Tudományos indoklás az Orosz Föderáció egészségügyi intézményeinek donorplazmából származó terápiás gyógyszerekkel való ellátásának optimalizálására. Irányelvek a plazmából származó gyógyszerekhez Plazma frakcionálás

GYÓGYSZERÉSZETI ENGEDÉLY

Az FS 42-0091-02 helyett bevezetve

Ez a gyógyszerkönyvi monográfia a frakcionálásra szánt plazmára vonatkozik, amely az emberi vér folyékony része, amely a véralvadásgátlóval előállított vér sejtelemeinek elválasztása után megmarad. A frakcionáláshoz szükséges plazmát emberi teljes vérből nyerik centrifugálással, aferézissel stb. A frakcionáláshoz használt emberi plazma nem tartalmazhat antibakteriális és gombaellenes szereket.

A frakcionáláshoz használt emberi plazmát emberi vérkészítmények előállításához használják anyagként.

Adományozók

A humán vérplazma előállításához egészséges donorok plazmája használható, amelyet az orvosi vizsgálat, a kórelőzmény tanulmányozása és a laboratóriumi vérvizsgálatok eredménye alapján kell kiválasztani a hatályos jogszabályi előírásoknak megfelelően.

A rögzített adatoknak biztosítaniuk kell a donor azonosítását és nyomon követhetőségét, a poolban lévő minden egyes plazmaegységet és a laboratóriumi vizsgálatokhoz szükséges kapcsolódó mintákat.

Egyedi plazma egység

Egyedi plazmaegységet kötelezően megvizsgálnak a hepatitis B vírus felületi antigénjének hiánya, a hepatitis C vírus elleni antitestek, HIV p24 antigének, HIV-1, HIV-2, a szifilisz kórokozója elleni antitestek kimutatására. A negatív enzim-immunoassay eredményt mutató plazmamintákat minipoolokba egyesítik, és megvizsgálják a humán immunhiányos vírusok, valamint a hepatitis B és C vírusok nukleinsavainak jelenlétét. Ha a teszt eredménye pozitív, az ilyen donorok plazmáját elutasítják és megsemmisítik.

A labilis fehérjék (véralvadási faktorok) izolálására szánt plazmát legkésőbb az adományozást követő 24 órán belül mínusz 25°C-os és az alatti hőmérsékletre kell lefagyasztani.

Az aferézissel nyert stabil fehérjék (albumin, immunglobulinok) izolálására szánt plazmát legkésőbb 24 órával az adományozást követően mínusz 20°C és az alatti hőmérsékletre kell lefagyasztani, más módszerekkel pedig mínusz 20°C hőmérsékletre kell előállítani. alatt pedig legkésőbb 72 órával az adományozást követően .

A vér és komponenseinek elkészítéséhez eldobható polimer tartályokat használnak, amelyek megfelelnek a megállapított követelményeknek. A csomagolásnak légmentesnek kell lennie a mikroorganizmusok általi szennyeződés elkerülése érdekében.

Karantén

Az egyes plazmaegységeket a hatályos jogszabályi előírásoknak megfelelően karanténba helyezik. Ha a donornál a karantén ideje alatt vérrel terjedő fertőzést észlelnek, vagy ha a donor vérében a karanténidő lejárta után vérrel terjedő fertőzések specifikus és nem specifikus markerei vannak, a donortól kapott fagyasztott plazmát elkülöníteni, fertőtleníteni és ártalmatlanítani kell. az eljárás kötelező regisztrációjával.

A gyártási készlet (terhelés) létrehozása előtt az egyes plazmaegységeket összevonják a teljesítmény teszteléséhez. A vérkészítmények előállítása során a plazma termelőkészletét (terhelését) meg kell vizsgálni HIV p24 antigén és HIV-1, HIV-2 elleni antitestek, hepatitis C vírus elleni antitestek, hepatitis B felületi antigén, szifilisz kórokozók kimutatására enzim immunoassay segítségével módszerek és nukleinsavak humán immundeficiencia vírusok, hepatitis B és C vírusok polimeráz láncreakcióval történő jelenlétére.

A plazma vírusbiztonsági vizsgálatának eredményének negatívnak kell lennie.

Az egyesített egyedi plazma egységek számát a monográfia tartalmazza.

TESZTEK

Leírás

Fagyasztott állapotban - sűrű, kemény, sárgás színű tömeg. Fagyasztás előtt és felolvasztás után (olvasztás) - átlátszó vagy enyhén opálos folyadék világossárgától zöldes színűig. Zavarosság és pelyhek jelenléte nem megengedett.

jegyzet

Az egyes plazmaegységek felolvasztását (35-37) °C hőmérsékleten 15 percig végezzük.

Eredetiség (fajspecifikusság)

A plazma frakcionáláshoz való hitelességét csak a humán szérumfehérjék jelenléte igazolja. A vizsgálatot humán, szarvasmarha, ló és sertés szérumfehérjék elleni szérummal végezzük a gél immunoelektroforézis módszerrel vagy a gél immundiffúziós módszerrel.

Gempigmentek

A vizsgálati oldat optikai sűrűsége nem haladhatja meg a 0,25-öt. A meghatározást az OFS "spektrofotometria az ultraibolya és látható tartományokban" szerint végezzük 10 mm rétegvastagságú küvettákban, 403 nm hullámhosszon a vízhez viszonyítva.

jegyzet

A vizsgálati minta előkészítése. A frakcionáláshoz vizsgált plazmamintát 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal 1:4 arányban hígítjuk.

pH

6,5-től 7,5-ig. A vizsgálatot a pont szerinti potenciometrikus módszerrel, felolvasztott plazma felhasználásával végezzük.

Sterilitás

A plazmának sterilnek kell lennie. A vizsgálatot a. A meghatározási módszert a gyógyszerkönyvi monográfia tartalmazza.

Fehérje tartalom

Nem kevesebb, mint 5%. A meghatározás megfelelő módszerrel történik a.

Konkrét tevékenység

A normál humán immunglobulin-készítmények előállításához használt frakcionálásra szolgáló humán plazmában az antibakteriális antitestek (legalább egy kórokozó ellen) és az antivirális antitestek (legalább egy kórokozó ellen) mennyiségi mennyisége fel van tüntetve, például az anti-alfasztafilolizin-tartalom. legalább 0,5 NE / ml legyen; a kanyaró elleni antitestek tartalma legalább 1:80 legyen. A meghatározást a hatósági dokumentációban meghatározott módszer(ek) szerint végezzük (például kanyaró elleni antitest-tartalom - passzív hemagglutinációs reakcióban, anti-alfasztafilolizin-tartalom - hemolitikus semlegesítési reakcióban staphylococcus alfa toxin tulajdonságai) standard minták segítségével.

A specifikus és speciális célokra szolgáló humán immunglobulin-készítmények előállításához használt frakcionálásra szolgáló plazmában a specifikus antitestek mennyiségi mennyisége fel van tüntetve. Például a humán anti-staphylococcus immunglobulin előállításához használt frakcionálásra szolgáló plazmában az anti-alfastafilolizin-tartalomnak legalább 3 NE/ml-nek kell lennie a plazmában a kullancsencephalitis elleni humán immunglobulin előállításához használt frakcionáláshoz. a kullancsencephalitis vírus elleni antitestek tartalma legalább 1:10 legyen; a hepatitis B elleni humán immunglobulin előállításához használt frakcionáláshoz használt humán plazmában a hepatitis B vírus felszíni antigénje (HBsAg) elleni antitestek mennyiségének legalább 5 NE/ml-nek kell lennie stb. A meghatározást a a hatósági dokumentációban meghatározott módszer(ek) szabványos minták felhasználásával.

A véralvadási faktor készítmények előállításához használt frakcionálásra szánt plazmában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározását a. A VIII-as faktor aktivitásának legalább 0,7 NE/ml-nek kell lennie. A vizsgálatot legalább 10 egyedi plazmaegységet tartalmazó egyesített mintán kell elvégezni.

Vírusbiztonság

felületi antigén (HBsAg) és a hepatitis B nukleinsav

A humán immundeficiencia vírus (HIV-1, HIV-2) és a humán immundeficiencia vírus nukleinsavai elleni antitestek

Hiányoznia kell. A meghatározást enzim-immunoassay-vel és polimeráz-láncreakcióval végzik, az Orosz Föderációban használatra jóváhagyott kereskedelmi tesztrendszerekkel, a mellékelt utasításoknak megfelelően.

A vírus elleni antitestekhepatitis C és hepatitis C vírus nukleinsav

Hiányoznia kell. A meghatározást enzim-immunoassay-vel és polimeráz-láncreakcióval végzik, az Orosz Föderációban használatra jóváhagyott kereskedelmi tesztrendszerekkel, a mellékelt utasításoknak megfelelően.

A szifilisz kórokozója elleni antitestek

A plazma nem tartalmazhat antitesteket a szifilisz kórokozója ellen. A meghatározást immunológiai módszerrel végzik mikroprecipitáció reakciójában kereskedelmi diagnosztikai készletekkel, vagy enzim-immunoassay módszerrel, az Orosz Föderációban használatra jóváhagyott kereskedelmi tesztrendszerekkel, a hozzájuk csatolt utasításoknak megfelelően.

Csomagés címkézés

Az elsődleges csomagolásnak (egyszer használatos polimer tartály) légmentesnek kell lennie, biztosítania kell a plazma deklarált tulajdonságainak megőrzését a szabályozott eltarthatósági idő alatt, és engedélyezett a gyógyszercsomagolásban való felhasználásra.

A csomag címkéjén fel van tüntetve a vér és összetevői adományozó szervezet neve és címe, a véradás azonosító száma, az ABO vércsoport és az Rh faktor, az adományozás dátuma, a plazmaegység gyártásának dátuma. (ha nem esik egybe az adományozás időpontjával), a tárolási idő lejárati ideje, az antikoaguláns és (vagy) kiegészítő oldat neve és térfogata, a vérkomponens neve, a vér vagy vérkomponensek térfogata vagy tömege, tárolási feltételek, további feldolgozás (besugárzás, szűrés, inaktiválás) jelzése, felirat: „HIV-1, HIV-2 , hepatitis C vírus elleni antitestek és a hepatitis B vírus felületi antigénje hiányzik.

x seb

Legfeljebb mínusz 30°C-on tárolandó.

Szállítás

Mínusz 25 ° C és az alatti hőmérsékleten, érzékelőkkel és hőmérséklet-rögzítő eszközökkel felszerelt speciális hűtőszekrényekben (kamrákban, modulokban) hajtják végre.

Útmutató a plazmából származó gyógyszerekhez

• Az Útmutató a vírusfertőzés kockázatértékeléséhez című dokumentum főszövegébe való beillesztés – az Útmutató a plazmából származó gyógyszerekhez új 6. fejezete ( CPMP/BWP/5180/03);
• Link a nyulakon végzett pirogenitási vizsgálatoknak a plazmából származó gyógyszerkészítmények alternatíváival való felváltásáról szóló útmutatóhoz ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), tesztelés.

1. Bevezetés (referencia információ)

Az emberi plazma számos fehérjét tartalmaz, amelyek izolálása, tisztítása és gyógyszerekbe való beépítése után fontos szerepet töltenek be az orvostudományban. A plazma eredetű termékek életmentő terápia, de a frakcionálható plazma mennyiségét a donorok száma korlátozza. Ezért az adományozott vér/plazma legjobb felhasználásának biztosítása érdekében lehetséges a köztes termékek gyártók közötti cseréje vagy egy gyártási eljárás változatának alkalmazása (lásd alább).

Bár a vérátömlesztés terápiás alkalmazása a 20. század elejére nyúlik vissza, az emberi plazmából izolált gyógyszerek széles körű alkalmazása csak az 1940-es években kezdődött. a Cohn és munkatársai által feltalált plazmafrakcionálási technológia bevezetése után.

