A tuberkulózis stabil forma. A patológia kialakulásának megelőzése
Az MDR tuberculosis a kórokozó mikroorganizmusok rezisztenciája az alkalmazott tuberkulózis gyógyszerekkel szemben. Ez a változatos kóros folyamat a legveszélyesebbnek tekinthető a betegek számára hatékony kezelési lehetőségek hiánya miatt. Ennek eredményeként a betegség aktívan fejlődik, és katasztrofális következményekkel járhat.
Honnan ered a fenntarthatóság?
A mikroorganizmusok rezisztenciája leginkább erős gyógyszerek: rifampicin és izoniazid alkalmazásakor derül ki. A gyógyszerek az elsődleges terápiás lehetőségek közé tartoznak, amelyek leküzdhetik a tuberkulózis vírusos fertőzésének aktivitását.
A stabilitás kialakítása több helyzetben történik:
- A betegség helytelenül kiválasztott terápiája. Átfogó megközelítést kell alkalmazni a betegség kezelésére, ajánlott egyszerre több lehetőséget használni az antibiotikumokra. Ebben az esetben a lehetőségeket a kóros folyamat lefolyásának természetétől és a betegség formájától függően állítják be.
- A terápiás intézkedések előzetes befejezése. A terápia időtartamának legalább hat hónapnak kell lennie. A megnyilvánuló tüneti jelek hiánya és az általános közérzet javulása nem jelzi a gyógyszeres kezelés abbahagyását.
- Az előírt kezelés megszakítása. Az ilyen jogsértés a terápia lefolytatása feletti szükséges ellenőrzés hiánya miatt következik be.
Ma a világ minden országában előfordul gyógyszerrezisztencia. A mikobaktériumok nem megfelelően erős immunrendszerű egészséges emberekre, nagyszámú helyeken, különösen egészségügyi intézményekben, fogvatartási helyeken és idősek otthonában terjedhetnek.
A betegség stabil formájának fajtái
A szervezet gyógyszerrezisztenciája elsődleges és szerzett formákra oszlik. Az első fajta olyan betegek törzsei, akik korábban nem részesültek terápiában, vagy a kezelés nem volt teljes (megszakadva). Ebben az esetben a betegek a kezdeti rezisztencia csoportjába tartoznak. Ha a terápiás intézkedések végrehajtása során egy hónapig vagy hosszabb ideig eltéréseket észlelnek, akkor a patológiát szerzettnek minősítik.
A gyógyszerrezisztencia szerkezetétől függően megkülönböztetik a betegség stabilitását egy gyógyszertípussal szemben (miközben a többi lehetőséggel szembeni érzékenység megmarad) és a tuberkulózisban a multidrog rezisztenciát. Létezik egy úgynevezett szuperellenállás, amely halálhoz vezethet.
XDR tuberculosisról ismert – kiterjedt gyógyszerrezisztencia. Ez azt jelzi, hogy számos tuberkulózis elleni gyógyszer nem használható. A folyamat az írástudatlanul kiválasztott terápia eredményeként következik be, leggyakrabban a gyógyszerek önkiválasztása miatt.
A patológia megszüntetése
A terápia hatékonysága a betegség fejlődési stádiumától függ. A kezelés időzítése is fontos szerepet játszik. A szakorvosoknak felelősségteljesen kell hozzáállniuk a gyógyszerek kiválasztásához, figyelembe véve a beteg egyéni jellemzőit. Előnyben részesítik a komplex kezelést különböző antibiotikumok alkalmazásával.
- tartsa be a szigorúan meghatározott kezelési rendet, a hagyományos orvoslás receptjeinek alkalmazásakor feltétlenül tájékoztatni kell erről az orvost;
- a beteg köteles a gyógyszereket egyértelműen meghatározott időn belül bevenni;
- fontos megvédeni az embert a káros mikroorganizmusokkal való érintkezéstől, ez megakadályozza a relapszusok előfordulását;
- a betegnek gondosan figyelemmel kell kísérnie az immunrendszer állapotát.
A tuberkulózis legrezisztensebb változatának diagnosztizálása esetén a betegnek több kezelési rend alkalmazása javasolt egyszerre.
Az első vonalbeli gyógyszerek szükséges terápiás hatásának hiányában a második vonalbeli gyógyszereket írják fel. Ők egy tartalék. A gyógyszereket intravénásan adják be. A leggyakoribb gyógyszerek közé tartozik a Levofloxacin, Cycloserin, Ethionamid.
A gyógyszer felírása előtt a beteget speciális vizsgálatnak vetik alá. Lehetővé teszi a szervezet antibiotikumokkal szembeni érzékenységének megállapítását. Elfogadható a harmadik kezelési rend alkalmazása. Bizonyos klinikai helyzetekben alkalmazzák. A klaritromicin, az amoxiclav és a meropenem keresletnek tekinthető. Ez a lehetőség relevánsnak tekinthető az első két csoport gyógyszereivel kapcsolatos multidrog rezisztencia diagnosztizálása esetén.
RIA AMI
Irina Vasziljeva az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának ftiziáter főorvosa, a Szövetségi Állami Költségvetési Intézmény, a Tuberkulózis Központi Kutatóintézetének ftiziológiai osztályának vezetője a tuberkulózis gyógyszerrezisztens formáinak megjelenésének okairól és a kezelés módjáról beszél. őket:
A gyógyszerrezisztencia akkor alakul ki, ha a kezelést nem megfelelően vagy nem elég hosszú ideig végzik el. A tuberkulózis kezelése hosszú - legalább 6 hónap. Ha 4 hónap elteltével a beteg abbahagyja a kezelést, akkor néhány bot túléli. Mutálódnak, megerősödnek, és új baktériumpopulációkat hoznak létre, amelyek ellenállnak ezeknek a gyógyszereknek. A gyógyszerek helytelen kombinációja vagy a rossz minőségű gyógyszerek szintén gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezethetnek.
A 2012-es adatok szerint az új esetek mintegy 20%-a fertőződött meg multirezisztens mikobaktériumokkal. A korábban kezeltek körében ez az arány eléri a 39%-ot. És évről évre egyre több ilyen eset van a megbetegedések szerkezetében.
Ha a beteg visszaesik, akkor nagy valószínűséggel gyógyszerrezisztens formáról van szó, mivel a visszaesés általában azoknál jelentkezik, akiket nem jól kezeltek. Az ilyen kezelés eredményeként életben maradt Koch-rudak ellenállóvá válnak a gyógyszerekkel szemben, ezért az ilyen esetek kezeléséhez különleges erőfeszítésekre van szükség. Minden olyan betegség, amely csökkenti az immunitást, szintén visszaeséshez vezet.
A multirezisztens formák mellett léteznek olyan nagymértékben gyógyszerrezisztens formák is, amelyeket rendkívül nehéz kezelni. Ebben az esetben mind az első vonalbeli, mind a részben a második vonalbeli gyógyszerek tehetetlenek. Itt a tuberkulózis elleni és az antibakteriális gyógyszerek masszív kombinációjára van szükség, amelyek hatékonyak a Mycobacterium tuberculosis ellen, a kezelés hosszabb és költségesebb.
A tuberkulózis kezelésére szolgáló gyógyszerek több csoportra oszthatók. Az első vonalbeli gyógyszerek a leghatékonyabbak az összes gyógyszerre érzékeny mikrobaktériumok elnyomásában. Jelenleg 4 gyógyszer kombinációját alkalmazzák a tuberkulózis kezelésére.
Ha a legfontosabb első vonalbeli gyógyszerek közül legalább kettővel szemben rezisztencia alakul ki, akkor a kevésbé hatékony és mérgezőbb másodvonalbeli gyógyszert kell felírni. Ennek ellenére ezek is működnek, de a kezelés menete meghosszabbodik, bonyolultabb, hatékonysága csökken. Ha nem segítenek, akkor a harmadik vonalbeli gyógyszereket használják.
Európában a multirezisztens tbc kezelésének sikerességi aránya jelenleg 49%. Klinikánkon - a Központi Tuberkulózis Kutatóintézetben - a multirezisztens tuberkulózis kezelésének sikeressége eléri a 96%-ot.
Ez nagyon magas százalék. Ha az országra vonatkozó adatokról beszélünk, akkor a gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésének hatékonysága nem túl magas. Általában ezt befolyásolják azok az esetek, amikor a beteg visszavonult a kezeléstől, ha idő előtt hazaengedték, jogosulatlanul vették őrizetbe, más területre távoztak...
Klinikánkon olyan emberek érkeznek, akiknek általában van tapasztalata a terepen végzett sikertelen kezelésről. És biztosan nem jönnek le. Gyakorlatilag nincs "leszakadásunk" (kevesebb, mint 1%). Intézetünkben ezen kívül komplex kezelés is folyik. A terápiás kezelés mellett más módszereket is alkalmaznak: sebészeti, hörgőblokkolási és patogenetikai kezelési módszereket, amelyek növelik a szervezet fertőzésekkel szembeni ellenálló képességét. Olyan régi, de valódi módszereket is alkalmaznak, mint a kollapsoterápia.
Ami a gyógyszeres kezelést illeti, mindenhol ugyanaz. A gyógyszerek ugyanazok. Nincs olyan, hogy nálunk vannak ezek a gyógyszerek, míg másoknak nincs. Az egyes esetek egyéni megközelítése egyszerűen fontos.
20 éve senki sem dolgozik új gyógyszerek létrehozásán a tuberkulózis kezelésére. A 90-es évek eleji tuberkulózis többszöri kitörése után azonban mind a külföldi, mind a hazai gyógyszergyárak megkezdték az ilyen irányú kutatásokat. De ez egy hosszú folyamat: általában több évtized telik el a tudományos kutatás kezdetétől az eredmények gyakorlati megvalósításáig.
Az Egészségügyi Világszervezet azonban 2013-ban engedélyezte az egyik új, alapvetően új hatásmechanizmusú TB-ellenes gyógyszer - a Bedaquiline - alkalmazását. Ez Janssen külföldi fejlesztése. Nálunk is regisztrálva van. Az orosz gyártók átvették a technológiát, és idén már hazánkban is gyártják a gyógyszert.
A szer világszerte sok éves kutatáson esett át (hazánkban több központ is részt vett a kísérletekben), és nagy hatékonyságot mutatott. De egy gyógyszer nem menti meg a tuberkulózistól, ezek kombinációjára van szükség. Ha új gyógyszert adunk egy régi, nem hatékony kezelési rendhez, akkor csak ártunk a betegnek. A sémában legalább 4 olyan gyógyszert kell alkalmazni, amelyek reagálnak a Koch-botra, és általában 5-6 gyógyszer kombinációját írjuk fel.
A megfelelő kezeléshez jó mikrobiológiai diagnózisra van szükség, amelynek célja a Mycobacterium tuberculosis tulajdonságainak meghatározása, amelyet a gyógyszerek befolyásolnak. Csak miután egy adott mycobacterium érzékenységét vagy rezisztenciáját meghatározták egy adott betegben, írható elő a megfelelő kezelés.
Jelenleg a Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciájának gyors meghatározására modern technológiákat vezettünk be, amelyek lehetővé teszik a fertőzés célba juttatását úgy, hogy pontosan azt a gyógyszerkombinációt írjuk fel, amely egy adott betegnél sikeresen működik.
A gyógyszerrezisztencia kimutatásának hagyományos módszerei meglehetősen hosszadalmasak. Három hónapot vesz igénybe a bacilus növekedése és az ellenállás meghatározása. Vagyis mind ez ideig kezelhető a beteg, de kiderül, hogy ez a kezelés nem működik, mert a bot ellenáll az alkalmazott gyógyszereknek.
Új, gyorsított molekuláris genetikai diagnosztikai módszerek néhány órán (legalább két napon belül) meghatározzák a rezisztenciát egy-két legfontosabb gyógyszerrel szemben. Létezik egy gyorsított tenyésztési vizsgálati módszer is az első és második vonalbeli gyógyszerek teljes spektrumával szembeni rezisztencia azonosítására.
Ehhez egy "Baktek" automatizált rendszert használnak, amely lehetővé teszi a mikobaktériumok gyors növekedését - 2 hónap helyett 2 hét alatt. A gyógyszerrezisztencia megállapításához még néhány napig tart. Vagyis 3 hét elteltével már tudjuk, hogy mely gyógyszerekre van érzékenység, és melyikre - rezisztencia, és csak azokból a gyógyszerekből írunk fel egyedi kombinációt, amelyekre a mycobacterium reagál.
Ez természetesen nagy előrelépés. Most igyekszünk ezeket a technológiákat az ország minden régiójában bevezetni. Ma már minden regionális központ alkalmaz egy-egy új technológiát a mikobaktériumok érzékenységének és rezisztenciájának gyorsított meghatározására. De ha a régió nagy, ez nem elég.
Jelenleg a betegek 93,6%-ára kiterjed a gyógyszerrezisztencia vizsgálata ilyen vagy olyan módszerrel. De a gyorsított diagnosztikát még nem használják mindenhol. Jelenleg azon dolgozunk, hogy minden beteg számára elérhetővé tegyük a gyorsított diagnosztikai módszereket, függetlenül attól, hogy hol élnek. Ezután a megfelelő kezelést írják elő.
Szövetségi állami intézmény "Az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium Novoszibirszk Tuberkulózis Kutatóintézete"
Téma: "Az MBT gyógyszerrezisztenciája"
Végrehajtó:
1. éves klinikai rezidens
Abasov Tarlan Mammad Rahim oglu
Novoszibirszk 2010
MBT gyógyszerrezisztencia……………………………………. 3
A gyógyszerrezisztencia kialakulásának mechanizmusa és dinamikája… 4
A gyógyszerrezisztencia diagnosztizálásának módszerei……………………… 8
Kezelés……………………………………………………………………… 10
A gyógyszerrezisztencia kialakulásának megelőzése………………….. 22
Hivatkozások………………………………………………………… 24
MBT gyógyszerrezisztencia.
