A teljes igazság az aszpirinről: a fűzfa kéregétől a Nobel-díjig, a heroinig. Hogyan keletkezett az aszpirin?
Az aszpirin az acetilszalicilsav köznyelvi neve. Ma ez a gyógyszer szerepel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) alapvető gyógyszerek listáján, valamint Oroszországban a létfontosságú és alapvető gyógyszerek listáján.
De az aszpirin előtti korszakban a legtöbb betegségnek nem volt gyógymódja, és gyakran egy szóval emlegették őket - „láz”, és csak a nem mindig hatékony és távolról sem gyors hatású gyógynövény-főzetek és drága opiátok enyhítették a szenvedést és enyhítették a fájdalmat. .
fűzfakéreg
Csak a 18. század végén fedezték fel a szalicint - egy olyan elemet, amely a fűzfa kéreg főzetének terápiás hatásáért felelős, és amely erős lázcsillapító hatással bír. De a szalicin drága is volt az előállítás bonyolultsága miatt, a szalicilsav pedig rosszabbul hatott, és erős mellékhatása volt – tönkretette a beteg gyomor-bélrendszerét.
Így a tudósok azzal a feladattal szembesültek, hogy hozzanak létre egy univerzális gyógymódot a lázra és a fájdalomra, amelynek költsége sokak számára megfizethető lenne.Az acetilszalicilsavat először egy francia tudós szintetizálta Charles Frederic Gerard 1853-ban ugyanez a fűzfa kérge szolgált alapul. De az acetilszalicilsavat orvosi felhasználásra alkalmas formában a Bayer laboratóriumaiban hozták létre. 1897. augusztus 10. német vegyész Felix Hoffmann mondta kollégáinak Arthur Eichengrün, orvos Carl Duisbergés professzor Heinrich Dreser, aki a cég kutatási osztályát vezette -, hogy sikerült acetilszalicilsavat szereznie.
A klinikai vizsgálatok másfél évig tartottak. Valójában az aszpirin 1899. március 6-án vált a Bayer hivatalos védjegyévé.
A Német Birodalom akkori törvényei szerint a kémiai vegyületeket nem szabadalmaztatni, de lehetőség volt egyedi védjegy bejegyzésére. Ezért találták ki az "aszpirin" szót az új gyógyszer elnevezésére. Az "A" az "acetil", "spir" - a rétifű latin nevéből - spirea, szalicinben gazdag "in" - a drog szó tipikus végződéseként származott.
Az aszpirint eleinte por formájában árulták, 1904 óta pedig már tabletta formájában, 1915 óta pedig vény nélkül. Az aszpirin, mivel olcsó, hatékony és viszonylag ártalmatlan, gyorsan a legnépszerűbb fájdalomcsillapítóvá vált.
Történetek és sors
Az 1930-as évekig azt hitték, hogy a nagyszerű gyógyszer a "Bayer-specialisták" kollektív munkájának gyümölcse. De történelmi igazság, hogy Felix Hoffmann felfedezése az előd tudósok – a francia – munkáján alapult. Charles Gerhardtés egy angol Éger Wright. Az aszpirin diadalmas felfedezése után Hoffman egész életében a Bayernek dolgozott. Főnökének, Heinrich Dresernek a sorsa szomorúbb volt.
A szalicilsav acetilszalicilsavvá történő átalakításának folyamatán dolgozva Hoffmann kísérleteket végez a morfin acilezésével kapcsolatban, ami a heroint eredményezi. Erős fájdalomcsillapítóként kellett volna használni, de a heroinhasználat mellékhatásai azonnal nyilvánvalóvá váltak. Ennek ellenére Heinrich Dreser volt az első hivatalos heroinfüggő, az új szer népszerűsítője és első áldozata: 1924-ben szívleállásban halt meg.Arthur Eichengrün 1944-ben koncentrációs táborba került, majd 5 évvel később, halála előtt az aszpirin 50. évfordulójának szentelt cikket közölt, amelyben saját magának tulajdonította az aszpirin feltalálását. A vita arról, hogy pontosan ki volt az aszpirin igazi feltalálója, a cikk megjelenése után sokáig nem enyhült.
Hőtől és fájdalomtól, a szívnek és a gyerekeknek
Kezdetben csak az aszpirin lázcsillapító hatását ismerték, később derült ki fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása. A második világháború után Lawrence Craven kaliforniai orvos kísérleti úton felfedezte, hogy az aszpirin jelentősen csökkenti a szívbetegségek kockázatát. Ma az aszpirin nagy részét erre a célra – szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére – használják.
1952-ben megjelent a gyermekeknek szánt aszpirin takarékos koncentrációja, 1969-ben pedig az aszpirin tabletták is bekerültek az Apollo űrhajósok elsősegély-készletébe.Az aszpirin tulajdonságaival kapcsolatos kutatási tevékenység ez idáig nem csökkent. Peter Rothwell professzor, az Oxfordi Egyetem kutatásai szerint tehát az acetilszalicilsav rendszeres bevitele 20 éven át 10-kal csökkenti a prosztatarák, a tüdőrák 30-kal, a bélrák 40%-kal, a nyelőcső- és torokrák kialakulásának kockázatát. 60%-kal.
Az Alabamai Egyetem (USA) és az Ottawai Egyetem (Kanada) kutatói szerint az aszpirin csökkenti a májrák kialakulásának kockázatát is. Azok az alanyok, akik 10 évig aszpirint szedtek, kisebb valószínűséggel szenvedtek hepatocelluláris karcinómában, és 45%-kal kisebb valószínűséggel haltak meg krónikus májbetegségben.
A Perth-i Nyugat-Ausztrál Egyetem kutatói szerint az aszpirin segít az időseknek a depresszió elleni küzdelemben. Az Institute of Neurosciences és az Academic Medical Center holland szakértői pedig azt találták, hogy az aszpirin napi szedése a szívbetegségek megelőzésére az idősek látásvesztésével jár. A kockázat 2-szeresére nő azokhoz képest, akik nem szednek aszpirint. Az aszpirin szívbetegségek megelőzésében nyújtott előnye azonban jelentősebb, mint a szemnek okozott kár.
Használati útmutató
A mai napig az aszpirint lázcsillapítóként és fájdalomcsillapítóként, szívrohamok és trombózisok megelőzésének eszközeként használják bizonyos betegségek komplex kezelésében, például a nőgyógyászatban. Az aszpirint széles körben használják másnapossági tünetek kezelésére.
Az aszpirin biztonságos napi adagja: 4 g naponta. A gyógyszert csak étkezés után szabad bevenni, és elegendő mennyiségű vízzel inni.
De az aszpirint soha nem szabad ellenőrizetlenül és orvosi rendelvény nélkül használni. A túladagolás a vesék, az agy, a tüdő és a máj súlyos patológiáihoz vezet, a túladagolás első tünetei a verejtékezés, fülzúgás és halláscsökkenés, ödéma, bőr és egyéb allergiás reakciók. Az aszpirin napi bevitele gyomor-bélrendszeri vagy akár agyvérzést is okozhat.
Aszpirin(acetilszalicilsav) egy szalicilát készítmény, amelyet gyakran használnak fájdalomcsillapítóként kisebb fájdalmak enyhítésére, lázcsillapítóként lázcsillapítóként és gyulladáscsökkentőként. Az aszpirinnek trombocita-gátló hatása is van, mivel gátolja a tromboxán termelődését, amely normál körülmények között köti össze a vérlemezkék molekuláit, hogy befoltozza a sérült érfalakat. Mivel a thrombocytatapasz túl nagyra válhat, és blokkolhatja a véráramlást mind lokálisan, mind lefelé, az aszpirint hosszú ideig alacsony dózisban is alkalmazzák a szívinfarktus, a szélütés és a vérrögök megelőzésére a csoportba tartozó személyeknél. magas vérzési kockázat vérrögök. Ezen túlmenően azt találták, hogy az alacsony dózisú aszpirint közvetlenül szívinfarktus után lehet beadni, ezzel csökkentve a szívszövetek elhalásának vagy a kiújuló szívizominfarktus kockázatát. Ezenkívül hatékony lehet bizonyos ráktípusok, különösen a végbélrák megelőzésében.
... a drogok függőséget nem okozó alternatívájaként használják. Ennek a gyógyszercsoportnak a legismertebb képviselői az ibuprofen és a naproxen, amelyek a legtöbb országban vény nélkül kaphatók. A paracetamol (acetaminofen) általában nem tekinthető NSAID-nek, mert...Az aszpirin fő mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri fekélyek, gyomorvérzés és fülzúgás, különösen nagy adagok esetén. Gyermekek és serdülők számára nem ajánlott influenzaszerű tünetek vagy vírusos betegségek esetén a Reye-szindróma veszélye miatt.
Az aszpirin a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID) nevű gyógyszercsoport része, de hatásmechanizmusában különbözik a legtöbb más NSAID-től. Bár ezt és más, hasonló szerkezetű gyógyszereket szalicilátoknak hívják, hasonló hatásúak, mint más NSAID-k (lázcsillapító, gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító), és ugyanazt a ciklooxigenáz (COX) enzimet gátolják, az aszpirin (más szalicilátok kivételével) ezt visszafordíthatatlan módon teszi. és másokkal ellentétben jobban hat az enzim COX-1 variánsára, mint COX-2 variánsára.
Az aszpirin hatóanyagot először 1763-ban fedezte fel a fűzfa kérgéből Edward Stone, az Oxfordi Egyetem Wadham College-ja. Felfedezte a szalicilsavat, az aszpirin aktív metabolitját. Az aszpirint először 1897-ben, Felix Hoffmann kémikus szintetizálta a német Bayer céggel. Az aszpirin az egyik legszélesebb körben használt gyógyszer a világon, becslések szerint évente 40 000 tonnát fogyasztanak el. Azokban az országokban, ahol az aszpirin a Bayer bejegyzett védjegye, az általános kifejezés acetilszalicilsav (ASA). A WHO alapvető gyógyszerek listáján szerepel, amely az alapvető egészségügyi rendszerben szükséges legfontosabb gyógyszerek listája.
Úgy tűnik, hogy az aszpirin csekély előnyökkel jár azoknak az embereknek, akiknél csökkent a szívinfarktus vagy a szélütés kockázata, például akiknek nincs kórtörténete vagy betegségük. Ezt nevezik elsődleges megelőzésnek. Egyes tanulmányok eseti alapon javasolják, míg mások azt sugallják, hogy más események, például a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatai elég jelentősek voltak ahhoz, hogy meghaladják a lehetséges előnyöket, és azt javasolták, hogy az aszpirint ne használják teljes mértékben az elsődleges megelőzésre.
