A remisszió megszilárdítása. A remisszió kiváltásának szabályai akut mieloid leukémiában (AML) A remisszió konszolidációja

16/93. oldal

A teljes klinikai és hematológiai remisszió elérése után a remisszió megszilárdul, elérve a leukémiás sejtek maximális pusztulását, főként az extramedulláris lokalizációt. Általában egy további kúrát végeznek azokkal a citosztatikus gyógyszerekkel, amelyekkel remissziót értek el. Egy másik kemoterápiás gyógyszer komplex alkalmazása az esetleges elsődleges rezisztencia miatt hatástalan. A remissziós konszolidációs program kiválasztása az akut leukémia változatától függ. Akut limfoblasztos leukémiában enyhébb kezelési rendek (8-10 napos VAMP-kúrák, L-aszparagináz) alkalmazhatók. Súlyos akut limfoblasztos leukémia, valamint akut myeloid leukémia esetén szigorú kemoterápiás programok javasoltak: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, rubomicinnel végzett kezelések. A remisszió konszolidációjának időszakában a neuroleukémia megelőzését végzik.
Közvetlenül egy kúra után a remisszió rögzítése után kezdje meg a folyamatos fenntartó terápiát a remisszió érdekében. A kemoterápia leállítása a remisszió elérése után 2-6 hónap után. a betegség visszaeséséhez, valamint a fenntartó terápia hosszú szüneteihez vezet. A remisszió időtartamát meghatározó legfontosabb tényezők a citosztatikus fenntartó terápia időtartama és intenzitása. Ezért a fenntartó terápiát több éven keresztül folyamatosan kell végezni. A kemoterápia intenzitását, vagyis a kemoterápiás gyógyszerek kombinációjának megválasztását az akut leukémia agresszivitása és formája határozza meg. Az akut limfoblasztos leukémia viszonylag kedvező lefolyása esetén a fenntartó terápia 6-merkaptopurinnal és metotrexáttal végezhető a séma szerint: 6-mer captopurin, napi 50 mg/m2 dózisban orálisan, naponta; metotrexát napi 20 mg/m2 dózisban szájon át, heti 1 alkalommal (a hét 7. napján).
Mivel a leukémiás sejtek többsége a Go „nyugalmi” fázisában van, optimális a ciklofoszfamid beadása a fenntartó terápiába: 6-merkaptopurin napi 50 mg/m2 dózisban, szájon át, naponta; metotrexát - 20 mg / m2 orálisan, heti 1 alkalommal (a hét 6. napja); ciklofoszfamid - 200 mg / m2 intravénásan, heti 1 alkalommal (a hét 7. napja). A fenntartó terápia megszakítása csak a remisszió újraindításával összefüggésben történik. A remisszió első évében az újraindukciót 2-3 havonta, a következő években negyedévente egyszer hajtják végre. A reindukciós terápia egy rövid, intenzív citosztatikus hatás a leukémiás folyamatra. A redukciós tanfolyamokat ugyanazon programok szerint hajtják végre, mint az indukciós és a remissziós konszolidációt.
Súlyos akut limfoblaszt leukémia, valamint akut myeloid leukémia esetén a remisszió alatti fenntartó terápia szigorúbb legyen. Használható kombináció: 6-merkaptopurin, metotrexát, ciklofoszfamid reindukciós kúrákkal a TsVAMP, TsOAP, POMP, "7 + 3" program szerint. Számos szerző javasolja a fenntartó terápiát, a ciklikus polikemoterápia folytatását a remissziót elérő programok szerint, csak a ciklusok közötti meghosszabbítással, legfeljebb 2-3 hétig.
Bizonyítékok vannak a többkomponensű szakaszos L-2 és L-6 programok hatékonyságáról. Az L-2 programot az akut limfoblasztos leukémia indukciós és fenntartó terápiájára, az L-6 programot pedig az akut myeloid leukémia kezelésére használják. Különösen a fenntartó terápia során 8 citosztatikus gyógyszer (tioguanin, ciklofoszfamid, metotrexát, biszklór-etil-nitrozo-karbamid, hidroxi-karbamid, rubomicin, citozar és vinkrisztin) váltakozását alkalmazzák.
A remissziós időszak alatti fenntartó terápia során állandó hematológiai monitorozás szükséges. Előfeltétel a heti ambuláns vérvizsgálat, beleértve a vérlemezkeszámot is. A csontvelő-pont vizsgálatát 1-1,5 hónaponként egyszer végezzük. a remisszió első évében, a jövőben - negyedévente 1 alkalommal. A citosztatikus gyógyszerek bevezetésével végzett kontroll gerincpunkciókat negyedévente egyszer, minden reindukció során (V. I. Kurmashov, 1985) végezzük.
Ha a leukociták szintje nem alacsonyabb, mint 2 x 10 9 /l, a fenntartó terápiát teljes dózisban végezzük. Ha a leukociták szintje 1 X 10 9 /l - 2X 10 9 /l között van, a gyógyszeradagokat felére csökkentik, és megszüntetik, ha a leukociták száma 1 X 10 9 /l és az alatti. A leukociták szintjének 3 X 10 9 /l-re történő növekedésével visszatérnek az eredeti dózisokhoz.
Az akut leukémia visszaesésének kezelése. Bármilyen lokalizációjú (csontvelő vagy extramedulláris) akut leukémia kiújulásának kialakulása szükségessé teszi a fenntartó terápia azonnali leállítását és az aktív citosztatikus kezelés megkezdését. Ha a hemocitopoiesis állapota megengedi, a kezelés szigorú programokkal kezdődik, amelyeket korábban nem alkalmaztak. Rendszerint ismételt remisszió csak akut limfoblasztos leukémiában érhető el, és sokkal kisebb százalékban, mint az elsődleges aktív fázisban. A rubomicint, ciklofoszfamidot, L-aszparaginázt tartalmazó programok hatással lehetnek. Ha a leukémiás folyamat visszaszorítására irányuló merev citosztatikus taktika alkalmazása lehetetlen, akkor a kóros folyamat korlátozásának taktikáját alkalmazzák. E célokra prednizolont önmagában vagy vinkrisztinnel vagy 6-merkaptopurinnal kombinálva alkalmaznak.
A neutropenia állapotából való kilépés lehetővé teszi, hogy új kísérletet tegyen a citosztatikus sztrájk leadására. A terápia szükséges összetevői ebben az időszakban, valamint a remisszió kiváltása idején az infekciókontroll, a tüneti terápia és a helyettesítő vértranszfúziós terápia.