A Mycobacterium tuberculosis multidrog rezisztenciájának megjelenése a világ számos országában komoly veszélyt jelent a tuberkulózis elleni programok hatékonyságára nézve. Az Orosz Föderációban a tbc-szolgálat egyik fő problémája a fő tuberkulózis elleni szerekkel szemben rezisztens mikobaktériumok terjedése. 2007-ben az Orosz Föderációban az újonnan diagnosztizált tuberkulózisban szenvedő betegek 13%-ánál a mikobaktériumok multidrog rezisztenciáját diagnosztizálták a kezelés előtt. A szerzett multidrog rezisztencia az ország számos régiójában eléri az 50-60%-ot az ismétlődő tuberkulóziskezelési esetek között. A tbc-s betegek gyógyítása a nemzeti tbc-program fő eleme. A tuberkulózisból kigyógyult beteg megszakítja a fertőzés átviteli láncát. Azokban az esetekben, amikor a betegek nem kapják meg a szükséges kezelést, és továbbra is izolálják a mycobacterium tuberculosisot, a fertőzés több évig terjed a közösségben. A legtöbb tbc-s beteg a Mycobacterium tuberculosis (TB) gyógyszerrezisztenciája, a társbetegségek és a gyógyszermellékhatások ellenére gyógyítható. Az időben diagnosztizált MBT-ben szenvedő betegek, akik érzékenyek a fő tuberkulózis elleni gyógyszerekre, legalább 6 hónapig részesülnek kezelésben, és szinte mindig felépülnek a tuberkulózisból. A legnehezebb helyzet akkor adódik, amikor az MBT-ben meghatározzák a fő tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát. A mycobacterium tuberculosis multidrug rezisztenciájában (MDR) szenvedő betegek – azok, akiknél MBT-rezisztenciát diagnosztizáltak az izoniazid és rifampicin hatásával egyidejűleg, bármely más TB-ellenes gyógyszerrel szembeni rezisztenciával vagy anélkül. A multirezisztens MBT-ben szenvedő betegek diagnosztikájának és kezelésének megszervezése jelentős pénzügyi költségeket igényel a laboratóriumi diagnosztika terén, egy speciális osztály megszervezése ezen betegcsoport kezelésére, másodvonalbeli tbc-ellenes gyógyszerek beszerzése és a leállításhoz szükséges gyógyszerek. mellékhatások. A gyógyszerrezisztens MBT-törzseket kiválasztó tuberkulózisos betegek hosszú ideig bakteriális kiválasztók maradnak, és másokat is megfertőzhetnek gyógyszerrezisztens kórokozókkal. Minél több a gyógyszerrezisztens MBT-t ürítő betegek száma, annál nagyobb a fertőzések terjedésének veszélye az egészséges egyének között, és annál nagyobb az elsődleges gyógyszerrezisztenciával járó új tuberkulózisos esetek megjelenése. A WHO szakértői szerint a gyógyszerrezisztens tuberkulózis egy olyan tüdőtuberkulózis esete, amelyben olyan MBT szabadul fel, amely rezisztens egy vagy több TB-ellenes gyógyszerrel szemben. Az elmúlt években a járványhelyzet romlása miatt jelentősen megnőtt a főbb tuberkulózis elleni szerekkel szemben rezisztens MBT-t kibocsátó betegek száma. Az Orosz Orvostudományi Akadémia Tuberkulózis Központi Kutatóintézete szerint 2008-ban. az újonnan diagnosztizált és korábban nem kezelt TB-ellenes betegek 50%-ánál a köpetben gyógyszerrezisztens MBT-t határoztak meg, amelyek közül 27,7% volt rezisztencia a 2 fő anti-TB gyógyszerrel - izoniaziddal és rifampicinnel - szemben. Krónikus rostos-barlangos tuberkulózisban a gyógyszerrezisztens MBT kimutatásának gyakorisága 95,5%-ra nő. Az MBT gyógyszerrezisztencia jelensége nagy klinikai jelentőséggel bír. Szoros kapcsolat van a mikobaktérium-populáció mennyiségi változásai és az MBT számos biológiai tulajdonságában bekövetkezett változás között, amelyek közül az egyik a gyógyszerrezisztencia. Egy aktívan szaporodó baktériumpopulációban mindig van bizonyos mennyiségű gyógyszerrezisztens mutáns, aminek nincs gyakorlati jelentősége, de ahogy a kemoterápia hatására csökken a baktériumpopuláció, megváltozik a gyógyszerre érzékeny és rezisztens MBT-k számának aránya. . Ilyen körülmények között a főként rezisztens MBT szaporodása megtörténik, a baktériumpopuláció ezen része megnő. A klinikai gyakorlatban meg kell vizsgálni az MBT gyógyszerérzékenységét, és össze kell hasonlítani a vizsgálat eredményeit a tüdő tuberkulózisos folyamatának dinamikájával.
A gyógyszerrezisztencia kialakulásának mechanizmusa és dinamikája.
A gyógyszerrezisztencia kialakulása MBT-ben véletlenszerű genetikai mutációk eredménye. Bármely kellően nagy MBT populációban vannak természetesen előforduló mutáns mikobaktériumok. Ebben az esetben nincs a gram-negatív rúdplazmidokhoz hasonló mobil rezisztencia faktor. A mutációk nem kapcsolódnak egymáshoz, és alacsony, de megjósolható arányban fordulnak elő, 1-2 osztódás 106-108 MBT-nként. Az 1. táblázat mutatja a négy első vonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerrel szembeni rezisztenciát eredményező mutációk arányát és prevalenciáját.
1. táblázat. A mutációk együtthatói és prevalenciája
|
Drog |
Mutációs ráta |
Mutáció prevalencia |
|
Izoniazid |
||
|
Rifampicin |
||
|
Sztreptomicin |
||
|
Etambutol |
Mivel a mutációk nem kapcsolódnak egymáshoz, több gyógyszer egyidejű alkalmazása (polikemoterápia) megakadályozza a rezisztencia kialakulását. Az A-val szemben rezisztens mutáns törzseket (pl. izoniazid) elpusztítja a B gyógyszer (pl. rifampicin), a B-re rezisztenseket pedig az A gyógyszer, és így tovább. Súlyos tuberkulózis esetén a bomlási üregek több mint 108 gyorsan osztódó, aktív MBT-t tartalmazhatnak. Az izoniaziddal és rifampicinnel szembeni rezisztencia kombinációjához vezető mutációk spontán előfordulása ritka – körülbelül 1018. A nem megfelelő kemoterápia hátterében a gyógyszerrezisztencia valószínűsége azonban drámaian megnő a magas gyógyszertartalmú törzsekkel való kezdeti fertőzéssel. rezisztens MBT. Ebben a tekintetben azoknál a betegeknél, akiknél a tüdőben üregek vannak, ahol nagyszámú MBT gyorsan szaporodik, nagyobb a rezisztencia kialakulásának kockázata.
A klinikai gyakorlatban a jelentős gyógyszerrezisztencia kialakulása szinte minden esetben a nem megfelelő kezelés eredménye. A nem megfelelő kezelésnek több oka is lehet, többek között:
A beteg nem tartja be a kezelési rendet
A kemoterápiás rend helytelen felírása
A kemoterápiás gyógyszerek szükséges választékának és mennyiségének hiánya
Egyidejű betegségek, amelyek megakadályozzák a kemoterápiás gyógyszerek megfelelő koncentrációjának kialakulását mind a vérben, mind a tuberkulózis elváltozások gócaiban (malabszorpciós szindróma, fibrosclerotikus folyamatok a tüdőben, obstruktív tüdőbetegségek és mások)
A tuberkulózis elleni program szervezeti tévedései.
Gyakran a szerzett gyógyszerrezisztencia leggyakoribb okának tekintik a betegek nem adherenciáját. A való életben a legtöbb szerzett gyógyszerrezisztencia MVT előfordulásának legvalószínűbb előfeltétele a számos tuberkulózis elleni program szervezeti hiányossága, a gyógyszerek hiánya és az orvosi hibák. Azok a betegek, akiknél egyetlen gyógyszerrel szemben rezisztenciát alakítottak ki, nagyobb valószínűséggel szereznek további rezisztenciát (így a multirezisztens MBT törzsek egymás után alakulhatnak ki). Azok a betegek, akiknél gyógyszerrezisztencia alakult ki, a rezisztens MBT törzsek terjedésének forrásává válhatnak, aminek következtében a következő betegeknél már kialakult vagy „elsődleges” gyógyszerrezisztencia lesz. Feltételek - Az elsődleges, szerzett, mono-, poli- és multidrog rezisztenciát hagyományosan használják a nyugati szakirodalomban, és definícióikat a 2. táblázat tartalmazza. Ennek ellenére sok tuberkulózissal foglalkozó szakember nem találja megfelelőnek ezeket a meghatározásokat. Például, ha a kezelés kezdetén nem végeztek gyógyszerérzékenységi vizsgálatot, akkor sok esetben nem lehet különbséget tenni a valóban szerzett rezisztencia és az elsődleges rezisztencia között, ami használhatatlanná teszi ezeket a meghatározásokat. Sőt, a multirezisztencia és a multirezisztencia kifejezéseket gyakran összekeverik.
2. táblázat: A gyógyszerrezisztencia típusai.
|
Az MBT gyógyszerrezisztencia típusainak meghatározása |
|
|
Szerzett gyógyszerrezisztencia |
Olyan betegnél észlelt rezisztencia, aki korábban legalább egy hónapig tuberkulózis elleni kezelésben részesült. |
|
Elsődleges gyógyszerrezisztencia |
Az MBT rezisztens törzseinek azonosítása olyan betegnél, akit korábban nem kezeltek tuberkulózis miatt, vagy egy hónapnál nem hosszabb ideig kapott gyógyszert |
|
Kumulatív gyógyszerrezisztencia |
A gyógyszerrezisztencia prevalenciája a tbc-s betegek minden kategóriájában, függetlenül a korábbi kezeléstől, egy adott országban (területen) egy adott évben. |
|
monorezisztencia |
Egyetlen tuberkulózis elleni gyógyszerrel szembeni rezisztencia. |
|
Polirezisztencia |
Két vagy több anti-TB gyógyszerrel szembeni rezisztencia, kivéve az izoniaziddal és rifampicinnel szembeni egyidejű rezisztencia eseteit. |
|
Multidrog rezisztencia |
Rezisztens legalább izoniaziddal és rifampicinnel szemben. |
Az Orosz Föderáció széles körű társadalmi-gazdasági és politikai változásokon megy keresztül, amelyek mértéke és mélysége súlyos következményekkel jár a társadalom minden szektorára nézve. Jelentős csapást mértek a lakosság egészségére, ami az egészségi állapot főbb mutatóinak meredek romlásához vezetett. Az átfogó társadalmi-gazdasági átalakulások során a tuberkulózis elleni munka súlyosan aláásott, és jelenleg az Orosz Föderációban a tuberkulózis helyzete meglehetősen súlyos.
Az Orosz Föderáció irigylésre méltó TB szolgáltatási infrastruktúrával és hosszú múltra tekint vissza a hatékony tbc-ellenőrzéssel. A TB-ellenőrzési program vertikális felépítésű, széles intézményhálózattal. Ennek ellenére az egészségügyi ellátórendszer szervezeti változásai a költségvetési megszorításokkal együtt drasztikusan csökkentették a rendszer megbirkózási képességét a tbc-s betegek növekvő számával. A 90-es években még hiány volt a tuberkulózis elleni gyógyszerekből, a 90-es évek közepétől pedig a betegek számának megkétszereződésével a helyzet meredeken romlott.
Az Orosz Föderáció két régiójában 1998-99-ben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az MDR-TB szintje bennük az átlag felett van. Így az Ivanovo régióban az újonnan diagnosztizált betegek 9%-a és a korábban kezeltek 25,9%-a szenvedett MDR-TB-t. Hasonló arányt figyeltek meg az MDR-TB prevalenciája Tomszk régióban: 6,5% az újonnan diagnosztizált betegek és 26,7% a korábban kezeltek körében.
A tuberkulózis prevalenciája az Orosz Föderáció büntetés-végrehajtási intézményeiben továbbra is meglehetősen magas, annak ellenére, hogy az elmúlt 5 évben jelentősen csökkent. Az 1990-es évek végén a tbc-s halálozás a fogvatartási helyeken csaknem 30-szor haladta meg a lakosság többi részének halálozását, az incidencia pedig 54-szeres volt. Az MDR-TB szintje riasztó szintet ért el. A fogvatartottak hozzávetőleg 10%-a szenvedett aktív tbc-ben, és 20%-uk MDR-TB-ben szenvedett.
Érdemes megjegyezni, hogy számos jelentés lehangoló eredményeket mutat az MDR-TB és HIV-fertőzés kombinációjában szenvedő betegek kezelésében. Az egyidejű fertőzésben szenvedő betegek azonnali diagnózisa és kezelésének megkezdése csökkentheti az ilyen járványok terhét. Várható, hogy az Orosz Föderációban növekvő HIV-járvány továbbra is hozzájárul a tbc és az MDR-TB terjedéséhez. A helyzet sürgőssége azonnali fellépést tesz szükségessé a különböző nemzetközi szervezetekkel, köztük a WHO-val, a Világbankkal és a nem kormányzati szervezetekkel való hatékony partnerségben. Figyelembe véve a meglévő kísérleti tbc-ellenőrzési projektek tapasztalatait és az új források bevonását, remélhető, hogy az Orosz Föderáció képes lesz számos komoly közegészségügyi problémát megoldani, köztük az MDR-TB problémáját is.
A Tomszk régióban teljes értékű DOTS-programot 1996 óta hajtanak végre, de a hatékony MDR-TB kezelési program a Tomszk régióban csak 2000-ben kezdődött. Ekkor már több mint 600 beteg volt a polgári szektorban, és körülbelül 200 MDR-TB-s beteg a büntetés-végrehajtási szektorban. 2002 végére 256 beteget vontak be a programba, ebből több mint 100 beteg a tomszki büntetés-végrehajtási intézetben, IK No. 1. Az előzetes eredmények szerint a gyógyulási arány meghaladhatja a 80%-ot. Mindazonáltal, még ha minden beteg megfelelő kezelést is kap, az előrejelzések szerint több évnek kell eltelnie ahhoz, hogy mind a tbc, mind az MDR-TB jelentős csökkenése tapasztalható legyen.
A gyógyszerrezisztencia diagnosztizálásának módszerei.
