Útmutató az egészségügyi személyzet számára a rákellenes gyógyszerek biztonságos kezeléséhez. SLE: kezelés citotoxikus szerekkel

Az elmúlt 20-25 évben a citosztatikumok számos autoimmun betegség kezelésének fontos részévé váltak. Hatásuknak köszönhetően az ilyen gyógyszerek nemcsak a rák kezelésében találtak alkalmazást, hanem a bőrgyógyászatban, fogászatban, dermatovenereológiában és más területeken is. Citosztatikumok - mik ezek, és mi a hatásuk? Ebből a cikkből megtudhatja ezt.

A citosztatikumokról

A citosztatikumok vagy citosztatikumok olyan gyógyszerek csoportja, amelyek képesek megzavarni a sejtek növekedését, fejlődését és osztódását, beleértve a rosszindulatú típusokat is, amikor azok az emberi szervezetbe kerülnek. A daganatok ilyen típusú gyógyszerekkel történő kezelését csak szakképzett orvos írja elő. A gyógyszerek előállíthatók tabletták, kapszulák formájában, vagy intravénásan adhatók be a betegeknek cseppentővel vagy injekciókkal.

Szó szerint minden citosztatikus gyógyszer magas biológiai aktivitású vegyi anyag. A hasonló gyógyszerek a következőkre is képesek:

• gátolja a sejtproliferációt;
• megtámadják a magas miotikus indexű sejteket.

Hol alkalmazzák?

A citosztatikumokat széles körben alkalmazzák a különböző komplexitású és különböző testrészeken jelentkező onkológiai betegségek kezelésében. A gyógyszereket rosszindulatú daganatok kezelésére írják fel rák, leukémia, monoklonális gammopathia stb. esetén. Ezenkívül a citosztatikumok megakadályozzák a gyors sejtosztódást:

• csontvelő;
• bőr;
• nyálkahártyák;
• a gyomor-bél traktus hámja;
• haj;
• limfoid és mieloid genezis.

A fentieken túlmenően a citosztatikumokat aktívan használják az emésztőrendszer betegségeinek kezelésében, mint például a gyomor-, nyelőcső-, máj-, hasnyálmirigy-, végbélrák. A gyógyszereket ott alkalmazzák, ahol a kemoterápia nem hozza meg a kívánt pozitív eredményeket.

A gyógyszer szedésére vonatkozó részletes utasítások figyelembevételével világossá válik, hogyan működnek a citosztatikumok, mik azok, és milyen esetekben kell őket alkalmazni. Az ilyen típusú gyógyszereket leggyakrabban autoimmun terápia formájában írják fel. A citosztatikumok közvetlen hatással vannak a csontvelő sejtjeire, miközben csökkentik az immunrendszer aktivitását, ami stabil remissziót eredményez.

A citosztatikumok típusai

A citosztatikumok illetékes osztályozása lehetővé teszi annak meghatározását, hogy egy adott esetben mely gyógyszerekre van szükség. Csak szakképzett orvos írhat fel gyógyszeres terápiát a vizsgálatok eredményeinek kézhezvétele után. A citosztatikus csoportba tartozó gyógyszerek a következő típusokra oszthatók:

1. Alkilező gyógyszerek, amelyek képesek károsítani a gyorsan osztódó sejtek DNS-ét. A hatékonyság ellenére a gyógyszereket a betegek nehezen tolerálják, és a terápia negatív következményei a máj és a vesék patológiái.
2. Növényi típusú alkaloidok-citosztatikumok ("Etoposide", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristine").
3. A citosztatikus antimetabolitok olyan gyógyszerek, amelyek a daganatszövet nekrózisához és a rák remissziójához vezetnek.
4. A citosztatikus antibiotikumok antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkező daganatellenes szerek.
5. A citosztatikus hormonok olyan gyógyszerek, amelyek gátolják bizonyos hormonok termelését. Csökkenthetik a rosszindulatú daganatok növekedését.
6. A monoklonális antitestek mesterségesen létrehozott antitestek, amelyek azonosak a valódi immunsejtekkel.

A cselekvés mechanizmusa

A citosztatikumok, amelyek hatásmechanizmusa a sejtproliferáció és a tumorsejtek pusztulásának gátlására irányul, az egyik fő célt követik - ez a sejt különböző célpontjaira gyakorolt ​​​​hatás, nevezetesen:

• a DNS-en;
• enzimek számára.

A sérült sejtek, vagyis a módosított DNS megzavarják a szervezet anyagcsere-folyamatait és a hormonok szintézisét. Természetesen a tumorszövetek növekedésének gátlásának mechanizmusa különböző citosztatikumokban eltérő lehet. Ennek az az oka, hogy eltérő kémiai szerkezettel rendelkeznek, és eltérő hatással lehetnek az anyagcserére. A citosztatikus gyógyszerek csoportjától függően a sejteket befolyásolhatja:

• timidilát-szintetáz aktivitás;
• timidilát-szintetáz;
• topoizomeráz I aktivitás;
• mitotikus orsóképződés stb.

Alapvető felvételi szabályok

A citosztatikumokat étkezés közben vagy után javasolt bevenni. A citosztatikus gyógyszerekkel végzett gyógyszeres kezelés ideje alatt tilos alkoholos italokat inni. Az orvosok nem javasolják az ilyen gyógyszerek szedését terhesség vagy szoptatás alatt.

Mellékhatások

Citosztatikumok - mi ez, és milyen ellenjavallatok vannak a használathoz, a kezelőorvos minden esetben elmagyarázhatja. A mellékhatások előfordulásának gyakorisága közvetlenül függ olyan árnyalatoktól, mint:

• milyen típusú gyógyszert szed;
• adagolás;
• az adminisztráció sémája és módja;
• terápiás hatás, amely megelőzte a gyógyszert;
• az emberi test általános állapota.

