Kábítószer célpontok. A gyógyszerek biológiai aktivitása és szerkezetük kapcsolata Az expozíció alatt álló molekulaszerkezet főbb célpontjai

A farmakodinamika a klinikai farmakológia olyan része, amely a klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek hatásmechanizmusait, természetét, erősségét és farmakológiai hatásának időtartamát vizsgálja.

A kábítószerekkel való érintkezés módjai az emberi szervezetben

A legtöbb gyógyszer receptorokhoz vagy más célmolekulákhoz kötődve "gyógyszer-receptor" komplexet képez, amely bizonyos fiziológiai vagy biokémiai folyamatokat (vagy azok mennyiségi változását) indít el az emberi szervezetben. Ebben az esetben a drogok közvetlen hatásáról beszélünk. A közvetlen hatású gyógyszer szerkezete általában hasonló az endogén mediátor szerkezetéhez (azonban a gyógyszer és a mediátor és a receptor kölcsönhatása során gyakran eltérő hatásokat rögzítenek).

Gyógyszercsoportok

A kényelem kedvéért vegyük az endogén mediátor receptorhoz kötődő hatásának egységgel egyenlő értékét. Ezen a feltételezésen alapul a gyógyszerek osztályozása.

Az agonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok. Az agonisták egy (vagy egynél több) hatást váltanak ki.

Antagonisták - olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok; nincs hatása (ebben az esetben azt mondják, hogy "nulla hatás").

A részleges agonisták vagy agonista-antagonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok. A részleges agonista receptorral való kölcsönhatása során feljegyzett hatás mindig nagyobb, mint nulla, de kisebb egynél.

Minden természetes mediátor a receptora agonistája.

Gyakran közvetett hatást figyelnek meg, amely a célmolekulák aktivitásának megváltozását jelenti a gyógyszerek hatására (így hatással van a különböző anyagcsere-folyamatokra).

Gyógyszer célmolekulák

A sejthez tartozó (vagy extracellulárisan elhelyezkedő) célmolekulához kötődő gyógyszer módosítja annak funkcionális állapotát, ami a szervezet filogenetikailag meghatározott reakcióinak fokozódásához, gyengüléséhez vagy stabilizálásához vezet.

Receptorok.

- Membrán (I, II és III típusú receptorok).

- Intracelluláris (IV-es típusú receptorok).

A citoplazma membrán nem receptor célmolekulái.

- Citoplazmatikus ioncsatornák.

- A citoplazma membrán nem specifikus fehérjéi és lipidjei.

Immunglobulin célmolekulák.

Enzimek.

Szervetlen vegyületek (pl. sósav és fémek).

A célmolekulák komplementaritást mutatnak az endogén mediátorokkal és a megfelelő gyógyszerekkel, ami ionos, hidrofób, nukleofil vagy elektrofil funkciós csoportok bizonyos térbeli elrendezéséből áll. Számos gyógyszer (első generációs antihisztaminok, triciklusos antidepresszánsok és néhány más) kötődhet morfológiailag hasonló, de funkcionálisan eltérő célmolekulákhoz.

A gyógyszerek célmolekulákkal való kötéseinek típusai

A leggyengébb kötések a gyógyszer és a célmolekula között a van der Waals kötések a dipólus kölcsönhatások miatt; leggyakrabban meghatározzák a gyógyszer és a célmolekula kölcsönhatásának specifitását. A szteroid szerkezetű gyógyszerekre jellemző hidrofób kötések erősebbek. A glükokortikoszteroid hormonok hidrofób tulajdonságai és a plazmamembrán lipid kettős rétege lehetővé teszi, hogy az ilyen gyógyszerek a citoplazmatikus és intracelluláris membránokon keresztül könnyen behatoljanak a sejtbe és a sejtmagba a receptoraikhoz. Még erősebb hidrogénkötések jönnek létre a szomszédos molekulák hidrogén- és oxigénatomjai között. A hidrogén- és van der Waals-kötések komplementaritás jelenlétében jönnek létre a gyógyszerek és a célmolekulák között (például egy agonista vagy antagonista és egy receptor között). Erősségük elegendő az LS-receptor komplex kialakulásához.

A legerősebb kötések ionos és kovalens kötések. Ionos kötések általában a fémionok és az erős savmaradékok (antacidok) között jönnek létre a polarizáció során. Ha egy gyógyszer és egy receptor összekapcsolódik, irreverzibilis kovalens kötések jönnek létre. Antagonis-

visszafordíthatatlan hatásod kovalensen kötődik a receptorokhoz. Nagyon fontos a koordinációs kovalens kötések kialakulása. A stabil kelát komplexek (például egy gyógyszer és ellenszere, az unitiol* kombinációja digoxinnal) a kovalens koordinációs kötés egyszerű modellje. Ha kovalens kötés jön létre, a célmolekula általában "kikapcsol". Ez magyarázza a tartós farmakológiai hatás kialakulását (az acetilszalicilsav thrombocyta-aggregáció gátló hatása a vérlemezke ciklooxigenázzal való visszafordíthatatlan kölcsönhatás eredménye), valamint néhány mellékhatás kialakulását (az acetilszalicilsav fekélyes hatását a elválaszthatatlan kapcsolat e gyógyszeranyag és a gyomornyálkahártya sejtjeinek ciklooxigenáza között).

A plazmamembrán nem receptor célmolekulái

Az inhalációs érzéstelenítéshez használt gyógyszerek példák azokra a gyógyszerekre, amelyek a plazmamembrán nem receptor célmolekuláihoz kötődnek. Az inhalációs érzéstelenítés eszközei (halotán, enflurán *) nem specifikusan kötődnek a központi idegsejtek plazmamembránjának fehérjéhez (ioncsatornákhoz) és lipidekhez. Úgy vélik, hogy az ilyen kötődés eredményeként a gyógyszerek megzavarják az ioncsatornák vezetőképességét (beleértve a nátriumcsatornákat is), ami az akciós potenciál küszöbértékének növekedéséhez és előfordulási gyakoriságának csökkenéséhez vezet. Az inhalációs érzéstelenítés eszközei, amelyek a központi idegsejtek membránjainak elemeihez kapcsolódnak, reverzibilis változást okoznak azok rendezett szerkezetében. Ezt a tényt kísérleti vizsgálatok is alátámasztják: az altatott állatok gyorsan kilépnek az általános érzéstelenítés állapotából, ha hiperbár kamrába helyezik őket, ahol helyreállnak a membránzavarok.

A nem receptoros plazmastruktúrák (feszültségfüggő nátriumcsatornák) a helyi érzéstelenítők célmolekuláiként is működnek. A gyógyszerek, amelyek az axonok és a központi idegsejtek feszültségfüggő nátriumcsatornáihoz kötődnek, blokkolják a csatornákat, és így megzavarják a nátriumionok vezetését. Ennek eredményeként megsértik a sejtdepolarizációt. A helyi érzéstelenítők terápiás dózisai blokkolják a perifériás idegek vezetését, mérgező mennyiségük pedig a központi idegsejteket is lenyomja.

Egyes gyógyszereknek hiányoznak a célmolekuláik. Az ilyen gyógyszerek azonban számos metabolikus reakció szubsztrátjaként működnek. Létezik a kábítószerek "szubsztrát hatásának" fogalma:

a szervezet számára szükséges különféle szubsztrátok (például aminosavak, vitaminok, vitamin-ásványi komplexek és glükóz) hiányának pótlására szolgálnak.