A multirezisztens betegek azonosítása különböző módszereken alapulhat. A mikobaktériumok tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni érzékenységének vizsgálata a tápanyag-közegben továbbra is kulcsfontosságú tényező a kezelési stratégia kiválasztásában. A kemoterápiás séma egy gyógyszerérzékenységi teszt eredményein alapul. Az MDR diagnózisának időzítése a tuberkulózis elleni kemoterápia időben történő alkalmazásától függ. Ezért egy regionális tuberkulózis elleni programnál fontos a fő tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztencia diagnózisának helyes és ésszerű megszervezése A tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésének megkezdése előtt a köpet háromszor meg kell vizsgálni MBT-re direkt bakterioszkópiával. és a kultúra. Két oltás végezhető szilárd táptalajra és egy oltás folyékony táptalajra. Ebben az esetben az első vonalbeli gyógyszerekkel szembeni rezisztencia vizsgálatának eredménye 3-4 héten belül megérkezik. A szilárd táptalajon végzett abszolút koncentráció indirekt módszerének alkalmazásakor a legtöbb esetben 8-12 héten belül meghatározzák a gyógyszerrezisztenciát. A közvetlen módszer magában foglalja a kapott köpetminta közvetlen felhasználását a gyógyszerérzékenység vizsgálatára. Ha a direkt módszerhez köpetet gyűjtenek a mikroszkóppal MBT-vel diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegektől, akkor a módszer érzékenysége és specificitása nő, és az MDR tuberkulózis diagnózisa akár 4-8 hétre is felgyorsul Oroszországban a külső minőségellenőrzés szilárd táptalajon történő beoltási módszerhez szervezték, amely lehetővé teszi, hogy szabványként használják az első vonalbeli gyógyszerekkel szembeni rezisztencia diagnosztizálására. A gyógyszerérzékenységi vizsgálatok eredményeinek pontossága gyógyszerenként változik. Így a legmegbízhatóbb eredmények a rifampicinre és az izoniazidra, az etambutollal és a sztreptomicinre kevésbé megbízhatóak. A második vonalbeli gyógyszerekkel szembeni érzékenység meghatározását minden olyan betegnél el kell végezni, aki rezisztens az első vonalbeli gyógyszerekkel szemben. A második vonalbeli gyógyszerek érzékenységi vizsgálata nehezebb, mint egyes első vonalbeli gyógyszerek esetében. Jelenleg nincs külső minőségellenőrzés a másodvonalbeli gyógyszerekkel szembeni érzékenység tesztelésére, ezért a klinikusoknak meg kell érteniük, hogy a tesztelés megmutatja annak valószínűségét, hogy egy adott gyógyszer milyen mértékben lesz vagy nem lesz hatékony. Ha a második vonalbeli gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát kétszer vagy többször megismétlik szilárd táptalajon végzett vizsgálatok során, rendkívül nagy a valószínűsége annak, hogy a gyógyszer nem lesz hatékony a tuberkulózis kezelésében. A második vonalbeli gyógyszerekkel szembeni rezisztencia meghatározása lehetővé teszi a kiterjedt és teljes gyógyszerrezisztencia diagnosztizálását. A kiterjedt gyógyszerrezisztencia a mycobacterium tuberculosis MDR, amely a fluorokinolonok csoportjába tartozó bármely gyógyszerre és egy vagy több injekciós gyógyszerre (kanamicin, amikacin és capreomycin) is rezisztens, az MDR meghatározásának standardja a külső minőségellenőrzés hiánya, ill. egyes nagy specifitású módszerekben. A molekuláris diagnosztikai módszerek specifitásának javításával és a külső minőségellenőrzés bevezetésével ezek a gyógyszerérzékenységi módszerek az MDR MBT gyors (1-2 napos) diagnosztizálásának fő standardjává válnak.
A gyógyszerrezisztens MBT okozta tuberkulózis kezelésének hatékonyságának növelése az MBT-rezisztencia kimutatására szolgáló gyorsított módszerek alkalmazásával lehetséges, amelyek lehetővé teszik a kemoterápiás sémák időben történő megváltoztatását azáltal, hogy megszüntetik azokat a gyógyszereket, amelyekre MBT-rezisztenciát észleltek, és anti-ellenes gyógyszereket írnak fel. - TBC-gyógyszerek, amelyekre az érzékenység megmarad. Az MBT gyógyszerrezisztenciájának közvetett módszerrel történő vizsgálatát a betegből izolált MBT tenyészet beszerzése után végezzük, amely 30-45 napot vesz igénybe. A kemoterápia korrekciója ebben az esetben késleltetett jellegű, és általában már a kemoterápia intenzív szakaszának utolsó szakaszában történik. Az MBT gyógyszerrezisztenciáját jelenleg az abszolút koncentráció módszerével határozzák meg, amely azon alapul, hogy a Levenshtein-Jensen sűrű tápközegéhez standard koncentrációjú tuberkulózis elleni gyógyszereket adnak, amelyeket korlátozó koncentrációknak neveznek. Az izoniazid esetében ez 1 µg/ml, rifampicin 40 µg/ml, sztreptomicin 10 µg/ml, etambutol 2 µg/ml, kanamicin 30 µg/ml, amikacin 8 µg/ml, protionamid (ethionamid) / ml (0 mcxacin) tarivid) - 5 mcg / ml, cikloszerin - 30 mcg / ml és pirazinamid - 100 mcg / ml. A pirazinamiddal szembeni MBT gyógyszerrezisztencia meghatározását speciálisan elkészített, 5,5-5,6 pH-jú tojástápközegen végezzük. Az MBT-tenyészet akkor tekinthető stabilnak, ha 20-nál több telep nőtt a kémcsőben. Az MBT gyógyszerrezisztenciájának meghatározására közvetlen módszer alkalmazása lehetséges masszív baktériumkiválasztás mellett, és úgy történik, hogy a tesztanyagot tuberkulózis elleni gyógyszereket tartalmazó táptalajra oltják, az MBT-tenyészet előzetes izolálása nélkül. Eredményeit a 21-28. napon veszik figyelembe, ami lehetővé teszi a kemoterápia korábbi korrekcióját. A közelmúltban a gyógyszerrezisztencia gyorsított meghatározására az automatikus BACTEC - 460 TB rendszert használó radiometriás módszert alkalmaztak (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), amely lehetővé teszi az MBT gyógyszerrezisztencia kimutatását Middlebrook 7H20 folyékony tápközegben 8-8. 10 nap.
Kezelés.
A kemoterápiás sémát az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium 109. számú, 03.21.03-án kelt rendelete szerint kell megválasztani. Háromféle stratégia létezik a multirezisztens mikobaktériumokban szenvedő betegek kezelésére.
Az első stratégia a standardizált kezelés. A kemoterápiás sémát az adott régióban különböző betegcsoportok (új eset, betegség kiújulása stb.) gyógyszerrezisztenciájára vonatkozó reprezentatív adatok alapján dolgozzák ki. Az MDR-TB egyénre szabott kemoterápiás stratégiája az első és második vonalbeli gyógyszerekkel szembeni érzékenységi tesztek eredményein és a szedett TB-ellenes gyógyszerekről szóló korábbi ismereteken alapul. Az empirikus kezelési stratégia a kemoterápiás gyógyszerek kiválasztásánál figyelembe veszi az MDR MBT-ben szenvedő beteggel való érintkezést, mielőtt megkapná a saját gyógyszerérzékenységi eredményeit. Jelenleg sok tbc-program standardizált vagy empirikus kezelést alkalmaz, az egyénre szabott terápia felé haladva. Az MDR MBT-ben szenvedő betegek kemoterápiás sémája a kezelés két fázisát tartalmazza: intenzív terápiát és a kezelés folytatását. A kemoterápiának tartalmaznia kell legalább négy, leggyakrabban öt olyan gyógyszer kijelölését, amelyekkel szemben megmarad a gyógyszerérzékenység, és hisznek a gyógyszerek hatékonyságában. A gyógyszereket orvosi vagy speciálisan képzett személyzet közvetlen felügyelete alatt kell bevenni heti 6 napon keresztül. A gyógyszerek adagját a beteg súlyától függően határozzák meg. Az aminoglikozidok, polipeptidek, fluorokinolonok, etambutol, pirazinamid csoportjába tartozó gyógyszereket napi egy adagban kell bevenni. A másodvonalbeli gyógyszereket - protionamidot, cikloszerint és PAS-t - a fekvőbeteg-kezelés szakaszában, egyszer pedig a járóbeteg-kezelés során írnak fel, ha a beteg az összes gyógyszert egyszerre be tudja venni. Az intenzív terápiás szakasz injektálható aminoglikozid készítmény (kanamicin, amikacin vagy sztreptomicin) vagy polipeptid (kapreomicin) alkalmazását foglalja magában legalább 6 hónapos kezelésig 4-6 negatív tenyészetig, és ennek az antibiotikumnak a visszavonásával ér véget. A kezelés időtartama az „Irányelvek a gyógyszerrezisztens tuberkulózis programozott kezelésére” (WHO, 2008) ajánlásai szerint a bakteriális kiválasztódás közvetlen bakterioszkópiával történő megszűnése után 18 hónap. Figyelembe véve az MDR MBT-ben szenvedő betegek kemoterápia felírásának fenti elveit, a kemoterápiás kezelési rendhez szükséges gyógyszereket az alábbiak szerint kell kiválasztani:
1. Az első vonalbeli gyógyszereket, amelyekre az érzékenység megmarad, be kell venni a kemoterápiás rendbe. A pirazinamid érzékenység vizsgálatához speciális technikákra van szükség, amelyeket a regionális referencialaboratóriumokban ritkán alkalmaznak, ezért a pirazinamid mindig szerepel a kemoterápiás kezelésben, de nem számít bele az 5 ismert gyógyszerérzékenységű gyógyszer közé. Az etambutol szerepel a kemoterápiás kezelésben, ha az MBT gyógyszerérzékenysége megmarad rá.
2. Az injekciós gyógyszer kiválasztása a nagyobb hatékonyságon, a mellékhatások meglétén és a gyógyszer költségén alapul. A sztreptomicin a leghatékonyabb, ha az MBT érzékeny rá. Olcsó gyógyszer a kanamicin, amely keresztrezisztens az amikacinnal. Más injektálható készítményekkel összehasonlítva a kapreomicint részesítik előnyben, mivel a betegek alacsony százalékban rezisztensek ezzel a polipeptiddel szemben, és kevesebb mellékhatása van. Ugyanakkor az egyik legdrágább gyógyszer.
3. A levofloxacin a legelőnyösebb tuberkulózis elleni gyógyszer a fluorokinolonok közül hatékonyságát és költségét tekintve. Jelenleg ezt a fluorokinolont gyakran használják tuberkulózis kezelésére MDR MBT-vel, miközben a mikobaktériumok érzékenyek az ofloxacinra. Megfelel a költség és a hatékonyság paramétereinek.
4. A tuberkulózis elleni szerek negyedik csoportjából kettő vagy mindhárom bakteriosztatikus gyógyszert alkalmaznak a kezelésben: prothionamid, cycloserine, PAS.
Így a több gyógyszerrel rezisztens betegek kemoterápiás rendje gyakran szabványosított. Az intenzív terápia szakaszában 6 gyógyszerből áll. A folytatási szakaszban az MDR MTB-ben szenvedő betegek legalább 12 hónapig injektálható gyógyszer nélküli kemoterápiát kapnak, így a kezelés teljes időtartama 24 hónap.
A kezelés időtartama alatt a köpet havonta kétszer MBT-re vizsgálják közvetlen bakterioszkópiával és tenyésztéssel. A tuberkulózis elleni szerek mellékhatásainak nyomon követésére az intenzív terápiás szakaszban havi kreatinin-, szérum-kálium- és audiometriás vizsgálatokat végeznek. A kezelés teljes időtartama alatt havonta elvégzik a vér, a vizelet, a bilirubin, a transzaminázok, a húgysav és az elektrokardiográfia általános elemzését. A pajzsmirigy-stimuláló hormon első vizsgálatát 6 hónapos kezelés után végzik el, majd 3 havonta megismétlik a kemoterápia végéig.
Az MDR MVT-ben szenvedő betegek nyilvántartási és bejelentési rendszere szükséges a gyógyszerrezisztenciával járó mikobaktériumok terjedésének megelőzésének és az MBT-vel szembeni széles körű, teljes rezisztencia kialakulásának nyomon követéséhez. A kezelés hatékonyságának nyomon követésére MDR MDR kezelési kártyát használnak, amelyen rögzítik, hogy melyik betegcsoportból diagnosztizáltak MDR-t, a bakteriális kiürülést, az egyes MBT-tenyészetek gyógyszerérzékenységének meghatározását, valamint a kezelés eredményeit. Információs rendszerre van szükség a mikobaktériumokkal szembeni gyógyszerrezisztens összes beteg pontos regisztrálásához, ezért fontos az új esetekből, a betegség visszaeséséből származó betegek regisztrálása a megszakított kemoterápiás kúra utáni kezelés, az eredménytelen első kúra utáni csoportból. kemoterápia után és egy ismételt hatástalan kemoterápia után. Fontos a HIV-vel és MDR MVT-vel egyidejűleg fertőzött betegek nyilvántartása, mivel ebben a betegcsoportban a kezelés hatékonysága rendkívül alacsony, és sürgős intézkedésekre van szükség a tuberkulózis HIV-fertőzöttek körében történő terjedésének megakadályozására, valamint a immunhiányos vírus a tuberkulózisos betegek körében. Az MDR MVT-ben szenvedő betegek kezelésének eredményeit 24 hónapos kezelés után határozzák meg, és megfelelnek az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium 50. számú, 2004. február 13-án kelt rendeletében feltüntetett eredményeknek: hatékony kemoterápia, mikroszkóppal megerősítve. , köpetkultúra és klinikai és radiológiai módszerek; a kemoterápia hatástalan lefolyása, amelyet mikroszkóppal, köpetkultúrával és klinikai és radiológiai módszerekkel igazolnak; a kemoterápia megszakítása; tuberkulózis okozta halál; a beteg kiesett; tuberkulózist diagnosztizáltak.