A remisszió konszolidációja (6-10 nap).

Azokat a gyógyszereket és azok kombinációit, amelyeket a remisszió indukciós időszakában nem alkalmaztak, a kezelést a következő sémák egyike szerint végzik:

ÉN. L-aszparagináz 10 000 NE/m 2 intravénásan az 1. naptól a 6. napig.

II. Citarabin 80-100 mg/m 2 intravénásan az 1. naptól a 3. napig vagy az 1. és 5. napig. L-aszparagináz 10 000 NE/m 2 intravénásan a 4. naptól a 7. napig vagy a 6. és a 9. napig.

III. Citarabin 80-100 mg/m 2 intravénásan az 1. naptól a 3. napig vagy az 1. és 5. napig. Ciklofoszfamid 400 mg/m 2 intravénásan a 4. vagy 6. napon.

IV. Metotrexát 20 mg/m 2 intravénásan az 1., 2., 3. napon. Rubomicin 30 mg/m 2 intravénásan a 4., 5., 6. napon. Ciklofoszfamid 400 mg/m 2 intravénásan a 7., 14., 21. napon.

A neuroleukémia megelőzésére a remisszió indukciós időszakában a metotrexátot 12 mg / m 2 (maximális dózis 12 mg) endolumbalálisan adják be csak 5 alkalommal, az injekciók közötti intervallumban 5-7 nap. A citosztatikumok konszolidáló kúrája után az agyterületen távoli gammaterápiát végeznek (2 évesnél fiatalabb gyermekek teljes fókuszdózisa - 20 g, 2 év felett - 24 - 25 g) 3 hétig.

A neuroleukémia sugárprofilaxisa során a beteg a következőket kapja:

Merkaptopurin 50 mg/m 2 szájon át naponta. Prednizolon 20 mg/m 2 szájon át (1. hét), majd 10 mg/m 2 (2. hét) naponta Fenntartó kezelés (3-5 évig) 2-3 gyógyszer szájon át adva a következő sémák valamelyike ​​szerint.

ÉN. Merkaptopurin 50 mg/m 2 szájon át naponta. Metotrexát 20 mg/m 2 szájon át hetente egyszer. Ciklofoszfamid 200 mg/m 2 intravénásan hetente egyszer.

II. Merkaptopurin 50 mg/m 2 szájon át naponta. Metotrexát 20 mg/m 2 szájon át hetente egyszer.

A remisszió újraindukálása (14 napon belül) 1 alkalommal 2 hónapon belül (első 2 év), majd 1 alkalommal 3 hónaponként (3. év) és 1 alkalommal 4 hónapon belül (4-5. év) történik a séma szerint:

Prednizolon 40 mg/m 2 szájon át naponta. Vincristin 1,5 mg/m 2 intravénásan hetente kétszer. Rubomicin 30 mg/m 2 intravénásan hetente kétszer.

A leukémia kezelésének fokozása érdekében az első 3 évben, 6 havonta egyszer, a remisszió reindukciója elvégezhető a konszolidációhoz használt sémák szerint.

A sugárterápiát a kóros hematopoiesis extramedulláris gócainak megelőzésére és kezelésére alkalmazzák. A neuroleukémia megelőzésére (a betegség kezdetétől számított 2-3 hónapig) és kezelésére gamma távterápiát végeznek az agyterületen (összesen 24-30 g). A herék leukémiás infiltrációjával a gamma-terápiát 10-25 g dózisban végezzük az érintett területen.

A visszaesések kezelésének általános elvei

Alkalmazza a fenti kezelési rendek egyikét (6 hét):

Prednizolon, vinkrisztin és rubomicin vagy VAMP vagy CVAMP.

Ha ezek a kezelési rendek hatástalanok, nagy dózisban citarabin, L-aszparagináz, metotrexát alkalmazható.

"Antineoplasztikus kemoterápia"
N. I. Perevodcsikova

Lásd még:

Az incidencia 1,5 eset/100 ezer lakos, és megközelítőleg megfelel az Egyesült Államokban és az európai országokban tapasztaltaknak. Valamivel több férfi beteg, mint nő 1,2/1,0 arányban. A csúcs előfordulási gyakorisága a 10 év alatti gyermekeknél jelentkezik – abban az életkorban, amikor az akut limfoblasztos leukémia az összes rosszindulatú daganat 30%-a. Az incidencia második enyhe növekedése 55 év után figyelhető meg, azonban a népesség természetes fogyása miatt az ilyen betegek száma nem olyan nagy. A betegség miatti halálozásról hazánkban nincsenek pontos adatok.

A gyermekek akut limfoblasztos leukémiájának kezelésében az elmúlt évtizedek előrehaladása egyrészt azon alapul, hogy az 1950-80-as években számos hatékony, leukémia ellenes hatású daganatellenes gyógyszert fedeztek fel, másrészt kockázathoz igazított terápiás protokollok kidolgozása, amelyek szabályozzák kombinált alkalmazásuk optimális dózis- és időmódjait.

