Glükokortikoidok a bronchiális asztma elleni gyógyszerekben. Kortikoszteroidok - gyógyszerek nevei, indikációk és ellenjavallatok, gyermekek és felnőttek használatának jellemzői, mellékhatások

Princely N.P., Chuchalin A.G.

Jelenleg bronchiális asztma A (BA) a légutak speciális krónikus gyulladásos betegsége, amely speciális terápia nélkül progresszív lefolyású. Elegendő számú különböző gyógyszer létezik, amelyek hatékonyan kezelik ezt a gyulladást. A gyulladásos folyamat hosszú távú szabályozására szolgáló terápia alapja az ICS, amelyet bármilyen súlyosságú tartós asztma esetén kell alkalmazni.

Háttér

Az orvostudomány egyik legjelentősebb vívmánya a 20. században a glükokortikoszteroid gyógyszerek (GCS) bevezetése volt a klinikai gyakorlatba. Ezt a gyógyszercsoportot a pulmonológiában is széles körben alkalmazzák.

A GCS-t a múlt század 40-es éveinek végén szintetizálták, és kezdetben kizárólag szisztémás gyógyszerek (orális és injekciós formák) formájában léteztek. Alkalmazásukat szinte azonnal megkezdték a bronchiális asztma súlyos formáinak kezelésében, azonban a terápia pozitív reakciója ellenére alkalmazásukat korlátozták súlyos szisztémás mellékhatások: szteroid vasculitis, szisztémás osteoporosis, szteroid-indukálta diabetes mellitus, Itsenko-Cushing szindróma stb. .d. Ezért az orvosok és a betegek a GCS kinevezését szélsőséges intézkedésnek, "a kétségbeesés terápiájának" tekintették. Az inhalációs szisztémás kortikoszteroidok alkalmazására tett kísérletek nem jártak sikerrel, mert ezeknek a gyógyszereknek a beadási módjától függetlenül szisztémás szövődményeik továbbra is fennálltak, a terápiás hatás minimális volt. Így a szisztémás glükokortikoszteroidok porlasztóval történő alkalmazása még csak megfontolandó.

És bár szinte közvetlenül a szisztémás GCS létrehozása után felmerült a topikális formák kidolgozásának kérdése, de ennek a problémának a megoldása közel 30 évbe telt. Az első publikáció a helyi szteroidok sikeres alkalmazásáról 1971-ből származik, és a beklometazon-dipropionát allergiás nátha kezelésére vonatkozott, majd 1972-ben ezt a gyógyszert sikeresen alkalmazták a bronchiális asztma kezelésére.

Jelenleg az ICS-t a bronchiális asztma kezelésében első vonalbeli gyógyszernek tekintik. Minél súlyosabb a bronchiális asztma, annál nagyobb dózisú inhalációs szteroidokat kell alkalmazni. Számos tanulmány kimutatta, hogy azok a betegek, akik a kezdettől számított 2 éven belül kezdték meg az ICS-kezelést, jelentős előnyöket mutattak az asztmás tünetek kontrollálásában, összehasonlítva azokkal, akik a betegség kezdete után több mint 5 évvel kezdték meg az ICS-kezelést.

Az inhalációs kortikoszteroidok alapvetőek, vagyis a fő gyógyszerek a tartós lefolyású bronchiális asztma (BA) összes patogenetikai változatának kezelésében, enyhe súlyosságtól kezdve.

A lokális formák gyakorlatilag biztonságosak, és még hosszú távú, nagy dózisú alkalmazás esetén sem okoznak szisztémás szövődményeket.

Az idő előtti és nem megfelelő ICS-terápia nemcsak az asztma kontrollálatlan lefolyásához vezethet, hanem olyan életveszélyes állapotok kialakulásához is, amelyek sokkal komolyabb szisztémás szteroid terápia kijelölését teszik szükségessé. A hosszú távú szisztémás szteroidterápia viszont, még kis dózisokban is, iatrogén betegségeket okozhat. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a betegség leküzdésére szolgáló gyógyszereket (alapterápia) naponta és hosszú ideig kell alkalmazni. Ezért a fő követelmény velük szemben, hogy ne csak hatékonyak, hanem mindenekelőtt biztonságosak is legyenek.

Az ICS gyulladáscsökkentő hatása összefügg a gyulladásos sejtekre és azok mediátoraira kifejtett gátló hatásukkal, ideértve a citokinek termelését, az arachidonsav metabolizmusának, valamint a leukotriének és prosztaglandinok szintézisének zavarásával, a mikrovaszkuláris permeabilitás csökkenésével, a direkt fertőzések megelőzésével. a gyulladásos sejtek migrációja és aktiválódása, valamint a simaizom receptorok érzékenységének növekedése. Az ICS fokozza a gyulladásgátló fehérjék (lipocortin-1) szintézisét, fokozza az apoptózist és csökkenti az eozinofilek számát az interleukin-5 gátlásával. Így az inhalációs kortikoszteroidok a sejtmembránok stabilizálásához vezetnek, csökkentik az erek permeabilitását, javítják az α-receptorok működését mind újak szintézisével, mind érzékenységük növelésével, valamint stimulálják a hámsejteket.

Az IGCS-k farmakológiai tulajdonságaikban különböznek a szisztémás glükokortikoszteroidoktól: lipofilitás, gyors inaktiváció, rövid plazma felezési idő. Fontos figyelembe venni, hogy az ICS kezelése lokális (helyi), amely kifejezett gyulladáscsökkentő hatást biztosít közvetlenül a hörgőfában, minimális szisztémás megnyilvánulásokkal. A légutakba juttatott ICS mennyisége a gyógyszer névleges dózisától, az inhalátor típusától, a hajtógáz jelenlététől vagy hiányától és az inhalációs technikától függ.

Az ICS közé tartozik a beklometazon-dipropionát (BDP), a budezonid (BUD), a flutikazon-propionát (FP), a mometazon-furoát (MF). Kimért aeroszolok, száraz porok, valamint porlasztókban használható oldatok (Pulmicort) formájában kaphatók.

A budezonid, mint inhalációs glükokortikoszteroid jellemzői

Az összes inhalációs glükokortikoid közül a budezonid rendelkezik a legkedvezőbb terápiás indexszel magas glükokortikoidreceptor-affinitása és a tüdőben és a belekben történő szisztémás felszívódást követően felgyorsult metabolizmusa miatt. A budezonid megkülönböztető jellemzői az ebbe a csoportba tartozó egyéb gyógyszerek között: közepes lipofilitás, elhúzódó visszatartás a szövetben a zsírsavakkal való konjugáció miatt, valamint a kortikoszteroid receptorokkal szembeni nagy aktivitás. Ezen tulajdonságok kombinációja határozza meg a budezonid kivételesen magas hatékonyságát és biztonságát számos más ICS-ben. A budezonid valamivel kevésbé lipofil a többi modern ICS-hez, például a flutikazonhoz és a mometazonhoz képest. Az alacsonyabb lipofilitás lehetővé teszi, hogy a budezonid gyorsabban és hatékonyabban hatoljon át a nyálkahártyát borító nyálkahártyán, mint a lipofilebb gyógyszerek. Ennek a gyógyszernek ez a nagyon fontos tulajdonsága nagymértékben meghatározza klinikai hatékonyságát. Feltételezhető, hogy a BUD alacsonyabb lipofilitása az alapja a BUD nagyobb hatékonyságának az FP-hez képest, ha vizes szuszpenziók formájában alkalmazzák allergiás rhinitisben. A sejtbe jutva a budezonid észtereket (konjugátumokat) képez hosszú szénláncú zsírsavakkal, például olajsavval és számos mással. Az ilyen konjugátumok lipofilitása nagyon magas, ami miatt a BUD hosszú ideig megmaradhat a szövetekben.

A budezonid egy ICS, amely bizonyítottan egyszeri adag. A budezonid napi egyszeri alkalmazásának hatékonyságához hozzájárul a budezonid légúti visszatartása a reverzibilis észterezés (zsírsav-észterek képződése) miatti intracelluláris depó révén. A budezonid a sejteken belül képes konjugátumokat képezni (észterek a 21-es pozícióban) hosszú szénláncú zsírsavakkal (olajsav, sztearinsav, palmitinsav, palmitoleinsav). Ezeket a konjugátumokat kivételesen magas lipofilitás jellemzi, amely lényegesen magasabb, mint a többi ICS-é. Azt találták, hogy a BUD-észterek képződésének intenzitása nem azonos a különböző szövetekben. A gyógyszer patkányoknak intramuszkuláris beadásakor a gyógyszer körülbelül 10%-a észterizálódik az izomszövetben, és 30-40%-a a tüdőszövetben. Ugyanakkor intratracheális adagolással a BUD legalább 70%-a észterezett, és észterei nem mutathatók ki a plazmában. Így a BUD kifejezett szelektivitással rendelkezik a tüdőszövetre. A sejtben a szabad budezonid koncentrációjának csökkenésével az intracelluláris lipázok aktiválódnak, és az észterekből felszabaduló budezonid ismét a GK receptorhoz kötődik. Ez a mechanizmus nem jellemző más glükokortikoidokra, és hozzájárul a gyulladáscsökkentő hatás meghosszabbodásához.

Számos tanulmány kimutatta, hogy az intracelluláris tárolás fontosabb lehet a gyógyszeraktivitás szempontjából, mint a receptor affinitása. Kimutatták, hogy a BUD sokkal tovább marad a patkány légcső és a fő hörgők szövetében, mint az AF. Meg kell jegyezni, hogy a hosszú szénláncú zsírsavakkal való konjugáció a BUD egyedülálló tulajdonsága, amely intracelluláris depót hoz létre a gyógyszerben, és biztosítja annak hosszú távú hatását (akár 24 óráig).

Ezenkívül a BUD-nak nagy affinitása van a kortikoszteroid receptorokhoz és a helyi kortikoszteroid aktivitáshoz, amely meghaladja a „régi” beklometazon (beleértve annak aktív metabolitját, a B17MP-t), a flunisolid és a triamcinolon teljesítményét, és összemérhető az AF aktivitásával.

A BUD kortikoszteroid aktivitása a koncentrációk széles tartományában gyakorlatilag nem különbözik az AF-étól. Így a BUD egyesíti az inhalációs kortikoszteroid összes szükséges tulajdonságát, amely biztosítja ennek a gyógyszercsoportnak a klinikai hatékonyságát: mérsékelt lipofilitása miatt gyorsan behatol a nyálkahártyába; a zsírsavakkal való konjugáció miatt hosszú ideig megmarad a tüdőszövetben; míg a gyógyszer kiemelkedően magas kortikoszteroid aktivitással rendelkezik.

Az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásakor aggodalomra ad okot e gyógyszerek szisztémás hatást kiváltó képessége. Az ICS szisztémás aktivitása általában a szisztémás biohasznosulásuktól, lipofilitásuktól és eloszlási térfogatuktól, valamint a gyógyszer vérfehérjékhez való kötődésének mértékétől függ. A budezonid ezen tulajdonságok egyedülálló kombinációjával rendelkezik, amely a legbiztonságosabb ismert gyógyszerré teszi.

Az ICS rendszerszintű hatásával kapcsolatos információk nagyon ellentmondásosak. A szisztémás biológiai hozzáférhetőség orális és pulmonális. Az orális hozzáférhetőség a gyomor-bél traktusban történő felszívódástól és a májon keresztüli "first pass" hatás súlyosságától függ, amelynek következtében a már inaktív metabolitok bejutnak a szisztémás keringésbe (kivéve a beklometazon-dipropionát aktív metabolitját, a beklometazon-17-monopropionátot). ). A tüdőben való biológiai hozzáférhetőség függ a gyógyszer tüdőben lévő százalékos arányától (ami az alkalmazott inhalátor típusától függ), a hordozó jelenlététől vagy hiányától (a freont nem tartalmazó inhalátorok a legjobbak), és a gyógyszer felszívódását. a légutakban.

Az ICS teljes szisztémás biohasznosulását a hörgők nyálkahártyájának felszínéről a szisztémás keringésbe bekerült gyógyszer aránya és az elfogyasztott rész azon része határozza meg, amely a májon való első áthaladás során nem metabolizálódott (orális biohasznosulás). Átlagosan a gyógyszer körülbelül 10-50%-a fejti ki terápiás hatását a tüdőben, majd aktív állapotban kerül be a szisztémás keringésbe. Ez a frakció teljes mértékben a pulmonális bejuttatás hatékonyságától függ. A gyógyszer 50-90%-át lenyelik, és ennek a frakciónak a végső szisztémás biohasznosulását a májban történő későbbi metabolizmus intenzitása határozza meg. A BUD a legalacsonyabb orális biohasznosulású gyógyszerek közé tartozik.

A legtöbb beteg számára elegendő alacsony vagy közepes dózisú ICS alkalmazása a bronchiális asztma kontrollálásához, mivel a dózis-hatás görbe meglehetősen lapos olyan mutatók esetében, mint a betegség tünetei, a légzésfunkciós paraméterek és a légúti túlérzékenység. A magas és ultramagas dózisokra való átállás nem javítja jelentősen az asztma kontrollját, viszont növeli a mellékhatások kockázatát. Ugyanakkor egyértelmű kapcsolat van az ICS dózisa és a bronchiális asztma súlyos exacerbációinak megelőzése között. Ezért egyes súlyos asztmában szenvedő betegeknél előnyösebb a glükokortikoszteroidok nagy dózisainak hosszú távú alkalmazása, ami lehetővé teszi az orális kortikoszteroidok adagjának csökkentését vagy megszüntetését (vagy a hosszú távú alkalmazásuk elkerülését). Ugyanakkor a nagy dózisú ICS biztonságossági profilja egyértelműen kedvezőbb, mint az orális kortikoszteroidoké.

A következő tulajdonság, amely meghatározza a budezonid biztonságosságát, a közepes lipofilitása és eloszlási térfogata. Az erősen lipofil készítmények nagy eloszlási térfogattal rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer nagyobb hányada fejthet ki szisztémás hatást, ami azt jelenti, hogy kevesebb gyógyszer van forgalomban, és inaktív metabolitokká alakulhat át. A BUD-nak közepes lipofilitása és viszonylag kis megoszlási térfogata van a BDP-hez és az FP-hez képest, ami minden bizonnyal befolyásolja ennek az inhalációs kortikoszteroidnak a biztonsági profilját. A lipofilitás befolyásolja a gyógyszer szisztémás hatásának potenciális képességét is. A lipofilebb gyógyszereket jelentős eloszlási térfogat jellemzi, ami elméletileg a szisztémás mellékhatások valamivel nagyobb kockázatával járhat együtt. Minél nagyobb az eloszlási térfogat, annál jobban behatol a gyógyszer a szövetekbe és a sejtekbe, annál hosszabb a felezési ideje. Más szavakkal, a magasabb lipofilitású ICS általában hatékonyabb (különösen inhalációs alkalmazás esetén), de rosszabb biztonsági profillal rendelkezhet.

A zsírsavakkal való kapcsolaton kívül a BUD-nak van a legalacsonyabb lipofilitása a jelenleg használt ICS-ek közül, és ezért kisebb az extrapulmonális eloszlási térfogata. Ezt az is elősegíti, hogy a hatóanyag enyhe észterezése az izomszövetben (amely a szer szervezetben való szisztémás eloszlásának jelentős részét meghatározza), valamint a lipofil észterek hiánya a szisztémás keringésben. Figyelembe véve, hogy sok más ICS-hez hasonlóan a plazmafehérjékhez nem kötődő szabad BUD aránya valamivel meghaladja a 10%-ot, és a felezési idő mindössze 2,8 óra, feltételezhető, hogy ennek a gyógyszernek a potenciális szisztémás aktivitása legyen nagyon kicsi. Valószínűleg ez magyarázza a BUD kortizolszintézisre gyakorolt ​​alacsonyabb hatását, mint a lipofilebb gyógyszerek (nagy dózisban alkalmazva). A budezonid az egyetlen inhalációs CS, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát jelentős számú, 6 hónapos és idősebb gyermekeken végzett vizsgálat igazolta.

A harmadik komponens, amely alacsony szisztémás aktivitást biztosít a gyógyszernek, a plazmafehérjékhez való kötődés mértéke. A BUD a legmagasabb kapcsolódási fokú IGCS-re vonatkozik, nem különbözik a BDP-től, az MF-től és az FP-től.

Így a BUD-ra jellemző a magas kortikoszteroid aktivitás, a hosszú távú hatás, amely biztosítja klinikai hatékonyságát, valamint alacsony szisztémás biohasznosulás és szisztémás aktivitás, ami viszont ezt az inhalációs kortikoszteroidot az egyik legbiztonságosabbá teszi.

Azt is meg kell jegyezni, hogy a BUD az egyetlen gyógyszer ebben a csoportban, amelynél nincs bizonyíték a terhesség alatti használat kockázatára (B evidenciaszint) és az FDA (US Food and Drug Administration) besorolása szerint.

Mint tudják, minden új gyógyszer regisztrálásakor az FDA egy bizonyos kockázati kategóriát rendel a gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazásához. A kategória meghatározása az állatokon végzett teratogenitási vizsgálatok adatain és a terhes nőkön történő korábbi alkalmazásra vonatkozó információkon alapul.

