasz- empirikus (primitív közösségi)

Véletlen felfedezések – véletlen felfedezések.

2 fokozatú- császári-misztikus (rabszolgabirtoklás)

Az első adagolási formák megjelenése

(illatos vizek,)

Hippokratész, Paracelsus, Galenus.

3 fokozatú- vallási - skolasztikus vagy feudális.

4 fokozatú- Tudományos gyógyszertan, 111. század vége, 1. század eleje.

1. szakasz- elő-Petrin

1672-ben nyitották meg a második gyógyszertárat, ahol adózás volt (illetéket kellett fizetni).

Péter 1 alatt 8 gyógyszertár nyílt.

2 fokozatú- forradalom előtti

3 fokozatú- modern

A tudományos farmakológia formálódik. Az 1111. század vége és ez a szakasz az egyetemi orvosi karok megnyitásához kötődik.

VIZSGÁLATI MÓDSZEREK.

1. Leíró. Nesztor Makszimovics

2. Kísérleti: Tartuban nyitották meg az első laboratóriumot.

Alapítók: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Kísérleti-klinikai. Megjelennek az első klinikák.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Kísérleti - klinikai.Patológiásan megváltozott szerveken.

Pavlov akadémikus és Kravkov, ők az alapítók is

Orosz farmakológia.

Pavlov akadémikus - az emésztés, az ANS, a CCC tanulmányozása.

Kravkov - (Pavlov tanítványa) - kiadta az első farmakológiai tankönyvet,

amelyet 14-szer újranyomtak.

5. Kísérleti - klinikai kórosan megváltozott szerveken

figyelembe véve az adagot.

Nikolaev és Likhachev - bevezette az adag fogalmát.

1920-ban nyílt meg a VNIHFI.

1930-ban nyílt meg a VILR.

1954-ben megnyílt az AMS Farmakológiai és Terápiás Kémiai Kutatóintézete.

1954 óta kezdődik a farmakológia "aranykora".

1978-ban a "Medpreparatov" - NIIA üzemünkben. (Bioszintézis)

ÚJ GYÓGYSZEREK KÉSZÍTÉSÉNEK ALAPELVEI.

Az így kapott gyógyszerek hasonlóak az élőkben létező gyógyszerekhez

test (például adrenalin).

2. Új, biológiailag ismert gyógyszerek készítése

hatóanyagok.

3. Birodalmi mód. Véletlen felfedezések, leletek.

4. Gyógyszerek beszerzése gombák és mikroorganizmusok termékeiből

(antibiotikumok).

5. Gyógyszerek beszerzése gyógynövényekből.

A FARMAKOLÓGIA FEJLŐDÉSÉNEK KIVÁLÁSAI.

1. A klinikai vizsgálat színvonalának és hatékonyságának emelése.

2. Az orvosi ellátás színvonalának és minőségének emelése.

3. Új gyógyszerek létrehozása és termelésének növelése daganatos betegek, diabetes mellitusban szenvedő betegek, CCC kezelésére.

4. A közép- és felsővezetők képzésének színvonalának javítása.

Általános recept -

Ez a farmakológia egyik ága, amely a gyógyszerek felírásának, elkészítésének és a betegeknek történő kiadásának szabályait tanulmányozza.

RECEPT- ez egy orvosi írásos kérés, felkészítési kéréssel

és gyógyszert ad ki a betegnek.

Az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium 2007. évi 148-1 U / -88 számú 110. számú végzése szerint a vényköteles nyomtatványok három formája létezik.

ŰRLAP 107/U- Kiírhatod: egy mérgező vagy legfeljebb kettő egyszerű vagy erős.

Az egyszerű és erős receptek esetében a recept két hónapig, a hatásos és alkoholtartalmú recepteknél 10 napig érvényes.

ŰRLAP 148/U- Két példányban, másodpéldány kötelező kitöltésével, ingyenes vagy kedvezményes gyógyszerkiadásra kerül kiadásra.

A különbség a 2-es és a 3-as nyomtatvány között

ŰRLAP №1. 1. Klinika bélyegzője vagy kódja.

2. A vény kiállításának dátuma.

3.Név beteg, életkor.

4.Név orvos.

5. A gyógyszert felírják.

6. Nyomtatás és aláírás.

A recept jogi dokumentum

ŰRLAP №2. 1. Bélyegző és kód.

2.Meghatározott: Ingyenes.

3. Ezeknek a recepteknek saját számuk van.

4. Fel kell tüntetni a nyugdíjigazolvány számát.

5. Csak egy gyógyszert írnak fel.

ŰRLAP №3. A receptet speciális moire papír formákra írják fel, rózsaszín, fényben láthatóak a hullámok, i.e. Ezt az űrlapot nem lehet hamisítani.