Az onkohematológia az orvostudomány azon ágává vált, ahol egy olyan megközelítés, mint a randomizált kontrollált vizsgálat, megmutatta tagadhatatlan előnyét. Az 1940-es években némi aggodalomra ad okot, hogy egy adott beteg esetében nem tudják elhagyni a "személyes tapasztalat doktrínáját", és elfogadni a különféle kezelési lehetőségek véletlenszerűsítésének szükségességét. Azonban már a legelső munkák során kimutatták, hogy a kontrollált vizsgálatban végzett protokollterápia objektív előnyökkel jár a beteg számára a nem protokollos, egyéni kezeléshez képest. Az 1990-es években egy sor egymást követő kontrollált vizsgálat eredményeként a fejlett országokban az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekek 5 éves eseménymentes túlélése (EFS) elérte a 70-83%-ot. Oroszországban a Moszkva-Berlin multicentrikus vizsgálatok során ez a mutató a gyermekek esetében elérte a 73%-ot.

Sajnos az akut limfoblasztos leukémia felnőttkori kezelésének eredményei kevésbé biztatóak: kevesebb, mint 40%-uk gyógyul meg, még akkor is, ha sok esetben hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) alkalmaznak. Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőtteknél a rossz prognózis a citosztatikus rezisztencia magas előfordulási gyakoriságával, a terápia rosszabb tolerálhatóságával és súlyos szövődményekkel jár együtt. Az sem kizárt, hogy maguk a felnőtt protokollok egyszerűen kevésbé hatékonyak, mint a gyermekgyógyászati ​​protokollok, mivel számos olyan eltérés van bennük, amelyek alapvető fontosságúak lehetnek.

A kockázati csoportok meghatározása akut limfoblaszt leukémiában

A kockázati csoportok modern besorolása könnyen meghatározható klinikai és laboratóriumi paramétereken alapul, amelyek mind a beteg, mind maguk a tumorsejtek jellemzőit jellemzik.

A legtöbb gyermekcsoport a betegeket standard, magas (közepes vagy közepes) és nagyon magas kockázatú kategóriába sorolja. A Children's Cancer Group (CCG, USA) azt javasolja, hogy válasszák ki azokat a betegeket, akiknél nagyon alacsony a kiújulás kockázata. A felnőtt protokollokban a betegeket általában csak standard és magas kockázatú csoportokra osztják.

Klinikai prognosztikai tényezők akut limfoblaszt leukémiában

Fontos prognosztikai tényezők az életkor, az immunfenotípus és a leukocitaszám a betegség kezdetén. A férfi nemet gyakran a kedvezőtlen prognózis tényezőjének tekintik. A CCG-vel végzett vizsgálatokban a negatív jelentőségének semlegesítése érdekében a férfi betegek a kezelés teljes időtartama alatt legfeljebb 3 évig kaptak fenntartó terápiát, szemben a nők 2 évével. A kezdeti központi idegrendszeri érintettség a rossz kimenetel előrejelzőjének is tekinthető, és legalább egy közepes kockázati csoport számára terápiát javasol.

A daganatsejtek genetikája

A leukémiás sejtekben kimutatott mennyiségi és szerkezeti kromoszóma-rendellenességek nagy prognosztikai értékűek. Az olyan változások, mint a hiperdiploidia (több mint 50 kromoszóma) és a TEL-AML1 t(12;21) transzlokáció, a B-lineáris akut limfoblasztos leukémia eseteinek 50%-ában fordulnak elő gyermekeknél és 10%-ában felnőtteknél, és a kedvező prognózis markerei. 3. táblázat). A 4-es, 10-es és 17-es kromoszóma triszómiájának esetei is viszonylag kedvező prognózisúak. Hipodiploiditás (kevesebb, mint 45 kromoszóma) az esetek kevesebb, mint 2%-ában fordul elő, mind gyermekeknél, mind felnőtteknél, és nagyon kedvezőtlen prognózissal jár, ami még rosszabb, mint a nagyon alacsony hipodiploiditású (33-39 kromoszóma) esetén, ill. közel a haploid kromoszómakészlethez (23-29 kromoszóma). Rendkívül rossz prognózis jellemző az olyan aberrációkkal járó helyzetekre, mint az MLL-AF4 t(4;11) és a BCR-ABL t(9;22). A T-akut limfoblaszt leukémia esetében az MLL-ENL transzkriptum melletti t(11;19) jelenléte és a HOX11 gén túlzott expressziója kedvező prognosztikai értékű markernek tekinthető. A T-akut limfoblasztos leukémia eseteinek több mint felében a NOTCH1 gén mutációi mutatkoznak, de ennek a leletnek a prognosztikai értéke még nem világos.

Farmakokinetika és farmakogenetika

A terápia hatékonyságát a beteg egyéni jellemzői is befolyásolhatják. Megállapítást nyert, hogy a blastsejtek tumorellenes gyógyszerekkel szembeni érzékenységi profilja in vitro eltér a 10 év alatti gyermekek és a 10 év feletti serdülők esetében. A B-lineáris akut limfoblasztos leukémia eseteinek elemzése kimutatta, hogy a serdülők 7-szer nagyobb valószínűséggel rezisztensek a prednizolonra, 4-szer nagyobb valószínűséggel rezisztensek a dexametazonra, 13-szor nagyobb valószínűséggel rezisztensek az L-aszparaginázra és 2,6-szor nagyobb valószínűséggel. nagyobb valószínűséggel rezisztens a 6-merkaptopurinnal szemben.

A metotrexát vagy a 6-merkaptopurin azonos dózisa mellett az aktív metabolitok rossz felhalmozódása a tumorsejtekben a magas clearance, inaktiváció vagy egyéb mechanizmusok miatt rossz prognózissal jár. Bizonyos antikonvulzív szerek (pl. fenobarbitál és karbamazepin) egyidejű alkalmazása jelentősen növeli a rákellenes szerek szisztémás clearance-ét a citokróm P-450 enzimkomplex aktiválása révén, és hátrányosan befolyásolhatja a citosztatikumok aktivitását. Egyes kulcsfontosságú gyógyszerek metabolizmusa már idősebb serdülőkorban eltér a gyermekekétől, ami a túlzott toxicitás kockázatával jár. A C-10403 számú amerikai tanulmányban, amelyben 112, 16 és 39 év közötti fiatal vett részt, megnőtt a pegilált L-aszparagináz használatával összefüggő súlyos nemkívánatos események gyakorisága: túlérzékenységi reakciók (11%), koagulopátia. 20% ) és a hasnyálmirigy-gyulladás (3%).