A fehérjetisztítás és molekuláris szétválasztás technológiájának fejlődése lehetővé tette a legkülönfélébb gyógyszerek beszerzését, melyek gyógyászati ​​rendeltetése széles területre terjedt ki, terápiás értékük kétségtelen. A vírus terjedésének lehetősége azonban jól ismert, és az összevont adományok nagy száma miatt a plazmából származó termék egyetlen szennyezett tétele, amely egyetlen adományozással is fertőződhet, nagyszámú vírusos betegséget továbbíthat. címzettek. Az 1980-as évek közepén alakult. hogy a plazmából származó gyógyszerek, különösen a véralvadási faktor koncentrátumok a humán immundeficiencia vírus (HIV) és a hepatitis C (korábbi nevén non-A, non-B hepatitis) széles körben elterjedt átvitelét okozták, a gyártási folyamatokban jelentős változásokhoz vezetett a ezen és más vérrel terjedő vírusok inaktiválásának vagy eliminációjának speciális szakaszai. Az 1990-es években és a 2000-es évek elején fertőző, burok nélküli vírusokat találtak bizonyos plazma eredetű gyógyszerekben. Mint ilyen, a legutóbbi folyamatfejlesztések a burokkal nem rendelkező vírusok, például a hepatitis A (HAV) és a parvovírus B19 (B19V) további csökkentésére összpontosítottak.

A fertőzés megelőzésére tett intézkedések közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyéni adományok és plazmakészletek szűrése az ismert vírusok fertőző markereire, valamint a gyártási folyamat validálása a vírusok inaktiválására és eliminálására. Az 1990-es évek óta a forrás plazmaszennyeződésének minimalizálására irányuló intézkedéseket javították a továbbfejlesztett szerológiai tesztkészletek és a nukleinsav-amplifikációs (NAA) technológia alkalmazása a vírus DNS és RNS kimutatására, ezáltal csökkentve a szeronegatív ablakot, amely alatt a fertőzött adományokat nem észlelik.

A Creutzfeldt-Jakob-betegség iatrogén variánsának (vCJD) emberi vérátömlesztés miatti igazolt változatának közelmúltbeli esetei az Egyesült Királyságban erős bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a vCJD vérátömlesztéssel terjed. A vCJD első eseteinek 1998-as felfedezése óta a CMLP elővigyázatossági intézkedéseket vezetett be, hogy minimalizálja a fertőzés plazmából származó gyógyszerkészítményeken keresztüli átvitelének kockázatát, amelyeket folyamatosan felülvizsgálnak és szükség szerint frissítenek.

Az EU-ban a plazma eredetű gyógyszerek kiindulási anyagára vonatkozó minimális minőségi és biztonsági előírások jogi alapja a gyógyszerészeti jogszabályokkal párhuzamosan jött létre, így a gyógyszeriparban speciális szabályok kerültek meghatározásra. Ez a jogszabály lehetővé tette a plazma törzsfájl központosított hitelesítését.

2003-ban az Európai Parlament és a Tanács elfogadta a „Minőségi és biztonsági előírások megállapítása a vér és emberi vérkomponensek gyűjtése, vizsgálata, feldolgozása, tárolása és elosztása során…” keretrendszert, más néven. Így a változást hozó 2005. február 8-tól a vér és az emberi vérkomponensek gyűjtésére és vizsgálatára vonatkozó követelményeket állapít meg, függetlenül azok felhasználási céljától. E Bizottság nyomon követéseként elfogadták a 2005/61/EK és a 2005/62/EK műszaki irányelveket. Ezen túlmenően az Európa Tanács kidolgozta a „Vérkomponensek elkészítésének, felhasználásának és minőségbiztosításának Útmutatóját”, amely a vérkomponensek biztonságának, hatékonyságának és minőségének biztosítását célzó intézkedéscsomagot tartalmaz.

Ez az útmutató a következőkre vonatkozik:

plazmából származó fehérjéket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati ​​készítmények;

plazmából származó fehérjéket hatóanyagként tartalmazó vizsgálati gyógyszerek;

a gyógyszerekben segédanyagként használt plazmából származó fehérjék, beleértve a vizsgálati gyógyszereket is;

plazmából származó fehérjék, amelyeket orvosi eszközökben adalékanyagként használnak.

2. Alkalmazási kör

Az emberi vérből és plazmából származó gyógyszerek az 1. cikk (10) bekezdésének fogalommeghatározása alá tartoznak: „Vérkomponenseken alapuló, állami vagy magánszervezetek által iparilag előállított gyógyszerek, ilyen gyógyszerek közé tartozik különösen az albumin, a véralvadási faktorok és az emberi eredetű immunglobulinok. ." Ezenkívül a gyógyszerészeti jogszabályok az ipari folyamatot magában foglaló módszerrel előállított plazmára is vonatkoznak (2. cikk 1. része). Ez utóbbi kategória egyik példája az oldószeres mosószer plazma.

Ennek az irányelvnek számos része alkalmazható lehet a sejtkomponensekből, például a hemoglobinból izolált hatóanyagokra is.

A 3. cikk 1., 2. és 6. részével összhangban a hatály nem terjed ki a vérre és a vérkomponensekre. Ezen túlmenően nem terjed ki a nem ipari méretekben egyedi betegek számára, gyógyászati ​​célokra készített gyógyszerekre, azonban a jelen dokumentumban található számos rész alkalmazható lehet rájuk.. A 2001/83/EK irányelv a vonatkozó bizottsági irányelvekkel együtt A 2005/61/EK és a 2005/62/EK alapvetően biztosítania kell, hogy az EU tagállamaiban betartsák a vérre és vérkomponensekre vonatkozó minimális minőségi és biztonsági előírásokat. Ezek a követelmények adott esetben a harmadik országokból importált vér/plazma és plazmából származó gyógyszerekre is vonatkoznak.

Ezen túlmenően jogszabályi előírás a gyártó számára, hogy a forgalomba hozatal előtt megerősítse a plazmából származó gyógyszerkészítmények tételeinek minőségi konzisztenciáját. Ezenkívül, amennyire a technológia jelenlegi állása lehetővé teszi, meg kell erősíteni bizonyos vírusszennyező anyagok hiányát.

Az Európai Gyógyszerkönyv plazmából származó gyógyszerekre vonatkozó szabványait a „Humán plazma frakcionáláshoz” című cikk és a plazmából származó gyógyszerekről szóló magáncikkek (II. és III. melléklet) adják meg.

Mivel az áruk szabad mozgása minden gyógyszerre vonatkozik, a tagállamok szabadon alkalmazhatnak szigorúbb követelményeket a plazmából származó gyógyszerekre. Az EU működéséről szóló szerződés (a XIV. cím 168. cikke 4. részének "a" pontja) kimondja, hogy nem korlátozható a tagállamok azon joga, hogy szigorúbb védelmi intézkedéseket tartsanak fenn vagy vezessenek be a vér minőségi és biztonsági előírásai tekintetében. és vérszármazékok.

A felhatalmazott szerv jogosult megkövetelni a DRU-tól, hogy a forgalomba hozatal előtt minden ömlesztett gyógyszerből vagy gyógyszergyártási tételből mintát nyújtson be egy állami laboratórium általi vizsgálatra (114. cikk, kéréssel e-mailben).

Milyen fizetési módok léteznek a hitelkártyán kívül?

Számos fizetési módot elfogadunk, beleértve az elektronikus átutalást, a PayPal-t és a futárnak küldött készpénzt.

Milyen formátumban vannak az útmutatók?

Megrendeléskor egy speciális felületen keresztül azonnali és korlátlan hozzáférést kap személyes fiókjában a megvásárolt dokumentumokhoz. Felhívjuk figyelmét, hogy a teljes PharmAdvisor-dokumentumcsomag megvásárlásához vegye fel velünk a kapcsolatot.

37. (6.6) A vér vagy plazma frakcionáló létesítménybe történő tárolásának és szállításának feltételeit az ellátási lánc minden szakaszában meg kell határozni és dokumentálni kell. A frakcionáló üzemet értesíteni kell a beállított hőmérséklettől való bármilyen eltérésről. Használjon minősített berendezést és hitelesített eljárásokat.

A nyersanyagként használt plazma frakcionálásra való felszabadítására vonatkozó kiértékelés és engedély kiadása

38. (6.7) A plazma frakcionálásra (karanténból) történő kiadásának engedélyezése csak olyan rendszerekkel és eljárásokkal történhet, amelyek biztosítják a késztermék előállításához szükséges minőséget. Plazma csak akkor szállítható a frakcionáló üzemnek vagy gyártónak, ha a felelős személy (vagy harmadik országokban végzett vér- vagy plazmagyűjtés esetén hasonló felelősséggel és képesítéssel rendelkező személy) okiratilag megerősítette, hogy a frakcionálásra szánt plazma megfelel a a vonatkozó szerződésekben meghatározott követelményeket és előírásokat, valamint azt is, hogy minden szakasz a jelen Szabályzat szerint történt.

39. (6.8) Valamennyi plazma tartály frakcionálásra történő felhasználását a frakcionáló létesítménybe való belépéskor egy felhatalmazott személynek kell engedélyeznie. A felhatalmazott személynek meg kell erősítenie, hogy a plazma megfelel az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi cikkelyeinek összes követelményének, valamint megfelel a vonatkozó regisztrációs dosszié feltételeinek, beleértve a fő plazma dossziéját, vagy plazma felhasználása esetén. a harmadik országokkal kötött megállapodás szerinti frakcionálási programok esetében az e függelék 9. pontjában előírt összes követelményt.

Plazmafeldolgozás frakcionáláshoz

40. (6.9) A frakcionálási folyamat lépései termékenként és gyártónként eltérőek. Általában különböző frakcionálási lépéseket foglalnak magukban, amelyek közül néhány segíthet az esetleges szennyeződések inaktiválásában vagy eltávolításában.

41. (6.10) Meg kell határozni az összevonásra, az egyesített plazmamintavételre, a frakcionálásra és a vírusinaktiválásra vagy -eltávolításra vonatkozó követendő követelményeket.

42. (6.11) A vírusinaktiválási eljárás során alkalmazott módszereket a validált eljárások szigorú betartásával kell alkalmazni. Az ilyen módszereknek összhangban kell lenniük azokkal, amelyeket a vírusinaktiválási eljárások validálásakor használtak. Minden sikertelen vírusinaktiválási eljárást alaposan ki kell vizsgálni. A validált munkafolyamatoknak való megfelelés különösen fontos a víruscsökkentési eljárásokban, mivel minden eltérés kockázatot jelenthet a késztermék biztonságára nézve. Olyan eljárásokat kell bevezetni, amelyek kezelik ezeket a kockázatokat.

43. (6.12) Bármilyen újrafeldolgozást vagy feldolgozást csak minőségi kockázatkezelési intézkedések megtétele után és csak a technológiai folyamat meghatározott szakaszaiban szabad elvégezni, a vonatkozó ipari szabályozásban meghatározottak szerint.

44. (6.13) Létre kell hozni egy olyan rendszert, amely egyértelműen elkülöníti és/vagy megkülönbözteti azokat a gyógyszereket vagy intermediereket, amelyek vírusterhelése csökkent és nem esett át.

45. (6.14) A gondosan lefolytatott kockázatkezelési folyamat eredményétől függően (figyelembe véve a epidemiológiai adatok esetleges eltéréseit) a termelési ciklusok elve szerinti gyártás engedélyezhető, ha ugyanazon termelés során különböző eredetű plazmát vagy intermediereket dolgoznak fel. telephely, beleértve a szükséges eljárásokat, egyértelmű elkülönítést és megállapított, hitelesített tisztítási eljárásokat. Az ilyen eseményekre vonatkozó követelményeknek az Orosz Föderáció vonatkozó szabályozási jogi aktusain kell alapulniuk. Kockázatkezelési folyamaton keresztül meg kell oldani a speciális berendezések alkalmazásának szükségességét a harmadik országokkal szerződésben álló frakcionálási programok esetében.

46. ​​(6.15) A tárolási közbenső termékek eltarthatóságát a stabilitási adatok alapján kell meghatározni.