A budezonid (inhalációs és intranazális beadásra szolgáló formák) használati utasításában különböző kereskedelmi nevek alatt, amelyek hivatalosan be vannak jegyezve az Egyesült Államokban, ugyanaz a terhesség alatti alkalmazási kategória szerepel. Ezenkívül minden utasítás ugyanazon, terhes nőkön végzett, Svédországban végzett vizsgálatok eredményeire vonatkozik, figyelembe véve, hogy a budezonid B kategóriát kapott.

A kutatás során svéd tudósok információkat gyűjtöttek a terhesség lefolyásáról és annak kimeneteléről az inhalációs budezonidot szedő betegeknél. Az adatokat egy speciális svéd orvosi születési anyakönyvbe vitték be, ahol szinte minden svédországi terhességet rögzítenek.

Így a budezonid a következő tulajdonságokkal rendelkezik:

hatékonyság: a legtöbb betegnél az asztmás tünetek kontrollja;

jó biztonsági profil, terápiás dózisok mellett nincs szisztémás hatás;

gyors felhalmozódás a légutak nyálkahártyájában és a gyulladáscsökkentő hatás gyors fellépése;

a hatás időtartama legfeljebb 24 óra;

nem befolyásolja a végső növekedést hosszan tartó használat esetén gyermekeknél, a csont mineralizációját, a szürkehályogot, nem okoz angiopátiát;

terhes nőknél megengedett - nem növeli a magzati anomáliák számát;

jó tolerancia; biztosítja a magas megfelelést.

Kétségtelen, hogy a tartós asztmában szenvedő betegeknek megfelelő dózisú inhalációs kortikoszteroidokat kell alkalmazniuk a gyulladáscsökkentő hatás elérése érdekében. De meg kell jegyezni, hogy az ICS esetében a légzési manőver pontos és helyes végrehajtása különösen fontos (mint egyetlen más inhalációs gyógyszer esetében sem), hogy biztosítsák a gyógyszer szükséges lerakódását a tüdőben.

A bronchiális asztmában a gyógyszer inhalációs beadási módja a fő, mivel hatékonyan hozza létre a gyógyszer magas koncentrációját a légutakban, és minimalizálja a szisztémás nemkívánatos hatásokat. Különböző típusú adagolórendszerek léteznek: mért dózisú aeroszolos inhalátorok, porinhalátorok, porlasztók.

A "porlasztó" szót (a latin "köd" szóból - köd, felhő) használták először 1874-ben egy olyan eszközre, amely "a folyékony anyagot orvosi célokra aeroszollá alakítja". Természetesen a modern porlasztók eltérnek történelmi elődeiktől tervezésükben, műszaki jellemzőikben, méretükben stb., de a működési elv ugyanaz marad: a folyékony gyógyszer átalakítása bizonyos jellemzőkkel rendelkező terápiás aeroszollá.

A porlasztóterápia abszolút indikációi (Muers M.F. szerint) a következők: a gyógyszer légúti rendszerbe juttatásának lehetetlensége bármely más típusú inhalátorral; a gyógyszer bejuttatásának szükségessége az alveolusokba; a beteg állapota, amely nem teszi lehetővé más típusú inhalációs terápia alkalmazását. A porlasztók az egyetlen módja egyes gyógyszerek bejuttatásának: a mért dózisú inhalátorok egyszerűen nem léteznek antibiotikumok és mucolitikumok esetében. A 2 év alatti gyermekek inhalációs terápiája porlasztók használata nélkül nehezen kivitelezhető.

Így több olyan betegcsoportot különböztethetünk meg, akik számára a porlasztóterápia a legjobb megoldás:

értelmi fogyatékossággal élő személyek

csökkent reakciójú emberek

BA és COPD exacerbációs állapotában lévő betegek

néhány idős beteg

A Pulmicort szuszpenzió helye porlasztókhoz a bronchiális asztma kezelésében

Alapterápia az inhalációs glükokortikoszteroid terápia egyéb formáinak hatástalansága vagy más szállítási módok alkalmazásának lehetetlensége esetén, beleértve a 2 év alatti gyermekek alapterápiáját.

A Pulmicort Su szuszpenziója alkalmazható az első életévekben élő gyermekeknél. A Pulmicort gyermekeknek való biztonságossága több összetevőből áll: alacsony tüdő biológiai hozzáférhetőség, gyógyszer-visszatartás a hörgő szövetekben észterezett formában stb. Felnőtteknél az inhaláció által létrehozott légáramlás lényegesen nagyobb, mint a porlasztó által létrehozott áramlás. A serdülők légzési térfogata kisebb, mint a felnőtteknél, ezért, mivel a porlasztó áramlása változatlan marad, a gyermekek belélegzéskor koncentráltabb oldatot kapnak, mint a felnőttek. Ugyanakkor a felnőttek és a különböző korú gyermekek vérébe inhaláció formájában történő beadás után a Pulmicort azonos koncentrációban található, bár a bevitt dózis és a testtömeg aránya 2-3 éves gyermekeknél többszöröse, mint a felnőtteknél. Ez az egyedülálló funkció csak a Pulmicort esetében érhető el, mivel a gyógyszer nagy része a kezdeti koncentrációtól függetlenül a tüdőben "megmarad" és nem kerül be a véráramba, így a Pulmicort szuszpenzió nemcsak gyermekek számára biztonságos, de még biztonságosabb is a gyermekek számára. mint a felnőtteknél.

A Pulmicort szuszpenzió hatékonyságát és biztonságosságát számos tanulmány igazolta, amelyeket különböző korcsoportokban végeztek, az újszülött kortól és a legkorábbi életkortól (ez a vizsgálatok többsége) a serdülőkorig és idősebb serdülőkorig. A Pulmicort szuszpenzió hatásosságát és biztonságosságát porlasztóterápiában értékelték különböző súlyosságú perzisztáló bronchiális asztmában szenvedő gyermekek csoportjaiban, valamint a betegség súlyosbodásakor. Így a Pulmicort, egy porlasztó szuszpenziója, az egyik leginkább tanulmányozott alapterápiás gyógyszer, amelyet a gyermekgyógyászatban használnak.

A Pulmicort szuszpenzió porlasztóval történő alkalmazása a sürgősségi gyógyszerek iránti igény jelentős csökkenésével, a tüdőfunkcióra gyakorolt ​​pozitív hatással és az exacerbációk gyakoriságával járt együtt.

Azt is megállapították, hogy a Pulmicort szuszpenzióval való kezelés során a placebóval összehasonlítva lényegesen kisebb számú gyermeknek volt szüksége további szisztémás kortikoszteroid adásra.

A Pulmicort porlasztó szuszpenziója 6 hónapos kortól kezdődően bronchiális asztmában szenvedő gyermekek kezelésének megkezdésére is bevált.

A bronchiális asztma exacerbációinak enyhítése a szisztémás szteroidok kijelölésének alternatívájaként, és bizonyos esetekben a Pulmicort és a szisztémás szteroidok szuszpenziójának együttes kijelölése.

A nagy dózisú Pulmicort szuszpenzió alkalmazása egyenértékűnek bizonyult a prednizolon alkalmazásával az asztma és a COPD exacerbációiban. Ugyanakkor 24 és 48 órás terápia után is ugyanazokat a változásokat figyelték meg a tüdőfunkcióban.

A vizsgálatok azt is megállapították, hogy az inhalációs kortikoszteroidok, beleértve a Pulmicort szuszpenziót is, szignifikánsan magasabb FEV1-értékkel jár, mint a prednizolon alkalmazásakor, már 6 órával a kezelés megkezdése után.

Ezenkívül kimutatták, hogy felnőtt betegek COPD vagy asztma súlyosbodása során a Pulmicort szuszpenziós kezeléshez szisztémás kortikoszteroid hozzáadása nem jár további hatással. Ugyanakkor a Pulmicort szuszpenziójával végzett monoterápia sem különbözött a szisztémás kortikoszteroidok monoterápiájától. Tanulmányok kimutatták, hogy a Pulmicort szuszpenzió alkalmazása a COPD exacerbációjában a FEV1 szignifikáns és klinikailag jelentős (több mint 100 ml-rel) növekedésével jár.

A Pulmicort szuszpenzió és a prednizolon hatékonyságának összehasonlítása során a COPD exacerbációjában szenvedő betegeknél azt találták, hogy ez az inhalációs kortikoszteroid nem rosszabb, mint a szisztémás gyógyszerek.

A Pulmicort szuszpenzióval végzett porlasztóterápia alkalmazása bronchiális asztma és COPD exacerbációjában szenvedő felnőtteknél nem kísérte a kortizolszintézis és a kalcium-anyagcsere változásait. Míg a prednizolon alkalmazása anélkül, hogy klinikailag hatékonyabb lenne, az endogén kortikoszteroidok szintézisének kifejezett csökkenéséhez, a szérum oszteokalcinszintjének csökkenéséhez és a vizelettel történő kalciumkiválasztás növekedéséhez vezet.

Így a Pulmicort szuszpenziós porlasztóterápia alkalmazása a BA és COPD exacerbációiban felnőtteknél a tüdőfunkció gyors és klinikailag jelentős javulásával jár, általában véve a szisztémás kortikoszteroidok hatékonyságához hasonlítható, ezzel ellentétben nem vezet a mellékvese működésének elnyomásához és a kalcium-anyagcsere megváltozásához.

Alapterápia a szisztémás szteroidok dózisának csökkentésére.

A Pulmicort szuszpenzióval végzett nagy dózisú porlasztóterápia alkalmazása lehetővé teszi a szisztémás kortikoszteroidok hatékony megszüntetését azoknál a betegeknél, akiknek asztmája rendszeres alkalmazást igényel. Megállapítást nyert, hogy a Pulmicort szuszpenziójával, napi kétszer 1 mg-os dózisban, hatékonyan csökkenthető a szisztémás kortikoszteroid adagja, miközben fenntartja az asztma kontroll szintjét. Az inhalációs kortikoszteroiddal végzett porlasztóterápia nagy hatékonysága 2 hónapos használat után lehetővé teszi a szisztémás glükokortikoszteroidok adagjának csökkentését a tüdőfunkció romlása nélkül.

A szisztémás kortikoszteroid dózisának csökkentése a budezonid szuszpenzió alkalmazása hátterében az exacerbációk megelőzésével jár együtt. Kimutatták, hogy a placebóval összehasonlítva a Pulmicort szuszpenziót alkalmazó betegeknél a feleakkora volt az exacerbációk kialakulásának kockázata, ha a szisztémás gyógyszer adagját csökkentették.

Azt is megállapították, hogy a szisztémás kortikoszteroidok megszüntetésével a Pulmicort szuszpenziós terápia során 1 évig nemcsak a kortizol alapvető szintézise áll helyre, hanem a mellékvesék működése és a „stressz” szisztémás kortikoszteroid aktivitás biztosítására való képességük is. normalizálva.

Így a Pulmicort szuszpenzióval végzett porlasztott terápia felnőtteknél hatékonyan és gyorsan csökkentheti a szisztémás kortikoszteroidok adagját, miközben fenntartja a kiindulási tüdőfunkciót, javítja a tüneteket és csökkenti az exacerbációk gyakoriságát a placebóhoz képest. Ezt a megközelítést a szisztémás kortikoszteroidok mellékhatásainak előfordulási gyakoriságának csökkenése és a mellékvese-funkció helyreállítása is kíséri.

Irodalom
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. Nebulizált budezonid súlyos asztma exacerbációkban: összehasonlítás szisztémás szteroidokkal. Multicentrikus randomizált kontrollált vizsgálat // Pulmonológia. 2006. No. 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Porlasztóterápia hörgőtágítókkal és pulmicort-szuszpenzióval a bronchiális asztma súlyos exacerbációjának kezelésében // Pulmonológia. 2003. No. 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Az inhalációs glükokortikoszteroidok farmakodinámiája és klinikai hatékonysága a bronchiális asztma súlyosbodásában szenvedő betegeknél. Pulmonology 2002;- №3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Az inhalációs glükokortikoidok összehasonlító farmakokinetikája. Allergológia 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Belélegzett glükokortikoidok: hatékonyság és biztonság. RMJ 2001; 9:182-185
6 Barnes P.J. Inhalációs glükokortikoidok asztma kezelésére. N. Engl. Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Az intracelluláris észterezés szerepe a budezonid napi egyszeri adagolásában és a légúti szelektivitásban // Clin Ther. - 2003. - 1. évf. 25.-P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Az inhalált flutikazon és budezonid relatív szisztémás hatékonyságának értékelése // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9. (7) bekezdése alapján. - P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. A porlasztott budezonid hosszú távú vizsgálata közepesen súlyos vagy súlyos asztmában szenvedő kisgyermekeknél // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7.-P. 27S.
9. Szövetségi szabályozási kódex – 21. cím – Élelmiszerek és gyógyszerek 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Napi egyszeri budezonid enyhe asztmában. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Az inhalált flutikazon-propionát és budezonid szisztémás hatásai asztmában szenvedő felnőtt betegeknél // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - 1. évf. 160. - P. 157-161.
11. Az FDA terhességi címkézési munkacsoportja http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Tartalom

A légzőrendszer krónikus betegségei közül gyakran diagnosztizálják a bronchiális asztmát. Jelentősen rontja a beteg életminőségét, megfelelő kezelés hiányában szövődményekhez, akár halálhoz is vezethet. Az asztma sajátossága, hogy nem gyógyítható teljesen. A betegnek egész életében bizonyos gyógyszercsoportokat kell használnia, amelyeket az orvos ír fel. A gyógyszerek segítenek megállítani a betegséget, és lehetővé teszik az ember számára, hogy normális életet élhessen.

A bronchiális asztma kezelése

A bronchiális asztma kezelésére szolgáló modern gyógyszerek eltérő hatásmechanizmussal és közvetlen alkalmazási javallattal rendelkeznek. Mivel a betegség teljesen gyógyíthatatlan, a betegnek folyamatosan be kell tartania a helyes életmódot és az orvos ajánlásait. Csak így csökkenthető az asztmás rohamok száma. A betegség kezelésének fő iránya az allergénnel való érintkezés megszüntetése. Ezenkívül a kezelésnek a következő feladatokat kell megoldania:

• az asztmás tünetek csökkentése;
• a rohamok megelőzése a betegség súlyosbodása során;
• a légzésfunkció normalizálása;
• a minimális mennyiségű gyógyszer bevétele a beteg egészségének veszélyeztetése nélkül.

Az egészséges életmód magában foglalja a dohányzás abbahagyását és a fogyást. Az allergiás faktor kiküszöbölése érdekében a betegnek javasolható a munkahely vagy az éghajlati zóna megváltoztatása, a hálószoba levegőjének párásítása stb. A betegnek folyamatosan figyelnie kell jólétét, légzőgyakorlatokat kell végeznie. A kezelőorvos elmagyarázza a betegnek az inhalátor használatának szabályait.

Nem nélkülözheti gyógyszeres kezelést a bronchiális asztma kezelésében. Az orvos választja ki a gyógyszereket a betegség súlyosságától függően. Az összes használt gyógyszer 2 fő csoportra osztható:

• Alapvető. Ezek közé tartoznak az antihisztaminok, inhalátorok, hörgőtágítók, kortikoszteroidok, antileukotriének. Ritka esetekben kromonokat és teofillineket használnak.
• Pénzeszközök sürgősségi segélyre. Ezek a gyógyszerek az asztmás rohamok megállításához szükségesek. Hatásuk használat után azonnal megjelenik. A hörgőtágító hatás miatt az ilyen gyógyszerek elősegítik a beteg jólétét. Ebből a célból Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek használatos. A hörgőtágítók nem csak az alap-, hanem a sürgősségi terápia részét is képezik.

Az alapvető terápiás sémát és bizonyos gyógyszereket a bronchiális asztma lefolyásának súlyosságát figyelembe véve írják elő. Összesen négy szint van:

• Első. Nem igényel alapvető terápiát. Az epizodikus rohamokat hörgőtágítók - Salbutamol, Fenoterol - segítségével állítják le. Ezenkívül membránsejt-stabilizátorokat is alkalmaznak.
• Második. Az ilyen súlyosságú bronchiális asztmát inhalációs hormonokkal kezelik. Ha nem hoznak eredményt, akkor teofillineket és kromonokat írnak fel. A kezelés szükségszerűen tartalmaz egy alapvető gyógyszert, amelyet folyamatosan szednek. Lehetnek antileukotrién vagy inhalációs glükokortikoszteroid.
• Harmadik. A betegség ezen szakaszában hormonális és hörgőtágító gyógyszerek kombinációját alkalmazzák. Már 2 alapvető gyógyszert és Β-adrenerg agonistát használnak a rohamok enyhítésére.
• Negyedik. Ez az asztma legsúlyosabb stádiuma, amelyben a teofillint glükokortikoszteroidokkal és hörgőtágítókkal kombinálva írják fel. A gyógyszereket tabletta és inhalációs formában használják. Az asztmás elsősegélynyújtó készlet már 3 alapvető gyógyszerből áll, például antileukotriénből, inhalációs glükokortikoszteroidból és hosszú hatású béta-agonistákból.