Receptorok

A receptorok fehérje makromolekulák vagy polipeptidek, amelyek gyakran poliszacharid ágakkal és zsírsavmaradékokkal (glikoproteinek, lipoproteinek) kapcsolódnak. Minden gyógyszer összehasonlítható egy kulccsal, amely illeszkedik a saját zárjához - ez az anyag specifikus receptora. Azonban a receptormolekulának csak egy része, az úgynevezett kötőhely, jelent kulcslyukat. A gyógyszer a receptorral kombinálva fokozza benne a konformációs változások kialakulását, ami funkcionális változásokhoz vezet a receptormolekula más részeiben.

Egy tipikus receptor séma négy szakaszból áll.

Gyógyszerek kötődése a sejtfelszínen (vagy intracellulárisan) elhelyezkedő receptorhoz.

Gyógyszer-receptor komplex kialakulása, és ennek következtében a receptor konformációjának megváltozása.

Egy jel továbbítása az LS-receptor komplexből a sejtbe különböző effektor rendszereken keresztül, amelyek ezt a jelet sokszorosan felerősítik és értelmezik.

Celluláris válasz (gyors és késleltetett).

A receptoroknak négy farmakológiailag jelentős típusa van

Receptorok - ioncsatornák.

G-fehérjéhez kapcsolt receptorok.

Tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok.

intracelluláris receptorok. Membrán receptorok

Az I., II. és III. típusú receptorok beépülnek a plazmamembránba – a transzmembrán fehérjék a sejtmembránhoz viszonyítva. A IV típusú receptorok intracellulárisan helyezkednek el - a sejtmagban és más szubcelluláris struktúrákban. Ezenkívül izolálják a glikoprotein makromolekulákat képviselő immunglobulin receptorokat.

Az I-es típusú receptorok ioncsatornák megjelenésével és szerkezetével rendelkeznek, kötőhelyeik vannak egy specifikus gyógyszerrel vagy mediátorral, amely a receptor által kialakított ioncsatorna megnyitását idézi elő. Az I. típusú receptorok egyik képviselője, az N-kolinerg receptor, egy glikoprotein, amely öt transzmembrán polipeptid alegységből áll. Négyféle alegység létezik - α, β, γ és δ típusú. A glikoprotein egy β, γ és δ típusú alegységet tartalmaz és

két α alegység. A transzmembrán polipeptid alegységek hengerek formájában vannak, amelyek áthatolnak a membránon és egy keskeny csatornát vesznek körül. Mindegyik alegységtípus a saját génjét kódolja (a gének azonban jelentős homológiát mutatnak). Az acetilkolin kötőhelyek az α-alegységek "extracelluláris végein" találhatók. Amikor a gyógyszerek ezekhez a helyekhez kötődnek, konformációs változások figyelhetők meg, amelyek a csatorna tágulásához és a nátriumion vezetőképességének megkönnyítéséhez vezetnek, és ennek következtében a sejt depolarizációjához.

Az I-es típusú receptorok az N-kolinerg receptoron kívül a GABA A receptort, a glicint és a glutamát receptorokat is tartalmazzák.

A G-protein-kapcsolt receptorok (II. típus) az emberi szervezetben található receptorok legnagyobb csoportja; fontos funkciókat lát el. A legtöbb neurotranszmitter, hormon és gyógyszer a II-es típusú receptorokhoz kötődik. Az ilyen típusú celluláris receptorok közül a vazopresszin és az angiotenzin, az α-adrenoreceptorok, a β-adrenoreceptorok és az m-kolinerg receptorok, az opiát és a dopamin, az adenozin, a hisztamin és sok más receptor a leggyakoribb. A fenti receptorok mindegyike olyan gyógyszerek célpontja, amelyek kiterjedt farmakológiai csoportokat alkotnak.

Mindegyik 2-es típusú receptor egy polipeptidlánc, amelynek N-terminálisa (az extracelluláris környezetben található) és C-terminálisa (a citoplazmában található). Ugyanakkor a receptor polipeptid lánca hétszer áthatol a sejt plazmamembránján (hét transzmembrán szegmensből áll). Így a II-es típusú receptor szerkezete egy olyan fonalhoz hasonlítható, amely felváltva hétszer varrja a szövetet mindkét oldalról. A különböző 2-es típusú receptorok specifitása nemcsak az aminosav-szekvenciától függ, hanem a sejtbe kinyúló „hurkok” hosszától és arányától is.

A II-es típusú receptorok komplexeket képeznek a membrán G fehérjével. A G fehérjék három alegységből állnak: α, β és γ. Miután a receptor kötődik a gyógyszerhez, gyógyszer-receptor komplex képződik. Ekkor konformációs változások következnek be a receptorban. A G-protein, amely egy vagy két alegységet köt "célpontjaihoz", aktiválja vagy gátolja azokat. Adenilát-cikláz, foszfolipáz C, ioncsatornák, ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP)-foszfodiészteráz - G-fehérje célpontok. Jellemzően az aktivált enzimek továbbítják és felerősítik a "jelet" a második hírvivő rendszereken keresztül.

Tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok

Tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok (III. típusú) - peptid hormonok receptorai, amelyek szabályozzák a növekedést, a differenciálódást és

fejlődés. A peptidhormonok közé tartozik például az inzulin, az epidermális növekedési faktor, a vérlemezke növekedési faktor. A receptornak a hormonhoz való kötődése általában aktiválja a tirozin protein kinázt, amely a receptor citoplazmatikus része (doménje). A protein-kináz célpontja egy olyan receptor, amely képes autofoszforilálni. Minden polipeptid receptornak van egy transzmembrán szegmense (doménje).

A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a pitvari natriuretikus peptid receptor citoplazmatikus doménjének funkcióit nem a tirozin protein kináz, hanem a másodlagos hírvivő cGMP képződését katalizáló guanilát-cikláz látja el.

intracelluláris receptorok

Az intracelluláris receptorok (IV. típus) közé tartoznak a glükokortikoszteroid és pajzsmirigyhormon receptorok, valamint a retinoid és a D-vitamin receptorok Az intracelluláris receptorok csoportjába a plazmamembránhoz nem kapcsolódó, a sejtmag belsejében lokalizált receptorok tartoznak (ez a fő különbség).

Az intracelluláris receptorok oldható DNS-kötő fehérjék, amelyek szabályozzák bizonyos gének transzkripcióját. Mindegyik IV típusú receptor három doménből áll - hormonkötő, központi és N-terminális (a receptormolekula N-terminálisának doménje). Ezek a receptorok minőségileg és mennyiségileg szabályozzák az egyes receptorokra specifikus génkészletek transzkripciójának szintjét, valamint módosítják a sejt biokémiai és funkcionális állapotát és anyagcsere-folyamatait.

Receptor effektor rendszerek

A receptorok működése során keletkező jelek sejtbe történő továbbításának különféle módjai vannak. A jelátviteli út a receptor típusától függ (2-1. táblázat).

A fő másodlagos hírvivők a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP), a kalciumionok, az inozitol-trifoszfát és a diacil-glicerin.