47. (6.16) Meg kell határozni és dokumentálni kell a köztes termékek és kész gyógyszerek tárolására és szállítására vonatkozó követelményeket az ellátási lánc minden szakaszában. Használjon minősített berendezést és hitelesített eljárásokat.

VIII.MINŐSÉGELLENŐRZÉS (7)

48. (7.1) A vírusokra vagy más fertőző ágensekre vonatkozó vizsgálati követelményeket kell megállapítani, figyelembe véve a fertőző ágensekkel kapcsolatos új ismereteket és a validált vizsgálati módszerek elérhetőségét.

49. (7.2) Az első homogén plazmakészletet (például a krioprecipitátum és a plazma szétválasztása után) az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének vonatkozó gyógyszerkönyvi monográfiái szerint megfelelő érzékenységű és specifitású validált módszerekkel kell ellenőrizni.

IX. KIADÁSI ENGEDÉLY

IDEIGLENESÉS KÉSZTERMÉKEK (8)

50. (8.1) Csak olyan tételek, amelyeket olyan plazmakészletekből állítanak elő, amelyek negatívak a vér útján terjedő vírusfertőzések markereire, valamint megfelelnek az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi monográfiáiban foglalt követelményeknek (beleértve a különleges vírushatárokat is), és jóváhagyott specifikációk (különösen a plazma törzsfájl).

51. (8.2) A gyártóhelyen belüli további feldolgozásra vagy más gyártóhelyre történő szállításra szánt köztes termékek forgalomba hozatalának engedélyezését, valamint a kész gyógyszerek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását erre felhatalmazott személynek kell elvégeznie. a megállapított követelményeknek megfelelően.

52. (8.3) A Meghatalmazott engedélyezi a szerződéses frakcionálási programokban felhasznált közbenső vagy késztermékek harmadik országok számára történő kibocsátását a megrendelővel egyeztetett szabványok alapján, a jelen Szabályzat követelményeinek megfelelően. Ha az ilyen gyógyszereket nem az Orosz Föderációban történő felhasználásra szánják, az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi cikkeinek követelményei nem vonatkozhatnak rájuk.

x. PLAZMAMINTA TÁROLÁSA (9)

53. (9.1) Egy plazmakészlet több tétel és/vagy gyógyszerkészítmény előállítására is felhasználható. Az egyes plazmakészletek kontrollmintáit, valamint a megfelelő nyilvántartásokat legalább egy évig meg kell őrizni az ebből a gyűjteményből nyert, az ebből a csoportból nyert összes gyógyszer közül a leghosszabb eltarthatósági idővel rendelkező gyógyszerkészítmények eltarthatósági idejének lejártát követően. plazma medence.

XI.HULLADÉKÁRTALMATLANÍTÁS (10)

54. (10.1) Jóvá kell hagyni a hulladékok, eldobható és kiselejtezett anyagok (pl. szennyezett egységek, fertőzött donoroktól származó egységek, lejárt vér, plazma, intermedierek vagy késztermékek) biztonságos tárolására és ártalmatlanítására vonatkozó eljárásokat, amelyek dokumentálni kell.dokumentálni.

15. sz. melléklet

a termelésszervezési szabályzathoz

és a gyógyszerek minőség-ellenőrzése

MINŐSÍTÉS ÉS ÉRVÉNYESÍTÉS

I. ALAPELV

(1) Ez a melléklet a gyógyszerek gyártására vonatkozó minősítési és érvényesítési követelményeket határozza meg. A kritikus folyamatok (berendezések) paramétereinek az előírt követelményeknek való megfelelőségének bizonyítása érdekében a gyártóknak validálniuk kell a gyógyszergyártás során alkalmazott eljárásokat, berendezéseket. Validálásra akkor is sor kerül, ha a létesítményekben, berendezésekben és folyamatokban olyan jelentős változások következnek be, amelyek befolyásolhatják a termék minőségét. A validációs munka terjedelmének és terjedelmének meghatározásához kockázatalapú megközelítést kell alkalmazni.

II. ÉRVÉNYESÍTÉSI TERVEZÉS

2. Minden érvényesítési tevékenységet meg kell tervezni. Az érvényesítési program kulcsfontosságú elemeit egyértelműen meg kell határozni és dokumentálni kell a fő érvényesítési tervben vagy hasonló dokumentumokban.

3. A fő érvényesítési terv egy összefoglaló dokumentum legyen, tömören, pontosan és világosan megírva.

4. A fő érvényesítési tervnek különösen a következő információkat kell tartalmaznia:

a) az érvényesítés célja;

b) az érvényesítési tevékenységek szervezeti diagramja;

c) az összes érvényesítendő helyiség, rendszer, berendezés és folyamat listája;

d) a dokumentáció formája a jegyzőkönyvekhez és a jelentésekhez használt formában;

e) a munka tervezése és ütemezése;

5. A nagy projektek esetében szükség lehet külön fő érvényesítési tervek kidolgozására.

III.DOKUMENTÁCIÓ

6. Írásos protokollt kell kidolgozni, amely útmutatást ad a minősítés és érvényesítés végrehajtásának módjáról. Az ilyen protokollt ellenőrizni és jóváhagyni kell. A protokollnak meg kell határoznia a kritikus lépéseket és az elfogadási kritériumokat.

7. Jelentést kell készíteni, kereszthivatkozással a minősítési és/vagy validációs protokollra, összefoglalva a kapott eredményeket, megjegyzéseket fűzve az észlelt eltérésekhez és következtetésekhez, beleértve az eltérések kijavításához szükséges változtatásokat is. A tervben a jegyzőkönyvben szereplő változtatásokat megfelelő indoklással dokumentálni kell.

8. A minősítés sikeres teljesítése után hivatalos írásbeli meghatalmazást kell kiadni a minősítés és érvényesítés következő szakaszára való továbblépéshez.

IV.KÉPESÍTÉS

Projekt minősítés

9. Az új helyiségek, rendszerek vagy berendezések validálásának első eleme a tervezési minősítés.

10. A projekt jelen Szabályzat követelményeinek való megfelelését bizonyítani és dokumentálni szükséges.

Szerelői végzettség

11. Telepítési minősítést kell végezni új vagy módosított helyiségekre, rendszerekre és berendezésekre.

12. A telepítési képesítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan):

a) a berendezések, csővezetékek, segédrendszerek és műszerek telepítésének ellenőrzése a jóváhagyott projektnek való megfelelés érdekében, beleértve a műszaki dokumentációt, rajzokat és előírásokat;

b) a szállító üzemeltetési és üzemeltetési utasításai, valamint a karbantartási követelmények teljességének és összehasonlításának értékelése;

c) a kalibrálási követelmények értékelése;

d) az építményekhez felhasznált anyagok ellenőrzése.

Funkcionális képesítés

13. A teljesítményminősítésnek követnie kell a telepítési minősítést.

14. A teljesítményminősítésnek tartalmaznia kell, de nem kizárólagosan, a következő elemeket:

a) a folyamatok, rendszerek és berendezések ismeretén alapuló tesztek;

(b) a berendezés működésének tesztelése a felső és alsó határértékkel megegyező üzemi paramétereken, azaz „legrosszabb” körülmények között.

15. A teljesítményminősítés sikeres elvégzése elősegíti a kalibrálási, kezelési és tisztítási utasítások véglegesítését, a kezelők képzését, valamint a megelőző karbantartási követelmények megállapítását. Csak ezt követően veheti át a megrendelő a helyiségeket, rendszereket, berendezéseket.

Üzemeltetői végzettség

16. A teljesítményminősítés a telepítési minősítés és a teljesítményminősítés sikeres teljesítése után történik.

17. A teljesítmény minősítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan):

a) tesztelés a gyártás során felhasznált anyagok, hasonló tulajdonságokkal rendelkező kiválasztott helyettesítők vagy a folyamat ismerete alapján kifejlesztett szimulátor, valamint műszaki eszközök, rendszerek vagy berendezések felhasználásával;

b) tesztelés a felső és alsó határértékekkel megegyező üzemi paramétereken.

18. Bár a teljesítményminősítés külön munkaszakasznak minősül, bizonyos esetekben célszerű a teljesítményminősítéssel együtt végrehajtani.

A telepített (használt) minősítése

műszaki létesítmények, helyiségek és felszerelések

19. Az üzemi kritikus paraméterek meghatározott követelményeknek való megfelelését igazoló és megerősítő adatokkal kell rendelkezni. A kalibrálásra, tisztításra, megelőző karbantartásra és üzemeltetésre, valamint a kezelők oktatására és jelentésére vonatkozó utasításokat dokumentálni kell.

v.FOLYAMAT ELLENŐRZÉSE

Általános követelmények

20. Az e mellékletben meghatározott követelmények és elvek vonatkoznak az adagolási formák előállítására. Tartalmazza az új folyamatok kezdeti érvényesítését, a módosított folyamatok későbbi érvényesítését és az újraérvényesítést.

21. A folyamat validálását főszabály szerint a gyógyszer értékesítése és értékesítése előtt be kell fejezni (prospektív validáció). Kivételes esetekben, amikor az ilyen érvényesítés nem lehetséges, szükséges lehet a folyamatok validálása a folyamatban lévő gyártás során (kovalidálás). A már egy ideje futó folyamatok is érvényesítés tárgyát képezik (retrospektív érvényesítés).

22. A használt létesítményeknek, rendszereknek és berendezéseknek minősítettnek kell lenniük, és az analitikai vizsgálati eljárásokat validálni kell. Az érvényesítésben részt vevő személyzetnek megfelelő képzésben kell részesülnie.

23. A létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok időszakos értékelését el kell végezni, hogy megerősítsék a meghatározott követelményeknek megfelelő teljesítményüket.

várható érvényesítés

24. A jövőbeli érvényesítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan):

a) az eljárás rövid leírása;

b) a vizsgálandó kritikus folyamatlépések listája;

c) a használt helyiségek és berendezések listája (beleértve a mérő-, vezérlő-, menetíró berendezéseket) a kalibrációjukkal kapcsolatos információkkal együtt;

d) a késztermékekre vonatkozó előírások a kiadáskor;

e) adott esetben az analitikai eljárások jegyzéke;

f) javasolt folyamat közbeni ellenőrzési pontok és elfogadási kritériumok;

g) szükség esetén további vizsgálatok elvégzése, az elfogadási kritériumokkal és az analitikai módszerek validálásával együtt;

h) mintavételi terv;

i) az eredmények rögzítésének és értékelésének módszerei;

j) szerepek és felelősségek;

k) a javasolt munkarend.

25. Egy bevált eljárással (az előírásoknak megfelelő alkatrészek felhasználásával) számos késztermék-tétel állítható elő normál körülmények között. Elméletileg az elvégzett gyártási menetek és megfigyelések számának elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a szokásos variabilitási fokot és trendeket lehessen megállapítani, valamint az értékeléshez szükséges adatmennyiséget megkapjuk. A folyamat érvényesítéséhez elegendőnek tekinthető három egymást követő sorozat vagy ciklus végrehajtása, amelyekben a paraméterek a megadott határokon belül vannak.

26. Az érvényesítéshez használt tétel méretének meg kell egyeznie a kereskedelmi gyártás tételméretével.

27. Ha az érvényesítés során előállított tételeket kívánják értékesíteni vagy szállítani, akkor azok előállítási feltételeinek teljes mértékben meg kell felelniük a regisztrációs dossziénak és a jelen Szabályzat követelményeinek, beleértve az érvényesítés kielégítő eredményét is.

Egyidejű érvényesítés

28. Kivételes esetekben megengedett a tömeggyártás megkezdése a validációs program befejezése előtt.

29. Az egyidejű érvényesítés elvégzésére vonatkozó döntést a megfelelő jogosultsággal rendelkező személyeknek meg kell indokolniuk, dokumentálniuk és jóvá kell hagyniuk.