A multirezisztens tuberkulózis diagnosztizálásának és kezelésének problémájának fontossága nemcsak terjedésének megelőzésében rejlik, hanem a kiterjedt és teljes gyógyszerrezisztenciával járó esetek kialakulásának megelőzésében is, amelyek kezelési stratégiája nem lesz megfelelő. az elkövetkező években, az új tuberkulózis elleni gyógyszerek megjelenése előtt.
Ugyanilyen fontos feladat az újonnan diagnosztizált tüdőgümőkóros betegek helyes kezelése 4-5 fő tuberkulózis elleni gyógyszer kombinációjával mindaddig, amíg az MBT gyógyszerrezisztencia adatait meg nem szerzik. Ezekben az esetekben jelentősen megnő annak a valószínűsége, hogy az MBT elsődleges gyógyszerrezisztenciája esetén is 2 vagy 3 kemoterápiás gyógyszer, amelyekre az érzékenység megmarad, bakteriosztatikus hatást fejt ki. Az, hogy a ftiziáterek nem tartják be a bizonyítékokon alapuló kombinált kemoterápiás sémákat az újonnan diagnosztizált betegek kezelésében, és mindössze 3 kemoterápiás gyógyszer kijelölése a legtöbb esetben súlyos orvosi hiba, ami végső soron másodlagos MBT gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezet. . A gyógyszerrezisztens MBT jelenléte tüdőtuberkulózisban szenvedő betegben jelentősen csökkenti a kezelés hatékonyságát, krónikus és gyógyíthatatlan formák megjelenéséhez, egyes esetekben halálhoz vezet. Különösen súlyosak a multirezisztens MBT okozta tüdőelváltozások, amelyek legalább izoniaziddal és rifampicinnel szemben rezisztensek, pl. a fő és legaktívabb tuberkulózis elleni gyógyszerekre. Az MBT multidrog rezisztenciája a bakteriális rezisztencia messze legsúlyosabb formája, és az ilyen mikobaktériumok által okozott specifikus tüdőelváltozásokat multidrug rezisztens tüdőtuberkulózisnak nevezik. Az MBT gyógyszerrezisztencia nemcsak klinikai és epidemiológiai, hanem gazdasági jelentőséggel is bír, mivel az ilyen betegek kezelése sokkal drágább, mint a fő kemoterápiás gyógyszerekre érzékeny MBT-s betegek kezelése. A gyógyszerrezisztens tüdőtuberkulózis kezelésének fejlesztése a modern ftiziológia egyik kiemelt területe. A tüdőtuberkulózis krónikus formáiban szenvedő betegek hatékony kemoterápiájára, ahol multidrog rezisztencia áll fenn az MBT-vel szemben, tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerek kombinációit alkalmazzák, beleértve a pirazinamidot és az etambutolt, amelyekkel szemben lassan és meglehetősen ritkán alakul ki másodlagos gyógyszerrezisztencia. Minden tartalék gyógyszer meglehetősen alacsony bakteriosztatikus aktivitással rendelkezik, ezért a krónikus rostos-cavernosus tüdőtuberculosisban és a multirezisztens MBT-ben szenvedő betegek kemoterápia teljes időtartama legalább 21 hónap. A tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerekkel folyamatban lévő kemoterápia hatásának hiányában sebészeti kezelési módszerek, terápiás mesterséges pneumothorax vagy pneumoperitoneum alkalmazása lehetséges. A sebészeti beavatkozást a mikobaktérium-populáció lehető legnagyobb csökkentése után kell elvégezni, mikroszkóppal vagy köpettenyésztéssel meghatározott módon. A műtét után ugyanazt a kemoterápiás sémát kell folytatni legalább 18-20 hónapig. A terápiás mesterséges pneumothoraxot legalább 12 hónapig folytatni kell multirezisztens tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél. A gyógyszerrezisztens tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésének hatékonyságának növelése nagymértékben függ a kemoterápia időben történő korrekciójától és a tuberkulózis elleni gyógyszerek alkalmazásától, amelyekre az érzékenység megmarad. A gyógyszerrezisztens és különösen a multirezisztens tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésére tartalék gyógyszerek alkalmazása szükséges: protionamid (etionamid), amikacin (kanamicin), ofloxacin. Ezek a gyógyszerek, ellentétben a főbbekkel (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol, sztreptomicin), sokkal drágábbak, kevésbé hatékonyak és számos mellékhatással rendelkeznek. Csak speciális TB-létesítmények számára legyenek elérhetőek.
A ftiziátriai környezetben napjainkig megalapozott az a felfogás, hogy a gyógyszerrezisztencia terjedése a folyamatban lévő tuberkulózis elleni tevékenység hatékonyságának szerves jellemzője. A gyógyszerrezisztencia terjedésének okai a járványfolyamat különböző szintjeihez kapcsolódnak, és a kezelési és prevenciós tevékenységek megszervezésének különböző szintjein kezelhetők. A Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciájának monitorozása elengedhetetlen része e fertőző betegség terjedésének megfékezésének. Ezt a fogalmat meglehetősen széles körben értelmezik, azonban a kórokozó gyógyszerrezisztenciájáról összegyűjtött statisztikai adatok nem tükrözik a fennálló probléma mélységét. Ezenkívül az Orosz Föderációban a gyógyszerrezisztens tuberkulózis megfigyelésének megszervezésére vonatkozó egységes elvek jelenlegi hiánya a valós kép torzulásához és a különböző régióktól kapott információk összehasonlíthatatlanságához vezet. 1999 óta bevezetik az állami statisztikai adatszolgáltatásba a multidrug rezisztencia (MDR) terjedésének mutatóját az újonnan diagnosztizált betegek körében. A mai napig azonban nem került kialakításra az ilyen betegek nyilvántartásba vételének és nyilvántartásának szabályai, a gyógyszerrezisztens tuberkulózis területi prevalenciájának mutatóinak számítási szabályai, és nem kerültek felhasználásra a kutatási eredmények megbízhatóságát biztosító mechanizmusok. a szükséges mértékben. Az elmúlt 15 évben ismételten tanulmányozták a gyógyszerrezisztens tuberkulózis terjedését az Orosz Föderáció különböző régióiban. Az adatok területi elv szerinti vagy dinamikus összesítése azonban gyakorlatilag lehetetlennek bizonyult, mivel a tuberkulózis kórokozója gyógyszerrezisztenciájának monitorozásának megszervezésére nincsenek egységes elvek. A tuberkulózis kórokozójának gyógyszerrezisztencia mutatójának megbízhatósága három alapelv betartásán alapul: az alkalmazott fogalmak és fogalmak egységesítése, a területi gyógyszerrezisztencia indikátorainak számításához szükséges kiindulási adatok reprezentativitásának biztosítása, valamint a laboratóriumi adatok megbízhatósága. A fertőző folyamat leírásánál a legfontosabb fogalom az újonnan diagnosztizált tuberkulózisos betegből izolált kórokozó keringő törzsének rezisztenciája a diagnózis időszakában, i.e. a kezelés megkezdése előtt. Egy másik fontos fogalom a kórokozó kezelés során szerzett rezisztenciája. A gyakorlatban aktívan használják az elsődleges stabilitás fogalmát. Az elsődleges stabilitás elszámolására vonatkozó szabályok hiányában azonban ez a mutató nem hatékony. Az elsődleges rezisztencia fogalma kollektívá vált: magában foglalta az MBT valódi primer rezisztenciáját az újonnan diagnosztizált betegekben, valamint a kemoterápia során újonnan diagnosztizált betegek MBT gyógyszerrezisztenciáját (lényegében szerzett gyógyszerrezisztenciát). Szigorú kontroll hiányában gyakran olyan betegeket is figyelembe vettek, akiknek a kórelőzményében tuberkulózis elleni kemoterápia szerepel újonnan diagnosztizált betegek között. Sokszor kiderült, hogy a gyógyszerérzékenység területi prevalenciájáról a szervezeti és módszertani osztályokon gyűjtött, illetve a bakteriológiai laboratóriumokban nyert adatok nem esnek szignifikánsan egybe az újonnan diagnosztizált betegek eltérő nyilvántartása miatt. Néha egyes területeken a statisztikai mutatók paradox értéket nyertek. Például az MDR-ben szenvedő betegek kezelésének hatékonysága magasabbnak bizonyult, mint az újonnan diagnosztizált betegeknél; A relapszusban szenvedő betegek MDR prevalenciája alacsonyabb volt, mint az újonnan diagnosztizált betegek körében. A kurátori látogatások és a ftiziáterekkel folytatott beszélgetések során kiderült, hogy esetenként klinikai eredmények határozzák meg a beteg MDR-státuszát (ún. „klinikai” rezisztencia), ami elfogadhatatlan az epidemiológiai mutatók meghatározásához. Így a tuberkulózis kórokozójának gyógyszerrezisztencia terjedésének mutatóinak kialakításakor szigorúan a szabályozó dokumentumokban leírt fogalmakat kell alkalmazni. A gyógyszerrezisztencia terjedésének leírására három kifejezéscsoportot használnak. Az első csoportba azok a betegek jellemzőire vonatkozó koncepciók tartoznak, akiknél gyógyszerrezisztencia vizsgálatokat végeznek. Ide tartoznak a tenyésztési módszerrel megállapított bakteriális kiválasztódású betegek:
Korábban nem kezelt beteg – kezelésre regisztrált újonnan diagnosztizált beteg, aki korábban nem, vagy egy hónapnál rövidebb ideje szedte a tuberkulózis elleni gyógyszert.
Korábban kezelt beteg az újrakezelésre regisztrált beteg, aki korábban egy hónapnál hosszabb ideig szedett tuberkulózis elleni gyógyszert.
A kemoterápia eredményének értékeléséhez a korábban kezelt betegek csoportját a következőkre osztják:
Korábban kezelt, visszatérő tuberkulózisban szenvedő beteg, és más esetekben ismételt kezelésre került sor.
A második csoportba azok a fogalmak tartoznak, amelyek az egy betegből izolált Mycobacterium tuberculosis törzseket jellemzik a gyógyszerérzékenységi tesztek eredményei szerint:
Az MBT gyógyszerrezisztenciája (DR MBT) a gyógyszerrezisztens MBT törzsek jelenléte az izolált tenyészetben.
Elsődleges gyógyszerrezisztencia – MBT-rezisztencia olyan újonnan diagnosztizált betegnél, akit korábban nem kezeltek, vagy aki egy hónapnál rövidebb ideig szedett TB-ellenes szereket (korábban nem kezelt betegekre vonatkozik).
Másodlagos gyógyszerrezisztencia – MBT-rezisztencia a tuberkulózis elleni terápia után egy hónapig vagy hosszabb ideig, a második kemoterápiás kúra regisztrálásakor (a korábban kezelt betegekre vonatkozik).
A kombinált gyógyszerrezisztencia egy olyan MBT-tenyészet jelenléte a páciensben, amely egynél több TB-ellenes gyógyszerrel szemben rezisztens, kivéve a multidrug rezisztenciát.
A kiterjedt gyógyszerrezisztencia (XDR) azt jelenti, hogy a betegnek olyan MBT-tenyészete van, amely rezisztens legalább izoniazidra, rifampicinre, ofloxocinra és valamelyik intravénás TB-ellenes gyógyszerre (kanomicinre vagy capriomycinre).
A gyógyszerrezisztencia spektruma az MBT jellemzője az egyes első és/vagy második vonalbeli tuberkulózisellenes szerekkel szembeni rezisztencia szempontjából.
A harmadik kifejezéscsoportba az adott területen keringő Mycobacterium tuberculosis populáció gyógyszerérzékenységének mutatói tartoznak. Ezek tartalmazzák:
Az elsődleges gyógyszerrezisztencia gyakorisága. A mutatót az újonnan diagnosztizált, elsődleges gyógyszerrezisztenciával rendelkező tuberkulózisos betegek számának aránya az összes újonnan diagnosztizált, gyógyszerérzékenységi vizsgálaton átesett beteg számához viszonyítva, és a tuberkulózis kórokozója populációjának epidemiológiai állapotát jellemzi.
A gyógyszerrezisztencia gyakorisága a korábban kezelt tbc-s esetek között. A mutatót a rezisztens MBT-tenyészetek számának és a gyógyszerrezisztencia szempontjából vizsgált törzsek számának arányaként számítják ki a sikertelen kemoterápia vagy relapszus után ismételt kezelésre regisztrált betegeknél. Valójában ez a megszerzett rezisztencia mutatója a betegek újbóli kezelésre történő regisztrációjakor.
A multidrug és extenzív gyógyszerrezisztencia gyakoriságát hasonló módon számítják ki kiválasztott betegcsoportokra (újonnan diagnosztizált, korábban kezelt betegek és korábban kezelt relapszusos betegek)
Megjegyzendő, hogy a fenti kifejezéseket a nemzetközi gyakorlat elfogadja és használja (az Egészségügyi Világszervezet, a Tuberkulózis és Tüdőbetegségek Elleni Nemzetközi Unió, a Zöld Fény Bizottság stb.), ami lehetővé teszi az összehasonlítható eredmények elérését és az azonosságban való tartózkodást. kutatási formátum. Meg kell jegyezni, hogy a laboratórium által az epidemiológiai mutatók kiszámításához kapott összes gyógyszerérzékenységi eredmény közül csak a diagnosztikai anyagból a beteg kezelésre történő regisztrációját követő első hónapban kapott eredményeket veszik figyelembe. Általában azt feltételezik, hogy a területre vonatkozó összes gyűjtött adat figyelembevétele reprezentatívnak számít, de az MBT gyógyszerérzékenységi mutatók meghatározásakor ez nem mindig igaz.
Először is, az adatgyűjtés többlépcsős folyamata miatt a valós járványfolyamatok torz formában jelennek meg (a bakteriális kiválasztók kimutatásának hatékonysága legjobb esetben 70%, gyakran kevesebb, mint 50%, a gyógyszerrezisztencia vizsgálati lefedettsége 70 Az összes bakteriális kiválasztódás 90%-a, ráadásul a gyógyszerérzékenységi vizsgálatok eredményei a laboratóriumi munka minőségének a következményei, amelyeket gyakran nem ellenőriznek).
Másodszor, a gyakorlatban a baktériumok kiválasztására és a gyógyszerérzékenységre vonatkozó adatok hiányát általában negatív vizsgálati eredményekkel azonosítják.