Immunglobulinok (immunglobulin receptorok)

Az immunglobulin receptorok segítségével a sejtek képesek „felismerni” egymást vagy antigéneket. A receptorok kölcsönhatása következtében egy sejt a sejthez vagy a sejt egy antigénhez tapad. Ez a típusú receptor olyan antitesteket is tartalmaz, amelyek szabadon keringenek az extracelluláris folyadékokban, és nem kapcsolódnak sejtszerkezetekhez. Az antitestek, amelyek a későbbi fagocitózis antigénjeit „jelölik meg”, felelősek a humorális immunitás kialakulásáért.

2-1. táblázat. Receptor effektor rendszerek

Receptor típusa Receptor példa Jelzési módszerek

Az immunglobulinok típusa olyan receptorokat foglal magában, amelyek "jelzés" funkciót látnak el az immunválasz és az immunmemória különböző típusainak és fázisainak kialakításában.

Az immunglobulin típusú receptorok fő képviselői (szupercsalád).

Antitestek - immunglobulinok (Ig).

T-sejt receptorok.

Glikoproteinek MHC I és MHC II (Fő hisztokompatibilitási komplexum fő hisztokompatibilitási komplexum).

Sejtadhéziós glikoproteinek (pl. CD2, CD4 és CD8).

A CD3 komplex egyes polipeptidláncai T-sejt receptorokhoz kapcsolódnak.

Fc receptorok, amelyek különböző típusú leukocitákon (limfociták, makrofágok, neutrofilek) találhatók.

Az immunglobulin receptorok funkcionális és morfológiai izolálása lehetővé teszi, hogy külön típusba különítsük el őket.

Enzimek

Számos gyógyszer enzimekhez kötődik, reverzibilisen vagy visszafordíthatatlanul gátolja vagy aktiválja azokat. Így az antikolinészteráz szerek fokozzák az acetilkolin hatását azáltal, hogy blokkolják az azt lebontó enzimet - az acetilkolinészterázt. A szén-anhidráz inhibitorok a diuretikumok egy csoportja, amelyek közvetve (karbonanhidráz hatására) csökkentik a nátriumionok reabszorpcióját a proximális tubulusokban. Az NSAID-ok ciklooxigenáz inhibitorok. Az acetilszalicilsav azonban, ellentétben más NSAID-okkal, visszafordíthatatlanul blokkolja a ciklooxigenázt az enzimmolekulában lévő szerin (aminosav) maradékok acetilezésével. A monoamin-oxidáz inhibitoroknak (MAOI-knak) két generációja létezik. MAO-gátlók - az antidepresszánsok csoportjába tartozó gyógyszerek. Az első generációs MAO-gátlók (például a fenelzin és az izokarboxazid) visszafordíthatatlanul blokkolják a monoaminokat, például a noradrenalint * és a szerotonint oxidáló enzimet (hiányukat depresszióban találják). A MAO-gátlók új generációja (például a moklobemid) reverzibilisen gátolja az enzimet; ugyanakkor a mellékhatások kevésbé súlyosak (különösen a "tiramin" szindróma).

szervetlen vegyületek

Vannak olyan gyógyszerek, amelyek irányítottan semlegesítik vagy megkötik a különféle szervetlen vegyületek aktív formáit. Tehát az antacidok semlegesítik a gyomornedv felesleges sósavat, csökkentik

Shaya károsító hatása a gyomor és a nyombél nyálkahártyájára.

A kelátképző anyagok (komplexonok) egyes fémekkel egyesülve kémiailag inert komplex vegyületeket képeznek. Ezt a hatást különféle fémeket (arzén, ólom, vas, réz) tartalmazó anyagok lenyelése (vagy belélegzése) okozta mérgezések kezelésére használják.

Idegen organizmusokon elhelyezkedő célmolekulák

Az antibakteriális, antiprotozoális, anthelmintikus, gombaellenes és vírusellenes szerek hatásmechanizmusa nagyon változatos. Az antibakteriális gyógyszerek szedése általában a bakteriális sejtfal szintézisének különböző szakaszainak megsértéséhez (például hibás fehérjék vagy RNS szintéziséhez egy bakteriális sejtben) vagy a létfontosságú fenntartás egyéb mechanizmusainak megváltozásához vezet. a mikroorganizmus aktivitása. A kezelés fő célja a fertőző ágens elnyomása vagy felszámolása.

A β-laktám antibiotikumok, glikopeptidek és izoniazid baktericid hatásának mechanizmusa a mikroorganizmusok sejtfalának szintézisének különböző szakaszainak blokkolása. Minden β-laktám antibiotikum (penicillinek, cefalosporinok, karbapenemek és monobaktámok) hasonló hatáselvű. A penicillinek baktericid hatást fejtenek ki a baktériumok penicillint kötő fehérjéihez kötve (enzimként működnek a bakteriális sejtfal fő összetevője - peptidoglikán - szintézisének végső szakaszában). A β-laktám antibiotikumok hatásmechanizmusának közös jellemzője, hogy a peptidoglikánok polimerláncai közötti kötések kialakulását pentaglicin hidak segítségével akadályozza meg (az antibakteriális gyógyszerek szerkezetének egy része a D-alanil-D-alanin-peptid láncra emlékeztet a bakteriális sejtfal). A glikopeptidek (vankomicin és teikoplanin*) más módon zavarják a sejtfal szintézisét. Így a vankomicinnek baktericid hatása van azáltal, hogy a pentapeptid szabad karboxilcsoportjával egyesül; így van egy térbeli akadály

vie a peptidoglikán farok megnyúlását (meghosszabbítását). Az izoniazid (tuberkulózis elleni gyógyszer) gátolja a mikolsavak szintézisét, amely a mikobakteriális sejtfal szerkezeti összetevője.

A polimixinek baktericid hatásának mechanizmusa a baktériumok citoplazmatikus membránjának integritásának megzavarása.

Az aminoglikozidok, tetraciklinek, makrolidok és a levomicetin* gátolják a fehérjeszintézist a baktériumsejtekben. A bakteriális riboszómák (50S alegységek és 30S alegységek) és a humán riboszómák (6OS alegységek és 40S alegységek) eltérő szerkezettel rendelkeznek. Ez magyarázza a gyógyászati ​​anyagok ezen csoportjainak a mikroorganizmusokra gyakorolt ​​szelektív hatását. Az aminoglikozidok és tetraciklinek a riboszóma 30S alegységéhez kötődnek, és gátolják az aminoacil-RNS kötődését ennek a tRNS-nek A helyéhez. Ezenkívül az aminoglikozidok a fehérjeszintézis blokkolásával zavarják az mRNS-leolvasást. A Levomycetin * megváltoztatja a transzpeptidáció folyamatát (a riboszómán növekvő aminosavlánc átvitele a P-helyről az A-helyre az újonnan hozott tRNS aminosavak felé). A makrolidok a riboszóma 50S alegységéhez kötődnek, és gátolják a transzlokációs folyamatot (aminosavlánc átvitele az A helyről a P helyre).

A kinolonok és a fluorokinolonok gátolják a DNS-girázt (topoizomeráz II és topoizomeráz IV) - azokat az enzimeket, amelyek segítenek a bakteriális DNS-t spirálba csavarni, ami szükséges a normális működéséhez.

A szulfonamidok gátolják a dihidropteroát szintetázt, ezáltal blokkolják a DNS és RNS felépítéséhez szükséges purin és pirimidin prekurzorok (dihidroptersav és dihidrofolsav) szintézisét. A trimetoprim gátolja a dihidrofolát-reduktázt (nagyon nagy az affinitás a bakteriális enzimhez), megzavarva a tetrahidrofolsav (a purinok és pirimidinek prekurzora) képződését a dihidrofolsavból. Tehát a szulfonamidok és a trimetoprim szinergiában hatnak, blokkolva egy folyamat különböző szakaszait - a purinok és pirimidinek szintézisét.

