A hormonok hatásmechanizmusa. A hormonok osztályozása

A hormonok a következő módon vesznek részt az anyagcsere szabályozásában. A szervezet belső környezetének állapotáról és a külső hatásokkal összefüggő változásokról szóló információáramlás bejut az idegrendszerbe, ahol feldolgozódik és válaszjel alakul ki. Idegi impulzusok formájában jut be az effektor szervekbe a cetrigeus idegek mentén és közvetve az endokrin rendszeren keresztül.

Az idegi és endokrin információáramlás összeolvadási pontja a hipotalamusz – ide jönnek az idegimpulzusok az agy különböző részeiről. Meghatározzák a hipotalamusz hormonok termelését és kiválasztását, amelyek viszont az agyalapi mirigyen keresztül befolyásolják a perifériás endokrin mirigyek hormontermelését. A perifériás mirigyek, különösen a mellékvese velő hormonjai szabályozzák a hipotalamusz szekrécióját. Végső soron a véráramban lévő hormon tartalma az önszabályozás elve szerint fennmarad. A hormon magas szintje negatív visszacsatolási mechanizmus révén leállítja vagy gyengíti annak képződését, alacsony szintje fokozza a termelést.

A hormonok szelektíven hatnak a szövetekre, a szövetek eltérő érzékenysége miatt. Azokat a szerveket és sejteket, amelyek a legérzékenyebbek egy adott hormon hatására, ún a hormon célpontja (célszerv vagy célsejt).

Célszövet koncepció. A célszövet olyan szövet, amelyben egy hormon specifikus fiziológiai (biokémiai) választ vált ki. Számos tényező határozza meg a célszövet hormonra adott általános válaszát. Először is, ez a hormon helyi koncentrációja a célszövet közelében, amely a következőktől függ:

1. a hormon szintézisének és szekréciójának sebessége;

2. a célszövet anatómiai közelsége a hormon forrásához;

3. a hormon konstansainak megkötése specifikus hordozófehérjével (ha van ilyen);

4. a hormon inaktív vagy inaktív formájának aktív formává való átalakulásának sebessége;

5. a hormon eltűnésének sebessége a vérből bomlás vagy kiválasztódás következtében.

A tényleges szöveti választ a következők határozzák meg:

A specifikus receptorok relatív aktivitása és (vagy) foglaltsági foka

Az érzékenység állapota - a sejt desentációja.

A hormonok célsejtekhez viszonyított specifitása a sejtekben való jelenlétnek köszönhető specifikus r-receptorok.

Minden hormonreceptor két típusra osztható:

1) a sejtmembrán külső felületén lokalizálódik;

2) a citoplazmában található sejtek.

A receptor tulajdonságai:

Világos szubsztrát-specifitás;

Telíthetőség;

A hormon iránti affinitás a hormon biológiai koncentrációjának határában;

a cselekvés visszafordíthatósága.

Attól függően, hogy a cellában hol továbbítják az információkat, a következők különböztethetők meg: a hormonhatás változatai:

1) Membrán (helyi).

2) Membrán-intracelluláris vagy közvetített.

3) Citoplazmatikus (közvetlen).

Membrán típus A hatás a hormonnak a plazmamembránhoz való kötődésének helyén valósul meg, és a permeabilitás szelektív változásából áll. A hatásmechanizmus szerint a hormon ebben az esetben a membrántranszportrendszerek alloszterikus effektoraként működik. Így például a glükóz transzmembrán transzfere inzulin, aminosavak és néhány ion hatására történik. Általában a membrán típusú hatást a membrán-intracellulárissal kombinálják.

Membrán-intracelluláris hatás A hormonokra jellemző, hogy a hormon nem hatol be a sejtbe, hanem egy közvetítőn keresztül befolyásolja a benne zajló cserét, amely mintegy a sejtben lévő hormon képviselője - másodlagos közvetítő (az elsődleges közvetítő a maga a hormon). A ciklikus nukleotidok (cAMP, cGMP) és a kalciumionok másodlagos hírvivőként működnek.

A szabályozás egy összetett komplex mechanizmus, amely az anyagcsere megváltoztatásával és a belső környezet állandóságának megőrzésével reagál a különféle hatásokra.

Szabályozás cAMP-n vagy cGMP-n keresztül. Az enzim beágyazódik a sejt citoplazmatikus membránjába adenilát cikláz, amely 3 részből áll - felismerve(a membrán felszínén található receptorok halmaza), konjugálva(N-protein, amely a membrán lipid kettős rétegében a receptor és a katalitikus rész között köztes pozíciót foglal el) ill. katalitikus(valójában egy enzimatikus fehérje, amelynek aktív központja a sejt belsejében fordul el). A katalitikus proteinnek külön helyei vannak a cAMP és a cGMP kötéséhez.

Az információátadás, amelynek forrása a hormon, a következőképpen történik:

A hormon a receptorhoz kötődik;

A hormon-receptor komplex kölcsönhatásba lép az N-proteinnel, megváltoztatva annak konfigurációját;

A konfiguráció változása a GDP (az inaktív fehérjében jelenlévő) GTP-vé való átalakulását eredményezi;

A protein-GTP komplex magát az adenilát-ciklázt aktiválja;

Az aktív adenilát-cikláz cAMP-t termel a sejtben (ATP ¾® cAMP + H 4 P 2 O 7)

Az adenilát-cikláz addig működik, amíg a hormon-receptor komplex megmarad, így a komplex egy molekulájának van ideje 10-100 cAMP-molekulát képezni.

A cGMP szintézise ugyanúgy beindul, azzal az egyetlen különbséggel, hogy a hormon-receptor komplex aktiválja a guanilát-ciklázt, amely a GTP-ből cGMP-t termel.

A ciklikus nukleotidok aktiválják a protein kinázokat (cAMP-függő vagy cGMP-függő);

Az aktivált protein kinázok különféle fehérjéket foszforilálnak az ATP rovására;

A foszforilációt ezen fehérjék funkcionális aktivitásának megváltozása (aktiválása vagy gátlása) kíséri.

A ciklikus nukleotidok (cAMP és cGMP) különböző fehérjékre hatnak, így a hatás a hormont megkötő membránreceptortól függ. A receptor természete határozza meg, hogy a cAMP- vagy cGMP-függő enzimfehérjék aktivitása megváltozik-e. Ezek a nukleotidok gyakran ellentétes hatást fejtenek ki. Ezért a sejtben egy hormon hatására a biokémiai folyamatok aktiválhatók vagy gátolhatók, attól függően, hogy a sejt mely receptorokkal rendelkezik. Például az adrenalin kötődhet a b- és a-receptorokhoz. Az előbbiek közé tartozik az adenilát-cikláz és a cAMP képződése, az utóbbiak a guanilát-cikláz és a cGMP képződése. A ciklikus nukleotidok különböző fehérjéket aktiválnak, így a sejt metabolikus változásainak jellege nem a hormontól, hanem a sejtben lévő receptoroktól függ.

A ciklikus nukleotidok metabolizmusra gyakorolt ​​hatását a foszfodiészteráz enzimek leállítják.

Így az adenilát-cikláz rendszeren keresztül szabályozott folyamat a cAMP vagy cGMP termelési sebessége és bomlásuk sebessége közötti aránytól függ.

A hormonok hatásmechanizmusa, beleértve az adenilát-cikláz rendszert is, a fehérje- és polipeptid jellegű hormonokban, valamint a katekolaminokban (adrenalin, noradrenalin) rejlik.

A citoplazmatikus hatásmechanizmus a szteroid jellegű hormonok velejárója.

A szteroid hormon receptorok a sejt citoplazmájában találhatók. Ezek a (lipofil tulajdonságokkal rendelkező) hormonok a sejtbe behatolva a receptorokkal kölcsönhatásba lépve hormon-receptor komplexet alkotnak, amely az aktiválódásához vezető molekuláris átrendeződés után a sejtmagba jut, ahol kölcsönhatásba lép a kromatinnal. Ebben az esetben génaktiválódás következik be, és ezt követően folyamatok láncolata alakul ki, amelyet fokozott RNS-szintézis kísér, beleértve az információs szintézist is. Ez a megfelelő enzimek indukciójához vezet a transzlációs folyamat során, ami a sejtben zajló anyagcsere-folyamatok sebességének és irányának megváltozását vonja maga után.

Így ebben az esetben a hormonális hatás a célsejt genetikai apparátusának szintjén valósul meg.

A sejt genetikai apparátusát befolyásoló hormonok biológiai hatásai elsősorban a szövetek és szervek növekedésére és differenciálódására gyakorolt ​​hatásban nyilvánulnak meg.

A jódtironinokra az információátadás vegyes típusa jellemző(pajzsmirigyhormonok), amelyek lipofil tulajdonságait tekintve köztes helyet foglalnak el a vízoldható és a lipofil (szteroid) hormonok között. Ez a hormoncsoport mind membrán-intracelluláris, mind citoszolikus mechanizmusok révén fejti ki hatását.

Kezdetben a „hormon” kifejezés olyan vegyi anyagokat jelentett, amelyeket a belső elválasztású mirigyek választanak ki a nyirokrendszerbe vagy az erekbe, keringenek a vérben, és különböző szervekre és szövetekre hatnak, amelyek a kialakulásuk helyétől jelentős távolságra vannak. Kiderült azonban, hogy ezen anyagok egy része (például a noradrenalin), amely a vérben hormonként kering, neurotranszmitter (neurotranszmitter) funkciót lát el, míg mások (szomatosztatin) hormonok és neurotranszmitterek egyaránt. Ezenkívül bizonyos vegyi anyagokat az endokrin mirigyek vagy sejtek prohormonok formájában választanak ki, és csak a periférián alakulnak át biológiailag aktív hormonokká (tesztoszteron, tiroxin, angiotenzinogén stb.).

A hormonok a szó tág értelmében biológiailag aktív anyagok és specifikus információk hordozói, amelyeken keresztül a különböző sejtek és szövetek közötti kommunikáció zajlik, amely számos szervezeti funkció szabályozásához szükséges. A hormonokban rejlő információ a receptorok jelenlétének köszönhetően jut el a rendeltetési helyére, amelyek azt egy bizonyos biológiai hatás kíséretében utóreceptor hatásba (befolyásba) fordítják.

Jelenleg a következő lehetőségeket különböztetjük meg a hormonok működésében:

1) hormonális, vagy hemokrin, azaz. cselekvés a formáció helyétől jelentős távolságra;

2) izokrin vagy lokális, amikor az egyik sejtben szintetizált vegyi anyag hatással van az elsővel szorosan érintkező sejtre, és ennek az anyagnak a felszabadulása a szövetközi folyadékba és a vérbe történik;

3) neurokrin, vagy neuroendokrin (szinaptikus és nem szinaptikus) hatás, amikor a hormon az idegvégződésekből felszabadulva neurotranszmitter vagy neuromodulátor funkciót lát el, azaz. olyan anyag, amely megváltoztatja (általában fokozza) egy neurotranszmitter hatását;

4) parakrin - egyfajta izokrin hatás, ugyanakkor az egyik sejtben képződött hormon belép az intercelluláris folyadékba, és számos közeli sejtre hatással van;

5) juxtakrin - egyfajta parakrin hatás, amikor a hormon nem lép be az intercelluláris folyadékba, és a jelet egy közeli másik sejt plazmamembránján keresztül továbbítják;

6) autokrin hatás, amikor egy sejtből felszabaduló hormon ugyanarra a sejtre hat, megváltoztatva annak funkcionális aktivitását;

7) szolinokrin hatás, amikor az egyik sejtből származó hormon belép a csatorna lumenébe, és így eljut egy másik sejthez, és specifikus hatással van rá (például egyes gyomor-bélrendszeri hormonok).

A fehérjehormonok szintézise, ​​más fehérjékhez hasonlóan, genetikai szabályozás alatt áll, és a tipikus emlőssejtek 5000 és 10 000 közötti fehérjét kódoló géneket expresszálnak, egyes nagyon differenciált sejtek pedig akár 50 000 fehérjét is. Bármely fehérjeszintézis a DNS-szakaszok transzpozíciójával kezdődik, ezt követi a transzkripció, a poszttranszkripciós feldolgozás, a transzláció, a transzláció utáni feldolgozás és a módosítás. Számos polipeptid hormon szintetizálódik nagy prohormon prekurzorok formájában (proinzulin, proglucagon, proopiomelanocortin stb.). A prohormonok hormonokká történő átalakítása a Golgi-készülékben történik.

Kémiai természetük szerint a hormonokat fehérje-, szteroid- (vagy lipid-) és aminosav-származékokra osztják.