Ez egy speciális számlaűrlap, rózsaszín színű, vízjelekkel és sorozattal

Különbség a 3. számú nyomtatványtól a megfelelő nyomtatványok egyéb formáitól.

1. Minden űrlapnak saját sorozata és száma van (például HG - No. 5030)

2. A vénylapon a kórelőzmény vagy járóbeteg száma

3. A nyomtatványokat széfben tárolják, lezárják, lebélyegzik, i.e. le vannak zárva. A vényköteles nyomtatványokat egy speciális naplóban rögzítik, amely számozott, befűzött és lepecsételt.

4. Felelős a kórház vagy klinika utasítására végzett tárolásért.

5. Gyógyszerekhez csak egy anyagot írnak fel, azt csak maga az orvos írja fel, és a főorvos vagy a vezető igazolja. osztály.

FELVÉTEL SZABÁLYAI:

A receptet csak golyóstollal írják, javítások, áthúzások nem megengedettek. Csak latin nyelven adták ki.

A szilárd gyógyászati ​​anyagokat grammban írják fel (például: 15,0),

A folyékony anyagok ml-ben vannak feltüntetve,

· Az etil-alkohol tiszta formájában szabadul fel a gyógyszertári raktárból angro i.e. súly alapján. és ezért az elszámoláshoz tömeg szerint, azaz grammban írják ki az előírásokat

A gyakori rövidítések megengedettek. (lásd a sorrendet)

Az aláírás oroszul vagy a nemzeti nyelven íródott. Az alkalmazás módja feltüntetve.

EZ TILTOTT: az aláírásba írja be a következő kifejezéseket:

belsőleg

vagy alkalmazás ismert.

Minden gyógyszertárban van egy napló a hibás receptekről.

GYÓGYSZER kezelésére használt anyag

betegségek megelőzése és diagnosztizálása.

GYÓGYSZER- ez egy olyan gyógyszer (l.f.), amelynek összetétele egy vagy több gyógyászati ​​anyagot tartalmaz, és meghatározott adagolási formában állítják elő.

GYÓGYSZERFORMA - a gyógyszer formája teszi kényelmessé a használatát.

Téma: A GYÓGYSZEREK OSZTÁLYOZÁSA AZ

A CSELEKVÉS EREJE.

1.Mérgező és kábító hatású. (A. porok listája)

Megjelölve (Venena "A"), súlyzókban tárolva, címke - fekete,

a gyógyszer nevét fehér betűkkel írják. Tárolásuk az 1999. 08. 23-i 328-as számú rend szerint hang- vagy fényriasztóval felszerelt, zár alatti széfekben, éjszaka lezárva. A kulcs a kábítószer-nyilvántartásért felelős személy birtokában van.

A széfajtó belső oldalán az A - mérgező szerek listája van feltüntetve, a legnagyobb egyszeri dózis és a legmagasabb napi adag feltüntetésével.A széf belsejében külön hely van, ahol a különösen mérgező anyagokat (higany-klorid, arzén) tárolják.

2.Erős

(Heroica "B")

A súlyzók címkéje fehér, az anyagok neve piros betűkkel van írva, közönséges szekrényekben tárolják.

3. Általános akció előkészítése.

Rendes szekrényekbe is helyezik őket.

A címke fehér, fekete betűkkel írva.

OSZTÁLYOZÁS KÖVETKEZTETÉS SZERINT.

A következőkre oszthatók:

1.Szilárd.

ALKALMAZÁSI MÓDSZER SZERINTI OSZTÁLYOZÁS:

1. Kültéri használatra.

2.Belső használatra.

3. Injekcióhoz.

A folyékony adagolási formák gyártási módszere szerint elkülönítve egy speciális gyógyszercsoportba, amelyeket - galenikusnak neveznek

GALÉNI KÉSZÍTMÉNYEK- ezek gyógyászati ​​alapanyagokból származó alkoholos kivonatok, amelyek a hatóanyagokkal együtt ballasztanyagokat is tartalmaznak. - (az anyagoknak nincs terápiás hatása, és nem is károsak a szervezetre)

NOVOGALENOV GYÓGYSZEREK:- ezek a készítmények maximálisan megtisztulnak

ballaszt anyagoktól. Összetételében elsősorban tiszta hatóanyagokat tartalmaz.

HATÓANYAGOK- ezek kémiailag tiszta anyagok, bizonyos irányú terápiás hatású.

BALLAST ANYAGOK- csökkenteni vagy növelni a terápiás hatás hatását az egészség károsodása nélkül

A STATE PHARMACOPEIA általános állami szabványok gyűjteménye, amelyek meghatározzák a gyógyszerek minőségét, hatásosságát és biztonságosságát. Cikkeket tartalmaz a dózisformákban lévő anyagok minőségi és mennyiségi tartalmának meghatározásáról.