Azoknál a betegeknél, akiknél a 6-merkaptopurin S-metilációját (inaktiválását) katalizáló tiopurin-metiltranszferáz enzim örökletes homozigóta vagy heterozigóta hiánya van, nagy a hematológiai toxicitás kockázata. Ugyanakkor kezelésük eredményei jobbak az ezen enzimzavarban nem szenvedő betegekhez képest, az ezzel a gyógyszerrel végzett intenzívebb kezelés miatt. A metotrexát egyik fő célpontja, a timidilát-szintetáz gén enhanszer régiójának amplifikációja ennek az enzimnek a fokozott expressziójával és a visszaesés nagy kockázatával jár.

Akut limfoblaszt leukémia kezelése

Az új terápiás sémák megjelenése gyakran megszünteti a múltban fontos egyéni tényezők előrejelző értékét. Így az érett B-sejtes immunfenotípusú (Burkitt-leukémia) betegek prognózisa rendkívül kedvezőtlen volt az akut limfoblasztos leukémia standard protokollja szerinti terápia esetén, míg a B-sejtes non-Hodgkin limfómák (NHL) protokollja szerinti kezelés esetén. a betegek 70-80%-át gyógyítja. Számos tanulmányban a T-sejt-variánsok és a férfi nem veszített kedvezőtlen prediktív értékéből.

Ugyanilyen érdekes, hogy retrospektív vizsgálatokban kimutatták, hogy a gyermekgyógyászati ​​protokollok szerint kezelt 15-20 éves serdülők ESF-je szignifikánsan magasabb, mint a felnőttek szerint kezelt, azonos korú betegeknél. Nem ismert, hogy ezek az eredmények különbségei maguknak a terápiás sémáknak a sajátosságait, a betegek és az orvosok protokolljainak kényelmét, a gyermekhematológusok komplex terápiára való nagyobb képzettségét vagy más tényezőket tükrözik-e.

Válasz a terápiára

A terápiára adott korai válasz tükrözi a blastsejtek genetikai jellemzőit, a páciens szervezetének farmakogenetikai és farmakodinámiás jellemzőit, és nagyobb prognosztikai értékű, mint bármely más biológiai vagy klinikai tünet, amelyet külön vizsgálunk. Ebből a szempontból kiemelt jelentőséggel bír a minimális reziduális betegség (MRD) mérése áramlási citometriával vagy polimeráz láncreakcióval (PCR) olyan magas szenzitivitással és specificitással, amely hagyományos patológiai diagnosztikával nem érhető el. Különösen azoknál a betegeknél, akiknél az indukciós terápia végén 1% vagy több, vagy azt követően több mint 0,1% az MRR-szint, nagyon nagy a visszaesés kockázata.

Az L-aszparagináz enzimkészítmény, amely egy biokémiai reakciót katalizál, melynek eredményeként az aszparagin aminosav aszpartáttá és ammóniává alakul. A normál sejtekben van egy másik enzim, az aszparagin-szintetáz, amely az ellenkező irányú reakciót katalizálja, visszaállítva az L-aszparagin szintjét. A limfoblasztok L-aszparaginázzal szembeni érzékenysége az aszparagin-szintetáz alacsony aktivitásának köszönhető ezekben a sejtekben.

A terápia alapelvei

Az a felismerés, hogy az akut limfoblasztos leukémia heterogén betegségek csoportja, az immunfenotípustól, a citogenetikai leletektől és a kockázati csoporttól függően differenciált kezelés kialakításához vezetett. Jelenleg csak a Burkitt-leukémia az akut limfoblasztos leukémia egyetlen altípusa, amelyet a B-sejtes NHL kezelésére használt rövid intenzív programokkal kezelnek. Minden más lehetőség esetében a specifikus terápiás megközelítések változnak, de szükségszerűen magukban foglalják a remisszió indukcióját, majd a konszolidáló (intenzifikáló) terápiát, majd a hosszú távú fenntartó terápiát, amelynek célja a leukémiás sejtek maradékkészletének eltávolítása.

A neuroleukémia megelőzése alapvető fontosságú. A kezelés első napjától kezdődik, melynek intenzitása és időtartama a kiújulás kockázatának mértéke, a szisztémás kezelés mértéke, valamint a koponya besugárzás alkalmazása szükséges vagy sem.

Remisszió indukció akut limfoblaszt leukémiában

A remisszió indukciójának célja a leukémiás sejtek kezdeti tömegének legalább 99%-ának kiirtása, a normális vérképzés és a beteg általános szomatikus állapotának helyreállítása. A terápia ezen fázisában szinte mindig kortikoszteroidok (prednizolon vagy dexametazon), vinkrisztin és legalább egy másik gyógyszer (általában L-aszparagináz és/vagy antraciklin) szerepel. Azok a gyermekek, akiknél magas vagy nagyon magas a visszaesés kockázata, és szinte mindig minden felnőtt kap 4 vagy több gyógyszert. A modern terápia lehetővé teszi a teljes remisszió elérését a gyermekek 98% -ánál és a felnőttek 85% -ánál.

A szakirodalom az indukciós terápia intenzitására irányuló kísérleteket ír le abban a reményben, hogy a tumortömeg gyorsabb csökkenése megakadályozhatja a gyógyszerrezisztencia kialakulását és javíthatja a végeredményt. Mint kiderült, az intenzív indukció teljesen szükségtelen az akut limfoblasztos leukémia standard kockázatának kitett gyermekeknél, ha megfelelő utókezelésben részesülnek. Ezenkívül a nagyon agresszív indukciós terápia ténylegesen megnövekedett toxikus halálozáshoz vezethet a betegekben. Nem világos, hogy ciklofoszfamid, nagy dózisú citarabin vagy antraciklinek hozzáadása megfelelő-e.