A fehérjehormonok peptidhormonokra oszlanak: ACTH, szomatotrop (STH), melanocyta-stimuláló (MSH), prolaktin, mellékpajzsmirigyhormon, kalcitonin, inzulin, glukagon és fehérje - glükoproteinek: tirotróp (TSH), tüszőstimuláló (FSH), luteinizáló (LH), tiroglobulin. A hipofiziotróp hormonok és a gyomor-bél traktus hormonjai az oligopeptidekhez vagy kis peptidekhez tartoznak. A szteroid (lipid) hormonok közé tartozik a kortikoszteron, kortizol, aldoszteron, progeszteron, ösztradiol, ösztriol, tesztoszteron, amelyeket a mellékvesekéreg és az ivarmirigyek választanak ki. A D-vitamin-szterolok, a kalcitriol is ebbe a csoportba tartoznak. Az arachidonsav-származékok, mint már említettük, prosztaglandinok, és az eikozanoidok csoportjába tartoznak. A mellékvesevelőben és más kromaffin sejtekben szintetizálódó adrenalin és noradrenalin, valamint a pajzsmirigyhormonok a tirozin aminosav származékai. A fehérjehormonok hidrofilek és a vér által szabad állapotban és a vérfehérjékkel részben kötött állapotban is szállíthatók. A szteroid- és pajzsmirigyhormonok lipofilek (hidrofóbok), alacsony oldhatóság jellemzi, többségük fehérjéhez kötött állapotban kering a vérben.

A hormonok biológiai hatásukat úgy fejtik ki, hogy komplexet képeznek receptorokkal – információs molekulákkal, amelyek a hormonális jelet hormonális hatásgá alakítják át. A legtöbb hormon a sejtek plazmamembránján elhelyezkedő receptorokkal lép kölcsönhatásba, míg más hormonok az intracellulárisan lokalizált receptorokkal, azaz. citoplazmás és nukleáris.

A fehérjehormonok, növekedési faktorok, neurotranszmitterek, katekolaminok és prosztaglandinok a hormonok azon csoportjába tartoznak, amelyek receptorai a sejtek plazmamembránján találhatók. A plazmareceptorok szerkezetüktől függően a következőkre oszthatók:

1) receptorok, amelyek transzmembrán szegmense hét fragmentumból (hurokból) áll;

2) receptorok, amelyek transzmembrán szegmense egyetlen fragmentumból (hurokból vagy láncból) áll;

3) receptorok, amelyek transzmembrán szegmense négy fragmentumból (hurokból) áll.

Azok a hormonok, amelyek receptora hét transzmembrán fragmentumból áll: ACTH, TSH, FSH, LH, chorion gonadotropin, prosztaglandinok, gasztrin, kolecisztokinin, neuropeptid Y, neuromedin K, vazopresszin, adrenalin (a-1 és 2, b-1 és 2), acetilkolin (M1, M2, M3 és M4), szerotonin (1A, 1B, 1C, 2), dopamin (D1 és D2), angiotenzin, K anyag, P anyag vagy neurokinin 1., 2. és 3. típusú, trombin, interleukin 8, glukagon, kalcitonin, szekretin, szomatoliberin, VIP, hipofízis-adenilát-cikláz-aktiváló peptid, glutamát (MG1 - MG7), adenin.

A második csoportba azok a hormonok tartoznak, amelyeknek egyetlen transzmembrán fragmentuma van: növekedési hormon, prolaktin, inzulin, szomatomammmotropin vagy placenta laktogén, IGF-1, idegnövekedési faktorok vagy neurotrofinok, hepatocita növekedési faktor, pitvari A, B és C típusú nátriuretikus peptid, onkosztatin , eritropoetin, ciliáris neurotróf faktor, leukémia gátló faktor, tumor nekrózis faktor (p75 és p55), idegnövekedési faktor, interferonok (a, b és g), epidermális növekedési faktor, neurodifferenciáló faktor, fibroblaszt növekedési faktorok, vérlemezke növekedési faktorok A és B , makrofág telep-stimuláló faktor, aktivin, inhibin, interleukin-2, 3, 4, 5, 6 és 7, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor, granulocita telep-stimuláló faktor, alacsony sűrűségű lipoprotein, transzferrin, IGF-2, urokináz plazminogén aktivátor.

A harmadik csoportba tartozó hormonok, amelyek receptorának négy transzmembrán fragmentuma van, az acetilkolin (nikotinos izom és ideg), a szerotonin, a glicin, a g-aminovajsav.

A membránreceptorok a plazmamembránok szerves részei. A hormon kapcsolatát a megfelelő receptorral nagy affinitás jellemzi, pl. a receptor nagyfokú affinitása ehhez a hormonhoz.

A plazmamembránon lokalizált receptorokkal kölcsönhatásba lépő hormonok biológiai hatását egy „második hírvivő” vagy transzmitter részvételével hajtják végre.

Attól függően, hogy melyik anyag látja el funkcióját, a hormonok a következő csoportokra oszthatók:

1) olyan hormonok, amelyek biológiai hatást fejtenek ki a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) részvételével;

2) hormonok, amelyek hatásukat ciklikus guanidin-monofoszfát (cGMP) részvételével fejtik ki;

3) hormonok, amelyek hatásukat ionizált kalcium vagy foszfatidil-inozitidok (inozitol-trifoszfát és diacilglicerin) vagy mindkét vegyület, mint intracelluláris másodlagos hírvivő részvételével közvetítik;

4) hormonok, amelyek a kinázok és foszfatázok kaszkádjának stimulálásával fejtik ki hatásukat.

A másodlagos hírvivők képződésében szerepet játszó mechanizmusok az adenilát-cikláz, guanilát-cikláz, foszfolipáz C, foszfolipáz A2, tirozin-kinázok, Ca2+-csatornák stb. aktiválásán keresztül működnek.

A kortikoliberin, szomatoliberin, VIP, glukagon, vazopresszin, LH, FSH, TSH, humán koriongonadotropin, ACTH, parathormon, E, D és I típusú prosztaglandinok, b-adrenerg katekolaminok hormonális hatást fejtenek ki a receptor aktiválásán keresztül az adenilát cikláz stimulációja révén -cAMP rendszer. Ugyanakkor egy másik hormoncsoport, mint a szomatosztatin, angiotenzin II, acetilkolin (muszkarin hatás), dopamin, opioidok és a2-adrenerg katekolaminok gátolják az adenilát-cikláz-cAMP rendszert.

Másodlagos hírvivők képződésében olyan hormonok számára, mint a gonadoliberin, tiroliberin, dopamin, tromboxán A2, endoperoxidok, leukotriének, aggiotenzin II, endotelin, mellékpajzsmirigyhormon, neuropeptid Y, a1-adrenerg katekolaminok, acetilkolin, bradinekinin, vazo-presszinpa, vasopresszáns rendszer Az inozitol-trifoszfát, a Ca2+-függő protein kináz C. Az inzulin, a makrofág telep-stimuláló faktor, a thrombocyta-eredetű növekedési faktor a tirozin-kinázon, valamint a pitvari nátriuretikus hormonon, a hisztaminon, az acetilkolinon, a bradikininen, az endotéliumból származó nitric faktoron vagy oxid, amely viszont közvetíti a bradikinin és az acetilkolin értágító hatását a guanilát-ciklázon keresztül. Meg kell jegyezni, hogy a hormonok felosztása az aktiváló rendszerek vagy egy vagy másik második hírvivő elve szerint feltételes, mivel sok hormon a receptorral való kölcsönhatás után egyidejűleg több másodlagos hírvivőt is aktivál.

A plazmareceptorokkal kölcsönhatásba lépő hormonok többsége, amelyek 7 transzmembrán fragmentumát tartalmazzák, aktiválják a másodlagos hírvivőket azáltal, hogy guanilát nukleotid fehérjékhez vagy G-fehérjékhez vagy szabályozó fehérjékhez (G-fehérjékhez) kötődnek, amelyek heterotrimer fehérjék, amelyek a-, b-, g-alegységekből állnak. . Több mint 16 gén kódolja az a-alegységet, több gént is azonosítottak a b- és g-alegységekre. A különböző típusú a-alegységek hatása nem azonos. Tehát az a-s-alegység gátolja az adenilát-ciklázt és a Ca2+-csatornákat, az a-q-alegység a foszfolipáz C-t, az a-i-alegység az adenilát-ciklázt és a Ca2+-csatornákat, valamint stimulálja a foszfolipáz C-, K+-csatornákat és a foszfodiészterázt; a b-alegység a foszfolipáz C-t, az adenilát-ciklázt és a Ca2+-csatornákat, míg a g-alegység a K+-csatornákat, a foszfodiészterázt és az adenilát-ciklázt gátolja. A szabályozó fehérjék többi alegységének pontos funkciója még nem tisztázott.

Az egy transzmembrán fragmentumot tartalmazó receptorral komplexet képező hormonok aktiválják az intracelluláris enzimeket (tirozin-kináz, guanilát-cikláz, szerin-treonin-kináz, tirozin-foszfatáz). A hormonok, amelyek receptoraiban 4 transzmembrán fragmentum található, ioncsatornákon keresztül hormonális jelet továbbítanak.

A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a másodlagos hírvivők nem a felsorolt ​​vegyületek egyike, hanem egy többlépcsős (kaszkád) rendszer, amelynek végső szubsztrátja (anyaga) egy vagy több biológiailag aktív vegyület lehet. Így a 7 transzmembrán fragmentumot tartalmazó receptorokkal kölcsönhatásba lépő és a G-fehérjét aktiváló hormonok stimulálják az adenilát-ciklázt, foszfolipázt vagy mindkét enzimet, ami több másodlagos hírvivő képződéséhez vezet: cAMP, inozitol-trifoszfát és diacilglicerin. A mai napig ezt a csoportot a legtöbb (több mint 100) receptor képviseli, amelyek magukban foglalják a peptiderg, dopaminerg, adrenerg, kolinerg, szerotonerg és egyéb receptorokat. Ezekben a receptorokban 3 extracelluláris fragmentum (hurok) felelős a hormon felismeréséért és megkötéséért, 3 intracelluláris fragmentum (hurok) köti a G-fehérjét. A transzmembrán (intramembrán) domének hidrofóbok, míg az extra- és intracelluláris fragmentumok (hurkok) hidrofilek. A receptor polipeptid lánc C-terminális citoplazmatikus vége olyan helyeket tartalmaz, ahol az aktivált G-fehérjék hatására foszforiláció megy végbe, ami a receptor aktív állapotát jellemzi a másodlagos hírvivők egyidejű képződésével: cAMP, inozitol-trifoszfát és diacilglicerin.

Egy hormon kölcsönhatása egy transzmembrán fragmentumot tartalmazó receptorral olyan enzimek (tirozin-kináz, foszfát-tirozin-foszfatáz, stb.) aktiválásához vezet, amelyek a fehérjemolekulákon lévő tirozin-maradékokat foszforilezik.

A hormon komplexképződése a harmadik csoportba tartozó, 4 transzmembrán fragmentumot tartalmazó receptorral ioncsatornák aktiválódásához és ionok bejutásához vezet, ami viszont vagy stimulálja (aktiválja) az egyes fehérjerégiók foszforilációját közvetítő szerin-treonin kinázokat, vagy membrándepolarizációhoz vezet. A felsorolt ​​mechanizmusok bármelyikén keresztül történő jelátvitelt az egyes hormonok működésére jellemző hatások kísérik.

A másodlagos hírvivők tanulmányozásának története Sutherland és munkatársai (1959) tanulmányaival kezdődik, akik kimutatták, hogy a máj glikogén lebomlása glukagon és adrenalin hatására ezen hormonok sejtaktivitásra gyakorolt ​​serkentő hatásán keresztül megy végbe. adenilát-cikláz membránenzim, amely katalizálja az intracelluláris adenozin-trifoszfát (ATP) cAMP-vé való átalakulását (1. séma).

1. séma. Az ATP átalakítása cAMP-vé.

Maga az adenilát-cikláz egy glikoprotein, amelynek molekulatömege körülbelül 150 000 kDa. Az adenilát-cikláz a Mg2+ ionokkal vesz részt a cAMP képződésében, melynek koncentrációja a sejtben körülbelül 0,01-1 µg mol/l, míg a sejt ATP-tartalma eléri az 1 µg mol/l-t is.

A cAMP képződése az adenilát-cikláz rendszer segítségével történik, amely a receptor egyik összetevője. Egy hormon kölcsönhatása az első csoportba tartozó receptorokkal (7 transzmembrán fragmentumot tartalmazó receptorok) legalább 3 egymást követő szakaszból áll: 1) receptor aktiváció, 2) hormonális jelátvitel és 3) celluláris hatás.

Az első szakasz vagy szint a hormon (ligandum) és a receptor kölcsönhatása, amely ionos és hidrogénkötéseken, valamint hidrofób vegyületeken keresztül megy végbe, amelyek legalább 3 membránmolekuláját tartalmazzák a G-proteint vagy egy szabályozó fehérjét, amely egy -, b- és g- alegységek. Ez viszont aktiválja a membránhoz kötött enzimeket (foszfolipáz C, adenilát-cikláz), és ezt követően 3 másodlagos hírvivő képződik: inozitol-trifoszfát, diacilglicerin és cAMP.

