Mi az a COX 1 2. Új generációs nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID): áttekintés

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok, NSAID-ok) az orvostudomány számos területén alkalmazásra találtak. Ezek képezik a reumatológiai betegségek kezelésének alapját. Ebben a cikkben közelebbről megvizsgáljuk e gyógyszercsoport modern képviselőinek előnyeit és hátrányait. Különös figyelmet kell fordítani az úgynevezett szelektív COX-2 gátlókra.

Szelektív COX 2 gátlók

A régi generációs NSAID-ok hatása a COX 1 és COX 2 (egy gyulladásban szerepet játszó enzim) blokkolására épül. A COX-1 védő enzimre gyakorolt ​​hatás számos mellékhatást okoz. Ez az oka annak, hogy a vegyészek új gyógyszerek kifejlesztésének kihívását tűzték ki maguk elé.

A modern gyógyászatban a szelektív COX-2 gátlókat részesítik előnyben, amelyek hatékonyabbak és kevesebb mellékhatással járnak.

Modern NSAID-ok

Nincsenek teljesen biztonságos NSAID-ok. Az adagolástól és a használat időtartamától függően nefrotoxikusak és hepatotoxikusak lehetnek. A koxibok károsan befolyásolhatják a szív- és érrendszert, ezért a következő gyógyszereket csak az orvos utasítása szerint szabad használni.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

A fő anyag a meloxicam. Napszaktól függetlenül elegendő 1 tabletta felhasználása. A gyógyszer előnye a viszonylag hosszú távú használat lehetősége a negatív változások kialakulásának kockázata nélkül. Tabletták, kenőcsök, injekciók, kúpok formájában kapható.

Celekoxib (más néven Celebrex)

kapszula formában. A fő hatás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő. Gyakorlatilag nincs irritáló hatása a gyomornyálkahártyára.

Valdekoxib

Coxibok egy csoportja, mint a celekoxib. Fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító hatás. Javallatok: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, primer dysmenorrhoea.

A COG 2 egy olyan gyógyszer, amelyet a szervezet jól tolerál. Nélkülözhetetlen az arthrosis kezelésében, mivel gátolja a kollagénrostok és a porcszövetek pusztulását. A közelmúltban bizonyítékok vannak arra, hogy a hosszú távú orális alkalmazás negatív hatással van a májra.

Nise (nimesulid)

Mérsékelten szelektív a COX 2 tekintetében. A szulfonamidok osztálya. Szájon át szedve jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Hosszan tartó használat esetén nem halmozódik fel. A gél forma helyi fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Csökkenti az ízületi fájdalmakat, semlegesíti a reggeli merevséget és duzzanatot. A kezelés időtartama 10 nap.

Etoricoxib (Arcoxia)

Erőteljes fájdalomcsillapító, magas fokú gyulladáscsökkentő hatású. Kis adagok nem irritálják a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját. Mellékhatás a vérnyomás emelkedése. Ez az oka annak, hogy a kezelést kis adagokkal és orvosi felügyelet mellett kezdik.

Xefocam

Az oxicamok csoportjába tartozik, de nem szelektív NSAID-ok. Magas fájdalomcsillapító képességű, nincs hatással a központi idegrendszerre és nem okoz függőséget. Hátránya a magas költség.

Idézethez: Nasonov E.L. A nem szteroid gyulladáscsökkentők és a ciklooxigenáz-2 gátlók alkalmazása a XXI. század elején // RMJ. 2003. 7. sz. S. 375

RAMS Reumatológiai Intézet, Moszkva

P Több mint 30 év telt el azóta, hogy a Jone Vane vezette kutatócsoport felfedezte a nem szteroid gyulladáscsökkentő („aszpirinszerű”) gyógyszerek (NSAID) alapvető hatásmechanizmusát. A ciklooxigenáz (COX) enzim aktivitásának reverzibilis gátlásával jár, amely a prosztaglandinok (PG) szintézisét szabályozza – a gyulladás, fájdalom és láz fontos közvetítői. Ez lehetővé tette az új NSAID-ok céltudatos szintézisének elindítását. Jelenleg ezek a gyógyszerek joggal a klinikai gyakorlatban használt legnépszerűbb gyógyszerek közé tartoznak. 20 év után új nagy lépést tettek a gyulladáscsökkentő terápia fejlesztése felé: a COX két izoformájának – a COX-1-nek és a COX-2-nek a felfedezése. Ezeknek az izoenzimeknek a szintézisét különböző gének szabályozzák, molekulaszerkezetükben eltérőek és funkcionális aktivitásuk is eltérő (bár részben átfedő), ami tükrözi a PG „fiziológiai” és „patológiai” hatásainak megvalósításában betöltött eltérő szerepüket. A COX izoformáinak felfedezése nemcsak elméleti, hanem gyakorlati jelentőséggel is bírt. Először is lehetővé tette a „standard” NSAID-ok hatékonyságának és toxicitásának (elsősorban gasztroenterológiai) okainak magyarázatát, amely elsősorban mindkét COX izoforma aktivitásának elnyomásával függ össze. Másodszor, kísérleti indoklással szolgált az "új" NSAID-ok, az úgynevezett (szelektív vagy specifikus) COX-2 inhibitorok kifejlesztéséhez, amelyek alacsonyabb gasztroenterológiai toxicitást mutatnak, mint a "szokványos" NSAID-ok. A vizsgálatok során részben megfejtésre került az „egyszerű” fájdalomcsillapító paracetamol hatásmechanizmusa, melynek alkalmazási pontja egy másik COX izoforma (COX-3) volt, amely túlnyomórészt az agykéreg sejtjeiben lokalizálódik. Ez lehetővé tette a nem kábító hatású fájdalomcsillapítók osztályozását nem kémiai tulajdonságaik, hanem farmakológiai (COX-függő) hatásmechanizmusuk alapján (1. táblázat). Meg kell jegyezni, hogy néhány, a COX-2-vel szemben nagyobb szelektivitással rendelkező NSAID-t (meloxicam) a 80-as évek közepén, a COX izoformáinak felfedezése előtt fejlesztettek ki. Az újabb gyógyszerek (az úgynevezett coxibok) szintézise a COX szerkezeti és funkcionális heterogenitására vonatkozó adatokon alapul.

Számos nagyszabású kontrollos vizsgálat eredménye (amelyek megfelelnek az A kategóriás "bizonyítékon alapuló gyógyszer" kritériumainak), valamint a COX-2 gátlók klinikai gyakorlatban történő alkalmazásában szerzett széles körű tapasztalat azt jelzi, hogy a fő feladat a COX-2 gátlók fejlesztése a gasztroenterológiai toxicitás csökkentését szolgálja, nagyon sikeresen megoldva:

• a legtöbb esetben a COX-2 gátlók hatékonysága nem alacsonyabb a "standard" NSAID-eknél, mind akut (elsődleges dysmenorrhoea, "műtéti" fájdalom stb.), mind krónikus (osteoarthritis, rheumatoid arthritis) fájdalom esetén;
• A COX-2 gátlók kisebb valószínűséggel okoznak súlyos (kórházi kezelést igénylő) gasztrointesztinális mellékhatásokat (vérzés, perforáció, elzáródás), mint a „szokványos” NSAID-ok.

Korábbi publikációinkban és más szerzők anyagaiban részletesen megvizsgáljuk az NSAID-terápia modern szabványait. Az NSAID-ok és különösen a COX-2 gátlók klinikai alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok azonban gyorsan bővülnek és javulnak. A kiadvány célja, hogy felhívja az orvosok figyelmét néhány új irányzatra és ajánlásra az NSAID-ok ésszerű alkalmazását illetően az orvostudományban.

Az NSAID kezelés általános elvei jól ismert. Az NSAID kiválasztásakor figyelembe kell venni:

• a mellékhatások kockázati tényezőinek jelenléte (és természete);
• egyidejű betegségek jelenléte;
• az NSAID-ok kompatibilitása más gyógyszerekkel.

A kezelés során a mellékhatások gondos klinikai és laboratóriumi ellenőrzése szükséges:

Alaptanulmány -

Teljes vérkép, kreatinin, aszpartát aminotranszferáz, alanin aminotranszferáz.

Kockázati tényezők jelenlétében - H. pylori fertőzés jelenlétének vizsgálata, gasztroszkópia.

Klinikai vizsgálat -

"Fekete" széklet, dyspepsia, hányinger/hányás, hasi fájdalom, duzzanat, légzési nehézség.

Laboratóriumi vizsgálat -

Teljes vérkép évente egyszer. Májvizsgálatok, kreatinin (szükség szerint).

Megjegyzés: a diklofenak kezelésében az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-aminotranszferáz szintjét 8 hét elteltével kell meghatározni. a kezelés megkezdése után. Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók együttes alkalmazása esetén a szérum kreatinint 3 hetente kell meghatározni.

A kezelést a legkevésbé "toxikus" NSAID-okkal (diclofenac, aceclofenac, ketoprofen és különösen az ibuprofen) kell kezdeni.<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

A gyomor-bél traktus sérülése

A gasztroenterológiai mellékhatások kockázati tényezőivel rendelkező (elsősorban "fekélyes" anamnézissel rendelkező) betegeknek célszerű azonnal COX-2 gátlót felírni. Alkalmazásukra vonatkozó javallatok kiterjesztését jelenleg főként a "farmakoökonómiai" megfontolások korlátozzák, amelyek e gyógyszereknek a "szokványos" NSAID-okhoz képest magasabb költségeihez kapcsolódnak. A jelenlegi ajánlások szerint gátlók A COX-2-t a következő indikációk esetén kell felírni :

A gasztroenterológiai mellékhatások kockázati tényezőivel rendelkező (elsősorban "fekélyes" anamnézissel rendelkező) betegeknek célszerű azonnal COX-2 gátlót felírni. Alkalmazásukra vonatkozó javallatok kiterjesztését jelenleg főként a "farmakoökonómiai" megfontolások korlátozzák, amelyek e gyógyszereknek a "szokványos" NSAID-okhoz képest magasabb költségeihez kapcsolódnak. A jelenlegi ajánlások szerint az inhibitorok:

• szükség esetén a "standard" NSAID-ok hosszú távú alkalmazása az ajánlott maximális dózisokban;
• a 65 évnél idősebb betegek életkora;
• fekélyes szövődmények jelenléte a történelemben;
• olyan gyógyszerek szedése, amelyek növelik a szövődmények kockázatát (glükokortikoidok, antikoagulánsok);
• súlyos társbetegségek jelenléte.

Nyilvánvaló, hogy idővel a COX-2-gátlók kijelölésére vonatkozó javallatok csak bővülni fognak.

A gyomor-bél traktus fekélyes elváltozásainak kialakulásával ideális esetben az NSAID-okat le kell állítani, ami növeli a fekélyellenes terápia hatékonyságát és csökkenti a fekélyes eróziós folyamat megismétlődésének kockázatát. Enyhe fájdalomban szenvedő betegeknél megpróbálhat áttérni paracetamolra. Hatékony dózisban (körülbelül 4 g / nap) azonban a paracetamol nem biztonságos a gyomor-bél traktusból és más szervekből származó szövődmények kialakulásának szempontjából. Mérsékelt/erős fájdalomban szenvedő betegeknél, akiknél a paracetamolról nem ismert, hogy hatásos, a diklofenak és a misoprostol kombinációjának alkalmazása, és különösen a COX-2 gátlók alkalmazása, amelyek, mint már említettük, hatékonyságukat tekintve nem rosszabbak a "standard"-nál. NSAID-ok, indokoltabb. Széles körben tanulmányozzák a fekélyellenes terápia optimális taktikájának megválasztásának kérdését. Jelenleg nem kétséges, hogy a választott gyógyszerek azok protonpumpa-gátlók , amely szinte teljesen felváltotta a H2-hisztamin receptor blokkolókat (az alacsony hatékonyság miatt) és a misoprostolt (a rossz tolerálhatóság miatt) (3. táblázat). Ezen túlmenően, a jelenlegi ajánlások szerint azoknál a betegeknél, akik először kezdték el szedni az NSAID-t, eradikáció H. pylori segít csökkenteni a fekélyes vérzés kockázatát a további kezelés során. A fekélyes vérzés megismétlődésének nagyon magas kockázatával rendelkező betegek kezelésének taktikájának kérdése továbbra is megoldatlan. A közelmúltban ezeknél a betegeknél a celekoxib-kezelés ugyanolyan hatékonynak bizonyult az ismétlődő gyomorvérzés megelőzésében, mint az omeprazol-kezelés a diklofenak-kezelés alatt. Ezeknél a betegeknél azonban továbbra is meglehetősen magas volt az újravérzés kockázata (4,9%, illetve 6,4%) a kezelést követő 6 hónapon belül. Ebből két alapvetően fontos következtetést vonhatunk le. Először is, a COX-2-gátlók nagyobb biztonságáról a "szokványos" NSAID-okhoz képest, még azoknál a betegeknél is, akiknél fennáll a súlyos gasztrointesztinális mellékhatások kockázata. Másodszor, arról, hogy a COX-2-gátlók nem képesek teljesen kiküszöbölni a súlyos szövődmények kockázatát a betegek bizonyos kategóriájában. Feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél a legoptimálisabb terápia a COX-2-gátlók és protonpumpa-gátlók együttes alkalmazása lesz, de nem ismert, hogy ez a stratégia teljesen kiküszöböli-e a súlyos gasztroenterológiai szövődmények kockázatát.