Feltételezhető, hogy a dexametazon megnövekedett vér-agy gáton való áthatolása és hosszabb felezési ideje indukciós és posztindukciós terápiában történő alkalmazása esetén a prednizolonhoz képest jobban szabályozza a neuroleukémia és a szisztémás hatást. Számos gyermekgyógyászati ​​vizsgálat megbízhatóan kimutatta az EFS javulását, ha dexametazont alkalmaznak prednizolon helyett. Ez az álláspont nem egyértelmű. Az oroszországi ALL-MB-91/ALL-BFM-90 multicentrikus vizsgálat során kimutatták, hogy a 10-18 éves serdülőknél a blastsejtek érzékenysége a dexametazonra rosszabb, mint a prednizolonra, ellentétben a gyerekekkel. 1-9 évesek, akiknek mindkét szteroidhoz hasonló érzékenysége van.

A szelektív tirozin-kináz inhibitor imatinib-mezilát (glivec) felfedezése ígéretet jelent a BCR-ABL pozitív akut limfoblaszt leukémia kezelésében, különösen idős betegeknél. Az imatinib monoterápiaként vagy kombinált kezelés részeként történő alkalmazása meglehetősen sikeresnek bizonyult, azonban még korai lenne végső következtetéseket levonni.

A remisszió megszilárdítása

A normális hematopoiesis helyreállítása után a remissziót elért betegek konszolidáló terápiát kapnak. Általában 6-merkaptopurin plusz nagy dózisú metotrexát vagy hosszú távú L-aszparagináz terápia és reindukciós terápia használatos gyermekeknél. Az egyik kezelési rend alkalmazása kizárja a másik alkalmazását, és ezek kombinációját magas kockázatú betegeknél alkalmazzák.

A metotrexát nagy dózisai javítják a T-akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kimenetelét. Ezek az eredmények összhangban vannak a metotrexát-poliglutamátok (aktív metabolitok) csekély felhalmozódásával a blasztsejtekben T-akut limfoblasztos leukémiában a B-akut limfoblasztos leukémiához képest, ezért magasabb gyógyszerkoncentráció szükséges a megfelelő terápiás hatáshoz T-ben. - akut limfoblaszt leukémia. A kiméra TEL-AML1 vagy E2A-PBX1 géneket tartalmazó blastsejtek a poliglutamátokat rosszabbul halmozzák fel, mint más genetikai rendellenességek esetén, ami megerősíti, hogy a metotrexát dózisának emelése megfelelő ezeknél a genotípusoknál.

A minimális reziduális betegség (MRD) szintje< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Az akut limfoblasztos leukémia kezelésében egyedülálló gyógyszer az L-aszparagináz (2. ábra). Az L-aszparagináz intenzív alkalmazása a konszolidációban kiváló eredményeket ad viszonylag alacsony terápiás mortalitás mellett. Ennek az enzimnek a glükokortikoszteroidokkal párhuzamosan történő indukciós alkalmazása kevésbé kívánatos, mivel egyes betegeknél trombózisos szövődmények és hiperglikémia társul. Az L-aszparagináz számos formája elérhető terápiás célokra, mindegyik eltérő farmakokinetikai profillal és eltérő adagolási renddel. A leukémia kontrollja szempontjából az L-aszparagináz terápia adagolási intenzitása és időtartama fontosabb, mint az alkalmazott gyógyszer típusa. A Dana Farber 91-01 vizsgálat nem talált különbséget az L-aszparagináz két formájának (E. coli vagy Erwinia chrysanthemi) valamelyikével kezelt betegek kezelési eredményei között. Ugyanakkor a prognózis rosszabbodott, amikor az L-aszparagináz kezelés időtartamát 26-30 hét alá csökkentették.

A redukció az indukciós terápia megismétlése a remisszió első néhány hónapjában, amely az akut limfoblasztos leukémia kezelésében számos protokoll nélkülözhetetlen eleme.

Hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) akut limfoblasztos leukémia esetén

Az allogén HSCT szükséges kezelési lehetőség. Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőttek mindössze 30-40%-a rendelkezik hosszú távú relapszusmentes túléléssel standard PCT-vel, szemben az allogén HSCT-vel 45-75%-kal. Ezen eredmények értelmezését nehezíti a transzplantációs betegek kiválasztása és csekély száma.

Az allogén HSCT hatékony olyan gyermekeknél és felnőtteknél, akiknél nagy a relapszus kockázata, például Ph-pozitív akut limfoblaszt leukémia vagy rossz korai kezelésre adott válasz. Úgy tűnik, hogy a HSCT javítja az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőttek klinikai kimenetelét t(4;11) transzlokációval, de továbbra sem világos, hogy a transzplantáció előnyös-e az ilyen genotípusú csecsemőknél. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy felnőtteknél a nem rokon donorból vagy köldökzsinórvérből származó őssejtek transzplantációja hasonló eredményeket ad, mint a kapcsolódó transzplantáció során.

Akut limfoblasztos leukémia fenntartó terápiája

Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek általában hosszú távú fenntartó kezelést igényelnek. Megkísérlik az időtartamát 18-ról 12 hónapra csökkenteni. intenzitásának korlátozása gyermekeknél és felnőtteknél is rosszabb eredményeket mutatott. Annak ellenére, hogy legalább? Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek 12 hónap alatt meggyógyulhatnak. kezelés, jelenleg nem lehetséges prospektív azonosításuk. Így minden beteg legalább 2 éves fenntartó terápiában részesül.

A legtöbb fenntartó kezelés alapját a heti egyszeri metotrexát és a napi 6-merkaptopurin kombinációja képezi. A metotrexát és a 6-merkaptopurin adagolását a gyógyszerek hematológiai toleranciája korlátozza. A legtöbb protokoll azt javasolja, hogy a perifériás vér leukocitaszámát 3,0 x 109/l alatt tartsák a terápia során. A 6-merkaptopurin túlzott használata kontraproduktív, mivel súlyos neutropeniához, a kezelés megszakításához és az általános dózisintenzitás csökkenéséhez vezethet.