A bronchiális asztma gyógyszereinek fő csoportjainak áttekintése

Általánosságban elmondható, hogy az összes asztma elleni gyógyszert rendszeresen és a betegség akut rohamainak enyhítésére használt gyógyszerekre osztják. Ez utóbbiak közé tartozik:

• Szimpatomimetikumok. Ezek közé tartozik a Salbutamol, Terbutaline, Levalbuterol, Pirbuterol. Ezek a gyógyszerek a fulladás sürgősségi kezelésére javallt.
• M-kolinerg receptorok blokkolói (antikolinerg szerek). Megakadályozzák a speciális enzimek termelését, hozzájárulnak a hörgőizmok ellazulásához. A teofillin, az Atrovent, az aminofillin rendelkezik ezzel a tulajdonsággal.

Az inhalátorok az asztma leghatékonyabb kezelése. Enyhítik az akut rohamokat, mivel a gyógyszer azonnal belép a légzőrendszerbe. Példák az inhalátorokra:

• Becotid;
• budezonid;
• Flixotide;
• flukatizon;
• Benacort;
• Ingacourt;
• Flunisolid.

A bronchiális asztma alapvető gyógyszereit a gyógyszercsoportok szélesebb köre képviseli. Mindegyik szükséges a betegség tüneteinek enyhítéséhez. Erre a célra alkalmazza:

• hörgőtágítók;
• hormonális és nem hormonális szerek;
• kromonok;
• antileukotriének;
• antikolinerg szerek;
• béta-agonisták;
• köptetők (nyálkahártyaoldók);
• hízósejt membránstabilizátorok;
• antiallergén gyógyszerek;
• antibakteriális gyógyszerek.

Hörgőtágítók bronchiális asztmára

Ezt a gyógyszercsoportot fő hatásuk miatt hörgőtágítóknak is nevezik. Inhalációban és tabletta formájában is használják. Az összes hörgőtágító fő hatása a hörgők lumenének kitágulása, aminek következtében az asztmás roham megszűnik. A hörgőtágítókat 3 fő csoportra osztják:

• béta-agonisták (Salbutamol, Fenoterol) - stimulálják az adrenalin és a noradrenalin mediátorainak receptorait, inhalációval adják be;
• antikolinerg szerek (az M-kolinerg receptorok blokkolói) - nem engedik, hogy az acetilkolin mediátor kölcsönhatásba lépjen a receptoraival;
• xantinok (teofillin készítmények) - gátolják a foszfodiészterázt, csökkentve a simaizmok kontraktilitását.

Asztma kezelésére hörgőtágító gyógyszereket nem szabad túl gyakran alkalmazni, mivel a légzőrendszer érzékenysége csökken velük szemben. Ennek eredményeként előfordulhat, hogy a gyógyszer nem működik, növelve a fulladás okozta halálozás kockázatát. Példák hörgőtágító gyógyszerekre:

• Salbutamol. A tabletták napi adagja 0,3-0,6 mg, 3-4 adagra osztva. Ezt a bronchiális asztma gyógyszert permet formájában alkalmazzák: 0,1-0,2 mg-ot adnak be felnőtteknek és 0,1 mg-ot gyermekeknek. Ellenjavallatok: ischaemiás szívbetegség, tachycardia, szívizomgyulladás, thyreotoxicosis, glaukóma, epilepsziás rohamok, terhesség, diabetes mellitus. Ha az adagot betartják, mellékhatások nem alakulnak ki. Ár: aeroszol - 100 rubel, tabletta - 120 rubel.
• Spiriva (ipratropium-bromid). A napi adag 5 mcg (2 inhaláció). A gyógyszer 18 éves kor alatt ellenjavallt, a terhesség első trimeszterében. Mellékhatások lehetnek: csalánkiütés, kiütés, szájszárazság, dysphagia, dysphonia, viszketés, köhögés, köhögés, szédülés, hörgőgörcs, torok irritáció. A 30 kapszula 18 mcg ára 2500 rubel.
• Teofillin. A kezdő napi adag 400 mg. Jó tűrés mellett 25%-kal nő. A gyógyszer ellenjavallatai közé tartozik az epilepszia, súlyos tachyarrhythmiák, vérzéses stroke, gyomor-bélrendszeri vérzés, gyomorhurut, retinavérzés, 12 év alatti életkor. A mellékhatások számosak, ezért ezeket tisztázni kell a teofillin részletes utasításaiban. 50 db 100 mg-os tabletta ára 70 rubel.

Hízósejt membrán stabilizátorok

Ezek gyulladáscsökkentő gyógyszerek az asztma kezelésére. Hatásuk a hízósejtekre, az emberi immunrendszer speciális sejtjeire gyakorolt ​​hatás. Részt vesznek az allergiás reakció kialakulásában, amely a bronchiális asztma hátterében áll. A hízósejt membránstabilizátorai megakadályozzák a kalcium bejutását beléjük. Ezt a kalciumcsatornák megnyitásának blokkolásával éri el. A következő gyógyszerek ilyen hatással vannak a szervezetre:

• Nedocromil. 2 éves kortól használt. A kezdeti adag 2 inhaláció naponta 2-4 alkalommal. Megelőzés céljából - ugyanaz az adag, de naponta kétszer. Ezenkívül az allergénnel való érintkezés előtt 2 belélegzés megengedett. A maximális adag 16 mg (8 inhaláció). Ellenjavallatok: terhesség első trimesztere, 2 év alatti életkor. A mellékhatások közül köhögés, hányinger, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom, hörgőgörcs és kellemetlen íz lehetséges. Ár - 1300 rubel.
• Kromoglicinsav. A kapszula tartalmának (inhalációs por) inhalálása spinhalerrel - 1 kapszula (20 mg) naponta 4 alkalommal: reggel, este, 2 alkalommal délután 3-6 óra elteltével. Inhalációs oldat - 20 mg naponta 4 alkalommal. Lehetséges mellékhatások: szédülés, fejfájás, szájszárazság, köhögés, rekedtség. Ellenjavallatok: szoptatás, terhesség, 2 éves korig. A 20 mg ára 398 rubel.

Glükokortikoszteroidok

A bronchiális asztma gyógyszereinek ez a csoportja hormonális anyagokon alapul. Erős gyulladáscsökkentő hatásuk van, eltávolítják a hörgők nyálkahártyájának allergiás duzzadását. A glükokortikoszteroidokat inhalációs gyógyszerek (Budezonid, Beclometazon, Flutikazon) és tabletták (Dexametazon, Prednizolon) képviselik. A jó értékeléseket az alábbi eszközök használják:

• Beklometazon. Adagolás felnőtteknek - 100 mcg naponta 3-4 alkalommal, gyermekeknek - 50-100 mcg naponta kétszer (a felszabadulási formához, ahol 1 adag 50-100 mcg beklometazont tartalmaz). Intranazális alkalmazás esetén - minden orrjáratban 50 mcg naponta 2-4 alkalommal. A beklometazon 6 éves kor alatt ellenjavallt, akut bronchospasmus, nem asztmás hörghurut esetén. A negatív reakciók között szerepelhet köhögés, tüsszögés, torokfájás, rekedtség, allergia. Egy 200 mcg-os palack ára 300-400 rubel.
• Prednizolon. Mivel ez a gyógyszer hormonális, számos ellenjavallattal és mellékhatással rendelkezik. A kezelés megkezdése előtt ezeket tisztázni kell a Prednizolonra vonatkozó részletes utasításokban.

Antileukotrién

Ezek az új generációs asztma elleni gyógyszerek gyulladáscsökkentő és antihisztamin hatásúak. Az orvostudományban a leukotriének biológiailag aktív anyagok, amelyek az allergiás gyulladás közvetítői. A hörgők éles görcsét okoznak, ami köhögést és asztmás rohamokat okoz. Emiatt az asztma elleni leukotrién gyógyszerek az első vonalbeli választandó gyógyszerek. A beteg a következőket kaphatja:

• Zafirlukast. A kezdő adag 12 éves korban 40 mg, 2 adagra osztva. Naponta legfeljebb kétszer 40 mg-ot lehet bevenni. A gyógyszer a máj transzaminázok aktivitásának növekedését, csalánkiütést, bőrkiütést, fejfájást okozhat. A Zafirlukast terhesség, szoptatás és a gyógyszer összetételével szembeni túlérzékenység esetén ellenjavallt. A gyógyszer ára 800 r.
• Montelukast (egyes szám). Normál esetben napi 4-10 mg-ot kell bevennie. A felnőttek 10 mg-ot írnak fel lefekvés előtt, gyermekek - 5 mg. A leggyakoribb negatív reakciók: szédülés, fejfájás, emésztési zavarok, az orrnyálkahártya duzzanata. A Montelukast abszolút ellenjavallt összetételére való allergia esetén és 2 éves kor alatt. Egy 14 tablettát tartalmazó csomag 800-900 rubelbe kerül.

Mucolitikumok

A bronchiális asztma viszkózus, vastag nyák felhalmozódását okozza a hörgőkben, ami megzavarja az ember normális légzését. A köpet eltávolításához folyékonyabbá kell tenni. Erre a célra nyálkaoldó szereket használnak, azaz köptetők. Hígítják a köpetet, és a köhögés serkentésével erőszakosan eltávolítják. Népszerű köptetőszerek:

• Acetilcisztein. Napi 2-3 alkalommal 200 mg-ot kell bevenni. Aeroszolos alkalmazáshoz 20 ml 10%-os oldatot permeteznek ultrahangos eszközökkel. Az inhalációt naponta 2-4 alkalommal 15-20 percig végezzük. Az acetilcisztein tilos gyomor- és nyombélfekély, vérzés, tüdővérzés, terhesség esetén. 20 tasak gyógyszer ára 170-200 rubel.
• Ambroxol. Naponta kétszer 30 mg-os (1 tabletta) bevétele javasolt. A 6-12 éves gyermekek 1,2-1,6 mg / kg / nap, 3 adagra osztva. Ha szirupot használnak, akkor az adag 5-12 éves korban naponta kétszer 5 ml, 2-5 éves korban - 2,5 ml naponta háromszor, 2 éves korig - 2,5 ml naponta kétszer.

Antihisztaminok

A bronchiális asztma a hízósejtek - mastociták - bomlását provokálja. Hatalmas mennyiségű hisztamint szabadítanak fel, ami ennek a betegségnek a tüneteit okozza. A bronchiális asztmában alkalmazott antihisztaminok blokkolják ezt a folyamatot. Példák az ilyen gyógyszerekre:

• Claritin. A hatóanyag a loratadin. Naponta 10 mg Claritint kell bevennie. Tilos ezt a gyógyszert hörgő asztmára szedni szoptató nők és 2 év alatti gyermekek számára. A negatív reakciók közé tartozhat a fejfájás, a szájszárazság, a gyomor-bélrendszeri rendellenességek, az álmosság, a bőrallergiák és a fáradtság. Egy 10 10 mg-os tablettát tartalmazó csomag 200-250 rubelbe kerül. A Semprex és a Ketotifen a Claritin analógjaiként említhetők.
• Telfast. Minden nap egyszer 120 mg-ot kell bevenni ebből a gyógyszerből. A Telfast ellenjavallt összetételére való allergia, terhesség, szoptatás, 12 év alatti gyermekek esetén. A tabletta bevétele után gyakran fejfájás, hasmenés, idegesség, álmosság, álmatlanság, hányinger jelentkezik. 10 Telfast tabletta ára 500 rubel. Ennek a gyógyszernek analógja a Seprakor.

Antibiotikumok

Az antibiotikumok csoportjába tartozó gyógyszereket csak bakteriális fertőzés esetén írják fel. A legtöbb betegnél pneumococcus baktérium okozza. Nem minden antibiotikum használható: például a penicillinek, tetraciklinek és szulfonamidok allergiát okozhatnak, és nem adják meg a kívánt hatást. Emiatt az orvos gyakrabban ír elő makrolidokat, cefalosporinokat és fluorokinolonokat. A nemkívánatos reakciók listáját legjobban ezeknek a gyógyszereknek a részletes utasításai határozzák meg, mivel számos ilyen gyógyszer létezik. Példák az asztma kezelésére használt antibiotikumokra:

• Sumamed. Gyógyszer a makrolidok csoportjából. Napi egyszeri használatra írják elő, 500 mg. A kezelés 3 napig tart. A Sumamed gyermekeknek szánt adagját 10 mg / kg állapotból számítják ki. Hat hónapos kortól 3 éves korig a gyógyszert szirup formájában alkalmazzák ugyanabban az adagban. A Sumamed tilos a vese- és májfunkció megsértése esetén, miközben ergotaminnal vagy dihidroergotaminnal együtt szedik. 3 db 500 mg-os tabletta ára 480-550 rubel.

Glükokortikoszteroidok, mint az AD kezelésének fő gyógyszerei. IGKS.

Mint tudják, a bronchiális asztma lefolyásának középpontjábanmi (BA) krónikus gyulladás, és ennek a betegségnek a fő kezelése azgyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása. Jelenleg a glükokortikoszteroidok ismertekaz asztma kezelésének fő gyógyszerei.

A szisztémás kortikoszteroidok ma is a választott gyógyszerek a BA exacerbációinak kezelésében, de a múlt század 60-as éveinek végén új korszak kezdődött a BA kezelésében, és ez összefüggésbe hozható az inhalációs kezelés megjelenésével és bevezetésével a klinikai gyakorlatba. glükokortikoszteroidok (IGCS).

Az inhalációs kortikoszteroidok az asztmás betegek kezelésében jelenleg első vonalbeli gyógyszereknek számítanak. Az ICS fő előnye, hogy a hatóanyagot közvetlenül a légutakba juttatják, és ott magasabb koncentrációjú gyógyszert hoznak létre, miközben kiküszöbölik vagy minimalizálják a szisztémás mellékhatásokat. A vízoldható hidrokortizonból és prednizolonból álló aeroszolok voltak az első ICS-k az AD kezelésére. A magas szisztémás és alacsony gyulladáscsökkentő hatásuk miatt azonban alkalmazásuk eredménytelen volt. Az 1970-es évek elején lipofil glükokortikoszteroidokat szintetizáltak magas helyi gyulladásgátló hatással és gyenge szisztémás hatással. Így jelenleg az ICS vált a leghatékonyabb gyógyszerré a BA alapterápiájában bármely életkorú betegeknél (A evidenciaszint).

Az inhalációs kortikoszteroidok képesek csökkenteni az asztmás tünetek súlyosságát, elnyomni az allergiás gyulladások aktivitását, csökkenteni a hörgők túlérzékenységét allergénekre és nem specifikus irritáló anyagokra (torna, hideg levegő, szennyező anyagok stb.), javítani a hörgők átjárhatóságát, javítani a betegek életminőségét. , csökkenti az iskolai és munkahelyi hiányzások számát. Kimutatták, hogy az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása asztmás betegeknél az exacerbációk és a kórházi kezelések számának jelentős csökkenéséhez vezet, csökkenti az asztmából eredő mortalitást, és megakadályozza a légutakban visszafordíthatatlan elváltozások kialakulását is (A bizonyítékok szintje). Az inhalációs kortikoszteroidokat a COPD és az allergiás rhinitis kezelésében is sikeresen alkalmazták, mint a legerősebb gyulladáscsökkentő szereket.

A szisztémás glükokortikoszteroidokkal ellentétben a glükokortikoszteroidokat a receptorokhoz való nagy affinitás, alacsonyabb terápiás dózisok és minimális számú mellékhatás jellemzi.

Az inhalációs kortikoszteroidok fölénye az asztma kezelésében a többi gyulladáscsökkentő gyógyszercsoporttal szemben kétségtelen, ma már a hazai és külföldi szakemberek többsége szerint az inhalációs kortikoszteroidok a leghatékonyabbak az asztmás betegek kezelésében. De még az orvostudomány jól tanulmányozott területein is vannak elégtelenül alátámasztott, néha hamis elképzelések. A mai napig folynak a viták arról, hogy milyen korán kell elkezdeni az ICS-terápiát, milyen adagokban, milyen ICS-sel és milyen adagolóeszközzel, mennyi ideig kell a terápiát végezni, és ami a legfontosabb, hogyan lehet biztos abban, hogy az előírt ICS-terápia. nem károsítja a szervezetet, azok. a kortikoszteroidoknak nincs szisztémás hatása és egyéb mellékhatásai. A bizonyítékokon alapuló orvoslás éppen az olyan, az orvosok és a betegek véleménye szerint is létező tendenciák leküzdésére irányul, amelyek csökkentik az AD kezelésének és megelőzésének hatékonyságát.

Jelenleg a következő ICS-eket használják a klinikai gyakorlatban: beklometazon-dipropionát (BDP), budezonid (BUD), flutikazon-propionát (FP), triamcinolon-acetonid (TAA), flunisolid (FLU) és mometazon-furoát (MF). Az ICS terápia hatékonysága közvetlenül függ: hatóanyagtól, dózistól, beadási formától és módtól, a megfelelőségtől. a kezelés megkezdésének időpontja, a terápia időtartama, az asztma lefolyásának (exacerbációjának) súlyossága, valamint a COPD.

Melyik IGCS hatékonyabb?