Az 5-nitroimidazolok (metronidazol, tinidazol) szelektív baktericid hatást fejtenek ki azokkal a baktériumokkal szemben, amelyek enzimrendszerei képesek a nitrocsoport redukálására. Ezen gyógyszerek aktív redukált formái a DNS-replikáció és a fehérjeszintézis megzavarásával gátolják a szöveti légzést.

A rifampicin (tuberkulózis elleni gyógyszer) specifikusan gátolja az RNS szintézist.

A gombaellenes és vírusellenes szerek hatásmechanizmusában hasonlóak. Az imidazol és triazol származékai gátolják az ergoszterol, a fő szerkezeti komponens szintézisét

A gombás sejtfal nentje, és polién antibakteriális szerek (amfotericin, nystatin) kötődnek hozzá. A flucitozin (egy gombaellenes gyógyszer) gátolja a gomba DNS szintézisét. Számos vírusellenes gyógyszer (például acyclovir, idoxuridin, zidovudin - nukleozid analógok) szintén gátolja a vírus DNS szintézisét és

A helminták neuromuszkuláris szinapszisainak N-kolinerg receptorai olyan féreghajtó gyógyszerek célmolekulái, mint a pirantel és a levamizol. Ezeknek a receptoroknak a stimulálása teljes spasztikus bénulást okoz.

A gyógyszerek jellege, ereje és hatásának időtartama

A gyógyszer és a célmolekula közötti interakció időtartama, erőssége és módja jellemzi a farmakológiai választ (általában a gyógyszer közvetlen hatása miatt ritkábban - a konjugált rendszer megváltozása, és csak elszigetelt esetekben) reflex farmakológiai válasz rögzítve).

A gyógyszerek fő hatása a beteg kezelésében használt anyag hatása. A vizsgált gyógyszer egyéb farmakológiai hatásait másodlagosnak (vagy kisebbnek) nevezik. A gyógyszer szedése által okozott funkcionális rendellenességek nemkívánatos reakciónak minősülnek (lásd a 4. „A gyógyszerek mellékhatásai” című fejezetet). Egy és ugyanaz a hatás egy esetben elsődleges lehet, egy másikban pedig másodlagos.

A kábítószerek általános vagy helyi (helyi) hatásai vannak. Helyi hatások figyelhetők meg, ha szájon át szedett kenőcsöket, porokat vagy gyógyszereket használnak, amelyek nem szívódnak fel a gyomor-bélrendszerben, vagy fordítva, jól felszívódnak, de egy szervben koncentrálódnak. A legtöbb esetben, amikor egy gyógyszer behatol a szervezet biológiai folyadékaiba, farmakológiai hatása bárhol kialakulhat a szervezetben.

Az, hogy számos gyógyszer képes monoterápiában a szabályozás és a sejtanyagcsere különböző szintjein egyidejűleg több funkcionális rendszerben vagy szervben hatni, bizonyítja farmakológiai hatásuk polimorfizmusát. Másrészt a célpontok ilyen sokfélesége a szabályozás minden szintjén magyarázza a különböző kémiai szerkezetű gyógyszerek azonos farmakológiai hatását.

A molekulák kaotikus mozgása lehetővé teszi, hogy a gyógyszer egy bizonyos terület közelében legyen (nagy affinitással a receptorokhoz); ugyanakkor a kívánt hatás még alacsony koncentrációjú gyógyszerek kijelölésével is elérhető. A gyógyszermolekulák koncentrációjának növekedésével,

más receptorok aktív központjaival reagálnak (amelyhez kisebb affinitásuk van); ennek következtében megnő a farmakológiai hatások száma, és szelektivitása is megszűnik. Például a β 1 ​​-blokkolók kis dózisban csak a β 1 ​​-adrenerg receptorokat gátolják. A β 1 -blokkolók dózisának növelésével azonban szelektivitása eltűnik, miközben az összes β-adrenerg receptor blokkolását észlelik. Hasonló kép figyelhető meg a β-agonisták kinevezésekor. Így a gyógyszerek dózisának növelésével, valamint a klinikai hatás bizonyos mértékű növekedésével a mellékhatások számának növekedése mindig, mégpedig jelentősen.

A gyógyszerhatás hatékonyságának előrejelzése és értékelése során figyelembe kell venni a célmolekula állapotát (mind a fő, mind a konjugált rendszerben). Gyakran a mellékhatások túlsúlya a fő akcióval szemben a fiziológiai egyensúly megsértése miatt következik be, a betegség természetéből vagy a beteg egyéni jellemzőiből adódóan.

Sőt, a gyógyszerek maguk is megváltoztathatják a célmolekulák érzékenységét azáltal, hogy változtatják szintézisük vagy lebomlásuk sebességét, vagy intracelluláris faktorok hatására különböző célmódosítások kialakulását idézik elő – mindez a farmakológiai válasz megváltozásához vezet.

A farmakológiai hatások szerint a gyógyszerek két csoportra oszthatók - specifikus és nem specifikus hatású anyagok. A nem specifikus gyógyszerek közé tartoznak azok a gyógyszerek, amelyek különféle biológiai támaszrendszerek befolyásolásával a farmakológiai hatások széles skálájának kialakulását idézik elő. Ez a gyógyszercsoport mindenekelőtt a szubsztrát anyagokat tartalmazza: vitaminkomplexek, glükóz és aminosavak, makroelemek és mikroelemek, valamint növényi adaptogének (például ginzeng és eleutherococcus). Ezen gyógyszerek fő farmakológiai hatását meghatározó egyértelmű határok hiánya miatt sok különböző betegségben szenvedő betegnek írják fel őket.

Ha egy gyógyszer bizonyos rendszerek receptorain hat (agonistaként vagy antagonistaként), hatását specifikusnak tekintjük. Ez a gyógyszercsoport magában foglalja az adrenoreceptorok különböző altípusainak antagonistáit és agonistáit, a kolinerg receptorokat stb. A receptorok szervi elhelyezkedése nem befolyásolja a specifikus hatású gyógyszerek hatását. Ezért e gyógyszerek hatásának specifikussága ellenére különféle farmakológiai válaszokat rögzítenek. Tehát az acetilkolin a hörgők, az emésztőrendszer simaizmainak összehúzódását okozza, növeli a nyálmirigyek szekrécióját. Az atropin ellenkező hatást fejt ki. Szavazó-

A gyógyszerek hatásának specifitása vagy szelektivitása csak akkor figyelhető meg, ha a rendszer aktivitása csak annak egy bizonyos részében vagy egy szervben változik. Például a propranolol blokkolja a sympathoadrenalis rendszer összes β-adrenerg receptorát. Az atenolol, egy szelektív β 1 -blokkoló, csak a szív β 1 -adrenerg receptorait blokkolja, és nem befolyásolja a hörgők β 2 -adrenerg receptorait (kis dózisok alkalmazása esetén). A szalbutamol szelektíven stimulálja a hörgők β 2 -adrenerg receptorait, enyhe hatással van a szív β 1 -adrenerg receptoraira.