A megelőzésre szolgáló szer alkalmazását nehezíti az aszpirinrezisztencia jelensége. A rezisztens betegeknél a gyógyszer hatékonysága csökken, ami a stroke kockázatának növekedéséhez vezethet. Egyes szerzők kísérleti sémákat javasoltak az aszpirinnel vagy más antitrombotikus gyógyszerekkel (pl. klopidogrél) szemben rezisztens betegek azonosítására.
Az aszpirint a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére szolgáló polipreparátumok komponenseként is javasolták.
Posztoperatív időszak
Az Egyesült Államok Egészségügyi Kutatási és Minőségi Irányelvek Ügynöksége azt javasolja, hogy a perkután koszorúér-beavatkozások (PCI), például a koszorúér-stent beültetése után korlátlan ideig aszpirint szedjenek. Gyakran használják ADP-receptor-gátlókkal, például klopidogrellel, prasugrellel vagy ticagrelorral kombinálva a vérrögképződés megelőzésére. Ezt kettős trombocita-ellenes terápiának (DAPT) nevezik. Az Egyesült Államok és az Európai Unió irányelvei némileg ellentétesek a kombinált terápia műtét utáni folytatásának időzítésével és javallatával. Az Egyesült Államok irányelvei a DAPT-t legalább 12 hónapig javasolják a gyógyszerkibocsátó stent behelyezése után, míg az EU irányelvei 6-12 hónapig javasolják. Abban azonban egyetértenek, hogy az aszpirin korlátlan ideig folytatható a DAPT befejezése után.
A rák megelőzése
Aszpirin túladagolás
Különbséget tesznek akut és krónikus aszpirin túladagolás között. Ha az akut mérgezésről beszélünk, ez azt jelenti, hogy egy nagy adagot vettek be. Krónikus mérgezés esetén a szokásosnál nagyobb adagok egy bizonyos ideig történő bevételéről beszélünk. A halálozás akut túladagolás esetén 2%. A krónikus túladagolás gyakrabban halálos kimenetelű, a halálozási arány 25%. Gyermekeknél a krónikus túladagolás különösen súlyos lehet. A toxicitást számos lehetséges terápiával kezelik, beleértve az aktív szént, az intravénás dextrózt és sóoldatot, a nátrium-hidrogén-karbonátot és a dialízist. A mérgezés diagnózisa általában magában foglalja az aszpirin aktív metabolitjának, a plazmaszalicilátnak a mérését automatizált spektrofotometriás módszerekkel. A szalicilát plazmaszintje a szokásos terápiás dózisok után általában 30-100 mg/l, nagy dózist szedő betegeknél 50-300 mg/l, akut túladagolás után 700-1400 mg/l. A szalicilát bizmut-szubszalicilát, metil-szalicilát és nátrium-szalicilát hatására is keletkezik.
Aszpirin kölcsönhatás
Ismert, hogy az aszpirin kölcsönhatásba lép más gyógyszerekkel. Például az acetazolamidról és az ammónium-kloridról ismert, hogy fokozza a szalicilátok mérgező hatását, és az alkohol is fokozza az ilyen típusú gyógyszerek által közvetített gyomor-bélrendszeri vérzést. Az aszpirinről ismert, hogy számos gyógyszert kiszorít a vér fehérjekötő helyeiről, ideértve a cukorbetegség elleni gyógyszereket, a tolbutamidot és a klórpropamidot, a warfarint, a metotrexátot, a fenitoint, a probenecidet, a valproinsavat (valamint zavarja a béta-oxidációt, a valproát metabolizmus) és egyéb NSAID-ok. A kortikoszteroidok csökkenthetik az aszpirin koncentrációját is. Az ibuprofén hatástalaníthatja a szív- és érrendszeri védelemre és a stroke megelőzésére használt vérlemezke-gátló hatását. A spironolakton farmakológiai aktivitása csökkenthető aszpirin adásával, és ismert, hogy a penicillin G-vel verseng a tubuláris veseszekrécióért. Ezenkívül gátolhatja a C-vitamin felszívódását.
Kémiai tulajdonságok
Az aszpirin gyorsan lebomlik ammónium-acetát vagy -acetát, citrátok, karbonátok vagy alkálifém-hidroxidok oldataiban. Száraz levegőn stabil, de nedvességgel érintkezve fokozatosan hidrolizál ecetsavvá és szalicilsavvá. Lúgos oldatban a hidrolízis gyorsan lezajlik, és a képződött átlátszó oldatok teljes egészében acetátból és szalicilátból állhatnak.
Fizikai tulajdonságok
Az aszpirin, a szalicilsav acetilszármazéka, kristályos, enyhén savas fehér anyag, olvadáspontja 136 °C, forráspontja 140 °C, savdisszociációs állandója (pKa) 25 °C-on 3,5.
Szintézis
Az aszpirin szintézise észterezési reakciónak minősül. A szalicilsavat ecetsavanhidriddel, egy savszármazékkal kezelik, kémiai reakciót eredményezve, amelyben a szalicilsav hidroxilcsoportja észtercsoporttá alakul (R-OH → R-OCOCH3). Ez a reakció aszpirint és ecetsavat termel, amely a folyamat mellékterméke. A kénsavat (és néha a foszforsavat) szinte mindig kis mennyiségben használják katalizátorként. Általában ezt a módszert a hallgatói oktatási laboratóriumokban használják.
A nagy koncentrációjú aszpirint tartalmazó készítmények gyakran ecetszagúak, mert nedves körülmények között hidrolízissel lebomlik, ami szalicilsav és ecetsav képződését eredményezi.
Polimorfizmus
A gyógyszerészeti összetevők fejlesztésében fontos szerepet játszik a polimorfizmus, vagyis az, hogy egy anyag képes többféle kristályos szerkezetet kialakítani. Sok gyógyszer csak egy kristályformára vagy polimorfra kap hatósági engedélyt. Hosszú ideig az aszpirinnek csak egy kristályszerkezetét ismerték. 1960 óta gyanítják, hogy lehet egy második kristályformája. A megfoghatatlan második polimorfot először Vishweshwar és munkatársai fedezték fel 2005-ben, a finom szerkezeti részleteket pedig Bond és munkatársai azonosították. Miután megkísérelték az aszpirint és a levetiracetámot együtt kristályosítani forró acetonitrilből, egy új típusú kristályt fedeztek fel. A II. forma az egyetlen stabil 100 K-en, és környezeti hőmérsékleten I. formává változik. A két, egyértelműen I. formájú szalicilmolekula acetilcsoportokon keresztül centroszimmetrikus dimereket képez egy (savas) metil-proton és karbonil-hidrogén kötésekkel, és a közelmúltban igényelt II-es formájú szalicilmolekulák mindegyike ugyanazokat a hidrogénkötéseket képezi egy helyett két szomszédos molekulával. A karbonsavcsoportok által alkotott hidrogénkötések tekintetében mindkét polimorf ugyanazt a dimer szerkezetet alkotja.
Az aszpirin hatásmechanizmusa
1971-ben D.R. Wayne brit farmakológus, aki később a londoni Royal College of Surgeons-ben dolgozott, azt találta, hogy az aszpirin elnyomja a prosztaglandinok és tromboxánok termelődését. Ezért a felfedezésért 1982-ben fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott S.K.-vel együtt. Bergstrom és B.I. Samuelson. 1984-ben lovaglegény lett.
Prosztaglandinok és tromboxánok gátlása
Az aszpirin azon képessége, hogy gátolja a prosztaglandinok és tromboxánok termelődését, a prosztaglandin- és tromboxánszintézishez szükséges ciklooxigenáz (COX; hivatalos nevén prosztaglandin endoperoxid szintáz, PTGS) enzim visszafordíthatatlan inaktiválásának köszönhető. Az aszpirin acilezőszerként működik, ahol az acetilcsoport kovalensen kapcsolódik a PTGS enzim aktív helyén lévő szerinmaradékhoz. Ez különbözik más NSAID-októl (pl. diklofenak és ibuprofen), amelyek reverzibilis gátlók.
A gyógyszer kis dózisai visszafordíthatatlanul blokkolják a tromboxán A2 képződését a vérlemezkékben, ami gátló hatást fejt ki a vérlemezke-aggregációra az érintett vérlemezkék élettartama alatt (8-9 nap). Ez az antitrombotikus tulajdonság az aszpirint hasznossá teszi a szívrohamok gyakoriságának csökkentésében. A napi 40 mg-os adag képes gátolni a tromboxán A2 maximális felszabadulását, amely akutan provokálódik, míg a prosztaglandin I2 szintézise kissé befolyásoltnak tűnik. A további gátlás eléréséhez azonban az aszpirin dózisának magasabbnak kell lennie.
A prosztaglandinok, a szervezetben termelődő helyi hormonok számos hatást fejtenek ki, beleértve a fájdalominformációkat az agyba, a hipotalamusz termosztátjának modulálását és a gyulladást. A tromboxánok felelősek a vérlemezkék aggregációjáért, amelyek vérrögöket képeznek. A szívrohamot elsősorban vérrögök okozzák, az alacsony dózisú aszpirint pedig hatékony orvosi beavatkozásnak tekintik akut szívinfarktus esetén. A gyógyszer antitrombotikus hatásának nemkívánatos mellékhatása, hogy túlzott vérzést okozhat.
A COX-1 és COX-2 gátlása
A ciklooxigenáznak legalább két típusa létezik: a COX-1 és a COX-2. Az aszpirin hatása a COX-1 visszafordíthatatlan gátlására és a COX-2 enzimatikus aktivitásának megváltoztatására irányul. Normális esetben a COX-2 prosztanoidokat termel, amelyek többsége gyulladáskeltő. Az aszpirinnel módosított PTGS2 lipoxinokat termel, amelyek többsége gyulladásgátló. Új NSAID gyógyszereket, a COX-2 gátlókat (coxibokat) fejlesztették ki, hogy csak a PTGS2-t gátolják, hogy csökkentsék a gyomor-bélrendszeri mellékhatások előfordulását.