Harmadszor, az Orosz Föderációt alkotó jogalany területén a bakteriális kiválasztók kimutatása általában nem egységes, ezért előfordulhat, hogy az ilyen adatoknak a gyógyszerérzékenység elterjedtségének figyelembevétele érdekében történő megjelenítése nem tükrözi a valós epidemiológiai folyamatokat. A kiindulási adatok reprezentativitása elvének be nem tartása az MDR tuberkulózis prevalenciájának értékeinek természetellenes szóródásához vezet Oroszország különböző régióiban, amint az az elmúlt évek statisztikai jelentéseiben is látható.
Például 2006-ban az MDR-eloszlás 3%-tól (Szmolenszk, Kurszk, Amur régiók, Krasznodari terület) 80%-ig (Evenki Autonóm Okrug) terjedt. A fentiek tükrében a területi mutató számításakor egy spontán módon nyert betegmintából másodlagos mintát kell képezni az egyes körzetekből származó betegek egységes reprezentációja (kerületenkénti reprezentativitás) elve szerint. Ez a gyakorlatban a következőket jelenti. Először is ki kell számítani a kvótákat az elemzésbe bevont betegek számára az egyes körzetekre (ahol bakteriológiai vizsgálatokat végeznek) a körzetek előfordulási aránya és a kimutatott baktériumok száma alapján. Vagyis a gyógyszerrezisztencia területi mutatójának kiszámításához másodlagos mintát kell képezni a gyógyszerrezisztencia meghatározásának összes rendelkezésre álló eredményéből. A legalacsonyabb baktériumürítővel rendelkező területen az összes elvégzett vizsgálat elfogadható eredménye szerepel az indikátorok számításában. A többi körzetben a kvóták kiszámítása az összes körzet betegeinek egyenlő arányú képviselete elve szerint történik. Ebben az esetben a mutatók számításába bevont vizsgálatok teljes száma kevesebb lesz, mint a rendelkezésre álló gyógyszerérzékenységi eredményekkel rendelkező betegek száma. A területi mutató számítási mintájában az eredmények a pozitív eredmények arányának megfelelően szerepelnek. Tegyük fel például, hogy egy adott régió három körzetében 50, 70 és 100 beteg/100 ezer lakosra jut a tuberkulózis incidenciája, míg a legmagasabb incidenciájú körzetben a legkisebb. Tegyük fel, hogy ezeken a területeken 70, 50 és 40 beteget mutattak ki, míg a bakteriális kiválasztók száma 40, 40 és 20 fő (3. táblázat).
3. táblázat
Példa a gyógyszerrezisztencia területi mutatójának kiszámítására újonnan diagnosztizált betegek körében
|
Morbiditás (100 ezer lakosra) |
|||
|
Az azonosított betegek száma |
|||
|
Baktériumkiválasztók száma |
|||
|
Gyógyszerrezisztens betegek száma |
|||
|
A tesztek teljes száma |
|||
|
Pozitív tesztek száma |
|||
|
LU jelző A reprezentativitás elvének megfelelően 31,8% A reprezentativitás elvének betartása nélkül 21% |
|||
A legkevesebb baktériumkiválasztót a harmadik régióban találtuk, így a kvótaszámítás a harmadik régióban talált arányok alapján történik. Így 100-as incidenciaszintnél 20 baktérium-kiválasztót, majd 50-es előfordulási szintnél 10 baktérium-kiválasztót, 70-es előfordulási szintnél 14 baktérium-ürítőt kell figyelembe venni. A figyelembe vett gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredmények között meg kell tartani a régiónkénti pozitív arányt. Azaz az első körzetben a pozitív és negatív teszteredmények 1:7 aránya mellett 1 pozitív és 9 negatív eredményt fog tartalmazni a kvóta. A második körzetben, ha a pozitív és negatív teszteredmények aránya 3:16, akkor a kvóta 3 pozitív és 11 negatív eredményt tartalmaz. Ekkor az adatok körzetenkénti reprezentativitása elvének betartásával kapott gyógyszerérzékenységi területi mutató értéke harmadával haladja meg az összes összegyűjtött vizsgálati eredmény alapján becsült értéket. Ez a megközelítés biztosítja a szövetségi és területi tuberkulózisellenes intézmények szervezeti és módszertani osztályainak vezető szerepét a tuberkulózis kórokozója gyógyszerrezisztencia terjedésének mutatóinak nyomon követésében. A területi reprezentativitást figyelembe kell venni az újonnan diagnosztizált betegek mutatójának értékeléséhez. A területi reprezentativitás figyelembevételének célszerűsége a korábban kezelt betegek DR-indexének értékelése során külön vizsgálat tárgyát kell, hogy képezze, mivel az MBT tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni szerzett rezisztenciája sokkal inkább függ a kezelés minőségétől, mint az a jellemző. a járványügyi helyzet. A bakteriológiai laboratóriumok számára ez egy további lépést is jelent az eredmények osztályozásában. Címkékkel kell ellátni azokat az eredményeket, amelyeket a szervezeti és módszertani osztályok be tudnak építeni a másodlagos mintába a gyógyszerrezisztencia területi mutatóinak kiszámításához. Ide csak azok az eredmények tartoznak, amelyek megfelelnek a laboratóriumi kutatások megbízhatóságának biztosítására vonatkozó követelményeknek. Ez a szabályok betartását jelenti:
Ne vegye figyelembe a gyógyszerérzékenységi eredményeket, amikor az MBT-növekedés kezdeti beoltáskor kisebb, mint 5 cfu, mert ilyen számú kifejlett telep esetén a rezisztencia eredmények nem elég pontosak, és nagyon sok esetben (gyógyszertől függően 10-30%) nem egyezik a gyógyszerérzékenység újbóli tesztelésekor.
Ne vegye figyelembe a gyógyszerérzékenységi eredményeket MBT kritikus érzékenység esetén (amikor a tuberkulózis elleni gyógyszerrel ellátott csövön a növekedés megközelíti a 20 CFU-t), ami szintén nagy hibákhoz vezet az ismételt gyógyszerérzékenységi tesztekben (akár 25%).
Az adatok reprezentativitása nemcsak ellenőrzött mennyiségüket jelenti, hanem azt is, hogy minden régióban egységes beszerzési eljárást kell betartani. A kiindulási adatok gyűjtését a körzeti tuberkulózis-ambulanciákban és mikrobiológiai laboratóriumokban kell elvégezni, amelyek alapján a betegek ellátása történik. A betegek MBT gyógyszerérzékenységének vizsgálatát az indikátorok kialakítása érdekében elsősorban a központi területi (regionális) laboratóriumokban kell elvégezni, valamint a tenyészetek faji azonosítását minden beteg számára.
A laboratóriumi adatok megbízhatóságát biztosító rendszer egy többszintű koordinált rendszer a szervezeti, laboratóriumi, statisztikai módszerek monitorozására. Ez a dokumentáció minőség-ellenőrzéséből, a kutatások laboratóriumon belüli minőségellenőrzéséből, a kutatás külső minőségellenőrzéséből, a statisztikai mutatók becsléseinek ellenőrzéséből áll.Hazánkban nem fordítanak kellő figyelmet a dokumentáció minőségének ellenőrzésére, bár az adatminőség biztosításának gyakorlata érvényesül. az egész világon elfogadott. Tartalmazza legalább: az összegyűjtött számviteli információk rendszeres egyeztetését a szervezeti és módszertani osztályokon, bakteriológiai laboratóriumokban területi szinten; általában 1 alkalommal 2-4 héten belül, az adatok mennyiségétől függően; területi nyilvántartás vezetése az összes MDR-ben és XDR-ben szenvedő betegről; a továbbított adatok szelektív ellenőrzése szövetségi és regionális szinten (az MDR-ben és XDR-ben szenvedő betegek listáinak szelektív ellenőrzése, valamint az érzékeny és rezisztens MBT-tenyészetekkel rendelkező betegek néhány mintája). A laboratóriumi vizsgálatok minőségére vonatkozó szigorú követelmények hiánya miatt az eredmények megbízhatósága esetenként nem értékelhető objektíven. Hivatalos adatok szerint több mint 380 mikrobiológiai laboratóriumban végeznek vizsgálatokat a tuberkulózis kórokozójának tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni érzékenységére, ugyanakkor különböző laboratóriumokban alkalmaznak olyan módszereket, amelyek eredményei nem feltétlenül hasonlíthatók össze Egyéb. Az MBT gyógyszerérzékenységére vonatkozó laboratóriumi adatok sok esetben a laboratóriumi szabványok betartása nélkül készülnek, a laboratóriumi vizsgálatok minőségére vonatkozó formai követelményeken túlmenően figyelembe kell venni a vizsgálati módszerek azon sajátosságait, amelyek objektíve nem teszik lehetővé a vizsgálatok szükséges pontossága (95%). Ez mindenekelőtt az oligobacilláris betegeket érinti, akiket ki kell zárni a gyógyszerrezisztencia területi mutatóinak számításából. A kurátori látogatások és kérdőívek során végzett laboratóriumi felmérések szerint a bakteriológiai laboratóriumokban az MBT gyógyszerérzékenység meghatározására használt készítmények kritikus koncentrációi az egyik és a másik irányban is kétszer eltértek az ajánlott szabványoktól. Megállapítást nyert, hogy a legtöbb laboratóriumban nem tartják be a vizsgálatokhoz használt gyógyszerek hígításának kiszámítására vonatkozó szabályokat, ami az eredmények torzulásához vezet. Annak érdekében, hogy ne lépje túl a megadott mérési hibát, szükséges:
biztosítsa a gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredmények pontosságát, legalább 95%-os egyezést az izoniazid és rifampicin tesztek között, és legalább 85%-os egyezést az etambutol és a streptomycin vizsgálati eredményei között, amihez biztosítani kell, hogy a laboratórium rendszeresen részt vegyen a külső minőségértékelési ciklusokban. tanúsított kultúrák MBT tesztpaneljén;
a hiba minimalizálása az MBT DR laboratóriumi meghatározásában (legfeljebb 5% az MDR-t mutató MTB törzsek esetében), függetlenül az alkalmazott módszertől, amelyhez a DR MBT vizsgálatait a lehető legnagyobb mértékben centralizálni kell. Mindazonáltal minden laboratóriumnak részt kell vennie a külső minőségértékelési ciklusokban.
Nyilvánvalóan minden régióban az MBT-gyógyszer-érzékenység laboratóriumi vizsgálatait egységes, szabványosított módszertan szerint kell elvégezni, és főként a szövetségi tantárgyak szakiskoláinak területi vezető laboratóriumaiban. A laboratóriumi vizsgálatok minőségi problémájának jelentőségét az MBT gyógyszerérzékenység meghatározására szolgáló módszer összetettsége határozza meg. A páciens köpetének kinyerésének eljárásától a bakteriológiai laboratóriumnak az izolált MBT-tenyészet érzékenységére vagy stabilitására vonatkozó következtetéséig számos különálló, egymást követő eljárást hajtanak végre. Mindegyiknek megvan a saját hibalehetősége. A felhalmozott hiba a vizsgálati eredmény kézhezvételére jelenleg körülbelül 30%. A legjobb esetben a laboratóriumi munka minőségétől függő hibák kiküszöbölésekor 10%-os lesz a halmozott hiba, sőt, a különböző tbc-ellenes gyógyszereknél 12-17%-os hibaszint tekinthető elérhetőnek (4. táblázat).
4. táblázat
A halmozott hiba kialakulása egy betegből vett minta gyógyszerrezisztenciájának meghatározásakor
|
Eljárások (és hibaforrások) |
Hiba valószínűsége, % |
||
|
Valós helyzet |
Ideális helyzet |
Elérhető helyzet |
|
|
1 Diagnosztikai anyag elkészítése (a szennyezőanyagok koncentrációjának pontatlansága) |
|||
|
2 Nem szabványos táptalajok használata (érzékeny és rezisztens növények eltérő vetése) |
|||
|
3 Hőmérséklet-szabályozás (terméskiesés) |
|||
|
4 Kémcsövek előkészítése tápközeggel és tuberkulózis elleni gyógyszerekkel (a táptalaj és a reagensek minősége, a koncentráció pontatlansága) |
|||
|
5 Az oligobacillus tenyészetek számbavétele (minden tenyészet tekintetében) |
|||
|
6 A kritikus érzékenységű tenyészetek számbavétele (minden teszt tekintetében |
|||
|
Halmozott hiba (%) |
|||
A vizsgált helyzet hangsúlyozza annak fontosságát, hogy biztosítsák a bakteriológiai laboratóriumok magas színvonalú munkáját és a mikobaktériumok gyógyszerérzékenységének vizsgálatát. A gyógyszerérzékenységre vonatkozó laboratóriumi adatok minőségének biztosítása érdekében az ország minden régiójában szükséges a laboratóriumi vizsgálatok folyamatos minőségellenőrzésének garantált rendszerének kialakítása a szakiskolák bakteriológiai laboratóriumai számára. A kutatás minőségellenőrzését minden szinten el kell végezni. Minden bakteriológiai laboratóriumnak belső és külső minőségértékelési vizsgálatokat kell végeznie. A laboratóriumi vizsgálatok minőségének külső értékelését mind az MBT-törzsek egyetlen referencia-panelje alapján, mind pedig a tenyészetek szelektív ellenőrzése révén kell elvégezni. A tanulmányok minőségének külső értékelésének nem megfelelő eredményei esetén az átlagos orosz mutatók kiszámítását kétszer kell elvégezni: az Orosz Föderáció alanyaiban végzett tanulmányok eredményeinek figyelembevételével és anélkül, amelyekben ilyen eredmények születtek. szerezték meg. A szövetségi szintű laboratóriumi kutatás minőségének biztosításához állandó külső minőség-ellenőrzési rendszerre van szükség, amely integrálva van a tuberkulózis laboratóriumi diagnosztikájának nemzetközi minőségértékelési rendszerébe. Az a jelenlegi gyakorlat, hogy általános bakteriológusok készítenek MBT-tenyészetek tesztpanelt az FSVOK-hoz kellő ftiziobakteriológiai tapasztalat hiányában, bizonyos szisztémás hibákhoz vezet a gyógyszerérzékenység meghatározására szolgáló más módszerek alkalmazása, a táptalaj készítésére vonatkozó szabályok be nem tartása következtében. , MBT kultúrák újravetése stb. Ezenkívül a felügyelő laboratóriumokat megfosztják attól a lehetőségtől, hogy segítséget nyújtsanak ebben a munkarészben. Így az MBT prevalencia ráta értékelésének megbízhatósága érdekében az indikátorképzési technológia szigorú betartása szükséges. Ma ez azt jelenti, hogy számos kiegészítésre van szükség a tuberkulózis elleni szolgálat megszervezésében. További funkciókat kell bevezetni a szervezeti és módszertani osztályok, valamint a bakteriológiai laboratóriumok számára mind a tuberkulózis elleni vezető intézményekben, mind a szövetségi szakosodott kutatóintézetekben. A reprezentatív adatok gyűjtésének szabályait az Orosz Föderáció alanyai tuberkulózisellenes intézményeinek vezető szervezeti és módszertani osztályainak kell ellenőrizniük. E szabályok kidolgozását és végrehajtását a felügyelő szakkutató intézeteknek kell végezniük. Az egyes referencialaboratóriumok tevékenységének koordinálásához speciális egységes módszertani központra van szükség a kutatási minőség külső értékelésére. Célszerű egy ilyen módszertani központot megszervezni az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumában. A tuberkulózis kórokozójának gyógyszerrezisztencia-monitoring megszervezésére vonatkozó ezen elvek megvalósítása lehetővé teszi az MBT gyógyszerrezisztens formáinak terjedéséről reprezentatív adatok beszerzését, amelyek lehetővé teszik a korszerű kezelési technológiák bevezetésének lehetőségét, a multirezisztens tuberkulózisban szenvedő betegek kezelésének állami stratégiájának kidolgozása, a tuberkulózis elleni küzdelemben szerzett tapasztalatok és tapasztalatok felhasználásának előfeltételeinek megteremtése.a nemzetközi szervezetek lehetőségei.