A gyógyszerek hatásának szelektivitása (szelektivitása) - az anyag azon képessége, hogy felhalmozódjon a szövetben (a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságaitól függ), és a kívánt hatást kiváltsa. A szelektivitás a vizsgált morfológiai kapcsolathoz való affinitásnak is köszönhető (figyelembe véve a sejtmembrán szerkezetét, a sejtanyagcsere jellemzőit stb.). A szelektíven ható gyógyszerek nagy dózisai leggyakrabban az egész rendszert érintik, de a gyógyszerek specifikus hatásának megfelelő farmakológiai választ okoznak.

Ha a receptorok nagy része gyógyszerekkel kölcsönhatásba lép, akkor a farmakológiai hatás gyors megjelenése és nagyobb súlyossága figyelhető meg. A folyamat csak nagy gyógyszeraffinitás mellett megy végbe (molekulájának szerkezete hasonló lehet a természetes agonistához). A gyógyszer aktivitása és hatásának időtartama a legtöbb esetben arányos a komplex kialakulásának és disszociációjának sebességével a receptorral. A gyógyszerek ismételt beadásakor néha a hatás csökkenését (tachyphylaxia) rögzítik, tk. nem minden receptor szabadult fel a gyógyszer előző adagjából. A hatás súlyosságának csökkenése a receptorok kimerülése esetén következik be.

A gyógyszerek beadása során rögzített reakciók

Várható farmakológiai válasz.

Hiperreaktivitás - a szervezet fokozott érzékenysége az alkalmazott gyógyszerrel szemben. Például, ha a szervezetet penicillinekkel érzékenyítik, azok ismételt beadása azonnali túlérzékenységi reakcióhoz vagy akár anafilaxiás sokk kialakulásához vezethet.

Tolerancia - az alkalmazott gyógyszerekkel szembeni érzékenység csökkenése. Például a β 2 -agonisták ellenőrizetlen és hosszan tartó alkalmazása esetén a tolerancia nő, és a farmakológiai hatás csökken.

Idiosinkrácia - egyéni túlzott érzékenység (intolerancia) ezzel a gyógyszerrel szemben. Például az egyediség oka lehet a genetikailag meghatározott hiány

tvie enzimek, amelyek ezt az anyagot metabolizálják (lásd a 7. „Klinikai farmakogenetika” fejezetet).

A tachyphylaxis gyorsan fejlődő tolerancia. Egyes gyógyszerekkel, például a nitrátokkal szemben (folyamatos és hosszan tartó használatukkal) különösen gyorsan alakul ki a tolerancia; ebben az esetben a gyógyszert kicserélik vagy adagját növelik.

A gyógyszerek hatásidejének becsléséhez szükséges a látens periódus, a maximális hatás, a hatás retenciós ideje és az utóhatás idő meghatározása.

A kábítószerek látens időszakának ideje, különösen sürgős helyzetekben, meghatározza a választásukat. Tehát bizonyos esetekben a látens időszak másodpercek (a nitroglicerin szublingvális formája), másokban napok és hetek (aminokinolin). A látens periódus időtartamát a hatás helyén állandóan felhalmozódó gyógyszerek (aminokinolin) okozhatják. Gyakran a látens időszak időtartama a közvetített hatásmechanizmustól (a β-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásától) függ.

A hatás retenciós ideje egy objektív tényező, amely meghatározza a beadás gyakoriságát és a gyógyszerek alkalmazásának időtartamát.

A gyógyszerek farmakológiai hatások szerinti felosztása során figyelembe kell venni, hogy ugyanaz a tünet eltérő hatásmechanizmusokon alapul. Ilyen például az olyan gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatása, mint a diuretikumok, β-blokkolók, lassú kalciumcsatorna-blokkolók (a különböző hatásmechanizmusok ugyanazt a klinikai hatást fejtik ki). Ezt a tényt figyelembe veszik a gyógyszerek vagy kombinációik kiválasztásakor az egyéni farmakoterápia során.

Vannak olyan tényezők, amelyek befolyásolják a hatás kialakulásának sebességét, erősségét és időtartamát a gyógyászati ​​​​anyagok használatakor.

A receptorral kölcsönhatásba lépő gyógyszer sebessége, beadási módja és dózisa. Például 40 mg furoszemid intravénás bólusa gyorsabb és kifejezettebb vizelethajtó hatást fejt ki, mint 20 mg intravénásan beadott gyógyszer vagy 40 mg diuretikum orálisan.

A betegség súlyos lefolyása és a kapcsolódó szervek és rendszerek szerves elváltozásai. Az életkori szempontok is nagy hatással vannak a főbb rendszerek funkcionális állapotára.

A használt gyógyszerek kölcsönhatása (lásd az 5. „Kábítószer-kölcsönhatások” fejezetet).

Fontos tudni, hogy egyes gyógyszerek alkalmazása csak akkor indokolt, ha kezdeti kóros elváltozás áll be a rendszerben vagy a célakceptorokban. Tehát a lázcsillapító szerek (lázcsillapítók) csak láz esetén csökkentik a hőmérsékletet.

2. A gyógyszerek helyi és reszorpciós hatása

Egy anyag hatását, amely az alkalmazás helyén nyilvánul meg, helyinek nevezzük. Például a burkolóanyagok befedik a nyálkahártyát, megakadályozva az afferens idegek végződéseinek irritációját. A valóban lokális hatás azonban nagyon ritka, mivel az anyagok részben felszívódnak, vagy reflexhatást fejtenek ki.

A felszívódása és az általános keringésbe, majd a szövetekbe jutása után kialakuló anyag hatását reszorptívnak nevezzük. A reszorpciós hatás a gyógyszer beadási módjától és a biológiai akadályokon való áthatolási képességétől függ.

Helyi és reszorptív hatású gyógyszerek közvetlen vagy reflex hatásúak. A közvetlen hatás az anyagnak a szövettel való közvetlen érintkezésének helyén valósul meg. A reflexhatás során az anyagok az extero- vagy interoreceptorokra hatnak, így a hatás akár a megfelelő idegközpontok, akár a végrehajtó szervek állapotának megváltozásával nyilvánul meg. Így a mustártapasz alkalmazása a légzőszervek patológiájában reflexszerűen javítja azok trofizmusát (a bőr exteroreceptorain keresztül).

6. előadás A farmakodinamika alapkérdései (1. rész)

A farmakodinamika fő feladata annak kiderítése, hogy a gyógyászati ​​anyagok hol és hogyan hatnak, bizonyos hatásokat okozva, azaz célpontokat állítson fel, amelyekkel a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek.

1. Kábítószer-célpontok

A gyógyszerek célpontjai a receptorok, ioncsatornák, enzimek, transzportrendszerek és gének. A receptorokat szubsztrátok makromolekuláinak aktív csoportjainak nevezzük, amelyekkel az anyag kölcsönhatásba lép. Azokat a receptorokat, amelyek egy anyag hatásának megnyilvánulását biztosítják, specifikusnak nevezzük.

4 típusú receptor létezik:

az ioncsatornák működését közvetlenül szabályozó receptorok (H-kolinerg receptorok, GABA A receptorok);

az effektorhoz a „G-fehérjék-szekunder transzmitterek” vagy „G-fehérje-ioncsatornák” rendszeren keresztül kapcsolt receptorok. Ilyen receptorok számos hormon és mediátor számára elérhetőek (M-kolinerg receptorok, adrenerg receptorok);

receptorok, amelyek közvetlenül szabályozzák az effektor enzim működését. Közvetlenül kapcsolódnak a tirozin-kinázhoz, és szabályozzák a fehérje foszforilációját (inzulinreceptorok);

receptorok a DNS-transzkripcióhoz. Ezek intracelluláris receptorok. Kölcsönhatásba lépnek a szteroid- és pajzsmirigyhormonokkal.