Minden ICS egyformán hatékony egyenértékű dózisban (A bizonyíték). A gyógyszerek farmakokinetikáját, és így a terápiás hatékonyságot a GCS molekulák fizikai-kémiai tulajdonságai határozzák meg. Mivel az ICS molekuláris szerkezete eltérő, eltérő farmakokinetikával és farmakodinamikával rendelkeznek. Az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatékonyságának és lehetséges mellékhatásainak összehasonlítására javasolt a terápiás index alkalmazása, a pozitív (kívánatos) klinikai és mellékhatások (nem kívánatos) aránya, vagyis az inhalációs kortikoszteroidok hatékonyságát azok alapján értékelik. szisztémás hatás és helyi gyulladásgátló aktivitás. Magas terápiás index mellett jobb a hatás/kockázat arány. Számos farmakokinetikai paraméter fontos a terápiás index meghatározásához. Tehát az IGCS gyulladáscsökkentő (helyi) aktivitását a gyógyszerek következő tulajdonságai határozzák meg: lipofilitás, amely lehetővé teszi, hogy gyorsabban és jobban elkapják őket a légutakból, és hosszabb ideig maradjanak a légúti szövetekben; affinitás a GCS receptorokhoz; magas elsődleges inaktiváló hatás a májban; a célsejtekkel való kommunikáció időtartama.

Az egyik legfontosabb mutató a lipofilitás, amely korrelál a gyógyszer szteroid receptorokhoz való affinitásával és felezési idejével. Minél magasabb a lipofilitás, annál hatékonyabb a gyógyszer, mivel könnyen áthatol a sejtmembránokon, és növeli felhalmozódását a tüdőszövetben. Ez növeli a hatás időtartamát általában és a helyi gyulladáscsökkentő hatást azáltal, hogy a gyógyszer tartályát képezi.

A lipofilitás a legnagyobb mértékben az AF-ben nyilvánul meg, ezt követi a BDP és a BUD ebben a mutatóban. . Az FP és MF erősen lipofil vegyületek, ennek eredményeként nagyobb eloszlási térfogattal rendelkeznek, mint a kevésbé lipofil BUD, TAA gyógyszerek. A BUD körülbelül 6-8-szor kevésbé lipofil, mint az FP, és ennek megfelelően 40-szer kevésbé lipofil, mint a BDP. Ugyanakkor számos tanulmány kimutatta, hogy a kevésbé lipofil BUD hosszabb ideig megmarad a tüdőszövetben, mint az AF és a BDP. Ennek oka a budezonid zsírsavakkal konjugátumok lipofilitása, amely tízszer magasabb, mint az ép BUD lipofilitása, ami biztosítja a légúti szövetekben való tartózkodásának időtartamát. A BUD intracelluláris észterezése zsírsavakkal a légúti szövetekben lokális retencióhoz és inaktív, de lassan regenerálódó szabad BUD "raktárának" kialakulásához vezet. Ezenkívül a konjugált BUD nagy intracelluláris kínálata és a szabad BUD fokozatos felszabadulása a konjugált formából meghosszabbíthatja a receptor telítettségét és a BUD gyulladásgátló aktivitását, annak ellenére, hogy a GCS receptorhoz képest alacsonyabb affinitása, mint az FP és a BDP.

Az AF-nek van a legnagyobb affinitása a GCS receptorokhoz (körülbelül 20-szor nagyobb, mint a dexametazoné, 1,5-szer nagyobb, mint a BDP-17-BMP aktív metabolité, és 2-szer nagyobb, mint a BUD-é). A BUD-receptorok affinitási indexe 235, a BDP 53, az FP pedig 1800. Annak ellenére, hogy a BDP affinitási indexe a legalacsonyabb, rendkívül hatékony, mivel monopropionáttá alakul, amelynek affinitási indexe kb. 1400, amikor a szervezetbe kerül, vagyis a GCS receptorokhoz való affinitás szempontjából a legaktívabbak, ezek az FP és a BDP.

Mint tudják, a gyógyszer hatékonyságát a biológiai hozzáférhetősége értékeli. Az ICS biohasznosulása a gyomor-bél traktusból felszívódott dózis és a tüdőből felszívódott dózis biohasznosulásának összege.

Az intrapulmonális légutakban történő gyógyszerlerakódás magas százaléka általában azoknak az ICS-eknek a legjobb terápiás indexét adja, amelyeknek alacsony a szisztémás biohasznosulása az orális és gasztrointesztinális nyálkahártya-felszívódás miatt. Ez vonatkozik például a BDP-re, amelynek szisztémás biohasznosulása a bélből történő felszívódás révén érhető el, szemben a BUD-val, amelynek szisztémás biohasznosulása elsősorban a pulmonális felszívódás révén érhető el. A nulla biohasznosulású (AF) ICS esetében a kezelés hatékonyságát csak a gyógyszeradagoló eszköz típusa és az inhalációs technika határozza meg, ezek a paraméterek nem befolyásolják a terápiás indexet.

Ami az ICS metabolizmusát illeti, a BDP gyorsan, 10 percen belül metabolizálódik a májban egy aktív metabolit - 17BMP és két inaktív - beklometazon 21- képződésével. monopropionát (21-BMN) és beklometazon. FPgyorsan és teljesen inaktiválódik a májban egy részlegesen aktív (1% aktivitású FP) metabolit - 17β-karbonsav - képződésével. A budezonid gyorsan és teljes mértékben metabolizálódik a májban a citokróm p450 3A (CYP3A) részvételével, és két fő metabolit képződik:6β-hidroxibudezonid (mindkét izomert képez) ill16β-hidroxiprednizolon (csak 22R-t képez). Mindkét metabolitnak gyenge farmakológiai hatása vanégbolt tevékenység.

Az alkalmazott ICS-ek összehasonlítása a farmakokinetikájukban és farmakodinamikájukban mutatkozó különbségek miatt nehéz. Az FP minden vizsgált farmakokinetikai és farmakodinamikai paraméterben felülmúlja a többi ICS-t. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az AF legalább kétszer hatékonyabb, mint a BDP és a BUD azonos dózisok mellett.

A közelmúltban megjelent egy 14 klinikai vizsgálat metaanalízise, ​​amelyben az AF-t az RBP-vel (7 vizsgálat) vagy a BUD-val (7 vizsgálat) hasonlították össze. Mind a 14 vizsgálatban az AF-t a BDP vagy a BUD dózisának felével (vagy kevesebbel) adták. A BDP (400/1600 µg/nap) és az AF (200/800 µg/nap) hatékonyságának összehasonlításakor a szerzők nem találtak szignifikáns különbséget a reggeli maximális kilégzési áramlási sebesség (PEFR) dinamikájában a 7 vizsgálat egyikében sem. elemzett tanulmányokat. A klinikai hatékonyság, valamint a kortizol szintje a vérszérumban reggel nem különbözött szignifikánsan. A BUD (400/1600 µg/nap) és az AF (200/800 µg/nap) hatékonyságának összehasonlítása során kimutatták, hogy az AF statisztikailag szignifikánsan növelte a PEFR-t, mint a BUD. Alacsony dózisú gyógyszerek alkalmazásakor nincs különbség ezek között a gyógyszerek között a reggeli szérum kortizolszint csökkentésében, azonban nagyobb dózisú gyógyszerek alkalmazásakor azt találták, hogy az AF kevésbé befolyásolta ezt a mutatót. Így a metaanalízis eredményei arra utalnak, hogy a BDP és a féldózisú AF hatékonysága egyenértékű a PEFR-pontszámokra és a klinikai hatékonyságra gyakorolt ​​hatás tekintetében. A féldózisú AF hatékonyabb a PEFR befolyásolása szempontjából, mint a BUD. Ezek az adatok megerősítik a három vizsgált gyógyszer farmakokinetikai jellemzőit, relatív affinitását a szteroid receptorokhoz.

A klinikai vizsgálatok, amelyek összehasonlítják az ICS hatékonyságát a tünetek és a légzésfunkció javításában, azt mutatják, hogy az UD és BDP aeroszolos inhalátorokban azonos dózisokban gyakorlatilag nem különbözik a hatékonyságban, az FP ugyanazt a hatást biztosítja. azaz a BDP vagy BUD kétszeresének megfelelő dózisú aeroszolban.

Jelenleg aktívan tanulmányozzák a különböző ICS-ek összehasonlító klinikai hatékonyságát.

NÁL NÉLsbór adag IGCS. Becsült ajánlott vagy optimális? Mi a hatékonyabb? Az orvosok számára jelentős érdeklődésre tart számot az inhalációs kortikoszteroidok napi adagjának és a terápia időtartamának megválasztása az asztma alapterápiája során az asztma tüneteinek kontrollálása érdekében. A legjobb szintű asztmakontroll gyorsabban érhető el nagyobb dózisú ICS-sel (A bizonyíték, 1. táblázat).

Az inhalációs kortikoszteroidok kezdő napi adagja általában 400-1000 mcg (beklometazon tekintetében), súlyosabb asztmában nagyobb dózisú inhalációs kortikoszteroidok javasoltak vagy szisztémás kortikoszteroid kezelést kell kezdeni (C). Az ICS standard dózisai (ami 800 mikrogramm beklometazonnak felel meg) 2000 mikrogrammra növelhető beklometazon tekintetében, ha hatástalan (A).

A dózisfüggő hatásokra, például az AF-re vonatkozó adatok vegyesek. Így egyes szerzők megjegyzik a gyógyszer farmakodinámiás hatásának dózisfüggő növekedését, míg más kutatók azt mutatják, hogy az alacsony (100 μg / nap) és a nagy dózisú (1000 μg / nap) AF alkalmazása majdnem egyformán hatékony.

Asztal 1. Rinhalációs kortikoszteroidok számított egyenértékű dózisai (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 módosításban

	Alacsony	Közepes	magas	Alacsony	Közepes	magas
BDP (Beclozon Eco Easy légzés, Beklat, Beclofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
influenza *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* hatóanyagok, amelyek készítményei nincsenek Ukrajnában bejegyezve

Azonban ahogy az ICS adagja növekszik,szisztémás mellékhatásaik súlyossága, míg alacsony és közepes dózisokban ezek a gyógyszereka patkányok ritkán okoznak klinikailag jelentős szövődményeketgyógyszermellékhatások, és jó kockázat/haszon arány jellemzi őket (A bizonyíték szint).

Az IGCS nagy hatékonysága napi 2 alkalommal beadva bizonyított; az ICS napi 4-szeri alkalmazásával azonos napi adagban a kezelés hatékonysága kismértékben nő (A).

Pedersen S. et al. kimutatták, hogy az inhalációs kortikoszteroidok kis dózisai csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és a béta2-agonisták szükségességét, javítják a légzésfunkciót, de ezeknek a gyógyszereknek nagy dózisaira van szükség a légutak gyulladásos folyamatának jobb kontrollálásához és a hörgők túlérzékenységének minimalizálásához.

A közelmúltig az inhalációs kortikoszteroidokat nem alkalmazták az asztma exacerbációinak kezelésére, mert kevésbé hatékonynak tartották exacerbációkban, mint a szisztémás kortikoszteroidokat. Számos tanulmány jelzi a szisztémás kortikoszteroidok szedésének nagy hatékonyságát az asztma exacerbációiban (A bizonyítékok szintje). Azonban a múlt század 90-es évei óta, amikor új aktív inhalációs kortikoszteroidok (BUD és AF) jelentek meg, elkezdték alkalmazni őket az asztma exacerbációinak kezelésére. Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az ICS BUD és AF hatékonysága nagy dózisokban, rövid (2-3 hét) kúra alatt nem különbözik a dexametazon hatékonyságától az enyhe és súlyos asztma exacerbációk kezelésében. Az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása a BA exacerbációja során lehetővé teszi a betegek klinikai állapotának normalizálását és a légzésfunkció mutatóinak elérését anélkül, hogy szisztémás mellékhatásokat okozna.

A legtöbb tanulmány az ICS mérsékelt hatékonyságát találta az asztma exacerbációinak kezelésében, amely 50-70% között volt az AF kétszeres dózisának (az alapterápia dózisától számított) alkalmazása esetén, valamint a kezelés hatékonyságának növekedését a hosszan tartó béta 2 agonista szalmeterol 10-15%-kal. A bronchiális asztma kezelésével kapcsolatos nemzetközi konszenzus ajánlásaival összhangban a gyógyszer adagjának emelésének alternatívája, ha alacsony és közepes dózisú inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásával nem lehet az asztma optimális kontrollját biztosítani, a hosszú távú kezelés kijelölése. -ható b-agonisták.

A TRISTAN randomizált, kontrollos, kettős-vak vizsgálata (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting béta2-agonists) 1465 beteg bevonásával igazolta, hogy a glükokortikoszteroidok hatását hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonistákkal kombinálva COPD-s betegeknél erősítették meg. . A kombinált terápia hátterében (AF 500 mcg + szalmeterol 50 mcg naponta kétszer) a COPD exacerbációinak gyakorisága 25%-kal csökkent a placebóhoz képest. A kombinált terápia kifejezettebb hatást fejtett ki súlyos COPD-s betegeknél, akiknél amelyek közül a kezdeti FEV1 a várt 50%-ánál kisebb volt megy.

Az AD kezelésében alkalmazott gyógyszerek hatékonysága nagymértékben függ a szállítási módtól. , amely befolyásolja a gyógyszer légúti lerakódását. A gyógyszerek pulmonális lerakódása különböző bejuttató rendszerek alkalmazásakor a beadott dózis 4-60%-a. Egyértelmű kapcsolat van a pulmonális lerakódás és a gyógyszer klinikai hatása között. A klinikai gyakorlatba 1956-ban bevezetett mért dózisú aeroszolos inhalátorok (MAI) a leggyakoribb inhalációs eszközök. A PPI alkalmazásakor a gyógyszer körülbelül 10-30%-a (távtartó nélküli inhaláció esetén) a tüdőbe, majd a szisztémás keringésbe kerül. A gyógyszer nagy része, körülbelül 70-80%, a szájüregben és a gégeben megtelepszik, és lenyeli. A PDI-k használatának hibái elérik a 60%-ot, ami a gyógyszernek a légutakba való elégtelen eljutásához vezet, és ezáltal csökkenti az ICS-terápia hatékonyságát. A távtartó használata lehetővé teszi a gyógyszer szájüregben történő eloszlásának akár 10%-os csökkentését és a hatóanyag légúti rendszerbe jutásának optimalizálását, mert nem igényli a betegek cselekvéseinek abszolút összehangolását.

Minél súlyosabb a beteg asztmája, annál kevésbé hatékony a hagyományos adagolt aeroszolokkal végzett terápia, mivel a betegek mindössze 20-40%-a tudja a helyes inhalációs technikát reprodukálni használatuk során. Ezzel kapcsolatban a közelmúltban új inhalátorokat hoztak létre, amelyek nem igénylik a páciens mozgásának összehangolását az inhaláció során. Ezekben a bejuttató eszközökben a gyógyszer bejuttatását a páciens belélegzése aktiválja, ezek az úgynevezett BOI-k (Breathe Operated Inhaler) - egy légzéssel aktiválható inhalátor. Ezek közé tartozik az Easi-Breath inhalátor ("könnyű szellő" könnyű légzés). Jelenleg a Beklazone Eco Easy Breathing Ukrajnában van bejegyezve. Szárazpor inhalátorok (dipihaler (Flohal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), porlasztók olyan adagoló eszközök, amelyek biztosítják az ICS optimális dózisát és csökkentik a terápia nem kívánt mellékhatásait. A Turbuhaleren keresztül használt BUD a ugyanaz a hatás, mint a BUD kétszerese egy kimért dózisú aeroszolban.

Az ICS-sel végzett gyulladáscsökkentő terápia korai megkezdése csökkenti a légutak visszafordíthatatlan elváltozásainak kockázatát és javítja az asztma lefolyását. Az ICS-kezelés késői megkezdése ezt követően alacsonyabb funkcionális teszteredményeket eredményez (C evidenciaszint).

A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) vizsgálat kimutatta, hogy minél korábban kezdték el a BA IGCS alapterápiáját, annál könnyebb volt a betegség lefolyása. A START eredményeket 2003-ban tették közzé. A BUD korai terápiájának hatékonyságát a légzésfunkció növekedése igazolta.

A hosszú távú ICS-kezelés javítja vagy normalizálja a tüdőfunkciót, csökkenti a kilégzési csúcsáramlás napi ingadozásait, a hörgőtágítók és a szisztémás kortikoszteroidok szükségességét, egészen azok teljes megszüntetéséig. Sőt, a gyógyszerek hosszú távú használatával csökken az exacerbációk, a kórházi kezelések gyakorisága és a betegek mortalitása.

Haz inhalált kortikoszteroidok káros hatásai vagy a kezelés biztonságossága

Annak ellenére, hogy az inhalációs kortikoszteroidok helyi hatást fejtenek ki a légutakra, ellentmondó jelentések szólnak az inhalációs kortikoszteroidok káros szisztémás hatásainak (NE) megnyilvánulásáról, ezek hiányától a betegek, különösen a gyermekek számára kockázatot jelentő kifejezett megnyilvánulásokig. Az ilyen NE-k közé tartozik a mellékvesekéreg működésének elnyomása, a csontanyagcserére gyakorolt ​​hatás, a bőr zúzódása és elvékonyodása, a szájüregi candidiasis és a szürkehályog kialakulása.