30. A párhuzamos érvényesítés dokumentációs követelményei megegyeznek a jövőbeli érvényesítéshez meghatározottakkal.

Retrospektív érvényesítés

31. Retrospektív validálás csak jól megalapozott folyamatok esetében végezhető el. A visszamenőleges érvényesítés nem megengedett, ha a termék, az eljárás vagy a berendezés a közelmúltban megváltozott.

32. E folyamatok retrospektív validálása előzetes adatokon alapul. Ehhez külön jegyzőkönyv és jelentés elkészítése, valamint a korábbi működés adatainak áttekintése, következtetések, ajánlások kiadása szükséges.

33. Az ilyen hitelesítéshez szükséges adatforrások közé tartoznak többek között a tételgyártási és csomagolási nyilvántartások, a gyártási ellenőrző listák, a karbantartási naplók, a személyzet változási adatai, a folyamatképesség-tanulmányok, a késztermékadatok, beleértve a trendtérképeket, valamint az eredmények tárolási stabilitásának tanulmányozása.

34. Az utólagos érvényesítésre kiválasztott terméktételeknek reprezentatívnak kell lenniük a vizsgált időszakban gyártott összes tétel tekintetében, beleértve az összes olyan tételt, amely nem felel meg az előírásoknak. A terméktételek számának elegendőnek kell lennie az eljárás stabilitásának bizonyításához. A visszamenőleges folyamatellenőrzés végrehajtásakor szükség lehet az archív minták további tesztelésére a szükséges mennyiségű vagy típusú adat megszerzéséhez.

35. A visszamenőleges validálás során a folyamat stabilitásának felméréséhez 10-30 egymás után előállított tétel adatainak elemzése szükséges, azonban megfelelő indoklás esetén a vizsgált tételek száma csökkenthető.

VI. TISZTÍTÁS ELLENŐRZÉSE

36. A tisztítási eljárás hatékonyságának megerősítése érdekében a tisztítás érvényesítését el kell végezni. A termékmaradványok átvitelére, a mosószerekre és a mikrobiális szennyeződésre vonatkozó kiválasztott határértékek indokolásának a felhasznált anyagok tulajdonságain kell alapulnia. Ezeknek a határértékeknek reálisan elérhetőnek és ellenőrizhetőnek kell lenniük.

37. Validált analitikai módszereket kell alkalmazni a szermaradványok vagy szennyeződések kimutatására. Az egyes analitikai eljárások kimutatási határának elegendőnek kell lennie a szermaradvány vagy szennyezőanyag megadott elfogadható szintjének kimutatásához.

38. Általános szabály, hogy csak a berendezések termékkel érintkező felületeinek tisztítási eljárásait kell érvényesíteni. Figyelni kell azonban a berendezés azon részleteire, amelyek nem érintkeznek a termékkel. Érvényesíteni kell a folyamat vége és a tisztítás, valamint a tisztítás és a következő folyamat kezdete közötti időintervallumok időtartamát. Meg kell határozni a tisztítási módszereket és a tisztítások közötti időintervallumokat.

39. A nagyon hasonló termékeket és eljárásokat magában foglaló tisztítási eljárásokhoz hasonló termékek és eljárások reprezentatív köre választható ki. Ilyen esetekben egyetlen validációs vizsgálat is elvégezhető a „legrosszabb eset” megközelítéssel, amely minden kritikus tényezőt figyelembe vesz.

40. Három egymást követő tisztítási ciklus sikeres végrehajtása elegendő a tisztítási eljárás érvényesítéséhez.

41. A „teszt tisztaságig” módszer nem helyettesíti a tisztítási eljárás érvényesítését.

42. Ha az eltávolítandó anyagok mérgezőek vagy veszélyesek, akkor helyette kivételként olyan készítmények használhatók, amelyek az ilyen anyagok fizikai-kémiai tulajdonságait szimulálják.

VII.VÁLTS IRÁNYÍTÁST

43. A gyártónak eljárásokat kell kidolgoznia, amelyek leírják, hogy a nyersanyagokban, a termékösszetevőkben, a feldolgozó berendezésekben, a gyártási környezet (vagy telephely) környezeti feltételeiben, a gyártási módszerben vagy az ellenőrzési módszerben megváltozik, vagy bármilyen más olyan változás történik, amely hatással lehet. minőség elvárt.termék vagy folyamat reprodukálhatósága. A változásellenőrzési eljárásoknak biztosítaniuk kell, hogy elegendő adat álljon rendelkezésre annak igazolására, hogy a megváltoztatott folyamat a szükséges minőségű és a jóváhagyott előírásoknak megfelelő terméket állít elő.

44. Minden olyan változtatást, amely befolyásolhatja a termék minőségét vagy az eljárás reprodukálhatóságát, a gyógyszerészeti minőségbiztosítási rendszeren belül kell benyújtani. Az ilyen változtatásokat dokumentálni és jóvá kell hagyni. Fel kell mérni a létesítmények, rendszerek és berendezések változtatásainak a termékekre gyakorolt ​​lehetséges hatását, beleértve a kockázatelemzést is. Meg kell határozni az újraminősítés és az érvényesítés szükségességét és mértékét.

VIII.ÚJRA ÉRVÉNYEZÉS

45. A létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok időszakos értékelését, beleértve a tisztítási eljárásokat is, el kell végezni annak igazolására, hogy megfelelnek a meghatározott követelményeknek. Ha nincs jelentős változás, akkor az újrahitelesítés helyett elég egy jegyzőkönyvet készíteni, amely jelzi, hogy a helyiségek, rendszerek, berendezések és folyamatok megfelelnek a meghatározott követelményeknek.

IX.KIFEJEZÉSEK ÉS MEGHATÁROZÁSOK

E melléklet alkalmazásában a jelen Szabályzat II. fejezetében szereplő fogalmakon és meghatározásokon kívül a következő alapfogalmakat is használjuk:

kockázatelemzés- módszer a berendezések, rendszerek vagy folyamatok működésében a kritikus paraméterek értékelésére és leírására egy azonosított veszély vonatkozásában;

tisztítás érvényesítése- dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a jóváhagyott tisztítási eljárás biztosítja, hogy a berendezés olyan tiszta legyen, amennyire a gyógyszerek gyártásához szükséges;

folyamat érvényesítése- dokumentált igazolás arról, hogy a meghatározott paraméterek között végrehajtott folyamat hatékonyan, reprodukálhatóan történik, és előre meghatározott előírásoknak és minőségi jellemzőknek megfelelő gyógyszer előállításához vezet;

beépítési képesítés- dokumentált igazolás arról, hogy a helyiségek, rendszerek és berendezések (beépített vagy módosított) telepítése a jóváhagyott projektnek és a gyártó ajánlásainak megfelelően történt;

projekt minősítés- annak dokumentált igazolása, hogy a gyártó létesítmények, berendezések vagy rendszerek javasolt terve alkalmas a tervezett felhasználásra;

teljesítmény minősítés– dokumentált igazolás arról, hogy a helyiségek, rendszerek és berendezések (beépített vagy módosított) minden tervezett üzemmódban a követelményeknek megfelelően működnek;

üzemi végzettség— dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a létesítmények, rendszerek és berendezések együttes használatuk esetén hatékonyan és reprodukálhatóan működnek a jóváhagyott követelményeknek és folyamatjellemzőknek megfelelően;

Válts irányítást– dokumentált folyamat, amelynek során a különböző szakterületek képzett képviselői áttekintik a javasolt vagy tényleges változtatásokat, amelyek befolyásolhatják a helyiségek, berendezések, rendszerek vagy folyamatok validált állapotát. Az ilyen ellenőrzés célja az olyan intézkedések szükségességének meghatározása, amelyek biztosítják és dokumentálják a rendszer validált állapotban tartását;

modellező gyógyszer— olyan anyag, amely fizikailag és lehetőség szerint kémiailag (pl. viszkozitás, részecskeméret, pH) hasonló a validált termékhez. Sok esetben sok placebo gyógyszer (olyan termék, amely nem tartalmaz gyógyszert) rendelkezhet ezekkel a jellemzőkkel;

legrosszabb esetben- a szabványos működési eljárások által meghatározott feltételek vagy feltételek összessége a folyamat működési paramétereinek felső és alsó határaira és a kapcsolódó tényezőkre vonatkozóan, amelyek az ideális körülményeknél nagyobb valószínűséggel eredményezik a folyamat vagy a termék meghibásodását. Az ilyen körülmények nem feltétlenül vezetnek a folyamat meghibásodásához vagy a termék hibáinak megjelenéséhez;

várható érvényesítés- az értékesítésre szánt termékek tömeggyártásának megkezdése előtt elvégzett validálás;

újraérvényesítés— a folyamatellenőrzés megismétlése annak biztosítására, hogy a folyamatban és/vagy a berendezésben a változásellenőrzési eljárásnak megfelelően végrehajtott változtatások ne rontsák a folyamat teljesítményét és a termék minőségét;

retrospektív érvényesítés– a forgalomba hozott termék sorozatgyártási folyamatának validálása a gyártásról és a terméktételek ellenőrzéséről összegyűjtött adatok alapján;

egyidejű érvényesítés- értékesítésre szánt termékek aktuális (széria)gyártása során végzett validálás.

-- [ 4. oldal ] --

A frakcionálásra szánt emberi plazma 3 kategóriába sorolható. Az 1. és 2. kategóriájú plazmát a VIII. és a IX. faktor, a 3. kategóriájú plazmát pedig az albumin és az immunglobulinok előállításához használják (3. táblázat). Ezek a plazmakategóriák különböznek a plazma beszerzésének sajátosságaiban és a donorok véradása utáni fagyasztás feltételeiben, az alkalmazott fagyasztási és tárolási hőmérsékletben, tárolási és eltarthatósági idejében, valamint a plazma feldolgozásra történő szállításának időpontjában. A 3. kategóriába tartozó plazma nemcsak a teljes vértől elválasztott plazmát tartalmazhatja, hanem olyan plazmát is, amelynek tárolása és szállítása során megsértették a hőmérsékleti rendszert. Ezért visszanyert (visszanyert) plazmának nevezik, és csak stabil fehérjekomponensek - immunglobulinok és albumin - előállítására alkalmas.

A gyógyszerek előállításához szükséges plazma minőségét, szabványosítását és biztonságosságát a gyógyszerkönyvi szabvány határozza meg. A legtöbb európai ország rendelkezik nemzeti gyógyszerkönyvvel. Az Európai Gyógyszerkönyv egységes gyógyszerkönyvi teret kíván létrehozni a kontinens országai számára, törekedve a gazdaság, az egészségügy és az ipar kölcsönös integrációjára az Európai Unión belül. 2002-ben jelent meg először az Orosz Gyógyszerkönyv 42-0091-02 „Plasma a frakcionáláshoz” c. cikke, amely nemzeti szabvány, amely minden orosz plazmakészítmény-gyártó számára kötelező. A vonatkozó gyógyszerkönyvi cikk (FS 42-0091-02) "Plasma for Fractionation" összehasonlítása az Európai Gyógyszerkönyvvel feltárta, hogy tanácsos módosítani a szóban forgó dokumentumot.

Először is, a plazma kinyerésének módszerei indokolatlanul korlátozottak. Figyelembe kell venni, hogy a Vérellátó Szolgálatban a plazma jelentős része (kb. 10%) spontán sejtülepedést követően szabadul fel. Ezenkívül a krioprecipitátum felszabadulását követően visszamaradó plazma térfogata nagyon jelentős. Alapvető fontosságú egy olyan követelmény betartása, mint a plazma azonnali lefagyasztása a plazmaferézissel nyert teljes vértől való leválasztás után, a mélyhűtés leválasztását követően. A plazma fagyasztásának és tárolásának módját az FS külön szakaszaiban kell feltüntetni, mivel ezek a plazma céljától függenek - stabil vagy labilis plazmafrakciók előállítása.

Fontos feltétel az a jelzés, hogy a plazmát frakcionáláshoz csak egy donortól származó, egyedi elsődleges üveg- vagy műanyag tartályban szabad szállítani, amelyet ellenőrizni kell az integritás és a címke megléte szempontjából. Az egyes plazmatartályok azonosítása csak a plazmatanúsításért jogilag felelős személy által megfelelően kiállított és aláírt címke és kísérő dokumentum alapján lehetséges. A címkén feltüntetett adatoknak elegendőnek kell lenniük ahhoz, hogy lehetővé tegyék a plazma előállítását vagy egészségügyi intézményekbe történő elküldését.

Az összegyűjtött plazma minőségét és szabványosítását megfelelő vizsgálatsorozat elvégzésével határozzák meg, azonban az FS 42-0091-02 számú vizsgálati sorozatot nem célszerű a plazma egyes részeire vonatkozóan teljes körűen elvégezni, nemcsak műszaki szempontból, hanem gazdasági szempontból is nagyon ésszerűtlen, mivel ez indokolatlan és jelentős gazdasági beruházásokat igényel. A plazma pooling után számos vizsgálat (átlátszóság, szín, pH, fehérje teszt) végezhető, különösen, mivel a vírusbiztonsági teszteket csak a plazma összevonása után szabad elvégezni. Ez a kutatási idő csökkenéséhez is vezet, hiszen a jó minőségű plazmakészítmények előállítása során minimálisra kell csökkenteni a plazma felolvasztásától a technológiai folyamat megkezdéséig eltelt időt.

A nálunk 1 évig létező fagyasztott plazma eltarthatósága 2-szer rövidebb, mint külföldön, ahol a plazma eltarthatóságát 2 évig végzik. A plazma eltarthatósági idejének növelése a plazmakészítmények előállítási költségeinek csökkenéséhez vezet.

Az európai szabvány és más nemzetközi dokumentumok azt jelzik, hogy a plazma tárolási hőmérséklete 10 fokkal alacsonyabb és -20 °C vagy alacsonyabb. Ez maga után vonja a drágább berendezések beszerzésének szükségességét, nagyobb energiafogyasztást. Ezért a tárolási hőmérséklet 10 gr-mal történő növelése. segít csökkenteni a frissen fagyasztott plazma begyűjtésének és tárolásának költségeit, valamint csökkenti a plazmaszármazékok költségeit.

A beszerzett adatok és a felsorolt ​​ajánlások lehetővé tették a tájékoztató levél, a szerződés, a minőségi előírás és a mellékletek formáinak kidolgozását, amelyek a szerződés részét képezik, amely jogi dokumentum, amely meghatározza a szállító felelősségét a plazma minősége és biztonsága, valamint a recipiens minőségi gyógyszerkészítmények előállításához.

hatodik fejezet„A donor plazma vírusbiztonságának biztosítása” című tanulmány feltárta a frissen fagyasztott plazma fertőtlenítését célzó tevékenységek végzésének szerepét. A betegeknek átadott vérkészítmények különféle életveszélyes fertőzések forrásai lehetnek, amelyek közül a legsúlyosabbak a HIV-fertőzés, a hepatitis B (HBV), a hepatitis C (HCV) és a hepatitis A vírusok.

A donorvér, annak összetevői és készítményei vírusbiztonságának biztosítása érdekében javaslatokat dolgoztak ki, beleértve a donorok és a vér vizsgálatára vonatkozó intézkedéscsomagot, amely a Moszkvai Egészségügyi Minisztérium fertőző szövődmények számú rendeletében szerepel”, amely kötelező, ha a vérátömlesztési állomásokon dolgozó donorokkal.

Annak ellenére, hogy a plazma gyűjtésénél kötelező feltétel a donor és a begyűjtött anyag vizsgálata, nincs teljes bizalom a vírusbiztonságban, ezért az összegyűjtött plazma frakcionálási célú további felhasználásának előfeltétele annak megőrzése. legalább 3 hónap. –30°C-os hőmérsékleten, ami lehetővé teszi a plazmaminta vételét, ha olyan donorok betegségéről értesülnek, akik az adományozás időpontjában vírusfertőzés szeronegatív periódusában voltak.

Az újbóli vizsgálatra hívott donorok azonban nem mindig jönnek el ismételt vizsgálatra. A beszerzett adatok azt mutatják, hogy évente átlagosan 3500-3600 karanténban lévő donortól származó, átlagosan 1605 liter plazma semmisül meg, mivel a donorok nem jelennek meg újbóli vizsgálatra. Tekintettel arra, hogy ez a literszám 12 485 adag plazmának felel meg, akkor feltéve, hogy 1 betegnek átlagosan 3-5 adag plazmára van szüksége, körülbelül 2 497 - 4 162 beteg nem kapja meg a terápiás célokra szükséges plazmát és készítményeit.

Az összegyűjtött plazma lefagyasztása és tárolása költséges. E körülményre tekintettel célszerű és indokolt a karanténba helyezett plazma küldése azoktól a donoroktól, akik nem érkeztek vírusinaktiválási és víruseltávolítási ismételt vizsgálatra bármely engedélyezett módszerrel. Jelenleg nagyon sok módszer ismert a vírusok inaktiválására, de ezek közül csak néhány engedélyezett. Erre a célra hőkezelést, oldószeres és mosószeres kezelést, valamint fotokémiai módszert alkalmaznak. A frissen fagyasztott plazma inaktiválására a legalkalmasabb módszer az S/D módszer (a plazma oldószeres detergens kezelése). Széles körű gyakorlati tapasztalat áll rendelkezésre nagy mennyiségű plazma feldolgozására való felhasználásáról, és megbízható adatok állnak rendelkezésre a HIV-fertőzésre, valamint a hepatitis B- és C-vírusokra gyakorolt ​​hatás hatékonyságáról.. A transzfúzióhoz szükséges plazma inaktiválása nyilvánvaló, mivel a frissen fagyasztott plazma továbbra is hogy jelentős helyet foglaljon el az orvosi gyakorlatban.

Emlékeztetni kell arra, hogy a vírusok inaktiválása felelősségteljes eljárás, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát a plazmára nézve kellően meggyőzően bizonyítani kell. A vírusok eltávolításának vagy inaktiválásának hatékonyságának vannak korlátai, és mindenesetre ezek az eljárások kompromisszumot jelentenek a vírus elpusztításának képessége és a negatív következmények elkerülésének szükségessége között. Ezért mindezek a módszerek kiegészítik a donorok kiválasztásának és szűrésének folyamatát, de nem helyettesítik azokat.

A donorplazma minősége, szabványosítása és biztonsága a szabályozó dokumentumoknak a donortól való beszerzése és tárolása során történő feltétlen betartásával érhető el.

NÁL NÉL hetedik fejezet„A plazmakészítmények hazai előállításának megreformálásának koncepciója” olyan kérdéseket tükrözött, mint a frissen fagyasztott plazmából készült készítmények előállításának megszervezésének strukturális és irányítási megközelítése, a frissen fagyasztott plazma frakcionáláshoz történő begyűjtésére szolgáló algoritmus optimalizálása, valamint a modern gyártás gazdasági indoklása. plazmakészítmények.

A megjelent anyagok elemzése azt mutatja, hogy hazánkban a donorvérkészítmények gyártása jelentősen elmarad a világszinttől, a vérkészítmények előállítása technológiailag és gazdaságilag nem hatékony. A donorok vérplazmáját terápiás képességeinek 30-40%-ának feldolgozására használják fel, mivel a vállalkozásoknál nincs korszerű technológia és felszerelés. Egyrészt a feldolgozott plazma literenkénti literjéből körülbelül 6000 rubelt veszítenek a hiányos felhasználás és az alulfogadott termékek miatt. másrészt az ország évente több százmillió dollárt költ létfontosságú vérkészítmények importjára, amelyek nem elegendőek a hatékony kezeléshez.

Az Orosz Föderációban jelenleg vannak olyan kis intézmények, amelyek plazmafeldolgozó kapacitása legalább 200 liter. 30.000 l-ig. évben. Részei a Vérátömlesztési Állomásoknak, vagy független vállalkozásokként működnek. Működésükhöz jelentős pénzre van szükség. Ugyanakkor az ilyen iparágak jövedelmezőségét lehetetlen elérni, mivel nem tudják biztosítani a technológiai folyamatot szabványos berendezésekkel, berendezésekkel, nincs korszerű technológiájuk, képzett személyzetük.

A gyógyszergyártás koncentrációja az egész világon megfigyelhető, ami lehetővé teszi a magas gazdasági hatékonyság elérését minimális technológiai veszteséggel, valamint a termékek magas minőségével és vírusbiztonságával. A beruházások tudományos igazolásához és a megfelelő kapacitású vállalkozás megszervezéséhez olyan vizsgálatot kellett készíteni, amely bizonyítja, hogy az ország plazma- és vérkészítmény-önellátójához, a megfelelő minőségi színvonal eléréséhez, magas A plazmafeldolgozás hatékonysága, a terápiás szerek gyártásának és értékesítésének jövedelmezősége érdekében nagy ipari vállalkozásokat kell létrehozni, amelyek modern technológiával rendelkeznek a plazmafehérjék frakcionálására.

A disszertáció kutatása során az UNIDO (UNIDO - United Nations Industrial Development Organization - az ENSZ szakosított ügynöksége, amelynek célja a fejlődő országok ipari fejlődésének elősegítése) által készített "Beruházási projektek kereskedelmi értékelésének módszertana" került felhasználásra. Ez a módszertan Oroszországban az első szisztematikus bemutatása a beruházási projektek világgyakorlatban kialakult értékelési koncepcióinak és eszközeinek, valamint alkalmazásuk kulcskérdésének az orosz makrogazdasági helyzetben.

A hosszú távú tőkebefektetésről (befektetésről) szóló döntés meghozatalához olyan információkra van szükség, amelyek bizonyos mértékben megerősítenek két alapvető feltevést:

• a befektetett pénzeszközöket teljes mértékben meg kell téríteni;
• a nyereségnek elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy kompenzálja a forrásfelhasználás ideiglenes megtagadását, valamint a végeredmény bizonytalanságából adódó kockázatot.

A beruházási döntés meghozatalához a tervezett rendezvényfejlesztés tervét értékelni kell abból a szempontból, hogy a projekt tartalma és a megvalósítás várható következményei hogyan felelnek meg a várt eredménynek.

A módszertan szerint a beruházások eredményességét az alábbi szempontok szerint értékelték:

• a projekt befektetési vonzereje,
• egyszerű módszerek a teljesítmény értékelésére,
• kedvezményes módszerek,
• a projekt nettó jelenértéke,
• belső megtérülési ráta,
• figyelembe véve a bizonytalansági tényezőt és a kockázatértékelést

A beruházások megvalósíthatósági tanulmánya lehetővé tette az Orosz Föderációban és Moszkvában a gyógyszerek egészségügyi ellátásának szükségességét, valamint a plazmafeldolgozás mennyiségének meghatározását ezek megszerzéséhez. Megállapítást nyert, hogy évente 4-5 korszerű, egyenként legalább 200 000 liter plazmafrakcionálási kapacitású gyártólétesítmény építése szükséges (4. táblázat).

Az üzleti terv kidolgozása során kapott eredmények azt mutatják, hogy az induló forgótőke létrehozásának költségei visszavonhatatlanul fedezhetők költségvetési finanszírozásból. Általánosságban elmondható, hogy a projekt állami támogatásának teljes összege a projekt összköltségének 62%-a lesz.

4. táblázat Moszkva, a moszkvai régió és az Orosz Föderáció lakosainak plazmakészítmény-szükséglete és a késztermékek várható hozama 200 000 liter feldolgozásakor. plazma évente

Szükség	Frissen fagyasztott plazmakészítmények
	Tojásfehérje	Immunglobulin	VIII		IX. faktor
			max	min	max		min
	kg	kg	millió NE		millió NE
Moszkva esetében 10 millió lakos	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
a moszkvai régióban 7 millió lakos	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
a Moszkva nélküli Orosz Föderáció és a moszkvai régió esetében 126 millió lakos	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Teljes követelmény az Orosz Föderáció számára	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
A késztermék hozama évi 200 000 plazma feldolgozásakor	5 500	740	40			60

5. A (3) bekezdésben említett felelős személy vagy személyek állandó vagy ideiglenes helyettesítése esetén a vérvételi/vizsgáló intézmény köteles haladéktalanul értesíteni a felhatalmazott szervet az új felelős személy vezetéknevéről (keresztnevéről, családnevéről). és a kinevezésének dátuma.

Plazma a frakcionáláshoz(frakcionálásra szolgáló plazma): Az adományozott vér folyékony része, amely a vérsejtek elválasztása után visszamarad, véralvadásgátlóval együtt gyűjtött edényben, vagy az aferézis során folyamatos szűréssel vagy véralvadásgátlóval végzett centrifugálással történő elválasztás után visszamarad. Az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvében leírt plazmából származó gyógyszerek, különösen az albumin, a véralvadási faktorok és a humán immunglobulin előállítására szolgál.

Vérkészítmények(vérkészítmények): adományozott vérből vagy plazmából származó terápiás termékek.

Szerződések frakcionálási programja harmadik országok számára(harmadik országok szerződéses frakcionálási programja): Frakcionálás szerződés alapján az Orosz Föderációban található donor plazmából származó gyógyszerek frakcionálásával vagy előállításával, más országokból származó nyersanyagok felhasználásával; ugyanakkor a gyártott termékeket nem az Orosz Föderációban való használatra szánják.

Meghatalmazott személy(Képzett személy): A gyógyszergyártó által kijelölt személy, aki igazolja, hogy a gyógyszerek megfelelnek az állami nyilvántartásba vétel során megállapított követelményeknek, és garantálja, hogy a gyógyszereket a jelen Szabályzat követelményeinek megfelelően gyártják. A meghatalmazott feladatait jelen szabályzat I. rész 2. pontja és 16. számú melléklete részletezi.

Vérvételi/vizsgáló létesítmény(vérintézet): Olyan intézmény, amely felelős az adományozott vér vagy vérkomponensek begyűjtéséért és ellenőrzéséért, függetlenül azok rendeltetésétől, valamint kezelésükért, tárolásukért és szállításukért, ha azokat transzfúzióra szánják. Ez a kifejezés nem vonatkozik a kórházi vérbankokra, de vonatkozik a plazmaferézist végző intézményekre.

Frakcionálás, Frakcionálás Enterprise(frakcionáló, frakcionáló üzem): A frakcionálás egy üzemben (frakcionáló üzemben) zajló technológiai folyamat, amelynek során a plazmakomponensek elválasztása/tisztítása történik különféle fizikai és kémiai módszerekkel, például kicsapással, kromatográfiával.

1 felhasználási terület

1.1. E melléklet rendelkezései az Orosz Föderációban frakcionált, adományozott vérből vagy plazmából nyert vagy az Orosz Föderációba importált gyógyszerekre vonatkoznak. A melléklet az ilyen gyógyszerek alapanyagaira is vonatkozik (például adományozott plazma). Ezek a követelmények az adományozott vér vagy plazma stabil frakcióira (pl. albumin) is vonatkoznak, amelyek az orvostechnikai eszközökben találhatók.

1.2. Ez a melléklet megállapítja a jelen Szabályzat konkrét követelményeit a frakcionáláshoz használt adományozott plazma előállítására, tárolására és szállítására, valamint az adományozott vérből vagy plazmából származó gyógyszerek előállítására.

1.3. Ez a melléklet különleges rendelkezéseket állapít meg azokra az esetekre, amikor az alapanyagot harmadik országokból importálják, valamint a harmadik országokra vonatkozó szerződéses frakcionálási programok esetében.

1.4. Ez a melléklet nem vonatkozik a transzfúzióra szánt vérkomponensekre.

2. Alapelv

2.1. A donor vérből vagy plazmából nyert gyógyszereknek (valamint azok alapanyagként felhasznált hatóanyagainak (gyógyszerészeti) anyagainak) meg kell felelniük a jelen Szabályzat, valamint a gyógyszer regisztrációs dossziéjának követelményeinek. Biológiai gyógyszereknek és biológiai anyagokat, például emberi sejteket vagy folyadékokat (beleértve a vért vagy plazmát) tartalmazó nyersanyagnak tekintik. A nyersanyagforrások biológiai természetéből adódóan ez utóbbiak bizonyos jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Például a nyersanyagok fertőző ágensekkel, különösen vírusokkal szennyezettek lehetnek. Ezért az ilyen gyógyszerek minősége és biztonságossága a kiindulási anyag és származási forrásának ellenőrzésétől, valamint további technológiai eljárásoktól függ, beleértve a fertőző markerek vizsgálatát, a vírusok eltávolítását és inaktiválását.

2.2. A gyógyszerek alapanyagaként felhasznált összes hatóanyagnak (gyógyszerészeti) meg kell felelnie a jelen Szabályzat követelményeinek (lásd jelen Függelék 2.1. pontja). Az adományozott vérből vagy plazmából származó nyersanyagok begyűjtése és ellenőrzése tekintetében a következő megállapított követelményeket kell betartani. A mintavételt és a vizsgálatot a megfelelő minőségbiztosítási rendszerrel, a vonatkozó szabványokkal és előírásokkal összhangban kell elvégezni. Ezenkívül teljesíteni kell a donortól a recipiensig való nyomon követhetőség, valamint a nemkívánatos események és mellékhatások bejelentésére vonatkozó jelenlegi követelményeket. Ezenkívül az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvét kell követnie.

2.3. A harmadik országokból származó, adományozott vérből vagy plazmából származó gyógyszerek előállításához behozott nyersanyagoknak, amennyiben ezeket a gyógyszereket az Orosz Föderációban történő felhasználásra vagy forgalmazásra szánják, meg kell felelniük az Orosz Föderációban hatályos előírásokkal egyenértékű szabványoknak. a vérvételi/vizsgáló intézmények minőségügyi rendszereihez. Szintén be kell tartani a donortól a recipiensig való nyomon követhetőségre, a nemkívánatos események és mellékhatások bejelentésére vonatkozó megállapított követelményeket, valamint a vérre és összetevőire vonatkozó vonatkozó követelmények betartását.

2.4. Harmadik országokkal kötött szerződés alapján végzett frakcionálási programok végrehajtása során a más országokból importált alapanyagoknak meg kell felelniük az Orosz Föderációban hatályos követelményeknek. Az Orosz Föderációban végzett munkáknak teljes mértékben meg kell felelniük a jelen Szabályzatnak. Az Orosz Föderációban a vérvételi/vizsgáló létesítmények minőségbiztosítási rendszerére vonatkozó, hatályos követelményeket be kell tartani. Szintén be kell tartani a donortól a recipiensig való nyomon követhetőségre, a nemkívánatos események és mellékhatások bejelentésére vonatkozó megállapított követelményeket, valamint a vérre és összetevőire vonatkozó vonatkozó követelmények betartását.

2.5. Ezek a Szabályok a vérvételt és -vizsgálatot követő minden szakaszra vonatkoznak (pl. feldolgozás (beleértve az elválasztást), fagyasztás, tárolás és a gyártóhoz történő szállítás. Általános szabály, hogy ezért a tevékenységért egy engedéllyel rendelkező vállalkozás felhatalmazott személyének kell felelnie. gyógyszerek gyártására. Ha a plazmafrakcionálás konkrét feldolgozási lépéseit vérvételi/szűrési létesítményben végzik, ott kijelölt felhatalmazott személy is kijelölhető, de jelenléte és felelőssége nem egyezhet meg a felelős személyével. Ennek a sajátos helyzetnek a megoldása, valamint a meghatalmazott jogszabályi kötelezettségeinek megfelelő ellátása érdekében a frakcionáló vállalkozásnak (gyógyszergyártónak) szerződést kell kötnie egy vérgyűjtő/feldolgozó intézménnyel. A szerződésnek meg kell felelnie a jelen Szabályzat I. rész 7. pontjában leírt követelményeknek, megállapítja a megfelelő kötelezettségeket és részletes minőségbiztosítási követelményeket. Az ilyen megállapodás elkészítésében a vérvétel/vizsgálat intézmény felelősének és a frakcionáló vállalkozás meghatalmazottjának (gyógyszergyártónak) kell részt vennie. Annak igazolására, hogy a vérvételi/vizsgáló létesítmény megfelel egy ilyen megállapodás feltételeinek, a felhatalmazott személynek gondoskodnia kell a megfelelő ellenőrzések elvégzéséről.

2.6. A plazmából származó gyógyszerek kiindulási anyagaira vonatkozó különleges dokumentációs követelmények és egyéb rendelkezések a fő plazmadokumentációban vannak feltüntetve.

3. Minőségirányítás

3.1. A minőségirányításnak az adományozók kiválasztásától a késztermékek szállításáig minden szakaszra ki kell terjednie. A jelenlegi nyomon követhetőségi követelményeket be kell tartani a plazmának a frakcionáló létesítménybe történő eljuttatását megelőző szakaszban és magában a szállítási szakaszban, valamint az adományozott vér vagy a gyógyszergyártásra szánt plazma összegyűjtésével és ellenőrzésével kapcsolatos minden szakaszban.

3.2. A gyógyszergyártáshoz alapanyagként használt vér vagy plazma gyűjtését vérvételi/vizsgálati intézményekben, a vizsgálatokat pedig a mindenkori követelményeknek megfelelő minőségbiztosítási rendszert alkalmazó laboratóriumokban kell végezni, rendelkezniük kell az illetékes hatóság által kiadott megfelelő engedéllyel, és a vonatkozó jogszabályokkal összhangban rendszeres ellenőrzéseknek vannak alávetve. Ha a gyártó harmadik országra szóló szerződés alapján frakcionáló programokkal rendelkezik, köteles erről értesíteni a felhatalmazott szervet.

3.3. Ha a plazmát harmadik országokból importálják, azt csak jóváhagyott beszállítók szállíthatják (pl. vérvételi/vizsgáló létesítmények, beleértve a külső raktárakat is). Ezeket a beszállítókat fel kell sorolni a frakcionáló/gyártó létesítmény által megállapított alapanyag-specifikációkban, és jóvá kell hagyniuk az illetékes hatóságnak (pl. ellenőrzést követően), valamint az Orosz Föderációban működő frakcionáló létesítmény felhatalmazott személyének. E melléklet 6.8. szakasza leírja a plazma (frakcionált plazma) alapanyagként való felhasználásának értékelését és engedélyezését.

3.4. A késztermékek frakcionálója/gyártója írásos eljárások szerint végzi el a szállítók minősítését, beleértve azok auditját is. A szállítókat rendszeresen át kell minősíteni, figyelembe véve a kockázatalapú megközelítést.

3.5. A frakcionáló cégnek/a kész gyógyszergyártónak írásos szerződést kell kötnie a szállító vérvételi/vizsgáló intézményekkel.

Minden ilyen szerződésnek legalább a következő szempontokat kell tükröznie:

A feladatok és felelősségek meghatározása;

A minőségbiztosítási rendszerre és a dokumentációra vonatkozó követelmények;

Donor kiválasztási kritériumok és tesztelés;

A vér vérkomponensekre és plazmára való szétválasztásának követelményei;

Plazma fagyasztás;

Plazma tárolása és szállítása;

Nyomon követhetőség és kommunikáció véradás/vérvétel után (beleértve a mellékhatásokat is).

A frakcionáló létesítménynek/a gyógyszergyártónak rendelkeznie kell vizsgálati eredményekkel a vérvételi/vizsgáló létesítmény által szállított összes nyersanyagra vonatkozóan. Ezen túlmenően, az alvállalkozás keretében végzett bármely szakaszt írásos szerződésben kell rögzíteni.

3.6. Megfelelő változásellenőrzési rendszert kell létrehozni minden olyan változás megtervezésére, értékelésére és dokumentálására, amely hatással lehet a termék minőségére, biztonságára vagy nyomon követhetőségére. Fel kell mérni a javasolt változtatások lehetséges hatását. Meg kell határozni a további vizsgálatok vagy validálás szükségességét, különösen a vírusok inaktiválásának és eltávolításának szakaszában.