A receptor adenilát cikláz rendszere 3 komponensből áll: magából a receptorból (stimuláló és gátló részei), a szabályozó fehérjéből a-, b- és g-alegységeivel, valamint a katalitikus alegységből (maga az adenilát-cikláz), amely normál (azaz nem stimulált) állapotban egymástól elválasztva (2. séma). A receptor (mindkét része - stimuláló és gátló) a plazmamembrán külső felületén, a szabályozó egység pedig a belső felületén található. A szabályozó egységet vagy a G-fehérjét a guanozin-difoszfát (GDP) köti meg a hormon hiányában. A hormon komplexképződése a receptorral a G-protein-GDP komplex disszociációját és a G-fehérje kölcsönhatását, nevezetesen a-alegységét a guanozin-trifoszfáttal (GTP) és a b/g-alegység egyidejű képződését okozza. komplex, amely képes bizonyos biológiai hatások kiváltására. A GTP-a-alegység komplex, mint már említettük, aktiválja az adenilát-ciklázt és az ezt követő cAMP képződést. Ez utóbbi már aktiválja a protein kináz A-t a különböző fehérjék megfelelő foszforilációjával, ami egy bizonyos biológiai hatásban is megnyilvánul. Emellett az aktivált GTP-a-alegység komplex bizonyos esetekben szabályozza a foszfolipáz C, cGMP, foszfodiészteráz, Ca2+ és K+ csatornák stimulációját, valamint gátló hatást fejt ki a Ca2+ csatornákra és az adenilát ciklázra.

2. séma. A fehérjehormonok hatásmechanizmusa a cAMP aktiválásával (magyarázat a szövegben).

A PC egy receptor, amely megköti a stimuláló hormont,

St egy stimuláló hormon

A Ru egy gátló hormonhoz kötődő receptor,

Ug - depressziós hormon,

ac-adenilát-cikláz,

Gy - hormongátló fehérje,

A Gc egy hormonstimuláló fehérje.

A hormon szerepe tehát az, hogy a G-protein-GDP komplexet a G-fehérje-GTP komplexre cserélje. Ez utóbbi aktiválja a katalitikus alegységet, és az ATP-Mg2+ komplexhez nagy affinitással rendelkező állapotba alakítja, amely gyorsan cAMP-vé alakul. Az adenilát-cikláz aktiválásával és a cAMP képződésével egyidejűleg a G-protein-GTP komplex a hormonreceptor komplex disszociációját okozza azáltal, hogy csökkenti a receptor affinitását a hormonhoz.

A kapott cAMP viszont aktiválja a cAMP-függő protein kinázokat. Ezek olyan enzimek, amelyek a megfelelő fehérjék foszforilációját végzik, pl. egy foszfátcsoport átvitele az ATP-ről a szerin, treonin vagy tirozin hidroxilcsoportjára, amelyek a fehérjemolekula részét képezik. Az így foszforilált fehérjék közvetlenül fejtik ki a hormon biológiai hatását.

Mára megállapították, hogy a szabályozó fehérjéket több mint 50 különböző, GTP-vel komplexképződésre képes fehérje képviseli, amelyek kis molekulatömegű (20-25 kDa) G-fehérjékre és 3-ból álló nagy molekulatömegű G-fehérjékre oszlanak. alegységek (a - c mol tömeg 39-46 kDa, b - 37 kDa és g-alegység - 8 kDa). Az a-alegység lényegében egy GTPáz, amely a GTP-t GDP-vé és szabad szervetlen foszfáttá hidrolizálja. A b- és g-alegységek részt vesznek az aktív komplex kialakításában, miután a ligandum kölcsönhatásba lép a megfelelő receptorral. Azáltal, hogy a GDP-t a kötőhelyein felszabadítja, az a-alegység az aktív komplex disszociációját és deaktiválását idézi elő, mivel az a-alegység - GDP b- és g-alegységekkel való újratársulása visszaállítja az adenilát-cikláz rendszert az eredeti állapotába. Megállapítást nyert, hogy a különböző szövetekben a G-fehérje a-alegységét 8, b-4 és g-6 forma képviseli. A G-fehérje alegységeinek disszociációja a sejtmembránban különböző, a rendszer végén eltérő erősségű és minőségű biológiai hatású jelek egyidejű kialakulásához és interakciójához vezethet.

Maga az adenilát-cikláz egy 115-150 kDa molekulatömegű glikoprotein. Különféle szövetekben 6 izoformáját azonosították, amelyek kölcsönhatásba lépnek az a-, b- és g-alegységekkel, valamint a Ca2+ kalmodulinnal. Egyes receptortípusokban a szabályozó stimuláló (Gs) és regulatory inhibitor (GI) fehérjék mellett egy további fehérjét, a transzducint azonosítottak.

A szabályozó fehérjék szerepe a hormonális szignál átvitelében nagy, ezeknek a fehérjéknek a szerkezetét egy „kazettával” hasonlítják össze, a válaszok sokfélesége pedig a szabályozó fehérje nagy mobilitásával függ össze. Így egyes hormonok különböző mértékben képesek egyszerre aktiválni a G-t és a Git is. Ezenkívül egyes hormonok kölcsönhatása receptor szabályozó fehérjékkel a megfelelő fehérjék expresszióját idézi elő, amelyek szabályozzák a hormonális válasz szintjét és mértékét. A szabályozó fehérjék aktiválódása, amint azt fentebb bemutattuk, a hormon-receptor komplextől való disszociációjuk következménye. Egyes receptorrendszerekben akár 20 vagy több szabályozó fehérje is részt vesz ebben a kölcsönhatásban, amelyek a cAMP képződés serkentése mellett egyidejűleg aktiválják a kalciumcsatornákat.

Az első csoportba tartozó, 7 transzmembrán fragmentumot tartalmazó receptorok egy része a foszfatidil-inozitol származékokhoz kapcsolódó másodlagos hírvivők, az inozitol-trifoszfát és a diacilglicerin által közvetíti hatását. Az inozitol-trifoszfát szabályozza a sejtfolyamatokat azáltal, hogy intracelluláris kalciumot termel. Ez a hírvivő rendszer kétféleképpen aktiválható, nevezetesen egy szabályozó fehérjén vagy foszfotirozin fehérjéken keresztül. Mindkét esetben a foszfolipáz C további aktiválódása következik be, amely hidrolizálja a polifoszfoinozid rendszert. Ez a rendszer, amint azt fentebb említettük, két intracelluláris másodlagos hírvivőt tartalmaz, amelyek egy membránhoz kötött polifoszfoinozidból, az úgynevezett foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfátból (FIF2) származnak. A hormon komplexképződése a receptorral a PIF2 foszforiláz általi hidrolízisét okozza, aminek eredményeként ezek a hírvivők - inozitol-trifoszfát (IP3) és diacilglicerin - képződnek. Az IP3 elősegíti az intracelluláris kalcium szintjének emelkedését, elsősorban az utóbbinak az endoplazmatikus retikulumból történő mobilizációja miatt, ahol az úgynevezett kalcioszómákban lokalizálódik, majd az extracelluláris kalcium sejtbe jutása miatt. A diacilglicerin viszont specifikus protein kinázokat aktivál, különösen a protein kináz C-t. Ez utóbbi bizonyos enzimeket foszforilál, amelyek a végső biológiai hatásért felelősek. Lehetséges, hogy a PIF2 pusztulása, két hírvivő felszabadulása és az intracelluláris kalcium tartalom növekedése prosztaglandinok képződését is indukálja, amelyek a cAMP potenciális stimulátorai.

Ez a rendszer közvetíti olyan hormonok hatását, mint a hisztamin, szerotonin, prosztaglandinok, vazopresszin, kolecisztokinin, szomatoliberin, tiroliberin, oxitocin, parathormon, neuropeptid Y, P anyag, angiotenzin II, katekolaminok, amelyek az a1-adrenerg receptorokon keresztül hatnak stb.

A foszfolipáz C enzimcsoport legfeljebb 16 izoformát tartalmaz, amelyek viszont b-, g- és d-foszfolipáz C-re oszlanak. Kimutatták, hogy a b-foszfolipáz C kölcsönhatásba lép a szabályozó fehérjékkel, a g-foszfolipáz C pedig tirozin kinázok.

Az inozitol-trifoszfát saját, 4x313 kDa molekulatömegű tetramer receptorain keresztül fejti ki hatását. Egy ilyen receptorral való komplexezés után azonosították az úgynevezett „nagy” inozitol-trifoszfát receptorokat vagy rianodin receptorokat, amelyek szintén a tetramerekhez tartoznak, és molekulatömege 4x565 kDa. Lehetséges, hogy a rianodin receptorok intracelluláris kalciumcsatornáit egy új második hírvivő, a cADP-ribóz szabályozza (L. Meszaros et al., 1993). Ennek a hírvivőnek a képződését a cGMP és a nitrogén-monoxid (NO) közvetíti, amely aktiválja a citoplazmatikus guanilát-ciklázt. Így a nitrogén-monoxid a kalciumionok részvételével zajló hormonális hatások átvitelének egyik eleme lehet.

Mint ismeretes, a kalcium a sejt belsejében fehérjéhez kötött állapotban és szabad formában az extracelluláris folyadékban található. Kalciumkötő intracelluláris fehérjéket, például kalretikulint és calsequestrint azonosítottak. Az intracelluláris szabad kalcium, amely másodlagos hírvivőként működik, az extracelluláris folyadékból a sejt plazmamembránjának kalciumcsatornáin keresztül jut be, vagy intracellulárisan szabadul fel a fehérjekötésből. Az intracelluláris szabad kalcium csak akkor hat a megfelelő foszforiláz kinázokra, ha az intracelluláris kalmodulin fehérjéhez kötődik (3. ábra).

3. séma. A fehérjehormonok hatásmechanizmusa a CA2+-on keresztül (magyarázat a szövegben) P - receptor; G - hormon; Ca + fehérje - intracelluláris kalcium fehérjéhez kötött formában.

A kalmodulin, a kalciumhoz nagy affinitással rendelkező receptorfehérje, 148 aminosavból áll, és minden sejtmaggal rendelkező sejtben jelen van. Molekulatömege (mol.m.) 17000 kDa, minden molekulának 4 kalciumkötő receptora van.

Funkcionális nyugalmi állapotban az extracelluláris folyadékban a szabad kalcium koncentrációja magasabb, mint a sejten belül, a kalciumpumpa (ATPáz) működése és a kalciumnak a sejtből az intercelluláris folyadékba történő szállítása miatt. Ebben az időszakban a kalmodulin inaktív formában van. A hormon komplexképződése a receptorral a szabad kalcium sejten belüli szintjének növekedéséhez vezet, amely a kalmodulinhoz kötődik, azt aktív formává alakítja, és hatással van a kalciumérzékeny fehérjékre vagy a hormon megfelelő biológiai hatásáért felelős enzimekre.

A megnövekedett intracelluláris kalciumszint ezután serkenti a kalciumpumpát, amely a szabad kalciumot „pumpálja” az intercelluláris folyadékba, csökkenti annak szintjét a sejtben, aminek következtében a kalmodulin inaktív formába kerül, és helyreáll a funkcionális nyugalmi állapot. a sejt. A kalmodulin az adenilát-ciklázra, guanilát-ciklázra, foszfodiészterázra, foszforiláz-kinázra, miozin-kinázra, foszfolipáz A2-re, Ca2+- és Mg2+-ATPázra is hat, serkenti a neurotranszmitterek felszabadulását, a membránfehérjék foszforilációját. A kalciumtranszport, a ciklikus nukleotidok szintjének és aktivitásának, valamint közvetve a glikogén metabolizmusának megváltoztatásával a kalmodulin részt vesz a sejt szekréciós és egyéb funkcionális folyamataiban. A mitotikus apparátus dinamikus komponense, szabályozza a mikrotubulus-bolyhos rendszer polimerizációját, az aktomiozin szintézisét, valamint a kalcium-pumpa membránok aktiválását. A kalmodulin a troponin C izomfehérje analógja, amely a kalcium megkötésével aktin és miozin komplexet képez, valamint aktiválja a miozin-ATPázt, amely az aktin és a miozin ismételt kölcsönhatásához szükséges.

A Ca2+-kalmodulin komplex aktiválja a Ca2+-kalmodulin-dependens protein kinázt, amely fontos szerepet játszik az idegi jelátvitelben (neurotranszmitterek szintézisében és felszabadulásában), a foszfolipáz A2 stimulálásában vagy gátlásában, aktiválja a kalcineurin nevű specifikus szerin-treonin protein foszfatázt, amely közvetíti a T-sejt receptor hatását a T-limfocitákban.

A kalmodulin-dependens protein kinázok két csoportra oszthatók: a multifunkcionális, amelyek jól jellemezhetők, és a specifikus, vagy „speciális célú” kinázok. Az első csoportba tartozik például a protein-kináz A, amely számos intracelluláris fehérje foszforilációját közvetíti. A „speciális célú” protein-kinázok számos szubsztrátot foszforilálnak, például miozin könnyűlánc-kinázt, foszforiláz-kinázt stb.