Meggyőzően bebizonyosodott, hogy a hosszú távú inhalációs kortikoszteroid terápia nem vezet jelentős változáshoz a csontszövet szerkezetében, nem befolyásolja a lipidanyagcserét, az immunrendszer állapotát, és nem növeli a subcapsuláris szürkehályog kialakulásának kockázatát. . Mindazonáltal továbbra is megvitatják az ICS-nek a gyermekek lineáris növekedési ütemére és a hypothalamus-hipofízis-mellékvese rendszer (HPA) állapotára gyakorolt ​​lehetséges hatását.

A szisztémás hatások megnyilvánulásait elsősorban a gyógyszer farmakokinetikája határozza meg, és a bejövő GCS teljes mennyiségétől függ. a szisztémás keringésbe (szisztémás biohasznosulás)és a GCS engedélyezése. Ezért az ICS hatékonyságát és biztonságosságát meghatározó fő tényező a gyógyszer szelektivitásakapcsolatban a légúti - jelenléte magasnémi helyi gyulladásgátló aktivitás és alacsony szisztémás aktivitás (2. táblázat).

2. táblázat . Az ICS szelektivitása és az ICS szisztémás aktivitása

IGCS	helyi tevékenység	A rendszer tevékenysége	A helyi/szisztémás aktivitás aránya
BIMBÓ	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
INFLUENZA	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Az ICS biztonságát elsősorban az határozza megbiohasznosulása a gyomor-bél traktusból, és fordítottan arányos vele. Pea különböző ICS-ek orális biohasznosulása kevesebb, mint 1% és 23% között van. Primetávtartó használata és belélegzés után a száj öblítése jelentősen csökkenti az orális biológiai hozzáférhetőséget.rendelkezésre állás (B bizonyíték szintje). Az orális biohasznosulás közel nulla AF-ben és 6-13% BUD-ban, az inhalált ICS biohasznosulása pedig20 (FP) és 39% (FLU) között mozog.

Az ICS szisztémás biohasznosulása az inhalációs és orális biohasznosulás összege. A BDP szisztémás biohasznosulása megközelítőleg 62%, ami valamivel magasabb, mint a többi ICS-é.

Az inhalációs kortikoszteroidok kiürülése gyors, értéke megközelítőleg egybeesik a máj véráramlásának értékével, és ez az egyik oka a szisztémás NE minimális megnyilvánulásainak. Az ICS a májon átjutva főként inaktív metabolitok formájában kerül be a szisztémás keringésbe, kivéve a BDP aktív metabolitját - beklometazon-17-monopropionátot (17-BMP) (körülbelül 26%), és csak kis része. (23% TAA-ról 1% FP alá) - változatlan gyógyszer formájában. A májon való első áthaladás során az FP és MF körülbelül 99%-a, a BUD 90%-a, a TAA 80-90%-a és a BDP 60-70%-a inaktiválódik. Az új ICS-ek metabolizmusának magas aktivitása (az FP és MF, a szisztémás aktivitásukat biztosító fő frakció nem haladja meg a bevitt dózis 20%-át (általában nem haladja meg a 750-1000 mcg/nap-ot)) magyarázhatja jobb biztonsági profiljukat. más ICS-ekhez képest, és a klinikailag jelentős gyógyszermellékhatások kialakulásának valószínűsége rendkívül alacsony, és ha vannak ilyenek, azok általában enyhék, és nem igénylik a terápia megszakítását.

Az ICS felsorolt ​​szisztémás hatásai annak a GCS-receptor agonistaként való képességének a következményei, hogy befolyásolják a HPA hormonális szabályozását. Ezért az orvosoknak és a betegeknek az ICS használatával kapcsolatos aggodalmai teljes mértékben jogosak. Ugyanakkor néhány tanulmány nem igazolta az IGCS szignifikáns hatását a HPA-ra.

Nagy érdeklődésre tart számot az MF, egy új ICS, amely nagyon magas gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, és nincs biológiai hozzáférhetősége. Ukrajnában csak a Nasonex orrspray képviseli.

Néhány, a kortikoszteroidokra jellemző hatást soha nem figyeltek meg az ICS-sel kapcsolatban, mint például az e gyógyszercsoport immunszuppresszív tulajdonságaival vagy a kapszula alatti szürkehályog kialakulásával kapcsolatosakat.

3. táblázat TÓL TŐLaz ICS összehasonlító vizsgálatai, amelyek magukban foglalták a terápiás hatás meghatározásátnak nektaktivitás és szisztémás aktivitás a kiindulási szérum kortizol vagy ACTH analóg stimulációs teszttel mérve.

Betegek száma	Két gyógyszer ICS/napi adagja mcg	Hatékonyság (reggeli PSV*)	A rendszer tevékenysége
672 felnőtt	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 felnőtt	BDP/1500 és BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD – nincs hatás
398 gyerek	BDP/400 és FP/200	FP > BDP	FP = BJP – nincs hatás
30 felnőtt	BDP/400 és BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD – nincs hatás
28 felnőtt	BDP/1500 és BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 felnőtt	BDP/2000 és FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 felnőtt	BDP/1000 és FP/500	FP = BDP	FP = BJP – nincs hatás
274 felnőtt	BDP/1500 és FP/1500	FP > BDP	BJP = FP – nincs hatás
261 felnőtt	BDP/400 és FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 felnőtt	BUD/1600 és FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 felnőtt	BDP/1600 és FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 felnőtt	BUD/1600 és FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 gyerek	BUD/400 és FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 felnőtt	TAA/800 és FP/500	FP > TAA	FP =TAA
440 felnőtt	FLU/1000 és FP/500	FP > FLU	FP = FLU
227 felnőtt	BUD/1200 és FP/500	BUD = FP	BUD > FP

Jegyzet: * PSV kilégzési csúcsáramlás

Az ICS szisztémás hatásának dózisfüggésea gyógyszer nem nyilvánvaló, a vizsgálatok eredményei ellentmondásosak (3. táblázat). Nema felmerülő problémák ellenére a bemutatott klinikai esetek elgondolkodtatnak bennünket a biztonságróla hosszú távú, nagy dózisú ICS-terápia veszélyei. Valószínűleg vannak olyan betegek, akik nagyon érzékenyek a szteroidterápiára. Céljanagy dózisú ICS ilyen egyéneknél a szisztémás megbetegedések gyakoriságának növekedését okozhatjamellékhatások. Egyelőre nem ismertek azok a tényezők, amelyek meghatározzák a beteg kortikoszteroidokkal szembeni nagy érzékenységét. Csak annyit lehet megjegyezni, hogy az ilyenek számaA betegek rendkívül kicsik (4 leírt eset perCsak 16 millió beteg/év használatFP 1993 óta).

A legnagyobb aggodalomra ad okot, hogy az ICS potenciálisan befolyásolja a gyermekek növekedését, mivel ezeket a gyógyszereket általában hosszú ideig használják. Az olyan asztmás gyermekek növekedését, akik semmilyen formában nem kapnak kortikoszteroidokat, számos tényező befolyásolhatja, mint például az egyidejű atópia, az asztma súlyossága, a neme és mások. Úgy tűnik, hogy a gyermekkori asztma bizonyos fokú növekedési retardációval jár, bár ez nem eredményezi a végső felnőtt magasság csökkenését. Az asztmás gyermekek növekedését befolyásoló számos tényező miatt a tanulmányok a az ICS vagy a szisztémás kortikoszteroidok növekedésre gyakorolt ​​hatására számítva,egymásnak ellentmondó eredményei vannak.

Ezek közül az ICS helyi mellékhatásai közé tartozik: a szájüreg és a szájgarat candidiasisa, dysphonia, esetenként a felső légutak irritációjából eredő köhögés, paradox bronchospasmus.

Alacsony dózisú ICS szedése esetén a helyi mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsony. Így a szájüregi candidiasis az alacsony dózisú ICS-t használó betegek 5%-ánál, és a nagy dózisú ICS-t szedő betegek legfeljebb 34%-ánál fordul elő. Az ICS-t használó betegek 5-50%-ánál dysphonia figyelhető meg; kialakulása nagyobb dózisú gyógyszerekhez is kapcsolódik. Egyes esetekben az ICS alkalmazásakor reflexes köhögés kialakulása lehetséges. Paradox bronchospasmus alakulhat ki válaszul az ICS bevezetésére, amelyet ppm segítségével hajtanak végre. A klinikai gyakorlatban a hörgőtágító gyógyszerek alkalmazása gyakran elfedi ezt a fajta hörgőszűkületet.

Így az ICS a gyermekek és felnőttek asztmaterápia sarokköve volt és marad is. Az alacsony és közepes dózisú ICS hosszú távú használatának biztonságossága nem kétséges. A nagy dózisú ICS hosszú távú alkalmazása szisztémás hatások kialakulásához vezethet, amelyek közül a legjelentősebb a gyermekeknél a CPR lelassulása és a mellékvese működésének elnyomása.

A felnőttek és gyermekek asztma kezelésére vonatkozó legújabb nemzetközi ajánlások ICS-sel és hosszú hatású béta-2-agonistákkal kombinált terápia kijelölését javasolják minden olyan esetben, amikor az ICS kis dózisú alkalmazása nem ér el hatást. Ennek a megközelítésnek a megvalósíthatóságát nemcsak nagyobb hatékonysága, hanem jobb biztonsági profilja is megerősíti.

A nagy dózisú ICS kijelölése csak akkor javasolt, ha a kombinációs terápia hatástalan. Ebben az esetben valószínűleg pulmonológusnak vagy allergológusnak kell meghoznia a döntést a nagy dózisú ICS alkalmazásáról. A klinikai hatás elérése után tanácsos az ICS adagját a legalacsonyabb hatásosra titrálni. Az asztma hosszú távú, nagy dózisú ICS-kezelése esetén biztonsági ellenőrzés szükséges, amely magában foglalhatja a gyermekeknél a CPR mérését és a reggeli kortizolszint meghatározását.

A sikeres terápia kulcsa a beteg kapcsolata az orvossal és a beteg hozzáállása a kezelési megfelelőséghez.

Kérjük, vegye figyelembe, hogy ez egy általános beállítás. Nem kizárt az asztmás betegek kezelésének egyéni megközelítése, amikor az orvos kiválasztja a gyógyszert, a kezelési rendet és a kinevezésének adagját. Ha az orvost az asztmakezelési megállapodások ajánlásai alapján tudása, meglévő információi és személyes tapasztalatai vezérlik, akkor a kezelés sikere garantált.

LIRODALOM

1. Globális stratégia az asztma kezelésére és megelőzésére. Országos Egészségügyi Intézet, Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet. Átdolgozva 2005. NIH publikáció No. 02-3659 // www.ginasthma.com. Barnes PJ. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága asztmában. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinikai tapasztalatok a flutikazon-propionáttal asztmában: a hatékonyság és a szisztémás aktivitás metaanalízise budezoniddal és beklometazon-dipropionáttal összehasonlítva a mikrogrammos vagy annál kisebb dózisnál. Respir. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W és mtsai. Korai beavatkozás budezoniddal enyhe perzisztáló asztmában: randomizált, kettős vak vizsgálat. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Az EPR-2 szakértői csoport jelentésének főbb rendelkezései: vezető irányok a bronchiális asztma diagnosztizálásában és kezelésében. Országos Szív-, Tüdő- és Vérintézet. NIH kiadvány N 97-4051A. 1997. május / Ford. szerk. A.N. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. A glükokortikoidok gátolják a proliferációt és az interleukin 4 és interleukin 5 szekrécióját az aeroallergén specifikus T-helper 2-es típusú sejtvonalak által. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S et al. A helyileg aktív glükokortikoidok gátló hatása az IL4, IL5 és interferon gamma termelésére tenyésztett primer CD4+ T-sejtek által. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Az inhalációs kortikoszteroidok farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai hatékonyság és biztonság érdekében. Respir Med 1997; 91 (A kiegészítés): 22-28.

8. Johnson M. Az inhalációs glükokortikoidok farmakodinamikája és farmakokinetikája. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Krónikus asztma aeroszolos hidrokortizonnal kezelve. Lancet 1956:807.

10. A Gyermekkori Asztma Menedzsment Program Kutatócsoport. A budezonid vagy a nedokromil hosszú távú hatásai asztmás gyermekeknél // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-343. évf., N 5.-332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Az inhalációs és intranazális kortikoszteroidok biztonsága: tanulságok az új évezredre // Gyógyszerbiztonság. - 2000. - Vol. 23.–P. 11–33.

13. Szmolenov I.V. Az inhalált glükokortikoszteroidok biztonsága: új válaszok a régi kérdésekre // Atmosfera. Pulmonológia és allergológia. 2002. 3. sz. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P és mtsai. Véletlenszerű, kettős, placebo-kontrollos vizsgálat a flutikazon-propionátról közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél: az ISOLDE-vizsgálat. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhalációs glükokortikoszteroidok a bronchiális asztma kezelésében // Pulmonológia. –1995. - 5. kötet - S. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Az orális és inhalációs kortikoszteroidok növekedésre gyakorolt ​​hatásának metaanalízise // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - 1. évf. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Az inhalált glükokortikoidok feloldódása, szöveti kötődése és receptorkötődésének kinetikája. Eur Respir J 1993; 6 (suppl. 17): 584S.

18. Tsoi A.N. A modern inhalációs glikokortikoszteroidok farmakokinetikai paraméterei// Pulmonológia. 1999. No. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. és munkatársai: Budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációja: új mechanizmus a helyileg alkalmazott szteroidok kiterjesztett megtartásához a légúti szövetben // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. A budezonid zsírsav-észtereinek reverzibilis képződése, egy anti-asztma glükokortikoid humán tüdő- és májmikroszómákban // Gyógyszer. Metabolikus. Dispos. 1997; 25:1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. A tüdőszövet és az inhalált budezonid vérplazmakoncentrációi közötti kapcsolat // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. és munkatársai: A budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációjának farmakológiai jelentősége patkány sejtvonalban in vitro // Am. J. Respir. sejt. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. A budezonid tüdőben történő lerakódása a Turbuhalerből kétszerese annak, mint egy nyomás alatti, mért dózisú inhalátorból származó p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Az inhalációs kortikoszteroidok farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai a hatékonysággal és biztonságossággal kapcsolatban // Respir. Med. 1997; 91. (A melléklet): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulizált budezonid terápia az asztmában tudományos és gyakorlati áttekintés. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Az inhalált budezonid és beklometazon gyomor-bélrendszeri felszívódása: van-e jelentős szisztémás hatása? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (4. sz. 2. rész):A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Az inhalációs eszköz befolyásolja a tüdő lerakódását és a terbutalin hörgőtágító hatását //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153, 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Nagy dózisú flutikazon-propionát, napi 1 mg, szemben a napi 2 mg flutikazon-propionáttal vagy napi 1,6 mg budezoniddal, krónikus, súlyos asztmában szenvedő betegeknél // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8(4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. és mtsai. Nagy dózisú inhalációs szteroidok asztmás betegeknél: Mérsékelt hatékonyságnövekedés és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely elnyomása // Eur. Respir. J. -1994. – Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L. és munkatársai. A flutikazon-propionát dózismeghatározó vizsgálata közepesen súlyos asztmában szenvedő felnőtt betegeknél // Mellkas. - 1993. - 1. évf. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al., Beclometazon-dipropionát: abszolút biohasznosulás, farmakokinetika és metabolizmus intravénás, orális, intranazális és inhalációs beadást követően emberben // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - 20. évf. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. és munkatársai: Farmakokinetikai és farmakodinámiás evolúció flutikazon-propionát inhalációs beadása utánció // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - 1. évf. 53.- P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asztma, inhalációs kortikoszteroid kezelés és növekedés // Arch. Dis. gyermek. –1992. – Vol. 67. (6) bekezdése alapján. – 703 705. o.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása asztmában // Eur. J. Allergia. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Gyógyszerszállítás a kis légutakba // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Farmakológiai tulajdonságainak és terápiás hatékonyságának frissített áttekintése asztmában és rhinitisben // Gyógyszerek. –1992. – v. 44. - 3. sz. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J és mtsai. Kombinált szalmeterol és flutikazon a krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésében: randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet 2003;361:449-56.

36. Légúti gyulladás értékelése asztmában / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez és mtsai. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága és biztonságossága az akut bronchiális asztma kezelésében // Asztma és allergia. - 2002. 2. sz. - S. 21 - 26.

38. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága és biztonságossága a sürgősségi osztályon kezelt gyermekek akut asztmás rohamainak kezelésében: kontrollált összehasonlító vizsgálat orális prednizolonnal / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Eszközök a kábítószer légúti szállítására bronchiális asztmában // Orosz orvosi hírek. -2003. 1. szám S. 15-21.

40. Nicklas R.A. Inhalációs béta-agonisták alkalmazásával összefüggő paradox bronchospasmus. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asztma: Alapvető mechanizmusok és klinikai kezelés. Szerk. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. és mtsai. Két nagy dózisú kortikoszteroid aeroszolos kezelés, a beklometazon-dipropionát (1500 mcg/nap) és a budezonid (1600 mcg/nap) összehasonlítása krónikus asztmában // Thorax. - 1986. - 1. évf. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. és munkatársai: A nagy dózisú inhalált szteroidok szisztémás hatásai: a beklometazon-dipropionát és a budezonid összehasonlítása egészséges alanyokban // Thorax. - 1993. - 1. évf. 48. – P. 967-973.