A szív- és érrendszer és a vesék patológiája

Valamennyi NSAID („standard” és COX-2 gátló) potenciálisan negatív hatással lehet a veseműködésre és a keringési rendszerre. Általában ezek a szövődmények a betegek körülbelül 1-5%-ánál fordulnak elő (azaz ugyanolyan gyakorisággal, mint a gyomor-bélrendszeri mellékhatások), és gyakran fekvőbeteg-kezelést igényelnek. A kockázatuk különösen magas az idős és szenilis (gyakran "rejtett" szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő) betegeknél (2. táblázat), vagy megfelelő társbetegségben szenvedőknél. Az NSAID-ok (beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is) csökkentik az ACE-gátlók, diuretikumok, b-blokkolók hatékonyságát, növelik a vérnyomást és hátrányosan befolyásolják a szívelégtelenségben szenvedő betegek általános túlélését. A COX-2-inhibitorok nemkívánatos hatást gyakorolnak a veseműködésre, hasonlóan a „szokványos” NSAID-okhoz. De néhány közülük (celekoxib) még mindig kisebb mértékben destabilizálja a vérnyomást a stabil artériás magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint a "standard" NSAID-ok (ibuprofen, diklofenak, naproxen) és egy másik COX-2-gátló - a rofekoxib. Az ACE-gátlókkal (lizinopril) kezelt artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a celekoxib nem befolyásolta az ambuláns vérnyomás szintjét. Továbbra sem világos azonban, hogy e vizsgálatok eredményei extrapolálhatók-e az artériás hipertóniában szenvedő betegek teljes populációjára. Ezért bármilyen NSAID (beleértve a COX-2 gátlókat is) egyidejű szív- és érrendszeri betegségben és vesepatológiában szenvedő betegeknél rendkívül óvatosan kell alkalmazni.

Valamennyi NSAID („standard” és COX-2 gátló) potenciálisan negatív hatással lehet a veseműködésre és a keringési rendszerre. Általában ezek a szövődmények a betegek körülbelül 1-5%-ánál fordulnak elő (azaz ugyanolyan gyakorisággal, mint a gyomor-bélrendszeri mellékhatások), és gyakran fekvőbeteg-kezelést igényelnek. A kockázatuk különösen magas az idős és szenilis (gyakran "rejtett" szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő) betegeknél (2. táblázat), vagy megfelelő társbetegségben szenvedőknél. Az NSAID-ok (beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is) csökkentik az ACE-gátlók, diuretikumok, b-blokkolók hatékonyságát, növelik a vérnyomást és hátrányosan befolyásolják a szívelégtelenségben szenvedő betegek általános túlélését. A COX-2-inhibitorok nemkívánatos hatást gyakorolnak a veseműködésre, hasonlóan a „szokványos” NSAID-okhoz. De néhány közülük (celekoxib) még mindig kisebb mértékben destabilizálja a vérnyomást a stabil artériás magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint a "standard" NSAID-ok (ibuprofen, diklofenak, naproxen) és egy másik COX-2-gátló - a rofekoxib. Az ACE-gátlókkal (lizinopril) kezelt artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a celekoxib nem befolyásolta az ambuláns vérnyomás szintjét. Továbbra sem világos azonban, hogy e vizsgálatok eredményei extrapolálhatók-e az artériás hipertóniában szenvedő betegek teljes populációjára. Ezért bármilyen NSAID (beleértve a COX-2 gátlókat is) egyidejű szív- és érrendszeri betegségben és vesepatológiában szenvedő betegeknél rendkívül óvatosan kell alkalmazni.

Az NSAID-k kardiovaszkuláris biztonságosságának problémája különösen releváns reumás betegségekben, amelyekben a szisztémás gyulladásos folyamat az érrendszeri balesetek (szívinfarktus és stroke) fokozott kockázatával jár, függetlenül az atherothrombosis „klasszikus” kockázati tényezőitől. A vizsgálat eredményeivel összefüggésben megnőtt a figyelem erre a problémára ÉLETERŐ (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), amelynek elemzése a COX-2 gátló, rofekoxibbal kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél magasabb incidenciát mutatott ki szívizominfarktusban (0,5%), mint a "standard" NSAID-vel (naproxen) (0,1%). p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Ennek a problémának egy másik, gyakorlati szempontból nem kevésbé fontos aspektusa is ehhez kapcsolódik NSAID-ok és acetilszalicilsav kombinált alkalmazása . Nyilvánvaló, hogy az ilyen terápia iránti igény nagyon nagy lehet, tekintettel az NSAID-ok fő "fogyasztói" betegek idős korára, valamint a gyulladásos reumás betegségekben szenvedő betegek szív- és érrendszeri baleseteinek magas kockázatára. Mivel az acetilszalicilsav kis dózisú bevétele önmagában is súlyos szövődmények kialakulását okozhatja a gyomor-bél traktusból, természetes kérdés, hogy melyek a COX-2-gátlók valódi előnyei a "szokványos" NSAID-okkal szemben olyan betegeknél, akik kis dózisú acetilszalicilsav szedésére kényszerülnek. sav. Valóban, a kutatások szerint OSZTÁLY a súlyos gasztroenterológiai mellékhatások gyakoriságának szignifikáns csökkenése a celekoxib-kezelés során (a "nem szelektív" NSAID-okhoz képest) csak azoknál a betegeknél tapasztalható, akik nem kaptak alacsony dózisú acetilszalicilsavat. A celekoxib kísérleti eredményeinek közelmúltbeli metaanalízise azonban egyértelmű tendenciát mutat mind a tüneti mellékhatások, mind a súlyos GI-szövődmények csökkenésének irányába a COX-2 gátlókkal a „standard” NSAID-okhoz képest. Az alacsony dózisú acetilszalicilsavval kezelt betegeknél a súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények incidenciája 51%-kal kisebb volt celekoxibbal, mint NSAID-okkal.

Az NSAID-ok kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy egyesek (például ibuprofen és indometacin) képesek megszüntetni az alacsony dózisú acetilszalicilsav "antitrombotikus" hatását, míg mások (ketoprofen, diklofenak), valamint A "szelektív" COX-2 inhibitorok nem mutatják ezt a hatást. A közelmúltban azt találták, hogy az ibuprofén szedése közben megnő a szív- és érrendszeri balesetek kockázata más NSAID-ok szedéséhez képest. Ezért azoknak a betegeknek, akiknél kardiovaszkuláris kockázati tényezők állnak fenn, miközben NSAID-t szednek (függetlenül a COX-szelektivitásuktól), alacsony dózisú acetilszalicilsavat kell adni. Az alacsony dózisú acetilszalicilsavat szedő betegek legoptimálisabb gyógyszerei valószínűleg a COX-2 gátlók.

A tüdő patológiája

A bronchiális asztmában szenvedő betegek körülbelül 10-20%-a túlérzékeny az acetilszalicilsavra és az NSAID-okra, ami az asztma súlyos exacerbációjában nyilvánul meg. Ezt a patológiát korábban "aszpirinérzékeny bronchiális asztmának" nevezték, ma pedig "aszpirin által kiváltott légúti betegség" (aszpirin által kiváltott légúti betegség). Megállapítást nyert, hogy a COX-2 gátlók (nimesulid, meloxicam, celecoxib, rofekoxib) nem mutatnak keresztreakciót az acetilszalicilsavval és az NSAID-okkal az asztma exacerbációjának indukálása tekintetében, és a választott gyógyszerek ebben a betegcsoportban.

Törések javítása

A közelmúltban végzett vizsgálatok azt találták, hogy a "standard" NSAID-ok és a COX-2 gátlók egyaránt negatívan hatnak a törések konszolidációjára laboratóriumi állatokban. Ez felhívta a figyelmet a racionális fájdalomcsillapítás problémájára és a csontváztörésekben szenvedő betegekre, beleértve a csontritkulás okozta töréseket is. Rendkívül szűkösek a klinikai adatok az NSAID-k csontváztörések gyógyulására gyakorolt ​​hatásáról. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy a "standard" NSAID-k negatív hatással vannak a csigolyatörések gyógyulására, és ezek hiánya a COX-2-gátlókban. Amíg további bizonyítékok nem állnak rendelkezésre, továbbra is javasolni kell az NSAID-ok fájdalomcsillapításra történő alkalmazásának lehetőség szerinti korlátozását csonttöréses betegeknél.

Összegzésképpen hangsúlyozni kell, hogy az NSAID-ok kezelése továbbra is nehéz részét képezi az emberi betegségek farmakoterápiájának. A COX-2 gátlók megjelenése egyrészt biztonságosabbá tette a kezelést, másrészt az NSAID-ok gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító terápiájának számos új szempontjára hívta fel a figyelmet (4. táblázat). Reméljük, hogy a bemutatott adatok lehetővé teszik az orvosok számára, hogy szakképzettebb segítséget nyújtsanak a különböző természetű fájdalmakkal küzdő betegeknek, és elkerüljék azokat a hibákat, amelyek a betegek egészségére, sőt életére nézve nemkívánatos következményekkel járhatnak.

Irodalom:

1. Nasonov E.L. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (Alkalmazási perspektívák az orvostudományban). Moszkva, Anko Kiadó, 2000, 143 pp.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Szelektív ciklooxigenáz2 inhibitorok: új kilátások az emberi betegségek kezelésében. terapeuta. archívum 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. A COX 2 specifikus inhibitorai: megoldott és megoldatlan problémák. Ék. Farmakológia és Terápia 2000; 1:57 64.

4Crofford L.J. Specifikus ciklooxigenáz 2 gátlók: mit tanultunk mióta széles körben elterjedtek klinikai használatukban? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Specifikus ciklooxigenáz 2 inhibitorok alapvető biológiája és klinikai alkalmazása. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345:433442.

7. Hinz B., Brune K. Ciklooxigenáz 2 10 évvel később. J Pharmacol. Exp. Ott. 2002; 300: 367 375.

8. Bombardier C. A coxibok gasztrointesztinális biztonságosságának bizonyítékokon alapuló értékelése. Am J Med. 2002;89: (melléklet): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. A felső gyomor-bélrendszeri fekélyek kockázatának csökkentése celexocibbal: új COX 2-gátlók. Am J Gastroenterol. 2000; 95:1681 1690.

10. Schoenfeld P. A meloxicam gasztrointesztinális biztonsági profilja: a methaanalízis és a randomizált kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Am. J. Med., 1999; 107(6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. A meloxicam, a preferential COX 2 nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek hatékonysága és tolerálhatósága. Clin. gyógyszerbefektetés. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gasztroprotektív terápia és a gastrointestinalis fekélyek kockázata: kockázatcsökkentés COX 2 terápiával. J Rheumatol. 2002; 29:467473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Nem szteroid gyulladásgátló szerek: általános kockázat és kezelés. A COX 2-gátlók és a protonpumpa-gátlók kiegészítő szerepei. Gut 2003; 52:600808.

14. National Institute of Clinical Excellence. Útmutató a ciklooxigenáz (COX) II szelektív gátlóinak, a celekoxibnak, a rofekoxibnak, a meloxicamnak és az etodolaknak osteoarthritis és rheumatoid arthritis kezelésére. számú technológiaértékelési útmutató 27. Londoni kormány kiadványa, 2001.

15 Feuba DA. A nem szelektív nem szteroid gyulladásgátló szerek és a cikloxigenáz 2 szelektív gátlók gyomor-bélrendszeri biztonsága és tolerálhatósága. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(10. kiegészítés: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek reumás betegségekre: az ellátás szabványai. RMJ, 2001; 9 (7 8); 265 270

17. Nasonov E.L. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása: terápiás perspektívák. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Nem szteroid gyulladáscsökkentők ésszerű alkalmazása az emlőrák reumatológiájában 2002;10(6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Fájdalomcsillapító terápia a reumatológiában: utazás Scylla és Charybdis között. Ék. Pharmacol. Terápia 2002; 12 (1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Szelektív cikloxigenáz 2 inhibitorok, aszpirin és szív- és érrendszeri betegségek. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB A ciklooxigenáz gátlás jövője: merre kell mennünk? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W. és mtsai. NSAID-ok, gyomorprotekció és cikloxigenáz II szelektív gátlók. Alimentary Pharm. Ther., 2003; 17(3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y. és társai. A celekoxib a diklofenakkal és az omeprazollal szemben a visszatérő fekélyvérzés kockázatának csökkentésében ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél. Új angol J. Med., 2002; 347:2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek befolyásolják a vérnyomást? Meta elemzés. Ann Intern Med 1994; 121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdése nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezelés alatt. JAMA 1994; 272:781 786.