A protein-kináz C-t számos izoforma képviseli (mol.m. 67-83 kDa), amelyeket 10 különböző gén kódol. A klasszikus protein kináz C 4 különböző izoformát tartalmaz (a-, b1-, b2- és g-izoformák); 4 másik fehérje izoforma (delta, epsilon, pi és omega) és 2 atipikus fehérjeforma.

A klasszikus protein kinázokat kalcium és diacilglicerin, az új protein kinázokat diacilglicerin és forbol észterek aktiválják, és az egyik atipikus protein kináz nem reagál a felsorolt ​​aktivátorok egyikére sem, de működéséhez foszfatidil-szerin jelenléte szükséges.

Fentebb megjegyeztük, hogy azok a hormonok, amelyek receptoraiban 7 transzmembrán fragmentum van, a hormon-receptor komplex kialakulása után a kis molekulatömegű (20-25 kDa) G-fehérjékhez kötődnek, és különböző funkciókat látnak el. A receptor tirozin kinázzal kölcsönhatásba lépő fehérjéket ras fehérjéknek, a vezikulum transzportban részt vevő fehérjéket rab fehérjéknek nevezik. Az aktivált forma egy G-protein, amely GTP-vel komplexet alkot; a ras fehérje inaktív formája a GDP-vel komplexképződés következménye. A ras fehérje aktiválásában egy guanin nukleotidot felszabadító fehérje vesz részt, az inaktiválási folyamat pedig a GTP hidrolízisével történik GTPáz hatására. A ras fehérje aktiválása viszont a foszfolipáz C-n keresztül serkenti a második hírvivők képződését: inozitol-trifoszfát és diacilglicerin. A Ras fehérjéket először onkogénként írták le (A.G. Gilman, 1987), mivel e fehérjék túlzott expresszióját vagy mutációját találták rosszindulatú daganatokban. Normális esetben a ras fehérjék különböző szabályozási folyamatokban vesznek részt, beleértve a növekedést is.

Egyes fehérjehormonok (inzulin, IGF I stb.) a receptor aktiválását egy hormonérzékeny tirozin-kinázon keresztül hajtják végre. A hormon kötődése a receptorhoz konformációs változáshoz vagy dimerizációhoz vezet, ami a tirozin-kináz aktiválódását, majd a receptor autofoszforilációját okozza. A hormon-receptor kölcsönhatás után az autofoszforiláció fokozza mind a tirozin-kináz aktivitását a másik dimerben, mind az intracelluláris szubsztrátok foszforilációját. A receptor tirozin kináz egy alloszterikus enzim, amelyben az extracelluláris domén a szabályozó alegység, az intracelluláris (citoplazmatikus) domén pedig a katalitikus alegység. A tirozin kináz aktiválódik vagy foszforilálódik egy adapterhez vagy SH2 fehérjéhez kötődve, amely két SH2 doménből és egy SH3 doménből áll. Az SH2 domének kötődnek specifikus tirozin kináz receptor foszfotirozinokhoz, az SH3 pedig enzimekhez vagy jelátviteli molekulákhoz. A foszforilált fehérjék (foszfotirozinok) 4 aminosavval rövidülnek, ami meghatározza specifikus, nagy affinitású kötődését az SH2 doménekhez.

A komplexek (foszfotirozin peptidek – SH2 domének) meghatározzák a hormonális jelátvitel szelektivitását. A hormonális jelátvitel végső hatása két reakciótól függ - a foszforilációtól és a defoszforilációtól. Az első reakciót különféle tirozin-kinázok, a másodikat a foszfotirozin-foszfatázok szabályozzák. Eddig több mint 10 transzmembrán foszfotirozin-foszfatázt azonosítottak, amelyek 2 csoportra oszthatók: a) nagy transzmembrán fehérjék/tendem domének és b) kis intracelluláris enzimek egyetlen katalitikus doménnel.

A foszfotirozin-foszfatázok intracelluláris fragmentumai nagyon változatosak. Az SH2 domén foszfotirozin-foszfatázainak (I. és II. típusú) funkciója a jelek csökkentése a receptor tirozin kináz foszforilációs helyek defoszforilációja révén, vagy a jel fokozása a tirozin foszforiláló jelátviteli fehérjéknek az egyik vagy mindkét SH2 szignál doménhez történő kötődésével. transzdukció egyetlen SH2 fehérjének egy másik fehérjével való kölcsönhatása révén vagy inaktiválása tirozin-foszforilált második hírvivő molekulák, például foszfolipáz C-g vagy src-tirozin kináz defoszforilációs folyamata révén.

Egyes hormonokban a hormonális jelátvitel a tirozin aminosavak, valamint a szerin vagy a treonin foszforilációjával történik. Jellemző ebből a szempontból az inzulinreceptor, amelyben a tirozin és a szerin egyaránt foszforilálódhat, a szerinfoszforiláció pedig az inzulin biológiai hatásának csökkenésével jár együtt. A receptor tirozin kináz több aminosav egyidejű foszforilációjának funkcionális jelentősége nem teljesen ismert. Ezzel azonban a hormonális jel modulációja érhető el, amelyet sematikusan a receptor jelátviteli mechanizmusok második szintjének neveznek. Ezt a szintet számos protein kináz és foszfatáz aktiválása jellemzi (például protein kináz C, cAMP-dependens protein kinase, cGMP-dependens protein kinase, calmodulin-dependens protein kinase stb.), amelyek foszforilálják vagy defoszforilálják a szerint, tirozint, ill. treonin maradékok, amelyek megfelelő konformációs változásokat okoznak, amelyek szükségesek a biológiai aktivitás megnyilvánulásához.

Meg kell jegyezni, hogy az olyan enzimeket, mint a foszforiláz, kináz, kazein kináz II, acetil-CoA karboxiláz kináz, triglicerid lipáz, glikogén foszforiláz, protein foszfatáz I, ATP citrát liáz, valamint a foszforilációs folyamat aktiválja A kináz a defoszforilációs folyamat során aktiválódik.

A szabályozó jelátviteli mechanizmusok harmadik szintjét a hormonok működésében a megfelelő sejtszintű válasz jellemzi, és az anyagcsere, a bioszintézis, a szekréció, a növekedés vagy a differenciálódás megváltozásával nyilvánul meg. Ez magában foglalja a különféle anyagok sejtmembránon keresztüli transzportjának folyamatait, a fehérjeszintézist, a riboszomális transzláció stimulálását, a mikrobolyhos tubuláris rendszer aktiválását, valamint a szekréciós szemcsék sejtmembránba történő transzlokációját. Így az aminosavak, a glükóz sejtmembránon keresztüli szállításának aktiválását a megfelelő transzporter fehérjék végzik 5-15 perccel a hormonok, például a növekedési hormon és az inzulin hatásának kezdete után. Az aminosavaknak 5, a glükóznak 7 transzporter fehérje van, ebből 2 nátrium-glükóz szimporter vagy kotranszporter.

A második hírvivő hormonok a transzkripciós folyamatok módosításával befolyásolják a génexpressziót. Így a cAMP szabályozza számos, a hormonok szintéziséért felelős gén átírási sebességét. Ezt a hatást a cAMP válaszelemet aktiváló fehérje (CREB) közvetíti. Ez utóbbi fehérje (CREB) a DNS specifikus régióival komplexál, mivel közös transzkripciós faktor.

Sok olyan hormon, amely a plazmamembránon elhelyezkedő receptorokkal kölcsönhatásba lép, a hormon-receptor komplex kialakulása után internalizációs folyamaton, azaz endocitózison megy keresztül, azaz. transzlokáció, vagy a hormon-receptor komplex átvitele a sejtbe. Ez a folyamat a „bevont gödröknek” nevezett struktúrákban játszódik le, amelyek a sejtmembrán belső felületén helyezkednek el, amelyet a klatrin fehérje bélel ki. Az így aggregált hormon-receptor komplexek, amelyek „fedett gödrökben” helyezkednek el, a sejtmembrán invaginációjával internalizálódnak (mechanizmusa nagyon hasonló a fagocitózis folyamatához), vezikulákká (endoszómák vagy receptoroszómák) alakulva, és az utóbbiak a sejtbe transzlokálódnak.

A transzlokáció során az endoszóma savasodási folyamaton megy keresztül (hasonlóan a lizoszómákban végbemenőhez), ami a ligandum (hormon) lebomlásához vagy a hormon-receptor komplex disszociációjához vezethet. Ez utóbbi esetben a felszabaduló receptor visszatér a sejtmembránba, ahol újra kölcsönhatásba lép a hormonnal. Azt a folyamatot, amikor a receptort a hormonnal együtt bemerítik a sejtbe, és visszajuttatják a receptort a sejtmembránba, receptor-újrahasznosítási folyamatnak nevezik. A receptor működése során (a receptor felezési ideje több és 24 óra vagy több között van) 50-150 ilyen „shuttle” ciklust képes végrehajtani. Az endocitózis folyamata a receptor jelátviteli mechanizmus szerves vagy kiegészítő része a hormonok működésében.

Ezenkívül az internalizációs folyamat segítségével a fehérjehormonok lebontása (lizoszómákban) és a sejt deszenzitizálása (a sejtek hormonérzékenységének csökkenése) a sejtmembrán receptorainak számának csökkentésével történik. Megállapítást nyert, hogy a hormon-receptor komplex sorsa az endocitózis folyamata után eltérő. A legtöbb hormonban (FSH, LH, chorion gonadotropin, inzulin, IGF 1 és 2, glukagon, szomatosztatin, eritropoetin, VIP, alacsony sűrűségű lipoproteinek) a sejten belüli endoszómák disszociáción mennek keresztül. A felszabaduló receptor visszatér a sejtmembránba, és a hormon lebomlási folyamaton megy keresztül a sejt lizoszómális apparátusában.

Más hormonokban (GH, interleukin-2, epidermális, ideg- és vérlemezke növekedési faktorok) az endoszómák disszociációja után a receptor és a megfelelő hormon lebomlási folyamaton megy keresztül a lizoszómákban.

Egyes hormonok (transzferrin, mannóz-6-foszfát tartalmú fehérjék, valamint az inzulin kis része, egyes célszövetekben növekedési hormon) az endoszómák disszociációja után receptoraikhoz hasonlóan visszatérnek a sejtmembránba. Annak ellenére, hogy ezek a hormonok internalizációs folyamaton mennek keresztül, nincs konszenzus a fehérjehormon vagy hormon-receptor komplexének közvetlen intracelluláris hatásáról.

A mellékvesekéreg hormonjai, a nemi hormonok, a kalcitriol, a retinsav, a pajzsmirigyhormonok receptorai intracellulárisan lokalizálódnak. Ezek a hormonok lipofilek, vérfehérjékkel szállítják, hosszú felezési idejük van, hatásukat a hormon-receptor komplex közvetíti, amely a DNS meghatározott régióihoz kötődve specifikus géneket aktivál vagy inaktivál.

Egy hormon receptorhoz való kötődése az utóbbi fizikai-kémiai tulajdonságaiban megváltozik, és ezt a folyamatot receptoraktivációnak vagy átalakulásnak nevezik. A receptor transzformáció in vitro vizsgálata azt mutatta, hogy a hőmérséklet, a heparin, az ATP és más komponensek jelenléte az inkubációs közegben megváltoztatja ennek a folyamatnak a sebességét.

A nem transzformált receptorok egy 90 kDa molekulatömegű fehérje, amely azonos az azonos molekulatömegű stressz- vagy hőmérsékleti sokkfehérjével (M. Catell és munkatársai, 1985). Ez utóbbi fehérje a- és b-izoformákban fordul elő, amelyeket különböző gének kódolnak. Hasonló helyzet figyelhető meg a szteroid hormonokkal kapcsolatban.

A stresszfehérje mellett mólóval. 90 kDa molekulatömegű, a nem transzformált receptorban egy mol. m 59 kDa (M. Lebean et al., 1992), az úgynevezett immunofilin, amely nem kapcsolódik közvetlenül a szteroid hormon receptorhoz, hanem komplexeket képez egy mol fehérjével. M. 90 kDa. Az immunofilin fehérje funkciója nem teljesen ismert, bár szerepe a szteroid hormon receptorok működésének szabályozásában bizonyított, mivel megköti az immunszuppresszív anyagokat (pl. rapamicin és FK 506).

A szteroid hormonok a vérben fehérjéhez kötött állapotban szállítódnak, és csak kis részük van szabad formában. A szabad formában lévő hormon képes kölcsönhatásba lépni a sejtmembránnal, és azon keresztül a citoplazmába jutni, ahol a citoplazmatikus receptorhoz kötődik, amely nagyon specifikus. Például hepatocitákból izoláltak olyan receptorfehérjéket, amelyek csak glükokortikoid hormonokhoz vagy ösztrogénekhez kötődnek. Jelenleg az ösztradiol, az androgének, a progeszteron, a glükokortikoidok, a mineralokortikoidok, a D-vitamin, a pajzsmirigyhormonok, valamint a retinsav és néhány más vegyület (edixon receptor, dioxin receptor, peroxiszomális proliferatív aktivátor receptor és további X-receptor a retinsavhoz) receptorait vizsgálták. azonosított. A receptorok koncentrációja a megfelelő célszövetekben 103-5104 sejtenként.

A szteroid hormon receptoroknak 4 doménje van: az amino-terminális domén, amely jelentős különbségeket mutat a felsorolt ​​hormonok receptoraiban, és 100-600 aminosavból áll; DNS-kötő domén, amely körülbelül 70 aminosavból áll; egy körülbelül 250 aminosavból álló hormonkötő domén és egy karboxil-terminális domén. Mint megjegyeztük, az amino-terminális domén rendelkezik a legnagyobb különbségekkel mind formai, mind aminosavszekvenciájában. 100-600 aminosavból áll, legkisebb mérete a pajzsmirigyhormon receptorban, a legnagyobb pedig a glükokortikoid hormon receptorban található. Ez a tartomány határozza meg a receptorválasz jellemzőit, és a legtöbb fajban erősen foszforilált, bár nincs közvetlen összefüggés a foszforiláció mértéke és a biológiai válasz között.

A DNS-kötő domént 3 intron jellemzi, amelyek közül kettőnek úgynevezett „cink ujjai” vannak, vagy cinkionokat tartalmazó struktúrák 4 cisztein híddal. A „cink ujjak” részt vesznek a hormon DNS-hez való specifikus kötésében. . A DNS-kötő doménen van egy kis régió a nukleáris receptorok specifikus kötésére, ezeket "hormonválaszelemeknek" nevezik, amelyek modulálják a transzkripció kezdetét. Ez a régió egy másik fragmentumban található, amely 250 nukleotidból áll, és felelős a transzkripció megindításáért. Az összes intracelluláris receptor közül a DNS-kötő domén rendelkezik a legmagasabb szerkezeti állandósággal.

A hormonkötő domén részt vesz a hormonkötésben, valamint a dimerizációs folyamatokban és más domének működésének szabályozásában. Közvetlenül szomszédos a DNS-kötő doménnel.

A karboxil-terminális domén a heterodimerizációs folyamatokban is részt vesz, és kölcsönhatásba lép különféle transzkripciós faktorokkal, beleértve a proximális fehérje promotereket.

Ezzel együtt bizonyítékok vannak arra, hogy a szteroidokat először a sejtmembrán specifikus fehérjéi kötik meg, amelyek a citoplazmatikus receptorhoz, vagy azt megkerülve közvetlenül a sejtmag receptorokhoz szállítják. A citoplazmatikus receptor két alegységből áll. A sejtmagban a DNS-sel kölcsönhatásba lépő A alegység elindítja (indítja) a transzkripciós folyamatot, a B alegység pedig nem hiszton fehérjékhez kötődik. A szteroid hormonok hatásának hatása nem azonnal, hanem egy bizonyos idő elteltével jelentkezik, ami az RNS képződéséhez és egy specifikus fehérje későbbi szintéziséhez szükséges.

A pajzsmirigyhormonok (tiroxin-T4 és trijódtironin-T3), hasonlóan a szteroid hormonokhoz, könnyen átdiffundálnak a lipid sejtmembránon, és az intracelluláris fehérjékhez kötődnek. Más adatok szerint a pajzsmirigyhormonok először a plazmamembránon lévő receptorral lépnek kölcsönhatásba, ahol fehérjékkel komplexet alkotnak, létrehozva a pajzsmirigyhormonok úgynevezett intracelluláris készletét. A biológiai hatást elsősorban a T3 végzi, míg a T4 jódmentesül, T3-má alakul, amely a citoplazmatikus receptorhoz kötődik. Ha a szteroidcitoplazmatikus komplex a sejtmagba transzlokálódik, akkor a pajzsmirigycitoplazmatikus komplex először disszociál, és a T3 közvetlenül kötődik a nukleáris receptorokhoz, nagy affinitással hozzá. Emellett nagy affinitású T3 receptorok is megtalálhatók a mitokondriumokban. Úgy gondolják, hogy a pajzsmirigyhormonok kalorigén hatása a mitokondriumokban új ATP generálásával valósul meg, amelynek kialakulásához adenozin-difoszfátot (ADP) használnak.

A pajzsmirigyhormonok a transzkripció szintjén szabályozzák a fehérjeszintézist, és ez a 12-24 óra múlva észlelhető hatás RNS-szintézis-gátlók bejuttatásával blokkolható. A pajzsmirigyhormonok intracelluláris hatásuk mellett serkentik a glükóz és az aminosavak szállítását a sejtmembránon keresztül, közvetlenül befolyásolva egyes, a benne lokalizált enzimek aktivitását.

Így a hormon specifikus hatása csak a megfelelő receptorral való komplexképződés után nyilvánul meg. A receptor felismerési, komplexképzési és aktiválási folyamatai eredményeként az utóbbi számos másodlagos hírvivőt hoz létre, amelyek a receptor utáni kölcsönhatások szekvenciális láncolatát idézik elő, amely a hormon specifikus biológiai hatásának megnyilvánulásával végződik.

Ebből következik, hogy a hormon biológiai hatása nemcsak a vérben lévő mennyiségétől, hanem a receptorok számától és működési állapotától, valamint a posztreceptor mechanizmus működési szintjétől is függ.

A sejtreceptorok száma a többi sejtkomponenshez hasonlóan folyamatosan változik, tükrözve szintézisük és lebontásuk folyamatait. A receptorok számának szabályozásában a fő szerep a hormonoké. Fordított összefüggés van az intercelluláris folyadék hormonszintje és a receptorok száma között. Így például a hormon koncentrációja a vérben és az intercelluláris folyadékban nagyon alacsony, és 1014-109 M, ami sokkal alacsonyabb, mint az aminosavak és más különféle peptidek koncentrációja (105-103 M). A receptorok száma magasabb, 1010-108 M, a plazmamembránon pedig körülbelül 1014-1010 M található, a másodlagos hírvivők intracelluláris szintje pedig valamivel magasabb - 108-106 M. A receptorhelyek abszolút száma a plazmamembránon sejtmembrán értéke több száz és 100 000 között van.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a receptorok nem csak a leírt mechanizmusok révén fokozzák a hormon hatását, hanem az úgynevezett „nemlineáris kötődésen” keresztül is. Jellemző még egy sajátosság, hogy a legnagyobb hormonhatás nem jelenti a hormon legnagyobb receptorok általi megkötését. Így például a glükóz zsírsejtekbe történő transzportjának inzulin általi maximális stimulálása akkor figyelhető meg, ha az inzulinreceptoroknak csak 2%-a kötődik a hormonhoz (J. Gliemann és mtsai., 1975). Ugyanezt az összefüggést állapították meg az ACTH, a gonadotropinok és más hormonok esetében (M. L. Dufau és mtsai, 1988). Ennek oka két jelenség: a „nemlineáris kötődés” és az úgynevezett „tartalékreceptorok” jelenléte. Így vagy úgy, de a hormon hatásának felerősítése vagy fokozása, amely e két jelenség következménye, fontos élettani szerepet játszik a hormon biológiai hatásának folyamataiban normál és különböző kóros állapotok esetén. Például hiperinzulinizmus és elhízás esetén a hepatocitákon, zsírsejteken, timocitákon és monocitákon lokalizált inzulinreceptorok száma 50-60%-kal csökken, és fordítva, az állatok inzulinhiányos állapota az inzulinreceptorok számának növekedésével jár együtt. . Az inzulinreceptorok számával együtt az affinitásuk is változik; az inzulinnal komplexképző képesség, illetve a receptoron belüli hormonjel átvitele (transzmissziója) is megváltozik. Így a szervek és szövetek hormonokra való érzékenységének változása visszacsatolási mechanizmusokon (downregulation) keresztül történik. A vérben a hormon magas koncentrációjával járó állapotokra jellemző a receptorok számának csökkenése, amely klinikailag e hormonnal szembeni rezisztenciaként nyilvánul meg.

Egyes hormonok nemcsak a "saját" receptorok számát befolyásolhatják, hanem egy másik hormon receptorait is. Tehát a progeszteron csökkenti, az ösztrogének pedig növelik az ösztrogén és a progeszteron receptorainak számát egyidejűleg.

A hormonérzékenység csökkenése a következő mechanizmusoknak tudható be: 1) a receptor affinitás csökkenése más hormonok és hormonreceptor komplexek hatására; 2) a működő receptorok számának csökkenése a membránból az extracelluláris térbe történő internalizálásuk vagy felszabadulásuk következtében; 3) a receptor inaktivációja konformációs változások miatt; 4) a receptorok elpusztítása a proteázok aktivitásának növelésével vagy a hormon-receptor komplex lebontása lizoszóma enzimek hatására; 5) új receptorok szintézisének gátlása.

Minden hormontípushoz vannak agonisták és antagonisták. Ez utóbbiak olyan anyagok, amelyek képesek kompetitív módon megkötni a receptort a hormonhoz, csökkentve vagy teljesen blokkolva annak biológiai hatását. Éppen ellenkezőleg, az agonisták a megfelelő receptorral komplexet képezve fokozzák a hormon hatását vagy teljesen utánozzák jelenlétét, és néha az agonista felezési ideje több százszor vagy többször is hosszabb, mint a természetes hormon lebomlási ideje, és ezért ez idő alatt egy biológiai hatás nyilvánul meg, amelyet természetesen klinikai célokra használnak. Így például a glükokortikoid agonisták a dexametazon, a kortikoszteron, az aldoszteron, a részleges agonisták a 11b-hidroxiprogeszteron, a 17a-hidroxiprogeszteron, a progeszteron, a 21-dezoxikortizol, antagonistáik pedig a 17-tesztoszteron, a 19-noreszttesztoszteron, a 17-es tesztoszteron. A glükokortikoidreceptorokra inaktív szteroidok közé tartozik a 11a-hidroxiprogeszteron, tetrahidrokortizol, androszténdion, 11a-, 17a-metiltesztoszteron. Ezeket az összefüggéseket nemcsak a kísérletben, a hormonok hatásának tisztázásakor veszik figyelembe, hanem a klinikai gyakorlatban is.

A hormonok hatásmechanizmusainak megfejtése az állati szervezetben lehetőséget ad az élettani folyamatok - az anyagcsere szabályozása, a fehérje bioszintézis, a szövetnövekedés és a differenciálódás - jobb megértésére.

Ez gyakorlati szempontból is fontos, a természetes és szintetikus hormonkészítmények állattenyésztésben és állatgyógyászatban való egyre nagyobb felhasználása kapcsán.

Jelenleg mintegy 100 hormon van, amelyek az endokrin mirigyekben képződnek, bejutnak a vérbe, és sokoldalúan befolyásolják a sejtekben, szövetekben és szervekben zajló anyagcserét. Nehéz olyan élettani folyamatokat meghatározni a szervezetben, amelyek ne lennének a hormonok szabályozó hatása alatt. Ellentétben sok olyan enzimmel, amelyek egyéni, szűken irányított változásokat okoznak a szervezetben, a hormonok többféle hatással vannak az anyagcsere folyamatokra és más élettani funkciókra. Ugyanakkor általában egyik hormon sem biztosítja teljes mértékben az egyes funkciók szabályozását. Ez számos hormon működését igényli bizonyos sorrendben és kölcsönhatásban. Tehát például a szomatotropin csak az inzulin és a pajzsmirigyhormonok aktív részvételével serkenti a növekedési folyamatokat. A tüszők növekedését elsősorban a follitropin biztosítja, érésük és az ovuláció folyamata pedig a lutropin stb. szabályozó hatása alatt megy végbe.

A vérben lévő hormonok többsége albuminokhoz vagy globulinokhoz kapcsolódik, ami megakadályozza, hogy az enzimek gyorsan elpusztítsák őket, és fenntartja a metabolikusan aktív hormonok optimális koncentrációját a sejtekben és a szövetekben. A hormonok közvetlen hatással vannak a fehérje bioszintézis folyamatára. A célszövetekben a szteroid és fehérjehormonok (nem, hármas hipofízis hormonok) a sejtek számának és térfogatának növekedését okozzák. Más hormonok, mint például az inzulin, a glükokortikoidok és a mineralokortikoidok, közvetetten befolyásolják a fehérjeszintézist.

A sejtmembránreceptorok a hormonok élettani hatásának első láncszemei ​​állatokban. Ugyanabban a sejtben számos faj található; specifikus receptorok, amelyek segítségével szelektíven megkötik a vérben keringő különböző hormonok molekuláit. Például a membránjukban lévő zsírsejtek specifikus receptorokkal rendelkeznek a glukagonra, lutropinra, tirotropinra, kortikotropinra.

Molekuláik nagy mérete miatt a legtöbb fehérje jellegű hormon nem tud behatolni a sejtekbe, hanem azok felszínén helyezkedik el, és a megfelelő receptorokkal kölcsönhatásba lépve befolyásolja a sejten belüli anyagcserét. Tehát különösen a tirotropin hatása molekuláinak a pajzsmirigy sejtek felszínén történő rögzítéséhez kapcsolódik, amelynek hatására a sejtmembránok nátriumionok permeabilitása nő, és jelenlétükben nő a glükóz oxidációjának intenzitása. Az inzulin növeli a sejtmembránok permeabilitását a szövetekben és szervekben a glükózmolekulák számára, ami segít csökkenteni koncentrációját a vérben és átjutni a szövetekbe. A szomatotropin a sejtmembránokra hatva serkenti a nukleinsavak és fehérjék szintézisét is.

Ugyanazok a hormonok különböző módon befolyásolhatják a szöveti sejtekben zajló anyagcsere folyamatokat. A sejtmembránok és az intracelluláris struktúrák membránjainak különböző enzimek és egyéb vegyi anyagok számára történő permeabilitásának megváltozásával párhuzamosan, ugyanazon hormonok hatására, a sejten kívüli és a sejten belüli környezet ionösszetétele, valamint a különböző enzimek és más vegyszerek aktivitása is megváltozik. az anyagcsere folyamatok intenzitása, változhat.

A hormonok nem közvetlenül, hanem mediátorok (közvetítők) segítségével befolyásolják az enzimek aktivitását és a sejtek génapparátusát. Az egyik ilyen mediátor a ciklikus 3', 5'-adenozin-monofoszfát (ciklikus AMP). A ciklikus AMP (cAMP) a sejtek belsejében adenozin-trifoszforsavból (ATP) képződik a sejtmembránon található adenil-cikláz enzim részvételével, amely aktiválódik, ha a megfelelő hormonoknak van kitéve. Az intracelluláris membránokon egy foszfodiészteráz enzim található, amely a cAMP-t kevésbé aktív anyaggá - 5'-adenozin-monofoszfáttá - alakítja át, és ez leállítja a hormon hatását.

Ha egy sejt több olyan hormon hatásának van kitéve, amelyek serkentik a benne lévő cAMP szintézisét, akkor a reakciót ugyanaz az adenilcikláz katalizálja, de a sejtmembránok receptorai ezekre a hormonokra szigorúan specifikusak. Ezért például a kortikotropin csak a mellékvesekéreg sejtjeit érinti, a tirotropin pedig a pajzsmirigy sejtjeit stb.

Részletes tanulmányok kimutatták, hogy a legtöbb fehérje- és peptidhormon hatása az adenil-cikláz aktivitás stimulálásához és a cAMP koncentrációjának növekedéséhez vezet a célsejtekben, ami a hormonális információ további átvitelével jár együtt számos protein-kináz aktív részvételével. . A cAMP a hormon intracelluláris közvetítőjeként játszik szerepet, biztosítva a tőle függő protein-kinázok aktivitásának növekedését a citoplazmában és a sejtmagokban. A cAMP-függő protein kinázok viszont katalizálják a riboszóma fehérjék foszforilációját, ami közvetlenül összefügg a fehérjeszintézis szabályozásával a célsejtekben peptid hormonok hatására.

A szteroid hormonok, katekolaminok, pajzsmirigyhormonok a molekulák kis méretéből adódóan átjutnak a sejtmembránon, és kapcsolatba kerülnek a sejtek belsejében lévő citoplazmatikus receptorokkal. Ezt követően a szteroid hormonok receptoraikkal kombinálva, amelyek savas fehérjék, átjutnak a sejtmagba. Feltételezzük, hogy a peptidhormonok, mivel a hormon-receptor komplexek lehasadnak, a citoplazmában, a Golgi-komplexben és a nukleáris burokban lévő specifikus receptorokra is hatással vannak.

Nem minden hormon serkenti az adenil-cikláz enzim aktivitását, és növeli annak koncentrációját a sejtekben. Egyes peptidhormonok, különösen az inzulin, a citocin, a kalcitonin, gátolják az adenilciklázt. Hatásuk élettani hatása feltehetően nem a cAMP-koncentráció növekedésének, hanem annak csökkenésének köszönhető. Ugyanakkor az ezekre a hormonokra specifikusan érzékeny sejtekben megnő egy másik ciklikus nukleotid, a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentrációja. A hormonok hatásának eredménye a test sejtjeiben végső soron mindkét ciklikus nukleotid - a cAMP és a cGMP - hatásától függ, amelyek univerzális intracelluláris mediátorok - a hormonok közvetítői. A szteroid hormonok hatását illetően, amelyek receptoraikkal együtt behatolnak a sejtmagba, a cAMP és a cGMP intracelluláris mediátor szerepét kétségesnek tartják.

Sok, ha nem az összes hormon közvetetten – az enzimfehérjék bioszintézisének megváltozása révén – mutatja ki a végső élettani hatást. A fehérje bioszintézis egy összetett, többlépcsős folyamat, amelyet a sejtek génberendezésének aktív részvételével hajtanak végre.

A hormonok fehérje-bioszintézisre gyakorolt ​​szabályozó hatását főként az RNS-polimeráz reakció stimulálásával, riboszómális és nukleáris típusú RNS, valamint hírvivő RNS képződésével, valamint a riboszómák és a fehérje-anyagcsere egyéb kapcsolatainak funkcionális aktivitásának befolyásolásával hajtják végre. A sejtmagokban található specifikus protein kinázok serkentik a megfelelő fehérjekomponensek foszforilációját és az RNS polimeráz reakciót a sejtekben és a célszervekben a fehérjeszintézist kódoló hírvivő RNS-ek képződésével. Ugyanakkor a sejtek magjában a gének derepresszálódnak, amelyek felszabadulnak a specifikus represszorok - nukleáris hisztonfehérjék - gátló hatásából.

A sejtmagokban lévő hormonok, például ösztrogének és androgének a hisztonfehérjékhez kötődnek, amelyek elnyomják a megfelelő géneket, és ezáltal a sejtek génapparátusát aktív működési állapotba hozzák. Ugyanakkor az androgének kevésbé befolyásolják a sejtek génberendezését, mint az ösztrogének, ami az utóbbiak kromatinnal való aktívabb kapcsolatának és az RNS-szintézis gyengülésének köszönhető a magokban.

A sejtekben a fehérjeszintézis aktiválásával együtt a génaktivitás represszorai, hisztonfehérjék képződése történik, ami megakadályozza a sejtmagok metabolikus funkcióit és a növekedési stimuláció túlzott megnyilvánulását. Következésképpen a sejtmagok saját mechanizmussal rendelkeznek az anyagcsere és a növekedés genetikai és mitotikus szabályozására.

A hormonoknak a szervezet anabolikus folyamataira gyakorolt ​​hatásával összefüggésben nő a takarmánytápanyagok visszatartása, és ennek következtében a köztes anyagcsere szubsztrátjainak száma, a nitrogéntartalmú és egyéb vegyületek hatékonyabb felhasználásával összefüggő biokémiai folyamatok szabályozó mechanizmusai. aktiválva vannak.

A sejtekben a fehérjeszintézis folyamatait a szomatotropin, a kortikoszteroidok, az ösztrogének és a tiroxin is befolyásolják. Ezek a hormonok serkentik a különböző hírvivő RNS-ek szintézisét, és ezáltal fokozzák a megfelelő fehérjék szintézisét. A fehérjeszintézis folyamataiban az inzulin is fontos szerepet játszik, amely serkenti a hírvivő RNS-ek kötődését a riboszómákhoz, és ennek következtében aktiválja a fehérjeszintézist. A sejtek kromoszómális apparátusának aktiválásával a hormonok befolyásolják a fehérjeszintézis sebességének és az enzimek koncentrációjának növekedését a máj és más szervek és szövetek sejtjeiben. A hormonok intracelluláris anyagcserére gyakorolt ​​hatásának mechanizmusát azonban még nem vizsgálták eléggé.

A hormonok hatása általában szorosan összefügg a sejtekben, szövetekben és szervekben biokémiai folyamatokat biztosító enzimek funkcióival. A hormonok az enzimek specifikus aktivátoraiként vagy inhibitoraiként vesznek részt a biokémiai reakciókban, hatásukat az enzimekre azáltal, hogy biztosítják azok kapcsolatát különböző biokolloidokkal.

Mivel az enzimek fehérjetestek, a hormonok funkcionális aktivitásukra gyakorolt ​​hatása elsősorban az enzimek és a katabolikus koenzimfehérjék bioszintézisének befolyásolásában nyilvánul meg. A hormonok aktivitásának egyik megnyilvánulása, hogy részt vesznek számos enzim kölcsönhatásában az összetett reakciók és folyamatok különböző részeiben. Mint tudják, a vitaminok bizonyos szerepet játszanak a koenzimek felépítésében. Úgy tartják, hogy ezekben a folyamatokban a hormonok is szabályozó szerepet játszanak. Például a kortikoszteroidok befolyásolják bizonyos B-vitaminok foszforilációját.

A prosztaglandinok esetében különösen fontos a magas élettani aktivitásuk és a nagyon alacsony mellékhatásuk. Ma már ismert, hogy a prosztaglandinok a sejten belül közvetítőként hatnak, és fontos szerepet játszanak a hormonok hatásának megvalósításában. Ezzel egyidejűleg aktiválódnak a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintézisének folyamatai, amely képes a hormonok szűken irányított hatásának továbbítására. Feltételezhető, hogy a sejteken belüli farmakológiai anyagok specifikus prosztaglandinok termelése miatt hatnak. Jelenleg sok országban vizsgálják a prosztaglandinok sejt- és molekuláris szintű hatásmechanizmusát, mivel a prosztaglandinok hatásának átfogó vizsgálata lehetővé teszi az anyagcsere és más fiziológiai folyamatok célzott befolyásolását az állati szervezetben.

A fentiek alapján megállapítható, hogy a hormonok összetett és sokoldalú hatást fejtenek ki az állati szervezetben. Az idegi és humorális szabályozás komplex hatása biztosítja az összes biokémiai és élettani folyamat összehangolt lefolyását. A legapróbb részletekben azonban a hormonok hatásmechanizmusát még nem vizsgálták kellőképpen. Ez a probléma sok tudóst érdekel, és nagy érdeklődésre tart számot az endokrinológia elmélete és gyakorlata, valamint az állattenyésztés és az állatgyógyászat számára.

Az endokrin mirigyek által kiválasztott hormonok a plazma transzportfehérjékhez kötődnek, vagy bizonyos esetekben a vérsejteken adszorbeálódnak, és eljutnak a szervekbe és szövetekbe, befolyásolva azok működését és anyagcseréjét. Egyes szervek és szövetek nagyon érzékenyek a hormonokra, ezért ún célszervek vagy szövetek -célpontok. A hormonok szó szerint befolyásolják az anyagcserét, a szervezet funkcióit és szerkezetét.

A modern elképzelések szerint a hormonok hatása bizonyos enzimek katalitikus működésének stimulálásán vagy gátlásán alapul. Ezt a hatást a sejtekben már meglévő enzimek aktiválásával vagy gátlásával érik el azáltal, hogy gének aktiválásával felgyorsítják azok szintézisét. A hormonok növelhetik vagy csökkenthetik a sejt- és szubcelluláris membránok permeabilitását az enzimek és más biológiailag aktív anyagok számára, ezáltal elősegítve vagy gátolva az enzim működését. hormon szerves szervezet vas

Membrán mechanizmus . A hormon kötődik a sejtmembránhoz, és a kötődés helyén megváltoztatja a glükóz, aminosavak és egyes ionok permeabilitását. Ebben az esetben a hormon a membránhordozók effektoraként működik. Az inzulin ezt a glükóztranszport megváltoztatásával teszi. De ez a fajta hormonszállítás ritkán fordul elő elszigetelten. Az inzulin például membránnal és membránon belüli hatásmechanizmussal is rendelkezik.

Membrán-intracelluláris mechanizmus . A membrán-intracelluláris típus szerint olyan hormonok hatnak, amelyek nem hatolnak be a sejtbe, ezért egy intracelluláris kémiai közvetítőn keresztül befolyásolják az anyagcserét. Ide tartoznak a fehérje-peptid hormonok (a hipotalamusz, az agyalapi mirigy, a hasnyálmirigy és a mellékpajzsmirigy hormonjai, a pajzsmirigy tirokalcitoninja); aminosavszármazékok (mellékvese-medulla hormonjai - adrenalin és noradrenalin, pajzsmirigy - tiroxin, trijódtironin).

Intracelluláris (citoszolos) hatásmechanizmus . A szteroid hormonokra (kortikoszteroidok, nemi hormonok - androgének, ösztrogének és gesztagének) jellemző. A szteroid hormonok kölcsönhatásba lépnek a citoplazmában található receptorokkal. Az így létrejövő hormon-receptor komplex átkerül a sejtmagba, és közvetlenül a genomra hat, serkenti vagy gátolja annak aktivitását, azaz. a DNS szintézisre hat a transzkripció sebességének és az információs (mátrix) RNS (mRNS) mennyiségének megváltoztatásával. Az mRNS mennyiségének növekedése vagy csökkenése befolyásolja a fehérjeszintézist a transzláció során, ami a sejt funkcionális aktivitásának megváltozásához vezet.