A legtöbb esetben a mellékhatások a citosztatikus gyógyszerek tulajdonságainak köszönhetőek. Ezért a szövetkárosodás mechanizmusa hasonló a daganatra kifejtett hatásmechanizmushoz. A legtöbb citosztatikus mellékhatás legjellemzőbb és velejárója:

• szájgyulladás;
• a hematopoiesis gátlása;
• hányinger, hányás, hasmenés;
• különböző típusú alopecia;
• allergia (bőrkiütések vagy viszketés);
• szívelégtelenség, vérszegénység;
• nefrotoxicitás vagy a vesetubulusok károsodása;
• a vénák reakciója (phlebosclerosis, phlebitis stb.);
• fejfájás és gyengeség, amely az egész testben érezhető;
• hidegrázás vagy láz;
• étvágytalanság;
• asthenia.

A túladagolás hányingert, hányást, étvágytalanságot, hasmenést, gyomor-bélhurutot vagy májműködési zavarokat okozhat. A citosztatikus gyógyszeres kezelés negatív hatása a csontvelőre hat, amelynek egészséges sejtjei rossz elemeket vesznek fel, és nem frissülnek ugyanolyan ütemben. Ebben az esetben egy személy vérsejtek hiányát tapasztalhatja, ami az oxigénszállítás megzavarásához vezet, és a hemoglobin szintje csökken. Ez látható a bőr sápadtságán.

A citosztatikumok szedésének másik mellékhatása a repedések, gyulladásos reakciók és fekélyek megjelenése a nyálkahártyán. A terápia során a test ilyen területei érzékenyek a mikrobák és gombák behatolására.

Csökkentse a mellékhatásokat

A modern gyógyszereknek és vitaminoknak köszönhetően csökkenthető a citosztatikumok szervezetre gyakorolt ​​negatív hatása, miközben a terápiás hatás nem csökken. Speciális előkészületekkel teljesen lehetséges megszabadulni a gag reflextől, és fenntartani a hatékonyságot és a jó közérzetet egész nap.

Az ilyen gyógyszereket reggel ajánlott bevenni, majd a nap folyamán nem szabad megfeledkezni a vízháztartásról. Naponta 1,5-2 liter tiszta vizet kell inni. Ez azzal magyarázható, hogy szó szerint a citosztatikus gyógyszerek teljes listáját a vesék segítségével történő kiválasztódás jellemzi, vagyis a gyógyszerek elemei megtelepednek a hólyagban és irritálják a szöveteket. A napközben megivott víznek köszönhetően a szervezet megtisztul, a citosztatikus terápia negatív hatásai jelentősen csökkennek. Ezenkívül a kis adagokban történő gyakori ivás minimálisra csökkentheti a szájüregben lévő baktériumok elfogadható arányának növekedésének kockázatát.

A test megtisztítása és a vér összetételének javítása érdekében az orvosok javasolják a vérátömlesztést, valamint a hemoglobin mesterséges dúsítását.

Ellenjavallatok

• túlérzékenység a gyógyszerrel vagy annak összetevőivel szemben;
• a csontvelő funkcióinak elnyomása;
• bárányhimlővel, övsömörrel vagy más fertőző betegséggel diagnosztizáltak;
• a vesék és a máj normális működésének megsértése;
• köszvény;
• vesebetegség.

Gyakran felírt citotoxikus gyógyszerek

Mindig is aktuális volt a citosztatikumok kérdése, hogy mik ezek és mi a szerepük a rosszindulatú daganatok kezelésében. A leggyakrabban felírt gyógyszerek a következők:

1. Az "azatioprine" egy immunszuppresszáns, amely részleges citosztatikus hatással rendelkezik. Az orvosok akkor írják fel, ha negatív reakció lép fel szövet- és szervátültetés során, különféle szisztémás betegségekkel.
2. A "Dipin" egy citosztatikus gyógyszer, amely elnyomja a szövetek növekedését, beleértve a rosszindulatúakat is.
3. A "myelosan" olyan gyógyszer, amely gátolja a vérelemek növekedését a szervezetben.
4. A "buszulfán" egy szervetlen gyógyszer, amely kifejezett baktericid, mutagén és citotoxikus tulajdonságokkal rendelkezik.
5. A "ciszplatin" nehézfémeket tartalmaz, és képes gátolni a DNS-szintézist.
6. A "Prospidin" kiváló daganatellenes gyógyszer, amelyet leggyakrabban a gége és a garat rosszindulatú daganataira szednek.

A fentebb bemutatott citosztatikus gyógyszereket csak receptre írják fel. Végül is ezek elég erős eszközök. A gyógyszerek szedése előtt érdemes áttanulmányozni, hogy mik azok a citosztatikumok, mi vonatkozik rájuk és milyen mellékhatásaik vannak. A kezelőorvos a beteg állapotától és diagnózisától függően kiválaszthatja a leghatékonyabb citosztatikus gyógyszereket.

Catad_tema Mellrák - cikkek

Az elsődleges emlőrák citotoxikus szisztémás terápiájának új elvei

L. Norton

Weill Medical College, Cornell Egyetem,
Klinikai Onkológiai Osztály, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, USA

Több mint negyven évvel ezelőtt kezdődtek meg először az alkilezőszerek kísérletei, és azóta jelentős előrelépés történt a mellrák (BC) szisztémás terápiája terén. Két nagy előrelépés, nevezetesen a hormonális terápiák alkalmazása és a trastuzumab alkalmazása a rosszindulatú fenotípushoz kapcsolódó molekulák célba juttatásának paradigmáján alapul. Ezen megközelítések közül az első olyan gyógyszerek alkalmazását foglalja magában, amelyek kötődnek az ösztrogénreceptorhoz (ilyen gyógyszer például a tamoxifen), vagy olyan szerek alkalmazását, amelyek megfosztják a receptort attól, hogy kölcsönhatásba lépjen az endogén ösztrogénnel (pl. aromatáz inhibitorok). A második megközelítés egy monoklonális antitest alkalmazására vonatkozik a HER-2 receptor inaktiválására, amely néha (az esetek 25%-ában) túlzottan expresszálódik emlődaganatban. A HER-2, az epidermális növekedési faktor receptor család tagja, részt vesz a tirozin kináz kaszkádban, amely a sejtmembránból indul ki, és biztosítja a különböző növekedést szabályozó molekulák transzkripciós szabályozását. A rákbiológiában azonban számos más célpont is van a rákellenes gyógyszereknek, noha ezeknek a gyógyszereknek a többsége a normálisan osztódó sejtekkel szemben is aktív. Például a TAXOL a mikrotubulusokat célozza meg, amelyek a szervezet számos normális folyamatához nélkülözhetetlenek. Az, hogy az ilyen univerzális folyamatokra ható gyógyszereknek miért van sajátos rákellenes hatása, a modern biológia egyik nagy rejtélye.

Általánosan elfogadott, hogy két konkrét példa, a hormonterápia és a trastuzumab alkalmazása kivételével a rákkezelésben elért sikereink nagy része empirikus megközelítésen, és egyáltalán nem racionális gyógyszertervezésen alapul. Számomra úgy tűnik, hogy ez a nézet tipikus példája a történelem eltorzításának, és igazságtalan az orvosi onkológia területén tevékenykedő elődeinkkel szemben. A más tudományterületeken elért eredmények extrapolációján alapuló megközelítések nem újkeletűek, annak ellenére, hogy a tudományos arzenál az elmúlt néhány évben jelentősen gazdagodott. Az extrapolatív és klinikai kutatás mindig a kora legmagasabb szintű tudományos megértését igyekszik felhasználni, még akkor is, ha a modern mércével ez a felfogás primitívnek tűnik. Sőt, nyugodtan kijelenthető, hogy a mai tudomány is primitívnek fog tűnni a közeljövőben, de ez nem jelenti azt, hogy tudományos kutatásainkban ésszerűtlenek lennénk. Ösztönöznie kell bennünket annak a felismerésnek, hogy jelentős előrelépés történt a biológia kielégítő megértése nélkül. Lehetőségeink folyamatosan bővülnek, optimizmusunk pedig nőni fog, ahogy bővülnek ismereteink a mitózis, az apoptózis, a stroma- és érbiológia, az immunmechanizmusok és ezer más nagy potenciális jelentőségű témában.

A mai napig számos kulcsfontosságú tényt állapítottunk meg a szisztémás citotoxikus terápiával kapcsolatban:

• A kemoterápia elpusztíthatja a rákos sejteket
• A legtöbb sejt rezisztens bizonyos gyógyszerekre
• Egyes sejtek rezisztensek minden jelenleg rendelkezésre álló, terápiás dózisban alkalmazott gyógyszerrel szemben
• A kombinált kemoterápia növeli a remisszió időtartamát
• A szekvenciális kemoterápia javítja a betegség kezelésének általános időtartamát
• A remisszióba lépés a betegség tüneteinek szabályozását és a túlélés javítását jelenti
• Az adjuváns terápia alkalmazása növeli a betegségmentes időszakot és a teljes túlélést
• A gyógyszer klinikai alkalmazásának körülményei között a dózis-válasz görbe nem feltétlenül szigorúan növekvő jellegű.

Számos olyan területet is azonosítottunk, ahol fejlesztenünk kell tudásunkat:

• Hogyan működik pontosan a kemoterápia?
• Hogyan jósolhatjuk meg a remissziót?
• Mi az optimális kezelési rend (adagok és adagolási rend)?
• Hogyan biztosíthatjuk a maximális hatékonyságot minimális toxicitás mellett?
• Hogyan alkalmazhatjuk a legjobban a tumor- és gazdabiológiával kapcsolatos ismereteinket a klinikai eredmények optimalizálása érdekében?

A kinetikai modellek alapján a sejtmitózist célzó citotoxikus kezelés egyik hátránya a tumorsejtek gyors növekedése szubkuratív terápia után. Amint azt a számítógépes szimulációk alapján látni fogjuk, ez a probléma nem oldható meg egy egyszerű dóziseszkalációs technikával. A legújabb matematikai modellek kimutatták, hogy a rák fraktálgeometriája komoly szövődmények forrása lehet e tekintetben. A fraktálszerkezeti faktort azonban meg lehet próbálni pozitívumként használni, ha a citotoxikus terápia mellett az angiogenezis visszaszorítására és az extracelluláris mátrixra ható terápiákra is rátérünk. Az elmélet azt sugallja, hogy egy valóban hatékony kezelési forma a rosszindulatú fenotípus több összetevőjének kombinált kezelését igényelheti. Például a trastuzumab, a 4D5 egér monoklonális antitest humán változata (amely kötődik a HER-2 receptorhoz, és inaktiválja azt) nagy affinitással kötődik a HER-2-hez. Klinikailag egyetlen gyógyszerként alkalmazva a trastuzumab gyenge hatást fejt ki az emlőrák ellen, nem ad több mint 20%-os remissziót az immunhisztokémiai analízis szerint 2+ vagy annál magasabb HER-2 expresszió esetén (eddig ilyen vizsgálatokat végeztek). csak az ilyen betegeknél). Mivel az összes elsődleges beteg 25%-ánál van valamilyen mértékű túlzott expresszió, ésszerű volt a vizsgálatot úgy megtervezni, hogy a trastuzumabnak a hagyományos kemoterápia hatékonyságát növelő képességét vizsgálják. Ennek érdekében nemzetközi kutatók egy csoportja vizsgálatba kezdett olyan áttétes emlőrákos betegeken, akik korábban nem részesültek kemoterápiában, és akiknél a HER-2 túlzott expressziója volt. Azokat a betegeket, akiket korábban nem kezeltek antraciklinekkel adjuváns protokoll alapján, randomizálták doxorubicin (vagy epirubicin), doxorubicin/ciklofoszfamid (AC) vagy AC plusz trastuzumab csoportba. Az antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában részesülő betegeket alcsoportokba osztották, akik háromhetente egyszer kaptak TAXOL-t vagy trastuzumabbal kombinációban kaptak TAXOL-t. Amikor a betegek befejezték a protokollos kezelést, azokat, akik nem kaptak trastuzumabot, egy nem randomizált, nyílt vizsgálat során beutalhatták a kezelésre ezzel a gyógyszerrel kombinálva bármely kemoterápiás szerrel. A TAXOLA-csoportba tartozó betegek prognózisa rosszabb volt, mint az AC-csoportban a nyirokcsomó-státusz a diagnózis felállításakor, a betegek nagyobb százaléka (98%, illetve 47%) részesült adjuváns kezelésben (beleértve a nagy dózisú kemoterápiát is. hematopoietikus őssejtek védelme), valamint a betegség jeleitől mentes rövidebb időszak.

A tanulmány kimutatta, hogy a remissziók általános százalékos aránya az AC csoportban 42%, az AC + trastuzumab csoportban pedig 56% volt (P = 0,0197). A TAXOL esetében a megfelelő számok 17%-ról 41%-ra nőttek (P=0,0002). Az AS+ trastuzumabbal kezelt betegeknél (n=143) a betegség progressziójának kezdetéig eltelt átlagos (medián) idő 7,8 hónap volt, míg a kizárólag AS-vel kezelt betegeknél 6,1 hónap volt (n=138) (P=0,0004) . A TAXOL-csoport esetében a trastuzumabhoz kapcsolódó előny még lenyűgözőbb volt: 6,9 hónap (n=92), míg 3,0 (n=96) (P=0,0001). (A csak TAXOL-t kapó csoportban a betegség progressziójáig elhúzódó rövid idő valószínűleg az ebbe a csoportba tartozó betegek nagyon rossz prognózisának tudható be. Ez teszi a TAXOL-lal trastuzumabbal kombinációban kezelt betegek csoportjában kapott eredményeket, akiknél a prognózis ugyanolyan szegényes, még érdekesebb). A kezelés sikertelenségéig eltelt idő is megnőtt a trastuzumab hozzáadásával 5,6-ról 7,2 hónapra AC esetén és 2,9-ről 5,8 hónapra TAXOL esetében; amint a kapott adatokból következik, ez a teljes túlélés rendkívül jelentős, körülbelül 25%-os növekedéséhez vezetett. Trastuzumab/doxorubicin/ciklofoszfamid kombinációval történő kezelés során a betegek 27%-ánál figyeltek meg kardiotoxikus szövődményeket (szemben a csak AS-t kapó 7%-kal). A TAXOL esetében a megfelelő érték 12% volt trastuzumabbal kombinációban és 1% monoterápia esetén; nem szabad megfeledkezni arról, hogy a vizsgálati csoportban szinte minden olyan beteg, aki TAXOL-t kapott, korábban antraciklin adjuváns terápiában részesült. A TAXOL trastuzumabbal kombinált kardiotoxicitása, amely lényegesen kevésbé kifejezett, mint az antraciklin + trastuzumab kombináció kardiotoxicitása, tükrözheti a korábban előforduló szubklinikai antraciklin toxicitás „emlékezetének” hatását.

Ezek az eredmények jelentős előrelépést jeleznek a metasztatikus emlőrákos, HER-2 overexpresszióval rendelkező betegek kezelésében, de jelentőségük nem korlátozódik erre. A megállapítások következményei fontosak a jövőbeni kezelési formák jobb kialakításához. Ez a teszt megmutatja a kombinált célzás, jelen esetben a mikrotubulin és a HER-2 fontosságát. Ezenkívül az epidermális növekedési faktor receptorcsaládból származó membránhoz kapcsolódó tirozin kinázok megcélzása csak az egyik lehetséges megközelítés a mitotikus jelátvitel terápiás megzavarására. Például a sejtnövekedés szabályozásának univerzális mechanizmusa a ras gén által meghatározott útvonal. Ahhoz, hogy ez a gén működjön, fehérjetermékét a sejtben a farnezil-transzferáz nevű enzimnek kell feldolgoznia. Sok daganatban (körülbelül 30%) abnormális Ras-gén van jelen, ez a gén lehetővé teszi a daganatsejtek számára, hogy elkerüljék a növekedést szabályozó normál mechanizmusokat. E daganatok kezelésére farnezil-transzferáz inhibitoroknak (IFT) nevezett gyógyszerek egy csoportját fejlesztették ki, amelyek figyelemreméltóan nem toxikusak a normál sejtek számára. Az emlődaganatok azonban csak néhány esetben mutatnak rendellenes Ras-t, így korábban azt feltételezték, hogy az esetek többségében az IPT-nek nincs daganatellenes hatása. A Sloan-Kettering Cancer Center tudósai azonban kimutatták, hogy a várakozásokkal ellentétben az IFT a normál Ras jelenléte ellenére is mellrákos sejthalált indukál, valószínűleg azért, mert az IPT növeli a p21-et és a p53-at. Még nagyobb érdeklődésre tarthat számot az IFT és a TAXOL, valamint a HER-2 elleni antitestek és az epidermális növekedési faktor receptorok közötti kifejezett szinergia. Nyilvánvaló, hogy ez a terület kiemelkedő érdeklődésre tart számot, és a vonatkozó klinikai vizsgálatok jelenleg is tervezés alatt állnak.

Bár a mitotikus szabályozás továbbra is a citotoxikus gyógyszeres terápia egyik fő célpontja, a vakcinatechnológia legújabb fejlődése a hatékony immunterápia korszakát hirdetheti. A Sloan-Kettering Cancer Centerben például három, bizonyos magas kockázatú csoportba tartozó emlőrákos betegcsoportot immunizáltunk három különböző, 30-32 aminosavat tartalmazó MUC1 peptiddel (a MUC1 20 aminosavból álló ismétlődésének 1_ ismétlődése). . Minden beteg szerológiai választ mutatott az immunizáláshoz használt peptidekre, és magas titerű antitesteket találtak, bár a kapott szérumok csak minimálisan, vagy egyáltalán nem reagáltak a rákos sejteken rögzített MUC1-gyel. A közelmúltban világossá vált, hogy a MUC1-ben lévő szerin- és treoninmaradékok glikozilációja megváltoztathatja, sőt növelheti a MUC1 antigenitását, és lehetővé vált a glikozilált MUC1 glikopeptidek megfelelő mennyiségben történő előállítása a jelenleg folyamatban lévő klinikai vakcinációs vizsgálatokhoz. Sok más célpont is van az emlőráksejtek elleni hasonló immunológiai támadásnak, és azt tervezzük, hogy 2000 vége előtt megkezdjük egy többértékű vakcina többközpontú vizsgálatát.

Arra számíthatunk, hogy a célzott immunterápia egy olyan citoredukción alapuló megközelítésben lesz a legértékesebb, amely optimálisan hasznosítja a mitózis szabályozására és zavarára vonatkozó legújabb adatokat. Ennek megfelelően a jelenlegi klinikai onkológiai kutatások a legfontosabb "ismeretlen területek" némelyikét célozzák, miközben feltárjuk a sejt mechanizmusait, amelyeket oly szerencsésen károsítanak a mitotikus gyógyszeres kezelés régi és új formái. Az ilyen kutatásokból szerzett ismeretek nemcsak hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztésében segítenek, hanem a rákos sejtprofil racionális felépítése alapján a leghatékonyabb kezelési formák kiválasztásában is, mint például a HER- meghatározása esetén. 2 és rokon molekulák. Ezek a megközelítések, a tumornövekedési kinetika megértésének fejlődésével kombinálva minden bizonnyal a mellrák kezelésének javulását eredményezik, ami végső célunk.

Az összes citosztatikus szer eredete és mechanizmusa szerint a következőkre osztható: Alkilező vegyületek. Antimetabolitok.
,3. Daganatellenes antibiotikumok.
> 4. Gyógynövénykészítmények.
Az alkilező vegyületek nevüket arról kapták, hogy alkilcsoportjaikból kovalens kötést tudnak kialakítani purinok és pirimidinek heterociklusos atomjaival, és különösen a 7-es pozícióban lévő guanin-nitrogénnel. A DNS-molekulák alkilezése, keresztkötések és törések kialakulása a DNS-molekulák megsértéséhez vezet. A mátrix szerepet játszik a replikáció és a transzkripció folyamatában, és végső soron a mitotikus blokkokban és a tumorsejtek halálában. Minden alkilezőszer ciklononspecifikus, pl. képes károsítani a daganatsejteket az életciklus különböző fázisaiban. Különösen kifejezett károsító hatásuk van a gyorsan osztódó sejtekre. A legtöbb alkilezőszer jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, de erős helyi irritáló hatásuk miatt sok közülük intravénásan adják be.
A kémiai szerkezettől függően az alkilező anyagoknak több csoportját különböztetjük meg: Klóretil-amin származékok
Szarkolizin (Melphalan), Ciklofoszfamid (Ciklofoszfamid), Chlorambucil
(Lakeran). Etilénimin származékok
tiofoszfamid. Metánszulfonsav származékai
Buszulfán (Mielosan).
Nitrozourea származékok
Karmusztin, lomusztin. Fémorganikus vegyületek
Ciszplatin, karboplatin. Triazin és hidrazin származékok
prokarbazin, dakarbazin.
A közös hatásmechanizmus ellenére az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek többsége különbözik egymástól a daganatellenes hatás spektrumában. Az alkilező anyagok között vannak olyan gyógyszerek (ciklofoszfamid, tiofoszfamid), amelyek hatékonyak mind a hemoblasztózisban, mind a valódi daganatok bizonyos típusaiban, például emlő- és petefészekrákban. Ugyanakkor léteznek szűkebb spektrumú antiblasztóma hatású alkilező anyagok (nitrozourea és metánszulfonsav származékai). A lipidekben való magas oldhatóságuk miatt a nitrozoura-származékok áthatolnak a vér-agy gáton, aminek következtében elsődleges rosszindulatú agydaganatok és más daganatok agyi metasztázisainak kezelésére használják őket. A platinakészítmények számos kemoterápiás kezelésben alapvető szerepet töltenek be valódi daganatok esetén, de erős hányás- és nefrotoxikus hatású gyógyszerek.
Valamennyi alkilező vegyület erősen mérgező, elnyomja a vérképzést (neutropenia, thrombocytopenia), hányingert és hányást, a szájnyálkahártya és a gyomor-bél traktus fekélyesedését okozza.
Az antimetabolitok olyan anyagok, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak a természetes anyagcseretermékekkel (metabolitokkal), de nem azonosak velük. A hatásmechanizmus általában a következőképpen ábrázolható: a purinok, pirimidinek, folsav módosított molekulái versengenek a normál metabolitokkal, biokémiai reakciókban helyettesítik azokat, de funkciójukat nem tudják ellátni. A DNS és az RNS nukleinsav bázisainak szintézisének folyamatai blokkolva vannak. Az alkilezőszerekkel ellentétben csak a rákos sejtek osztódására hatnak, pl. ciklus-specifikus gyógyszerek.
A rosszindulatú daganatokban használt antimetabolitokat három csoport képviseli: Folsav antagonisták, metotrexát. Purin antagonisták Mercaptopurin. Pirimidin antagonisták
Fluorouracil (Fluorouracil), citarabin (Cytosar).
Az antimetabolitok a nukleinsavszintézis különböző szakaszaiban hatnak. A metotrexát gátolja a dihidrofolát-reduktázt és a timidil-szintetázt, ami a purinok és a timidil képződésének megzavarásához, és ennek megfelelően a DNS-szintézis gátlásához vezet. A merkaptopurin megakadályozza a purinok polinukleotidokba való beépülését. A fluorouracil a tumorsejtekben 5-fluor-2-dezoxiuridinsavvá alakul, amely gátolja a timidil-szintetázt. A timidilsav képződésének csökkenése a DNS-szintézis megzavarásához vezet. A citarabin gátolja a DNS polimerázt, ami szintén károsítja a DNS szintézist. A metotrexátot, a merkaptopurint és a citarabint akut leukémiára, a fluorouracilt pedig valódi daganatokra (gyomor-, hasnyálmirigy-, vastagbélrák) használják.
Az antimetabolitok által okozott szövődmények általában ugyanazok, mint az előző csoport gyógyszereié.
A daganatellenes gyógyszerek nagy csoportja az antibiotikumok - a gombák salakanyagai, amelyeket kémiai szerkezetük alapján 3 csoportra osztanak: Antibiotikumok-aktinomicinek Dactinomycin, mitomicin. Antraciklin antibiotikumok
Doxorubicin (Adriamycin), Rubomicin (Daunorubicin). Antibiotikumok-fleomicinek Bleomicin.
A rákellenes antibiotikumok citotoxikus hatásának mechanizmusa számos összetevőt tartalmaz. Először is, az antibiotikum-molekulák a DNS-be ékelődnek (interkalálódnak) a szomszédos bázispárok között, ami megakadályozza, hogy a DNS-láncok letekeredjenek a replikációs és transzkripciós folyamatok későbbi megzavarásával. Másodszor, az antibiotikumok (antraciklinek csoportja) toxikus oxigéngyököket generálnak, amelyek károsítják a daganatok és a normál sejtek makromolekuláit és sejtmembránjait (beleértve a szívizomsejteket is, ami kardiotoxikus hatás kialakulásához vezet). Harmadszor, egyes antibiotikumok (különösen a bleomicin) gátolják a DNS-szintézist, ami az egyes törések kialakulását okozza.
A legtöbb daganatellenes antibiotikum ciklus-specifikus gyógyszer. Az antimetabolitokhoz hasonlóan az antibiotikumok is mutatnak bizonyos affinitást bizonyos típusú daganatok iránt. Mellékhatások: hányinger, hányás, súlyos láz kiszáradással, artériás hipotenzió, allergiás reakciók, hematopoietikus és immunszuppresszió (a bleomicin kivételével), kardiotoxicitás.
Az onkológiai megbetegedések kezelésében növényi eredetű citosztatikumokat alkalmaznak, amelyeket a termelési források szerint osztályoznak. A vinca rosea alkaloidjai (vinca alkaloidok)
Vinblasztin, vinkrisztin, vinorelbin. Colchicum alkaloidok csodálatos Kolhamin. Podofillotoxinok (a podophyllum thyroid gyökereivel rendelkező rizómákból származó anyagok komplexe) Természetes podophyllin. Félszintetikus
Etopozid (Vepezid), tenipozid (Vumon). A tiszafa terpenoidjai (taxozidok)
Paclitaxel (taxol), docetaxel. A kamptotecin félszintetikus analógjai Irinotecan (CAMPTO), topotekán.
A vinca-alkaloidok citosztatikus hatásának mechanizmusa a tubulin, egy mikrotubulus-fehérje denaturálódására redukálódik, ami a mitózis leállásához vezet. A Vinca alkaloidok daganatellenes aktivitásuk és mellékhatásaik spektrumában különböznek. A vinblasztint főként limfogranulomatózisra, a vinkrisztint limfómák és számos szolid daganat kezelésére használják a kombinált kemoterápia összetevőjeként. A vinblasztin toxikus hatását elsősorban a mielodepresszió, míg az avicristine neurológiai rendellenességek és vesekárosodás jellemzi. A vinorelbin az új vinca alkaloidok közé tartozik.
A Colhamint helyileg (kenőcsként) alkalmazzák bőrrák kezelésére.
A gyógynövénykészítmények közé tartozik a podofillin is, amelyet helyileg a gége és a hólyag papillomatosisára alkalmaznak. Jelenleg félszintetikus podophyllin származékokat, epipodofillotoxinokat használnak. Ezek közé tartozik az etopozid (Vepezid) és a tenipozid (Vumon). Az etopozid hatékony a kissejtes tüdőrákban, az athenipozid - a hemoblasztózisokban.
Az elmúlt években számos szilárd daganat kezelésében széles körben elterjedtek a taxoidok - paklitaxel, docetaxel, amelyet a csendes-óceáni és európai tiszafából nyernek. A gyógyszereket tüdőrák, ritkán mellrák, fej-nyaki rosszindulatú daganatok, nyelőcsődaganatok esetén alkalmazzák. Alkalmazásuk korlátja a súlyos neutropenia.
A kamptotecin félszintetikus analógjai – irinotekán, topotekán – a citosztatikumok – a DNS topológiájáért, térszerkezetéért, replikációjáért és transzkripciójáért felelős topoizomeráz inhibitorok – alapvetően új csoportját képviselik. Az I-es típusú topoizomerázt gátló gyógyszerek blokkolják a tumorsejtekben a transzkripciót, ami a rosszindulatú daganatok növekedésének gátlásához vezet. Az irinotekánt vastagbélrákra, a topotekánt pedig kissejtes tüdőrákra és petefészekrákra használják. Ennek a szercsoportnak a mellékhatásai általában megegyeznek más citosztatikus szerek mellékhatásaival.

A citotoxikus hatás a szervezetet károsító hatás, melynek eredményeként a sejtekben mély funkcionális és szerkezeti változások képződnek, amelyek lízisükhöz vezetnek. Ilyen hatást a citotoxikus T-sejtek, vagy a T-gyilkosok, valamint az orvosi citotoxikus gyógyszerek is kifejthetnek.

A citotoxikus T-sejtek hatásmechanizmusa

Számos kórokozó található az érintett sejtek belsejében, és hozzáférhetetlenek a humorális immunválasz faktorai számára. Ezen kórokozók kiküszöbölésére kialakult a szerzett immunitás rendszere, amely a citotoxikus sejtek működésén alapul. Az ilyen sejtek egyedülálló képességgel rendelkeznek egy adott antigén kimutatására és a sejtek elpusztítására, kizárólag ezzel az idegen ágenssel. Nagyon sokféle T-sejt klón létezik, amelyek mindegyike egy adott antigént „céloz meg”.

Abban az esetben, ha a megfelelő antigén behatol a szervezetbe a T-helperek hatására, a T-gyilkosok aktiválódnak, és a klónsejtek osztódni kezdenek. A T-sejtek csak akkor képesek antigént kimutatni, ha az az érintett sejt felszínén expresszálódik. A T-killerek az antigént a sejtmarkerrel – MHC (major histocompatibility complex) I. osztályú molekulákkal – együtt detektálják, az idegen ágens felismerése során a citotoxikus sejt kölcsönhatásba lép a célsejttel, és azt a reduplikációig elpusztítja. Ezenkívül a T-limfocita gamma-interferont termel, ennek az anyagnak köszönhetően a patogén vírus nem képes behatolni a szomszédos sejtekbe.

A T-gyilkosok célpontjai a vírusok, baktériumok és rákos sejtek által érintett sejtek.

A vírusellenes immunitás fő elemei azok a citotoxikus antitestek, amelyek képesek visszafordíthatatlan károsodást okozni a célsejt citoplazmatikus membránjában.

A legtöbb gyilkos T-sejt a CD8+ alpopuláció része, és az MHC I. osztályú molekulákkal komplexben detektálja az antigént.A citotoxikus sejtek körülbelül 10%-a a CD4+ alpopulációba tartozik, és az MHC II. osztályú molekulákkal komplexben ismeri fel az antigént. Az MHC-molekulákat nem tartalmazó rákos sejteket a T-gyilkosok nem ismerik fel.

A sejtek idegen antigénnel történő lízisét a T-limfociták végzik úgy, hogy speciális perforin fehérjéket juttatnak a membránjukba, és mérgező anyagokat fecskendeznek beléjük.

T-gyilkosok kialakulása

A citotoxikus sejtek fejlesztése a csecsemőmirigyben történik. A T-gyilkosok prekurzorait az MHC I. osztályú antigén-molekula komplex aktiválja, szaporodásuk és érése az interleukin-2 és a T-helperek által termelt, rosszul azonosított differenciációs faktorok részvételével megy végbe.

A kialakult citotoxikus sejtek szabadon keringenek a szervezetben, időszakonként visszatérhetnek a nyirokcsomókba, a lépbe és más nyirokszervekbe. A T-helperek aktiváló jelének vétele után bizonyos T-limfociták szaporodása megindul.

A citotoxikus típus szerint olyan kórképek alakulnak ki, mint az autoimmun pajzsmirigygyulladás, vérszegénység, gyógyszerallergia. Ezenkívül az intracelluláris metabolikus elváltozások miatt citotoxikus agyi ödéma lehetséges.

Citotoxikus gyógyszerek

Bizonyos gyógyszereknek citotoxikus hatása lehet. A citotoxikus anyagok károsítják vagy elpusztítják a test sejtjeit. Ugyanakkor a gyorsan szaporodó sejtek a legérzékenyebbek az ilyen gyógyszerek hatására. Ezért ezeket a gyógyszereket általában a rák kezelésére használják. Az ilyen szerek immunszuppresszánsként is használhatók. A gyártók ezeket a gyógyszereket tabletta és injekciós formában állítják elő. Talán bizonyos gyógyszerek kombinált alkalmazása, amelyek különböző típusú hatással vannak a szervezetre.

A szervezet egészséges sejtjeit, különösen a csontvelő sejtjeit is érintik a citotoxikus hatások.

A citotoxikus anyagok negatív hatással vannak a vérsejtek termelésére, ami fokozott érzékenységet okoz a fertőző betegségekre, vérszegénységre és vérzésre.

A citotoxikus szerek közé tartoznak:

• alkilezőszerek (Chlorbutin, Dopan, Mielosan, Oxaliplatin, Lomustine);
• antimetabolitok (Cytabarin, Fluorouracil);
• daganatellenes hatású antibiotikumok (Carminomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Idarubicin);
• természetes eredetű készítmények (Vinblasztin, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere);
• hormonok és antagonistáik (Tetraszteron, Tamoxifen, Triptorelin, Letrozole, Prednisolone);
• monoklonális antitestek (Herceptin);
• citokinek (interferon);
• enzimek (L-aszparagináz);
• antitubulinok;
• interkalánsok;
• topoizomeráz I (Irinotecan), topoizomeráz II (Etoposide), tirozin kinázok (Tyverb) gátlói.

A citotoxikus szerek bármely sejt létfontosságú tevékenységét megzavarják, de elsősorban a gyorsan osztódó sejtek érintettek: daganatsejtek, csontvelősejtek, ivarmirigyek, a gyomor-bél traktus hámja.

Ebben a tekintetben a citotoxikus anyagok, miközben gátolják a daganatok növekedését, egyidejűleg nyomasztóan hatnak a csontvelőre, a nemi mirigyekre és a gyomor-bélrendszerre. Antiblasztóma szerekként a citotoxikus anyagokat leggyakrabban intravénásan adják be.

Az alkilezőszerek a DNS-szálak között kovalens alkilkötések kialakításával megbontják a DNS szerkezetét, és így megakadályozzák a tumorsejtek osztódását.

Az alkilezőszerek közé tartoznak:

klóretil-aminok - ciklofoszfamid;

etilén-iminek - tiotepa;

nitrozoura-származékok - karmusztin, lomusztin;

platinavegyületek ~ ciszplatin, karboplatin, oxaliplatin.

A ciklofoszfamid (ciklofoszfamid) hatásos emlő-, tüdő-, petefészekrák, limfocitás leukémia, limfogranulomatózis esetén.

Ezenkívül a ciklofoszfamidot immunszuppresszív szerként használják rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus és nephrosis szindróma kezelésére.

A tiotepát (tiofoszfamidot) petefészek-, mell- és hólyagrák kezelésére használják.

A karmusztin és lomusztin jól behatol a központi idegrendszerbe, és agydaganatokban használják.

A ciszplatin hatékony a tüdő-, gyomor-, vastagbél-, hólyag-, emlő-, petefészek- és méhrákban. A gyógyszer gyakrabban okoz hányást, mint más citosztatikumok; lehetséges artériás hipotenzió, hematopoetikus zavarok, ototoxikus hatás, neuropátia, görcsös reakciók.

A betegek jobban tolerálják a karboplatint és az oxaliplatint.

Az antimetabolitok kémiai szerkezetükben hasonlóak a tumorsejtek által igényelt egyes metabolitokhoz. A metabolitok cseréjét megzavarva ezek az antiblasztóma gyógyszerek megzavarják a nukleinsavak szintézisét és a daganatok növekedését.

Az antimetabolitok közé tartoznak:

1) a folsav metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek - metotrexát;

2) purin analógok - merkaptopurin;

3) pirimidin antagonisták - fluorouracil, citarabin, kapecitabin.

A metotrexát gátolja a dihidrofolát-reduktázt, és ezáltal megzavarja a folsav metabolizmusát, és ennek megfelelően a purin- és pirimidinbázisok képződését és a DNS-szintézist.

Akut limfocitás leukémia, tüdőrák, mellrák kezelésére használják.

Viszonylag alacsony dózisokban a metotrexát gyulladáscsökkentő hatású, és rheumatoid arthritisben alkalmazzák.

A merkaptopurint akut leukémia kezelésére írják fel.

A fluorouracil (5-fluorouracil) a tumorsejtekben 5-fluor-2-dezoxiuridin-5-foszfáttá alakul, ami gátolja a timidin-szintetázt, és így megzavarja a DNS-szintézist. Ezenkívül az RNS-polimeráz gátolt, és a tumorsejtek fehérjeszintézise megszakad.

A fluorouracil a gyomor-, vastagbél-, emlő-, petefészek- és prosztatarák kezelésének egyik fő gyógyszere.

A citarabint leukémia, limfogranulomatózis kezelésére használják; kapecitabin emlőrák kezelésére.

A daganatellenes antibiotikumok megzavarják a DNS szerkezetét, például a doxorubicin, a bleomicin a DNS-szálak fragmentációját („szakadását”) okozza, és így megakadályozza a tumorsejtek osztódását.

Ebbe a csoportba tartozik a doxorubicin, daunorubicin, bleomicin, mitomicin stb.

A doxorubicint tüdő-, gyomor-, hólyag-, emlő-, petefészekrák, akut leukémia esetén alkalmazzák; daunorubicin - akut mieloid leukémia kezelésére; bleomicin - tüdőrák, vese esetén; mitomicin - vastagbélrák kezelésére.

A növényi összetevők a következők:

1) rózsaszín periwinkle alkaloidok (Vinca rosea) - vinkrisztin, vin-blasztin, vinorelbin;

2) taxánok (tiszafa-feldolgozási termékekből származó félszintetikus vegyületek) - paklitaxel, docetaxel;

3) a podofillotoxin (egy podophyllum pajzsmirigy-alkaloid) származékai - etopozid;

4) colchicum alkaloidok - kolhamin.

A Vinca alkaloidok - a vinkrisztin és a vinblasztin megzavarják a tubulin polimerizációját és a mikrotubulusok képződését, így megakadályozzák a tumorsejtek osztódását. Limfogranulomatózisra, tüdő-, vese-, hólyagrákra és Kaposi-szarkómára használják. A vinorelbin hatékony a tüdő- és emlőrákban.

A paclitaxel (Taxol) és a docetaxel (Taxotere) éppen ellenkezőleg, megakadályozzák a tubulin depolimerizációját, és megzavarják a tumorsejtek osztódását. Tüdő-, mell-, petefészekrák esetén alkalmazzák.

Az etopozid megzavarja a DNS szerkezetét, ami a szálak fragmentálódását okozza. Alkalmazási javallatok: tüdő-, emlő-, petefészekrák, Hodgkin-kór.

A Colchicum alkaloid kolchamint kenőcsként használják bőrrák kezelésére. A gyógyszer a rákos sejtek pusztulását okozza anélkül, hogy befolyásolná az egészséges bőrsejteket.