26. Page J, Henry D. NSAID-ok fogyasztása és a pangásos szívelégtelenség kialakulása idős szülőknél: alulismertet népegészségügyi probléma. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. A pangásos szívelégtelenség fokozott kockázatával járó NSAID-ok diuretikumokat szedő idős betegeknél Arch Intern Med 1998; 25:1108 1112.

28 Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek kapcsolata a szívelégtelenség első előfordulásával és a visszaeső szívelégtelenséggel: Rotterdami tanulmány. Arch Intern Med 2002; 162:265 270.

29. Mareev V.Yu. A gyógyszerek kölcsönhatása a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek kezelésében. 1. ACE-gátlók és aszpirin. Van ok az aggodalomra? Szív 2002; 1(4): 161,168.

30. Hillis W.S. A fájdalomcsillapítás új érdeklődési területei: kardiovaszkuláris szövődmények. Am J Therap 2002; 9:259,269.

31. Weir MR. A nem szelektív NSAID-ok és a coxibok vesére gyakorolt ​​hatásai. Cleveland Clin J Med 2002;69 (1. melléklet): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Hagyományos és COX 2-specifikus NSAID-ok és nem NSAID fájdalomcsillapítók vese- és kapcsolódó kardiovaszkuláris hatásai. Am J Ther 2000; 7:63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. A rofekoxib, celekoxib, ibuprofén, diklofenak és naproxen használatával összefüggő vérnyomás-destabilizáció előfordulása az Egyesült Államokban biztosított lakosság körében. 2002 EULAR Annual Congress of Reumatology, Stockholm. Svédország, SAT0338 (abszt).

34 White WB, Kent J, Taylor A, et al. A celekoxib hatása az ambuláns vérnyomásra hipertóniás betegekben ACE-gátlókkal. Hipertónia 2002; 39:929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Ellentmondások a COX 2 szelektív gátlásában J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM A COX 2 szelektív NSAID-ok kétélű kardja CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Az atherothrombosis problémája a reumatológiában. Az Orosz Orvostudományi Akadémia közleménye, 2003.7 (kiadásra elfogadva).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A és mtsai. A rofekoxib és a naproxen felső gyomor-bélrendszeri toxicitásának összehasonlítása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. New Engl J Med 2000; 343:1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. A kötőszöveti betegségben szenvedő betegek trombózisát specifikus ciklooxigenáz 2-gátlókkal kezelik: négy esetről számoltak be. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891-1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Szelektív COX 2 gátlókkal kapcsolatos kardiovaszkuláris események kockázata. JAMA 2001; 286:954959.

41 McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA és mtsai. A prosztaciklin szisztémás bioszintézise ciklooxigenáz (COX) 2 által: a COX 2 szelektív inhibitorainak humán farmakológiája. PNAS 1999; 96:272,277.

42. Boers M. NSAID-ok és szelektív COX 2 gátlók: verseny a gyomor- és szívvédelem között. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43.Bing B.J. Ciklooxigenáz 2 gátlók: Van-e összefüggés koszorúér- vagy vese eseményekkel. Curr. érelmeszesedés. Jelentés 2003; 5:114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A et al. A thromboemboliás események összehasonlítása celekoxibbal, egy ciklooxigenáz 2-specifikus gátlóval kezelt betegeknél ibuprofénnel vagy diklofenakkal kezelt betegeknél. Am J Cardiol 2002; 89:425430.

45. Konstam MA, Weir AR. A coxibok szív- és érrendszeri hatásairól szóló jelenlegi kilátások. Clev Clin J Med 2002; (1. melléklet): SI 47 SI 52.

46. ​​V. szál, Hochberg MC. Szív- és érrendszeri trombotikus események kockázata szelektív ciklooxigenáz 2-gátlókkal. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002; 47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Rofekoxibbal kezelt osteoarthritisben szenvedő betegek kardiovaszkuláris thromboticus eseményeinek összehasonlítása a nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (ibuprofen, diklofenak és nabumeton) szemben. J Cardiol vagyok. 2002; 89:204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. A meloxicam nem növeli a szív- és érrendszeri mellékhatások kockázatát más NSAID-okhoz képest: az IMPROVE vizsgálat eredményei, egy többközpontú, randomizált párhuzamos csoportos, nyílt elrendezésű, 1309 beteg bevonásával végzett vizsgálat eredménye. EULAR Annual Congress of Reumatology, Stockholm. Svédország, THU0259 (abszt).

49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascularis thromboticus események és COX 2-gátlók: eredmények rofekoxibot kapó osteoarthritisben szenvedő betegeknél. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421,422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. A naproxenhasználat és az akut miokardiális infarktus elleni védelem közötti kapcsolat. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R és munkatársai. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használata és akut szívinfarktus. Arch Intern Med 2002; 162:1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Alacsonyabb a thromboemboliás kardiovaszkuláris események kockázata naproxennel a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében. Arch Intern Med 2002; 162:1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Az NSAID-ok hatása a szívkoszorúér-betegség kockázatára: a klinikai farmakológiai és a farmakoepidemiológiai adatok fúziója. Clinic Exp. Rheumatol. 2001; 19 (25. melléklet): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K. et al. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és a súlyos szívkoszorúér-betegség kockázata: megfigyelési kohorsz vizsgálat. Lancet 2002; 359:118123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N. et al. A szelektív ciklooxigenáz 2-gátlók és a naproxen hatásai az akut szívinfarktus rövid távú kockázatát jelentik időseknél. Boltív. Gyakornok. Med., 2003; 163:481486.

56. Derry S, Loke YK. Az aszpirin hosszú távú alkalmazása esetén fennáll a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata. BMJ2000; 321:1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Az aszpirin használata megváltoztathatja a COX 2 gátlók költséghatékonyságát. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A klinikus útmutatója az NSAID-terápia kiválasztásához. Pharm Ther. 2002; 27:579,582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gasztrointesztinális toxicitás celekoxibbal szemben a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel osteoarthritis és rheumatoid arthritis esetén: a CLASS vizsgálat: randomizált, kontrollált vizsgálat. A celecoxid hosszú távú ízületi gyulladás biztonságossági vizsgálata. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. A celecocib hatékonysága, tolerálhatósága és felső gasztrointesztinális biztonsága az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis kezelésére: randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztémás áttekintése. BMJ 2002; 325:18

61 Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Ciklooxigenáz inhibitorok és az aszpirin vérlemezke-gátló hatása. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R. M., Rosenstein E. D., Mihailescu G. és munkatársai. A ketoprofen thrombocyta funkcióra gyakorolt ​​hatásának összehasonlítása aszpirin jelenlétében és hiányában Am. J. Med., 2001; 111:285289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A ciklooxigenáz 2 inhibitor szelektivitásának magas szintje az aszpirin által okozott thrombocyta ciklooxigenáz 1 inaktivációjának csökkenésével jár. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M és mtsai. Egy új ciklooxigenáz 2-gátló, a rofekoxib (VIOXX) nem változtatta meg az alacsony dózisú aszpirin vérlemezke-gátló hatását egészséges önkéntesekben. J Clin Pharm 2000; 40:1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Az ibuprofen hatása az aszpirin kardioprotektív hatására. Lancet 2003; 361:573574.

66Crofford L.J. Specifikus ciklooxigenáz 2 inhibitorok és aszpirin = súlyosbodott légúti betegség. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. A ciklooxigenáz 2 szerepe a csontjavításban. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Az osteoarthritis egy multifaktoriális, krónikus progresszív betegség, amelyet az anabolikus és katabolikus folyamatok közötti egyensúlyhiány jellemez, elsősorban a hialinporcban. Az osteoarthritisben a hialinporc mellett a kóros folyamat az ízületi membránt is érinti, bizonyos mértékig visszatérő ízületi gyulladás kialakulásával, valamint a subchondralis csontot, az ízületi tokot, az intraartikuláris szalagokat és a periartikuláris izmokat.

Az osteoarthritis bármely életkorban előfordul, de leggyakrabban 45-50 év után. 70 év felett a nők 90%-ánál és a férfiak 80%-ánál észlelik az osteoarthritis radiológiai jeleit, és 20%-uknál klinikailag manifesztálódik az osteoarthritis. A betegség által okozott fájdalom és az ízületi mozgáskorlátozottság drámaian rontja a betegek életminőségét, és súlyos társadalmi-gazdasági problémát jelent, mivel a fogyatékosság egyik fő oka.

Az osteoarthritis gyógyszeres terápiájának célja az ízületek fájdalmának csökkentése, sőt teljes megszüntetése és funkcióik helyreállítása, valamint e betegség további progressziójának megelőzése a hialinporc károsodott anyagcseréjének korrigálásával. Az osteoarthritis gyógyszeres kezelési rendje két fő gyógyszercsoportot tartalmaz:

• azonnali tüneti gyógyszerek;
• olyan gyógyszerek, amelyek szerkezetileg módosítják a porcszövetet.

A másodosztályú gyógyszerek lelassítják a betegség progresszióját, vagyis kondroprotektív hatást fejtenek ki. Ilyen gyógyszerek elsősorban a porcszövet szerkezeti analógjai, nevezetesen a don készítmény (viartril, arthryl, praxis, bioflex), amelynek hatóanyaga a glükózamin-szulfát, valamint a structum készítmény, amely a kondroitin-szulfát. Ezek a gyógyszerek modulálják a porcsejtek legfontosabb funkcióit az osteoarthrosis által károsodott porcokban, serkentik a szulfatált és nem szulfatált proteoglikánok szintézisét, amelyek hasonlóak a fiziológiás proteoglikánokhoz, beleértve azt a képességüket, hogy erős komplexeket képeznek hialuronsavval.

A structum és a don mellett a másodosztályú gyógyszerek közé tartozik a rumalon is, amely a borjak porcából és csontvelőjéből származó kivonat; diacerin - az interleukin-1 inhibitora; nem hidrolizálható szója- és avokádóvegyületek; hialuronsav készítmények.

A lassú hatású gyógyszerek közül sok nem csak chondroprotektív, hanem közvetlen gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik.

De ennek ellenére a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) rendelkeznek a legszembetűnőbb gyulladáscsökkentő hatással, amelyek nélkül nem képzelhető el az osteoarthritis komplex terápiája. Kinevezésüket az indokolja, hogy bár az osteoarthritis degeneratív betegség, a másodlagos ízületi gyulladás vagy a periartikuláris lágyrészek gyulladásos megnyilvánulásai súlyosbítják annak progresszióját. Ezért fogadják el külföldön az "osteoarthritis" fogalmát. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek gyorsan csökkenthetik a fájdalom intenzitását az érintett ízületekben, egészen annak teljes enyhüléséig, elnyomják az exudatív jelenségeket és helyreállítják a mozgástartományt, azaz aktívan befolyásolják az osteoarthritis fő szubjektív és objektív tüneteit. Sok ilyen betegségben szenvedő beteg szinte folyamatosan szed NSAID-okat, mivel ezek az egyetlen olyan gyógyszerek, amelyek kifejezett terápiás hatással bírnak, és lehetővé teszik a betegek számára, hogy fenntartsák önmaguk kiszolgálásának képességét.

Jelenleg az NSAID-ok számos csoportja jól ismert, a farmakokinetikát részletesen tanulmányozták, a használati javallatokat, az adagolási rendet és a lehetséges mellékhatások sorát egyértelműen meghatározták.

Az NSAID-ok fő képviselői az arilkarbonsavak származékai (aszpirin, nátrium-szalicilát, flufenamin- és mefenaminsav), aril-alkánsavak (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, tolmetin, indometacin, szulindák), piroxikam-butonsav (piroxil-butazon). Az NSAID-ok fő hatásmechanizmusa a prosztaglandinok bioszintézisének gátlása.

Mint tudják, a prosztaglandinokat a biológiai hatások széles skálája jellemzi. Gyulladásos reakciók közvetítői, hozzájárulnak az ödéma és váladék kialakulásához, szenzibilizálják a fájdalomközvetítők (hisztaminok és bradikinin) receptorait, valamint csökkentik a fájdalomérzékenység küszöbét, növelik a hipotalamusz központjainak érzékenységét a pirogének hatására. A prosztaglandinok számos élettani folyamatot is szabályoznak, beleértve a bélmozgást, a thrombocyta-aggregációt, az értónust, a veseműködést, a gyomornedv kiválasztását és a gyomornyálkahártya trofizmusát. Ez világossá teszi, hogy az NSAID-ok miért nem csak terápiás gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással bírnak, hanem számos nemkívánatos mellékhatással is rendelkeznek.

A gyomor-bél traktus (GIT) leggyakoribb mellékhatásai, amelyek gyomor- vagy bélrendszeri diszpepsziában, eróziók és fekélyek kialakulásában jelentkeznek a gyomorban és a nyombélben. Érdekes módon az Egyesült Államokban a hagyományos NSAID-ok használatával összefüggő gyomor-bélrendszeri szövődmények miatti halálozások száma meghaladja a méhnyakrák, a bronchiális asztma vagy a melanoma okozta halálozások számát.

A kisebb mellékhatás-spektrumú és jó toleranciájú NSAID-ok új osztályainak kifejlesztésének lendületét a ciklooxigenáz (COX) két izoformájának – a COX-1 és a COX-2 – 1991-es felfedezése adta. J. Vane még korábban azt találta, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása összefügg a COX, a prosztaglandinok bioszintézisében kulcsfontosságú enzim elnyomásával. 1995-ben terjesztették elő azt a koncepciót, amely szerint a COX-1 egy konstitutív védő enzim, amely citoprotektív hatást fejt ki, és természetesen jelen van a szervezet számos szövetében, míg a COX-2 gyulladáskeltő hatású, és csak a szervezetben halmozódik fel nagy koncentrációban. gyulladásos gócok. Ugyanakkor világossá vált, hogy az NSAID-ok mellékhatásai a COX-1 gátlással, gyulladáscsökkentő hatásuk pedig a COX-2 gátlással függ össze. Így az NSAID-ok hatékonysága és biztonságossága a COX-2 (b) szelektív (szelektív) szuppressziójával függ össze.

Az NSAID-ok modern patogenetikai osztályozása az egyes COX izoenzimekre gyakorolt ​​hatásukon alapul. Így a közelmúltig használt NSAID-k többsége (indolszármazékok, nátrium-diclofenac, ibuprofen, piroxicam stb.) nem szelektív COX-gátló. A meloxicam és a nimesulid COX-2 szelektív gyógyszerek. Bizonyos gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki olyan dózisokban, amelyek gátolják a COX-2-t, és mégis jelentős COX-1 gátlást okoznak. A specifikus COX-2-gátlók új osztálya a celekoxib (Celebrex) és a rofekoxib. Amint az a definícióból látható, a specifikus COX-2 inhibitorok csak a COX-2-re hatnak, és nem befolyásolják a COX-1-et.

A Celebrexet csak 1998 decemberében fogadták el klinikai használatra. Ez a gyógyszer az első specifikus COX-2 gátló, amelyet kifejezetten a mellékhatások számának csökkentésére terveztek (más NSAID-okhoz képest). A Celebrex farmakokinetikai tulajdonságait egészséges egyéneken vizsgálták. Szájon át történő beadás esetén a maximális plazmakoncentráció 3 óra múlva jelenik meg. A gyógyszer dózisának 90% -a a májban metabolizálódik, és az epével választódik ki. Ennek az NSAID-nak a fehérjekötő képessége eléri a 97%-ot, felezési ideje 10-12 óra. A Celebrex hatásideje 11 óra. A gyógyszer vízben rosszul oldódik, ezért csak belsőleg alkalmazható. Az antacidumok csökkentik a gyógyszer biohasznosulását, a táplálékfelvétel pedig 10-20%-kal növeli. A farmakokinetika nem függ az életkortól, ami különösen fontos az osteoarthritisben szenvedő betegek előrehaladott életkora miatt. Az osteoarthritis kezelésében a Celebrex napi adagja általában nem haladja meg a 200-400 mg-ot, de gyakrabban naponta egyszer 200 mg-ot vagy kétszer 100 mg-ot írnak fel. A gyógyszert a legjobb étkezés közben bevenni, bár a Celebrex-et gyártó cég ajánlásai azt mutatják, hogy bevitele nem függ a táplálékfelvételtől.

Placebo-kontrollos és összehasonlító (más NSAID-okkal) végzett vizsgálatok a Celebrex magas terápiás hatékonyságát mutatták ki térd- és csípőízületi osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Kiderült, hogy ez a gyógyszer napi 200 vagy 400 mg-os dózisban gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásában 1000 mg naproxenhez, 150 mg diklofenakhoz vagy 2400 mg ibuprofénhez hasonlítható. Pozitív hatással volt a kóros folyamat olyan mutatóira, mint az ízületi fájdalom súlyossága, a reggeli merevség súlyossága és időtartama, a betegség általános aktivitása, az orvos és a beteg által értékelve, valamint a WOMAC index és a az érintett ízületek funkciója. Ugyanakkor a gyógyszer jelentősen megváltoztatta értékeiket. A másodlagos synovitisben szenvedő betegek túlnyomó többségében a térdízületekben exudatív jelenségek megszűntek.

Ellentétben a standard NSAID-okkal, amelyek gátolják az ízületi porcok proteoglikánok szintézisét, és így tovább járulnak hozzá a progresszív porcdegenerációhoz, a Celebrex kondrosemleges hatású, sőt esetleg még a porcsejtek lízisét is megakadályozza, és részt vesz a porckárosodás utáni helyreállításban. Ebből az következik, hogy szükség esetén hosszú ideig (több hétig, sőt hónapig) használható anélkül, hogy az érintett ízület szöveteire negatív hatással lenne.

A Celebrex, amely ugyanolyan terápiás hatékonysággal rendelkezik, mint a többi NSAID, jobb tolerálhatósággal és biztonságosabb használattal jellemezhető. A gyógyszer szedése során olyan mellékhatások alakulhatnak ki, mint a hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, rhinitis, sinusitis. Ezeknek a reakcióknak a gyakorisága azonban nem statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest.

A gyógyszer egy hétig tartó, nagy és ultramagas dózisban történő alkalmazása esetén az endoszkópos kontroll adatai szerint gyomor-bélrendszeri toxicitást nem észleltek. A gyomor- és nyombélfekély előfordulási gyakorisága 200 mg Celebrex, 1000 mg naproxen és 2400 mg ibuprofén három hónapon keresztül történő folyamatos adásával 7,5, 36,4 és 23,3% volt.

A specifikus COX-2 gátlók osteoarthritisben szenvedő betegeknél történő alkalmazását az a tény is indokolja, hogy kompatibilisek más gyógyszerekkel. Ez lehetővé teszi az időseknél természetesen előforduló egyidejű betegségek megfelelő és időben történő kezelését.

Irodalom

1. Nasonov E. L. A ciklooxigenáz-2 és a gyulladás specifikus inhibitorai: a Celebrex alkalmazásának kilátásai // Orosz reumatológia. 1999. 4. sz. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Az osteoarthritis modern farmakoterápiája//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. A ciklooxigenáz-2 inhibitorok: biztonság és hatékonyság // Ann. gyógyszeres terápia. 33, 979-988 (1999).
4. Termék információ. Celebrex (celekoxib kapszula). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. F szál: A COX-2-specifikus gátlás hatékonysága mozgásszervi fájdalomban és gyulladásban: klinikai frissítés. COX-2 specifikus gátlás. Műholdas szimpózium a 2000-es National Sceince Meeting ACR-en. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Az NSAID terápia jövője: szelektív COX-2 gátlók // Clinical Practice. 2000.54:7-9.

jegyzet

• Az osteoarthritis egy multifaktoriális, krónikus progresszív betegség.
• Az osteoarthritis gyógyszeres terápiájának célja az ízületi fájdalmak csökkentése vagy megszüntetése és funkciójuk helyreállítása.
• Az osteoarthritis terápia alapja a porc szerkezetét módosító gyógyszerek és az NSAID-ok.
• Az NSAID-ok hatékonysága és biztonságossága a COX-2 szelektív gátlásával függ össze.
• A Celebrex az első specifikus COX-2 inhibitor.

HOGY SEGÍTSÜNK A GYAKORLÓNAK

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

SZELEKTÍV CIKLOOXIGENÁZ-2 GÁTLÓK ÉS "VÉDETT" NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓ GYÓGYSZEREK: KÉT MÓDSZER A GYÓGYSZERSZÖVŐDÉSEK MEGELŐZÉSÉRE

Karateev A.E.

Szövetségi Állami Költségvetési Intézet "Reumatológiai Kutatóintézet, N. N. V.A. Nasonova, RAMS, Moszkva

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) nélkülözhetetlen eszközei az akut és krónikus fájdalom leküzdésének. Széles körben alkalmazzák a mozgásszervi rendszer betegségeiben, valamint sérülések és sebészeti beavatkozások utáni fájdalomcsillapításra. Sajnos az NSAID-ok számos osztály-specifikus mellékhatást okozhatnak, elsősorban a gyomor-bél traktusra (GIT) és a kardiovaszkuláris rendszerre (CVS). A legismertebb szövődmény az NSAID gasztropátia, amely gyomor- és/vagy nyombélfekély (DUC), vérzés, perforáció és a gyomor-bél traktus átjárhatóságának károsodásaként nyilvánul meg. Az NSAID gasztropátia megelőzése 2 fő módszeren alapul: új, biztonságosabb gyógyszerekre való átállás vagy NSAID-okkal együtt erős fekélyellenes gyógyszerek felírása.

A coxibok alkalmazása a gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzésének módszereként. A "coxibok" (az angol COX rövidítésből) - a ciklooxigenáz (COX) aktivitás gátlói - fő előnye a COX különböző formáira gyakorolt ​​hatás szelektivitása: terápiás dózisokban gyakorlatilag nem befolyásolják a COX-1 fiziológiás enzimet. , csak a COX-2 indukálható változatát gátolja. Ez csökkenti az NSAID-ok negatív hatását a gasztrointesztinális nyálkahártya védőpotenciáljára, és csökkenti a károsodás valószínűségét.

Oroszországban a coxib családot két gyógyszer, a celekoxib és az etorikoxib képviseli, amelyeket alaposan teszteltek annak bizonyítására, hogy jobbak a nem szelektív COX-2 gátlókkal (n-NSAID) szemben.

A celekoxib biztonságosságát 2 nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat (RCT) – CLASS és SUCCESS-1 – igazolja. Ezek közül az elsőben a celekoxibot (800 mg/nap), valamint a referenciagyógyszereket, a diklofenakot (150 mg/nap) és az ibuprofént (2400 mg/nap) írtak fel 6 hónapra körülbelül 8000 rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegnek. ) és az osteoarthritis (OA). Alacsony dózisú aszpirint (NDA) (325 mg/nap vagy kevesebb) lehetett felírni a javallatok szerint, amit végül a résztvevők körülbelül 20%-a szedett. Teljesen se-

Súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények a celekoxibbal kezelt betegek 0,76%-ánál, az aktív kontrollcsoportban pedig a betegek 1,45%-ánál fordultak elő. Ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns, de szignifikáns volt azoknál a személyeknél, akik nem kaptak NDA-t: 0,44% vs. 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

A celekoxib alkalmazásakor fennálló gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony kockázatát 31 RCT (összesen 39 605 beteg) metaanalízise igazolja: veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények több mint 2-szer ritkábban fordultak elő ezzel a gyógyszerrel, mint a kontrollokban (0,4% és 0,9%) illetőleg) .

A celekoxib előnyeit 2 RCT (3 és 6 hónap, n = 1059) mutatta ki, amelyek a felső gyomor-bél traktus endoszkópos képének dinamikáját vizsgálták a gyógyszer (400 mg), a naproxen (1000 mg) és a diklofenak szedése közben. 150 mg/nap). Ennek eredményeként gyomor/nyombélfekély 4 és 25%-ban (p = 0,001), illetve 4 és 15%-ban (p = 0,001) fordult elő.

Az utóbbi időben a nem szteroid gyulladáscsökkentők gyomor-bél traktusra gyakorolt ​​negatív hatásának értékelésekor egyre nagyobb figyelmet fordítanak a vékonybél patológiájának kialakulásának kockázatára, amelynek permeabilitása megnövekszik, és krónikus gyulladások lépnek fel, amelyek a baktériumok vagy a chyme-ban található összetevőik behatolásával járnak. a bélfal (NSAID enteropathia). Ez a szövődmény súlyos vérzéssel, perforációval és szűkülettel jelentkezhet; legjellemzőbb jellemzője azonban a krónikus vashiányos anémia (IDA) kialakulásához vezető szubklinikai vérveszteség. Ez utóbbi jelentősen rontja a betegek állapotát, csökkenti a vér oxigénkapacitását és a stresszel szembeni ellenállást, ami végső soron meghatározza a szív- és érrendszeri balesetek fokozott kockázatát.

G. Singh és munkatársai integrált megközelítést alkalmaztak a gyomor-bélrendszeri szövődmények értékelésére.

aki 52 RCT metaanalízisét végezte el (n = 51 048), a celekoxibot placebóval és n-NSAID-okkal összehasonlítva. Összességében a gyomor-bélrendszeri vérzés, a perforáció, a gyomor- és nyombélfekély, valamint az IDA gyakorisága 1,8% volt a celekoxib szedése alatt. Ez az arány nem volt szignifikánsan magasabb, mint a placebónál (1,2%), de sokkal alacsonyabb, mint az n-NSAID-eknél (5,3%, p.< 0,0001) .

A CONDOR RCT-ben összefoglaló értékelést végeztek az NSAID-k gyomor-bél traktusra gyakorolt ​​hatásáról. Ebben a vizsgálatban 4481, RA-ban vagy OA-ban szenvedő, az NSAID gasztropátia magas kockázatának kitett, Helicobacter pylorival nem fertőzött beteg kapott celekoxibot (400 mg) vagy diklofenakot (150 mg/nap) és omeprazolt (20 mg/nap) 6 hónapig. A súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények száma a diklofenak és omeprazol kombináció alkalmazásakor szignifikánsan magasabb volt, mint a celekoxib alkalmazásakor: gyomor-/nyombélfekély 20 és 5 betegnél, IDA 77 és 15 betegnél fordult elő, és szövődmények miatti kezelés megszakítására 8 betegnél volt szükség. a betegek %-a, illetve 6%-a (p< 0,001) .

A celekoxib relatív biztonságosságát a vékonybél állapotára vonatkozóan J. Goldstein és munkatársai erősítették meg. a videokapszula endoszkópos technika alkalmazása alapján. Ebben a vizsgálatban 356 önkéntes kapott celekoxibot (400 mg), naproxent (1000 mg) plusz omeprazolt (20 mg) vagy placebót 2 hétig. A felső gasztrointesztinális traktus állapotára gyakorolt ​​hatásban nem volt különbség a csoportok között, de a vékonybél veresége kapcsán más volt a helyzet. A celekoxib csoportban a vékonybél nyálkahártya károsodását szenvedő betegek száma szignifikánsan kevesebb volt, mint a naproxen csoportban (16 és 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

A celekoxib előnyeinek új megerősítése volt a GI-REASONS vizsgálat, amelynek során 4035 OA-s betegen értékelték a gyógyszer biztonságosságát, akik 6 hónapig kapták azt. A kontroll 4032 OA-s betegből állt, akiket eltérően írtak fel

Celecoxib H. pylori -

Rizs. 1. Súlyos gasztrointesztinális szövődmények előfordulási gyakorisága, beleértve a hemoglobinszint 20 g/l feletti csökkenését, celekoxib és hagyományos NSAID-ok 6 hónapos szedésének hátterében, H. pylori fertőzéstől függően: RCT GI-OKOK ( n = 8067) .

személyes n-NSAID-ok. A munka jellemzői a H. pylori fertőzés regisztrálása (ezt a mikroorganizmust a résztvevők körülbelül 33,6%-ánál mutatták ki), a protonpumpa-gátlók (PPI-k) és a H2-receptor-blokkolók használatának engedélyezése (ezeket a résztvevők 22,4%-a és 23,8%-a kapta meg). betegek) és az NDA kizárása. A fő biztonsági kritérium a gasztrointesztinális szövődmények gyakorisága volt, beleértve a hemoglobinszint 2 g/dl-nél nagyobb mértékű csökkenését, amely összefüggésbe hozható a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának károsodásával. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri szövődmények szignifikánsan ritkábban fordultak elő celekoxib alkalmazásakor (1,3%, illetve 2,4%, p.< 0,001) (рис. 1).

A GI-REASONS tanulmány a CONDOR tanulmányhoz hasonlóan egyértelműen bizonyítja a celekoxib nagyobb biztonságosságát a hagyományos NSAID-okhoz képest, beleértve a valós klinikai gyakorlatot szimuláló helyzeteket is.

Az etorikoxibot a celekoxibhoz hasonlóan az NSAID-terápia biztonságosságának javítására hozták létre. Mára ez lett a szelektív COX-2 inhibitorok koncepciójának kidolgozásának végpontja: a COX-1 / COX-2 gátló koncentrációk aránya etorikoxib esetében körülbelül 100, míg a celekoxib esetében csak körülbelül 6.

Az első vizsgálatok egyértelműen megerősítették az etorikoxib magas szintű biztonságosságát. Így az RCT-k 2003-ra elkészült metaanalízise, ​​amely az etorikoxibot és az n-NSAID-ket hasonlította össze (n = 5441), a veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények szignifikánsan alacsonyabb előfordulását mutatta ki az új gyógyszer alkalmazásakor. A vérzés, a perforáció és a klinikailag jelentős fekélyek összesített incidenciája etorikoxib (60-120 mg) szedése közben 1,24%, míg összehasonlító szerek (diklofenak, naproxen, ibuprofen) alkalmazásakor - 2,48% (p< 0,001) .

Az etorikoxib nagyobb biztonságosságára erős bizonyítékot szolgáltatott 2 nagy, 12 hetes RCT (n = 742 és n = 680), amelyek az endoszkópos felső GI fekélyek előfordulási gyakoriságát értékelték etorikoxibbal (120 mg) és ibuprofénnel kezelt RA-ban és OA-ban szenvedő betegeknél. (2400 mg), naproxen (1000 mg) vagy placebo. Ezt a szövődményt az etorikoxib szedése során a betegek 8,1 és 7,4%-ánál figyelték meg, azaz több mint 2-szer ritkábban, mint n-NSAID-ok szedésekor (17 és 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Az etori-coxib előnyeit támasztó egyértelmű bizonyítékok sora azonban megszakadt a MEDAL, az eddigi legnagyobb NSAID RCT eredményeinek közzététele után. A tanulmány kitűzött célja annak bizonyítása volt, hogy az etorikoxib nem veszélyesebb a szív- és érrendszerre, mint a hagyományos NSAID-ok. A MEDAL 34 701 OA-ban és RA-ban szenvedő beteget vont be, akik etorikoxibot (60 vagy 90 mg) vagy diklofenakot (150 mg/nap) kaptak legalább 1,5 évig. Ugyanakkor a betegek, ha szükséges, használhatnak PPI-ket és NDA-t. Összesen-

ahol a fő eredmény született: az etorikoxib és a diklofenak alkalmazása során a szív- és érrendszeri balesetek (beleértve a haláleseteket is) száma közel azonos volt.

A súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatok azonban kellemetlen meglepetést okoztak a MIDAL szervezőinek. Bár ezek teljes gyakorisága etorikoxib mellett szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a diklofenak esetében (1 és 1,4%, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Mindazonáltal nem mondható, hogy a MEDAL eredményei teljesen átütik a korábbi vizsgálatok adatait, de azt gondolják, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők szedésével összefüggő gasztrointesztinális szövődmények kialakulásának korántsem minden aspektusát ismerjük, és azt, hogy azok hosszú ideje -tartamú használat esetén patogenetikai tényezők kezdhetnek hatni, viszonylag rövid távú használatukban nem jelentősek.

Így jó okunk van a súlyos gasztrointesztinális szövődmények kockázatának jelentős csökkentéséről és a coxibok (celekoxib és etorikoxib) jobb tolerálhatóságáról beszélni az n-NSAID-okhoz képest. A celekoxib előnyeire vonatkozó bizonyítékok világosabbnak tűnnek; a gyógyszer biztonságosabbnak bizonyult nemcsak a felső, hanem az alsó gyomor-bél traktusban is.

A celekoxib gasztrointesztinális szövődményeinek alacsony kockázatát populációalapú vizsgálatok támasztják alá. 2012 végén 28 (1980-tól 2011-ig elvégzett) epidemiológiai vizsgálat metaanalízise jelent meg, amely a különböző NSAID-ok alkalmazása során fellépő gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását értékelte. A celekoxib 1,45-ös minimális relatív kockázatot (RR) mutatott a gyomor-bélrendszeri szövődményekre; a kockázat egyértelműen magasabb volt ibuprofén (1,84), diklofenak (3,34), meloxicam (3,47), nimesulid (3,83), ketoprofen (3,92), naproxen (4,1) és indometacin (4,14) esetén. A tanulmány szerzői a hagyományos NSAID-ok egyik képviselője, az aceclofenac esetében a celekoxibhoz hasonlóan alacsony emésztőrendszeri szövődmények kockázatát határozták meg (1,43).

A celekoxib minden érdeme ellenére messze nem ideális. Magas kockázat esetén (különösen azoknál a betegeknél, akiknek bonyolult fekélyük volt, vagy NDA-t szednek), súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket okozhat. Ebben a tekintetben nagyon

F. Chen és mtsai. . Ebben a vizsgálatban 441 reumás betegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a kórelőzményében súlyos vérzés szerepelt a felső gyomor-bélrendszeri fekélyekből, amelyek NSAID-ok szedése közben fordultak elő. A fekély sikeres gyógyulása és a H. pylori eradikációja után minden beteg celekoxibot (400 mg/nap) kapott 12 hónapig, vagy további profilaxis nélkül, vagy ezomeprazollal (20 mg) kombinálva. A nyomon követés során a csak celekoxibbal kezelt betegek 8,9%-ánál fordult elő újravérzés, és a celekoxibbal és ezomeprazollal kezelt betegek egyikénél sem.

A celekoxib és az etorikoxib fő hátránya, hogy a rendkívül szelektív COX-2 gátlók közé tartoznak - az NSAID-ok típusába, aminek köszönhetően a világ orvostársadalma megtanulta, hogy az NSAID-ok szív- és érrendszeri szövődményeket okozhatnak.

Így a MEDAL vizsgálat eredményei, bár nem mutattak növekedést a szív- és érrendszeri balesetek számában az etorikoxib alkalmazásával, egyértelműen negatív hatást mutattak az artériás hipertónia progressziójára. Ezenkívül a populációs vizsgálatok és az RCT-k metaanalízise jelentős kardiovaszkuláris kockázatot jelez a gyógyszer használatával kapcsolatban.

Meg kell jegyezni, hogy sok szakértő úgy véli, hogy a celekoxib, ellentétben más coxibokkal, meglehetősen biztonságos a CVS számára. Ezt a tényt egy sor populáció-alapú tanulmány is megerősíti, amelyeket P. McGettigan és D. Henry jól ismert szisztematikus áttekintésében (beleértve a metaanalízist is) ismertetett. A szerzők 30 eset-kontroll vizsgálat adatait értékelték, köztük 184 946 szív- és érrendszeri szövődményben szenvedő beteget, és 21 kohorszvizsgálat (amelyben összesen több mint 2,7 millió beteg vett részt) 2011-ig. A cardiovascularis szövődmények teljes kockázata (RR) celekoxib alkalmazásakor 1,17 volt (1,08-1,27); valamivel magasabb volt, mint a naproxen 1,09 (1,02-1,16) hátterében, és megegyezik az ibuprofénéval - 1,18 (1,11-1,25). Más NSAID-ok alkalmazásakor ez a mutató rosszabbnak bizonyult - 1,20 (1,07-1,33) a meloxicam, 1,30 (1,19-1,41) az indometacin, 1,40 (1,27-1,55) a diklofenak és 2,05 (1,45-1,45) az et.

Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni számos komoly tanulmányt, amelyek arra utalnak, hogy a celekoxib növelheti a szív- és érrendszeri balesetek kockázatát. Tehát 2011-ben S. Trelle et al. közzétett egy metaanalízist 31 RCT-ről (összesen 116 429 beteg), amely a celekoxib, etorikoxib, lumirocoxib és rofekoxib biztonságosságát vizsgálta; Különféle n-NSAID-ok és placebo szolgáltak kontrollként. Az értékelési kritérium a szívinfarktus, a stroke és a szív- és érrendszeri szövődmények miatti halálozás kockázata volt. A kapott adatokkal összhangban a szívizominfarktus kialakulásának kockázata a háttérben

a celekoxib bevitele magasabb volt, mint az etorikoxib (OR 1,35 és 0,75), valamint a referencia-gyógyszerek, a diklofenak (0,82) és a naproxen (0,82), de alacsonyabb, mint az ibuproféné (1,61). A legfontosabb, hogy megnőtt a halálozás kockázata a celekoxib mellett (2,07), különösen a naproxenhez képest (0,98). Igaz, valamivel alacsonyabb volt, mint az ibuprofénnél (2,39), és jelentősen alacsonyabb, mint a diklofenaknál (3,98) és az etorikoxibnál (4,07).

Az RCT-k egy részében a thromboemboliás szövődmények valamivel magasabb incidenciáját mutatták ki celekoxibot kapó betegeknél. Így a fent említett SUCCESS-1 vizsgálatban a celekoxibbal kezelt betegeknél 10 (0,55/100 beteg/év), és csak 1 (0,11/100 beteg/év) esetet észleltek a naproxennel vagy diklofenakkal kezelteknél. . ; a különbség nem szignifikáns (p = 0,11). A GI-REASONS vizsgálatban a kardiovaszkuláris események incidenciája a celekoxibot és az n-NSAID-t kapó betegeknél nem különbözött: 0,4% és 0,3%, azonban csak a celekoxibot kapóknál fordult elő kardiovaszkuláris szövődményekből (3 eset) és súlyosbodásból eredő halálozás. szívkoszorúér-betegség, amely revascularisatiót igényelt (4 eset) .

A celekoxibnak a kardiovaszkuláris rendszer állapotára gyakorolt ​​lehetséges negatív hatásának másik bizonyítéka volt G. Gislason és munkatársai nagyszabású populációs vizsgálata. . A szerzők az NSAID-ok és a szívinfarktusban szenvedő betegek halálozási kockázata közötti kapcsolatot tanulmányozták. A vizsgálati csoport 58 432 betegből állt, akiket 1995 és 2002 között sikeresen kezeltek az első szívizominfarktus után. Ezt követően 9773 beteg szenvedett el második miokardiális infarktust, és 16 573 beteg halt meg. Amint az elemzésből kiderül, bármely NSAID alkalmazása jelentős halálozási kockázattal járt a betegeknél. A celekoxib alkalmazásakor volt a legnagyobb a veszély (a rofekoxib kivételével) - HR 2,57; a diklofenak esetében ez az érték 2,40, az ibuprofen esetében pedig 1,50 volt.

Így egyértelmű, hogy a celekoxib ma a gasztrointesztinális tolerancia elismert aranystandardja. Mindazonáltal a celekoxib alkalmazása nem tekinthető megoldásnak az NSAID-ok biztonságos használatának problémájára.

Nem szelektív, nem szteroid gyulladáscsökkentő és fekélyellenes szerek fix kombinációja. Az NSAID gasztropátia megelőzésének második módja a gyomorvédő szerek alkalmazása, amelyek célja a gyomor-bél traktus védelme az NSAID-ok szedésének negatív következményeitől. Ezek közül az első a misoprostol, a PGE2 szintetikus analógja volt, amely kiküszöbölte a COX-1 blokád káros hatásait, következésképpen megakadályozta az NSAID-okkal összefüggő gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását. Hatékonyságának fő bizonyítéka a 12 hónapos RCT MUCOSA volt, amely 8843 RA-ban szenvedő beteget vont be, akik NSAID-t kaptak együtt

zoprostol (200 mikrogramm 4-szer naponta) vagy placebo. A misoprostol szignifikánsan csökkentette a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatát: így vérzés és perforáció az aktív terápiás csoportban a betegek 0,76%-ában, a kontrollcsoportban - 1,5%-ban fordult elő (p< 0,05) .

Később ennek a gyomorvédőnek az alapján hoztak létre „védett” NSAID-okat, mint például az Arthro-tec, amely 50 mg diklofenak-nátriumot és 200 μg misoprostolt tartalmazott.

Sajnos a misoprostol rosszul tolerálható, és gyakran dyspepsiát és hasmenést okoz. A mellékhatások és a kényelmetlen kezelési rend jelentősen korlátozta a gyakorlatban való alkalmazását, különösen a szelektív COX-2-gátlók megjelenése és a PPI-k széles körű alkalmazása után.

A PPI-k gyorsan népszerűvé váltak, mint hatékony és kényelmes gasztroprotektorok. Egy sor nagyszabású RCT egyértelműen megerősítette hatékonyságukat az NSAID-gasztropátia kezelésében és megelőzésében, ennek ellenére az NSAID-gasztropátia problémája még nem oldódott meg teljesen, és ennek egyik fő oka az, hogy a betegek nem ragaszkodnak a terápiához. .

Sajnos a gyomor-bélrendszeri szövődmények súlyos kockázati tényezőivel rendelkező, rendszeresen NSAID-t használó betegek jelentős része nem szedi a felírt gyomorvédő szereket. Ennek oka lehet a betegeket érintő bizonyos kényelmetlenség („egy tabletta helyett két tabletta bevétele”), a kezelési költségek növekedése, valamint a motiváció hiánya abban az esetben, ha az NSAID-ok szedését nem kísérik kellemetlen tünetek ( "miért vegyek gyomorvédőt, ha nem fáj a gyomrom?"). Ezenkívül az idős betegek egyszerűen elfelejthetik és kihagyhatják a profilaktikus gyógyszerek szedését.

Ezt a problémát jól szemlélteti J. Goldstein és munkatársai amerikai tudósok munkája. akik 144 203 reumás betegségben szenvedő, NSAID-t szedő betegből álló kohorszban értékelték a gyomorvédő terápia betartását. A PPI vagy H2-blokkolók a betegek 1,8%-ának erősen javasoltak a gyomor-bélrendszeri szövődmények súlyos kockázata miatt, azonban, mint kiderült, a betegek csaknem egyharmada (32%) használta a gyomorvédő szereket rendszertelenül vagy egyáltalán nem. És ez vezetett a legkellemetlenebb következményekhez: a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata azoknál az embereknél, akik nem tartották be a gyomorvédő terápiát, 2,5-szer magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akik gondosan követték az orvos előírásait.

A betegek fokozott adherenciájának problémájának megoldásának kulcsa az NSAID-okat és fekélyellenes szert tartalmazó kombinált gyógyszerek alkalmazása lehet. A "védett NSAID-ok" gondolatának újjáéledése 20 évvel az Arthrotec megalkotása után következett be, és ennek fő oka az volt, hogy a "coxib-válság" után csökkent az érdeklődés a szelektív COX-2-gátlók iránt.

Ma az NSAID-ok használatát korlátozó fő tényező, sok szakértő nem a gyomor-bél traktus patológiáját, hanem a szív- és érrendszeri balesetek kockázatát tartja szem előtt. Végtére is, sajnos még nem dolgoztak ki hatékony módszert az NSAID-okkal kapcsolatos kardiovaszkuláris szövődmények megelőzésére. Az egyetlen hatékony módszer a tromboembóliás szövődmények megelőzésére az antitrombotikus szerek, például az NDA felírása, amely drámaian növeli a gyomor-bélrendszeri szövődmények valószínűségét.

Bár a szív- és érrendszerre gyakorolt ​​negatív hatás az NSAID-ok egyik osztály-specifikus mellékhatása, az utóbbiak között vannak olyan gyógyszerek, amelyeknél a szövődmény kialakulásának kockázata meglehetősen alacsony. Ezek hagyományos (nem szelektív) NSAID-k, és számos populációs és klinikai vizsgálat szerint elismert vezető köztük a naproxen. Ezt a gyógyszert az ibuprofén és a ketoprofen követi, amelyek használata a szív- és érrendszeri szövődmények meglehetősen alacsony előfordulásával is jár.

Ezek a gyógyszerek a legmegfelelőbbek kombinált gyógyszerek létrehozására. Gasztroprotektorként a PPI-k a leginkább elfogadhatók: hatékonyak, kényelmesek a használatuk és jól tolerálhatók. Igaz, a PPI-knek lehetnek saját mellékhatásai, például a bélfertőzések gyakoriságának bizonyos növekedése, a közösségben szerzett tüdőgyulladás, a klopi-dagrel és a metotrexát metabolizmusának megváltozása. Emellett az elmúlt években megvitatásra került a hosszú távú PPI-használat esetleges negatív hatásai a posztmenopauzális osteoporosis progressziójára és az oszteoporózisos törések fokozott kockázatára. A veszélyes gasztrointesztinális szövődmények megelőzésében nyújtott nagy hatékonyságuk azonban teljes mértékben kompenzálja a maguk PPI-k által okozott lehetséges mellékhatások viszonylag alacsony kockázatát.

A "kardiobiztos" n-NSAID-ok és PPI-k kombinált alkalmazásának ötlete, amely kiküszöbölné az első gyógyszer bevételének negatív következményeit a gyomor-bél traktusban, a naproxen és ezomeprazol fix kombinációjának megalkotásakor valósult meg (FKNE, Vimovo™). ) .

Annak igazolására, hogy a gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakorisága csökken az új gyógyszer alkalmazásával, 2 nagy, 6 hónapos RCT-t végeztünk (n = 854). Ezek a vizsgálatok az FCNE-t a hagyományos enterális naproxennel hasonlították össze. A kapott eredmények szerint az FCNE szedése közben fellépő gyomor- és nyombélfekély előfordulási gyakorisága az első vizsgálatban 4,6%, a másodikban 8,1% volt. Azoknál a betegeknél, akik csak naproxent kaptak, többször gyakrabban észleltek fekélyt (28,2, illetve 30%, p.< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Szignifikánsan jobbnak bizonyult az új gyógyszer általános tolerálhatósága is, amelyet nagymértékben meghatároz a dyspepsia kialakulása. Az FCNE-t szedő betegeknél a gasztrointesztinális hatások miatti lemondások száma 3,2% és 4,8%, a csak naproxent kapóknál - 12% és 11,9% (p< 0,001) .

Az FCNE érdemeinek tanulmányozásának második szakasza a celekoxibbal való összehasonlítás volt, egy olyan gyógyszerrel, amely, amint fentebb megjegyeztük, joggal tekinthető a legbiztonságosabbnak az összes NSAID között a gasztrointesztinális mellékhatások kockázata szempontjából.

Az FCNE és a celekoxib összehasonlítását két, egyformán tervezett 12 hetes RCT-ben végezték el (n = 619 és n = 610). A vizsgálati csoportok OA-s betegekből álltak, akiknek FCNE-t (napi kétszer 1 tabletta), celekoxibot (200 mg/nap) vagy placebót írtak fel. Az új gyógyszer hatékonyságában nem volt rosszabb, mint az összehasonlító gyógyszer. A tolerálhatóság szempontjából jobb (nem szignifikáns) volt a kombinációs gyógyszer alkalmazásakor. Így az FCNE, a celekoxib és a placebo szedése közben a gyomor-bélrendszeri szövődmények miatti lemondások száma az első vizsgálatban 1,2, 1,6 és 2,4%, a másodikban pedig 0,8, 3,7 és 2, 5% volt.

Az FCNE-vel egyidejűleg egy másik kombinációs gyógyszer is megjelent, amely ketoprofént (100, 150 és 200 mg-os dózisban) omeprazollal kombinálva tartalmazott. Általánosságban elmondható, hogy ez a projekt ígéretesnek mondható, tekintve, hogy a ketoprofén hatékony fájdalomcsillapító, és a hatóanyag lassú felszabadulásával járó sikeres adagolási forma lehetővé teszi a napi egyszeri bevételt, azonban komoly klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, Az új gyógyszer biztonságossága még mindig nincs, így nehéz megítélni érdemeit.

A PPI mint gyomorvédő egyetlen alternatívája a H2 receptor blokkoló famotidin lehet. Hatékonyságát egy 6 hónapos RCT bizonyította, amelynek során 285 NSAID-t szedő beteg kapott famotidint (80 mg, 40 mg) vagy placebót. A megfigyelési időszak végére a gyomor/nyombélfekélyek száma 10, 17 és 33% volt. Ez a különbség azonban csak a 80 mg-os famotidin esetében volt szignifikáns (^< 0,05) .

Úgy tűnik, hogy nincsenek nagy RCT-k, amelyek közvetlenül összehasonlítanák a famotidint és a PPI-ket az NSAID-gasztropátia megelőzésében. Ennek ellenére hatékonyságuk összehasonlítható E N et al. . A vizsgálati csoport 311 szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegből állt, akiknek az NDA és a clopid-grel kombinációját írták fel; emellett az akut coronaria szindróma kialakulása során enoxiparin vagy thrombolysis kúrát végeztek. A gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzésére a vérlemezke-gátló kezelés teljes időtartamára (4-52 hétig) a betegek famotidint (40 mg/nap) vagy ezomeprazolt (20 mg/nap) írtak elő. Ennek eredményeként kívánság

naproxennel kombinálva ibuprofénnel, ezomeprazollal és famotidinnel kombinálva

Rizs. 2. NSAID-ok és gyomorvédő szerek fix kombinációival végzett 6 hónapos klinikai vizsgálatok eredményei: 500 mg naproxen és ezomeprazol 20 mg naponta kétszer (n = 854) és ibuprofen 800 mg famotidinnel 26,6 mg naponta háromszor n = 1382) .

gyomor-bélrendszeri vérzés 9 famotidinnel kezelt betegnél (6,1%) és csak 1 (0,6%) ezomeprazollal kezelt betegnél alakult ki.< 0,001) .

Így a famotidin egyértelműen gyengébb a PPI-knél az LDA szedésével kapcsolatos szövődmények megelőző hatása tekintetében. Az NSAID gasztropátiával kapcsolatban a helyzet nem teljesen tiszta, de a famotidinnak ebben az esetben valószínűleg nincs előnye. Ugyanakkor számos szakértő a famotidin fontos előnyének tartja a PPI-kben rejlő szövődmények hiányát, és legfőképpen a klopidagrel metabolizmusára gyakorolt ​​negatív hatását, amely a komplex thrombocyta-aggregáció-ellenes terápia lényeges összetevője.