44. Az inhalációs és intranazális kortikoszteroidok biztonsága: tanulságok az új évezredhez // Gyógyszerbiztonság. -2000. – Vol. 23.–P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Inhalációs beklometazon-dipropionáttal kezelt, enyhe asztmában szenvedő, pubertás előtti gyermekek növekedése // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - 1. évf. 151. - P.1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Az inhalált beklometazon-dipropionát hatása a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely működésére asztmában szenvedő gyermekeknél // Gyermekgyógyászat. - 1983. - 1. évf. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glükokortikoidok és növekedés asztmás gyermekeknél // Pediatr. Allergia Immunol. - 1995. - 1. évf. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Mellékvesekéreg funkció gyermekeknél nagy dózisú szteroid aeroszol terápiában // Allergia. - 1987. - 42. évf. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Mellékvese funkció az asztmában // Arch. Dis. gyermek. -1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Növekedés és gyermekkori asztma // Arch. Dis. gyermek. - 1986. - 1. évf. 61. (11) bekezdése alapján. - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Mellékvese szuppresszió, alacsony dózisú adrenokortikotropin teszttel értékelve, és növekedés inhalált szteroidokkal kezelt asztmás gyermekeknél // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. – 652. – 657. o.

52. Prahl P. Mellékvesekéreg-szuppresszió beklometazon-dipropionáttal és budezoniddal végzett kezelést követően // Clin. Exp. Allergia. - 1991. - 1. évf. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Napi kortizol szekréció inhalációs beklometazon-dipropionáttal végzett terápia során asztmában szenvedő gyermekeknél // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. és munkatársai: Lila és bőr elvékonyodása nagy dózisú inhalált kortikoszteroidokkal // BMJ. – 1990. 300. évf. - P. 1548-1551.

A glükokortikoszteroidokat (GC) széles körben használják az orvostudomány szinte minden ágában, beleértve a pulmonológiát is. Alapvetőek, i.e. a főbbek a perzisztáló bronchiális asztma összes patogenetikai változatának kezelésében, enyhe súlyosságtól kezdve. Ennek ellenére, amint a tapasztalat azt mutatja, a GC kijelölése nemcsak a betegek, hanem még az orvosok körében is aggodalmat kelt. Az idő előtti és nem megfelelő szteroidterápia nemcsak a bronchiális asztma kontrollálatlan lefolyásához vezethet, hanem olyan életveszélyes állapotok kialakulásához is, amelyek sokkal komolyabb szisztémás szteroidterápia kijelölését teszik szükségessé. A hosszú távú szisztémás szteroidterápia viszont, még kis dózisokban is, iatrogén betegségeket és szindrómákat (vasculitis, osteoporosis, Itsenko-Cushing-szindróma, elhízás, artériás magas vérnyomás, diabetes mellitus, myodystrophia stb.) alakíthat ki. Megpróbálunk választ adni arra a kérdésre, hogy az asztma hogyan kontrollálható biztonságos és hatékony szteroidokkal, és hogyan kerülhetjük el az esetleges szövődményeket.
Tehát a bronchiális asztmában szenvedő betegek kezelésének céljai a következők:
A tünetkontroll elérése és fenntartása.
Exacerbációk megelőzése.
A külső légzés funkciójának mutatóinak fenntartása, a lehető legközelebb a normál szinthez.
Nincs korlátozás a fizikai aktivitásra, beleértve a testnevelést és a sportot.
A gyógyszerek mellékhatásainak és nemkívánatos eseményeinek hiánya.
Irreverzibilis hörgőelzáródás kialakulásának megelőzése.
Az asztma okozta halálozás megelőzése.
Ezek a célok azt tükrözik, hogy a bronchiális asztmát olyan krónikus betegségként értelmezik, amelyben a légutak gyulladásos folyamata fokozatosan fejlődik, és a betegség különböző tüneteinek megnyilvánulásához vezet (a enyhétől a kifejezettig), a gyulladás mértékétől függően. Ezzel kapcsolatban tanácsos emlékeztetni az olvasókat a bronchiális asztma modern meghatározására, amelyet a "Globális stratégia a bronchiális asztma kezelésére és megelőzésére" tartalmaz; (GINA-2002):
A bronchiális asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyben számos sejt és sejtelem játszik szerepet. A krónikus gyulladás egyidejűleg fokozza a légúti túlérzékenységet, ami visszatérő ziháláshoz, légszomjhoz, mellkasi szorító érzéshez és köhögéshez vezet, különösen éjszaka vagy kora reggel. Ezek az epizódok általában széles körben elterjedt, de változó légáramlási elzáródással járnak, amely gyakran visszafordítható, akár spontán, akár kezelés hatására.
Jelenleg a bronchiális asztmát elsősorban súlyosság szerint kell osztályozni, mivel ez tükrözi a légúti gyulladásos folyamat súlyosságát, és meghatározza a gyulladáscsökkentő terápia taktikáját.
Súlyosság a következő mutatók határozzák meg:
1. Az éjszakai tünetek száma hetente.
2. Nappali tünetek száma naponta és hetente.
3. Rövid hatású béta2-agonisták alkalmazásának gyakorisága.
4. A fizikai aktivitás és az alvászavarok súlyossága.
5. A kilégzési csúcsáramlás (PEV) értékei és százalékos aránya a megfelelő vagy legjobb értékkel.
6. A PSV napi ingadozása.
7. A terápia mennyisége.
Számunkra úgy tűnik, hogy a súlyosság meghatározásában nem csak és nem is annyira a külső légzés (RF) működésének tünetei és mutatói a legfontosabbak, hanem a normális emberi élet fenntartásához szükséges alapterápia mennyisége.
Lépésenkénti megközelítés A bronchiális asztma kezelésére a terápia mennyiségét tükrözi, lefolyásának súlyosságától függően. Amint az a bemutatott táblázatokból látható, a bronchiális asztma kezelésére szolgáló összes gyógyszer két fő csoportra osztható: a gyulladásos folyamat hosszú távú szabályozására (alap és alternatív) és az akut asztma tüneteinek enyhítésére. A gyulladásos folyamat hosszú távú szabályozására szolgáló terápia alapja az inhalációs glükokortikoidok (IGCS), amelyeket bármilyen súlyosságú tartós bronchiális asztmában kell alkalmazni. Jelenleg az ICS-t a bronchiális asztma kezelésében első vonalbeli gyógyszernek tekintik.
Minél súlyosabb a bronchiális asztma lefolyása, annál nagyobb dózisú inhalációs szteroidokat kell alkalmazni. Számos tanulmány kimutatta, hogy azok a betegek, akik a kezdetektől számított 2 éven belül kezdték meg az ICS-kezelést, jelentős előnyöket mutattak az asztmás tünetek kontrollálásában, összehasonlítva azokkal, akik 5 év vagy több év után kezdték el ezt a kezelést.
Az ICS gyulladáscsökkentő hatása összefügg a gyulladásos sejtekre és azok mediátoraira kifejtett gátló hatásukkal, ideértve a citokinek termelését, az arachidonsav metabolizmusának, valamint a leukotriének és prosztaglandinok szintézisének zavarásával, a mikrovaszkuláris permeabilitás csökkenésével, a direkt fertőzések megelőzésével. a gyulladásos sejtek migrációja és aktivációja, valamint a simaizom béta receptorok érzékenységének növekedése. Az ICS fokozza a gyulladásgátló fehérjék (lipocortin-1) szintézisét, fokozza az apoptózist és csökkenti az eozinofilek számát az interleukin-5 gátlásával. Így az inhalációs kortikoszteroidok a sejtmembránok stabilizálásához vezetnek, csökkentik az érpermeabilitást, javítják a béta-receptorok működését mind újak szintézisével, mind érzékenységük növelésével, valamint serkentik a hámsejteket.
Az IGCS-k farmakológiai tulajdonságaikban különböznek a szisztémás glükokortikoszteroidoktól: lipofilitás, gyors inaktiváció, rövid plazma felezési idő. Fontos figyelembe venni, hogy az ICS kezelése lokális (helyi), amely kifejezett gyulladáscsökkentő hatást biztosít közvetlenül a hörgőfában, minimális szisztémás megnyilvánulásokkal. A légutakba juttatott ICS mennyisége a gyógyszer névleges dózisától, az inhalátor típusától, a hajtógáz jelenlététől vagy hiányától, valamint az inhalációs technikától függ. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a betegek körülbelül 80%-a nehézségekbe ütközik az adagolt aeroszolok használatakor.
A hatóanyag szelektivitásának és retenciós idejének megnyilvánulásának legfontosabb jellemzője a szövetekben a lipofilitás. A lipofilitás miatt az ICS-ek felhalmozódnak a légutakban, lelassul a szövetekből való felszabadulásuk, nő a glükokortikoid receptor iránti affinitásuk. Az erősen lipofil inhalációs kortikoszteroidok gyorsabban és jobban felszívódnak a hörgők lumenéből, és hosszú ideig megmaradnak a légutak szöveteiben. A flutikazon-propionát (flixotid) rendelkezik a legmagasabb lipofilséggel és gyulladáscsökkentő hatással, ami lehetővé teszi alacsonyabb dózisokban történő alkalmazását. A budezonid (pulmicort), amint azt a vizsgálatok kimutatták, intracelluláris konjugátumokat képez, amelyeknek szintén kifejezett lipofilitásuk van. Az ICS lipofilitása az, ami megkülönbözteti őket a szisztémás gyógyszerektől, ezért hiába írnak elő szisztémás kortikoszteroidok (hidrokortizon, prednizolon és dexametazon) inhalációját – ezek a gyógyszerek, az alkalmazási módtól függetlenül, csak szisztémás hatást fejtenek ki.
Az ICS-ek közé tartozik a beklometazon-dipropionát (BDP), a budezonid (BUD), a flutikazon-propionát (FP), a flunizolid (FLU) és a triamcinolon-acetonid (TA), a mometazon-furoát. Kimért aeroszolok, száraz porok, valamint porlasztókban használható oldatok formájában kaphatók.
Számos, bronchiális asztmában szenvedő betegeken végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta az ICS összes dózisának hatékonyságát a placebóval összehasonlítva (A bizonyíték). Minden ekvipotens dózisú ICS-nek gyulladásgátló hatása van (A bizonyíték). Így a GINA-2002-ben bevezették az ekvipotens vagy azzal egyenértékű dózisok fogalmát, jelezve, hogy a különböző ICS-ek a gyulladásgátló hatás mértékében különböznek egymástól. Hozzávetőleges ekvipotens dózisok vannak feltüntetve.
Az ICS rendszerszintű hatásával kapcsolatos információk nagyon ellentmondásosak. A szisztémás biológiai hozzáférhetőség orális és pulmonális. Az orális hozzáférhetőség a gyomor-bél traktusban történő felszívódástól és a májon keresztüli "first pass" hatás súlyosságától függ, amelynek következtében a már inaktív metabolitok bejutnak a szisztémás keringésbe (kivéve a beklometazon-dipropionát aktív metabolitját, a beklometazon-17-monopropionátot). ). A tüdőben való biológiai hozzáférhetőség függ a gyógyszer tüdőben lévő százalékos arányától (ami az alkalmazott inhalátor típusától függ), a hordozó jelenlététől vagy hiányától (a freont nem tartalmazó inhalátorok a legjobbak), és a gyógyszer felszívódását. a légutakban. Például a beklometazon-dipropionátot freon hordozóval (CFC, CFC vagy CFC – klór-fluor-szénhidrogén) kétszer akkora dózisban használják, mint egy CFC-mentes hordozó (HFA vagy HFA – hidrofluor-alkán) alkalmazásakor. Meg kell jegyezni, hogy az ICS napi 1000 mcg-ig terjedő dózisa minimális szisztémás hatást fejt ki, összehasonlíthatatlan bármely szisztémás szteroid használatával.
Az inhalációs kortikoszteroidok nemcsak a szisztémás biohasznosulás tekintetében különböznek egymástól, hanem számos más mutatóban is, amelyek meghatározzák hatékonyságukat és biztonságosságukat, beleértve a szisztémás hatást is.
Így a fent bemutatott adatokból látható, hogy a flutikazon-propionát, amely nagy affinitással rendelkezik a HCC-vel szemben, rendelkezik a legkifejezettebb gyulladáscsökkentő hatással, és a beklometazon-dipropionát és a budezonid dózisának fele-fele arányban kell alkalmazni hasonló bejuttató hordozókban. A flunizolidot nagyobb dózisban kell alkalmazni, mint a beklometazont és a budezonidot, hogy hasonló gyulladáscsökkentő hatást érjenek el.
Az ICS nemkívánatos hatásai. Hangsúlyozni kell, hogy az IGCS-nek minimális mellékhatása van megfelelő kiválasztással és inhalációs technikával. A leggyakrabban megfigyelt helyi nemkívánatos megnyilvánulások: a szájüreg és az oropharynx candidiasisa, dysphonia, néha köhögés, amely a felső légutak irritációjából ered. Ezek azonban gyakran megelőzhetők egy távtartóval ellátott eszközzel. Az inhalációt követően a száj vízzel való kiöblítése (majd köpéssel) és távtartó használata megelőzheti a szájüregi és szájgarat candidiasis kialakulását. Az összes jelenleg létező inhalációs kortikoszteroid felszívódik a tüdőben, és így elkerülhetetlenül egy részük bekerül a szisztémás keringésbe. Az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás mellékhatásainak kockázata a kortikoszteroidok dózisától és aktivitásától, valamint a biohasznosulástól, a bélben való felszívódástól, a májon való első áthaladás során lezajló metabolizmustól és a májban felszívódó rész felezési idejétől függ. a tüdőben, és valószínűleg a bélben. Ezért a szisztémás hatások eltérőek lesznek a különböző inhalációs kortikoszteroidok esetében. Számos összehasonlító tanulmány kimutatta, hogy a budezonidnak és a flutikazon-propionátnak kevésbé van szisztémás hatása, mint a BDP-nek és a triamcinolonnak. A szisztémás hatások kockázata az inhalátor típusától is függ: a távtartók használata csökkenti a legtöbb kortikoszteroid szisztémás biohasznosulását és a szisztémás mellékhatások kockázatát. A turbuhaler használatakor a budezonid hatékonysága megduplázódik.
Kombinált terápia
Bár az ICS az asztmaterápia alappillére, nem mindig tudják teljesen kontrollálni az asztma tüneteit. E tekintetben szükségessé vált az inhalációs béta2-agonisták nemcsak igény szerinti, hanem rendszeres felírása is. Ezért szükség van egy új gyógyszerosztályra, amely mentes a rövid hatású béta2-agonisták hiányosságaitól, és bizonyítottan hosszú távú védő és gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik a légutakra. Hosszan ható hatású béta2-agonistákat hoztak létre és jelenleg is széles körben alkalmaznak, amelyeket a gyógyszerpiacon két gyógyszer képvisel: a szalmeterol-xinafoát és a formoterol-fumarát. Az asztma kezelésének modern irányelvei hosszú hatástartamú béta2-agonisták hozzáadását javasolják a bronchiális asztma elégtelen kontrollja esetén inhalációs glükokortikoid monoterápiával (a 2. szakasztól kezdve). Számos tanulmány kimutatta, hogy a kombináció (IGCS + hosszú hatású béta2-agonista) hatékonyabb, mint az inhalációs glükokortikoidok dózisának megkétszerezése, és a tüdőfunkció nagyobb javulásához és az asztmás tünetek jobb kontrollálásához vezet. A kombinált terápiában részesülő betegek exacerbációinak száma is csökkent, életminőségük jelentősen javult. Így a kombinált gyógyszerek megjelenése, amelyek összetevői egy inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta2-agonista, a bronchiális asztma kezelésével kapcsolatos nézetek alakulását tükrözik.
A kombinált terápia fő előnye a kezelés hatékonyságának növelése az inhalációs kortikoszteroidok alacsonyabb dózisainak alkalmazásával. Ezenkívül két gyógyszer kombinációja egy inhalátorban megkönnyíti a beteg számára az orvos előírásainak betartását, és potenciálisan javítja az együttműködést.
Ezeket a gyógyszercsoportokat (IGCS és hosszú hatású béta2-agonisták) szinergistának kell tekinteni, a molekuláris és receptorszintű kiegészítő hatásuk miatt.
Az ICS növeli a béta-receptorok számát és fokozza aktivitásukat. a béta-receptorok pedig intracelluláris biokémiai reakciók kaszkádját váltják ki, ami a glükokortikoid receptor aktiválásához és egy aktív GCS + GCR komplex kialakulásához vezet alacsonyabb dózisú ICS hatására, növeli az aktív szteroid transzlokációját. receptor komplexet a sejtmagba, ahol kölcsönhatásba lép a célgén meghatározott régiójával (glukokortikoid-érzékeny elem, HSE). Ez a gyulladáscsökkentő aktivitás növekedéséhez, és ismét a béta-receptorok szintézisének növekedéséhez vezet (lásd az ábrát).
Ellenőrzött vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az ICS-t és a hosszan tartó hatású béta2-agonistákat kombinált készítményként adják ugyanolyan hatásosnak, mint mindegyiket külön-külön (B bizonyíték). A rögzített gyógyszerkombinációkat tartalmazó inhalátorok kényelmesebbek a betegek számára, növelik az együttműködést, és biztosítják a béta2-agonista és az ICS egyidejű alkalmazását. Jelenleg két fix kombinációs gyógyszer létezik: flutikazon-propionát plusz szalmeterol (Seretide) és budezonid plusz formoterol (Symbicort).
Seretid multidisk. Az alkotóelemek a szalmeterol-xinafoát és a flutikazon-propionát. Kiváló kontrollt biztosít a bronchiális asztma tünetei felett. Csak alapterápiaként alkalmazzák. A második szakasztól kezdve hozzárendelhető. A gyógyszert 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/dózis dózisban adják ki.
A Seretide-et alkotó összetevőket régóta használják: flutikazon-propionátot - 1993 óta, szalmeterol-xinafoátot - 1990 óta.
flutikazon-propionát- a mai napig az egyik leghatékonyabb gyulladáscsökkentő gyógyszer. A flutikazon egyenértékű terápiás (ekvipotens) dózisai csaknem kétszer kisebbek, mint a beklometazon-dipropionáté. A gyógyszer szisztémás biohasznosulása alacsony (~1%), abszolút biohasznosulása 10-30% az inhalátor típusától függően. A flutikazon nagy affinitással rendelkezik a glükokortikoid receptorokhoz, és hosszú ideig kapcsolódik a receptorhoz. A rekedtség és a candidiasis kialakulásának megelőzése érdekében a flutikazon szedésekor ugyanazokat a szabályokat kell követni, mint más ICS szedésekor, pl. belélegzés után öblítse ki vízzel a szájat és a torkot. Magas gyulladáscsökkentő hatása miatt a flutikazon súlyos bronchiális asztmában és szisztémás kortikoszteroid-függőségben szenvedő betegek számára is javallt. A flutikazon dózisait szigorúan egyénileg kell kiválasztani, a lefolyás súlyosságától, a gyulladáscsökkentő terápiára adott választól és a beteg egyéni érzékenységétől függően.