A gyógyszerrezisztencia kialakulásának megelőzése.
Az MBT gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezető természetes mutációk megelőzésére szolgáló módszerek nem ismertek. A tbc-s betegek átgondolt és adekvát kezelése azonban minimalizálhatja a rezisztens MBT-törzsek kiválasztását, mind azoknál, akik először kezdik a kezelést, mind azoknál a betegeknél, akik már részesültek a kezelésben. A megfelelő kemoterápia megválasztása mellett feltétlenül szükséges a kezelési rend betartásának biztosítása. Végezetül nagyon fontos az MDR-TB terjedésének megakadályozása azok körében, akik MDR-TB-ben szenvedő betegekkel érintkeznek (vagy ennek lehetősége van).
A multirezisztens tuberkulózis diagnózisa. Az MDR-TB diagnózisának igazolására egyetlen mód a betegből izolált mikobaktérium tenyészet gyógyszerérzékenységének vizsgálata és legalább izoniaziddal és rifampicinnel szembeni rezisztencia bizonyítása.Minden betegnél javasolt az MBT érzékenységének vizsgálata izoniaziddal, rifampicinnel, etambutollal és sztreptomicinnel a kezelés megkezdése előtt. Ez biztosítja az összes MDR-tbc-s beteg azonosítását. Lehetőség szerint az elsődleges szűrésbe beépíthető más gyógyszerekkel, például kanamicinnel, ofloxacinnal és etionamiddal szembeni érzékenységi teszt is. Ha MDR-TB-t találnak, minden másodvonalbeli gyógyszerre érzékenységi vizsgálatot lehet rendelni. Ha a betegnél a kezelés során (mikroszkópos vagy köpettenyésztési eredmények alapján) továbbra is fennáll a bakteriális ürülés, vagy a tuberkulózis folyamatának klinikai és radiológiai progressziója figyelhető meg, az MBT gyógyszerérzékenységét újra kell vizsgálni. Ahol egy adott régióban korlátozottak a gyógyszerérzékenységi vizsgálat forrásai, célszerűbb az egyéni indikációk alapján szelektíven megközelíteni a gyógyszerérzékenységi vizsgálatot. Ilyen esetekben csak MDR-TB gyanús betegek köpetmintáját küldik tenyésztésre, majd rezisztencia vizsgálatra. Betegcsoportok, akiknél ez a megközelítés hasznos lehet:
Korábban tbc miatt kezelt betegek
Azok a betegek, akik kapcsolatba kerültek olyan beteggel, akinek MDR-TB-t diagnosztizáltak.
Olyan tbc-s betegekkel érintkező betegek, akik közvetlen megfigyelés alatt (DOT) haltak meg a kezelés során.
Egészségügyi dolgozók.
HIV-fertőzött betegek
Azok a betegek, akiknek a köpetmikroszkópos vizsgálata 4 hónapos kezelés után is pozitív marad (vagy ismét pozitív lesz).
Betegek a börtönben
Az MBT gyógyszerérzékenységi vizsgálatok megbízható eredményei az MDR-TB optimális kezelésének alapját képezik. Sok regionális laboratórium csak az első vonalbeli gyógyszerekkel szemben képes vizsgálni a gyógyszerérzékenységet (H, R, E, S). A második vonalbeli érzékenységi vizsgálatot általában erre szakosodott központokban vagy nemzetközi referencialaboratóriumokban végzik. Minden laboratórium megköveteli az eredmények rendszeres minőségellenőrzését.
Bibliográfia.
Tuberkulózis (9)
Teszt >> Orvostudomány, egészségMég a betegek elkülönítését is meg kell szervezni gyógyászatilag fenntartható formák tuberkulózis", - nyilatkozta az egészségügyi főorvos ... a megelőzés, diagnosztikai módszerek sokféleségét, kezelésés rehabilitáció nál nél tuberkulózis, amely magában foglalja a megvalósítás fejlesztését ...
Tuberkulózis belek és Tuberkulózis mesenterialis nyirokcsomók
Absztrakt >> Orvostudomány, egészségügyEz a jelenlétnek köszönhető gyógyászatilag-fenntartható mikobakteriális mutánsok. Hosszú kemoterápiás tanfolyamokra. Kezelés tuberkulózis a bélürítést ... a leghatékonyabb kezelési rend szerint kell végezni kezelés tuberkulózis bél naponta recepció izoniazid és...
Gyógyászati szaponint tartalmazó növényi alapanyagok
Absztrakt >> Történelem... gyógyászati nyersanyagok. Alkalmazási probléma gyógyászati termelésben lévő növények gyógyászati ... nál nél vízzel összerázva, mint a triterpén szaponinok jelenléte esetén, kialakul fenntartható... használt nál nél kezelés szív... nál nél egyes formák tuberkulózis ...
Balabanova Ya.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova S.M., Melentiev A.S., Kryukova E.G., Fedorin M. M., Golyshevskaya V.V., Shilova I. Drobnevsky F. A gyógyszerrezisztencia kockázati tényezőinek elemzése polgári és büntetés-végrehajtási szektorban szenvedő betegeknél az oroszországi Szamarai régióban // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái. - 2005. - 5. sz. - S. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O.S., Mannsocker T. Az elsődleges gyógyszerrezisztencia észak-nyugati terjedése a négy adminisztratív territózisban Az Orosz Föderáció Szövetségi Kerülete // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái. - 2006. - 12. sz. - S. 9-12.
Belyakov V.D. Járványfolyamat (elmélet és vizsgálati módszer).- L.: Medicina, 1964.- 238 p.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. A tuberkulózis epidemiológiai mutatóinak kialakulásának problémái // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái. - 2008. - 7. szám - C. 8-14.
Beaglehole R. Az epidemiológia alapjai. KI. Genf, 1994.- S.1-16.
Vishnevsky B.I. A Tuberculosis Mikrobiológiai Laboratóriumának főbb irányai // Tuberkulózis: a diagnózis, a kezelés és a megelőzés problémái. - Szentpétervár, 2003. - S. 34-38.
Vlaszov V.V. Epidemiológia a modern Oroszországban // Az orvosi gyakorlat nemzetközi folyóirata. - 2001, 2. szám:. – P.27-29.
Vlaszov V.V. A diagnosztikai vizsgálatok hatékonysága. M: Medicine 1988. - 245 p.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. A tuberkulózis kórokozójának gyógyszerrezisztenciájának monitorozása Oroszországban 1979-1998. // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái - 2000. - 5. sz. –S.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. A tuberkulózis kórokozójának gyógyszerrezisztencia monitorozásának összetevői a lakossági tuberkulózis elleni ellátás országos programjának hatékonyságának felmérésére // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái - 2001. - 2. sz. –S.18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. A tuberkulózisellenes intézmények regionális bakteriológiai laboratóriumainak fő problémái // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái. - 2008. - 5. sz. - S. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. A Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciájának monitorozása az Orosz Föderáció régióiban // Tájékoztató levél (az alanyoknak 10-11/06-6013 számon küldve, 2007. május 18-án Roszdrav 2008). - 8s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. A tuberkulózis laboratóriumi diagnózisának optimalizálásának módjai. // A CDL vezetőjének névtára, 2008, 12. sz., S.17-28.
Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának 2003. március 21-i 109. számú rendelete "Az Orosz Föderációban a tuberkulózis elleni intézkedések javításáról"
Útmutató a fertőző betegségek epidemiológiájához. - T. 1. Szerk. AZ ÉS. Pokrovszkij. - M.: Orvostudomány, 1993. - 373 p.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. A Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciájának monitorozása a Mari El Köztársaságban // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái.- 2008.- №9. –S.13-26.
A multirezisztencia növekedése fordulattal fenyeget tuberkulózis a gyógyíthatatlanba...
V. Yu. Mishin, az orvostudományok doktora, professzor
RAMS Tuberkulózis Központi Kutatóintézet,
MGMSU, Moszkva
Milyen lehetőségei vannak a tüdőtuberkulózisnak a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatban?
Mi a fluorokinolonok szerepe a tüdőtuberkulózis kezelésében?
| Drog | Koncentráció, mcg/ml |
| Izoniazid | 1 |
| Rifampicin | 40 |
| Sztreptomicin | 10 |
| Etambutol | 2 |
| Kanamycin | 30 |
| Amikacin | 8 |
| Protionamid | 30 |
| Ofloxacin | 5 |
| Cikloserin | 30 |
| Pirazinamid | 100 |
Az első szakaszra jellemző a 2-3 hónapig tartó, négy-öt anti-TB gyógyszeres intenzív telített kemoterápia, amely a szaporodó mycobacterium populáció visszaszorulásához, számának csökkenéséhez és a gyógyszerrezisztencia kialakulásának megelőzéséhez vezet. Az első lépés izoniazidból, rifampicinből, pirazinamidból, sztreptomicinből és/vagy etambutolból álló gyógyszerek kombinációja.
A második szakaszt - kevésbé intenzív kemoterápiát - általában két vagy három tuberkulózis elleni gyógyszerrel hajtják végre. A második szakasz célja a megmaradt baktériumpopuláció befolyásolása, amely többnyire intracelluláris, a mikobaktériumok perzisztens formái formájában. Itt a fő feladat a megmaradt mikobaktériumok szaporodásának megakadályozása, valamint a tüdőben a reparatív folyamatok serkentése különböző patogenetikai szerek és kezelési módszerek segítségével.
A PTTL kezelésének ilyen módszeres megközelítése lehetővé teszi a 100% -os abacillációt a kombinált kemoterápia első szakaszának végére közvetlen orvosi felügyelet mellett, és a teljes kúra végére a tüdő üregeinek több mint 80% -os lezárását. újonnan diagnosztizált és visszatérő tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek körében.
Sokkal nehezebb a második variáns etiotróp kezelésének a kérdése, amelybe beleszámítjuk a gyógyszerrezisztens (DR) MBT által okozott LUTL-t egy vagy több anti-TB gyógyszerre és/vagy ezek kombinációjára. A LUTL különösen súlyos azoknál a betegeknél, akiknél többszörös LR MBT-ben szenvednek az izoniazid és a rifampicin, azaz a fő és leghatékonyabb TB elleni gyógyszerek esetében. Ezért az LUTL kezelésének hatékonyságának növelésére irányuló új koncepcionális utak keresése és az MBT LR-re gyakorolt specifikus hatásának korszerű módszertanának kidolgozása a modern phthisiology egyik legfontosabb és kiemelt területe.
Az LR MBT-ben PTP-vé történő kialakulása az egyik fő oka a nem kellően hatékony etiotróp kemoterápia kialakulásának. Azok a tuberkulózisos betegek, akik az MBT LR törzseit választják ki, hosszú ideig bakteriális kiválasztók maradnak, és másokat is megfertőzhetnek az LR kórokozójával. Minél nagyobb az LR MBT-t kiválasztó betegek száma, annál nagyobb a fertőzésveszély az egészséges egyének körében, és annál nagyobb az új tuberkulózisos esetek megjelenése, amelyek nem csak a fő, hanem a tartalék anti-TB gyógyszerekkel szemben is rezisztensek.
Az LR MBT jelensége nagy klinikai jelentőséggel bír. Szoros kapcsolat van a mikobaktérium-populáció mennyiségi változásai és az MBT számos biológiai tulajdonságában bekövetkezett változások között, amelyek közül az egyik az LR. Egy aktívan szaporodó baktériumpopulációban mindig van kis számú LR mutáns, aminek nincs gyakorlati jelentősége, de ahogy a kemoterápia hatására csökken a baktériumpopuláció, megváltozik az LR és a rezisztens MBT számának aránya. Ilyen körülmények között a főként rezisztens MBT szaporodása megtörténik, a baktériumpopuláció ezen része megnő. Ezért a klinikai gyakorlatban meg kell vizsgálni az MBT LR-jét, és össze kell hasonlítani a tanulmány eredményeit a tüdő tuberkulózisos folyamatának dinamikájával.
A WHO szakértőinek meghatározása szerint a LUTL olyan tüdőtuberkulózis esete, amelyben egy vagy több TB-ellenes gyógyszerrel szemben rezisztens MBT szabadul fel. Az Orosz Orvostudományi Akadémia Központi Tuberkulóziskutató Intézetének adatai szerint minden második újonnan diagnosztizált és korábban nem kezelt betegnél, akinek a köpetében tuberkulózis elleni gyógyszert találtak, LR-t mutattak az MBT-ellenes szerekre, míg 27,7%-uk rezisztenciát mutatott két fő tuberkulózis elleni gyógyszer - izoniazid és rifampicin. Krónikus fibrosus-cavernosus tuberkulózisban a másodlagos LR MBT gyakorisága 95,5%-ra nő.
Véleményünk szerint és koncepciónk alapja is, hogy az LR MBT okozta tuberkulózis kezelésének hatékonyságának növelése érdekében mindenekelőtt az LR MBT kimutatására gyorsított módszerek alkalmazása szükséges, ami lehetővé teszi. a kemoterápia időben történő megváltoztatása.
Az MBT gyógyszerrezisztencia vizsgálata jelenleg direkt és indirekt módszerekkel lehetséges.
Az LR MBT meghatározásának közvetlen módszerét a köpet szilárd táptalajra történő közvetlen beoltásával hajtják végre, bizonyos koncentrációjú TB-ellenes gyógyszerek hozzáadásával (lásd a táblázatot). Az MBT gyógyszerrezisztencia meghatározására szolgáló direkt mikrobiológiai módszer eredményeit a 21-28. napon veszik figyelembe, ami lehetővé teszi a kemoterápia ezen időszakon belüli korrekcióját.
Egy közvetett módszer az MBT gyógyszerérzékenységének meghatározására 30-60, esetenként akár 90 napot is igénybe vesz, mivel a köpet először szilárd táptalajra vetik, és csak az MBT-tenyészet megszerzése után vetik újra. média PTP hozzáadásával. Ugyanakkor a kemoterápia korrekciója késleltetett jellegű, általában már a kemoterápia intenzív szakaszának utolsó szakaszában.
A gyógyszerrezisztencia gyorsított meghatározására a közelmúltban radiometriás módszert alkalmaztunk a BASTEC-460 TV automatikus rendszerrel (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), amely lehetővé teszi az MBT gyógyszerrezisztencia kimutatását Middlebrook 7H10 folyékony közegben. 6-8 nap.
Ugyanilyen fontos az újonnan diagnosztizált tüdőgümőkóros betegek helyes kezelése és a modern kemoterápiás sémák alkalmazása, négy-öt fő tuberkulózis elleni gyógyszer kombinációjával a kezelés kezdetén az MBT gyógyszerrezisztencia eredményének megszerzéséig. Ezekben az esetekben jelentősen megnő annak a valószínűsége, hogy primer LR MBT jelenlétében is bakteriosztatikus hatást fejt ki két-három kemoterápiás gyógyszer, amelyekre az érzékenység megmarad. Az, hogy a ftiziáterek figyelmen kívül hagyják a bizonyítékokon alapuló kombinált kemoterápiás sémákat az újonnan diagnosztizált és visszaesett betegek kezelésében, és mindössze három TB-ellenes gyógyszer általuk történő kijelölése súlyos orvosi hiba, ami végső soron a vesebetegség kialakulásához vezet. legnehezebben kezelhető másodlagos LR MBT.
Az LR MBT jelenléte tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél jelentősen csökkenti a kezelés hatékonyságát, krónikus és gyógyíthatatlan formák megjelenéséhez, egyes esetekben halálhoz vezet. Különösen súlyosak a specifikus tüdőelváltozások azoknál a multirezisztens MBT-ben szenvedő betegeknél, akiknek többszörös LR-je van, legalábbis az izoniaziddal és a rifampicinnel, azaz a fő és legaktívabb tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szemben. Az LR MBT nemcsak tisztán klinikai és epidemiológiai, hanem gazdasági jelentőséggel is bír, mivel az ilyen betegek kezelése tartalék anti-TB gyógyszerekkel jóval drágább, mint a fő kemoterápiás gyógyszerekre érzékeny MBT-ben szenvedő betegek kezelése.
Ilyen körülmények között az LR MBT-t befolyásoló tartalék anti-TB gyógyszerek listájának bővítése lényeges és rendkívül fontos a LUTL-ben szenvedő betegek kezelésének hatékonyságának javítása érdekében. Ezenkívül egy nem specifikus bronchopulmonalis fertőzés hozzáadása a LUTL-hez jelentősen súlyosbítja a tüdőben egy specifikus folyamat lefolyását, ami további széles spektrumú antibiotikumok kijelölését teszi szükségessé. Ebben a tekintetben az olyan antibiotikumok alkalmazása, amelyek mind az MBT-t, mind a nem specifikus patogén bronchopulmonáris mikroflórát érintik, bizonyítékokon alapuló és megfelelő.
Ebben a tekintetben a fluorokinolonok csoportjába tartozó gyógyszer, mint az ofloxacin (tarivid), jól bevált Oroszországban. A lomefloxacint a tuberkulózis kezelésében még nem széles körben alkalmazott gyógyszerként választottuk, amely a rendelkezésre álló adatok alapján gyakorlatilag nincs mellékhatása, és ritkán alakul ki fertőző betegségek kórokozóinak LR.
A lomefloxacin (Maxaquin) a fluorokinolonok csoportjába tartozó antibakteriális gyógyszer. A hidroxi-kinolon-karbonsav-származékok többi képviselőjéhez hasonlóan a maxaquin is nagy aktivitást mutat a Gram-pozitív (beleértve a Staphylococcus aureus és a Staphylococcus epidermidis meticillinrezisztens törzseit) és Gram-negatív (beleértve a Pseudomonas) mikroorganizmusokat, beleértve a Mycobacterium tuberculosis különféle típusait is.
A Maxaquin hatásmechanizmusa a kromoszómális és plazmid DNS-giráz gátlása, amely enzim a mikrobiális DNS térszerkezetének stabilitásáért felelős. A mikrobiális sejt DNS-ének despirilizációját okozva a maxakvin az utóbbi halálához vezet.
A Maksakvin hatásmechanizmusa más, mint más antibakteriális szerek, ezért nincs vele szemben keresztrezisztencia más antibiotikumokkal és kemoterápiás gyógyszerekkel.
A tanulmány fő célja a maxakvin klinikai és mikrobiológiai hatékonyságának tanulmányozása volt destruktív LUTL-ben szenvedő betegek komplex kezelésében, akik LR MBT-t választanak ki izoniaziddal, rifampicinnel és más anti-TB gyógyszerekkel, valamint a tuberkulózis és a nem specifikus tuberkulózis kombinációjában. bronchopulmonalis fertőzés.
Felügyelet alatt 50 destruktív LUTL-ben szenvedő beteg volt, akik köpet LR MBT-vel izoniaziddal, rifampicinnel és számos egyéb TB-ellenes gyógyszerrel szekretáltak. Ezek a 20 és 60 év közöttiek alkották a főcsoportot.
A kontrollcsoportba 50, de destruktív tüdőgyulladásban szenvedő beteg is bekerült ugyanabban a korcsoportban, és az LR MBT-t az izoniazidhoz, a rifampicinhez és más TB-ellenes gyógyszerekhez rendelték. Ezeket a betegeket csak protionamiddal, amikacinnal, pirazinamiddal és etambutollal kezelték.
A főcsoport 47 betegénél és a kontrollcsoport 49 betegénél a mikrobiológiai módszerek a nem specifikus bronchopulmonalis fertőzés különböző kórokozóit mutatták ki a köpetben.
A főcsoport betegei közül disszeminált tuberkulózist 5 főnél, infiltratív - 12-nél, caseosus tüdőgyulladást - 7-nél, barlangos - 7-nél, fibro-barlangos tuberkulózist - 17 főnél találtak. A betegek többsége (45 beteg) kiterjedt tüdőtuberculosisban szenvedett, két lebenynél több elváltozással, 34 betegnek kétoldali folyamata volt. A főcsoport valamennyi betegénél kimutatták az MBT-t a köpetben, mind Ziehl-Nielsen mikroszkóppal, mind táptalajon végzett tenyésztéssel. Ugyanakkor MBT-jük rezisztens volt legalább az izoniazidra és a rifampicinre. Megjegyzendő, hogy minden beteget korábban ismételten és nem hatékonyan kezeltek a főbb anti-TB gyógyszerekkel, és specifikus folyamata visszatérő és krónikus jelleget öltött.
A klinikai képet a mérgezés tünetei uralták magas testhőmérséklet, izzadás, adynamia, gyulladásos vérváltozások, limfopénia, megnövekedett ESR akár 40-50 mm / óra. Meg kell jegyezni a betegség mellkasi megnyilvánulásainak jelenlétét - köhögés köpet, néha jelentős mennyiségű, nyálkahártya-gennyes, és a betegek felében - gennyes, kellemetlen szagú. A tüdőben bőséges hurutos jelenségek voltak hallhatók, finom, közepes, néha durván bugyborékoló nedves ralis.
A legtöbb betegnél a klinikai megnyilvánulások domináltak, amelyek inkább a nem specifikus bronchopulmonalis elváltozások (bronchitis, akut tüdőgyulladás, tályogképződés) képébe illeszkednek, gyakori és gyakorlatilag változatlan exacerbációkkal.
A nem specifikus fertőzés fő kórokozója a Streptococcus hemoliticus volt a betegek 15,3%-ában és a Staphilococcus aureus 15%-ában. A gram-negatív mikroflóra közül az Enterobacter cloacae az esetek 7,6%-ában érvényesült. Meg kell jegyezni a nem specifikus bronchopulmonalis fertőzés kórokozóinak nagy gyakoriságát.
Mind az 50 betegnél MBT-t találtak. 42 embernél bőséges baktériumürítést állapítottak meg. Minden betegnél az izolált MBT törzsek rezisztensek voltak izoniaziddal és rifampicinnel szemben. Ugyanakkor 31 betegnél az izoniaziddal és rifampicinnel szembeni MBT-rezisztenciát kombinálták más TB-ellenes szerekkel.
A maxaquin minimális gátló koncentrációját (MIC) a H37Rv és az Academia laboratóriumi törzseken, valamint 30 betegből izolált klinikai törzseken (izolátumokon) határoztuk meg, amelyek közül 12 izolátum volt érzékeny az összes főbb kemoterápiás gyógyszerre, 8 pedig rezisztens volt izoniazidra, rifampicinre. és sztreptomicin. Az in vitro kísérletekben az MBT laboratóriumi törzseinek növekedésgátlása az 57,6±0,04-61,8±0,02 mikron/ml zónában volt megfigyelhető, ami közel hétszerese a többi TB-ellenes gyógyszerre jellemző indikátoroknak.
Így a mikrobiológiai vizsgálatok során megállapították a maxakvin kifejezett bakteriológiai hatását az MBT-re, míg kifejezettebb hatást figyeltek meg gyógyszerérzékeny törzsekkel és izolátumokkal való érintkezéskor. A maxakvin megemelt koncentrációja esetén azonban a hatás akkor is észrevehető, ha multirezisztens MBT-nek van kitéve, amely rezisztens a fő APT-kkel szemben.
A főcsoport mind az 50 betegét Maxaquin-nal kezelték az általunk kifejlesztett egyéb tartalék gyógyszerekkel: protionamiddal, amikacinnal, pirazinamiddal és etambutollal.
A Maxakvin-t napi 800 mg-os dózisban írták fel szájon át egyszer reggel, más tuberkulózis elleni gyógyszerekkel együtt, hogy a vérben és a sérülésekben a maximális bakteriosztatikus koncentrációt hozzák létre. A maxakvin dózisát a mikrobiológiai vizsgálatok figyelembevételével választották meg, és megfelelt a MIC-nek, amelynél az MBT növekedése jelentős mértékben visszaszorult. A terápiás hatást egy hónap elteltével határoztuk meg – a nem specifikus patogén bronchopulmonáris mikroflóra, majd két hónap elteltével – a multirezisztens MBT-re gyakorolt hatás felmérése céljából. A tartalék kemoterápiás gyógyszerekkel végzett kezelés időtartama maxakvinnal kombinálva két hónap volt.
Egy hónapos komplex kezelés után a főcsoportba tartozó betegek állapotának jelentős javulását figyelték meg, ami a köpet mennyiségének csökkenésében, köhögésben és hurutos tünetekben nyilvánult meg a tüdőben, a testhőmérséklet csökkenésében, ill. a betegek több mint kétharmadában - normál számra.
Ekkorra minden betegnél a köpetben megszűnt a másodlagos patogén bronchopulmonalis mikroflóra növekedése. Ezenkívül 34 betegnél a Mycobacterium tuberculosis izolálásának tömege jelentősen csökkent. Szinte minden betegnek normalizált vérvizsgálata volt.
Meg kell jegyezni, hogy 28 betegnél röntgenfelvételen egy hónapos maxaquin-kezelést követően protionamiddal, amikacinnal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva a tüdő specifikus infiltratív elváltozásainak részleges reszorpcióját, valamint a pericavitáris gyulladásos reakció jelentős csökkenését figyelték meg. . Ez lehetővé tette a mesterséges pneumothorax alkalmazását ebben a szakaszban, amely kötelező módszer a LUTL kezelésében, és a második és nem kevésbé fontos részét képezi koncepciónknak, amely a destruktív tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésének hatékonyságát növeli, akik több gyógyszert választanak ki. - rezisztens MBT.
A tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerek maxaquinnal kombinált kombinációjának specifikus hatásának elemzésekor a multirezisztens MBT-n a főcsoport 50 betegének kezelésében a bakteriális kiválasztódás leállásának mutatójára összpontosítottunk, mind a köpet által. mikroszkóppal Ziehl-Nielsen szerint, és táptalajra oltva két hónappal a kemoterápia után.
A fő- és kontrollcsoportba tartozó betegeknél a bakteriális kiválasztódás leállásának gyakoriságának elemzése két hónapos kezelés után azt mutatta, hogy a maxakvint protionamiddal, amikacinnal, pirazinamiddal és etambutollal kombinációban kapó betegeknél a bakteriális kiválasztódás megszűnését a betegek 56%-ában érték el. esetek. A Maxakvin-t nem kapó betegek kontrollcsoportjában csak az esetek 30% -ában.
Meg kell jegyezni, hogy a főcsoport többi betegében ebben az időszakban az MBT-kiválasztás tömege jelentősen csökkent.