Néhány újabb COX-2-gátlót, például a rofekoxibot (Vioxx) azonban a közelmúltban visszavonták, miután bizonyítékok merültek fel arra vonatkozóan, hogy a PTGS2-gátlók növelik a szívroham és a szélütés kockázatát. Úgy gondolják, hogy a szervezetben mikroereket bélelő endothelsejtek PTGS2-t választanak ki, és a PTGS2 szelektív gátlása révén a prosztaglandin (különösen a PGI2; prosztaciklin) termelődése a tromboxánszinthez képest elnyomódik, mivel a PTGS1 érintetlen marad a vérlemezkékben. Így megszűnik a PGI2 védő antikoaguláns hatása, ami növeli a trombus és a kapcsolódó szívinfarktus és egyéb keringési problémák kockázatát. Mivel a vérlemezkékből hiányzik a DNS, nem képesek új PTGS-t szintetizálni, mivel az aszpirin irreverzibilisen gátolja az enzimet, ami fontos különbség a reverzibilis inhibitorokhoz képest.
További mechanizmusok
Kimutatták, hogy az aszpirin legalább három további hatásmóddal rendelkezik. Leválasztja az oxidatív foszforilációt a porc (és a máj) mitokondriumában azáltal, hogy a membrán belsejéből protonhordozóként visszadiffundál a mitokondriális mátrixba, ahol ismét ionizálódik, és protonokat szabadít fel. Röviden, az aszpirin puffereli és szállítja a protonokat. Nagy dózisban adva valójában lázat okozhat az elektrontranszport láncból származó hő miatt, ellentétben az alacsonyabb dózisoknál tapasztalható lázcsillapító hatásával. Ezenkívül az aszpirin NO-gyökök képződését okozza a szervezetben, amelyek egerekben független mechanizmussal csökkentették a gyulladást. Ez a leukociták adhéziójának csökkenését eredményezte, ami fontos lépés a fertőzésekre adott immunválaszban. Jelenleg azonban nincs elegendő bizonyíték arra, hogy az aszpirin segít a fertőzések leküzdésében. Az újabb adatok arra is utalnak, hogy a szalicilsav és származékai az NF-kB-n keresztül modulálják a jelátvitelt. Az NF-kB, egy transzkripciós faktor komplex, központi szerepet játszik számos biológiai folyamatban, beleértve a gyulladást is.
Az aszpirin a szervezetben könnyen lebomlik szalicilsavvá, amely önmagában gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással bír. 2012-ben a szalicilsavról kiderült, hogy aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt, és ezt javasolták a szalicilsav és az aszpirin egyes hatásainak lehetséges magyarázataként. A gyógyszermolekula acetil része nem nélkülözi a saját céljait. A sejtfehérjék acetilezése jól bevált jelenség a fehérjeműködés szabályozásában poszttranszlációs szinten. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az aszpirin a COX izoenzimeken kívül számos más célpontot is képes acetilezni. Ezek az acetilezési reakciók magyarázatot adhatnak a sok eddig megmagyarázhatatlan hatásra.
Hipotalamusz-hipofízis-mellékvese hatás
Más, a prosztaglandin szintézist befolyásoló gyógyszerekhez hasonlóan az aszpirin is mélyreható hatással van az agyalapi mirigyre, ami közvetve számos más hormonra és élettani funkcióra is hatással van. Közvetlenül megfigyelték a növekedési hormonra, a prolaktinra és a TSH-ra gyakorolt hatásokat (a megfelelő hatásokkal a T3-ra és T4-re). Az aszpirin csökkenti a vazopresszin hatását és fokozza a naloxon hatását az ACTH és a kortizol szekréciójára a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyben, ami feltehetően endogén prosztaglandinokkal való kölcsönhatáson és az FPA tengely szabályozásában betöltött szerepükön keresztül következik be.
Az aszpirin farmakokinetikája
A szalicilsav gyenge sav, és nagyon kevéssé ionizálódik a gyomorban orális adagolás után. Az acetilszalicilsav a gyomor savas körülményei között rosszul oldódik, ami nagy adagok felszívódását 8-24 órával késleltetheti. A pH növekedése és a vékonybél nagyobb felülete az aszpirin gyorsabb felszívódását okozza benne, ami viszont több szalicilát feloldódását teszi lehetővé. Ennek az oldhatósági problémának köszönhetően azonban túladagolás esetén sokkal lassabban szívódik fel, és a plazmakoncentráció a bevételt követően akár 24 órán keresztül tovább emelkedhet.
A vérben lévő szalicilsav körülbelül 50-80%-a kötődik az albuminfehérjéhez, míg a többi aktív, ionizált állapotban marad; A fehérjekötés koncentrációfüggő. A kötőhelyek telítettsége több szabad szalicilátot és fokozott toxicitást eredményez. Az eloszlási térfogat 0,1-0,2 l/g Az acidózis miatt az eloszlási térfogat megnő a szalicilátok szövetekbe való fokozott behatolása miatt.
A szalicilsav terápiás dózisának akár 80%-a metabolizálódik a májban. A glicinnel kombinálva szalicilsav, a glükuronsavval pedig szalicilsav-acil és fenolos glükuronid képződik. Ezeknek a metabolikus útvonalaknak csak korlátozott lehetőségeik vannak. A szalicilsav kis mennyiségben gentizinsavvá is hidroxilálódik. Nagy szalicilátdózisok esetén a kinetika elsőrendűről nulla rendűre vált át, mivel az anyagcsereutak telítődnek, és a vesén keresztül történő kiválasztódás egyre fontosabbá válik.
A szalicilátok főként a vesén keresztül választódnak ki a szervezetből szalicilsav (75%), szabad szalicilsav (10%), szalicil-fenol (10%) és acil-glükuronidok (5%), gentizinsav (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Az aszpirin története
A gyógynövénykivonatok, köztük a fűzfa kérge és a spirea, amelyek hatóanyaga a szalicilsav, ősidők óta ismertek a fejfájás, fájdalmak és láz enyhítésében. A modern orvoslás atyja, Hippokratész (i. e. 460-377) történelmi feljegyzéseket hagyott hátra, amelyekben leírják, hogy a fűzfa kéregéből és leveleiből készült por segítségével segítették ezeket a tüneteket.
A francia kémikus, Charles Frederic Gerhardt volt az első, aki 1853-ban gyártott acetilszalicilsavat. Különféle savanhidridek szintézisével és tulajdonságaival foglalkozó munkája során acetil-kloridot kevert össze a szalicilsav nátriumsójával (nátrium-szaliciláttal). Heves reakció alakult ki, és a keletkező olvadék hamarosan megszilárdult. Mivel abban az időben szerkezetelmélet nem létezett, Gerhardt a kapott vegyületet "szalicil-ecetsavanhidridnek" nevezte el. Ez az aszpirinkészítmény egyike volt annak a sok Gerhardt-reakciónak, amelyet az anhidridekről folytatott beszélgetései során hajtottak végre, és nem folytatta.
Hat évvel később, 1859-ben Von Hilm analitikai tisztaságú acetilszalicilsavat (amit acetilezett szalicilsavnak nevezett) szalicilsav és acetil-klorid reakciójával nyert. 1869-ben Schroeder, Prinzhorn és Kraut megismételték Gerhardt (nátrium-szalicilátból) és Von Gthlm (szalicilsavból) szintézisét, és arra a következtetésre jutottak, hogy mindkét reakció ugyanazt a vegyületet adja, az acetilszalicilsavat. Ők voltak az elsők, akik hozzárendelték a megfelelő szerkezetet egy fenolos oxigénhez kapcsolódó acetilcsoporttal.
1897-ben a Bayer AG vegyészei előállították a szalicin szintetikusan módosított változatát, amely egy réti fűfélékből származik. Filipendula ulmaria(réti fű), amely kevesebb emésztési zavart okozott, mint a tiszta szalicilsav. A projekt vezető vegyészének kiléte vita tárgya. Bayer azt állítja, hogy a munkát Felix Hoffmann végezte, de Arthur Eichengrun zsidó kémikus később azt állította, hogy ő volt a vezető kutató, és a náci rezsim alatt megsemmisítették a munkáiról szóló feljegyzéseket. Az új gyógyszert, hivatalosan az acetilszalicilsavat a Bayer AG aszpirinnek nevezte el a rétifű régi botanikai nevéről. Spiraea ulmaria. 1899-re a Bayer az egész világon eladta. Az "aszpirin" név az "acetil"-ből és a "Spirsäure"-ből, a szalicilsav régi német nevéből származik. Az aszpirin népszerűsége a 20. század első felében nőtt az 1918-as spanyolnátha-járvány nyomán észlelt hatékonyságának köszönhetően. A legújabb kutatások azonban azt sugallják, hogy az 1918-as influenza miatti magas halálozási arány részben az aszpirinnek tudható be, bár ez erősen ellentmondásos és nem elfogadott. Az aszpirin jövedelmezősége heves versenyhez, valamint az aszpirin márkák és termékek elterjedéséhez vezetett, különösen miután a Bayer amerikai szabadalma 1917-ben lejárt.
Az aszpirin népszerűsége a paracetamol (acetaminofen) 1956-os és az ibuprofén 1969-es piaci bevezetése után csökkent. Az 1960-as és 1970-es években John Wayne és mások felfedezték az aszpirin mögött meghúzódó hatásmechanizmust, valamint klinikai vizsgálatokat és egyéb tanulmányokat végeztek az 1960-as és 1980-as évektől. megállapította az aszpirin, mint véralvadásgátló szer hatékonyságát, amely csökkenti a véralvadási zavarok kockázatát. Az aszpirin értékesítése jelentősen megnőtt a 20. század utolsó évtizedeiben, és a 21. században is erős maradt, mivel széles körben alkalmazzák szívinfarktusok és stroke-ok megelőzésére.
Védjegy
Az 1919-es versailles-i békeszerződésben meghatározott háborús jóvátétel részeként Németország első világháború utáni feladását követően az aszpirin (a heroinnal együtt) elvesztette bejegyzett védjegye Franciaországban, Oroszországban, Nagy-Britanniában és az Egyesült Államokban, ahol általános névvé vált. . Ma az aszpirin a generikus név Ausztráliában, Franciaországban, Indiában, Írországban, Új-Zélandon, Pakisztánban, Jamaicában, Kolumbiában, a Fülöp-szigeteken, Dél-Afrikában, az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban. Az "A" nagybetűvel írt aszpirin továbbra is a Bayer bejegyzett védjegye Németországban, Kanadában, Mexikóban és több mint 80 másik országban, ahol a védjegy a Bayer tulajdona, minden piacon acetilszalicilsavat használnak, de mindegyikhez eltérő csomagolást és fizikai jellemzőket alkalmaznak. .