3.7. Megfelelő biztonsági intézkedések rendszerét kell bevezetni a fertőző ágensekkel és az új fertőző ágensekkel kapcsolatos kockázatok minimalizálása érdekében. Egy ilyen rendszernek kockázatértékelést kell tartalmaznia annak érdekében, hogy:

A plazmafeldolgozás előtt készlettartási időt (belső karanténidőt) határozzon meg, hogy kizárja azokat a dózisokat, amelyek kétségesek (azok a dózisok, amelyeket a törvényben meghatározott időszakban vettek, mielőtt megállapítják, hogy a magas kockázatú donoroktól vett dózisokat ki kellett volna zárni a feldolgozásból, pl. kapcsolat pozitív teszteredménnyel);

Figyelembe kell venni a vírusok számának csökkentésével és/vagy a fertőző ágensek vagy analógjaik vizsgálatával kapcsolatos összes szempontot;

Határozza meg a víruscsökkentési lehetőségeket, a nyersanyagok tételnagyságát és a gyártási folyamat egyéb fontos szempontjait.

4. Pnyomon követhetőségés a vérvétel utáni tevékenységek

4.1. Létre kell hozni egy olyan rendszert, amely lehetővé teszi a nyomon követhetőséget a donortól a vérvételi/vizsgáló létesítményben vett adagig, majd a gyógyszergyártási tételig és vissza.

4.2. Meg kell határozni a termék nyomon követhetőségéért való felelősséget (a lépések hiánya nem megengedett):

A donortól és a vérvételi/szűrési intézményben felvett dózistól a frakcionáló intézetig (ez a vérvételi/szűrési intézmény felelősének feladata);

A frakcionáló létesítménytől a gyógyszer gyártójáig és bármely alvállalkozóig, függetlenül attól, hogy az a gyógyszer vagy az orvostechnikai eszköz gyártója (ez az arra jogosult személy felelőssége).

4.3. A teljes nyomon követhetőséghez szükséges adatokat jogszabály eltérő rendelkezése hiányában legalább 30 évig meg kell őrizni.

4.4. Az e melléklet 3.5. pontjában említett, a vérgyűjtő/vizsgáló létesítmények (beleértve a referencialaboratóriumokat) és a frakcionáló létesítmény/gyártó közötti megállapodásoknak biztosítaniuk kell, hogy a nyomon követhetőség és a levétel utáni tevékenységek kiterjedjenek a teljes láncra a plazmagyűjtéstől az összes gyártóig, amely felelős a vérplazma kibocsátásáért. engedély a késztermékek kiadására.

4.5. A vérvételi/vizsgáló létesítményeknek értesíteniük kell a frakcionáló létesítményt/gyártót minden olyan eseményről, amely befolyásolhatja a termék minőségét vagy biztonságát, valamint egyéb fontos információkat, amelyeket a donor elfogadása vagy plazmafelszabadulása után szereztek meg, mint például a visszacsatolás (az után kapott információk vérvétel). Ha a frakcionáló létesítmény/gyártó egy másik országban található, az információkat az Orosz Föderációban található gyártónak kell átadni, aki felelős a gyógyszerek kibocsátására vonatkozó engedélyek kiadásáért. Mindkét esetben fel kell hívni a frakcionáló létesítményért/gyógyszergyártóért felelős felhatalmazott testület figyelmét az ilyen információkra, amennyiben azok relevánsak a késztermék minősége és biztonsága szempontjából.

4.6. Abban az esetben, ha a vérgyűjtő/vizsgáló intézmény felhatalmazott szerve által végzett ellenőrzés eredménye egy meglévő engedély/tanúsítvány/engedély törlése, úgy a jelen Melléklet 4.5. pontjában meghatározottak szerint is be kell jelenteni.

4.7. A szabványos működési eljárásoknak le kell írniuk a vérvétel után szerzett információk kezelését, figyelembe véve az engedélyezési követelményeket és az illetékes hatóságok tájékoztatására vonatkozó eljárásokat. A vérvétel után megfelelő intézkedéseket kell tenni, amelyeket a jogszabályok előírnak.

5. Helyiségek és berendezések

5.1. A mikrobiális szennyeződés, illetve a plazmasorozatba idegen anyag bejutásának minimalizálása érdekében a plazma egységek kiolvasztását és összegyűjtését olyan területeken kell elvégezni, amelyek megfelelnek a jelen Szabályzat 1. számú mellékletében meghatározott legalább D tisztasági osztály követelményeinek Megfelelő ruházat, beleértve arcmaszkot és kesztyűt kell viselni. A technológiai folyamat során a nyitott termékekkel végzett minden egyéb műveletet olyan feltételek mellett kell végrehajtani, amelyek megfelelnek a jelen Szabályzat 1. függelékének vonatkozó követelményeinek.

5.2. A jelen Szabályzat 1. számú mellékletében foglalt követelményeknek megfelelően a munkakörnyezet rendszeres ellenőrzését kell végezni, különösen a plazmatartályok kinyitásakor, valamint a kiolvasztási és összeöntési folyamatok során. Meg kell határozni az elfogadási kritériumokat.

5.3. Az adományozott plazmából származó gyógyszerek gyártása során megfelelő inaktiválási vagy víruseltávolítási módszereket kell alkalmazni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni a feldolgozott termékek feldolgozatlan termékekkel való szennyeződésének megakadályozására. A vírus inaktiválása után végrehajtott folyamatlépésekhez külön külön létesítményeket és berendezéseket kell használni.

5.4. Annak érdekében, hogy ne álljon fenn a jelenlegi termelés vírusokkal való szennyeződésének kockázata, amelyet a validációs tesztek során használnak, a vírusok számának csökkentésére szolgáló módszerek validálását nem szabad gyártólétesítmények segítségével elvégezni. Az érvényesítést ebben az esetben a vonatkozó szabályozási jogi aktusokkal összhangban kell elvégezni.

6. Termelés

Nyersanyag

6.1. A kiindulási anyagnak meg kell felelnie az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve követelményeinek, valamint meg kell felelnie a vonatkozó regisztrációs dossziéban foglalt feltételeknek, beleértve a fő plazmadokumentációt is. Ezeket a követelményeket a vérvételi/vizsgáló létesítmény és a frakcionáló létesítmény/gyártó közötti írásbeli megállapodásban (lásd e függelék 3.5. bekezdését) kell rögzíteni. Minőségügyi rendszerrel kell ellenőrizni őket.

6.2. A harmadik országok szerződéses frakcionálási programjaihoz használt alapanyagnak meg kell felelnie az e melléklet 2.4. pontjában meghatározott követelményeknek.

6.3. A gyűjtés típusától függően (pl. teljes vérvétel vagy automatizált aferézis) különböző feldolgozási lépésekre lehet szükség. Minden feldolgozási lépést (pl. centrifugálás és/vagy elválasztás, mintavétel, címkézés, fagyasztás) írásos utasításban kell meghatározni.

6.4. Kerülni kell az egységek és a minták összekeverését, különösen a címkézés során, valamint a szennyeződést, például a csőszegmensek/tartályok lezárásakor.

6.5. A fagyasztás kritikus lépés a plazmában labilis fehérjék, például az alvadási faktorok izolálásában. Ezért a vérvétel után a lehető leghamarabb validált módszerekkel kell fagyasztani. Ebben az esetben be kell tartani az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének követelményeit.

6.6. A vér vagy plazma tárolásának és a frakcionáló létesítménybe történő szállításának feltételeit az ellátási lánc minden szakaszában meg kell határozni és dokumentálni kell. A beállított hőmérséklettől való bármilyen eltérést jelenteni kell a frakcionálónak. Használjon minősített berendezést és hitelesített eljárásokat.

A nyersanyagként használt plazma frakcionáláshoz való kibocsátásának értékelése/engedélyezése

6.7. A plazma frakcionálásra (karanténból) történő kiadásának engedélyezése csak olyan rendszereken és eljárásokon keresztül történhet, amelyek biztosítják a késztermékek előállításához szükséges minőséget. A plazma csak azután szállítható a frakcionáló létesítménybe/gyártóba, ha a felelős személy (vagy harmadik országokban végzett vér-/plazmagyűjtés esetén egy azzal egyenértékű felelősséggel és képesítéssel rendelkező személy) okiratilag megerősítette, hogy a frakcionáló plazma megfelel a a vonatkozó írásos szerződésekben meghatározott követelményeket és előírásokat, valamint azt, hogy minden szakasz a jelen Szabályzat szerint történt.

6.8. A frakcionáló létesítménybe való belépéskor minden plazma tartály frakcionáláshoz való felhasználását felhatalmazott személynek kell engedélyeznie. A felhatalmazott személynek meg kell erősítenie, hogy a plazma megfelel az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi cikkelyeinek összes követelményének, valamint megfelel a vonatkozó regisztrációs dosszié feltételeinek, beleértve a plazma fő dossziéját, vagy a plazma felhasználása frakcionálási programokhoz harmadik országokkal kötött szerződés alapján, az e függelék 2.4. pontjában meghatározott összes követelménynek.

Plazmafeldolgozás frakcionáláshoz

6.9. A frakcionálási folyamat lépései termékenként és gyártónként eltérőek. Ezek általában különféle frakcionálási/tisztítási műveleteket foglalnak magukban, és ezek egy része hozzájárulhat az esetleges szennyeződések inaktiválásához és/vagy eltávolításához.

6.10. Meg kell határozni az összevonásra, az egyesített plazmamintavételre, a frakcionálásra/tisztításra és a vírus inaktiválására/eltávolítására vonatkozó követelményeket, és ezeket szigorúan be kell tartani.

6.11. A vírusinaktiválási folyamatban alkalmazott módszereket a validált eljárások szigorú betartásával kell alkalmazni. Ezeknek a módszereknek összhangban kell lenniük azokkal, amelyeket a vírusinaktiválási eljárások validálásakor használtak. Minden sikertelen vírusinaktiválási eljárást alaposan ki kell vizsgálni. A validált munkafolyamatoknak való megfelelés különösen fontos a víruscsökkentési eljárásokban, mivel minden eltérés kockázatot jelenthet a késztermék biztonságára nézve. Olyan eljárásokat kell bevezetni, amelyek figyelembe veszik ezeket a kockázatokat.

6.12. Bármilyen újrafeldolgozás vagy feldolgozás csak a minőségi kockázatkezelési intézkedések megtétele után és csak a technológiai folyamat bizonyos szakaszaiban hajtható végre, a vonatkozó regisztrációs dossziéban feltüntetettek szerint.

6.13. Létre kell hozni egy rendszert a vírusinaktiválási/eltávolítási eljáráson átesett gyógyszerek vagy intermedierek egyértelmű elkülönítésére/megkülönböztetésére azoktól, amelyeken nem.

6.14. A gondosan lebonyolított kockázatkezelési folyamat eredményétől függően (figyelembe véve a epidemiológiai adatok esetleges eltéréseit) a termelési ciklusok elve szerinti termelés engedélyezhető, ha a plazma/intermedierek különböző eredetű feldolgozása ugyanabban az üzemben történik, beleértve a szükséges eljárásokat is. az egyértelmű elkülönítés és a megállapított validált tisztítási eljárások elérhetősége érdekében. Az ilyen eseményekre vonatkozó követelményeknek a vonatkozó előírásokon kell alapulniuk. A kockázatkezelési folyamat során el kell dönteni, hogy szükség van-e speciális berendezések használatára harmadik országokkal szerződéses frakcionálási programok esetén.

6.15. A tárolásra szánt köztes termékek esetében az eltarthatósági időt a stabilitási adatok alapján kell meghatározni.

6.16. Meg kell határozni és dokumentálni kell a köztes termékek és kész gyógyszerek tárolására és szállítására vonatkozó követelményeket az ellátási lánc minden szakaszában. Minősített berendezéseket és validált eljárásokat kell használni.