A közelmúltban jelent meg az Egyesült Államok gyógyszerészeti piacán az eredeti Duexis® gyógyszer, amely 800 mg ibuprofént és 26,6 mg famotidint tartalmaz. A gyógyszert naponta háromszor kell bevenni, azaz az ibuprofén maximális napi adagja 2400 mg, nagyon magas dózisú famotidinnel kombinálva - 80 mg / nap.

A közelmúltban közzétett adatok 6 hónapos REDUCE-1 és 2 RCT-kből (összesen 1382 beteg), megerősítve a gyógyszer előnyeit. Meg kell jegyezni, hogy az FCNE-vizsgálatokhoz képest ezekben a vizsgálatokban a betegeknél kezdetben valamivel alacsonyabb volt a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázata: átlagéletkor, 55 év, fekélytörténet, 6,2%, és LDA-használat 15%. A kapott adatok szerint a gyomorfekélyek száma a kombinált gyógyszer hátterében 12,5%, a kontrollban - 20,7%, a nyombélfekélyek - 1,1% és 5,1%.

Bár a fekélyek gyakoriságának különbsége szembetűnő, ezek azonban gyakrabban fordultak elő ibuprofen és famotidin kombinációjával, mint FCNE-vel (2. ábra). Bár egy ilyen összehasonlítás nem teljesen jogos, mégis egyértelműen önmagát sugallja, hiszen ezek a művek hasonló szerkezettel, számmal és jellemzőkkel bírtak.

A duexis egyik fontos hátránya lehet az ibuprofen összetétele. Erős adatok vannak

jelezve, hogy csökkenti az NDA antitrombotikus hatását, melynek alkalmazása sok magas kardiovaszkuláris kockázatú betegnél javallt. Az NDA-val való negatív interakció jelentősen korlátozhatja az ibuprofen és a famotidin kombinációjának alkalmazását idős betegeknél, mivel legtöbbjük szív- és érrendszeri betegségben szenved, és antitrombotikus terápiát igényel.

Általánosságban elmondható, hogy bár a kombinált gyógyszerek fogalma nagyon érdekes, vannak bizonyos hátrányai. Tehát ezek a gyógyszerek kényelmetlenek rövid tanfolyamokon vagy igény szerint történő használatra. Például az FCNE-ben lévő bélben oldódó naproxen csak a bevétel után 3 órával kezd hatni, ami azt jelenti, hogy ez a gyógyszer alkalmas a krónikus fájdalom csillapítására, de nem vészhelyzeti enyhítésére.

További probléma, hogy a PPI-k és a famotidin csak a felső GI traktus számára nyújtanak védelmet, anélkül, hogy bármilyen hatással lenne az NSAID enteropathia kialakulására. És ennek a patológiának, amint fentebb látható, nagyon komoly klinikai jelentősége lehet.

E patológia elterjedtségét M. Doherty és mtsai. . A szerzők 892 OA-s betegen értékelték az ibuprofen és a paracetamol hatékonyságát (monoterápiában vagy kombinációban). A vizsgálatban résztvevők 4 csoportból álltak: az 1. csoportnak paracetamolt (1 g), a 2. csoportnak ibuprofént (400 mg), a 3. csoportnak paracetamolt (0,5 g) és ibuprofent (200 mg), a 4. csoportnak paracetamolt írtak fel. 1 g) és ibuprofén (400 mg); Minden gyógyszert naponta háromszor vettek be. Az ilyen kezelés hátterében 3 hónap elteltével a hemoglobinszint 1 g/l-es csökkenését észlelték a betegek 20,3, 19,6, 28,1 és 38,4% -ánál.

Látható, hogy már csak 1200 mg/nap dózisú ibuprofén alkalmazásakor is minden ötödik betegnél szubklinikai bélrendszeri vérveszteség alakult ki. A duexis alkalmazása pedig 2400 mg ibuprofén hosszú távú alkalmazását jelenti!

Valószínűleg ugyanezek a problémák merülhetnek fel a naproxen szedése közben: végül is, amint azt J. Goldstein és munkatársai fent idézett tanulmánya is mutatja. a naproxen omeprazollal 2 hétig kapó önkéntesek többsége erozív elváltozásokat tapasztalt a vékonybél nyálkahártyájában.

Ugyanakkor csak a valós klinikai tapasztalat teszi lehetővé, hogy felmérjük egy adott egészségügyi probléma jelentőségét. Ezzel kapcsolatban érdekes megjegyezni, hogy J. Goldstein et al. tanulmányozta az NSAID-ok hatását a vékonybél állapotára, és egy 6 hónapos RCT (n = 854) szervezői közé tartozott, amely az FCNE-k és a hagyományos naproxen biztonságosságát hasonlította össze. Ugyanakkor e vizsgálatok résztvevőinél szó sincs vérszegénység kialakulásáról. Hasonlóképpen, az FCNE-vel kezelt betegeknél nem volt jelentősebb probléma a vékonybél patológiájával, összehasonlítva a celekoxibbal. Összességében tehát két RCT-n (n = 1229) a naproxen és ezomeprazol kombinációjának 3 hónapos bevitele mellett a hemoglobinszint csökkenése több mint

A coxibok, valamint az n-NSAID-ok és a gyomorvédő szerek fix kombinációjának előnyei és hátrányai az NSAID-gasztropátia megelőzésében

Index

Coxibok (celekoxib, etorikoxib)

n-NSAID-ok + gyomorvédő (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Előnyök

Hibák

Betegek célcsoportja

Gyors cselekvés

Csökkenti a disztális gasztrointesztinális traktus patológiáinak kialakulásának kockázatát, beleértve az NSAID enteropátiával összefüggő krónikus vérveszteséget (celekoxib esetében bizonyított)

Nagyobb a szív- és érrendszeri szövődmények kockázata az n-NSAID-okhoz képest (legalábbis naproxennel és ibuprofénnel) Az NDA-val való kombináció növeli a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatát

Viszonylag fiatal, akut és krónikus fájdalomban szenvedő, gasztrointesztinális szövődmények kialakulásának kockázati tényezőivel rendelkező betegek, egyidejű szív- és érrendszeri betegség nélkül

A felső gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony előfordulása

A gyomorfekélyek alacsony előfordulása aszpirinnel kombinálva

Jobb tolerálhatóság a hagyományos NSAID-okhoz képest

A kombinált készítményekben található n-NSAID-k számítanak a legkevésbé veszélyesnek a szív- és érrendszeri balesetek kialakulása szempontjából (különösen a naproxen)

Nem alkalmas akut fájdalomcsillapításra (Vimovo™)

Ne csökkentse a disztális gyomor-bél traktus patológiájának kialakulásának kockázatát

A gyomorvédő szerrel kapcsolatos mellékhatások lehetősége** Csökkentheti az aszpirin (ibuprofen) antitrombotikus hatását

Idősebb betegek, akik reumás betegségekkel összefüggő krónikus fájdalomban szenvednek, és akiknél mérsékelt a gyomor-bélrendszeri és kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásának kockázata

Jegyzet. * - A Duexis® és az Axorid® készítmények nem regisztráltak Oroszországban; ** - A PPI-k növelhetik a bélfertőzések, tüdőgyulladás kialakulásának kockázatát, csökkenthetik a klopidogrél hatékonyságát, és hosszú távú (hosszú távú) használat esetén növelhetik a posztmenopauzális csontritkulás progressziójának kockázatát.

20 g/l-rel csak 3 betegnél figyeltek meg (a celekoxibot szedők közül egynél). A REDUCE-1-ben és 2-ben csak 2 epizód volt a hemoglobinszint 20 g/l-nél nagyobb csökkenése, mindkettő a kombinált gyógyszert kapó betegeknél.

Összegzésképpen meg kell jegyezni, hogy a súlyos gasztrointesztinális szövődmények megelőzése NSAID-t igénylő betegeknél nem könnyű feladat, egyéni megközelítést és a legfontosabb kockázati tényezők gondos felmérését igényli. Jelenleg az orosz orvos fegyvertárában

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. tudományok, fej. labor. [e-mail védett]

IRODALOM (SZAKIRODALOM)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. és egyéb Nem szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazása. Klinikai irányelvek. Moszkva: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gasztrointesztinális toxicitás a celekoxibbal szemben a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel osteoarthritis és rheumatoid arthritis esetén: a CLASS vizsgálat: randomizált, kontrollált vizsgálat. A Celecoxid hosszú távú arthritis biztonságossági vizsgálata. J.A.M.A. 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoxib versus naproxen és diklofenak osteoarthritises betegekben: SUCCESS-1 vizsgálat. Am. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerálhatóság és nemkívánatos események a celekoxib klinikai vizsgálataiban osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben: szisztémás áttekintés és metaanalízis a vállalati klinikai jelentésekből származó információk alapján. Arthr. Res. Ott. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. A celekoxib gyulladásgátló és felső gyomor-bélrendszeri hatásai rheumatoid arthritisben: randomizált kontroll vizsgálat. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celekoxib és diklofenak a rheumatoid arthritis hosszú távú kezelésében: randomizált kettős vak összehasonlítás. Gerely. 1999; 354:2106-11.

Két hatékony eszköz létezik az NSAID-terápia biztonságosságának javítására: a szelektív COX-2-gátlók (coxibok), valamint a naproxen és ezomeprazol fix kombinációja. Ezeknek a gyógyszereknek vannak bizonyos előnyei és hátrányai (lásd a táblázatot), melyek elemzése lehetővé teszi a betegek célcsoportjainak azonosítását, akiknél alkalmazásuk a legmegfelelőbb lenne. Nem szabad versenytársnak tekinteni őket – inkább a coxibok és a Vimovo™ kiegészítik egymást, kibővítve a krónikus fájdalom kezelésének lehetőségeit.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Nemkívánatos események vérveszteségben szenvedő betegeknél: 51 klinikai vizsgálat összevont elemzése a celekoxib klinikai vizsgálati adatbázisából. Nyissa meg a Rheumatolt. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Biztonság határok nélkül: a celekoxib felső és alsó gyomor-bélrendszeri biztonsága 52 prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat összesített elemzésében. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celekoxib versus omeprazol és diklofenak osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél (CONDOR): randomizált vizsgálat. Gerely. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Videokapszula endoszkópia a vékonybél sérülésének prospektív értékelésére celekoxibbal, naproxennel, omeprazollal és placebóval. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-OKOK: Újszerű 6 hónapos, leendő, véletlenszerű, nyílt címkés, vak végpont (PROBE) próba. Am. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Az etorikoxib, a celekoxib és a diklofenak összehasonlító gátló hatása a COX-2-re és a COX-1-re egészséges alanyokban. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48(6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. A felső gasztrointesztinális mellékhatások előfordulása az etorikoxib klinikai vizsgálataiban vs. nem szelektív-

gasztroenterológiai problémák reumás betegségekben; email:

tív NSAID-ok: frissített kombinált elemzés. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. A COX-2 szelektív gátló etoricoscopyoxib gasztrointesztinális biztonságosságát a felső gasztrointesztinális események vége és elemzése alapján értékelték. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Az etorikoxib és a diklofenak kardiovaszkuláris kimenetele osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinacionális Etoricoxib és Diclofenac Arthritis Hosszú távú (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Gerely. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer B. et al. Az etorikoxib és a diklofenak felső gasztrointesztinális biztonságosságának értékelése osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinacionális Etoricoxib and Di-Clofenac Arthritis Hosszú távú (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Gerely. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Alsó gasztrointesztinális események a ciklo-oxigenáz-2 szelektív gátló etorikoxib és a hagyományos nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, a diklofenak kettős vak vizsgálatában. gasztroenterológia. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Egyéni NSAID-ok és felső gasztrointesztinális szövődmények: megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise (SOS projekt). drog. Saf. 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Ciklooxigenáz-2-gátló és protonpumpa-gátló kombinációja a visszatérő fekélyvérzés megelőzésére nagyon magas kockázatú betegeknél: kettős-vak, randomizált vizsgálat. Gerely. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaszkuláris kockázat nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel: populáció-alapú kontrollált megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése. PLoSMed. 2011; 8. cikk (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. A nem szteroid gyulladásgátló szerek szív- és érrendszeri biztonsága: hálózati metaanalízis. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. A szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők akut szívinfarktus utáni halálozás vagy reinfarktus kockázata. keringés. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. A misoprostol csökkenti a súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket kapnak. Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Ann. Gyakornok. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. A rofekoxib (Vioxx) és az Arthrotec tolerálhatósági profilja. Hat hetes kezelés összehasonlítása osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Az ezomeprazol farmakológiája és szerepe a gyomorsavval összefüggő betegségekben. Exp. Opin. gyógyszer metab. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek és gyomorvédő szerek felírása és betartása veszélyeztetett gyomor-bélrendszeri betegeknél. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Az egyidejű gasztroprotektív terápia betartásának hatása a nem szteroiddal összefüggő gyomor-nyombélfekély szövődményekre. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. A nem szteroid gyulladáscsökkentők megfelelő alkalmazása reumás betegségekben: vélemény