A 6-merkaptopurin hatásosabb este, mint reggel, és nem adható tejjel és tejtermékekkel, amelyek xantin-oxidázt tartalmaznak, mivel ez az enzim lebontja a gyógyszert. A túlzott hematológiai toxicitásban szenvedő betegek veleszületett tiopurin-metiltranszferáz-hiányának azonosítása lehetővé teszi a 6-merkaptopurin adagjának szelektív csökkentését a metotrexát dózisának korlátozása nélkül. Az ALT és AST megemelkedett vérszintje, amely tipikus probléma a fenntartó terápia során, a 6-merkaptopurin metilált metabolitjainak felhalmozódásával jár. A szövődmény a terápia befejezése után gyorsan megszűnik, és kedvező prognózissal korrelál. Súlyos májtoxicitásra vagy vírusos hepatitisre utaló jelek hiányában általában nincs szükség a gyógyszer adagjának csökkentésére.

A neuroleukémia megelőzése és kezelése

A neurorelapszus kockázatával kapcsolatos tényezők közé tartoznak a genetikai változások, a T-sejtes immunfenotípus és a leukémiás sejtek jelenléte a cerebrospinalis folyadékban (még a traumás lumbálpunkció során a sejtek iatrogén általi lenyelése esetén is). Mivel a koponya besugárzása akut és hosszú távú szövődményeket okozhat, beleértve a másodlagos daganatokat, a hosszú távú neurokognitív problémákat és az endokrinopátiákat, ezért gyakran intratekális és szisztémás kemoterápiával helyettesítik. A legtöbb protokoll szerint a besugárzás továbbra is javasolt a magas kockázatú betegek számára, különösen központi idegrendszeri érintettség vagy T-akut limfoblaszt leukémia esetén, különösen 100 000/mcL-nél nagyobb kezdeti hyperleukocytosis esetén. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az SOD 12 Gy-re csökkenthető a T-akut limfoblaszt leukémiában szenvedő betegeknél, és 18 Gy-re a neuroleukémiás betegeknél, ami azt jelenti, hogy hatékony szisztémás terápiát kell alkalmazni. Mindazonáltal, függetlenül attól, hogy használnak-e sugárzást vagy sem, optimális intratekális terápiára van szükség. Kerülni kell a traumás lumbálpunkciót, különösen az első szúráskor, amikor a legtöbb betegnél keringő blastsejtek vannak a perifériás vérben. A herék érintettségében szenvedő betegek általában nem kapnak ivarmirigy-besugárzást.

Az általunk serdülők és fiatal felnőttek körében tesztelt az akut limfoblasztos leukémia kezelésére szolgáló gyermekgyógyászati ​​stratégia meglehetősen sikeres volt, amit a CR magas előfordulási gyakorisága (87%), a 6 éves általános (73%) és az eseménymentes túlélés bizonyít. (64%), valamint viszonylag kedvező profilú toxikus szövődmények.

1988-ban az amerikai (CCG) az ALL-BFM-76/79 német protokoll módosított változatának alkalmazását javasolta a 16 és 21 év közötti akut limfoblasztos leukémiában szenvedő serdülők kezelésére, amelyet "fokozott BFM-nek" neveztek. Az eredeti protokollhoz képest a kezelés 1. évében megemelték a vinkrisztin, L-aszparagináz injekciók számát és a kortikoszteroidok összdózisát, és a metotrexát egymást követően növekvő dózisainak szisztémás beadásának technológiáját (a toxicitás jeleinek megjelenéséig) ) leukovarin antidotum alkalmazása nélkül alkalmazták. E protokoll (CCG-1800) hatékonyságának retrospektív, összehasonlító elemzése az egyidejűleg végzett amerikai CALGB 8811 és 9511 felnőtt vizsgálatok eredményeivel a gyermekgyógyászati ​​kezelés tagadhatatlan előnyét mutatta: 6 éves EFS 64% vs. 38% (p.< 0,05) .

Szinte egyidejűleg jelentek meg hasonló munkák európai csoportoknál. Franciaországban kimutatták a serdülők gyermekgyógyászati ​​FRALLE-93 protokolljával való kezelésének előnyeit a felnőtt LALA-94-hez képest: 5 éves EFS 67% vs 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

A serdülők és fiatal felnőttek kezelésében a gyermekgyógyászati ​​protokollokkal szerzett sikeres tapasztalatok alapján az elmúlt években számos releváns prospektív vizsgálat indult. A Dana-Farber Cancer Centerben a DFCI-ALL 00-01 protokoll minden, Ph-negatív akut limfoblasztos leukémiában szenvedő beteget bevont 1 és 50 év közötti korosztályba, a francia GRAALL 2003-ban pedig 15 és 60 év közötti korosztályba.

Ebben a cikkben Oroszországban először vizsgálták a 18 év feletti akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kezelésére szolgáló gyermekgyógyászati ​​protokollok klinikai hatékonyságát, és tudományosan alátámasztották e terápiás technológiák alkalmazásának ésszerűségét. felnőtt hematológiai szakrendelésre. Eredményeink összhangban vannak a felhalmozott nemzetközi tapasztalatokkal, és megerősítik, hogy az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő serdülőket és fiatal felnőtteket hatékonyabban kezelik gyermekgyógyászati ​​protokollokkal, mint felnőttekkel. Erre a tényre nincs végleges magyarázat. Feltételezhető, hogy az elért előny az alkalmazott antileukémiás gyógyszerek nagyobb intenzitásával és választékával jár. A felnőttkori protokollok az optimális kezelési toleranciára összpontosítanak minden korosztály számára, beleértve az időseket is, akik számára az intenzív kemoterápia potenciálisan elviselhetetlen. A fiatal betegek egyszerűen „nem kapnak eleget” a szükséges mennyiségű kezelésből.