Az aszpirin állatgyógyászati alkalmazása
Az aszpirint néha fájdalomcsillapításra vagy véralvadásgátlóként használják az állatgyógyászatban, elsősorban kutyáknál és néha lovaknál, bár ehelyett általában újabb, kevesebb mellékhatással rendelkező gyógyszereket használnak.
Mind a kutyák, mind a lovak érzékenyek a szalicilátokkal kapcsolatos gasztrointesztinális mellékhatásokra, de kényelmes kezelés az idősebb kutyák ízületi gyulladása esetén, és némileg megnyugtató lovak laminitise esetén. Laminitis esetén általában már nem alkalmazzák, mivel a kezelés szempontjából kontraproduktív lehet.
Az aszpirint csak állatorvos közvetlen felügyelete mellett szabad állatokon alkalmazni. A macskákból különösen hiányoznak azok a glükuronid konjugátumok, amelyek elősegítik az aszpirin kiválasztását, így még kis dózisok is potenciálisan mérgezőek lehetnek.
A heroinnak és az aszpirinnek ugyanaz az alkotója?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer 1825-ben született. Egy hatgyermekes család egyetlen fia volt. Apja takács és festő volt, Bayer pedig a nyomdokaiba lépett. 1848-ban megnyitotta saját festéküzletét, amely gyorsan sikeressé vált. Korábban minden festéket szerves anyagokból készítettek, de 1856-ban felfedezték azokat a festékeket, amelyek kőszénkátrány-származékokból is előállíthatók, forradalmat robbantva ki a textiliparban. 
Bayer és Friedrich Wescott (főfestő) nagy lehetőségeket láttak ennek az iránynak a fejlesztésében, és 1863-ban létrehozták saját cégüket a „Friedrich Bayer et Compagnie” festékek gyártására.
Aszpirin Hoffman.
Bayer 1880. május 6-án halt meg, ekkor cége még szövetfestékkel foglalkozott. A vállalat továbbra is vegyészeket alkalmazott, hogy innovatív megoldásokat dolgozzanak ki 
e festékek és termékek, 1897-ben pedig a szerencse mosolygott az egyik vegyészre. Felix Hoffmannak hívták.
A kitartó gyógyszerész apja reumájára keresett gyógymódot. A festék egyik összetevőjének szükségtelen termékével végzett kísérletek eredményeként pedig kémiai úton szintetizálni tudta a szalicilsav por stabil formáját.
A vegyület számos gyógyszerészeti termék, az úgynevezett "aszpirin" hatóanyaga lett. A név az "a" szóból származik az acetilből, a "spir" pedig a spirea növény nevéből (Filipendula ulmaria, más néven Spiraea ulmaria vagy rétifű), amely szalicinforrás.
A név eredetének másik változata a fejfájásban szenvedők védőszentjének, Szent Aszpirinusznak a neve.
Ezt a gyógyszert 3500 éve használják!
Azonban nem Hoffman volt az első, aki felfedezte és szintetizálta az "aszpirint". 40 évvel korábban Charles Gerhardt francia kémikus már szintetizált acetilszalicilsavat. 1837-ben Gerhardt jó eredményeket ért el, de az eljárás bonyolult és időigényes volt. Ezért úgy döntött, hogy ez nem praktikus, és felfüggesztette a kísérleteket. Gerhardt azonban nagyon is tisztában volt az acetilszalicilsavval történő kezelés lehetséges lehetőségeivel, mert ez már több mint 3500 éve ismert!
1800 elején Georg Ebers német egyiptológus papiruszokat vásárolt egy egyiptomi utcai árustól.
Ismeretes, hogy az Ebers-papirusz 877 gyógyszerreceptből álló gyűjteményt tartalmazott, amely Kr.e. 2500-ig nyúlik vissza, és kifejezetten ajánlotta szárított mirtusz forrázatának használatát a reumás hátfájás enyhítésére.
Hippokratész, minden orvos atyja már ie 400-ban azt ajánlotta, hogy a fűzfa kérgéből vonják ki a teát a láz és a fájdalom kezelésére.
Ennek a lének a hatóanyaga, amely valójában valóban enyhíti a fájdalmat, ahogy ma tudjuk, a szalicilsav.
A tudósok megerősítették, hogy a fűzfa kéreg keserű része a szalicin kémiai természetes forrása. Ez a vegyszer szalicilsavvá alakítható. Az aszpirin a szalicilsav-észterekről elnevezett vegyi anyagok családjának tagja.
Kínában és Ázsiában, az észak-amerikai indiánok és a dél-afrikai törzsek körében a szalicilsavat tartalmazó növények jótékony hatásai már az ősidők óta ismertek.
Áttörés és szerzőség.
Az elsők között a német Heyden Chemical Co, amely megpróbálta kielégíteni a természetes lázcsillapítók szintetikus helyettesítője iránti igényt, 1874-ben felépítette saját szalicilsavgyárát.
Míg azonban a fűzfa kérgéből kivont szalicilsav csökkentette a fájdalmat, mellékhatása súlyos gyomor- és szájirritáció volt. Az akkori betegek választás előtt álltak: az ártalmatlan, drága szalicin (1877-ben Londonban körülbelül 50 penny volt unciánként) vagy az olcsó szalicilsav (5 penny unciánként), amely kockázatot jelent a gyomorra.
Hoffmann áttörése 1897. augusztus 10-én következett be, amikor először állította elő az acetilszalicilsav 100%-ban vegytiszta formáját, i.e. természetes szalicilsav nélkül.
1899. március 6-án a Bayer védjegyként jegyezte be az aszpirint. De még mindig nem problémamentes.
Walter Snyder professzor, a glasgow-i Strathclyde Egyetem Gyógyszerészeti Karának dékánhelyettese előterjesztette a szerzői változatát. Elmondása szerint az aszpirin megalkotója Arthur Eichengrün, aki szintén Bayer-kémikus, de zsidó származású, ellentétben az árja gyökerű Hoffmannal. Amikor 1934-ben Németországban megjelent a beteg apa történetében és Hoffman szerzője, ez közismert okokból már eléggé releváns volt.
Az emberiség a mai napig használja Eichengrün egyéb találmányait: ezek tűzálló fóliák, szövetek, műanyag bútorok és fagyálló.
Annak ellenére, hogy a tudós 1944-ben sikeresen együttműködött ezzel a legnagyobb német konszernnel, a 76 éves vegyészt mégis a csehországi Theresienstadt koncentrációs táborba küldték, és vagyonát elkobozták. 
1945-ben a Vörös Hadsereg felszabadította. És csak röviddel halála előtt („megborzadva attól a gondolattól, hogy az igazságtalanság még fél évszázadig diadalmaskodik”), a Pharmazie-ban megjelent cikk-testamentumában írta meg az események valódi alakulását. Eichengrün két héttel túlélte cikkét. A Bayer AG nem támogatja az aszpirin születésének ezt a változatát.
Kezdetben a vállalat 1899-es teljesítménye csak az Egyesült Államokban kapott kereskedelmi tanúsítványt. Angliában és Németországban más cégek ragaszkodtak saját szerzőségükhöz.
Azonban Hoffman írásos bizonyítékai akkoriban érvényesültek, és a cég szabadalmaztatott egy eljárást az aszpirin tömeggyártására. És arra gondolt, hogy kiad egy 200 oldalas gyógyszerkatalógust, amely közül az újdonság különösen kiemelkedett, és elküldi 30 000 európai gyakorló orvosnak. .
És amikor Hoffman 1928-ban nyugdíjba vonult, az aszpirint az egész világon ismerték. Ennek ellenére a vegyész 1946. február 8-án bekövetkezett haláláig Svájcban élt el nem ismert szerzőként.
Az aszpirinnek és a heroinnak ugyanaz az alkotója?
Az aszpirin volt a Bayer legfigyelemreméltóbb sikere, de nem az egyetlen. Néhány nappal azután, hogy Hoffmannak sikerült szintetizálnia az acetilszalicilsavat, újabb vegyületet állított elő, amelyre a Bayer cégnek nagy tervei voltak. Ma ez a felfedezés kétes értékű.
A diacetilmorfin (vagy heroin), egy olyan anyag, amelyet szintén több évtizeddel korábban fedezett fel C.R.A. Wright angol kémikus. A heroint az első világháború idején óvatosan ajánlották a gyógyszerészek, de 1931-re szinte minden országban eltűnt a gyógyszerlistákról. 1924-ben az Egyesült Államokban szövetségi törvényt fogadtak el, amely betiltotta a gyártását, értékesítését és fogyasztását.
További tények.
Felix Hoffmann Ludwigsburgban született 1868-ban. Gyógyszerészeti kutatásait a müncheni egyetemen végezte. 1894. április 1-jén csatlakozott a Friedrich Bayer & Co. A tiszta acetilszalicilsav felfedezése után a gyógyszerészeti osztály vezetője lett.
Friedrich Bayer cége kezdetben csak anilint gyártott. Alapítója 1880-ban halt meg, nem tudott arról, hogy a Bayer gyógyszeripari óriáscéggé válik. 1891-re a Bayer egy másik termékskálát vezetett be. Ma már több mint 10 000 termék.
Az 1930-as években a cég (meglepő módon) ugyanazt a vezetéknevet (Bayer Ottó) viselő alkalmazottja feltalálta a poliuretánt.
Gerhard Domagk német mikrobiológus ("Bayer") kollégáival együtt felfedezte a szulfonamidok terápiás hatását. Ez a felfedezés forradalmasította a fertőző betegségek kemoterápiáját, és Domagku 1939-ben Nobel-díjat kapott.
1950 óta Az aszpirin a szívbetegségek elleni küzdelem megelőző gyógyszereként vált ismertté, az esetek 37,6%-ában ilyen minőségben szednek aszpirint (fejfájásra csak 23,3%).
Az aszpirint az űrben is használták az Apollo 11 (holdmodul) amerikai űrhajósai számára készült elsősegély-csomag részeként.
A Bayer cég folyamatosan harcol híres aszpirinjének "baloldali" gyártói ellen. Ezért a jól ismert "szovjet" aszpirint régóta acetilszalicilsavnak hívják.