Egy anyag receptorhoz való affinitását, amely egy „anyag-receptor” komplex kialakulásához vezet vele, az „affinitás” kifejezéssel jelöljük. Az anyag azon képességét, hogy egy adott receptorral kölcsönhatásba lépve stimulálja azt és valamilyen hatást vált ki, belső aktivitásnak nevezzük.

2. Az agonista és antagonista anyagok fogalma

Azokat az anyagokat, amelyek specifikus receptorokkal kölcsönhatásba lépve változást okoznak bennük, ami biológiai hatáshoz vezet, agonistáknak nevezzük. Az agonista stimuláló hatása a receptorokra a sejtfunkció aktiválásához vagy gátlásához vezethet. Ha egy agonista a receptorokkal kölcsönhatásba lépve a maximális hatást váltja ki, akkor ez egy teljes agonista. Ez utóbbival ellentétben a részleges agonisták ugyanazokkal a receptorokkal kölcsönhatásba lépve nem okozzák a maximális hatást.

Azokat az anyagokat, amelyek a receptorokhoz kötődnek, de nem stimulálják azokat, antagonistáknak nevezzük. Belső aktivitásuk nulla. Farmakológiai hatásuk az endogén ligandumokkal (mediátorok, hormonok), valamint az exogén agonista anyagokkal való antagonizmusnak köszönhető. Ha ugyanazokat a receptorokat foglalják el, amelyekkel az agonisták kölcsönhatásba lépnek, akkor kompetitív antagonistákról beszélünk; ha a makromolekula más részei, amelyek nem kapcsolódnak egy adott receptorhoz, de egymással kapcsolatban állnak, akkor nem kompetitív antagonistákról beszélnek.

Ha egy anyag agonistaként hat az egyik receptor altípusnál, és antagonistaként egy másik altípusnál, akkor agonista-antagonistának nevezik.

Az úgynevezett nem specifikus receptorokat is izolálják, amelyekhez kötődő anyagok nem fejtenek ki hatást (vérplazmafehérjék, kötőszövet mukopoliszacharidjai); az anyagok nem specifikus megkötésének helyeinek is nevezik.

Az "anyag-receptor" kölcsönhatás az intermolekuláris kötések révén valósul meg. A kötések egyik legerősebb típusa a kovalens kötés. Néhány gyógyszerről ismert (egyes blasztóma elleni szerek). Kevésbé perzisztens a gyakoribb ionkötés, amely a ganglionblokkolókra és az acetilkolinra jellemző. Fontos szerepet játszanak a van der Waals-erők (a hidrofób kölcsönhatások alapja) és a hidrogénkötések.

Az „anyag-receptor” kötés erősségétől függően megkülönböztetünk egy, a legtöbb anyagra jellemző reverzibilis és egy irreverzibilis hatást (kovalens kötés esetén).

Ha egy anyag csak egy bizonyos lokalizációjú, funkcionálisan egyértelmű receptorokkal lép kölcsönhatásba, és nem hat más receptorokra, akkor az ilyen anyag hatása szelektívnek minősül. A hatás szelektivitásának alapja az anyag affinitása (affinitása) a receptorhoz.

Az ioncsatornák a drogok másik fontos célpontjai. Különösen érdekes a szívre és az erekre döntően ható Ca 2+ csatornák blokkolók és aktivátorok keresése. Az utóbbi években nagy figyelmet kaptak a K+ csatornák működését szabályozó anyagok.

Az enzimek számos gyógyszer fontos célpontjai. Például a nem szteroid gyulladásgátló szerek hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz gátlásának és a prosztaglandinok bioszintézisének csökkenésének köszönhető. A metotrexát antiblastoma gyógyszer blokkolja a dihidrofolát-reduktázt, megakadályozva a tetrahidrofolát képződését, amely a timidilát purin nukleotid szintéziséhez szükséges. Az acyclovir gátolja a vírus DNS-polimerázt.

Egy másik lehetséges gyógyszercélpont a poláris molekulák, ionok és kis hidrofil molekulák transzportrendszerei. Az egyik legújabb vívmány ebben az irányban a propionpumpa-gátlók létrehozása a gyomornyálkahártyában (omeprazol).

A géneket számos gyógyszer fontos célpontjának tekintik. A génfarmakológiai kutatások egyre szélesebb körben terjednek.

7. előadás A farmakoterápiás hatás függése a gyógyszerek tulajdonságaitól és alkalmazási feltételeiktől

1. Kémiai szerkezet

ÉN. kémiai szerkezet, a gyógyszerek fizikai-kémiai és fizikai tulajdonságai. Az anyag és a receptor hatékony kölcsönhatása érdekében a gyógyszer olyan szerkezetére van szükség, amely biztosítja a legszorosabb érintkezést a receptorral. Az intermolekuláris kötések erőssége az anyag és a receptor konvergenciájának mértékétől függ. Egy anyag receptorral való kölcsönhatásához különösen fontos ezek térbeli megfeleltetése, azaz komplementaritása. Ezt a sztereoizomerek aktivitásában mutatkozó különbségek is megerősítik. Ha egy anyagnak több funkcionálisan aktív csoportja van, akkor a köztük lévő távolságot figyelembe kell venni.

Egy anyag hatásának számos mennyiségi és minőségi jellemzője olyan fizikai és fizikai-kémiai tulajdonságoktól is függ, mint a vízben és lipidekben való oldhatóság; por alakú vegyületeknél nagyon fontos az őrlés mértéke, illékony anyagoknál - az illékonyság mértéke stb.

2. Dózisok és koncentrációk

II. Dózisfüggő(koncentráció) megváltoztatja a hatás kifejlődési sebességét, súlyosságát, időtartamát és néha a cselekvés jellegét. Általában az adag növelésével a látens időszak csökken, és a hatás súlyossága és időtartama nő.

dózis az anyag mennyiségének nevezzük egyszerre (egyszeri adag). Adja meg az adagot grammban vagy a gramm törtrészében. Azokat a minimális dózisokat, amelyeknél a gyógyszerek kezdeti biológiai hatást váltanak ki, küszöbértéknek vagy minimális hatásos dózisnak nevezik. A gyakorlati gyógyászatban leggyakrabban átlagos terápiás dózisokat alkalmaznak, amelyekben a gyógyszerek a betegek túlnyomó többségében rendelkeznek a szükséges farmakoterápiás hatással. Ha a kinevezésük során a hatás nem kellően kifejezett, az adagot a legmagasabb terápiás dózisra emelik. Ezen kívül megkülönböztetik a toxikus dózisokat, amelyekben az anyagok a szervezetre veszélyes toxikus hatásokat okoznak, és a halálos dózisokat. Egyes esetekben a gyógyszer adagja a kezelés során (kurzusdózis) feltüntetésre kerül. Ha szükség van egy gyógyászati ​​anyag magas koncentrációjának gyors létrehozására a szervezetben, akkor az első adag (sokk) meghaladja a következő adagokat.

3. Gyógyszerek újrafelhasználása Kémiai szerkezet

III. Számos anyag hatásának fokozása felhalmozási képességükhöz kapcsolódik. Anyagi kumuláció alatt egy farmakológiai anyag felhalmozódását értik a szervezetben. Ez jellemző a hosszan tartó hatású gyógyszerekre, amelyek lassan ürülnek ki, vagy erősen kötődnek a szervezetbe (például a digitálisz csoportba tartozó szívglikozidok egy része). Az anyag ismételt felhasználása során felhalmozódása toxikus hatások kialakulásának oka lehet. Ebben a tekintetben az ilyen gyógyszereket a kumuláció figyelembevételével kell adagolni, fokozatosan csökkenteni az adagot vagy növelni a gyógyszer adagjai közötti intervallumokat.

Ismertek példák a funkcionális kumulációra, amelyben a hatás halmozódik fel, és nem az anyag. Tehát az alkoholizmussal a központi idegrendszerben bekövetkező növekvő változások a delírium tremens megjelenéséhez vezetnek. Ebben az esetben az anyag (etil-alkohol) gyorsan oxidálódik, és nem marad el a szövetekben. Ebben az esetben csak a neurotrop hatásokat összegezzük.

Az anyagok hatékonyságának csökkentése ismételt használatukkal - függőség (megértés)- különböző gyógyszerek (fájdalomcsillapítók, vérnyomáscsökkentők és hashajtók) alkalmazásakor figyelhető meg. Ez összefüggésbe hozható egy anyag felszívódásának csökkenésével, inaktiválódási sebességének növekedésével és (vagy) a kiválasztódás növekedésével, a receptorok érzékenységének csökkenésével vagy a szöveti sűrűségük csökkenésével. Függőség esetén a kezdeti hatás eléréséhez növelni kell a gyógyszer adagját, vagy az egyik anyagot másikkal kell helyettesíteni. Ez utóbbi lehetőségnél szem előtt kell tartani, hogy fennáll az ugyanazon receptorokkal kölcsönhatásba lépő anyagok keresztfüggősége. A függőség egy speciális típusa a tachyphylaxis - a függőség nagyon gyorsan, néha egyetlen gyógyszeradag után jelentkezik.

Egyes (általában neurotróp) anyagokkal kapcsolatban ismételt beadásuk gyógyszerfüggőséget alakít ki. A szer fogyasztása iránti ellenállhatatlan vágyban nyilvánul meg, általában a hangulat javítása, a közérzet javítása, a kellemetlen élmények és érzések megszüntetése, beleértve azokat is, amelyek a kábítószer-függőséget okozó anyagok megszüntetése során jelentkeznek. Mentális függőség esetén a kábítószer (kokain, hallucinogének) adásának abbahagyása csak érzelmi kényelmetlenséget okoz. Bizonyos anyagok (morfium, heroin) szedésekor testi függőség alakul ki. A gyógyszer lemondása ebben az esetben súlyos állapotot okoz, amely a hirtelen fellépő lelki változásokon túlmenően különböző, gyakran súlyos szomatikus rendellenességekben nyilvánul meg, amelyek számos testrendszer működési zavarával járnak, egészen a halálig. Ez az úgynevezett elvonási szindróma.

8. előadás: A drogok kölcsönhatása (1. rész)

1. A gyógyszerkölcsönhatások főbb típusai

Több gyógyászati ​​anyag egyidejű kinevezésével lehetséges azok egymás közötti kölcsönhatása, ami a fő hatás súlyosságának és jellegének, időtartamának megváltozásához, valamint a mellék- és toxikus hatások növekedéséhez vagy csökkenéséhez vezet. A gyógyszerkölcsönhatásokat általában osztályozzák farmakológiaiés gyógyszerészeti.

Farmakológiai kölcsönhatás alapja a gyógyszerek farmakokinetikájában és farmakodinamikájában bekövetkezett változások, a gyógyszerek kémiai és fizikai-kémiai kölcsönhatásai a testközegben.

Gyógyszerkölcsönhatás különféle gyógyszerek kombinációihoz kapcsolódik, gyakran használják az orvosi gyakorlatban hasznos hatások fokozására vagy kombinálására. Az anyagok kombinálásakor azonban kedvezőtlen kölcsönhatás is előfordulhat, amit gyógyszer-inkompatibilitásnak nevezünk. Az inkompatibilitás a farmakoterápiás hatás gyengülésével, teljes elvesztésével vagy jellegének megváltozásával, illetve a mellék- vagy toxikus hatások fokozódásával nyilvánul meg. Ez akkor fordul elő, ha két vagy több gyógyszert egyidejűleg adnak be. (farmakológiai inkompatibilitás).Összeférhetetlenség a kombinált készítmények gyártása és tárolása során is előfordulhat. (gyógyszerészeti inkompatibilitás).

2. Farmakológiai kölcsönhatás

I. A kölcsönhatás farmakokinetikai típusa már az anyag felszívódásának szakaszában megnyilvánulhat, amely különböző okok miatt változhat. Tehát az emésztőrendszerben az anyagokat adszorbensek (aktív szén, fehér agyag) vagy anioncserélő gyanták (kolesztiramin) köthetik meg, inaktív kelátvegyületek vagy komplexonok képződhetnek (ennek az elvnek megfelelően a tetraciklin csoport antibiotikumai kölcsönhatásba lépnek vas-, kalcium- és magnéziumionok). Mindezek a kölcsönhatási lehetőségek akadályozzák a gyógyszerek felszívódását és csökkentik azok farmakoterápiás hatásait. Számos anyag emésztőrendszerből történő felszívódásához fontos a tápközeg pH-értéke. Így az emésztőnedvek reakciójának megváltoztatásával jelentősen befolyásolható a gyengén savas és gyengén lúgos vegyületek felszívódásának sebessége és teljessége.

Az emésztőrendszer perisztaltikájának változásai az anyagok felszívódását is befolyásolják. Például a bélmotilitás kolinomimetikumok általi fokozása csökkenti a digoxin felszívódását. Ezenkívül ismertek példák az anyagok kölcsönhatásaira a bélnyálkahártyán keresztül történő szállításuk szintjén (a barbiturátok csökkentik a griseofulvin felszívódását.

Az enzimaktivitás gátlása szintén befolyásolhatja a felszívódást. Tehát a difenin gátolja a folsav dekonjugációját és megzavarja a folsav élelmiszerekből történő felszívódását. Ennek eredményeként folsavhiány alakul ki. Egyes anyagok (almagel, vazelinolaj) rétegeket képeznek az emésztőrendszer nyálkahártyájának felületén, ami némileg akadályozhatja a gyógyszerek felszívódását.

Az anyagok kölcsönhatása a vérfehérjékkel való szállításuk szakaszában lehetséges. Ebben az esetben az egyik anyag kiszoríthatja a másikat a vérplazmafehérjékkel alkotott komplexből. Tehát az indometacin és a butadion közvetett hatású antikoagulánsokat szabadít fel a plazmafehérjékkel alkotott komplexből, ami növeli a szabad antikoagulánsok koncentrációját, és vérzést okozhat.

Egyes gyógyászati ​​anyagok képesek kölcsönhatásba lépni az anyagok biotranszformációjának szintjén. Vannak olyan gyógyszerek, amelyek növelik (indukálják) a mikroszomális májenzimek (fenobarbitál, difenin stb.) aktivitását. Hatásuk hátterében számos anyag biotranszformációja intenzívebben megy végbe.