Adataink tehát megerősítik, hogy a gyermekgyógyászati ​​Moszkva-Berlin protokollok hatékony és tolerálható lehetőséget jelentenek a fiatal, legalább 40 évnél fiatalabb betegek számára. Folyamatos kutatásra van szükség az életkor területén a serdülők és fiatal felnőttek akut limfoblasztos leukémiájának biológiájával kapcsolatos adatok felhalmozásához, a "célzott" kevésbé toxikus terápia módszereinek felkutatásához.

A cikket készítette és szerkesztette: sebész

Jelenleg két fő posztremissziós terápiás stratégiát alkalmaznak - a kemoterápiát és a kemoterápia és a hematopoietikus őssejt-transzplantáció kombinációját, az allogén transzplantáció előnyével.

A nagyméretű CALGB-vizsgálat kimutatta a 4 HiDAC-kúra (3 g/m 2 12 óránként az 1., 3. és 5. napon) előnyeit az intermedierhez (400 mg/m 2 az 1-5. napon, meghosszabbított infúzió formájában) és a standarddal összehasonlítva. (100 mg/m 2 m 2 IV az 1-5. napon) CBF-gén-rendellenességben szenvedő betegeknél, illetve kisebb mértékben normál kariotípusú betegeknél. Az 5 éves kiújulásmentes túlélés a CBF rendellenességekkel küzdő betegek csoportjában (inv(16); t(8;21) a nagy dózisú konszolidáció során 78%, míg a standard kezelésnél 16%. Normál kariotípus esetén a különbségek 40%, illetve 20%. Ugyanez a csoport kimutatta a 3 HiDAC-ciklus előnyeit egy ciklushoz képest a CBF (Corebinding factor) rendellenességekben szenvedő betegeknél. Ebben a betegcsoportban nem történt más beavatkozás az intenzív konszolidáció meghosszabbítására. 3-8 ciklus, más kemoterápiás szerek hozzáadása és autológ vagy allogén HSC transzplantáció nem jobb, mint a nagy dózisú citozár monoterápia

A CBF csoport azonban heterogén, és egyéb genetikai rendellenességek, például c-kit vagy EVI1 mutációk jelenlétében fennáll a kiújulás veszélye.

Azon betegeknél, akiknél nincs CBF rendellenesség, megfelelő donorral az allogén HSC transzplantáció az optimális posztremissziós terápia, amelyet általában az első konszolidációs kúra után végeznek. Donor hiányában a betegek kemoterápián mennek keresztül, amelynek célja a remisszió megszilárdítása. Jelenleg nincs konszenzus arról, hogy melyik kezelési rend és hány kúra az optimális a 45 év alatti betegek konszolidációjához.

Az AML 8B vizsgálat kimutatta, hogy a 46-60 éves betegeknél a nagy dózisú konszolidáció nem vezetett a 4 éves túlélés növekedéséhez, ami 32% volt az intenzív csoportban és 34% a standard csoportban (p = 0,29). . Az intenzív csoportban alacsonyabb volt a kiújulási arány, mint a standard csoportban (75% vs 55%), de magasabb volt a kezeléssel összefüggő mortalitás (22% vs 3%). Éppen ezért az intenzív konszolidációs csoportban a kiújulási arány csökkenése nem vezetett az általános túlélés növekedéséhez.

Fiatal betegeknél, különösen a normál kariotípusú és a kedvezőtlen molekuláris genetikai markerekkel nem rendelkező betegeknél a legtöbb együttműködő csoport nagy dózisú konszolidációt alkalmaz, különösen nagy dózisú citozár alkalmazásával, de ennek eredménye továbbra sem kielégítő, és magas a kiújulás kockázata. maradványok.

A nagy dózisú citarabint nem alkalmazó protokollok eredményei meglehetősen összehasonlíthatók azokkal a vizsgálatokkal, ahol ezeket alkalmazták. Egy japán tanulmányban négy normál konszolidációs kúra után fenntartó terápia nélkül az 5 éves teljes túlélés 52,4% volt. Egy nagy dózisú konszolidációt alkalmazó német tanulmányban az 5 éves teljes túlélés 44,3% volt. A vizsgálatok eredményeit nem annyira a konszolidációban alkalmazott dózisok és gyógyszerek, a kúrák száma, hanem a transzplantációs aktivitás befolyásolja.

A finn csoport tanulmánya kimutatta, hogy az 5 éves OS és a betegségmentes túlélés két vagy hat intenzív konszolidációs kúra után összehasonlítható volt.

Így a magas és közepes kockázati csoportba tartozó betegeknél allogén HSC-transzplantáció lehetőségének hiányában a konszolidációt legalább két kúrában végezzük. A legtöbb esetben, a normál kariotípusú fiatal betegek kivételével, akiknek nincs további rossz prognózisú molekuláris markere, standard adagolási rend alkalmazható.

Az autológ kortikoszteroid-transzplantáció alkalmazható a konszolidáció elemeként közepes citogenetikai kockázatú betegeknél kompatibilis donor hiányában, vagy mint "híd az allogén transzplantációhoz". Alacsony tumorkemoszenzitivitás (az indukció befejezése utáni remisszió hiánya) és a kedvezőtlen citogenetikai anomáliák jelenléte mellett az autológ kortikoszteroid transzplantáció eredményei nem térnek el a standard kemoterápiától.

Érdekes adatokat szereztek az AML96 vizsgálat során. A közepes rizikócsoportba tartozó betegek túlélése (remissziós kezelés utáni pontszámcsoportok) autológ transzplantáció után 62% volt, és nemcsak a kemoterápiás csoportot (41%), hanem az allogén HSC-transzplantáción átesett betegek csoportját is szignifikánsan meghaladta (44%).

Idős betegeknél a rák és leukémia csoport B randomizált vizsgálata szerint a citozar dózisának növelése nem javítja a választ, és növeli a mellékhatások, különösen a neurotoxikus hatások előfordulását. Jelenleg nincs konszenzus az idős betegek poszt-remissziós terápiájának kérdésében. A kérdést nagyrészt egyéni alapon döntik el, az általános állapottól és a komorbid állapottól függően, és a választás változhat az allogén HSC transzplantációtól csökkentett intenzitású kondicionálással a palliatív ellátásig vagy a specifikus kezelés nélküli megfelelő ellátásig.