Jelenleg a következő lehetőségeket különböztetjük meg a hormonok működésében:

1. hormonális vagy hemokrin azok. cselekvés a formáció helyétől jelentős távolságra;
2. izokrin vagy helyi, amikor az egyik sejtben szintetizált kémiai anyag hatással van az elsővel szorosan érintkező sejtre, és ennek az anyagnak a felszabadulása az intersticiális folyadékba és a vérbe történik;
3. neurokrin vagy neuroendokrin (szinaptikus és nem szinaptikus), olyan művelet, amikor a hormon az idegvégződésekből felszabadulva neurotranszmitter vagy neuromodulátor funkciót lát el, azaz. olyan anyag, amely megváltoztatja (általában fokozza) egy neurotranszmitter hatását;
4. parakrin- egyfajta izokrin hatás, ugyanakkor az egyik sejtben képződött hormon belép az intercelluláris folyadékba, és számos közeli sejtre hatással van;
5. juxtacrine- egyfajta parakrin hatás, amikor a hormon nem jut be az intercelluláris folyadékba, és a jel egy közeli másik sejt plazmamembránján keresztül továbbítódik;
6. autokrin akció, amikor egy sejtből felszabaduló hormon ugyanarra a sejtre hat, megváltoztatva annak funkcionális aktivitását;
7. sóoldat akkor lép fel, amikor az egyik sejtből származó hormon belép a csatorna lumenébe, és így elér egy másik sejtet, és specifikus hatással van rá (például egyes gyomor-bélrendszeri hormonok).

A fehérjehormonok szintézise, ​​más fehérjékhez hasonlóan, genetikai szabályozás alatt áll, és a tipikus emlőssejtek 5000 és 10 000 közötti fehérjét kódoló géneket expresszálnak, egyes nagyon differenciált sejtek pedig akár 50 000 fehérjét is. Minden fehérjeszintézis azzal kezdődik DNS-szegmensek transzpozíciója, akkor átírás, transzkripció utáni feldolgozás, fordítás, poszttranszlációs feldolgozás és módosítás. Számos polipeptid hormon szintetizálódik nagy prekurzorok formájában - prohormonok(proinzulin, proglucagon, proopiomelanocortin stb.). A prohormonok hormonokká történő átalakítása a Golgi-készülékben történik.

A hormonoknak két fő hatásmechanizmusa van sejtszinten:
1. A hatás megvalósítása a sejtmembrán külső felületéről.
2. A hatás megvalósítása a hormonnak a sejtbe való behatolása után.

1) A hatás megvalósítása a sejtmembrán külső felületéről

Ebben az esetben a receptorok a sejtmembránon helyezkednek el. A hormon és a receptor kölcsönhatás eredményeként egy membránenzim, az adenilát-cikláz aktiválódik. Ez az enzim hozzájárul az adenozin-trifoszforsav (ATP) képződéséhez, amely a hormonális hatások megvalósítása szempontjából legfontosabb intracelluláris mediátor - a ciklikus 3,5-adenozin-monofoszfát (cAMP). A cAMP aktiválja a celluláris protein-kináz enzimet, amely végrehajtja a hormon működését. Megállapítást nyert, hogy a hormonfüggő adenilát-cikláz egy gyakori enzim, amelyre különféle hormonok hatnak, míg a hormonreceptorok többszörösek és mindegyik hormonra specifikusak. A másodlagos hírvivők a cAMP mellett lehetnek ciklikus 3,5-guanozin-monofoszfát (cGMP), kalciumionok és inozitol-trifoszfát. Így hatnak a peptidek, fehérjehormonok, tirozin származékok – katekolaminok. E hormonok hatásának jellegzetes vonása a válasz viszonylagos gyorsasága, amely a korábban már szintetizált enzimek és más fehérjék aktiválódásának köszönhető.

A hormonok biológiai hatásukat úgy fejtik ki, hogy komplexet képeznek receptorokkal – információs molekulákkal, amelyek a hormonális jelet hormonális hatásgá alakítják át. A legtöbb hormon kölcsönhatásba lép a rajta található receptorokkal plazmamembránok sejtek és más hormonok - intracellulárisan lokalizált receptorokkal, azaz Val vel citoplazmatikusés nukleáris.

A plazmareceptorok szerkezetüktől függően a következőkre oszthatók:

1. hét töredék(hurkok);
2. receptorok, amelyek transzmembrán szegmense abból áll egy töredék(hurkok vagy láncok);
3. receptorok, amelyek transzmembrán szegmense abból áll négy töredék(hurkok).

Azok a hormonok, amelyek receptora hét transzmembrán fragmentumból áll, a következők:
ACTH, TSH, FSH, LH, korion gonadotropin, prosztaglandinok, gasztrin, kolecisztokinin, neuropeptid Y, neuromedin K, vazopresszin, epinefrin (a-1 és 2, b-1 és 2), acetilkolin (M1, M2, M3 és M4) , szerotonin (1A, 1B, 1C, 2), dopamin (D1 és D2), angiotenzin, K anyag, P anyag vagy 1., 2. és 3. típusú neurokinin, trombin, interleukin-8, glukagon, kalcitonin, szekretin, szomatoliberin, VIP, hipofízis-adenilát-cikláz-aktiváló peptid, glutamát (MG1 – MG7), adenin.

A második csoportba azok a hormonok tartoznak, amelyeknek egy transzmembrán fragmentumuk van:
STH, prolaktin, inzulin, szomatomammotropin vagy placenta laktogén, IGF-1, idegnövekedési faktorok vagy neurotrofinok, hepatocita növekedési faktor, pitvari A, B és C típusú natriuretikus peptid, onkosztatin, eritropoetin, ciliáris neurotróf faktor, leukémiás gátló faktor, tumor necro faktor faktorok (p75 és p55), idegnövekedési faktor, interferonok (a, b és g), epidermális növekedési faktor, neurodifferenciáló faktor, fibroblaszt növekedési faktorok, thrombocyta növekedési faktorok A és B, makrofágkolónia stimuláló faktor, aktivin, inhibin, interleukin-2 , 3, 4, 5, 6 és 7, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor, granulocita telep-stimuláló faktor, alacsony sűrűségű lipoprotein, transzferrin, IGF-2, urokináz plazminogén aktivátor.

A harmadik csoport hormonjai, amelyek receptora négy transzmembrán fragmentumot tartalmaz, a következők:
acetilkolin (nikotinos izom és ideg), szerotonin, glicin, g-aminovajsav.

A receptor effektor rendszerekkel való összekapcsolása az úgynevezett G-proteinen keresztül történik, melynek feladata a hormonális jel ismételt vezetése a plazmamembrán szintjén. Az aktivált formában lévő G-protein az adenilát-ciklázon keresztül serkenti a ciklikus AMP szintézisét, ami egy kaszkád mechanizmust indít el az intracelluláris fehérjék aktiválásához.

Az általános alapvető mechanizmus, amelyen keresztül a sejten belüli "másodlagos" hírvivők biológiai hatásai megvalósulnak, a folyamat foszforiláció - defoszforiláció fehérjék a legkülönfélébb protein-kinázok részvételével, amelyek katalizálják a végcsoport transzportját az ATP-ről a szerin és a treonin OH-csoportjaiba, és bizonyos esetekben a célfehérjék tirozinjába. A foszforilációs folyamat a fehérjemolekulák legfontosabb poszttranszlációs kémiai módosítása, amely gyökeresen megváltoztatja mind szerkezetüket, mind funkciójukat. Különösen a szerkezeti tulajdonságokban okoz változást (az alkotó alegységek asszociációja vagy disszociációja), katalitikus tulajdonságaik aktiválását vagy gátlását, végső soron meghatározva a kémiai reakciók sebességét és általában a sejtek funkcionális aktivitását.

Adenilát-cikláz hírvivő rendszer

A legtöbbet tanulmányozott a hormonális jelátvitel adenilát-cikláz útvonala. Legalább öt jól tanulmányozott fehérjét tartalmaz:
1)hormon receptor;
2)adenilát-cikláz enzim, amely a ciklikus AMP (cAMP) szintézis funkcióját látja el;
3)G fehérje, amely az adenilát-cikláz és a receptor között kommunikál;
4)cAMP-függő protein kináz, amely katalizálja az intracelluláris enzimek vagy célfehérjék foszforilációját, illetve megváltoztatja azok aktivitását;
5)foszfodiészteráz, amely a cAMP lebomlását okozza, és ezáltal leállítja (megszakítja) a jel működését

Kimutatták, hogy a β-adrenerg receptorhoz kötődő hormon strukturális változásokhoz vezet a receptor intracelluláris doménjében, ami viszont biztosítja a receptor kölcsönhatását a jelátviteli útvonal második fehérjével, a GTP-kötődéssel.

GTP-kötő fehérje - G fehérje- 2 típusú fehérje keveréke:
aktív G-k (az angol stimuláló G-ből)
gátló G i
Mindegyiknek három különböző alegysége (α-, β- és γ-) van, azaz. ezek heterotrimerek. A G s és G i β-alegységei azonosnak bizonyultak; ugyanakkor kiderült, hogy az α-alegységek, amelyek különböző gének termékei, felelősek a G-fehérje aktivátor és gátló aktivitásának megnyilvánulásáért. A hormonreceptor komplex révén a G-protein nemcsak az endogén kötött GDP-t könnyen GTP-re cseréli, hanem a Gs-fehérjét is aktivált állapotba viheti, míg az aktív G-protein Mg 2+ -ionok jelenlétében disszociál. β-, γ-alegységekbe és egy komplex α-alegységbe G s GTP formában; ez az aktív komplex ezután az adenilát-cikláz molekulához költözik és aktiválja azt. Maga a komplex ezután öninaktiválódik a GTP bomlási energiája miatt, és a β- és γ-alegységek újra asszociálódnak az eredeti GDP-forma G s képződésével.

Retz- receptor; G- G-protein; AC-adenilát-cikláz.

A plazmamembránok szerves fehérje, aktív központja a citoplazma felé orientálódik és katalizálja a cAMP szintézis reakcióját az ATP-ből:

A különböző állati szövetekből izolált adenilát-cikláz katalitikus komponensét egyetlen polipeptid képviseli. G-fehérjék hiányában gyakorlatilag inaktív. Két SH-csoportot tartalmaz, amelyek közül az egyik a Gs-proteinnel való konjugációban vesz részt, a másik pedig a katalitikus aktivitás megnyilvánulásához szükséges.A foszfodiészteráz hatására a cAMP hidrolizálódik, és inaktív 5"-AMP-t képez.

protein kináz egy intracelluláris enzim, amelyen keresztül a cAMP kifejti hatását. A protein kináz 2 formában létezhet. cAMP hiányában a protein-kináz tetramer komplexként van jelen, amely két katalitikus (C2) és két szabályozó (R2) alegységből áll; ebben a formában az enzim inaktív. cAMP jelenlétében a protein kináz komplex reverzibilisen disszociál egy R2 alegységre és két szabad C katalitikus alegységre; utóbbiak enzimatikus aktivitással rendelkeznek, katalizálják a fehérjék és enzimek foszforilációját, ezáltal megváltoztatják a sejtaktivitást.

Számos enzim aktivitását cAMP-függő foszforiláció szabályozza, ennek megfelelően a legtöbb fehérje-peptid jellegű hormon aktiválja ezt a folyamatot. Számos hormon azonban gátló hatással van az adenilát-ciklázra, csökkentve a cAMP és a fehérje foszforiláció szintjét. Különösen a szomatosztatin hormon specifikus receptorával, a gátló G-proteinnel (Gi, amely a Gs-protein szerkezeti homológja) kombinálva gátolja az adenilát-cikláz és a cAMP szintézist, azaz. az adrenalin és a glukagon által okozott hatásokkal közvetlenül ellentétes hatást vált ki. Számos szervben a prosztaglandinok (különösen a PGE 1) szintén gátolják az adenilát-ciklázt, bár ugyanabban a szervben (sejttípustól függően) ugyanaz a PGE1 képes aktiválni a cAMP szintézist.

Részletesebben tanulmányozták a glikogén lebontását aktiváló izomglikogén-foszforiláz aktiválásának és szabályozásának mechanizmusát. 2 forma létezik:
katalitikusan aktív foszforiláz aés
inaktív - foszforiláz b.

Mindkét foszforiláz két azonos alegységből épül fel, mindegyikben a 14-es pozícióban lévő szerincsoport foszforiláció-defoszforiláció, aktiválás és inaktiválás folyamatán megy keresztül.

A cAMP-függő proteinkináz által szabályozott foszforiláz b kináz hatására a foszforiláz b inaktív formájának molekulájának mindkét alegysége kovalens foszforiláción megy keresztül, és aktív foszforiláz a-vá alakul. Ez utóbbi defoszforilációja egy specifikus foszfatáz foszforiláz a hatására az enzim inaktiválásához és az eredeti állapot visszatéréséhez vezet.