Ez csökkenti hatásuk súlyosságát és időtartamát. Lehetséges olyan gyógyszerek kölcsönhatása is, amelyek a mikroszomális és nem mikroszomális enzimek gátló hatásával járnak. Így az allopurinol köszvény elleni gyógyszer növeli a rákellenes merkaptopurin toxicitását.

A gyógyhatású anyagok kiürülése is jelentősen megváltozhat az anyagok együttes használatával. A gyengén savas és gyengén lúgos vegyületek visszaszívása a vesetubulusokban az elsődleges vizelet pH-értékétől függ. A reakció megváltoztatásával növelhető vagy csökkenthető az anyag ionizációs foka. Minél alacsonyabb egy anyag ionizációs foka, annál nagyobb a lipofilitása, és annál intenzívebb a reabszorpció a vesetubulusokban. Az ionizált anyagok gyengén szívódnak fel és több ürül ki a vizelettel. A vizelet lúgosításához nátrium-hidrogén-karbonátot, a savanyításhoz ammónium-kloridot használnak.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy amikor az anyagok kölcsönhatásba lépnek, azok farmakokinetikája egyidejűleg több szakaszban is megváltozhat.

II. Farmakodinámiás típusú interakció. Ha az interakciót receptorok szintjén hajtják végre, akkor ez elsősorban a különböző típusú receptorok agonistáit és antagonistáit érinti.

Szinergia esetén az anyagok kölcsönhatása a végső hatás növekedésével jár együtt. A gyógyászati ​​anyagok szinergizmusa a végső hatás egyszerű összegzésével vagy potencírozásával nyilvánulhat meg. Az összegzett (additív) hatást az egyes komponensek hatásainak egyszerű összeadásával figyelhetjük meg. Ha két anyag bevezetésével az összhatás meghaladja mindkét anyag hatásának összegét, akkor ez potencírozást jelez.

A szinergizmus lehet közvetlen (ha mindkét vegyület ugyanarra a szubsztrátumra hat) vagy közvetett (hatásának eltérő lokalizációjával).

Az egyik anyag azon képességét, hogy bizonyos mértékig csökkenti a másik hatását, antagonizmusnak nevezzük. A szinergiával analóg módon lehet közvetlen és közvetett.

Emellett megkülönböztethető a szinergoantagonizmus, amelyben a kombinált anyagok egyes hatásai felerősödnek, míg mások gyengülnek.

III. A testközegben lévő anyagok kémiai vagy fizikai-kémiai kölcsönhatását leggyakrabban túladagolás vagy akut gyógyszermérgezés esetén alkalmazzák. A véralvadásgátló heparin túladagolása esetén annak ellenszerét, a protamin-szulfátot írják fel, amely inaktiválja a heparint az elektrosztatikus kölcsönhatás miatt (fizikokémiai kölcsönhatás). A kémiai kölcsönhatásra példa a komplexonok képződése. Tehát a réz, higany, ólom, vas és kalcium ionjai megkötik a penicillamint.

9. előadás: A drogok kölcsönhatása (2. rész)

1. Gyógyszerkölcsönhatás

Előfordulhatnak gyógyszerészeti inkompatibilitási esetek, amikor a gyógyszerek gyártása és (vagy) tárolása során, valamint egy fecskendőben keverve a keverék komponensei kölcsönhatásba lépnek, és olyan változások lépnek fel, amelyek következtében a gyógyszer gyakorlati használatra alkalmatlan. Egyes esetekben új, esetenként kedvezőtlen (mérgező) tulajdonságok jelennek meg. Az összeférhetetlenség oka lehet az anyagoknak az oldószerben való elégtelen oldhatósága vagy teljes oldhatatlansága, a gyógyszerformák koagulációja, az emulzió szétválása, a porok nedvessége és olvadása a higroszkóposságuk miatt, a hatóanyagok nemkívánatos felszívódása lehetséges. Helytelen felírás esetén az anyagok kémiai kölcsönhatása következtében esetenként csapadék képződik, vagy megváltozik a gyógyszerforma színe, íze, illata, állaga.

2. A szervezet egyéni jellemzőinek és állapotának jelentősége a kábítószerek hatásának megnyilvánulásában

ÉN. Kor. A gyógyszerérzékenység az életkor függvényében változik. E tekintetben önálló tudományágként jelent meg a perinatális farmakológia, amely a gyógyszerek magzatra gyakorolt ​​hatását vizsgálja (24 héttel a születés előtt és legfeljebb 4 héttel a születés után). A farmakológia azon részét, amely a gyógyszereknek a gyermek testére gyakorolt ​​​​hatásának jellemzőit tanulmányozza, gyermekfarmakológiának nevezik.

A gyógyászati ​​anyagokra (kivéve a mérgező és erős anyagokat) egyszerűsített szabály vonatkozik a különböző életkorú gyermekek anyagainak kiszámítására, amely azon alapul, hogy minden évben a gyermeknek a felnőtt adag 1/20-ára van szüksége.

Időskorban és szenilis korban a gyógyászati ​​anyagok felszívódása lelassul, metabolizmusuk kevésbé hatékonyan megy végbe, és csökken a gyógyszerek vesén keresztüli kiválasztásának sebessége. A geriátriai farmakológia a kábítószerek hatásának és használatának jellemzőinek tisztázásával foglalkozik idős és szenilis emberekben.

II. Padló. Számos anyagra (nikotin, sztrichnin) a hímek kevésbé érzékenyek, mint a nőstények.

III. genetikai tényezők. A gyógyszerérzékenység genetikailag meghatározható. Például a vérplazma kolinészteráz genetikai hiánya esetén az izomrelaxáns ditilin hatásának időtartama élesen megnő, és elérheti a 6-8 órát (normál körülmények között - 5-7 perc).

Az anyagokkal szembeni atipikus reakciókra (idiosinkrácia) ismertek példák. Például a 8-aminokinolin maláriaellenes szerek (primakin) hemolízist okozhatnak genetikai enzimpátiában szenvedő egyénekben. Egyéb potenciális hemolitikus hatású anyagok is ismertek: szulfonamidok (sztreptocid, szulfacil-nátrium), nitrofuránok (furazolidon, furadonin), nem kábító hatású fájdalomcsillapítók (aszpirin, fenacetin).

IV. A test állapota. A lázcsillapító szerek csak lázzal hatnak (normotermia esetén hatástalanok), a szívglikozidok pedig csak a szívelégtelenség hátterében. A károsodott máj- és veseműködéssel járó betegségek megváltoztatják az anyagok biotranszformációját és kiválasztódását. A gyógyszerek farmakokinetikája is változik a terhesség és az elhízás során.

v. A cirkadián ritmusok értéke. A gyógyszerek farmakológiai hatásának a napi periodicitástól való függésének vizsgálata a kronofarmakológia egyik fő feladata. A legtöbb esetben az anyagok legkifejezettebb hatása a maximális aktivitás időszakában figyelhető meg. Tehát az emberekben a morfium hatása kifejezettebb a nap második felének elején, mint reggel vagy este.

A farmakokinetikai paraméterek a cirkadián ritmustól is függenek. A griseofulvin legnagyobb felszívódása déli 12 óra körül következik be. A nap folyamán jelentősen megváltozik az anyagok anyagcseréjének intenzitása, a vesék működése, farmakológiai anyagok kiválasztási képessége.