A kemoterápiás gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése addig nem lehetséges, amíg az akut leukémia típusát (limfoblasztikus, myeloblastos) és változatát nem állapítják meg.

Akut limfoblaszt leukémia

Vannak standard és magas kockázatú ALL csoportok (kivéve a B-sejtes ALL változatát, amelyet más program szerint kezelnek).

A standard kockázati csoportba a gyakori pre-pre-B-, pre-B- és T-sejtes ALL-ben szenvedő, 15-35 éves, valamint 51-65 év közötti betegek tartoznak, akiket korábban nem kezeltek ezzel a betegséggel; 30 109/l-nél kisebb leukocitaszámmal; a kezelést követő 28 napon belüli remisszió megérkezésekor.

A magas kockázatú csoportba tartoznak a korai pre-pre-B-sejtes ALL, bilineáris (limfoblasztos és Ph +) akut limfoblaszt leukémiában szenvedő betegek, 15 és 50 év közöttiek; gyakori pre-pre-B-, pre-B- és T-sejtes ALL 35-50 éves korban; t(9;22) kimutatásakor mieloid markerek expressziója limfoblasztokon; 30 109/l-nél nagyobb leukocitaszámmal; remisszió hiányában a terápia 28. napján.

Standard kockázat

• remisszió indukció.
• A remisszió konszolidációja (konszolidációja) 5 napon keresztül történik a kezelés 13., 17. és az újraindukció után a 31., 35. kezelési héten.
• A remisszió újraindukciója a kezelés 21. és 26. hetétől, majd az utolsó konszolidációs kúra után 3 hónappal történik, 3 hónapos intervallumban 2 évig. A gyógyszerek és dózisaik hasonlóak a remisszió kiváltására használtakhoz.
• A fenntartó terápiát metotrexáttal és merkaptopurinnal szájon át végezzük 3-4 héttel az utolsó 2 éves konszolidációs kúra után.

nagy kockázat

A magas kockázatú csoport kezelése abban különbözik, hogy a standard remisszió indukálása után kemény konszolidációt hajtanak végre két 7 napos RACOP kúrával, 4-5 hetes intervallummal. A konszolidáció és az eredmények értékelése után a remisszió beérkezésétől (A) vagy hiányától (B) függően utókonszolidációs terápiát végeznek, amely magában foglalja:

(DE). Standard kockázatkezelési protokoll, amely 6 hetes reindukcióval kezdődik, majd két késői konszolidációs kúra vepeziddel és citarabinnal, folyamatos fenntartó terápia merkaptopurinnal és metotrexáttal, amelyet 6 hetes reindukciós kúrák szakítanak meg, 3 hónapos időközönként 2 éven keresztül.

(NÁL NÉL). Forgó tanfolyamok RACOP, COAP és COMP. Fenntartó terápiát nem végeznek.

A B-sejtes, a pre-B-sejtes, a T-sejtes ALL és a limfoszarkóma polikemoterápiája abban különbözik, hogy nagy dózisú metotrexátot (1500 mg/m2), ciklofoszfamidot (1000 és 1500 mg/m2), L-aszparaginázt (10 000 ME). T-sejtes ALL és lymphosarcoma esetén a mediastinumot 20 Gy összdózissal sugározzák be.

Akut mieloid leukémia

A „7+3” program az akut myeloblastos leukémiák polikemoterápiájának „arany standardja”.

• remisszió indukció. Két tanfolyam lebonyolítása.
• A remisszió megszilárdítása - két tanfolyam "7 + 3".
• Szupportív terápiás kurzusok "7 + 3" 6 hetes intervallummal az év során a rubomicin tioguaninnal történő helyettesítésével, napi kétszer 60 mg/m2 dózisban, szájon át.

100 109 / l feletti hiperleukocitózis esetén az indukciós kurzusok megkezdése előtt 100-150 mg / kg dózisú hidroxi-karbamid terápia javasolt, amíg a leukociták száma 50 109 / l alá csökken. Ha a hiperleukocitózis hátterében zavartság, légszomj alakul ki, a tüdő vaszkuláris mintázatának növekedése (a "leukocita stasis" jele) a röntgenfelvételen észlelhető, 2-4 leukoferézisre van szükség.

Teljes remisszióról beszélünk, ha a csontvelő pontjában 5%-nál kevesebb blast sejt található, a perifériás vérben a neutrofilek száma legalább 1,5-109/l, a vérlemezkék száma pedig legalább 100-109/l. Az első kontrollpunkciót az első indukciós tanfolyamot követő 14-21. napon hajtják végre.

A neuroleukémia megelőzését csak akut limfoblasztos, myelomonoblasztos és monoblasztos leukémiákban, valamint a hiperleukocitózissal járó akut mieloid leukémia minden formája esetén végezzük. Három gyógyszer szakaszos intrathecalis beadását (lásd az ALL kezelési protokollt fentebb) és a koponya besugárzását foglalja magában, összesen 2,4 Gy dózisban.

Akut promyeloblastos leukémia. A hematológia egyik legfontosabb vívmánya az elmúlt évtizedben a retinsav-származékok differenciáló hatásának felfedezése az akut promyeloblastos leukémia blastsejtekre. A kereskedelemben kapható all-transz-retinoinsav (ATRA) megjelenése radikálisan megváltoztatta a myeloid leukémia ezen formájában szenvedő betegek sorsát: prognosztikailag a legkedvezőtlenebbből a leginkább gyógyíthatóvá vált. Az ATRA-t akut promyeloblastos leukémiában csak a t(15;17) és kisebb mértékben a t(l 1;17) transzlokációk citogenetikai kimutatására használják. Ezek hiányában vagy a transzlokációk más változataiban az all-transz-retinsav nem hatékony.