egy multidiszciplináris európai szakértői testület tagjai. Ann. Nyálka. Dis. 2011, 70(5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. A bélfertőzés kockázatának szisztematikus áttekintése savszuppressziót szedő betegeknél. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. A protonpumpa-gátlók összefüggésben állnak a közösségben szerzett tüdőgyulladás kialakulásával? Egy metaanalízis. Exp. Fordulat. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel és protonpumpa-gátlók – hol tartunk 2012-ben? World J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Egyre gyűlnek a bizonyítékok a metotrexát és a protonpumpa-gátlók közötti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra. onkológus. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Protonpumpa-gátlók és a törés kockázata: a megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. A naproxen + esomeprazol kombináció biztonsági szempontjai és ésszerű alkalmazása a reumás betegségek kezelésében. drog. Health Patient Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Klinikai vizsgálat: az NSAID-okkal összefüggő endoszkópos gyomorfekélyek előfordulási gyakorisága PN 400-zal (naproxen és ezomeprazol magnézium) kezelt betegeknél vs. bélben oldódó bevonatú naproxen önmagában. Táplálék. Pharmacol. Ott. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. A bélben oldódó bevonatú naproxen és az azonnali felszabadulású esomeprazol fix dózisú kombinációja a celekoxibhoz hasonló hatékonysággal rendelkezik térdízületi osteoarthritis esetén: két randomizált vizsgálat. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és gyomorvédelem protonpumpa-gátlókkal: a hangsúly a ketoprofen/omeprazolon. Clin. Drug Invest. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidin a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek által okozott gyomor- és nyombélfekély megelőzésére. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Az ezomeprazol a fa-motidinnel összehasonlítva a felső gyomor-bélrendszeri vérzés megelőzésében akut koronária szindrómában vagy miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidin: a gyógyszerkölcsönhatások jelentős hiánya. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (134. melléklet): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidin 26,6 mg): a gyomorprotekció új megközelítése krónikus fájdalomban és gyulladásban szenvedő betegek számára, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezelést igényelnek. Ott. Adv. Mozgásszervi. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Kettős-vak, randomizált kísérletek az egytablettában alkalmazott ibuprofen/nagy dózisú famotidin vs. Egyedül az ibuprofén a gyomor- és nyombélfekély csökkentésére. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Az aszpirin és az ibuprofen alkalmazása önmagában az aszpirinnel összehasonlítva és a szívinfarktus kockázata. Boltív. Gyakornok. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Az aszpirin egyidejű alkalmazása csökkenti az akut szívinfarktus kockázatát a ciklooxi-genáz-2 szelektív és néhány nem szelektív, nem szteroid gyulladáscsökkentő szert használóknál. Ann. Nyálka. Dis. 2006; 65 (II. melléklet): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat ibuprofén, paracetamol vagy ibuprofen/paracetamol kombinációs tablettán a közösségből származó térdfájdalmakban szenvedő embereknél Ann. Nyálka. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

A ciklooxigenázok (COX, COX-1, COX-2) olyan enzimek, amelyek felelősek a prosztanoidok, köztük a prosztaglandinok, prosztaciklinek és a tromboxán képződéséért. A prosztaglandinok a gyulladásos és anafilaxiás reakciók mediátorai, a tromboxánok pedig az érszűkület mediátorai. A ciklooxigenázok (COX) két lépésben katalizálják a prosztanoidok szabad zsírsavainak átalakulását.

A COX-1 és a COX-2 ciklooxigenáz két izoformája

COX-1 normál körülmények között termelődik, és felelős a vérlemezke-aggregációért, az érrendszeri tónusért, a veseműködésért és a gyomor-bél traktus védelméért.

COX-2 normál körülmények között a szervezet normál szöveteiben hiányzik, és bizonyos citokinek hatására képződik, amelyek gyulladásos választ váltanak ki. A COX-2 az, amely részt vesz a gyulladás és fájdalom kialakulásában, például a sejtek metasztatikussá történő átalakulása során vagy közben.

Általában a COX-2 a gyulladás gyógyszeres visszaszorításának egyik célpontja.

A COX-1 ÉS COX-2 MUNKA VÁMA

COX-2: mi az?

A COX-2 egy enzim, amelyet szervezetünk a prosztaglandinnak nevezett gyulladásos fehérjék egyikének előállítására használ. A COX-2 termelésének gátlása vagy elnyomása leállítja a prosztaglandin termelődését, ezáltal csökkenti a gyulladást.

A COX-2 termelési útvonal a sejtnövekedés szabályozásában, a programozott sejthalál megindításában és a citokin expressziójában is szerepet játszik.(1)

COX-2-gátlók, MINT RÁK ELLENI GYÓGYSZEREK

COX-2 gátlás

A COX-2 termelés gátlása az a mechanizmus, amellyel a hagyományos gyógyászati ​​nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), mint például az ibuprofén vagy az aszpirin csökkentik a duzzanat- és fájdalomérzetet.

Általában az NSAID-ok gátolják a COX-2-t és a COX-1-et is, egy olyan enzimet, amely segít megvédeni a gyomornyálkahártyát. Ezért az NSAID-ok hosszú távú alkalmazása csökkenti az immunitást és növeli a gyomorfekély kialakulásának kockázatát.(2,3)

A közelmúltban olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek a COX-2 szuppresszióját célozhatják, de ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása még mindig bizonytalan a mellékhatások tekintetében (4).

Ezenkívül a COX-2-t gátló gyógyszerek stimulálják a stresszt a szív- és érrendszerben, és növelik a szívinfarktus, szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kockázatát.(5)

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), mint a COX-2 gátlók, csökkentik a vér alvadási képességét, ami veszélyt jelent a vérzési rendellenességben szenvedők számára. Az NSAID-ok miatti fokozott vérzési hajlam a gyomorfekélyt is ronthatja (6 7).

Az NSAID-ok közé tartoznak a gyógyszerek, mint pl ibuprofen, aszpirin diklofenak

A szelektív COX-2 inhibitorok közé tartoznak celekoxib, refokoxib,zileuton

Természetes COX-2 gátlók

A COX-2 csak a szervezet gyulladásos reakció eredményeként történő termelődésének eredményeként jelenik meg (8) A gyulladásos válasz visszaszorítása helyett a mögöttes gyulladás eltávolítása (csökkentése) - az elsődleges forrás csökkentheti a COX-2 termelődését a legtöbb esetben.

A tudósok azt javasolták, hogy néhány természetes COX-2 inhibitorok a drogok alternatívájaként, az NSAID-okkal szemben.(9,10)

A COG-2-gátlók TROMBÓZISMEGELŐZÉSRE VONATKOZÓ BEFOLYÁSÁNAK vázlata

COX-2 és különféle betegségek

Gyulladás

Tekintettel arra, hogy a COX-2 aktiválja a gyulladásos pályákat, a szervezetben különféle gyulladások kialakulásához kapcsolódik.

A COX-2 termelés elnyomását potenciális terápiás célpontnak tekintik az agyi gyulladások kezelésében stroke.(11)

Folyami rák

A COX-2 expressziója a fejlődés fokozott kockázatával jár gyomorrák.(12) A COX-2 hosszú távú és fokozott expressziója az agresszív bőrrák egyik formájának kialakulásához kapcsolódik.(13) Mivel a COX-2 fontos szerepet játszik a sejthalál szabályozásában, ez magyarázhatja a ennek az enzimnek a kapcsolata a rákkal általában.(14)

AZ ARACHIDONSAV SZÁMOS BETEGSÉG KIFEJLŐDÉSÉRE VALÓ BEFOLYÁSÁNAK SZÁMÁJA

Mi emeli a COX-2-t

A COX-2 termelését növelő tényezők a következő anyagok:

• Arachidonsav. Ez a sav a COX-2 prekurzora, így az arachidonsavat tartalmazó élelmiszerek vagy étrend-kiegészítők növelik a COX-2 aktivitást.(15)
• Magas tartalmú élelmiszerek Omega 6 telítetlen zsírsav elősegítheti több arachidonsav termelődését. Ezek a termékek csökkenthetik a COX-2 gátlók hatékonyságát, mind a gyógyászati, mind a természetes anyagokat.(16)

AZ OMEGA-6 ÉS OMEGA-3 TÖBBSZÖRÖSSZENTELÍTETT ZSÍRSAVAK ANYAGCSEREI ÉS A GYULLADÁS- ÉS GYULLADÁSGÁTLÓ FOLYAMATOK FEJLŐDÉSE

A COX-2-t csökkentő tényezők

A tudósok azt sugallják, hogy számos természetes alternatív COX-2-gátló nagyobb előnyben részesíti a hosszú távú alkalmazást, mint az NSAID-ok (17).

Hormonok

Hormon progeszteron képes elnyomni a faktort NF-kB, amely a COX-2 gén aktiválásáért felelős. Így a progeszteron hormon csökkentheti a méh kontraktilitását.(18)

COX-1 ÉS COX-2 GÁTLÓ RENDSZER NÉHÁNY NÖVÉNYI FLAVONOIDAKAL

Étel

Az élelmiszerek, amelyek csökkenthetik a COX-2 tudományos termelését, a következők:

1. . A magas polifenoltartalmú élelmiszerek jó gyulladáscsökkentő források. A polifenolok gátolhatják a COX-2 termelődését.(19)
2. Szőlő. A szőlő polifenoljai a COX-2 termelés növekedését is képesek elnyomni (egereken tesztelve).(20)
3. Mangosztán (Gamma Mangosteen) Garciniából (21)
4. Minden antocianinban gazdag bogyó (különösen a málna) (22)
5. Avokádó (Persenone A anyag) (23)
6. Banán (24)
7. Citrusfélék (25)
8. Magas tartalmú élelmiszerek (26)
9. Gomba. Jó COX-2-gátlóknak tartják, általános gyulladásgátló tulajdonságokkal (27)
10. (kurkumin) megállíthatja a COX-2 termelését azáltal, hogy megakadályozza a transzkripciót (28)
11. A gyömbért az egyik legerősebb COX-2 gátlónak tartják (29)
12. Szerecsendió. A szerecsendióból származó myristinis szelektíven gátolja a COX-2-t (30)
13. Aloe vera. Az aloe verából származó aloezin gátolja a COX-2-t (31)

Anyagok vagy biológiai adalékok

Ez a lista olyan anyagokat tartalmaz, amelyek élelmiszerekben vagy étrend-kiegészítők formájában csökkenthetik a COX-2 termelését:

1. Halolaj (32)
2. Pterostilbene (33)
3. Kávésav (34)
4. Butirát (35)
5. Resveratrol (36,37,38)
6. PQQ (B14-vitamin) (39)
7. Retinsav (40)
8. kvercetin (41)
9. Gránátalma kivonat, gránátalma (42, 53)
10. Pycnogenol (43)
11. Rozmaring sav. Erős COX-2-gátlónak tekinthető (44)
12. Glükózamin (45,46)
13. Kínai koponya sapka (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. asztaxantin (50)
16. Chrysin (52)
17. Fahéj (54)
18. Boswellia (55)
19. Fűzfafehér (közel az aszpirin hatásához) (56)
20. Fekete kömény (57)
21. Rooibos (58)
22. Csalán (59)
23. keserű dinnye (60)
24. Az Alpinia katsumadai kardomonin (61)
25. Olívalevél kivonat (62)
26. Tulsi (63)
27. édeskömény (64)
28. Liponsav (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Astragalus (67)
31. Rehmannia ragadós (68)
32. Berberine (69)
33. Máriatövis (71)
34. Reishi (72)
35. Ágynemű (73)
36. Cink (74)
37. méz (75)
38. Szója (76)
39. Theanine teából (77)
40. Fokhagyma (78)
41. likopin (79)
42. Epimédium (80)
43. Emodin (81)
44. Áfonya (82)
45. Urzolsav (83)
46. Nátrium-benzoát (84)
47. paprika (85)
48. Perilla (86)
49. Fekete cohosh (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Üres kivonat (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Andrographis (91)
54. Ginzeng (92)
55. EGCG (a Tea Special Greentől) (93)
56. kamilla (94)
57. Szelén (95)

Információforrások

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Az ezen az oldalon található információkat egyetlen egészségügyi szervezet sem értékelte. Nem törekszünk semmilyen betegség diagnosztizálására és kezelésére. Az oldalon található információk kizárólag oktatási célokat szolgálnak. Mielőtt az ezen az oldalon található információk alapján cselekszik, konzultáljon orvosával, különösen, ha Ön terhes, szoptat, gyógyszert szed vagy bármilyen egészségügyi problémája van.