7. Minőségellenőrzés

7.1. A vírusokra vagy más fertőző ágensekre vonatkozó vizsgálati követelményeket kell megállapítani, figyelembe véve a fertőző ágensekkel kapcsolatos új ismereteket és a validált vizsgálati módszerek elérhetőségét.

7.2. Az első homogén plazmakészletet (például a krioprecipitátum elválasztása után a plazmakészletből) validált módszerekkel kell ellenőrizni, megfelelő érzékenységgel és specifitással, összhangban az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkelyeivel.

8. Köztes termék kiadására vonatkozó engedély kiadása

és késztermékek

8.1. Csak azok a plazmakészletekből előállított tételek, amelyekről az ellenőrzés eredményeként negatívnak bizonyultak a vírusmarkerek/antitestek, és amelyek megfelelnek az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi cikkelyeinek követelményeinek (beleértve a vírus tartalmát korlátozó különleges korlátozásokat is). vírusok) kibocsátását, és jóváhagyott specifikációkat (pl. plazma fő dosszié).

8.2. A vállalkozáson belüli további feldolgozásra vagy más vállalkozásba történő szállításra szánt köztes termékek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását, valamint a késztermékek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását az erre felhatalmazott személynek kell elvégeznie a követelményeknek megfelelően. jóváhagyott regisztrációs dosszié.

8.3. A szerződéses frakcionálási programokhoz felhasznált közbenső vagy késztermékek harmadik országok számára történő kibocsátására a meghatalmazott engedélyt ad ki a megrendelővel egyeztetett szabványok alapján, valamint a jelen Szabályzat követelményeinek megfelelően. Ha az ilyen gyógyszereket nem az Orosz Föderációban történő felhasználásra szánják, az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi cikkeinek követelményei nem vonatkozhatnak rájuk.

9. Plazma pool minták tárolása

9.1. Egy plazmakészlet több tétel és/vagy gyógyszer előállítására használható. Az egyes plazmakészletek kontrollmintáit, valamint a megfelelő feljegyzéseket egy évnél rövidebb ideig kell megőrizni az ebből a gyűjteményből nyert gyógyszerkészítmény eltarthatósági idejének lejártát követően, az ebből a gyűjteményből nyert összes gyógyszer közül a leghosszabb eltarthatósági idővel. plazma medence.

10. Hulladékelhelyezés

10.1. Írásos eljárásokat kell bevezetni a hulladékok, eldobható és kiselejtezett anyagok (pl. fertőzött egységek, fertőzött donoroktól származó egységek és lejárt vér, plazma, intermedierek vagy késztermékek) biztonságos tárolására és ártalmatlanítására, és ezeket dokumentálni kell.

15. függelék

MINŐSÍTÉS ÉS ÉRVÉNYESÍTÉS

Elv

1. Ez a melléklet a gyógyszerek gyártására vonatkozó minősítési és érvényesítési elveket írja le. Ez a rendelet előírja a gyártóknak, hogy meghatározzák, milyen érvényesítési munkára van szükség ahhoz, hogy igazolják konkrét műveleteik kritikus szempontjainak ellenőrzését. A helyiségekben, berendezésekben és folyamatokban bekövetkezett, a termékminőséget befolyásoló jelentős változtatásokat validálni kell. Az érvényesítés hatókörének és mértékének meghatározásához kockázatalapú megközelítést kell alkalmazni.

Érvényesítési tervezés

2. Minden érvényesítési tevékenységet meg kell tervezni. Az érvényesítési program kulcsfontosságú elemeit egyértelműen meg kell határozni és dokumentálni kell a fő érvényesítési tervben vagy azzal egyenértékű dokumentumokban.

3. A fő érvényesítési terv egy összefoglaló dokumentum legyen, tömören, pontosan és világosan megírva.

4. A fő érvényesítési tervnek legalább a következő információkat kell tartalmaznia:

a) az érvényesítés célja;

b) a validációs tevékenységek szervezeti ábrája;

c) az összes validálandó létesítmény, rendszer, berendezés és folyamat listája;

d) a dokumentáció formája: a nyilvántartásokhoz és a jelentésekhez használandó nyomtatvány;

5. Nagy projektek esetén szükség lehet külön törzsérvényesítési tervek elkészítésére.

Dokumentáció

6. Írásos protokollt kell kidolgozni, amely felvázolja a minősítés és érvényesítés végrehajtásának módját. Az ilyen protokollt ellenőrizni és jóváhagyni kell. A protokollnak meg kell határoznia a kritikus lépéseket és az elfogadási kritériumokat.

7. Jelentést kell készíteni, kereszthivatkozással a minősítési és/vagy validációs protokollra, összefoglalva a kapott eredményeket, megjegyzéseket fűzve az észlelt eltérésekhez és következtetésekhez, beleértve az eltérések kijavításához szükséges változtatásokat is. A tervben a jegyzőkönyvben szereplő bármilyen változtatást megfelelő indoklással dokumentálni kell.

8. A minősítés sikeres teljesítése után hivatalos írásbeli felhatalmazást kell kiadni a minősítés és érvényesítés következő szakaszára való továbblépéshez.

Képesítés

Projekt minősítés

9. Az új helyiségek, rendszerek vagy berendezések validálásának első eleme a tervezési minősítés.

10. Bizonyítani kell és dokumentálni kell, hogy a projekt megfelel a jelen Szabályzat követelményeinek.

Szerelői végzettség

11. Telepítési minősítést kell végezni új vagy módosított helyiségekre, rendszerekre és berendezésekre.

12. A telepítési képesítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan):

a) a berendezések, csővezetékek, segédrendszerek és műszerek felszerelésének ellenőrzése az aktuális műszaki rajzoknak és előírásoknak való megfelelés érdekében;

b) a szállító üzemeltetési és üzemeltetési utasításai, valamint a karbantartási követelmények teljességének értékelése, összehasonlítása;

c) a kalibrálási követelmények értékelése;

d) az építményekhez felhasznált anyagok ellenőrzése.

Funkcionális képesítés

13. A teljesítményminősítésnek követnie kell a telepítési minősítést.

14. A teljesítményminősítésnek tartalmaznia kell, de nem kizárólagosan, a következő elemeket:

a) folyamatok, rendszerek és berendezések ismeretén alapuló tesztelés;

b) a berendezés teljesítményének tesztelése a felső és alsó határértékkel megegyező üzemi paramétereken, azaz „legrosszabb eset” körülmények között.

15. A teljesítményminősítés sikeres elvégzése elősegíti a kalibrálási, kezelési és tisztítási utasítások véglegesítését, a kezelők képzését, valamint a megelőző karbantartási követelmények megállapítását. Ez lehetővé teszi a helyiségek, rendszerek és berendezések hivatalos elfogadását.

Teljesítmény minősítés

16. A teljesítményminősítés a Telepítői Minősítés és az Üzemeltetői minősítés sikeres teljesítése után történik.

17. A teljesítmény minősítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan):

a) a gyártás során felhasznált valódi nyersanyagok és anyagok, kiválasztott, hasonló tulajdonságokkal rendelkező helyettesítők vagy a folyamat ismerete alapján kifejlesztett szimulátor, valamint műszaki eszközök, rendszerek vagy berendezések felhasználásával történő tesztelés;

b) tesztelés a felső és alsó határértékkel megegyező üzemi paramétereken.

18. Bár a teljesítményminősítés külön tevékenységnek minősül, bizonyos esetekben célszerű lehet a teljesítményminősítéssel együtt is végezni.

Beépített (használt) műszaki eszközök, helyiségek, berendezések minősítése

19. Az üzemi kritikus paraméterek meghatározott követelményeknek való megfelelését igazoló és megerősítő adatokkal kell rendelkezni. Ezenkívül dokumentálni kell a kalibrálási, tisztítási, megelőző karbantartási és üzemeltetési utasításokat, valamint a kezelők oktatását és jelentését.

Folyamat érvényesítése

Általános követelmények

20. Az e mellékletben összefoglalt követelmények és alapelvek az adagolási formák gyártására vonatkoznak. Tartalmazza az új folyamatok kezdeti érvényesítését, a módosított folyamatok későbbi érvényesítését és az újraérvényesítést.

21. A folyamat validálását főszabály szerint a gyógyszer értékesítése és értékesítése előtt be kell fejezni (prospektív validáció). Kivételes esetekben, amikor az ilyen érvényesítés nem lehetséges, szükséges lehet a folyamatok validálása a folyamatban lévő gyártás során (kovalidálás). A már egy ideje futó folyamatok is érvényesítés tárgyát képezik (retrospektív érvényesítés).

22. A használt létesítményeknek, rendszereknek és berendezéseknek minősítettnek kell lenniük, és az analitikai vizsgálati eljárásokat validálni kell. Az érvényesítésben részt vevő személyzetnek megfelelő képzésben kell részesülnie.

23. A létesítmények, rendszerek, berendezések és folyamatok időszakos értékelését el kell végezni, hogy megerősítsék a meghatározott követelményeknek megfelelő teljesítményüket.

várható érvényesítés

24. A jövőbeli érvényesítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan):

a) a folyamat rövid leírása;

b) a vizsgálandó kritikus folyamatlépések listája;

c) a használt helyiségek/berendezések listája (beleértve a mérő-/monitoring-/rögzítő berendezéseket) a kalibrálás részleteivel;

d) a késztermékekre vonatkozó előírások a kiadáskor;

e) szükség esetén az analitikai módszerek jegyzéke;

f) javasolt folyamat közbeni ellenőrzési pontok és elfogadási kritériumok;

g) szükség esetén további vizsgálatok elvégzése az elfogadási kritériumokkal és az analitikai módszerek validálásával együtt;

h) mintavételi terv;

i) az eredmények rögzítésének és értékelésének módszerei;

j) szerepek és felelősségek;

k) várható munkarend.

25. Egy bevált eljárással (az előírásoknak megfelelő alkatrészek felhasználásával) számos késztermék-tétel állítható elő normál körülmények között. Elméletileg az elvégzett gyártási menetek és megfigyelések számának elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a szokásos variabilitási fokot és trendeket lehessen megállapítani, valamint az értékeléshez szükséges adatmennyiséget megkapjuk. A folyamat érvényesítéséhez elegendőnek tekinthető három egymást követő sorozat/ciklus végrehajtása, amelyekben a paraméterek a megadott határokon belül vannak.

26. Az érvényesítéshez használt tétel méretének meg kell egyeznie a kereskedelmi gyártás tételméretével.

27. Ha az érvényesítés során előállított tételeket kívánják értékesíteni vagy szállítani, akkor azok előállítási feltételeinek teljes mértékben meg kell felelniük a regisztrációs dossziénak és a jelen Szabályzat követelményeinek, beleértve az érvényesítés kielégítő eredményét is.

Egyidejű érvényesítés

28. Kivételes esetekben megengedett a tömeggyártás megkezdése a validációs program befejezése előtt.

29. Az egyidejű validálás lefolytatására vonatkozó döntést meg kell indokolni, dokumentálni és az erre jogosult személyeknek jóvá kell hagyniuk.

30. A párhuzamos érvényesítés dokumentációs követelményei megegyeznek a jövőbeli érvényesítéshez meghatározottakkal.

Retrospektív érvényesítés

31. Retrospektív validálás csak jól megalapozott folyamatok esetében végezhető el. Nem megengedett, ha a termék, az eljárás vagy a berendezés összetétele a közelmúltban megváltozott.

32. Az ilyen folyamatok visszamenőleges érvényesítése előzetes adatokon alapul. Ehhez külön jegyzőkönyv és jelentés elkészítése, valamint a korábbi működés adatainak áttekintése, következtetés és ajánlások kiadása szükséges.

33. Az ilyen hitelesítéshez szükséges adatforrások közé tartoznak többek között a következők: tételes gyártási és csomagolási nyilvántartások, gyártási ellenőrző listák, karbantartási naplók, személyzet változási adatai, folyamatképesség-tanulmányok, késztermékadatok, beleértve a trendtérképet is, valamint tárolási stabilitásának vizsgálatának eredményei.