Nyitott az izomszövetben 3 féle glikogén-foszforiláz szabályozása.
Első típus – kovalens szabályozás a foszforiláz alegységek hormonfüggő foszforilációján-defoszforilációján alapul.
Második típus – allosztérikus szabályozás. A glikogén-foszforiláz b alegységeinek adenilezési-deadenilációs reakcióin alapul (aktiválás-inaktiváció). A reakciók irányát az AMP és az ATP koncentrációjának aránya határozza meg, amelyek nem az aktív centrumhoz, hanem az egyes alegységek alloszterikus centrumához kapcsolódnak.

A dolgozó izomban az AMP felhalmozódása az ATP fogyasztása miatt adenilációt és a foszforiláz b aktiválódását idézi elő. Ezzel szemben nyugalmi állapotban az ATP magas koncentrációja, amely kiszorítja az AMP-t, ennek az enzimnek az alloszterikus gátlásához vezet a deadeniláció révén.
Harmadik típus – kalcium szabályozás, a foszforiláz b kináz Ca 2+ ionok általi alloszterikus aktiválásán alapul, melynek koncentrációja az izomösszehúzódással növekszik, ezáltal hozzájárul az aktív foszforiláz kialakulásához a.

Guanilát cikláz hírvivő rendszer

Elég hosszú ideig a ciklikus guanozin-monofoszfátot (cGMP) tekintették a cAMP antipódjának. A cAMP-tal ellentétes funkciókat tulajdonítottak neki. A mai napig sok bizonyítékot szereztek arra vonatkozóan, hogy a cGMP független szerepet játszik a sejtműködés szabályozásában. Különösen a vesében és a belekben szabályozza az ionszállítást és a vízcserét, a szívizomban relaxációs jelként szolgál stb.

A cGMP bioszintézise GTP-ből specifikus guanilát-cikláz hatására történik, a cAMP szintézisével analóg módon:

Adrenalin receptor komplex: AC- adenilát-cikláz, G- G-protein; C és R- a proteinkináz katalitikus és szabályozó alegységei; KF- foszforiláz b kináz; F- foszforiláz; Glk-1-P- glükóz-1-foszfát; Glk-6-P- glükóz-6-foszfát; UDF-Glk- uridin-difoszfát-glükóz; HS- glikogén szintáz.

A guanilát-cikláz négy különböző formája ismert, amelyek közül három membránhoz kötött, egy pedig oldható a citoszolban.

A membránhoz kötött formák a következőkből állnak 3 telek:
receptor, a plazmamembrán külső felületén lokalizálódik;
intramembrán doménés
katalitikus komponens, ami az enzim különböző formáinál ugyanaz.
A guanilát-cikláz számos szervben (szív, tüdő, vese, mellékvese, bél endotélium, retina stb.) nyitott, ami azt jelzi, hogy széles körben vesz részt a cGMP által közvetített intracelluláris metabolizmus szabályozásában. A membránhoz kötött enzimet a megfelelő receptorokon keresztül aktiválják rövid extracelluláris peptidek, különösen a pitvari nátriuretikus peptid (ANF), a Gram-negatív baktériumok hőstabil toxinja stb. Az ANF, mint ismeretes, a pitvarban szintetizálódik a vértérfogat növekedésére reagálva vérrel bejut a vesékbe, aktiválja a guanilát-ciklázt (megfelelően növeli a cGMP szintjét), elősegítve a Na és a víz kiválasztását. A vaszkuláris simaizomsejtek is tartalmaznak egy hasonló receptort, a guanilát cikláz rendszert, amelyen keresztül a receptorhoz kötött ANF értágító hatást fejt ki, segítve a vérnyomás csökkentését. A bélhámsejtekben a bakteriális endotoxin a receptor-guanilát-cikláz rendszer aktivátoraként hathat, ami a bélben a víz felszívódásának lelassulásához és hasmenés kialakulásához vezet.

A guanilát-cikláz oldható formája egy hem tartalmú enzim, amely 2 alegységből áll. A guanilát-cikláz ezen formáját nitrovazodilatátorok szabályozzák, a szabad gyökök a lipidperoxidáció termékei. Az egyik jól ismert aktivátor az endoteliális faktor (EDRF)érrelaxációt okozva. Ennek a faktornak az aktív komponense, a természetes ligandum a nitrogén-monoxid NO. Az enzimnek ezt a formáját egyes szívbetegségek kezelésére használt nitroszovasodilatátorok (nitroglicerin, nitroprusszid stb.) is aktiválják; ezeknek a gyógyszereknek a lebontása során szintén NO szabadul fel.

A nitrogén-monoxid az arginin aminosavból képződik egy komplex Ca 2+ -függő enzimrendszer részvételével, amelynek vegyes funkciója az NO-szintáz:

A nitrogén-monoxid, amikor kölcsönhatásba lép a guanilát-cikláz hemével, elősegíti a cGMP gyors képződését, ami csökkenti a szívösszehúzódások erősségét azáltal, hogy stimulálja az alacsony Ca 2+ koncentrációban működő ionpumpákat. Az NO hatása azonban rövid, néhány másodperces, lokalizált - szintézisének helyéhez közel. Hasonló hatást, de hosszabb ideig biztosít a nitroglicerin, amely lassabban bocsát ki NO-t.

Bizonyítékot kaptak arra vonatkozóan, hogy a cGMP legtöbb hatását egy cGMP-függő protein kináz, az úgynevezett protein kináz G közvetíti. Ezt az enzimet, amely széles körben elterjedt az eukarióta sejtekben, tiszta formában állították elő. Két alegységből áll – egy katalitikus doménből, amelynek szekvenciája hasonló a protein kináz A C-alegységéhez (cAMP-függő), és egy szabályozó doménből, amely hasonló a protein kináz A R-alegységéhez. Azonban a protein kinázok A és G különböző fehérjeszekvenciákat ismer fel, szabályozza, illetve foszforilálja a különböző intracelluláris fehérjék szerin és treonin OH-csoportját, és ezáltal különféle biológiai hatásokat fejt ki.

A cAMP és cGMP ciklikus nukleotidok szintjét a sejtben a megfelelő foszfodiészterázok szabályozzák, amelyek katalizálják hidrolízisüket 5'-nukleotid monofoszfáttá, és különböznek a cAMP-hez és cGMP-hez való affinitásukban. Ca2+ és calmodulin által nem szabályozott fajokat izoláltak és jellemeztek.

Ca 2+ messenger rendszer

A Ca 2+ -ionok számos sejtfunkció szabályozásában játszanak központi szerepet. Az intracelluláris szabad Ca 2+ koncentrációjának változása az enzimek aktiválódását vagy gátlását jelzi, amelyek viszont szabályozzák az anyagcserét, a kontraktilis és szekréciós aktivitást, az adhéziót és a sejtnövekedést. A Ca 2+ forrásai lehetnek intra- és extracellulárisak. Normális esetben a citoszolban a Ca 2+ koncentrációja nem haladja meg a 10 -7 M értéket, fő forrásai az endoplazmatikus retikulum és a mitokondriumok. A neurohormonális jelek a Ca 2+ -koncentráció meredek emelkedéséhez vezetnek (akár 10-6 M-ig), ami mind kívülről, a plazmamembránon keresztül (pontosabban feszültségfüggő és receptorfüggő kalciumcsatornákon), mind intracelluláris forrásokból érkezik. . A kalcium-hírvivő rendszerben a hormonális jelek továbbításának egyik legfontosabb mechanizmusa a sejtes reakciók (válaszok) elindítása egy specifikus aktiválással. Ca 2+ -kalmodulin-dependens protein kináz. Ennek az enzimnek a szabályozó alegysége a Ca 2+ -kötő fehérje kalmodulin. A bejövő jelekre adott válaszként a sejt Ca 2+ koncentrációjának növekedésével egy specifikus protein kináz katalizálja számos intracelluláris célenzim foszforilációját, ezáltal szabályozza azok aktivitását. A Ca 2+ ionok által aktivált foszforiláz b kináz, hasonlóan a NO-szintázhoz, kimutatták, hogy alegységként kalmodulint tartalmaz. A kalmodulin sok más Ca 2+ -kötő fehérje része. A kalciumkoncentráció növekedésével a Ca 2+ kalmodulinhoz való kötődése konformációs változásaival jár együtt, és ebben a Ca 2+ -kötött formában a kalmodulin számos intracelluláris fehérje aktivitását modulálja (innen ered a neve is).

A hírvivők intracelluláris rendszerébe tartoznak az eukarióta sejtmembránok foszfolipideinek származékai is, különösen a foszfatidil-inozitol foszforilált származékai. Ezek a származékok hormonális jelre válaszul (például vazopresszinből vagy tirotropinból) szabadulnak fel egy specifikus membránhoz kötött foszfolipáz C hatására. Az egymást követő reakciók eredményeként két potenciális másodlagos hírvivő képződik - a diacilglicerin és az inozitol-1 ,4,5-trifoszfát.

Ezeknek a második hírvivőknek a biológiai hatásai különböző módon valósulnak meg. A diacilglicerin, valamint a szabad Ca 2+ -ionok hatása a membránhoz kötötten keresztül történik. Ca-függő enzim protein kináz C, amely katalizálja az intracelluláris enzimek foszforilációját, megváltoztatva azok aktivitását. Az inozitol-1,4,5-trifoszfát egy specifikus receptorhoz kötődik az endoplazmatikus retikulumon, megkönnyítve onnan a Ca 2+ -ionok felszabadulását a citoszolba.

Így a másodlagos hírvivőkre vonatkozó bemutatott adatok azt mutatják, hogy a hormonális hatás mediátorainak ezen rendszerei mindegyike megfelel a protein-kinázok egy bizonyos osztályának, bár nem zárható ki szoros kapcsolat e rendszerek között. Az A típusú protein kinázok aktivitását a cAMP, a protein kináz G-t a cGMP szabályozza; A Ca 2+ -kalmodulin-dependens protein kinázok intracelluláris [Ca 2+ ] szabályozása alatt állnak, a C típusú protein kinázt pedig a szabad Ca 2+ és a savas foszfolipidek szinergiájában a diacilglicerin szabályozza. Bármely másodlagos hírvivő szintjének emelkedése a protein kinázok megfelelő osztályának aktiválásához, majd fehérjeszubsztrátjaik foszforilációjához vezet. Ennek eredményeként nemcsak az aktivitás változik, hanem számos sejtenzimrendszer: ioncsatornák, intracelluláris szerkezeti elemek, genetikai apparátus szabályozó és katalitikus tulajdonságai is.

2) A hatás megvalósítása a hormonnak a sejtbe való behatolása után

Ebben az esetben a hormon receptorai a sejt citoplazmájában találhatók. Ennek a hatásmechanizmusnak a hormonjai lipofilitásuk miatt könnyen behatolnak a membránon a célsejtbe, és annak citoplazmájában kötődnek specifikus receptorfehérjékhez. A hormon-receptor komplex bejut a sejtmagba. A sejtmagban a komplex lebomlik, és a hormon kölcsönhatásba lép a nukleáris DNS bizonyos szakaszaival, ennek eredményeként egy speciális hírvivő RNS képződik. A hírvivő RNS elhagyja a sejtmagot, és elősegíti egy fehérje vagy fehérje-enzim szintézisét a riboszómákon. Így hatnak a szteroid hormonok és a tirozin származékok – a pajzsmirigyhormonok. Hatásukat a sejtanyagcsere mély és hosszú távú átstrukturálása jellemzi.

Ismeretes, hogy a szteroid hormonok hatása a genetikai apparátuson keresztül, a génexpresszió megváltoztatásával valósul meg. A hormon a vérfehérjékkel a sejtbe való bejuttatása után (diffúzióval) áthatol a plazmamembránon, majd a nukleáris membránon keresztül, és az intranukleáris receptor-fehérjéhez kötődik. A szteroid-fehérje komplex ezután a DNS szabályozó régiójához, az úgynevezett hormonérzékeny elemekhez kötődik, elősegítve a megfelelő szerkezeti gének transzkripcióját, a de novo fehérjeszintézis indukálását és a sejtanyagcsere megváltoztatását hormonális jelre válaszul.

Hangsúlyozni kell, hogy a két fő hormonosztály molekuláris hatásmechanizmusának fő és megkülönböztető jellemzője, hogy a peptid hormonok hatása elsősorban a sejtekben található fehérjék poszttranszlációs (posztszintetikus) módosulásán keresztül valósul meg, míg a szteroid hormonok (valamint a pajzsmirigyhormonok, retinoidok, D3-vitamin hormonok) a génexpresszió szabályozóiként működnek.

A hormonok inaktiválódása az effektor szervekben, főként a májban történik, ahol a glükuron- vagy kénsavhoz kötődve, illetve enzimek hatására a hormonok különféle kémiai változásokon mennek keresztül. A hormonok egy része változatlan formában ürül ki a vizelettel. Egyes hormonok működése blokkolható az antagonista hatású hormonok szekréciója miatt.