A kontrollcsoport 50 betegénél a tüdő helyi elváltozásainak involúciója is lassabb ütemben zajlott, és csak 25 betegnél sikerült a második hónap végére elérni a pericavitaris infiltráció részleges reszorpcióját és mesterséges pneumothorax alkalmazását. őket. A főcsoport 50 betegéből 39-nél alkalmaztak mesterséges pneumothoraxot 1,5-2 hónapon belül, és közülük 17-nél sikerült elérni a tüdőüregek záródását. A fennmaradó 11 beteget, akiknél kontraindikált mesterséges pneumothorax, ebben az időszakban készültek fel a tervezett műtéti beavatkozásra.
Az MBT maxakvinnal szembeni gyógyszerrezisztenciájának meghatározásakor két hónapos kezelést követően a főcsoportba tartozó betegeknél csak az esetek 4%-ában alakult ki másodlagos gyógyszerrezisztencia, amely egy két hónapos kemoterápia során alakult ki, ami végül a megszüntetését és pótlását igényelte. egy másik kemoterápiás gyógyszer, amelyre az MBT megőrizte érzékenységét.
A gyógyszert jól tolerálták. Csak egy betegnél egy hónapos használat után észlelték a "máj" transzaminázok átmeneti növekedését a májkárosodás klinikai megnyilvánulásainak hiányában. A májtesztek a gyógyszer abbahagyása nélkül normalizálódtak, amikor hepatoprotektorokat írtak fel.
A második hónap végére a betegek 4%-ánál jelentkeztek maxakvin intolerancia tünetei - dyspeptikus tünetek és dysbacteriosishoz társuló hasmenés, allergiás bőrmegnyilvánulások és eozinofília formájában, 32%-ig, ami a gyógyszer teljes megvonását eredményezte. . Minden más esetben a maxakvin napi két hónapos, napi 800 mg-os adagolásával nem észleltek mellékhatásokat.
A Maxakvin-kezelés befejezése után végzett kombinált kemoterápia tartalék gyógyszerekkel és ugyanazon betegek dinamikus monitorozása azt mutatta, hogy a köpet abacillációjában a második hónapra elért pozitív eredmény pozitív hatással volt a betegek kezelésének végső eredményére. LUTL-lel.
Így a maxakvin napi 800 mg-os dózisban történő alkalmazása protionamiddal, amikacinnal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva destruktív LUTL-ben szenvedő betegeknél, akik egyidejű nem specifikus bronchopulmonalis fertőzésben szenvednek, elegendő hatékonyságot mutatott széles spektrumú antibiotikumként, amely befolyásolja a Gram-negatív és Gram-pozitív mikroflóra, és a tuberkulózisos gyulladásra ható gyógyszer.
Maksakvin teljes bizalommal a tartalék páncéltörő szerek csoportjába sorolható. Hatékonyan hat nemcsak az összes tbc-ellenes szerre érzékeny MBT-re, hanem az izoniazidra és rifampicinre DR MBT-re is, ezért célszerű ilyen betegeknek felírni. Mindazonáltal a maxakvin nem tekinthető a fő gyógyszernek az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésében, tartaléknak kell maradnia, és csak LUTL és egyidejű nem specifikus bronchopulmonalis fertőzés esetén alkalmazható.
Az izoniazid esetében ez 1 μg / ml, a rifampicinnél - 40 μg / ml, a sztreptomicinnél - 10 μg / ml, az etambutolnál - 2 μg / ml, a kanamicinnél - 30 μg / ml, az amikacinnál - 8 μg / ml, a protionamid - 30 µg/ml, ofloxacin (tarivid) 5 µg/ml, cikloszerin 30 µg/ml és pirazinamid esetében 100 µg/ml.
Irodalom
1.
A tuberkulózis kezelése. Javaslatok a nemzeti programokhoz. KI. 1998. 77 p.
2.
Mishin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluorokinolonok a légúti tuberkulózis kezelésében // Russian Medical Journal. 1999. No. 5. S. 234-236.
3.
Javaslatok a tuberkulózis rezisztens formáinak kezelésére. KI. 1998. 47 p.
4.
Khomenko A. G., Mishin V. Yu., Chukanov V. I. és munkatársai Az ofloxacin hatékonysága a nem specifikus bronchopulmonális fertőzéssel szövődött tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek komplex kezelésében // Új gyógyszerek. 1995. szám. 11. S. 13-20.
5.
Khomenko A. G. A tuberkulózis modern kemoterápiája // Klinikai farmakológia és terápia. 1998. No. 4. S. 16-20.
Jegyzet!
- A gyógyszerre érzékeny és gyógyszerrezisztens tüdőtuberkulózist jelenleg izolálják.
- Az MBT gyógyszerrezisztencia kialakulása a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szemben az egyik fő oka a tuberkulózis elleni terápia hatástalanságának
- A fluorokinolonok (Maxaquin) eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, mint más antibakteriális gyógyszerek, ezért nincs keresztrezisztencia más antibiotikumokkal.
- A maxakvin komplex kezelésben történő bevezetése protionamiddal, amikacinnal, pirazinamiddal és etambutollal kombinálva jelentősen növeli az etiotróp kezelés hatékonyságát.
- A Maksakvin tartalékban kell maradnia, és csak gyógyszerrezisztens tüdőtuberkulózis és egyidejű nem specifikus bronchopulmonalis fertőzés esetén alkalmazható.
V.Yu. Mishin
Kábítószer-rezisztencia a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szemben az MBT variabilitás egyik legjelentősebb megnyilvánulása.
WHO osztályozás (1998) hivatal lehet: monorezisztens- egy tuberkulózis elleni gyógyszerre; multirezisztens- két vagy több tuberkulózis elleni gyógyszerre, de nem az izoniazid és a rifampicin kombinációjára (a leghatékonyabb gyógyszerek, amelyek baktericid hatással vannak az MBT-re); multidrog rezisztens- legalább izoniazid és rifampicin kombinációja;
A V.Yu klinikai besorolása szerint. Mishin (2000) szerint az MBT-t kiválasztó betegeket négy csoportra osztják:
- MBT-t kiválasztó betegek, akik érzékenyek minden tuberkulózis elleni gyógyszerre;
- olyan betegek, akik egy tuberkulózis elleni gyógyszerre rezisztens MBT-t választanak ki;
- az MBT-t választó betegek két vagy több TB-ellenes gyógyszerre rezisztensek, de nem az izoniazid és rifampicin kombinációjára;
- a multirezisztens MBT-t legalább izoniaziddal és rifampicinnel izoláló betegek, amelyek két alcsoportra oszthatók:
- az izoniazidra és rifampicinre rezisztens MBT-t kiválasztó betegek más fő tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva: pirazinamid, etambutol és/vagy sztreptomicin;
- izoniazidra és rifampicinre rezisztens MBT-t választó betegek más fő és tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerekkel: kanamicinnel, etionamiddal, cikloszerinnel, PAS-szal és/vagy fluorokinolonokkal kombinálva.
A tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni MBT-rezisztencia kialakulásának fő mechanizmusai a gyógyszer célfehérje szintéziséért felelős gén mutációi, vagy a hatóanyagot inaktiváló metabolitok túltermelése.
Egy nagy és aktívan szaporodó mikobaktérium populációban mindig van kis számú gyógyszerrezisztens spontán mutáns aránya: 1 sejtmutáns 10 8 rifampicinre rezisztens sejtenként; 1 sejtmutáns 105-enként - izoniazidra, etambutolra, sztreptomicinre, kanamicinre, fluorokinolonokra és PAS-ra; 1 mutáns 10 3-onként - pirazinamidra, etionamidra, kacreomicinre és cikloszerinre.
Figyelembe véve, hogy az üregben a mycobacterium populáció mérete 10 8, ott minden tuberkulózis elleni gyógyszer mutánsa található, míg a gócokban és a kapszulázott kazeózus gócokban - 10 5 . Mivel a legtöbb mutáció egyedi gyógyszerre jellemző, a spontán mutánsok általában csak egy gyógyszerrel szemben rezisztensek. Ezt a jelenséget endogén (spontán) MBT gyógyszerrezisztenciának nevezik.
A mutánsoknak nincs gyakorlati jelentősége a megfelelő kemoterápia során, de a nem megfelelő kezelés eredményeként, amikor a betegeknek nem megfelelő kezelési rendet és tuberkulózis elleni gyógyszerek kombinációját írják fel, és nem adnak optimális dózist a beteg testtömegének mg/kg kiszámításakor a gyógyszerrezisztens és a fogékony MBT-változások száma között.
A nem megfelelő kemoterápiával rendelkező tuberkulózis elleni gyógyszerek gyógyszerrezisztens mutánsainak természetes szelekciója létezik, amely hosszan tartó expozíció esetén az MBT-sejt genomjában az érzékenység visszafordíthatósága nélkül megváltozhat. Ilyen körülmények között főleg gyógyszerrezisztens MBT szaporodik, a baktériumpopuláció ezen része megnő. Ezt a jelenséget exogén (indukált) gyógyszerrezisztenciának nevezik.
A mai napig szinte minden olyan MBT gént tanulmányoztak, amely szabályozza a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát:
Rifampicin a DNS-függő RNS polimerázra (groB gén) hat. A rifampicinnel szembeni rezisztencia az esetek túlnyomó többségében (a törzsek több mint 95%-ában) egy viszonylag kis fragmentum mutációihoz kapcsolódik. Ennek a fragmentumnak a mérete 81 bázispár (27 kodon). Az egyes kodonok mutációi jelentésükben különböznek. Tehát az 526-os és 531-es kodon mutációival a rifampicinnel szembeni rezisztencia magas szintje található. Az 511-es, 516-os, 518-as és 522-es kodon mutációi a rifampicin rezisztencia alacsony szintjével járnak.
Izoniazid lényegében egy prodrug. Az antibakteriális hatás megnyilvánulásához a gyógyszermolekulát aktiválni kell a mikrobasejt belsejében, azonban az izoniazid aktív formájának kémiai szerkezete még nem derült ki véglegesen. Az aktiválás a kataláz/peroxidáz enzim (katG gén) hatására megy végbe. Ennek a génnek a mutációi (általában a 315. pozícióban), amelyek az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez vezetnek, az izoniazid-rezisztens MBT törzsek körülbelül felében találhatók.
Az izoniaziddal szembeni MBT-rezisztencia kialakulásának második mechanizmusa a hatóanyag aktív formáinak hatásának célpontjainak hiperprodukciója. E célpontok közé tartoznak a mikolsav prekurzorok szállításában és bioszintézisében részt vevő fehérjék: a hordozó fehérje acetilált hordozófehérje (aspM gén), szintetáz (kasA gén) és reduktáz (inhA gén).
A mikolsav az MBT sejtfal fő összetevője. A mutációk általában a felsorolt gének promoter régióiban találhatók. A rezisztencia szintje a célpontok túltermeléséhez kapcsolódik, és általában alacsonyabb, mint a kataláz-peroxidáz gének mutációinál.
Ethionamid (protionamid) mutációkat is okoz az inhA génben. Ennek az az oka, hogy az izoniazid és az etionamil közös prekurzora a nikotinamiddal, és az etionamid-rezisztencia néha az izoniazid-rezisztenciával együtt alakul ki. Az etionamid egy prodrug, és egy még nem azonosított enzim aktiválását igényli.
Pirazinamid Az izoniazidhoz hasonlóan egy prodrug, mivel közös prekurzoruk is a nikotinamid. A mikrobiális sejtbe történő passzív diffúzió után a pirazinamid a pirazinamidáz enzim (pncA gén) hatására pirazinsavvá alakul. A pirazinsav pedig gátolja a zsírsav-bioszintézis enzimjeit. A pirazinamiddal szemben rezisztens mikobaktériumok 70-90%-ában mutációk találhatók a pirazinamid szerkezeti vagy promoter régióiban.
Sztreptomicin kétféle mutációt okoz, ami az antibiotikum-kötőhely módosulásához vezet a riboszóma kis alegységével (I2S): a 16S rRNS-t (rrs) és a 12S riboszomális fehérjét (rspL) kódoló gének mutációi. A riboszóma génmutációknak van egy ritkább csoportja is, amelyek annyira megnövelik az MBT-rezisztenciát a sztreptomicinnel szemben, hogy ezeket a mutánsokat streptomycin-függőnek nevezik, mert addig gyengén nőnek, amíg sztreptomicint nem adnak a táptalajhoz.
Kanamycin (amikacin) az rrs genomot kódoló mutációkat okoz, amikor az adenint guanin helyettesíti az rRNS 1400/6S pozíciójában.
Etambutol az etbB fehérjére (arabinoziltranszferáz) hat, amely részt vesz az MBT sejtfal komponenseinek bioszintézisében. Az etambutollal szembeni rezisztencia az esetek túlnyomó többségében a 306-os kodon pontmutációjához kapcsolódik.
Fluorokinolonok mutációkat okoznak a DNS giráz génekben (gyrA gén).
Ezért a klinikai gyakorlatban szükséges a gyógyszerérzékenység tanulmányozása, és ezen adatok eredményei alapján a megfelelő kemoterápiás séma kiválasztása és annak hatékonyságának összehasonlítása a tuberkulózis folyamatának dinamikájával.
Ezen kívül kiemelkedik elsődleges gyógyszerrezisztencia MBT rezisztenciaként, olyan betegeknél határozzák meg, akik nem szednek tuberkulózis elleni gyógyszereket. Ebben az esetben feltételezzük, hogy a páciens ezzel az MBT-törzzsel fertőződött.
Az MBT elsődleges multidrog rezisztenciája Az adott területen keringő mikobaktérium populáció állapota jellemzi, mutatói fontosak a járványhelyzet intenzitási fokának felméréséhez és a standard kemoterápiás sémák kidolgozásához. Oroszországban az elsődleges multidrog rezisztencia gyakorisága egyes régiókban jelenleg 5-15%.
Másodlagos (szerzett) gyógyszerrezisztencia A kemoterápia során kialakuló MBT rezisztenciaként definiálják. A szerzett gyógyszerrezisztenciát mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén MBT volt fogékony, és 3-6 hónap után rezisztencia alakult ki.
Az MBT másodlagos multidrog rezisztenciája az eredménytelen kemoterápia objektív klinikai kritériuma; Oroszországban 20-40%.