Az aszpirin német tudósok találmányaAz aszpirin nagyon gyakoriés a gyógyszerek között jól ismert gyógymód. Ezt a valóban egyedülálló, az egész világot meghódító gyógyszert a Bayer gyár kémiai laboratóriumaiban fejlesztették ki 1897-ben.
Még mindig nem ismert, hogy pontosan ki találta fel az aszpirint. két laboratóriumi vegyész: két munkás közel 50 évig vitatkozott egymással, de életük végéig a kérdés a levegőben lógott. Felix Hoffmann kollégája előtt halt meg Artur Eichengreen három évig, talán ezért Artur Eichengreen sok forrásban hitt az aszpirin feltalálója.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrun
Az aszpirin alapja a szalicilsav, szintén ismert volt jóval az aszpirin feltalálása előtt fájdalomcsillapító tulajdonságai miatt. A szalicilsavat már 1875-ben elkezdték gyógyszerként előállítani. Ennek a gyógyszernek azonban két mellékhatása volt: az ízére elviselhetetlen, és meglehetősen súlyosan befolyásolta a gyomor egészségét. A szalicilsav kémiai tulajdonságain dolgozva német vegyészek sikerült felszámolni a mellékhatásokat és javítani a gyógyszer tulajdonságait.Ez ennek a kettőnek köszönhető németek, aszpirin igazán népszerű gyógyszerré vált.
A feltalálók abban reménykedtek, hogy felszabadítják az aszpirint megbízható és jó minőségű fájdalomcsillapítóként. De idővel a gyógyszer más, hasonlóan figyelemre méltó tulajdonságokat mutatott. Még akkor is, amikor a tudósok elmentek, az aszpirin továbbra is egyre több új használati javallatot nyitott meg.
Évente legalább 3000 tudományos cikk jelenik meg az aszpirin témájában.
Az idézethez: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirin: történelem és modernitás // RMJ. 2012. 25. sz. S. 1256
A legtöbb szív- és érrendszeri betegség kialakulásában és progressziójában kulcsszerepet játszik a thrombocyta aktiváció és az azt követő trombusképződés, így nem meglepő, hogy a kezelésükben és megelőzésükben az elmúlt évtizedekben elért sikerek nagyrészt a különböző csoportok alkalmazásához kötődnek. antitrombotikus gyógyszerek. Az aszpirint, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát számos ellenőrzött vizsgálat és metaanalízis igazolta, ma az antitrombotikus terápia "arany standardjának" tekintik. Évente körülbelül 40 000 tonna aszpirint fogyasztanak el világszerte, és csak az Egyesült Államokban több mint 50 millió ember vesz be több mint 10 milliárd aszpirint a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére. A gyógyszer thrombocyta-aggregáció-gátló tulajdonságai mellett, amelyek viszonylag nemrég váltak ismertté, az aszpirint régóta sikeresen alkalmazzák az általános klinikai gyakorlatban gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatása miatt. Az aszpirin használatának története több száz, sőt több ezer éves, és szoros kapcsolatban áll az emberi civilizáció teljes kultúrájával.
Az aszpirin felfedezésének története
A Kr.e. 1534-ből származó ókori egyiptomi papiruszokban több mint 700 gyógy- és gyógynövénykészítmény leírása között a ma fűzként ismert tjeret vagy salix növény szerepel a legfontosabbként. Az ókori világban ezt a gyógymódot széles körben használták általános tonikként. Több száz évvel később, 1758-ban Angliában Edward Stone tiszteletes közzétette az első klinikai vizsgálat eredményeit a fűzfakéreg maláriás betegek hatékony kezelésében. A 19. század elejét a tudomány és a technika jelentős fejlődése jellemezte. 1828-ban Joseph Buchner, a müncheni egyetem farmakológia professzora finomította a fűzfa kéreg termékeit, és azonosította a hatóanyagot, amelyet szalicinnek nevezett el. 1838-ban Raffaele Piria olasz vegyész szalicilsavat szintetizált szalicinből. A 19. század elején-közepén a szalicint és a szalicilsavat széles körben használták Európa-szerte különféle fájdalmak, láz és gyulladások kezelésére. Abban az időben azonban a szalicilsav-készítmények szörnyű ízűek voltak, és rosszul tolerálták a gyomor-bél traktus mellékhatásait, ami arra késztette a legtöbb beteget, hogy megtagadja a használatukat. 1852-ben Charles Gerchard meghatározta a szalicilsav molekuláris szerkezetét, a hidroxilcsoportot acetilcsoportra cserélte, és először szintetizált acetilszalicilsavat (ASA). Sajnos a kapott vegyület instabil volt, és nem vonzotta további figyelmet a farmakológusoktól. 1859-ben szerencsésebb volt Herman Kolbe, akinek köszönhetően lehetővé vált az ASA ipari gyártása.
1897-ben egy fiatal vegyész, Felix Hoffmann a Friderich Bayer & Co-tól kifejlesztette az ASA stabil és kényelmesebb formáját, miközben megpróbálta minimalizálni a gyógyszer mellékhatásait, majd 1899-ben az új gyógyszer Aspirin márkanéven piacra került. Abban az időben és több mint 50 éven át az ASA-t kizárólag gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító szerként használták. Az ASA vérlemezkékre gyakorolt hatását először Bounameaux írta le 1954-ben. 1967-ben Quick megállapította, hogy az ASA növeli a vérzési időt. Az ASA tromboxánszintézisre gyakorolt gátló hatása azonban az 1970-es évekig nem volt ismert. 1971-ben Vane et al. közzétett egy Nobel-díjas tanulmányt, amely az ASA dózisfüggő hatását írta le a prosztaglandin szintézisre. Hemler és mtsai. 1976-ban azonosították és izolálták az aszpirin farmakológiai célját - a ciklooxigenáz enzimet (COX).
A cselekvés mechanizmusa
és az ASA optimális dózisa
A modern koncepciók szerint az ASA irreverzibilisen acetilezi a COX enzimmolekula 530-as pozíciójában lévő hidroxilcsoportot, amely két izoenzim formában (COX-1 és COX-2) fordul elő, és katalizálja a prosztaglandinok és más eikozanoidok bioszintézisét. A COX-1 a legtöbb sejtben megtalálható enzim fő formája, és felelős a prosztaglandinok fiziológiai funkcióiért, beleértve a helyi szöveti perfúzió szabályozását, a vérzéscsillapítást és a nyálkahártya védelmét. A COX-2 a szervezetben jelentéktelen mennyiségben található, de szintje meredeken emelkedik különböző gyulladásos és mitogén ingerek hatására. A COX-2 50-100-szor kevésbé érzékeny az ASA hatására, mint a COX-1, ami megmagyarázza, hogy gyulladáscsökkentő dózisai sokkal nagyobbak, mint az antitrombotikusaké. Az ASA thrombocyta-aggregáció-gátló hatása a thrombocyta COX-1 irreverzibilis gátlásával függ össze, ami a tromboxán A2, az aggregáció egyik fő induktora, valamint az aktiválásukkor a vérlemezkékből felszabaduló erős érösszehúzó anyag képződésének csökkenését eredményezi. . 1).
Az ASA hatékonyságát a szív- és érrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére széles dózistartományban állapították meg - 30-50 és 1500 mg / nap között. . Az utóbbi években az ASA-t az ajánlások szerint kis adagokban írják fel, ami farmakológiai és klinikai szempontból is meglehetősen ésszerű. Kimutatták, hogy az ASA egyszeri adagja 160 mg-os dózisban elegendő ahhoz, hogy szinte teljesen elnyomja a tromboxán A2 képződését a vérlemezkékben, és ugyanez a hatás néhány nap elteltével érhető el rendszeres 30-50 mg / bevitel mellett. nap (halmozott hatás). Figyelembe véve, hogy az ASA a tromboxán A2 szintézisének csökkenésével egyidejűleg minden szövetben acetilezi a COX-1-et, beleértve az endothel sejteket is, legalábbis nagy dózisokban gátolja a prosztaciklin képződését, amely természetes antiaggregáns és értágító (1. ábra). ).
A prosztaciklin szintézisének csökkenése a tromboxán A2 képződésének nem megfelelő elnyomása esetén magyarázza a COX-2 inhibitorok - nem szteroid gyulladáscsökkentők - szív- és érrendszeri betegségek kockázatára gyakorolt negatív hatását. A klinikai vizsgálatokból származó adatok azonban nem erősítették meg az antitrombotikus hatás szignifikáns gyengülését nagyobb dózisú ASA mellett. Meg kell jegyezni, hogy a tromboxán A2-vel ellentétben, amelynek szintézisében a COX-1 a főszerep, mindkét izoenzim részt vesz a prosztaciklin képződésében. Ebben a vonatkozásban kis adagokban (30-100 mg) az ASA, amely csak a COX-1-et blokkolja, a tromboxán A2 képződésének preferenciális csökkenését okozza, míg a prosztaciklin szintje a COX-2 aktivitás megőrzése miatt meglehetősen magas marad. A vérlemezkék nem nukleáris sejtek, amelyek nem képesek fehérjéket szintetizálni. A COX-1 visszafordíthatatlan gátlása és az újraszintézis lehetőségének hiánya ahhoz a tényhez vezet, hogy az ASA hatására a tromboxán A2 képződésének gátlása a vérlemezkék teljes élettartama alatt – 7-10 napig – fennáll, míg a vérlemezkékre gyakorolt hatása. a prosztaciklin szintézise rövidebb, és a gyógyszer szedésének gyakoriságától függ. Fontos megjegyezni azt is, hogy az ASA thrombocyta COX-1-re gyakorolt legnagyobb hatása a portális keringési rendszerben jelentkezik, így a gyógyszer thrombocyta-aggregáció-gátló hatása nem függ a szisztémás keringésben való eloszlásától. Ezzel függ össze a kis dózisú ASA biokémiai szelektivitása, ami megmagyarázza, hogy használatukkor miért a vérlemezkékre van nagyobb gátló hatás, nem pedig az érfalra, ahol a prosztaciklin képződik.
Jelenleg az ASA 75-100 mg/nap dózisát tekintik elegendőnek a hosszú távú használathoz. . Sürgős klinikai állapotokban, mint például akut koronária szindróma vagy akut ischaemiás stroke, amikor a tromboxán-A2-függő thrombocyta-aktiváció gyors és teljes gátlására van szükség, 160-325 mg-os telítő adag Aspirin alkalmazása javasolt.
A szív- és érrendszeri betegségek másodlagos megelőzése
2002-ben publikálták a thrombocyta-aggregáció elleni szerek hatékonyságát értékelő nagy metaanalízis eredményeit, amely 287 vizsgálatra terjedt ki, több mint 200 000, az érrendszeri szövődmények kialakulásának magas kockázatával küzdő betegen. Kimutatták, hogy a thrombocyta-aggregációt gátló szerek alkalmazása körülbelül 1/4-ével csökkenti a vaszkuláris események kialakulásának teljes kockázatát, a nem halálos szívinfarktus (MI) - 1/3-ával, a nem halálos stroke - 1/4-ével, a vaszkuláris halálozás - 1/6. Ugyanakkor szignifikánsan csökkent a vaszkuláris szövődmények abszolút kockázata a különböző alcsoportokban, ami 36/1000-et tett ki a szívinfarktuson átesett betegeknél; 38/1000 az akut MI-ben szenvedő betegek körében; 36/1000 stroke vagy átmeneti cerebrovascularis balesetben szenvedő betegeknél; 9/1000 egyéneknél akut stroke; 22/1000 a stabil anginában, perifériás atherosclerosisban, pitvarfibrillációban szenvedő betegek körében (1. táblázat). Szeretnénk hangsúlyozni, hogy ezen információk több mint 2/3-a az aszpirint használó vizsgálatokból származott, és hogy a trombocita-ellenes terápia hatékonyságát a magas kockázatú betegek mindegyik kategóriájában egyedi placebo-kontrollos vizsgálatok igazolták, statisztikai különbséggel mindegyik csoport. Azt is meg kell jegyezni, hogy az Aspirin elsősorban a Bayer cég eredeti termékére utal, amelyre az Aspirin nevet szabadalmaztatták. Ezt a pontosítást azért kell megtenni, mert a nagy tanulmányok eredményei és így a nemzetközi ajánlások többsége a gyógyszer eredeti formájának használatán alapult, nem pedig annak generikus gyógyszerén. Oroszországban az Aspirin Cardio márkanéven bejegyzett Bayer gyógyszert szív- és érrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére jegyezték be, 100 és 300 mg-os dózisban kapható.
A szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzése
Az aszpirin az egyetlen antitrombotikus gyógyszer, amelyet jelenleg a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésére ajánlanak. Minél nyilvánvalóbb az aszpirin terápia hatása, annál nagyobb az érrendszeri szövődmények kialakulásának kockázata (2. ábra). Ezt a körülményt figyelembe kell venni, amikor a gyógyszert olyan betegeknek írják fel, akiknél viszonylag alacsony a vaszkuláris események kockázata, nevezetesen elsődleges megelőzés céljából. A szív- és érrendszeri betegségek fő kockázati tényezőinek korrekciója: a dohányzás abbahagyása, a vérzsírszint normalizálása, a vérnyomás számának stabilizálása bizonyos esetekben elegendő ezeknél a betegeknél, és az aszpirin további bevitelének előnyei nem lesznek olyan nagyok.
2009-ben publikálták az International Anti Trombocit Trial Research Group által szervezett jelentős metaanalízis eredményeit, amelyben az aszpirin hatékonyságát hasonlították össze a kardiovaszkuláris események elsődleges és másodlagos megelőzésében. Hat nagy, ellenőrzött primer prevenciós vizsgálatot választottak ki elemzésre, köztük 95 000, az érrendszeri szövődmények kialakulásának alacsony/közepes kockázatú betegét (Physicians Health Study, British Doctors Study, Trombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study). 16 másodlagos prevenciós vizsgálatot végeztek (6 vizsgálat poszt-MI-ben, 10 vizsgálat stroke-ban/tranziens ischaemiás rohamban), és ezekben 17 000 magas kockázatú beteg vett részt.
A primer prevenciós vizsgálatok során a vaszkuláris események kockázatának csökkenése az Aspirint szedő betegeknél 12%-os volt, ami szignifikáns (p = 0,0001) (2. táblázat). Abszolút értékben azonban ez a különbség a következő volt: 1671 esemény az aszpirint használóknál (0,51% évente), szemben a 1883 eseménnyel a kontrollcsoportban (0,57% évente). Így az aszpirin szedésének fenti előnye csak 0,07% volt évente. Összehasonlításképpen, a másodlagos prevencióra vonatkozó vizsgálatokban az aszpirin alkalmazása során a vaszkuláris események kockázatának 19%-os csökkenését az abszolút értékek 6,7 és 8,2%-os eltérése kísérte (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Az aszpirinnel kezelt betegek vaszkuláris eseményeinek összesített számának csökkenését elsősorban a fő koszorúér-események (minden MI, koszorúér eredetű halálozás, hirtelen halál) és a nem fatális MI csökkentésével érték el. A súlyos koszorúér-események és a nem halálos kimenetelű MI számának arányos csökkenése hasonló volt a primer és szekunder prevenciós vizsgálatokban, de az abszolút értékekben szignifikáns különbségek voltak: évi 0,06 (0,05)% primer és 1 (0,66)% évben - a másodlagos prevencióban (2. táblázat).
Az aszpirin a primer prevenciós vizsgálatokban nem befolyásolta szignifikánsan a stroke összesített számát, de szignifikánsan, 14%-kal csökkentette az ischaemiás stroke kockázatát. Ugyanakkor a másodlagos prevencióra vonatkozó vizsgálatokban az aszpirin jelentősen, 19%-kal csökkentette a stroke-ok számát, beleértve az ischaemiás stroke-okat 22%-kal. A szekunder prevenciós vizsgálatokban a stroke-ok többsége (84%) visszatérő volt olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében stroke vagy átmeneti ischaemiás roham szerepel. A hemorrhagiás stroke-ok száma emelkedett az Aspirin-terápia során mind a primer, mind a szekunder prevencióban: 116 vs 89 (p=0,05), illetve 36 vs 19 (p=0,07).
Az aszpirin primer prevencióban történő alkalmazása nem befolyásolta szignifikánsan a végzetes koszorúér-események, a halálos stroke előfordulását, az érrendszeri és az általános mortalitást. Ugyanakkor a másodlagos prevencióra vonatkozó vizsgálatokban az aszpirin 9%-kal (p-0,06) és összességében 10%-kal (p=0,02) csökkentette az érrendszeri mortalitást.
Meg kell jegyezni, hogy a bemutatott primer prevenciós vizsgálatok szignifikánsan különböztek a felvételi kritériumok, a demográfiai jellemzők, a résztvevők száma, az érrendszeri események kockázata a kontrollcsoportban, az alkalmazott aszpirin dózisok és egyéb paraméterek tekintetében. Ezen túlmenően, a primer prevenciós vizsgálatokban résztvevők többsége olyan egyén volt, akiknél a vaszkuláris események kialakulásának éves kockázata alacsony és nagyon alacsony volt, többszörösen alacsonyabb, mint a meglévő érelváltozásban szenvedő betegeknél, ami befolyásolta az abszolút kockázatcsökkentési értékek szignifikáns különbségét. a vizsgált paraméterek közül.
A metaanalízis az érrendszeri szövődmények és a súlyos vérzés kockázatát is felmérte az elsődleges prevenciós vizsgálatok résztvevőinél. A következő tényezők mindegyikének jelenléte: életkor (évtizedenként), férfi nem, cukorbetegség, dohányzás, az átlagos vérnyomás emelkedése (20 Hgmm-rel) nemcsak a koszorúér események fokozott kockázatával, hanem a kockázattal is összefüggésbe hozható. vérzéses szövődmények (3. táblázat). A metaanalízis készítői úgy vélik, hogy az Aspirin primer prevenciós célú alkalmazására vonatkozó jelenlegi ajánlások egyáltalán nem veszik figyelembe ezt a körülményt. Az Aspirin felírásának kérdését a rizikófaktorok egyszerű összegzése határozza meg, figyelembe véve a beteg életkorát, miközben a vérzéses szövődmények kockázatát állandó és megváltoztathatatlan értéknek tekintik. Hangsúlyozzuk, hogy az Aspirin kinevezését szigorúan egyénileg kell elvégezni, és alkalmazása még átlagos kockázatú betegeknél sem mindig indokolt. A metaanalízis eredményei alapján az Aspirin primer prevenciós célú szedésének lehetséges előnye abszolút értékben mindössze kétszerese a vérzéses szövődmények kockázatának. Becslések szerint az aszpirin elsődleges prevencióként történő alkalmazása öt nem halálos koszorúér-eseményt megelőzhet, évente 10 000 betegből három gastrointestinalis és egy intracranialis vérzés kockázatával.
Mellékhatások
aszpirin terápia
Az aszpirint általában jól tolerálják a betegek, de néha mellékhatások (5-8%) kialakulásával járnak, amelyek gyakorisága és súlyossága elsősorban a gyógyszer dózisától függ. Tehát 31 randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat metaanalízisének eredményei szerint a súlyos vérzések gyakorisága: alacsony (30-81 mg / nap) adag Aspirint szedőknél - kevesebb, mint 1%, közepes (100 -200 mg / nap) - 1,56%, és magas (283-1300 mg / nap) - több mint 5%.
A legnagyobb veszélyt az agyi (vérzéses stroke vagy intracranialis vérzés) szövődmények és a gyomor-bélrendszeri vérzés jelentik, de ezek a szövődmények meglehetősen ritkák. Az International Antitrombocit Trials Group által 2002-ben végzett metaanalízis eredményei szerint a vérlemezke-gátló szerek kijelölése a súlyos vérzések számának 1,6-szoros növekedésével járt. Ugyanakkor 22%-kal több volt a hemorrhagiás stroke-ok száma, de abszolút számuk minden vizsgálatban nem haladta meg az évi 1/1000 beteget. Fontos, hogy a thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerek 30%-kal csökkentették az ischaemiás stroke kockázatát, és 22%-kal csökkentették az összes stroke-számot. Az artériás magas vérnyomást néha az aszpirin szedésének ellenjavallatának tekintik, mert. úgy gondolják, hogy ebben az esetben a kinevezése az agyvérzés fokozott kockázatával jár. Mindazonáltal, amint azt a HOT vizsgálat eredményei mutatják, az alacsony dózisú Aspirin alkalmazása artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a kiválasztott vérnyomáscsökkentő terápia körülményei között az MI kialakulásának kockázatának csökkenéséhez vezet anélkül, hogy növelné a hemorrhagiás stroke kockázatát.
Az aszpirin használatával összefüggő gyomor-bélrendszeri vérzés kialakulásának számos mechanizmusa van. Az első az aszpirin fő antitrombotikus hatásának, nevezetesen a vérlemezkék COX-1 gátlásának köszönhető. A második az aszpirinnek a gyomornyálkahártyában lévő prosztaglandinok szintézisére gyakorolt hatásával függ össze, és a bevitt gyógyszer dózisától függ (lásd 1. ábra). Így tévedés lenne azt feltételezni, hogy az aszpirin még nagyon kis dózisú (30-50 mg/nap) alkalmazása is teljesen kiküszöböli a súlyos gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát. Azt találták azonban, hogy az aszpirin fekélyes hatása fokozódik a gyógyszer dózisának növelésével. Tehát, ha összehasonlítjuk az aszpirin három adagját 75, 150 és 300 mg / nap dózisban. a gyomor-bélrendszeri vérzés kialakulásának relatív kockázata 2,3, 3,2, 3,9 volt; a gyógyszer minimális dózisban történő alkalmazása a szövődmény kialakulásának kockázatának 30 és 40% -os csökkenésével járt az aszpirin 150 és 300 mg / napi adagjaihoz képest.
Nagy populációs vizsgálatok eredményei alapján a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata alacsony dózisú aszpirin mellett összemérhető az egyéb thrombocyta-aggregáció-gátlók és antikoagulánsok szedésével járó kockázattal. A gyomor-bélrendszeri vérzés kialakulásának fő kockázati tényezői az aszpirin hosszú távú alkalmazása esetén: korábbi gyomor-bélrendszeri vérzés, nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek, véralvadásgátlók, kortikoszteroidok együttes alkalmazása, 60 év feletti életkor, különösen 75 év felett. évek. Egyes tanulmányok a Helicobacter pylori jelenlétét is kockázati tényezőnek tekintik. Az aszpirin-terápia során az ismétlődő gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata azoknál a személyeknél, akiknek anamnézisében szerepel, 15% az év során. A protonpumpa-gátlók, a misoprostil (a prosztaglandin E2 szintetikus analógja) és a Helicobacter pylori-kezelés jelentősen csökkenti a gyomor-bélrendszeri vérzések előfordulását azoknál a betegeknél, akiknél magas a kialakulásának kockázata. Mindazonáltal a fekélyellenes szerek rutinszerű alkalmazása az aszpirinnel történő egyidejű terápiaként a legtöbb betegnél nem tekinthető elfogadhatónak.
Az aszpirin abbahagyásának leggyakoribb oka azonban az aszpirin által kiváltott gasztropátia, amely az Aspirin gyomornyálkahártyára gyakorolt irritáló hatása miatt következik be közvetlen érintkezés esetén, amely különböző hasi kellemetlen érzésekben, gyomorégésben, hányingerben nyilvánulhat meg. stb. Ezen hatások egy része csökkenthető a gyógyszer dózisának csökkentésével, de emellett az aszpirin szubjektív toleranciájának javításának másik módja a biztonságosabb formáinak alkalmazása. Ide tartoznak a bélben oldódó bevonatú Aspirin tabletták, amelyek tartalma a vékonybélben szabadul fel anélkül, hogy károsítaná a gyomor nyálkahártyáját.
Az Aspirin Cardio enterális formái jelentősen javíthatják a gyógyszer tolerálhatóságát, csökkenthetik a gyomor-bélrendszeri diszkomfort megnyilvánulásait. Endoszkópos vizsgálatokból vannak olyan adatok, amelyekben az Aspirin Cardio bélben oldódó formáinak beadása lényegesen kevésbé károsította a gyomor és a nyombél nyálkahártyáját a gyógyszer szokásos formáihoz képest. Az Aspirin Cardio bélben oldódó formáinak alkalmazásának hatékonyságát a különböző nagy kockázatú csoportokon végzett nagy vizsgálatok eredményei igazolják.
Problémák az aszpirin terápiával
és a jövőbeni irányok
Az utóbbi években az „aszpirinrezisztencia” kifejezést gyakran használták az orvosi szakirodalomban, bár ennek a fogalomnak még nem adták meg egyértelműen meghatározott definícióját. Klinikai szempontból az aszpirinrezisztencia rendszeres alkalmazása mellett trombózisos szövődmények kialakulását jelenti. Ez azt is jelzi, hogy az aszpirin nem képes megfelelően elnyomni a tromboxán A2 termelését, megnöveli a vérzési időt, és számos betegnél hatással van a vérlemezkék funkcionális aktivitásának egyéb mutatóira. Az aszpirin klinikai hatását befolyásoló lehetséges mechanizmusok közé tartozik: a COX-1 gén polimorfizmusa és/vagy mutációja, tromboxán A2 képződése a makrofágokban és az endotélsejtekben a COX-2 révén, a IIb / IIIa thrombocyta receptorok polimorfizmusa, kompetitív kölcsönhatás nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel a vérlemezkék COX-1-hez való kötődése érdekében, a vérlemezkék aktiválása más utakon keresztül, amelyeket az aszpirin nem blokkol stb.
Az aszpirinnel szembeni rezisztencia kimutatásának gyakorisága nagymértékben változik a vizsgált patológiától és az alkalmazott laboratóriumi módszertől függően (5-65%). Számos betegnél ez a hatás kezdetben észlelhető, vagy az aszpirin több hónapos rendszeres használata után nyilvánul meg. Nagyon kevés olyan tanulmány létezik, amely értékelné, hogy az aszpirin laboratóriumi paraméterekre gyakorolt hatásának hiánya hogyan befolyásolja a szív- és érrendszeri betegségek klinikai prognózisát. Egyes betegeknél az aszpirin adagjának növelése vagy az omega-3 telítetlen zsírsavak hozzáadása az aszpirinnel szembeni rezisztencia in vitro leküzdéséhez vezet, bár az ilyen megfigyelések száma kicsi. Az Antithrombocyta Rezisztencia Munkacsoport arra a következtetésre jutott, hogy "jelenleg nincs elegendő bizonyíték arra, hogy a vérlemezke-funkció rutinszerű vizsgálata/monitoringje thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek szedése alatt klinikailag jelentős előnyökhöz vezethet." Az Összoroszországi Kardiológiai Társaság és az Országos Aterotrombózis Társaság ajánlásai hangsúlyozzák, hogy a vérlemezke-gátló gyógyszereket a klinikai indikációknak megfelelően olyan dózisokban kell felírni, amelyek hatékonyságát nagy, kontrollált klinikai vizsgálatok dokumentálták.
Az aszpirin egyéb antitrombotikus tulajdonságai között, amelyek nem kapcsolódnak a tromboxán A2 képződésének gátlásához, a fibrinolízis rendszerre gyakorolt hatását, a trombin képződésének csökkenését, az endothel funkció javulását és számos mást figyeltek meg. Ezeket a hatásokat azonban általában nagy dózisú aszpirin alkalmazásakor figyelték meg, és klinikai jelentőségüket nem állapították meg.
A közelmúltban szóba került az aszpirin daganatellenes hatásának lehetősége. 2012-ben 34, aszpirint használó tanulmány (összesen 69 224 beteg) metaanalízise jelent meg, amelyben a nem kardiovaszkuláris mortalitás okairól volt információ. Azt találták, hogy az aszpirint használóknak 15%-kal lényegesen alacsonyabb a rák okozta halálozás kockázata. A rákos halálozás kockázatának nyilvánvalóbb csökkenése volt megfigyelhető 5 év gyógyszerszedés után (37%-kal). Nyolc primer prevenciós vizsgálat külön elemzésében, amelyek 25 570 beteg egyéni adatait tartalmazták, az aszpirin észrevehető előnyei a bevett gyógyszer dózisától, nemétől, dohányzási előzményeitől függetlenül jelentkeztek, de nyilvánvalóbbak voltak az idősebb korcsoportokban (65 évesek, ill. felett). Hasonló, de kevésbé lenyűgöző eredményeket értek el egy, az USA-ban szervezett, több mint 100 000 eredetileg egészséges beteg bevonásával végzett nagy megfigyeléses vizsgálatban. Az aszpirinnel kezelt betegek onkológiai mortalitási kockázatának csökkenése szerényebb volt, és az alkalmazott analitikai megközelítéstől függően 8% vagy 16% volt. Azoknál, akik 5 évnél tovább és 5 évnél rövidebb ideig szedték a gyógyszert, a kockázatcsökkenés azonos volt.
A fenti metaanalízis adatai és megfigyeléses vizsgálatok eredményei az Aspirin nagyobb hatását jelzik a gyomor-bél traktus, különösen a vastag- és végbél daganataival kapcsolatban. A bemutatott eredmények sok kritikát váltottak ki. Számos nagy primer prevenciós tanulmányban, mint például a Women's Health Study és a Physicians Health Study, nem figyeltek meg az aszpirin daganatellenes hatását. Ezenkívül a bemutatott adatok nem elemezték az aszpirinbevitel tényleges időtartamát. A gyógyszer dózisának hatása nem tisztázott egyértelműen, bár a javasolt hatásmechanizmus a COX-2 gátlása. Azonban minden nyilvánvaló hiányosság ellenére a megszerzett információk rendkívül fontosak, és további nagy tanulmányok során komoly megerősítést igényelnek.
Következtetés
Az aszpirint régóta használják, de ma is az egyik legnépszerűbb gyógyszer. Az aszpirin klinikai hatékonyságát az MI, a stroke és a vaszkuláris halálozás gyakoriságának csökkentésében számos nagy kockázatú csoportban számos ellenőrzött vizsgálat és metaanalízis igazolta. Ugyanakkor a szív- és érrendszeri események elsődleges prevenciója céljából alacsony és közepes kockázatú betegeknek történő felírásának előnye nem annyira nyilvánvaló. Jelenleg számos nagy tanulmányt szerveztek és végeznek az aszpirin primer prevencióban történő alkalmazásával különböző csoportok körében: időseknél, diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél az érelmeszesedés klinikai megnyilvánulásai nem mutatkoznak, olyan egyéneknél, akiknél átlagos a szív- és érrendszeri betegségek kockázata ( 10-20% 10 év felett), olyan betegeknél, akiknél kardiovaszkuláris rizikófaktorok állnak fenn, és nem szívműtéten esnek át. Amikor az aszpirint minden egyes betegre felírják, össze kell hangolni az ilyen kezelés várható előnyeit és lehetséges kockázatait. A hosszú távú antitrombotikus terápia szükségessége kérdéseket vet fel annak biztonságosságával kapcsolatban. Számos megközelítés létezik, amelyek jelentősen csökkenthetik a mellékhatások előfordulását, és biztosítják az aszpirin hosszú távú használatát. Először is, ez a gyógyszer minimális dózisban történő kijelölése (beleértve azt is, ha más antitrombotikus szerekkel együtt alkalmazzák), amely egy adott klinikai helyzetben bizonyította hatékonyságát. Napjainkban az Aspirin 75-100 mg/nap adagja elegendőnek tekinthető a hosszú távú alkalmazáshoz olyan betegeknél, akiknél magas az érrendszeri szövődmények kockázata. A protonpumpa-gátlókról kimutatták, hogy hatékonyan csökkentik a gyomor-bélrendszeri vérzések előfordulását azoknál a betegeknél, akiknél magas a kialakulásának kockázata. Ugyanakkor lehetetlen javasolni ezeknek a gyógyszereknek a kijelölését minden olyan betegnek, aki aszpirint szed. Ilyen körülmények között az aszpirinnel való hosszú távú terápia biztosításának fontos feladata biztonságosabb formáinak alkalmazása. A vérlemezke-funkció rutinszerű vizsgálata és monitorozása az aszpirin szedése alatt nem tekinthető megfelelőnek. Jelenleg az aszpirin egyéb további tulajdonságait is aktívan tanulmányozzák. „Az aszpirin egy csodálatos gyógyszer, de senki sem érti, hogyan működik” – írta a The New York Times 1966-ban, és ennek az állításnak egy része ma is igaz.
Irodalom
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Az aszpirin dózisa a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére: szisztematikus áttekintés // JAMA. 2007. évf. 297. P. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. aszpirin. Történelmi és jelenkori terápiás áttekintés // Circulation. 2011. évf. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. A prosztaglandin endoperoxid H szintáz-1 és -2 különböző intracelluláris helyei // J. Biol. Chem. 1995. évf. 270. P. 10902-10908.
4. Smith W.L. A prosztanoid bioszintézise és a hatásmechanizmus // Am. J Physiol. 1992. évf. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Ciklooxigenáz-2-10 évvel később // JPET. 2002. évf. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciklooxigenázok 1 és 2, Ann. Fordulat. Pharmacol. Toxicol. 1998. évf. 38. P. 97-120.
7 Patrono C. et. al. Thrombocyta-aktív gyógyszerek: Az adag, a hatékonyság és a mellékhatások közötti összefüggések. The Seventh ACCP Conference of Antitrombotic and Trombolytic Therapy 2004 // Mellkas. 2004. évf. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Az aszpirin, mint thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszer // N. Engl. J. Med. 1994. évf. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. A szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók és a hagyományos nem szteroid gyulladáscsökkentők növelik-e az atherothrombosis kockázatát? Randomizált vizsgálatok metaanalízise // Br. Med. J. 2006. évf. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. A nagy kockázatú betegek halálának, szívinfarktusának és stroke-jának megelőzésére szolgáló randomizált thrombocyta-aggregáció-ellenes terápiás kísérletek kollaboratív metaanalízise Br. Med. J. 2002. évf. 324. P. 71-86.
11. Clarke R. J., Mayo G. et. al. A thromboxan A2, de nem a szisztémás prosztaciklin elnyomása szabályozott felszabadulású aszpirinnel // N. Engl. J. Med. 1991. évf. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. A prosztaciklin szisztémás bioszintézise ciklooxigenáz-2-vel: a ciklooxigenáz-2 szelektív inhibitorának humán farmakológiája // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 1999. évf. 96. P. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aszpirin szív- és érrendszeri betegségekben. 1988. évf. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Az aszpirin dózisfüggő kinetikája: a trombocita ciklooxigenáz preszisztémás acetilezése // N. Engl. J. Med. 1984. évf. 311. P. 1206-1211.
15. Szakértői konszenzusdokumentum a vérlemezke-gátló szerek alkalmazásáról. Az Európai Kardiológiai Társaság atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek thrombocyta-aggregációját gátló szerek alkalmazásával foglalkozó munkacsoportja // Eur. Heart J. 2004. évf. 25. P.166-181.
16. Antithrombotic Trialists (ATT) együttműködés. Aszpirin az érrendszeri betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésében: randomizált vizsgálatokból származó egyéni résztvevői adatok kollaboratív metaanalízise // Lancet. 2009. évf. 373. P. 1849-1860.
17. Zárójelentés a folyamatban lévő Physicians’ Health Study aszpirin összetevőjéről. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. évf. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. A profilaktikus napi aszpirin véletlenszerű vizsgálata brit férfiorvosoknál // Br. Med. J. 1988. évf. 296. P. 313-316.
19. Trombózis prevenciós vizsgálat: randomizált vizsgálat alacsony intenzitású orális antikoaguláns kezelésről warfarinnal és alacsony dózisú aszpirinnel az ischaemiás szívbetegség elsődleges megelőzésében fokozott kockázatú férfiaknál. Az Orvostudományi Kutatási Tanács általános gyakorlati kutatási keretrendszere // Lancet. 1998. évf. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Az intenzív vérnyomáscsökkentő és az alacsony dózisú aszpirin hatásai magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: a Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomizált vizsgálat fő eredményei // Lancet. 1988. évf. 351. P. 1766-1862.
21. Az elsődleges megelőzési projekt együttműködési csoportja. Alacsony dózisú aszpirin és E-vitamin a szív- és érrendszeri kockázatnak kitett embereknél: randomizált vizsgálat az általános gyakorlatban // Lancet. 2001. évf. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Az alacsony dózisú aszpirin randomizált vizsgálata a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésében nőknél // N. Engl. J. Med. 2005. évf. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. AHA-irányelvek a szív- és érrendszeri betegségek és a stroke elsődleges megelőzésére: 2002-es frissítés: Konszenzus Panel Útmutató a koszorúér- vagy más atheroscleroticus érbetegségben nem szenvedő felnőtt betegek átfogó kockázatcsökkentéséhez // Keringés. 2002. évf. 106. P. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Profilaktikus aszpirin és a peptikus fekélyvérzés kockázata // Br. Med. J. 1995. évf. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Kórházi kezelés kockázata a felső gyomor-bél traktus vérzése miatt ketorolakkal, más nem szteroid és gyulladáscsökkentő szerekkel, kalcium antagonistákkal és egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel kapcsolatban // Arch. Gyakornok. Med. 1998. évf. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. Útmutató az NSAID-ok által kiváltott fekélyek kezelésére és megelőzésére // Am. J. Gastroent. 1998. évf. 93. P. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Ismétlődő felső gyomor-bélrendszeri vérzés megelőzése Helicobacter pylori fertőzésben szenvedő betegeknél, akik alacsony dózisú aszpirint vagy naproxent szednek // N. Engl. J. Med. 2001. évf. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al. Lansoprazol a fekélyes szövődmények kiújulásának megelőzésére hosszú távú alacsony dózisú aszpirinhasználatból // N. Engl. J. Med. 2002. évf. 346. P. 2033-2038.
29. Damann H.G. Az alacsony dózisú, bélben oldódó bevonatú ASA gasztroduodenális toleranciaprofilja // Gastroenter. Int. 1998. évf. 11. P. 205:16.
30. Cole A. T., Hudson N. et al. Az emberi gyomor nyálkahártyájának védelme az aszpirin-bélben oldódó bevonat ellen, vagy dóziscsökkentés? // Aliment. Pharmacol. Ott. 1999. évf. 13. P.187-193.
31. Az elsődleges megelőzési projekt együttműködési csoportja. Alacsony dózisú aszpirin és E-vitamin a szív- és érrendszeri kockázatnak kitett embereknél: randomizált vizsgálat az általános gyakorlatban // Lancet. 2001. évf. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: randomizált faktoriális vizsgálat, amely a korai orális kaptoprilt, orális mononitrátot és intravénás magnézium-szulfátot értékeli 58 050 akut szívinfarktus gyanúja esetén // Lancet. 1995. évf. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Aszpirinrezisztencia szív- és érrendszeri betegségekben: a prevalencia, a mechanizmusok és a klinikai jelentőség áttekintése // Thromb. haemost. 2002. évf. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Aszpirinrezisztencia: meghatározás, mechanizmus és klinikai adatok // J. Thromb. haemost. 2003. évf. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Laboratóriumilag meghatározott aszpirinrezisztencia és az ismétlődő kardiovaszkuláris események nagyobb kockázata közötti kapcsolat: szisztematikus áttekintés és metaanalízis // Arch. Gyakornok. Med. 2007. évf. 167. P. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Az aszpirinrezisztens betegek kezelése omega-3 zsírsavakkal az aszpirin dózisának emelésével szemben // J. Am. Coll. cardiol. 2010. évf. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Eur. Heart J. Interindividual variabilitás az orális thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerekre adott válaszban: a Lengyel Szívgyógyász Társaság szív- és érrendszeri beavatkozásokkal foglalkozó szekciója által kinevezett thrombocyta-aggregáció elleni gyógyszerrezisztenciával foglalkozó munkacsoport állásfoglalása, amelyet az Európai Kardiológiai Társaság Trombózissal foglalkozó Munkacsoportja hagyott jóvá // EUR. Heart J. 2009. évf. 30. P. 426-435.
38. Összoroszországi Kardiológiai Társaság és Országos Aterotrombózis Társaság. Antitrombotikus terápia az aterotrombózis stabil megnyilvánulásaiban szenvedő betegeknél.
39 Rothwell P.M., Price J.F. et al. A napi aszpirin rövid távú hatása a rák előfordulására, a mortalitásra és a nem vaszkuláris halálozásra: a kockázatok és előnyök időbeli lefolyásának elemzése 51 randomizált, kontrollált vizsgálatban // Lancet. 2012. évf. 379. P. 1602-1612.
40 Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. A napi aszpirin hatása a rák miatti halálozás hosszú távú kockázatára: randomizált vizsgálatokból származó egyéni betegek adatainak elemzése // Lancet. 2011. évf. 377. P. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Napi aszpirinhasználat és rákhalálozás nagy amerikai kohorszban // J. Natl. Cancer Inst. 2012. évf. 104.10 p.