Szalmeterol-xinafoát A hosszú hatású inhalációs béta2-agonistákra utal, amelyek lassan kezdődnek. Az 1990-es évek végén végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a hosszú hatású béta2-agonisták, köztük a szalmeterol és a formoterol alkalmazása nemcsak az éjszakai tüneteket és a testmozgás okozta asztmát akadályozhatja meg, hanem csökkenti a glükokortikoszteroidok adagját is, amely a bronchiális asztma megfelelő kontrolljához szükséges. majdnem felével.. Az elvégzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a hosszú hatású béta2-agonisták stabilizáló hatással vannak a hízósejtekre, gátolják az IgE által közvetített hisztamin felszabadulását, ami a hisztamin szisztémás és lokális koncentrációjának csökkenéséhez vezet. Emellett nagyobb mértékben csökkentik a tüdőkapillárisok permeabilitását, mint az ICS. Fontos megjegyezni, hogy a hosszú hatású béta2-agonisták gyulladáscsökkentő hatása nem játszhat döntő szerepet a bronchiális asztmában szenvedő betegeknél, mivel a béta2-adrenerg receptorok érzékenységének csökkenése (deszenzitizáció) és a "lefelé" szabályozás (csökkenése) a receptorok számában) a gyulladásos sejtekben gyorsabban fordul elő, mint a hörgő myocytákban. Ezért a béta2-adrenerg stimulánsok szisztematikus használatával a gyulladáscsökkentő hatásukkal szembeni tolerancia meglehetősen gyorsan kialakul. Mivel azonban az ICS képes növelni a béta2-adrenerg receptorok számát és működését, csökkentve azok deszenzitizációját és „lefelé” szabályozását, a hosszú hatású béta2-agonisták gyulladáscsökkentő hatása klinikailag megnyilvánulhat, amikor az ICS és a béta2- Az agonistákat együtt adják be. A szalmeterolt csak alapterápiaként írják fel, és szükség szerint nem használják. Csak az ajánlott adagokat szabad alkalmazni, és a tünetek enyhítésére rövid hatású béta2-agonistákat kell alkalmazni. Meg kell jegyezni, hogy a szalmeterolnak számos váratlan tulajdonsága is van, különösen a patogenitás csökkenését okozza. P.aeruginosaés védő hatása ellen H.influenzae a légúti hám tenyészeteiben.
A "Seretide" gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatok bebizonyították annak nagy hatékonyságát. Ezen túlmenően bronchiális asztmában a hatékonysága magasabb volt, mint a külön beadott komponenseinek.
A Seretide többtárcsás porinhalátorban kapható. Ez az inhalációs eszköz nemcsak a gyógyszer pontos adagolását teszi lehetővé, hanem az adag kiszámítását is. Oroszországban a szeretid a következő adagokban kapható: szalmeterol 50 mcg és flutikazon-propionát 100 mcg; 50 mikrogramm szalmeterol és 250 mikrogramm flutikazon-propionát.
Emlékeztetni kell arra, hogy a seretidet nem a bronchiális asztma tüneteinek enyhítésére írják fel, ezért célszerű rövid hatású béta2-agonistákat felírni.
Hazánkban a seretidet (ICAR) szedő bronchiális asztmában szenvedő betegek életminőségére vonatkozó vizsgálatot végeztek, amely megerősítette, hogy a szeretid szedése javítja a betegek életminőségét, elősegíti a beteg-orvos együttműködést, kényelmesebb a használata. A betegek preferenciáinak vizsgálata is megmutatta a kombinált gyógyszer előnyeit.
Symbicort turbuhaler. Az alkotóelemek a budezonid és a formoterol-fumarát. Az orosz piacon 160 / 4,5 mcg / adag dózisban kerül bemutatásra (a gyógyszerek adagja a kimeneti dózisként van feltüntetve).
A formoterol gyors hatásának köszönhetően a gyógyszer gyorsan (1-3 percen belül) hat. Egyszer használható, hiszen a budezonid 24 órás hatása bizonyított. Mindez együtt megteremti a gyógyszer rugalmas adagolásának lehetőségét.

Szisztémás glükokortikoszteroidok
A bronchiális asztma szisztémás szteroidjait általában orálisan és sokkal ritkábban alkalmazzák - intravénásan nagy dózisban (impulzusterápia) a betegség súlyosbodása során.
A javasolt hatásmechanizmusok megegyeznek az ICS-éval. A szisztémás kortikoszteroidok azonban az inhalációs kortikoszteroidokon kívül más célsejteket is elérhetik, és hosszú távú használat esetén szisztémás szövődményeket okozhatnak.
Különbséget kell tenni a szisztémás kortikoszteroidok kinevezése között a bronchiális asztma súlyosbodásának jeleivel és a tartós bronchiális asztma hosszú távú kezelésére szolgáló gyógyszerként. A szisztémás szteroidok alkalmazása az asztma hosszú távú szabályozására azonnal súlyosnak minősíti a beteget, és nagy dózisú ICS-t és hosszú hatású inhalációs béta2-agonistákat igényel (3–5. táblázat, 4. lépés). Elfogadhatatlan a bronchiális asztma ellenőrzése csak szisztémás szteroidokkal. Az inhalációs kortikoszteroidok felírásának elmulasztása ebben az esetben súlyos orvosi hiba, amely súlyos szisztémás szövődmények kialakulásához vezet a tüdő gyulladásos folyamatának nem megfelelő kontrolljával. A szisztémás kortikoszteroidok hosszú távú használatának szövődményei ismertek: csontritkulás, artériás magas vérnyomás, diabetes mellitus, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer funkcionális aktivitásának elnyomása, szürkehályog, zöldhályog, elhízás, a bőr elvékonyodása striák kialakulásával és fokozott kapilláris permeabilitás, izomgyengeség. Ha a szisztémás kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazásának szükségessége az inhalációs terápia maximális mennyisége ellenére továbbra is felmerül, akkor a szisztémás szteroidterápia bármilyen formában történő felírásától kezdve a betegnek csontritkulás megelőző kezelésében kell részesülnie.
Meg kell jegyezni, hogy a bronchiális asztma inhalációs kortikoszteroidokkal történő hosszú távú kezelésében a terápiás index (hatás/nemkívánatos hatás arány) mindig magasabb, mint bármely hosszú távú orális vagy parenterális kortikoszteroid terápia esetén. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonyabbak, mint az orális, minden második nap. Ha hosszú távú orális kortikoszteroid-kezelést kell végezni, ügyelni kell a szisztémás nemkívánatos hatásokat csökkentő intézkedésekre. Hosszan tartó kezelés esetén az orális készítmények előnyösebbek, mint a parenterálisak. Az orális kortikoszteroidok, például a prednizon, a prednizolon vagy a metilprednizolon a legjobbak, mert minimális mineralokortikoid hatást, viszonylag rövid felezési időt és enyhe harántcsíkolt izomaktivitást mutatnak. Ha lehetséges, minden második napon kell beadni. A triamcinolon hosszú távú alkalmazása nem kívánatos az izomdisztrófia, a fogyás, a gyengeség, a gyomor-bél traktus elváltozásai miatt; A triamcinolon készítmények kategorikusan ellenjavalltok terhes nőknél és gyermekeknél. A dexametazon bronchiális asztmában nem javallt hosszú távú alkalmazásra a mellékvesekéreg funkciójának kifejezett elnyomása, a folyadékmegtartó képesség és a tüdőben a HCC elleni alacsony hatékonyság miatt.
Ha lehetséges, hosszú távú terápia esetén az orális kortikoszteroidokat naponta egyszer, reggel, naponta vagy minden második napon kell beadni. Ismételten hangsúlyozni kell, hogy a fenntartó terápia szisztémás kortikoszteroidjainak kiválasztása jelenleg a rövid hatású gyógyszerekre vonatkozik. A hosszan tartó hatású lerakódott formák alkalmazása a bronchiális asztma kezelésében erősen nem javasolt.
Minden olyan beteget, akinek szisztémás kortikoszteroidokat írnak fel a bronchiális asztma leküzdésére, alapos vizsgálatnak kell alávetni annak megállapítása érdekében, hogy milyen okok miatt szükséges az ilyen típusú kezelés. A legfontosabb tényezők a következők: orvosi hibák a bronchiális asztma kezelésében (ICS beadásának mellőzése, a bronchiális asztma súlyosságának alábecsülése a korábbi stádiumokban, kísérlet a gyulladás szabályozására az exacerbáció során alacsony dózisú kortikoszteroidokkal, ami a szisztémás kortikoszteroidok hosszú távú kinevezése, béta-blokkolók alkalmazása, az ICS adagolórendszerének helytelen kiválasztása), alacsony megfelelőség, folyamatos allergén expozíció. Egyes esetekben helytelen a bronchiális asztma diagnózisa, ahol a légúti tünetek más patológiák (szisztémás vasculitis, szisztémás scleroderma, dermatomyositis, bronchopulmonalis aspergillosis, gastrooesophagealis reflux betegség, hisztéria stb.) következményei. Az esetek 5%-ában szteroidrezisztencia lép fel, amelyet a szteroidreceptorok szteroid gyógyszerekkel szembeni rezisztenciája jellemez. Jelenleg két alcsoportot különböztetnek meg: a valódi szteroidrezisztenciában szenvedő betegeket (II-es típus), akiknél nem jelentkeznek mellékhatások a nagy dózisú szisztémás glükokortikoidok hosszú távú alkalmazása mellett, valamint a szerzett rezisztenciában szenvedő betegek (I-es típus), akiknél szisztémás szteroidok szedése. Az utolsó alcsoportban a rezisztencia nagy valószínűséggel a glükokortikoidok dózisának emelésével és additív hatású gyógyszerek felírásával legyőzhető.
Diagnosztikai és kezelési programokat kell kidolgozni a szisztémás szteroidterápiában részesülő betegek számára. Óvatos differenciáldiagnózist kell végezni a bronchiális asztma klinikai képét utánzó egyéb betegségek kizárására.
Az orvosnak az a feladata, hogy a szisztémás és inhalációs ICS legalacsonyabb fenntartó dózisával szabályozza a gyulladásos folyamatot bronchiális asztmában. Az erősen lipofil inhalációs kortikoszteroidok, különösen a flutikazon-propionát klinikai gyakorlatba történő bevezetése jelentősen csökkentheti vagy akár teljesen megszüntetheti a szisztémás kortikoszteroidokat. Sajnos jelenleg nincsenek rögzített sémák a szisztémás GCS csökkentésére. Ezért az orvosnak helyesen kell felmérnie a betegség klinikai képét, javasolnia kell a szteroidfüggőség lehetséges okait, és elő kell írnia a rendkívül hatékony ICS, például a flutikazon-propionát maximális dózisát. A légzésfunkció ellenőrzéseként kötelező a napi csúcsáramlás alkalmazása és a béta2-agonisták bevitelének figyelembe vétele. Fokozatosan csökkenteni kell a szisztémás GCS-t a nagy dózisú ICS állandó bevitele mellett. Számunkra célszerűnek tűnik a szisztémás kortikoszteroidok lassú csökkentése, legkorábban 3-4 hetente csökkentve a dózist, hogy elkerüljük a szövődmények kialakulását. Célszerű minden dóziscsökkentéskor vérvizsgálatot végezni. Az ESR és az eozinofília lehetséges növekedése szisztémás betegség megnyilvánulását jelezheti, beleértve a vasculitist is. Kívánatos a kortizol alapszintjének vizsgálata is, mivel a szisztémás kortikoszteroidok szuppresszív dózisával végzett hosszú távú kezelés abbahagyása után mellékvese-elégtelenség kialakulása lehetséges. A szisztémás kortikoszteroidok csökkenésének hátterében az inhalációs kortikoszteroidok fenntartó dózisait nem szabad csökkenteni. A szisztémás szteroidok megvonása után az ICS dózisának titrálását kell elvégezni, figyelembe véve a lépcsőzetes megközelítés ajánlásait. Helyénvalónak tűnik kombinált terápia előírása súlyos szteroidfüggő bronchiális asztmában szenvedő betegek számára.

A cikk tárgyalja a modern inhalációs glükokortikoszteroidok – köztük a ciklezonid – hatékonyságát és biztonságosságát befolyásoló tényezőket, a farmakodinamikai jellemzőket és a farmakokinetikát, amely az orosz piacon új inhalációs glükokortikoszteroid.

A bronchiális asztma (BA) a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyet reverzibilis hörgőelzáródás és bronchiális hiperreaktivitás jellemez. A gyulladással együtt, esetleg regenerációs folyamatok eredményeként a légutakban szerkezeti elváltozások jönnek létre, melyeket a hörgők átalakulásának (irreverzibilis átalakulás) folyamatának tekintünk, amely magában foglalja a nyálkahártya alatti réteg kehelysejtek és kehelymirigyeinek hiperpláziáját, hiperpláziát. és a simaizmok hipertrófiája, a nyálkahártya alatti réteg fokozott vaszkularizációja, a kollagén felhalmozódása az alapmembrán alatti területeken és a subepiteliális fibrózis.

A nemzetközi (Global Initiative for Asthma – „Global Strategy for the Treatment and Prevention of bronchial asthma”, 2011-es felülvizsgálat) és a nemzeti konszenzusos dokumentumok szerint a gyulladáscsökkentő hatású inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) az első vonalbeli gyógyszerek közé tartoznak. közepesen súlyos és súlyos bronchiális asztma kezelésére.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok hosszú távú alkalmazása javítja vagy normalizálja a tüdőfunkciót, csökkenti a kilégzési csúcsáramlás napi ingadozásait, és csökkenti a szisztémás glükokortikoszteroidok (GCS) szükségességét is, egészen azok teljes megszüntetéséig. A gyógyszerek hosszan tartó alkalmazásával megelőzhető az antigén által kiváltott hörgőgörcs és az irreverzibilis légúti obstrukció kialakulása, csökken a betegség súlyosbodásának gyakorisága, a kórházi kezelések száma és a betegek mortalitása.
Az inhalációs glükokortikoszteroidok hatásmechanizmusa antiallergiás és gyulladáscsökkentő hatásokra irányul, ez a hatás a GCS hatás kétlépcsős modelljének (genomiális és extragenomiális hatások) molekuláris mechanizmusain alapul. A glükokortikoszteroidok (GCS) terápiás hatása összefügg azzal a képességükkel, hogy gátolják a gyulladást elősegítő fehérjék (citokinek, nitrogén-monoxid, foszfolipáz A2, leukocita adhéziós molekulák stb.) képződését a sejtekben, és aktiválják a fehérjék képződését anti- gyulladásos hatás (lipocortin-1, semleges endopeptidáz stb.).

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) helyi hatása a béta-2-adrenerg receptorok számának növekedésében nyilvánul meg a hörgők simaizomsejtjein; a vaszkuláris permeabilitás csökkenése, az ödéma és a nyálkakiválasztás csökkenése a hörgőkben, a hízósejtek számának csökkenése a hörgők nyálkahártyájában és az eozinofilek apoptózisának növekedése; a gyulladásos citokinek felszabadulásának csökkenése T-limfociták, makrofágok és hámsejtek által; a subepithelialis membrán hipertrófiájának csökkenése és a szövet-specifikus és nem specifikus hiperreaktivitás elnyomása. Az inhalációs kortikoszteroidok gátolják a fibroblasztok szaporodását és csökkentik a kollagén szintézisét, ami lassítja a hörgők falában a szklerotikus folyamat fejlődési ütemét.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) a szisztémás szerekkel ellentétben nagy szelektivitással, kifejezett gyulladáscsökkentő hatással és minimális mineralokortikoid aktivitással rendelkeznek. Az inhalációs adagolás során a névleges dózis körülbelül 10-50%-a rakódik le a tüdőben. A lerakódás százalékos aránya az IGCS-molekula tulajdonságaitól, a gyógyszer légúti rendszerbe juttatásának rendszerétől (az inhalátor típusától) és az inhalációs technikától függ. Az ICS adagjának nagy részét lenyelik, felszívódik a gyomor-bél traktusból (GIT), és gyorsan metabolizálódik a májban, ami az ICS magas terápiás indexét biztosítja.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) aktivitásukban és biológiai hozzáférhetőségükben különböznek, ami némi eltérést biztosít a klinikai hatékonyság és a mellékhatások súlyossága tekintetében az ebbe a csoportba tartozó különböző gyógyszerek esetében. A modern inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) magas lipofilitásúak (a sejtmembrán jobb leküzdése érdekében), magas fokú affinitással rendelkeznek a glükokortikoid receptorhoz (GCR), amely optimális helyi gyulladásgátló hatást biztosít, és alacsony a szisztémás biohasznosulása, ezért szisztémás hatások kialakulásának alacsony valószínűsége.

Különböző típusú inhalátorok használatakor egyes gyógyszerek hatékonysága eltérő. Az ICS dózisának emelésével a gyulladáscsökkentő hatás fokozódik, azonban egy bizonyos dózistól kezdve a dózis-hatás görbe egy plató formáját ölti, i.e. a kezelés hatása nem növekszik, és nő a szisztémás glükokortikoszteroidokra (GCS) jellemző mellékhatások kialakulásának valószínűsége. A kortikoszteroidok fő nemkívánatos metabolikus hatásai a következők:

1. stimuláló hatás a glükoneogenezisre (hiperglikémiát és glucosuriát eredményezve);
2. a fehérjeszintézis csökkenése és lebomlásának fokozódása, ami negatív nitrogénegyensúlyban nyilvánul meg (fogyás, izomgyengeség, bőr- és izomsorvadás, striák, vérzések, növekedési retardáció gyermekeknél);
3. a zsír újraeloszlása, a zsírsavak és trigliceridek fokozott szintézise (hiperkoleszterinémia);
4. mineralokortikoid aktivitás (a keringő vértérfogat növekedéséhez és a vérnyomás emelkedéséhez vezet);
5. negatív kalcium-egyensúly (oszteoporózis);
6. a hipotalamusz-hipofízis rendszer gátlása, ami az adrenokortikotrop hormon és a kortizol termelésének csökkenését eredményezi (mellékvese-elégtelenség).

Tekintettel arra, hogy az inhalációs glükokortikoszteroidokkal (IGCS) végzett kezelés általában hosszú távú (és bizonyos esetekben állandó) jellegű, az orvosok és a betegek aggodalma az inhalációs glükokortikoszteroidok szisztémás mellékhatásokat okozó képességével kapcsolatban természetesen fokozódik. .

Inhalációs glükokortikoszteroidokat tartalmazó készítmények

Az Orosz Föderáció területén a következő inhalációs glükokortikoszteroidok vannak bejegyezve és felhasználásra engedélyezett: budezonid (porlasztó szuszpenziója 6 hónapos kortól, porinhalátor formájában - 6 éves kortól), flutikazon-propionát (használható 1 év), beklometazon-dipropionát (6 éves kortól alkalmazzák), mometazon-furoát (az Orosz Föderáció területén 12 éves kortól megengedett) és ciklezonid (6 éves kortól megengedett). Valamennyi gyógyszer bizonyítottan hatásos, azonban a kémiai szerkezetbeli különbségek az ICS farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságaiban, következésképpen a gyógyszer hatékonyságában és biztonságosságában is megmutatkoznak.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) hatékonysága elsősorban a helyi aktivitástól függ, amit a nagy affinitás (affinitás a glükokortikoid receptorhoz (GCR), a nagy szelektivitás és a szövetekben való perzisztencia időtartama) határoz meg. Valamennyi ismert modern IGCS magas lokális glükokortikoid aktivitással rendelkezik, ami Az IGCS GKR-hez való affinitása (általában a dexametazonhoz képest, amelynek aktivitását 100-nak tekintik) és a módosított farmakokinetikai tulajdonságok határozzák meg.

A ciklezonid (affinitás 12) és a beklometazon-dipropionát (affinitás 53) kezdeti farmakológiai aktivitással nem rendelkezik, és csak belélegzés után, a célszervekbe jutva és észterázoknak kitéve alakulnak aktív metabolitokká - dezciklozonid és beklometazon 17-monopropionát -. farmakológiailag aktív. A glükokortikoid receptor (GCR) iránti affinitás nagyobb az aktív metabolitok esetében (1200, illetve 1345).

A magas lipofilitás és a légúti epitéliumhoz való aktív kötődés, valamint a GCR-rel való kapcsolat időtartama meghatározza a gyógyszer hatásának időtartamát. A lipofilitás növeli az inhalált glükokortikoszteroidok (IGCS) koncentrációját a légutakban, lelassítja a szövetekből való felszabadulásukat, növeli az affinitást és meghosszabbítja a kapcsolatot a GCR-rel, bár az IGCS optimális lipofilitási vonala még nem került meghatározásra.

A lipofilitás a legnagyobb mértékben a ciklezonidban, a mometazon-furoátban és a flutikazon-propionátban nyilvánul meg. A ciklezonidot és a budezonidot a tüdőszövetekben intracellulárisan végbemenő észterezés, valamint a deciklezonid és budezonid reverzibilis zsírsavkonjugátumainak képződése jellemzi. A konjugátumok lipofilitása több tízszer nagyobb, mint az ép dezciclesonid és budezonid lipofilitása, ami meghatározza az utóbbiak légúti szövetekben való tartózkodásának időtartamát.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok légutakra gyakorolt ​​hatása és szisztémás hatása nagyobb mértékben függ az alkalmazott inhalációs eszköztől. Tekintettel arra, hogy a gyulladásos és átalakulási folyamatok a légutak minden részében előfordulnak, beleértve a distalis részeket és a perifériás hörgőcsöveket is, felmerül a kérdés az optimális módszer a gyógyszer tüdőbe juttatására, függetlenül a hörgők átjárhatósági állapotától és a légzőrendszer betartásától. az inhalációs technika. Az inhalációs készítmény előnyös szemcsemérete, amely biztosítja egyenletes eloszlását a nagy és disztális hörgőkben, felnőtteknél 1,0-5,0 µm, gyermekeknél 1,1-3,0 µm.

Az inhalációs technikával kapcsolatos hibák számának csökkentése érdekében, ami a kezelés hatékonyságának csökkenését, a mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának növekedését eredményezi, a gyógyszerbejuttatási módszereket folyamatosan fejlesztik. A kimért dózisú inhalátor (MAI) távtartóval együtt használható. A porlasztó használata hatékonyan megállíthatja a bronchiális asztma (BA) exacerbációját ambulánsan, csökkentve vagy teljesen megszüntetve az infúziós terápia szükségességét.

A Föld ózonrétegének megőrzéséről szóló nemzetközi egyezmény (Montreal, 1987) értelmében az inhalációs gyógyszerek valamennyi gyártója átállt a CFC-mentes, mért dózisú aeroszolos inhalátorokra (MAI). Az új hajtóanyag, a norflurán (hidrofluor-alkán, HFA 134a) jelentősen befolyásolta egyes inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS), különösen a ciklezonid szemcseméretét: a gyógyszerszemcsék jelentős része 1,1-2,1 mikron méretű (extrafinom részecskék). Ebben a tekintetben a HFA 134a-t tartalmazó PDI-k formájában lévő IGCS-knél a legmagasabb százalékos a pulmonális lerakódás, például a ciklezonid esetében 52%, és a tüdő perifériás részein való lerakódása 55%.
Az inhalációs glükokortikoszteroidok biztonságosságát és a szisztémás hatások kialakulásának valószínűségét a szisztémás biohasznosulásuk (az emésztőrendszeri nyálkahártyából való felszívódás és a tüdőből való felszívódás), a gyógyszer szabad frakciójának szintje a vérplazmában (plazmafehérjékhez kötődése) és szintje határozza meg. a GCS inaktivációja a májon való elsődleges áthaladás során (aktív metabolitok jelenléte/hiánya).

Az inhalációs glükokortikoszteroidok gyorsan felszívódnak a gyomor-bél traktusból és a légzőrendszerből. A glükokortikoszteroidok (GCS) tüdőből történő felszívódását befolyásolhatja a belélegzett részecskék mérete, mivel a 0,3 mikronnál kisebb részecskék az alveolusokban rakódnak le, és felszívódnak a tüdőkeringésbe.

Kimért dózisú aeroszolos inhalátor (MAI) használatakor az inhalált dózisnak csak 10-20%-a jut a légutakba, míg a dózis akár 90%-a lerakódik az oropharyngealis régióban és lenyeli. Továbbá az inhalált glükokortikoszteroidoknak (IGCS) ez a része a gyomor-bél traktusból felszívódva a máj keringésébe kerül, ahol a gyógyszer nagy része (legfeljebb 80%-a) inaktiválódik. Az inhalált kortikoszteroidok főként inaktív metabolitok formájában kerülnek a szisztémás keringésbe. Ezért a legtöbb inhalációs glükokortikoszteroid (cikllezonid, mometazon-furoát, flutikazon-propionát) szisztémás orális biohasznosulása nagyon alacsony, majdnem nulla.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy az ICS dózisának egy része (a névlegesen elfogadott adag körülbelül 20%-a, beklometazon-dipropionát (beklometazon 17-monopropionát) esetén - akár 36%), bejut a légutakba és gyorsan felszívódik. , belép a szisztémás keringésbe. Ezenkívül az adagnak ez a része extrapulmonális szisztémás mellékhatásokat okozhat, különösen nagy dózisú ICS felírásakor. Ebben a vonatkozásban nem kis jelentősége van az ICS-hez használt inhalátor típusának, mivel amikor a budezonid száraz porát a Turbuhaleren keresztül inhalálják, a gyógyszer pulmonális lerakódása kétszeresére vagy többszörösére növekszik a PDI-ből inhalált indikátorhoz képest.

A magas inhalációs biohasznosulási frakciójú inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) esetében (budezonid, flutikazon-propionát, beklometazon-17-monopropionát) a szisztémás biohasznosulás fokozódhat a hörgők nyálkahártyájában gyulladásos folyamatok jelenlétében. Ezt a szisztémás hatások összehasonlító vizsgálata során állapították meg a plazma kortizolszintjének csökkenése tekintetében a budezonid és beklometazon-propionát egyszeri, 2 mg-os dózisának 22 órás alkalmazása után egészséges dohányzók és nemdohányzók által. Meg kell jegyezni, hogy a budezonid belélegzése után a dohányosok kortizolszintje 28%-kal alacsonyabb volt, mint a nemdohányzókéban.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) meglehetősen nagy összefüggést mutatnak a plazmafehérjékkel; a ciklezonidban és a mometazon-furoátban ez az összefüggés valamivel magasabb (98-99%), mint a flutikazon-propionátban, a budezonidban és a beklometazon-dipropionátban (90, 88 és 87%). Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) gyors clearance-sel rendelkeznek, értéke megközelítőleg megegyezik a máj véráramlásának értékével, és ez az egyik oka a szisztémás nemkívánatos hatások minimális megnyilvánulásainak. Másrészt a gyors kiürülés magas terápiás indexet biztosít az ICS-nek. A máj véráramlásának sebességét meghaladó leggyorsabb kiürülést a dezcikllezonidban találták, ami a gyógyszer magas biztonsági profiljához vezet.

Így kiemelhetők az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) főbb tulajdonságai, amelyektől hatékonyságuk és biztonságosságuk főként függ, különösen a hosszú távú terápia során:

1. a finom részecskék nagy aránya, amely a gyógyszer magas lerakódását biztosítja a tüdő távoli részeiben;
2. magas helyi aktivitás;
3. magas lipofilitás vagy zsíros konjugátumok képzésének képessége;
4. alacsony fokú felszívódás a szisztémás keringésbe, erős kötődés a plazmafehérjékhez és magas hepatikus clearance a GCS és a GCR kölcsönhatásának megakadályozása érdekében;
5. alacsony mineralokortikoid aktivitás;
6. magas megfelelőség és könnyű adagolás.

Ciklezonid (Alvesco)

A ciklezonid (Alvesco) - egy nem halogénezett inhalációs glükokortikoszteroid (IGCS), egy prodrug, és a tüdőszövetben lévő észterázok hatására farmakológiailag aktív formává - deszklezoniddá - alakul. A dezcikllezonid 100-szor nagyobb affinitást mutat a glükokortikoid receptorhoz (GCR), mint a ciklezonid.

A dezciklezonid és az erősen lipofil zsírsavak reverzibilis konjugálása biztosítja a gyógyszer depójának kialakulását a tüdőszövetben és a hatékony koncentráció fenntartását 24 órán keresztül, ami lehetővé teszi az Alvesco napi egyszeri alkalmazását. Az aktív metabolit molekulát nagy affinitás, gyors asszociáció és lassú disszociáció jellemzi a glükokortikoid receptorral (GCR).

A norflurán (HFA 134a) hajtógázként való jelenléte a gyógyszer extrafinom részecskéinek jelentős részét (1,1-2,1 mikron méretű) és a hatóanyag nagymértékű lerakódását biztosítja a kis légutakban. Tekintettel arra, hogy a gyulladásos és átalakulási folyamatok a légutak minden részében előfordulnak, beleértve a disztális részeket és a perifériás hörgőcsöveket is, felmerül a kérdés, hogy a gyógyszernek a tüdőbe juttatásának optimális módja legyen, függetlenül a hörgők átjárhatósági állapotától.

Egy tanulmányban T.W. de Vries et al. lézerdiffrakciós analízissel és a különböző belégzési áramlások módszerével összehasonlítottuk a különböző inhalációs glükokortikoszteroidok, glükokortikoszteroidok: flutikazon-propionát 125 µg, budezonid 200 µg, beclometazon (HFA) 100 ciclesonid µg és 100 ciclesonid 100 µg.

A budezonid átlagos aerodinamikai részecskemérete 3,5 µm, a flutikazon-propionáté 2,8 µm, a beklometazoné és a ciklezonidé 1,9 µm volt. A környezeti levegő páratartalmának és a belégzési áramlási sebességnek nem volt jelentős hatása a szemcseméretre. A ciklezonidban és a beklometazonban (HFA) volt a legnagyobb finom részecskék, amelyek mérete 1,1 és 3,1 µm között van.

Tekintettel arra, hogy a ciklezonid inaktív metabolit, orális biohasznosulása általában nulla, és ezzel elkerülhetők az olyan helyi nemkívánatos hatások is, mint az oropharyngealis candidiasis és a dysphonia, amit számos tanulmány igazolt.

A ciklezonid és aktív metabolitja, a deciklezonid, amikor a szisztémás keringésbe kerül, szinte teljesen (98-99%) kötődik a plazmafehérjékhez. A májban a dezcikllezonidot a citokróm P450 rendszer CYP3A4 enzimje inaktiválja hidroxilált inaktív metabolitokká. Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) közül a ciklezonid és a dezciclesonid clearance-e a leggyorsabb (152, illetve 228 l/h), értéke jelentősen meghaladja a máj véráramlásának sebességét és magas biztonsági profilt biztosít.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) biztonsági kérdései a legrelevánsabbak a gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban. Számos nemzetközi tanulmány igazolta a ciklezonid magas klinikai hatékonyságát és jó biztonsági profilját. Az Alvesco (ciklezonid) biztonságosságát és hatásosságát vizsgáló két azonos multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 1031, 4-11 éves gyermek vett részt. A ciklezonid 40, 80 vagy 160 mikrogramm napi egyszeri alkalmazása 12 héten keresztül nem eredményezte a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer működésének elnyomását és a napi vizelet kortizolszintjének változását (a placebóhoz képest). Egy másik vizsgálatban a 6 hónapig tartó ciklezonid-terápia nem eredményezett statisztikailag szignifikáns különbséget a lineáris növekedési ütemben az aktív kezelést kapó és a placebo-csoportba tartozó gyermekek között.

Az extrafinom részecskeméret, a ciklezonid nagy pulmonális lerakódása és a hatékony koncentráció 24 órán át tartó fenntartása, másrészt az alacsony orális biohasznosulás, a gyógyszer szabad frakciójának alacsony szintje a vérplazmában és a gyors kiürülés, másrészt az Alvesco magas terápiás indexe és jó biztonsági profilja. A ciklezonid szövetekben való fennmaradásának időtartama meghatározza a hatás hosszúságát és a napi egyszeri használat lehetőségét, ami jelentősen növeli a beteg megfelelőségét a gyógyszerrel.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova