A fehérjék működésének szintézisének megsértése által okozott betegségek. Humorális változások az epilepsziában

Ismeretes, hogy a fehérjék hidrolízisen mennek keresztül a gyomorban, a hasnyálmirigyben és a belekben képződő endo- és exopeptidázok hatására. Az endopeptidázok (pepszin, tripszin és kimotripszin) fehérje hasadást okoznak a középső részén albumózra és peptonokra. A hasnyálmirigyben és a vékonybélben képződő exopeptidázok (karbopeptidáz, aminopeptidáz és dipeptidáz) biztosítják a fehérjemolekulák terminális szakaszainak és bomlástermékeiknek aminosavakra történő hasadását, amelyek felszívódása a vékonybélben történik a vékonybélben. ATP.

A fehérjehidrolízis megsértését számos ok okozhatja: gyulladás, gyomor-, belek-, hasnyálmirigy-daganat; a gyomor és a belek reszekciója; általános folyamatok, például láz, túlmelegedés, hipotermia; fokozott perisztaltikával a neuroendokrin szabályozás zavarai miatt. A fenti okok mindegyike a hidrolitikus enzimek hiányához vagy a perisztaltika felgyorsulásához vezet, amikor a peptidázoknak nincs idejük biztosítani a fehérjék lebomlását.

Az osztatlan fehérjék bejutnak a vastagbélbe, ahol a mikroflóra hatására rothadási folyamatok indulnak meg, amelyek aktív aminok (kadavirin, tiramin, putreszcin, hisztamin) és aromás vegyületek, például indol, skatol, fenol, krezol képződéséhez vezetnek. Ezeket a mérgező anyagokat a májban kénsavval kombinálva semlegesítik. A bomlási folyamatok éles növekedése esetén a szervezet mérgezése lehetséges.

A felszívódási zavarokat nemcsak a hasítási rendellenességek okozzák, hanem az ATP-hiány is, amely a légzés konjugációjának és az oxidatív foszforilációnak a gátlásával és e folyamat blokkolásával jár a vékonybél falában hipoxia, phloridzin-monojódacetát-mérgezés során.

A fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértése, valamint a fehérjék elégtelen bevitele a szervezetben fehérjeéhezéshez, a fehérjeszintézis károsodásához, vérszegénységhez, hipoproteinémiához, ödémára való hajlamhoz és immunhiányhoz vezet. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg és a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy rendszer aktiválódása következtében megnövekszik a glükokortikoidok és a tiroxin képződése, amelyek serkentik a szöveti proteázokat és a fehérje lebomlását az izmokban, a gyomor-bél traktusban és a limfoid rendszerben. Ebben az esetben az aminosavak energiaszubsztrátként szolgálhatnak, ráadásul intenzíven kiürülnek a szervezetből, biztosítva a negatív nitrogénegyensúly kialakulását. A fehérjemobilizáció a disztrófia egyik oka, beleértve az izmokat, a nyirokcsomókat és a gyomor-bélrendszert, ami súlyosbítja a fehérjék lebomlását és felszívódását.

A fel nem osztott fehérje felszívódásával a szervezet allergiás reakciója lehetséges. Tehát a gyermekek mesterséges táplálása gyakran a szervezet allergizálásához vezet a tehéntejfehérjével és más fehérjetermékekkel kapcsolatban. A fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértésének okait, mechanizmusait és következményeit a 8. ábra mutatja be.

8. séma. A fehérjék hidrolízisének és felszívódásának megsértése
	Hidrolízis rendellenességek	Felszívódási zavar
Az okok	Gyulladások, daganatok, gyomor- és belek reszekciók, fokozott perisztaltika (idegrendszeri hatások, gyomor savasságának csökkenése, rossz minőségű ételek fogyasztása)
Mechanizmusok	Endopeptidázok (pepszin, tripszin, kimotripszin) és exopeptidázok (karbo-, amino- és dipeptidázok) hiánya	ATP-hiány (az aminosavak felszívódása aktív folyamat, és az ATP részvételével történik)
Hatások	Fehérje éhezés -> hypoproteinemia ödéma, vérszegénység; csökkent immunitás -> fogékonyság a fertőző folyamatokra; hasmenés, a hormontranszport zavara. A fehérjekatabolizmus aktiválása -\u003e az izmok, a nyirokcsomók, a gyomor-bél traktus atrófiája, majd a hidrolízis folyamatainak súlyosbodása és nemcsak a fehérjék, vitaminok, hanem más anyagok felszívódása is; negatív nitrogénmérleg. A fel nem bontott fehérje felszívódása -> a szervezet allergiása. Amikor a fel nem bontott fehérjék bejutnak a vastagbélbe, a bakteriális hasítási (bomlási) folyamatok fokozódnak az aminok (hisztamin, tiramin, kadaverin, putreszcin) és aromás toxikus vegyületek (indol, fenol, krezol, skatol) képződésével.

Az ilyen típusú kóros folyamatok magukban foglalják a szintézis elégtelenségét, a fokozott fehérjelebontást és az aminosavak átalakulásának zavarait a szervezetben.

• A fehérjeszintézis megsértése.

  A fehérjék bioszintézise a riboszómákon megy végbe. A transzfer RNS és ATP részvételével a riboszómákon primer polipeptid képződik, amelyben az aminosav zárványszekvenciáját a DNS határozza meg. Az albuminok, fibrinogén, protrombin, alfa- és béta-globulinok szintézise a májban történik; gamma-globulinok a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben termelődnek. A fehérjeszintézis zavarai fehérjeéhezés során (éhezés vagy károsodott hasítás és felszívódás következtében), májkárosodással (keringési zavarok, hipoxia, cirrhosis, toxikus-fertőző elváltozások, anabolikus hormonok hiánya) figyelhetők meg. Fontos ok az immunrendszer B-rendszerének örökletes károsodása, amelyben fiúknál a gamma-globulinok képződése gátolt (örökletes agammaglobulinemia).

  A fehérjeszintézis hiánya hipoproteinémiához, csökkent immunitáshoz, disztrófiás folyamatokhoz vezet a sejtekben, esetleg lelassítja a véralvadást a fibrinogén és a protrombin csökkenése miatt.

  A fehérjeszintézis növekedése az inzulin, androgének, szomatotropin túlzott termelése miatt következik be. Tehát az eozinofil sejteket magában foglaló hipofízis tumorral feleslegben lévő szomatotropin képződik, ami a fehérjeszintézis aktiválásához és a növekedési folyamatok növekedéséhez vezet. Ha a szomatotropin túlzott képződése nem teljes növekedésű szervezetben fordul elő, akkor a test és a szervek növekedése fokozódik, ami gigantizmus és makroszómia formájában nyilvánul meg. Ha felnőtteknél megnövekszik a szomatotropin szekréció, akkor a fehérjeszintézis növekedése a test kiálló részei (kezek, lábak, orr, fülek, felső ívek, alsó állkapocs stb.) növekedéséhez vezet. Ezt a jelenséget akromegáliának nevezik (a görög acros - tip, megalos - nagy szóból). A mellékvesekéreg retikuláris zónájának daganata, a hidrokortizon képződésének veleszületett hibája, valamint a herék daganata esetén fokozódik az androgének képződése és aktiválódik a fehérjeszintézis, ami az izomzat növekedésében nyilvánul meg a másodlagos nemi jellemzők mennyisége és korai kialakulása. A fehérjeszintézis növekedése a pozitív nitrogénegyensúly oka.

  Az allergiás és autoallergiás folyamatok során fokozódik az immunglobulinok szintézise.

  Egyes esetekben a fehérjeszintézis perverziója és olyan fehérjék képződése lehetséges, amelyek általában nem találhatók meg a vérben. Ezt a jelenséget paraproteinémiának nevezik. Paraproteinémia myeloma multiplexben, Waldenström-kórban, bizonyos gammopathiában figyelhető meg.

  Reuma, súlyos gyulladásos folyamatok, szívinfarktus, hepatitis esetén új, úgynevezett C-reaktív fehérje szintetizálódik. Nem immunglobulin, bár megjelenése a szervezet sejtkárosodás termékeire adott reakciójának köszönhető.

• Fokozott fehérje lebontás.

  A fehérjeéhezéssel a tiroxin és a glükokortikoidok képződésének izolált növekedése (hyperthyreosis, Itsenko-Cushing-szindróma és betegség), a szöveti katepsinek és a fehérje lebontás aktiválódik, elsősorban a harántcsíkolt izmok sejtjeiben, a nyirokcsomókban és a gyomor-bél traktusban. A keletkező aminosavak feleslegben ürülnek ki a vizelettel, ami hozzájárul a negatív nitrogénegyensúly kialakulásához. A tiroxin és a glükokortikoidok túlzott termelése az immunitás károsodásában és a fertőző folyamatokkal szembeni fokozott fogékonyságban, a különböző szervek (harántcsíkolt izmok, szív, nyirokcsomók, gyomor-bél traktus) disztrófiájában is megnyilvánul.

  A megfigyelések azt mutatják, hogy egy felnőtt szervezetében három hét alatt a fehérjék felére megújulnak az élelmiszerből származó aminosavak felhasználásával, valamint a bomlás és az újraszintézis következtében. McMurray (1980) szerint nitrogénegyensúly mellett napi 500 g fehérje szintetizálódik, azaz 5-ször több, mint amennyit a táplálékkal szállítunk. Ez az aminosavak újrafelhasználásával érhető el, beleértve azokat is, amelyek a szervezetben a fehérjék lebontása során keletkeznek.

  A fehérjék szintézisét és lebomlását fokozó folyamatokat és azok szervezetben gyakorolt ​​következményeit a 9. és 10. ábra mutatja be.

  10. séma. A nitrogén egyensúly megsértése
  	pozitív nitrogén egyensúly	Negatív nitrogén egyensúly
  Az okok	A szintézis növekedése, és ennek eredményeként a nitrogén szervezetből történő kiválasztásának csökkenése (az agyalapi mirigy daganatai, a mellékvesekéreg retikuláris zónája).	A szervezetben a fehérjelebontás túlsúlya, és ennek következtében a bevitelhez képest nagyobb mennyiségű nitrogén felszabadulása.
  Mechanizmusok	A fehérjeszintézist biztosító hormonok (inzulin, szomatotropin, androgén hormonok) fokozott termelése és szekréciója.	A fehérjekatabolizmust serkentő hormonok termelésének fokozása a szöveti kateinek aktiválásával (tiroxin, glükokortikoidok).
  Hatások	A növekedési folyamatok felgyorsulása, korai pubertás.	Disztrófia, beleértve a gyomor-bélrendszert, csökkent immunitás.

• Az aminosavak átalakulásának megsértése.

  A köztes csere során az aminosavak transzamináción, dezamináción, dekarboxilezésen mennek keresztül. A transzamináció célja új aminosavak képzése egy aminocsoport ketosavvá történő átvitelével. A legtöbb aminosav aminocsoportjának akceptorja az alfa-ketoglutársav, amely glutaminsavvá alakul. Ez utóbbi ismét aminocsoportot adhat. Ezt a folyamatot a transzaminázok szabályozzák, amelyek koenzimje a piridoxál-foszfát, a B 6-vitamin (piridoxin) származéka. A transzaminázok a citoplazmában és a mitokondriumban találhatók. Az aminocsoportok donora a glutaminsav, amely a citoplazmában található. A citoplazmából a glutaminsav a mitokondriumokba kerül.

  A transzaminációs reakciók gátlása hipoxia, B6-vitamin hiány esetén, beleértve a B6-vitamint részben szintetizáló bél mikroflóra elnyomását, szulfonamidokkal, ftivaziddal, valamint toxikus-fertőző májelváltozások esetén.

  Súlyos sejtkárosodás esetén nekrózissal (szívroham, hepatitis, hasnyálmirigy-gyulladás) a citoplazmából származó transzaminázok nagy mennyiségben belépnek a vérbe. Tehát akut hepatitisben McMurray (1980) szerint a glutamát-allanin transzferáz aktivitása a vérszérumban 100-szorosára nő.

  Az aminosavak pusztulásához (degradációjukhoz) vezető fő folyamat az aminálásmentesség, mely során amino-oxidáz enzimek hatására ammónia és ketosav képződik, amelyek a trikarbonsav körfolyamatban tovább alakulnak CO 2-vé, ill. H 2 0. A hipoxia, hypovitaminosis C, PP, B 2, B 6 ezen az úton gátolja az aminosavak lebomlását, ami hozzájárul a vérben való növekedéshez (aminoacidémia) és a vizelettel történő kiválasztásához (aminoaciduria). Általában, ha a deamináció blokkolva van, az aminosavak egy része dekarboxiláción megy keresztül számos biológiailag aktív amin képződésével - hisztamin, szerotonin, gamma-amino-vajsav, tiramin, DOPA stb. A dekarboxiláció gátolt pajzsmirigy-túlműködésben és a glükokortikoidok feleslegében.

Az aminosavak dezaminációja következtében ammónia képződik, amely kifejezett citotoxikus hatással rendelkezik, különösen az idegrendszer sejtjei számára. A szervezetben számos kompenzációs folyamat alakult ki, amelyek biztosítják az ammónia megkötését. A májban a karbamid ammóniából szintetizálódik, amely viszonylag ártalmatlan termék. A sejtek citoplazmájában az ammónia a glutaminsavhoz kötve glutamint képez. Ezt a folyamatot amidálásnak nevezik. A vesékben az ammónia hidrogénionnal egyesül, és ammóniumsók formájában ürül ki a vizelettel. Ez az ammóniogenezisnek nevezett folyamat egyben fontos élettani mechanizmus is a sav-bázis egyensúly fenntartására.

Így a máj dezaminációs és szintetikus folyamatai következtében a nitrogén anyagcsere olyan végtermékei keletkeznek, mint az ammónia és a karbamid. A trikarbonsavciklusban a fehérjék köztes metabolizmusának termékei - acetil-koenzim-A, alfa-ketoglutarát, szukcinil-koenzim-A, fumarát és oxálacetát - ATP, víz és CO 2 képződik a trikarbonsavciklusban.

A nitrogén anyagcsere végtermékei különböző módon ürülnek ki a szervezetből: karbamid és ammónia - főként vizelettel; víz vizelettel, a tüdőn keresztül és izzadás; CO 2 - főként a tüdőn keresztül, valamint vizelettel és verejtékkel sók formájában. Ezek a nitrogént tartalmazó nem fehérje anyagok alkotják a maradék nitrogént. Normális esetben a vér tartalma 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

A fehérje anyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértésének fő jelensége a nem fehérje vér nitrogénszintjének növekedése (hiperazotémia). Az eredettől függően a hiperazotémia termelődésre (máj) és retencióra (vese) osztható.

A termelési hiperazotémiát májkárosodás (gyulladás, mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), hipoproteinémia okozza. Ebben az esetben a karbamid szintézise megzavarodik, és az ammónia felhalmozódik a szervezetben, citotoxikus hatást biztosítva.

Retenciós hiperazotémia vesekárosodással (gyulladás, keringési zavarok, hipoxia), vizeletkiáramlás zavarával fordul elő. Ez visszatartáshoz és a maradék nitrogén növekedéséhez vezet a vérben. Ezt a folyamatot a nitrogéntartalmú termékek (bőrön, gyomor-bél traktuson, tüdőn keresztül) történő kiválasztódásának alternatív útvonalainak aktiválásával kombinálják. Retenciós hiperazotémia esetén a maradék nitrogén növekedése elsősorban a karbamid felhalmozódása miatt következik be.

A karbamid képződésében és a nitrogéntartalmú termékek kiválasztásában fellépő zavarok a víz- és elektrolitháztartás zavaraival, a szervezet szerveinek és rendszereinek, különösen az idegrendszer működésének zavarával járnak együtt. Talán máj- vagy urémiás kóma kialakulása.

A hiperazotémia okait, mechanizmusait és a szervezetben végbemenő változásokat a 11. séma mutatja be.

11. séma. A fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértése
HIPERAZOTÉMIA
	Máj (produktív)	Vese (retenció)
Az okok	Májkárosodás (mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), fehérjeéhezés	A karbamid képződésének megsértése a májban
Mechanizmusok	Vesegyulladás, keringési zavarok, vizeletkiáramlási zavarok	A nitrogéntartalmú termékek elégtelen kiválasztása a vizeletben
Változások a szervezetben	Hatások- A szervek és rendszerek, különösen az idegrendszer működési zavarai. Talán máj- vagy urémiás kóma kialakulása. Kompenzációs mechanizmusok- Amidáció a sejtekben, ammóniogenezis a vesékben, nitrogéntartalmú termékek kiválasztása alternatív módon (bőrön, nyálkahártyán, gyomor-bél traktuson keresztül)

Forrás: Ovsyannikov V.G. Kóros élettan, tipikus kóros folyamatok. Oktatóanyag. Szerk. Rosztovi Egyetem, 1987. - 192 p.

A tudósok azt találták, hogy a hosszú távú memória kialakulásának mechanizmusában szerepet játszó fehérje termelésének fokozása megelőzi az epilepsziás rohamokat. A tanulmány során a tudósoknak sikerült jelentősen növelniük a fehérjeszintézist a géntechnológia segítségével. eEF2 laboratóriumi egerekben. E fehérje hatása és az epilepszia közötti kapcsolat korábban nem volt ismert, ami reményt ad a betegség kezelésében új lehetőségek kifejlesztésére.

A tanulmányt a Haifa Egyetemen (Izrael) végezték milánói és számos más európai egyetem tudósaival együtt. Kobi Rosenblum professzor, a tanulmány tudományos igazgatója a következőket mondja: "A genetikai kód megváltoztatásával meg tudtuk akadályozni az epilepszia kialakulását az egerekben, amelyeknek meg kellett volna születniük ezzel a betegséggel, valamint meg tudtuk gyógyítani azokat az egereket, amelyek már szenvedtek ebben a betegségben. betegség."

Az epilepszia egy neurológiai betegség, amelyben az agykéreg idegsejtjeiben hirtelen és ellenőrizetlen aktivitás lép fel, amely változó gyakoriságú és erősségű epilepsziás rohamokban fejeződik ki. Az epilepszia kezelésére ma használt gyógyszerek csak a betegek egy részében tudják megszüntetni vagy csökkenteni a rohamok számát. Egyes esetekben minimálisan invazív idegsebészeti műtétekhez folyamodnak, amelyek jó eredményeket adnak. Előfordulhat azonban, hogy ezek sem alkalmasak minden beteg számára.

Érdekes módon az izraeli tudósok kezdetben egy tanulmányt terveztek a hosszú távú memória kialakulását befolyásoló mechanizmusok tanulmányozására. A tudósok célja az volt, hogy tanulmányozzák azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek hozzájárulnak a hosszú távú memória kialakulásához, és a hipotalamuszban (az agy egy részében) helyezkednek el. Ennek érdekében a fehérje tanulmányozására összpontosítottak eEF2, amely részt vesz a memória kialakulásának és az idegrendszer új sejtjeinek kialakulásában. A géntechnológiai módszerekkel a tudósoknak sikerült elérniük a fokozott fehérjetermelést, ami az epilepsziás rohamok kialakulásáért felelős idegsejtek aktivitásának megváltozásához vezetett.

Annak tesztelésére, hogy ennek a fehérjének a termelése hogyan befolyásolja az epilepsziás rohamok kialakulását, az egereket két csoportra osztották. Az első csoport génmutációval rendelkezett, és ennek megfelelően intenzíven termelt fehérjét eEF2, a második kontrollcsoportban pedig nem volt semmilyen genetikai változás. Mindkét csoport egereit olyan oldattal fecskendezték be, amely epilepsziás rohamokat okoz. Ez epilepsziás rohamokhoz vezetett a kontrollcsoport egereiben, és a genetikai mutációval rendelkező egereknél nem alakultak ki epilepszia jelei.

A tudósok azonban nem álltak meg itt, és úgy döntöttek, hogy tesztelik a mutáció hatását az örökletes epilepsziában. Ennek érdekében egereket kereszteztek egy génmutációval eEF2 egerekkel, amelyekben az epilepszia kialakulásáért felelős gén volt. A kísérlet eredményei szerint a fehérjemutációval rendelkező egerek nem tapasztaltak epilepsziás rohamokat. A vizsgálat során az egereket különféle motoros, kognitív és viselkedési funkciókat meghatározó szövegeknek tették ki. Mindegyik normális maradt azokban az egerekben, amelyekben ez a fehérje mutációt mutatott.

"A vizsgálat eredményei jobban megértjük a hipotalamuszban zajló gerjesztési és gátlási folyamatokat, amelyek megsértése az idegrendszer különböző patológiáihoz kapcsolódik" - mondja Rosenblum professzor. jobban megértsék az epilepsziás rohamok kialakulásának okát. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy a jövőben új módszereket hozzunk létre a betegség kezelésére.”

Vissza a számhoz

Epilepszia a veleszületett anyagcsere-hibákban gyermekeknél

Szerzők: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Gyermekneurológiai Osztály, Egyetemi Gyermekkórház, Heidelberg, Németország; Robert SURTES, Neurológiai Kutatói Ösztöndíj, Gyermekegészségügyi Intézet, University College London, Egyesült Királyság

Összegzés

Bár a veleszületett anyagcserezavarok elég ritkák ahhoz, hogy epilepszia okának tekintsék, a görcsrohamok az anyagcserezavarok gyakori tünetei. E rendellenességek némelyikében az epilepszia diétával vagy étrend-kiegészítőkkel reagál specifikus kezelésre. Az esetek többségében azonban az ilyen kezelés nem működik, ezért hagyományos antiepileptikus kezelést kell előírni, amely szintén gyakran hatástalan. Ritkán előfordul, hogy a rohamok bizonyos anyagcserezavarokra jellemzőek, és általában nem rögzítik az EEG-n. A diagnózis felállításához figyelembe kell venni más tüneteket és szindrómákat, illetve bizonyos esetekben további vizsgálati módszereket is. Áttekintést adunk a veleszületett anyagcsere-, memória-, mérgezés- és a neurotranszmitter-rendszer zavaraiból eredő epilepszia legfontosabb tüneteiről. Figyelembe vesszük a vitamin-érzékeny epilepsziát és számos más anyagcserezavart is, amelyek patogenezisében valószínűleg hasonlóak, valamint ezek tüneteinek fontosságát a diagnózis és a kezelés szempontjából.

Kulcsszavak

veleszületett anyagcserezavarok, memóriazavarok, neurotranszmitterek, vitamin-érzékeny epilepszia, epilepszia.

A görcsrohamok az újszülöttkorban és gyermekkorban előforduló számos anyagcserezavar gyakori tünete. Néha a rohamok csak addig jelentkeznek, amíg megfelelő kezelést nem írnak elő, vagy akut dekompenzált anyagcserezavar, például hiperammonémia vagy hipoglikémia eredménye. Más esetekben a rohamok a betegség fő megnyilvánulása, és gyógyszerrezisztens epilepsziához vezethetnek, mint például a kreatininhiány és a guanidin-acetát-metiltranszferáz (GAMT) hiányának egyik szindrómájában. Egyes anyagcsere-rendellenességek esetén az epilepszia megelőzhető az egyénileg szabott „metabolikus” kezelés korai megkezdésével, amelyet egyes országokban a fenilketonuriában (PKU) vagy biotinidáz-hiányban szenvedő újszülöttek szűrése után alkalmaznak. Egyes rendellenességek, mint például az 1-es típusú cöliákia aciduria (GA 1) esetén a "metabolikus" terápiát a hagyományos antiepileptikumokkal együtt kell alkalmazni; számos anyagcserezavar esetén azonban az antiepileptikus gyógyszeres monoterápia az egyetlen eszköz a rohamok kiegyenlítésére.

A veleszületett anyagcserezavarok epilepsziája többféleképpen osztályozható. Az egyik helyes lehetőség a patogenetikai mechanizmusok besorolása: a rohamok oka lehet az energiafelhasználás hiánya, mérgezés, memóriazavar, a neurotranszmitter rendszerek károsodása gerjesztés vagy gátlás hiányával, vagy összefüggésbe hozható az agyi fejlődési rendellenességekkel. edények (1. táblázat). Más osztályozások figyelembe veszik a klinikai megnyilvánulásokat, különös hangsúlyt fektetve a rohamszemiotikára, az epilepsziás szindrómákra és azok EEG-re vonatkozó megnyilvánulásaira (2. táblázat), vagy arra az életkorra, amelyben a betegség kialakult (3. táblázat). Az ilyen típusú epilepsziák elrendelése azt jelenti, hogy azonosítani kell azokat, amelyek ugyanolyan kezelésre alkalmasak és nem alkalmazhatók, mint az anyagcserezavarok (4. táblázat). Ebben az áttekintésben a patogenezisre és a diagnózisban és a kezelésben betöltött szerepére összpontosítunk.

Epilepszia az energia-anyagcsere veleszületett rendellenességei miatt

Mitokondriális rendellenességek

A mitokondriális rendellenességek gyakran együtt fordulnak elő epilepsziával, bár e téren kevés a végleges adat, csak néhány publikáció található a témában. Újszülöttkorban és gyermekkorban az összes mitokondriális rendellenesség 20-60%-ában észlelnek epilepsziát. A Leig-szindrómás általános alcsoportban az összes beteg felében észlelnek epilepsziát. Tapasztalataink szerint az epilepszia korai kezdetű, súlyos pszichomotoros retardációval járó, enyhébb betegségekben ritkábban előforduló, gyakori betegség, amelyben az MRI-n túlnyomórészt fehér zárványok láthatók. Minden roham klinikailag manifesztálódik.

A megzavart légzési lánc fő biokémiai utódja, az ATP termelődésének csökkenése instabil membránpotenciálhoz és az idegrendszer görcsös készenlétéhez vezethet, mivel a neuronok mintegy 40%-a igényel Na-K-ATPázt az ATP-termelés folyamatában. és a membránpotenciál fenntartása érdekében. A mitokondriális DNS (mtDNS) egyik mutációja mioklónusos epilepsziát okoz intermittáló vörös hullámokkal (MEPLE), amely károsodott kalcium-anyagcserével, ami fokozott rohamkészséghez vezet. Egy másik, jelenleg tárgyalt lehetséges mechanizmus kimutatta a mitokondriális glutamát jelentőségét a korai myoclonus encephalopathia (EME) előidézésében, aminek oka lehet a serkentő neurotranszmitterek egyensúlyhiánya is. Az egyik első leírandó mitokondriális rendellenesség, a MEPKV, a lizin mitokondriális tRNS-ében bekövetkező mutációnak köszönhető, amely a második évtizedben vagy később progresszív myoklonus epilepsziaként jelentkezik, tipikus EEG-változásokkal, nagy amplitúdójú szomatoszenzoros potenciálokkal és fényérzékenységgel. Klinikailag a betegeknek agykérgi mioklonuszai, valamint más típusú görcsrohamai vannak. Egy másik mitokondriális rendellenesség, amelyet a leucin mitokondriális tRNS mutációja, a mitokondriális encephalopathia tejsavas acidózissal és stroke-szerű epizódokkal (MELIE) okoz, szintén gyakran vezet görcsrohamokhoz, különösen akut stroke-szerű epizódok során, amikor gócos rohamok lépnek fel az érintett területeken. cortex (1. ábra), ami fokális epistatushoz vezet. Ez a kifejezett epilepsziás aktivitás felelős a károsodások terjedéséért is, amely egyes akut epizódokban megfigyelhető.

A mitokondriális encephalopathia újszülött korban vagy gyermekkorban történő megjelenésével gyakoriak a myoklonusos rohamok, néha ritka, egyedi klinikai megnyilvánulásokkal (szemhéjremegéssel) és súlyos mentális retardációval. Az EEG-minták a szupresszív kitörésektől a szabálytalan polispike hullám paroxizmusokig terjednek a myoclonus során. Azonban más típusú rohamok is előfordulhatnak, például tónusos, tónusos-klónusos, részleges, hipo- és hipermotoros rohamok vagy infantilis görcsök. Egy tanulmány kimutatta, hogy a csecsemőkori görcsökben szenvedő gyermekek 8%-ának volt mitokondriális rendellenessége. Epistatust is megfigyeltek görcsrohamokkal vagy anélkül. A hosszú távú részleges epilepszia, például a fokális epilepszia gyakori az Alpers-kórban, amelynek néhány esete a mitokondriális DNS polimeráz-gamma mutációjának köszönhető, amelyet a mitokondriális kimerülés okoz. Az Alpers-kórt gyanítani kell az ilyen tünetben szenvedő gyermekeknél, és meg kell különböztetni a Ramussen-féle agyvelőgyulladástól.

A nem görcsös orrvérzés vagy a hypoarrhythmia kialakulása fokozatosan kialakuló demenciához vezethet, amely összetéveszthető az alapbetegség változatlan és kezelhetetlen progressziójával, de kezelni kell.

Kreatin anyagcsere zavarok

A kreatin-anyagcsere-rendellenességek három különböző rendellenességet foglalnak magukban: a kreatin agyba történő szállításának károsodása a kapcsolt kreatintranszporter hibája miatt, a kreatinszintézis károsodása a GAMT (guanidin-acetát-metiltranszferáz) és az AGAT (arginin-glicin-amidin-transzferáz) hibái miatt. Csak a GAMT-hiány jár következetesen az epilepsziával, amely ellenáll a hagyományos kezelésnek (2. ábra). A kreatin-kiegészítők felírása gyakran javulást eredményez. Egyes betegeknél azonban a guanidinoacetát toxikus összetevőinek csökkentése az arginin és az ornitint tartalmazó kiegészítők alkalmazásának korlátozásával lehetővé tette az epilepszia kontrollálását. Ezenkívül a megelőző kezelés lehetővé teszi a neurológiai tünetek kialakulásának megelőzését. Sokféle roham létezik, sokfélék. Az újszülötteket West-szindróma jellemzi atipikus hiányokkal, asztatikus és generalizált tónusos-klónusos rohamokkal, majd általános generalizációval. Az ilyen leletek még felnőtt betegeknél is normálisak lehetnek, de egyes betegeknél a bazális ganglionok kóros jelét észlelik. A GAMT-hiány diagnózisa megkérdőjelezhető lehet, ha biokémiailag kimutatjuk a guanidin-összetevők fokozott vizeletürítését; mindhárom rendellenesség megengedett, ha az agy proton mágneses rezonancia spektroszkópiája vagy az SMPS szabad kreatin vagy kreatin-foszfát hiányát tárja fel.

GLUT-1 hiány

A véren keresztül az agyba történő glükóztranszport megsértését a glükóz transzporter 1 (GLUT-1) domináns génjének mutációja okozza. A mutáció általában de novo fordul elő, bár néhány családban autoszomális domináns öröklődést is leírtak. A gyógyszerrezisztens epilepszia klinikai megnyilvánulásai az első életévben kezdődnek, és kiegészülnek a mikrokefália és az értelmi károsodás kialakulásával. Az ataxia gyakori lelet, és mozgászavarok, például dystonia is előfordulnak. A tünetek gyorsan fejlődhetnek, az EEG fokozott generalizált vagy lokalizált epileptiform elváltozásokat mutathat, amelyek étkezés után visszafejlődnek. Az agyi képalkotás normális. Ezt a diagnózist gyanítani kell, ha alacsony vércukorszintet találnak (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikémia

A hipoglikémia gyakori és könnyen korrigálható anyagcserezavar, amely görcsrohamokhoz vezet, ezért minden görcsrohamban szenvedő betegnél ki kell zárni. A hipoglikémia okozta elhúzódó görcsrohamok hippocampalis szklerózist és ezt követően parietális lebeny epilepsziát okozhatnak; újszülötteknél a halántéklebeny elváltozása dominál. A hipoglikémia bizonyos anyagcsere-betegségeket is okozhat, például a glükoneogenezis hibáit, ezért további vizsgálatokra van szükség. Minden hipoglikémiás gyermeknek vércukorszintet, béta-hidroxi-butirátot, aminosavakat, acilkarnitint, ammóniumot, inzulint, növekedési hormont, kortizolt, agyi ketontesteket és szerves savakat kell vizsgálni.

Az idegrendszer működési zavara, amelyet memóriazavar okoz

Számos memóriazavar társul az epilepsziához, és nehéz kezelni. Az epilepszia a Tay-Sachs-kór vezető tünete myoclonusszal, atipikus abszansz rohamokkal és motoros rohamokkal.

Az 1-es típusú szialidózis progresszív myoclonus epilepszia kialakulásához vezet, jellegzetes tünete a "cseresznyegödör" retinális tünete. Különféle neuronális szeroid lipofuscinózisokkal (NSL, Batten-kór) a legtöbb esetben epilepszia fordul elő. A csecsemőkori formákban (NSL-1) a rohamok az első életévben kezdődnek és érnek véget, és mioklónusos, atópiás és tónusos-klónusos rohamként nyilvánulnak meg. Az EEG korai mély depressziót rögzít. A diagnózist a gyorsan progresszív demencia és az epilepszia megjelenése után szinte azonnal mozgászavar-komplexum kialakulása igazolja. Az MRI az NSL-ben a kéreg, a kisagy és a fehérállomány sorvadását, valamint a fehérállományból származó másodlagos patológiás jelet tárja fel (3. ábra). Az elektroretinogramok nagyon ritkák, és a kiváltott potenciálok gyorsan eltűnnek. Az enyhébb változatai hasonlóak a betegség késői, fiatalkori formáihoz.

A késői infantilis formák (LTS-2) klinikai megnyilvánulásai általában a második életévben jelentkeznek. A beszédfunkció átmeneti lelassulása alakul ki, de a rohamok kialakulása további kutatásokra késztet. A rohamok lehetnek generalizáltak, tónusos-klónusosak, atonikusak és mioklónusosak; gyermekeknél lehet myoclonus-asztatikus epilepszia klinikája. Az EEG lassú fotostimuláció mellett tüskéket mutat (4. ábra). Felfedik a nagy amplitúdójú potenciálokat vizuálisan kiváltott és szomatoszenzoros válaszokkal. A rohamok gyakran ellenállnak a kezelésnek. Korai klinikai diagnosztikai tünet az aktív myoclonus jelenléte, amely összetéveszthető cerebelláris ataxiával.

A HSL-1 és HSL-2 diagnózisa jelenleg olyan enzimek aktivitásának meghatározásán alapul, mint a palmiteil-protein-tioészteráz (HSL-1) vagy a tripeptidil-peptidáz (NSL-2) vércseppekben vagy leukocitákban, illetve génmutációs vizsgálatokban. NSL-1, NSL-2 és késői infantilis változatokban SLN-5, SLN-6, SLN-8). A juvenilis forma (NSL-3) epilepszia kialakulását is okozza, bár nem azonnal alakul ki, és nem tartozik a korai klinikai tünetek közé.

Mérgező hatások

Karbamid ciklus zavar

A hiperammonémia korai kialakulása során, a mély kóma kialakulása előtt gyakran alakulnak ki görcsrohamok, különösen újszülötteknél. Jó metabolikus kontroll mellett az epilepszia ritka tünet ezekben a rendellenességekben.

Aminosav anyagcsere zavarok

Kezeletlen fenilketonuria esetén az epilepszia a betegek körülbelül egynegyedében vagy felében alakul ki. A West-szindróma a hypsarrhythmiával és infantilis rohamokkal az újszülötteknél a leggyakoribb szindróma, amely tüneti terápiával teljesen visszafejlődik. A rohamokat juharszirup-betegség kísérheti az újszülöttkori időszakban; az EEG "gerincszerű" ritmust mutat, hasonlóan az agy központi régióiban tapasztalható ritmushoz. A megfelelő étrend kijelölésével az epilepszia nem alakul ki. Néhány ritka aminosav-anyagcsere-zavar esetén az epilepszia lehet az egyik fő tünet.

A szerves savak anyagcserezavarai

Különféle szerves aciduriák görcsrohamokhoz vagy akut dekompenzációs epizódokhoz vezethetnek. A legfontosabbak a metilmalon-acidémia és a propion-acidémia. Megfelelő kezelés mellett a rohamok ritkák, és tartós agykárosodást tükröznek. Az 1-es típusú glutaric aciduriában akut esetben rohamok alakulhatnak ki, amelyek a megfelelő kezelés megkezdése után megszűnnek. A 2-metil-3-hidroxi-butirát-CoA-dehidrogenáz-hiányban, amelyet a közelmúltban a brachiocephalic elhízásért és az izoleucin anyagcserezavarért felelős sav veleszületett rendellenességeként írtak le, gyakori a súlyos epilepszia.

Purin és pirimidin anyagcserezavarok

Az adenil-szukcinát hiánya esetén, amelynek de novo hatása indukálja a purinszintézist, az epilepszia gyakran az élet első évében vagy az újszülött korban alakul ki. A betegek emellett súlyos pszichomotoros rendellenességeket és autizmust mutatnak. A módosított Bratton-Marshall tesztet használják a vizelet vizsgálatára. Erre a betegségre nincs megfelelő kezelés, ezért a prognózis a legtöbb esetben rossz. A dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek felében görcsrohamok is kialakulnak.

A neurotranszmitter rendszer rendellenességei

Nem ketotikus hiperglikémia

A glicin elégtelen emésztésének ez a rendellenessége jellemzően az újszülött korai szakaszában jelentkezik letargiával, hipotenzióval, csuklással (amely születés előtt jelentkezik), oftalmoplegiával és autonóm zavarokkal. A kóma súlyosbodásával apnoe és gyakori fokális myoklonus görcsös rángások alakulnak ki. A következő 5 hónapban (általában több mint 3 hónapban) súlyos, nehezen kezelhető epilepszia alakul ki myoklonusos rohamokkal, a legtöbb esetben csecsemőkori görcsökkel vagy részleges motoros rohamokkal. A súlyos mentális retardáció és a tetraplegia kialakulása is bizonyított. Az első napokban, hetekben az EEG normál háttéraktivitást mutat, de megjelennek az epilepsziás akut hullámok (ún. depressziós villanások) területei, majd nagy amplitúdójú lassú aktivitás, majd ha az újszülött életben marad, 3 hónapig hypsarrhythmia. A diagnózis az összes testnedvben és az agy-gerincvelői folyadékban magas glicinkoncentráción alapul (> 0,08), amit a máj glicin lebontó rendszerének csökkent aktivitása igazol. Az MRI a corpus callosum normális képét vagy agenesisét vagy hypoplasiáját mutathatja. A glicin a neurotranszmitterek egyik fő inhibitora az agyban és a gerincvelőben. Az agy és a gerincvelő struktúráinak túlzott gátlása az első tünetek megjelenését adja a betegség klinikáján. A glicin azonban az exotoxikus NMDA glutamát receptor társantagonistája is lehet. Fiziológiás körülmények között a koantagonista nem helyezkedik el teljesen az NMDA receptoron, és megkötése előfeltétele annak, hogy az ion áthaladjon a receptoron. Feltételezik, hogy a felesleges glicin telíti az NMDA-receptor koantagonista-kötő helyét, ami a neurotranszmisszió túlzott gerjesztését és posztszinaptikus toxicitást okoz. A túlműködő NMDA receptor serkentő toxikus hatása nyilvánvalóan az epilepszia és részben a tetraplegia és a mentális retardáció oka. Speciális kezelés nem tanácsos, bár a glicinszint nátrium-benzoáttal történő csökkentése biztosítja a túlélést. Egyes betegek NMDA-antagonisták terápiás vizsgálatait mutatták be néhány EEG-lelet és gyakori görcsrohamok mellett. A túlélő betegek súlyos epilepsziáját általában hagyományos antiepileptikumokkal kezelik. A valproinsavat elméletileg nem használják, mivel gátolja a máj glicin lebontó rendszerét.

GABA anyagcsere zavarok

A GABA-transzamináz-hiány meglehetősen ritka patológia, mindössze 3 betegnél írták le. A rohamokat születéstől kezdve észlelik. A GABA szintje a CSF-ben és a plazmában nő. Csak 2 beteg élte túl a felnőttkort. Egyelőre nincs kezelési rend erre a betegségre. A szukcinát-szemialdehid-dehidrogenáz hiánya súlyos mentális retardációt okoz. A betegek közel felénél epilepszia és egyéb neurológiai tünetek, többnyire ataxia alakul ki. Biokémiai jel a 4-hidroxi-butirát felhalmozódása a testnedvekben. A GABA transzaminázt visszafordíthatatlanul gátoló vagabatrin epilepszia elleni gyógyszer sok betegnél hatásos, de egyeseknél ronthatja az állapotot.

Malformációk az agyban

A peroxiszomális rendellenességek közül a súlyos Zellweger-szindrómát az agykéreg fejlődési rendellenességei jellemzik. Gyakori a frontális és opercularis régió polymicrogyria, és esetenként pachygyria is előfordul. Jellemzőek a veleszületett ciszták a caudothalamikus csomókban (5. ábra). A Zellweger-szindrómában az epilepszia jellemzően részleges motoros rohamokat foglal magában, amelyek standard antiepileptikumokkal kezelhetők, és jelzik, hogy az agy melyik területén van jelen a malformáció. Az O-glikoziláció megsértése (Walker-Warburg-szindróma, szemizmok, agyi betegség, Fukuyama-izomdystrophia) agyi rendellenességekhez vezet, beleértve a lissencephaliát is (6. ábra). A betegeknek gyakran vannak olyan görcsrohamai, amelyeket nem lehet kezelni. Az EEG abnormális béta aktivitást mutat.

Vitaminfüggő epilepszia

Piridoxin-függő epilepszia és piridox(am)infoszfát-oxigenáz-hiány

A piridoxin-dependens epilepszia jelensége 1954 óta ismert, de molekuláris alapjait még tisztázni kellett. Úgy tűnik, hogy ennek a betegségnek a metabolikus markere a plazma és a CSF pipekolsav, amely a piridoxin beadása előtt növekedett, és a kezelés során csökkent, bár még mindig nem érte el a normális szintet. Néhány családban a genetika tanulmányozásakor egy láncot azonosítottak, amely magában foglalja az 5q-31 kromoszómát.

A piridoxin-dependens epilepszia osztályozásában megkülönböztetik a tipikus, korai, az élet első napjaiban jelentkező és az atipikus, késői, 34 éves korig jelentkező epilepsziát. Korai megjelenés esetén a terhesség 20. hetében előfordulhatnak prenatális görcsrohamok. Gyakran előfordul (az esetek 1/3-ában) újszülöttkori encephalopathia fokozott szorongással, ingerlékenységgel és külső ingerekre való érzékenységgel. Szisztémás érintettség kísérheti, mint például légzési distressz szindróma, hányinger, hasi zavarok és metabolikus acidózis. Sok roham az élet első napjaiban kezdődik, és nem alkalmazható standard kezelésre. Előfordulhatnak olyan strukturális agyi rendellenességek, mint a hátsó corpus callosum hypoplasia, agyi hypoplasia vagy hydrocephalus, és egyéb rendellenességek, például vérzések vagy az agy fehérállományának szerves elváltozásai. Tiszta (legfeljebb percekig terjedő) reakciót határoznak meg a görcsös aktivitás megszűnése formájában 100 mg piridoxin intravénás beadásakor. A piridoxin-függő epilepsziában szenvedő újszülöttek 20%-ánál azonban az első adag piridoxin depressziót okozhat: az újszülöttek hipotóniás állapotba kerülnek és több órát alszanak, ritkábban alakul ki apnoe, szív- és érrendszeri diszfunkció és izoelektromos kép az EEG-n. A piridoxin első adagja miatti agyi depresszió gyakrabban fordul elő, ha görcsoldó szereket kapnak újszülöttek.

Éppen ellenkezőleg, a késői kezdetű piridoxin-függő epilepszia, encephalopathia és strukturális agyi rendellenességek nem alakulnak ki. A 3 évesnél idősebb gyermekeknél a rohamok bármely életévben kialakulnak. Gyakran lázas állapotok összefüggésében alakulnak ki, és orrvérzéssé alakulhatnak át. Általában az epilepszia elleni szerek pozitív hatást fejtenek ki, de akkor is nehéz lesz ezeket a rohamokat kordában tartani. A piridoxin napi 100 mg-os per os adagban biztosítja a görcsös aktivitás megszűnését 2 napig. Késői kezdetű piridoxin-függő epilepszia esetén agyi depresszió nem figyelhető meg.

Jelenleg a piridoxin-függő epilepszia diagnózisának egyetlen megerősítése a rohamok megszűnése piridoxin kinevezésével. A kezelés élethosszig tartó, a piridoxin napi adagja 15-500 mg/kg. A piridoxin-függő epilepszia állandó tünete a tanulási nehézségek, különösen a nyelvtanulás során. A kezelés több hónapos vagy éves megszakítása súlyos mozgászavarokat, tanulási nehézségeket, érzékszervi zavarokat okoz. Minden görcsrohamban szenvedő újszülöttnek, még diagnosztizált perinatális asphyxia vagy szepszis esetén is, piridoxint kell felírni.

A piridox(am)infoszfát-oxidáz (PPO) katalizálja a piridoxin-foszfát átalakulását aktív kofaktorrá, a piridoxál-foszfáttá. A PFO-hiány a korai kezdetű piridoxin-hiányos epilepsziához hasonló újszülöttkori rohamokat okoz, de ezek piridoxinnal nem kezelhetők, hanem piridoxál-foszfáttal kezelik napi 10-50 mg/kg dózisban. A piridoxál-foszfát különböző enzimek kofaktora a neurotranszmitterek szintézisében, valamint a treonin és a glicin lebontásában. A betegség biokémiai markere a homovanillinsav és az 5-hidroxi-indol-acetát (a dopamin és szerotonin bomlásterméke) koncentrációjának csökkenése, valamint a 3-metoxitirozin, glicin és treonin koncentrációjának emelkedése a cerebrospinális folyadékban. A PFO-hiány kezelésének prognózisa nem tisztázott. Feltételezhető, hogy ha nem kezelik, halál következik be.

Folsavfüggő rohamok

Ez egy ritka betegség, amelyet folsavval kezelnek. Ennek a patológiának a molekuláris alapja nem világos. A liquorban eddig minden esetben azonosítatlan anyagot találtak. A folsavfüggő epilepsziában szenvedő újszülötteknek próba folsavra van szükségük, ha a piridoxin és a piridoxál-foszfát nem sikerül.

Biotinidáz és holokarboxiláz szintáz hiány

A biotinidáz különféle karboxilázok kofaktora. Különféle metabolitok halmozódnak fel a vizeletben, és gyakran tejsavas acidózis alakul ki. A biotinidáz hiánya esetén a biotin anyagcsere endogén rendellenességei alakulnak ki. Az epilepszia általában 3-4 hónapos kor után kezdődik, és gyakoriak a csecsemőkori görcsök, a látóideg sorvadása és a halláskárosodás. A diagnózis kulcsa az alopecia és a dermatitis jelenléte. A támadásokat általában 5-20 mg / nap biotin kinevezésével állítják le. Holokarboxiláz szintáz hiány esetén a tünetek az újszülött korban jelentkeznek. A rohamok csak a betegek 25-50% -ánál figyelhetők meg. A biotin hatásos a fent leírt dózisban, bár egyes gyermekeknél nagyobb adagokra lehet szükség.

Vegyes jogsértések

Molibdén kofaktor és szulfitoxidáz hiány

Ezek a ritka veleszületett anyagcsere-hibák általában az újszülött korban jelentkeznek encephalopathiával, kezelhetetlen (gyakran myoklonusos) görcsrohamokkal és a lencse elmozdulásával. Az MRI cisztákat tár fel az agy fehérállományában és súlyos sorvadást. A fényszűrő teszt egy egyszerű teszt szulfitcsíkokkal, amelyeket frissen gyűjtött vizeletmintába csepegtetünk. A fibroblasztok különféle enzimekben hiányosak. Erre a patológiára még nincsenek kezelési rendek.

Menkes-betegség

Az ilyen recesszív X-defektusban szenvedő gyermekek mindig epilepsziában szenvednek, gyakran kezelésre rezisztens infantilis görcsökkel. A diagnózist a vérszérum alacsony réz- és ceruloplazminszintjének kimutatása erősíti meg. A réz hisztidinát szubkután beadásának kijelölése a rohamok megszűnését és a betegség kialakulásának leállítását okozhatja.

Szerin bioszintézis hiánya

A szerin bioszintézisét két enzim hiánya rontja: a 3-foszfát-glicerát-dehidrogenáz és a 3-foszfoszerin-foszfatáz. Ennek a patológiának csak egy esetét írták le az idősebb korosztályban. Általában ez egy meglehetősen ritka betegség. Az ilyen patológiában szenvedő gyermekek mikrokefáliával születnek. Az első életévben rohamok alakulnak ki, gyakrabban West-szindróma. A rohamok visszafejlődnek, ha szerint tartalmazó kiegészítőket írnak fel per os. A helyes diagnózis kulcsa az alacsony szerinszint kimutatása a CSF-ben. Az MRI fehérállomány atrófiát és demyelinizációt tár fel.

A glikozilációs folyamat (CNG) veleszületett rendellenességei

Az 1a típusú CNH-ban (foszfomanmutáz-hiány) szenvedő gyermekeknél az epilepszia ritka, néha csak akut stroke-szerű epizódok formájában. Mindazonáltal ez egy gyakori szindróma az 1-es típusú CNH-ban.Az 1-es típusú CNH más altípusaiban szenvedő betegeket is leírtak izolált rohamok esetén. A rohamok klinikai képe alcsoportonként változó. A standard antiepileptikumokkal történő kezelést a rohamok klinikai képétől függően végzik. A diagnózis felállítása a transzferrin izoelektromos fókuszálása alapján történik, amely a nem meghatározott epilepsziás és mentális retardációban szenvedő gyermekek komplex vizsgálatában szerepel.

Az agy ingerlékenységének veleszületett rendellenességei

A veleszületett anyagcserezavarok fogalma az, hogy ez a név az anyagok sejtmembránokon keresztüli áramlásának megsértését jelenti. A neuronális ingerlékenység a membránpotenciál megjelenésével ér véget, amelyet egy energiafüggő ionpumpa (Na-K-ATPáz és K/Cl-transzporter) tart fenn, és a fehérjecsatornákon keresztüli ionáramlás modulál. Folyamatosan zártak és nyitottak (és így lehetővé teszik az ionok áramlását a membránon) válaszul a ligandumok (például a neurotranszmitterek) működésére vagy a membránpotenciál változásaira. Az ioncsatornák genetikai hibái különböző epilepsziás szindrómák okai lehetnek. Így bizonyos esetekben, például anyagcserezavarok következtében, primer epilepszia alakulhat ki.

A Na-K-ATPáz 1 alfa-2 alegységének genetikai hibái az egyik oka a családi migrációs hemiplegiának gyermekeknél. Mindkét esetben magas az epilepszia valószínűsége. Az egyik család megpróbálta kideríteni, hogy a családi görcsök elszigetelt betegség-e, vagy vándorló hemiplegiával járnak. A K/Cl transzporter 3 genetikai hibái az Andermann-szindróma (Charlevox-kór, vagy a corpus callosum agenesise perifériás neuropátiával kombinálva) egyik oka. Ezzel a betegséggel gyakran epilepszia is kialakul.

A kapuzott ioncsatorna ligandum rendellenességei episzindrómával is megjelenhetnek. A neuronális nikotin-acetilkolin receptorok (alfa-4 vagy béta-2 alegységek) genetikai hibái az autoszomális domináns frontális epilepszia egyik oka. A GABA-A receptor alfa-1 alegységének örökletes hibái a juvenilis myoclonus epilepszia egyik oka. Ennek a receptornak a gamma-2 alegységének génkódjának mutációi generalizált epilepsziás lázas és görcsrohamokat (GEFS+), újszülöttkori súlyos myoclonus epilepsziát (SMEN) és hiányos rohamokat okoznak gyermekeknél.

Egyéb veleszületett csatornabetegségek is megjelenhetnek episzindrómákkal. A feszültségfüggő káliumcsatornák hibái a családi újszülöttkori görcsök egyik oka. A feszültségfüggő kloridcsatornák zavarai a juvenilis abszansz rohamok, a juvenilis myoclonus epilepszia és a grand-mal rohamokkal járó generalizált epilepszia egyik oka. A feszültségfüggő agyi káliumcsatornák különböző alfa-alegységeit kódoló gének mutációi újszülöttkori infantilis görcsöket (II. típusú alfa alegység), GEPS+-t és TMEN-t okoznak. Mivel a HEPS+ és a TMEN allél rendellenességek két különböző lókuszban, és az epilepszia mindkét formája előfordulhat ugyanannak a családnak a tagjaiban, a TMEN a HEPS+ epilepszia spektrum legsúlyosabb fenotípusa.

Következtetés

A veleszületett anyagcserezavarok ritkán nyilvánulnak meg epilepsziával. Az epilepsziás szindróma azonban gyakran más anyagcserezavarokra is jellemző. Milyen betegeknek van szükségük szűrővizsgálatra és milyen anyagcserezavarok esetén? A válasz erre a kérdésre természetesen nem egyszerű. Anyagcsere-rendellenességekre kell gyanakodni, ha az epilepszia a szokásos kezelésre rezisztens, és olyan tünetek jelentkeznek, mint a mentális retardáció és mozgászavarok. Esetenként a betegvizsgálatok eredményei egy adott anyagcsere-rendellenességre jellemzőek, például a mitokondriális rendellenességek tipikus MRI-képe. Ha az első roham a beteg felnőtt korában jelentkezik, az anyagcserezavarok spektruma szűkebb, mint a gyermekeknél.

Gyermekeknél életkortól függően bizonyos diagnosztikai módszereket alkalmaznak. Az újszülött korban mindenkinek piridoxin- vagy piridoxál-foszfátot kell adni diagnosztikai célból, még akkor is, ha a roham szepszis vagy perinatális asphyxia miatt van. Ha a rohamok nem reagálnak a szokásos antiepileptikumokra, folsavat kell kipróbálni. Veleszületett myoclonus encephalopathia jelenlétében gyakran feltételeznek veleszületett anyagcserezavart, bár néha nem lehet tisztázni annak természetét. További vizsgálatokat írnak elő, ha az étkezés előtti EEG-n romlást (GLUT-1-hiány), mozgászavart (kreatinhiány), bőr- és hajelváltozást (Menkes-kór és biotinidáz-hiány), diszmorfológiai tüneteket (Zelweger-szindróma), egyéb rendellenességek (mitokondriális betegségek). Részleges epilepsziában (kivéve, ha Ramussen-szindrómás) és antiepilepsziás gyógyszer-rezisztens epilepsziában szenvedő betegeket meg kell vizsgálni a mitokondriális rendellenességek, különösen a mitokondriális DNS kimerülése szempontjából, ami gyakori az Alpers-kórban. Az alapvető metabolikus vizsgálatoknak tartalmazniuk kell olyan vizsgálatokat, mint a szérum és a liquor glükózszintje, a vér és a liquor laktátja, az ammónium- és aminosavszintek, valamint a húgysavszintek.

A görcsrohamokkal küzdő beteg anyagcserezavarának diagnosztizálása lehetővé teszi a megfelelő kezelés kiválasztását és ezáltal a beteg állapotának javítását. Gyakran mindennek ellenére antiepileptikumokat is fel kell írni. Ha nem lehetséges specifikus kezelést előírni, nem specifikus antiepileptikumokat írnak fel; a rohamok egyes változataiban a valproinsav kivételével bármely antiepileptikum felírása tanácsos. Nem alkalmazzák mitokondriális rendellenességek, karbamidciklus zavarai esetén, és sok más anyagcsere-rendellenesség esetén is óvatosan írják elő. A diagnózis tisztázása nemcsak a kezelés taktikájának meghatározásában segít, hanem lehetővé teszi a beteg családtagjainak elmondását is, mi a legfontosabb a beteg állapotának megváltoztatásában.

Bibliográfia

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glycin encephalopathia (nem ketotikus hiperglikémia): áttekintés és frissítés // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. Zellweger-szindróma MR // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. A piridoxinfüggő és piridoxinra reagáló rohamok epidemiológiája az Egyesült Királyságban // Arch. Dis. Child., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Piridoxin-függő rohamok: demográfiai, klinikai, MRI és pszichometriai jellemzők, valamint a dózis hatása az intelligencia hányadosára // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Jóindulatú familiáris újszülött-csecsemőkori rohamok: egy új nátrium-csatorna-kór jellemzése // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinikai és laboratóriumi eredmények újszülöttkori epilepsziás encephalopathiában szenvedő ikreknél, amelyek utánozzák az aromás L-aminosav-dekarboxiláz hiányát // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Kalcium jelátviteli hiba a mitokondriális DNS patogenezisében, öröklött oxidatív foszforilációs hiány // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autoszomális domináns glut-1-hiány szindróma és családi epilepszia // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Az adenil-szukcinát liáz hiányának szűrése: klinikai, biokémiai és molekuláris eredmények négy betegnél // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Pórusmutáció egy új KQT-szerű káliumcsatorna génben egy idiopátiás epilepsziás családban // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. A de novo SCN1A mutációk a csecsemőkori súlyos myoklonus epilepszia fő okai // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Az SCN1A nátrium-csatorna gén de novo mutációi súlyos csecsemőkori myoclonus epilepsziát okoznak // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Újszülöttkori epilepsziás encephalopathia // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biotinidáz-hiány: korai neurológiai bemutatás // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Haladás a Batten-kór vagy a neuronális ceroid lipofuscinosis neurobiológiájának megértésében // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. A piridoxin-dependens epilepszia génje az 5q31 kromoszómára térképeződik // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. A GABRA1 mutációja a juvenilis myoklonus epilepszia autoszomális domináns formájában // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. A mitokondriális encephalomyopathiák előfordulása gyermekkorban: klinikai jellemzők és morfológiai, biokémiai és DNS-rendellenességek // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. A nikotinreceptor béta 2 alegysége mutáns az éjszakai homloklebeny epilepsziában // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Szerinhiányos szindrómák // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Örökletes motoros és szenzoros neuropátia a corpus callosutn agenesisével // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. A neuronális nátriumcsatornát kódoló SCN1A mutációi két családban GEFS+2-vel // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilis hepatocerebrális szindrómák, amelyek a mitokondriális DNS polimeráz mutációihoz kapcsolódnakgA // Agy, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. A piridoxin-függő rohamok atipikus megjelenései: a kezelhetetlen epilepszia kezelhető oka csecsemőknél // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glikozilációs hibák: új mechanizmus az izomdisztrófiához? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin és újabb beavatkozások a borostyánkősav szemialdehid-dehidrogenáz hiányában // Ann Neurol, 2003; 54 (6. melléklet): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Az Ic típusú glikozilációs veleszületett rendellenesség klinikai és biokémiai jellemzői, az első felismert endoplazmatikus retikulum defektus az N-glikán szintézisben // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. A nagy dózisú benzoát és a dextrometorfán hosszú távú alkalmazása nem ketotikus hiperglikémia kezelésére // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. A GABA(A)-receptor γ2 alegységének csonkítása generalizált epilepsziában szenvedő családban, lázrohamokkal plusz // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. A feszültségfüggő kloridcsatornát kódoló CLCN2 mutációi idiopátiás generalizált epilepsziákkal járnak // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. A K-CI kotranszporter KCC3 mutáns a corpus callosum agenesisével összefüggő súlyos perifériás neuropátiában // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Piridoxin-függőség: jelentés egy olyan esetről, amikor egy piridoxin által kontrollált csecsemőben kezelhetetlen görcsök fordultak elő // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronális túlingerlékenység a MELAS-szindróma stroke-szerű epizódjaiban // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginin: gly-cin amidinotranszferáz hiány: a kreatin metabolizmus harmadik veleszületett hibája emberekben // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. A gamma-amino-vajsav, a glicin és a szerin genetikai rendellenességei, mint az epilepszia okai // J Child Neurol, 2002; 17 (3. melléklet): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower előadás. A glikoziláció veleszületett rendellenességei (CDC): minden benne van! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetát (valproát) és glicin metabolizmus // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1-hiány: a barbiturátok in vitro potencírozzák a haploinsufficienciát // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. A mitokondriumok szerepe az epileptogenezisben // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Piridoxál-foszfátra reagáló epilepszia piridoxin-rezisztenciával // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproát nem ketotikus hiperglikémiában // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. A palmitoil-protein tioészteráz gén (PPT; CLN1) mutációi, amelyek juvenilis neuronális ceroid lipofuscinózist okoznak szemcsés ozmiofil lerakódásokkal // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Károsodott mitochon-driális glutamát transzport autoszomális recesszív újszülött myoklonus epilepsziában // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Alp-ers szindrómával és mitokondriális DNS-kimerüléssel kapcsolatos POLC mutációk // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. A borostyánkősav szemialdehid-dehidrogenáz hiányának klinikai spektruma // Neurology, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with Pyridoxine-dependent epilepsy // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leigh-szindróma: klinikai jellemzők és biokémiai és DNS-rendellenességek // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Görcsök határozott és valószínű mitokondriális betegségben szenvedő gyermekeknél // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. A biotinidáz-hiányhoz kapcsolódó rohamok jellemzése // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X-kapcsolt kreatin-transzporter gén (SLC6A8) hiba: új kreatin-hiányos szindróma // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Kreatin hiánya az izmokban és az agyban GAMT-hiányban szenvedő felnőtteknél // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. A guanidinoacetát metiltranszferáz hiányának kezelésének javítása: a guanidinoecetsav csökkentése a testfolyadékokban arginin restrikcióval és ornitin kiegészítéssel // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. A vér-agy gát hexózhordozó haploinsufficienciája által okozott GLUT-1-hiányszindróma // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilis spasms and Menkes-kór // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Egy új káliumcsatorna-gén, a KCNQ2, mutálódik újszülöttek öröklött epilepsziájában // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Súlyos csecsemőkori myoclonus epilepszia: a GEFS+ kiterjesztett spektruma? // Epilepszia, 2001; 42:837-44.

58. Tehát N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Myoclonus epilepszia és rongyos-vörös rostok (MERRF). 2. Elektrofiziológiai vizsgálatok és összehasonlítás más progresszív myoclonus epilepsziákkal // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. A neuronális nikotin-acetilkolin-receptor alfa 4 alegységének missense mutációja autoszomális domináns éjszakai frontális lebeny epilepsziával társul // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Váltakozó gyermekkori hemiplegia vagy családi hemiplegia migrén? Egy új ATP1A2 mutáció // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. peroxiszómális epilepszia. Betegségek // Epilepszia, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Egyedülálló EGK-minta (fésűszerű ritmus) újszülöttkori juharszirup vizeletbetegségben // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. A glicin az NMDA receptor/csatorna komplex koagonistája // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinsavra reagáló újszülöttkori rohamok // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. A purin nukleotid ciklus veleszületett hibái: adenylosuccinase deficiency // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotípus és fenotípus dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Új mutációk az ATP1A2 Na+, K+-ATPáz pumpa génben, amelyek családi hemiplegikus migrénhez és jóindulatú családi csecsemőkori görcsökhöz kapcsolódnak // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. A glut-1-hiány szindróma EGK jellemzői // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Mutáns GABA(A) receptor γ2-alegység gyermekkori hiányepilepsziában és lázas rohamokban // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitokondriális rendellenességek: javaslat konszenzusos diagnosztikai kritériumokra csecsemőknél és gyermekeknél // Neurology, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. 228 fenilketonuriában szenvedő beteg klinikai vizsgálata Kínában // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (2. melléklet): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J. P., Brand J. et al. A 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA-dehidrogenáz hiánya által okozott progresszív infantilis neuro-degeneráció: az elágazó láncú zsírsav- és izoleucin-anyagcsere új veleszületett hibája // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresszív myoclonus epilepsia // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

A fehérjék azok a kémiai vegyületek, amelyek aktivitása az egészséges test normális jeleinek kialakulásához vezet. Egy adott fehérje szintézisének leállása vagy szerkezetének megváltozása kóros jelek kialakulásához és betegségek kialakulásához vezet. Nevezzünk meg több olyan betegséget, amelyet a fehérjeszintézis szerkezetének vagy intenzitásának megsértése okoz.

1. 
   A klasszikus hemofíliát az okozza, hogy a vérplazmában hiányzik a véralvadásban részt vevő egyik fehérje; betegeknél fokozott a vérzés
2. 
   A sarlósejtes vérszegénységet a hemoglobin elsődleges szerkezetének megváltozása okozza: beteg embereknél a vörösvértestek sarló alakúak, a vörösvértestek száma csökken a pusztulásuk felgyorsult folyamata következtében; a hemoglobin a normálisnál kevesebb oxigént köt meg és szállít.
3. 
   A gigantizmus a növekedési hormon megnövekedett mennyiségének köszönhető; a betegek túl magasak.
4. 
   A színvakságot a retina kúp pigmentjének hiánya okozza, amely részt vesz a színérzékelés kialakulásában; A színvakok bizonyos színeket nem tudnak megkülönböztetni.
5. 
   A cukorbetegség az inzulin hormon ún. elégtelenségével jár, aminek különböző okai lehetnek: a szekretált inzulin mennyiségének csökkenése vagy szerkezetének megváltozása, az inzulin mennyiségének csökkenése vagy szerkezetének megváltozása. inzulin receptor. Beteg embereknél a vérben megnövekedett glükóz mennyisége figyelhető meg, és ezt kísérő kóros tünetek alakulnak ki.
6. 
   A rosszindulatú koleszterinszint annak az oka, hogy a sejtek citoplazmatikus membránjában nincs normális receptorfehérje, amely felismer egy koleszterinmolekulákat hordozó transzportfehérjét; a betegek szervezetében a sejtekhez szükséges koleszterin nem hatol be a sejtekbe, hanem nagy mennyiségben felhalmozódik a vérben, lerakódik az erek falában, ami ezek szűküléséhez és a magas vérnyomás gyors kialakulásához vezet. korai életkor.

A progresszív xerodermát azon enzimek meghibásodása okozza, amelyek normál esetben az UV-sugarak által károsodott DNS helyreállítását végzik a bőrsejtekben; A betegek nem tartózkodhatnak a fényben, mivel ilyen állapotban számos bőrfekély és gyulladás alakul ki.

8. A cisztás fibrózist a fehérje elsődleges szerkezetének megváltozása okozza, amely a külső plazmamembránban az SG ionok számára csatornát képez; betegeknél nagy mennyiségű nyák halmozódik fel a légutakban, ami légúti betegségek kialakulásához vezet.

2. Proteomika

Az elmúlt 20. századot olyan tudományágak megjelenése és gyors fejlődése jellemezte, amelyek egy biológiai jelenséget boncoltak fel alkotóelemeire, és az életjelenségeket a molekulák, elsősorban az élő szervezeteket alkotó biopolimerek tulajdonságainak leírásán keresztül próbálták megmagyarázni. Ezek a tudományok a következők voltak: biokémia, biofizika, molekuláris biológia, molekuláris genetika, virológia, sejtbiológia, bioorganikus kémia. Jelenleg olyan tudományos területek alakulnak ki, amelyek a komponensek tulajdonságai alapján igyekeznek teljes képet adni a teljes biológiai jelenségről. Az élet megértésének új, integráló stratégiája hatalmas mennyiségű további információt igényel. Az új évszázad tudományai – a genomika, a proteomika és a bioinformatika – már megkezdték a forrásanyag biztosítását.

A genomika egy biológiai tudományág, amely a szerkezetet és a mechanizmust tanulmányozza

a genom működése élő rendszerekben. Genom- bármely szervezet összes génjének és intergénikus régiójának összessége. A strukturális genomika a génaktivitás szabályozásában nagy jelentőségű gének és intergenikus régiók szerkezetét vizsgálja. A funkcionális genomika a gének funkcióit, fehérjetermékeik funkcióit vizsgálja. Az összehasonlító genomika tárgya a különböző élőlények genomja, melyek összehasonlítása lehetővé teszi az élőlények evolúciós mechanizmusainak, a gének ismeretlen funkcióinak megértését. A genomika az 1990-es évek elején jelent meg a Human Genome Projecttel. A projekt célja az volt, hogy 0,01%-os pontossággal meghatározzuk a humán genomban található összes nukleotid szekvenciáját. 1999 végére sok tucat baktériumfaj, élesztőgomba, orsóféreg, Drosophila, Arabidopsis növény genomjának szerkezete teljes mértékben nyilvánosságra került. 2003-ban megfejtették az emberi genomot. Az emberi genom körülbelül 30 000 fehérjét kódoló gént tartalmaz. Csak 42%-uk ismeri molekuláris funkcióját. Kiderült, hogy az örökletes betegségeknek csak 2%-a kapcsolódik gének és kromoszómák hibáihoz; A betegségek 98%-a normális gén szabályozási zavarával jár. A gének a szintetizált fehérjékben mutatják meg aktivitásukat, amelyek különféle funkciókat látnak el a sejtben és a szervezetben.

Minden egyes sejtben egy bizonyos időpontban egy bizonyos fehérjecsoport működik - proteom. Proteomika- olyan tudomány, amely a sejtekben különböző fiziológiás körülmények között és különböző fejlődési periódusokban lévő fehérjék összességét, valamint e fehérjék funkcióit vizsgálja. Jelentős különbség van a genomika és a proteomika között - a genom egy adott fajra nézve stabil, míg a proteom nem csak ugyanazon organizmus különböző sejtjeire, hanem egy sejtre is egyedi, annak állapotától (osztódás, nyugalmi állapot, differenciálódás) függően. stb.). A többsejtű élőlényekre jellemző proteomok sokasága rendkívül megnehezíti tanulmányozásukat. Eddig még az emberi szervezetben lévő fehérjék pontos száma sem ismert. Egyes becslések szerint több százezer; csak néhány ezer fehérjét izoláltak már, és még kevesebbet tanulmányoztak részletesen. A fehérjék azonosítása és jellemzése technikailag rendkívül összetett folyamat, amely biológiai és számítógépes elemzési módszerek kombinációját igényli. A génaktivitási termékek – mRNS-molekulák és fehérjék – kimutatására az elmúlt években kifejlesztett módszerek azonban reményt adnak a gyors előrelépésnek ezen a területen. Már kidolgoztak olyan módszereket, amelyek lehetővé teszik több száz sejtfehérje egyidejű kimutatását, és a különböző sejtekben és szövetekben lévő fehérjekészletek összehasonlítását normál körülmények között és különböző patológiákban. Az egyik ilyen módszer a használata biológiai chipek lehetővé téve egyszerre több ezer különböző anyag kimutatását a vizsgált objektumban: nukleinsavak és fehérjék. Nagy lehetőségek nyílnak meg a gyakorlati orvoslás előtt: a proteomikai térkép, a teljes fehérjekomplexum részletes atlasza birtokában az orvosok végre megkapják a régóta várt lehetőséget, hogy magát a betegséget kezeljék, és ne a tüneteket.

A genomika és a proteomika olyan hatalmas mennyiségű információval működik, amelyre sürgős szükség van bioinformatika- olyan tudomány, amely génekkel és fehérjékkel kapcsolatos új információkat gyűjt, rendez, leír, elemzi és feldolgoz. A tudósok matematikai módszerek és számítástechnika segítségével génhálózatokat építenek, biokémiai és egyéb sejtfolyamatokat modelleznek. 10-15 év múlva a genomika és a proteomika eléri azt a szintet, hogy lehet majd tanulmányozni metabolom- egy élő sejtben lévő összes fehérje kölcsönhatásainak összetett sémája. A sejteken és a testen végzett kísérleteket számítógépes modellekkel végzett kísérletek váltják fel. Lehetőség lesz egyedi gyógyszerek létrehozására és felhasználására, egyéni megelőző intézkedések kidolgozására. Az új ismeretek különösen erős hatással lesznek a fejlődésbiológiára. Lehetővé válik, hogy holisztikus és egyben kellően részletes képet kapjunk az egyes sejtekről, kezdve a tojástól és a spermiumoktól a differenciált sejtekig. Ez első alkalommal teszi lehetővé az egyes sejtek kölcsönhatásának kvantitatív nyomon követését az embriogenezis különböző szakaszaiban, ami mindig is a fejlődésbiológiával foglalkozó tudósok dédelgetett álma volt. Új távlatok nyílnak meg olyan problémák megoldásában, mint a karcinogenezis és az öregedés. A genomika, proteomika és bioinformatika fejlődése döntő hatással lesz az evolúcióelméletre és az organizmusok szisztematikájára.
3. Protein engineering
A természetes fehérjék fizikai és kémiai tulajdonságai gyakran nem felelnek meg azoknak a feltételeknek, amelyek között ezeket a fehérjéket az ember felhasználja. Elsődleges szerkezetének megváltoztatása szükséges, amely biztosítja a korábbitól eltérő térszerkezetű, új fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező fehérje kialakulását, amely lehetővé teszi a természetes fehérjében rejlő funkciók más körülmények között történő ellátását. Fehérjék felépítésével foglalkozik fehérjemérnökség. Módszereket alkalmaznak egy megváltozott fehérje előállítására. kombinatorikus kémiaés végrehajtani helyspecifikus mutagenezis- specifikus változások bevezetése a kódoló DNS-szekvenciákban, ami bizonyos változásokhoz vezet az aminosav-szekvenciákban. A kívánt tulajdonságokkal rendelkező fehérje hatékony tervezéséhez ismerni kell a fehérje térszerkezetének kialakulásának mintázatait, amelyektől fizikai-kémiai tulajdonságai és funkciói függenek, vagyis tudni kell, hogyan alakul ki a fehérje elsődleges szerkezete. a fehérje, minden aminosav-maradéka befolyásolja a fehérje tulajdonságait és funkcióit. Sajnos a legtöbb fehérje esetében a harmadlagos szerkezet nem ismert, nem mindig ismert, hogy melyik aminosavat vagy aminosavszekvenciát kell megváltoztatni, hogy a kívánt tulajdonságokkal rendelkező fehérjét kapjuk. A számítógépes elemzést használó tudósok már most is megjósolhatják számos fehérje tulajdonságait az aminosavak szekvenciája alapján. Egy ilyen elemzés nagymértékben leegyszerűsíti a kívánt fehérjék létrehozásának folyamatát. Eközben a kívánt tulajdonságokkal rendelkező módosított fehérje előállítása érdekében alapvetően más úton járnak: több mutáns gént is beszereznek, és ezek közül megtalálják a kívánt tulajdonságokkal rendelkező fehérjeterméket.

A helyspecifikus mutagenezishez különböző kísérleti megközelítéseket alkalmaznak. Miután megkapta a módosított gént, beépül egy genetikai konstrukcióba, és bekerül a prokarióta vagy eukarióta sejtekbe, amelyek szintetizálják az e genetikai konstrukció által kódolt fehérjét. A fehérjetechnológia potenciális lehetőségei a következő.

1. 
   Az átalakított anyag - a szubsztrát - kötőerősségének az enzimmel történő megváltoztatásával az enzimreakció általános katalitikus hatékonysága növelhető.
2. 
   A fehérje stabilitásának növelésével széles hőmérséklet-tartományban és a tápközeg savasságában olyan körülmények között használható, amelyek között az eredeti fehérje denaturálódik és elveszti aktivitását.
3. 
   Vízmentes oldószerekben működő fehérjék létrehozásával lehetőség nyílik katalitikus reakciók lefolytatására nem fiziológiás körülmények között.

4. Az enzim katalitikus centrumának megváltoztatásával növelhető a specificitása és csökkenthető a nem kívánt mellékreakciók száma

5. A fehérje lebontó enzimekkel szembeni ellenállásának növelésével egyszerűsíthető a tisztítási eljárás.

b) A fehérje megváltoztatásával, hogy a szokásos nem aminosav komponense (vitamin, fématom stb.) nélkül tudjon működni, felhasználható néhány folyamatos technológiai folyamatban.

7. Az enzim szabályozó régióinak szerkezetének megváltoztatásával a negatív visszacsatolás típusával csökkenthető az enzimreakció terméke általi gátlásának mértéke, és ezáltal a termék hozama növelhető.

8. Létrehozhat egy hibrid fehérjét, amely kettő vagy több fehérje funkcióját tölti be. 9. Lehetőség van olyan hibrid fehérje létrehozására, amelynek egyik szakasza elősegíti a hibrid fehérje felszabadulását a tenyésztett sejtből, illetve a keverékből való kivonását.

Találkozzunk néhányan előrelépés a fehérjék géntechnológiájában.

1. A T4 bakteriofág lizozimjának több aminosavának ciszteinnel való helyettesítésével nagyszámú diszulfidkötést tartalmazó enzimet kaptunk, melynek köszönhetően ez az enzim magasabb hőmérsékleten is megőrizte aktivitását.

2. Az Escherichia coli által szintetizált humán p-interferon molekulában egy cisztein-maradék szerin-maradékkal való helyettesítése megakadályozta az intermolekuláris komplexek képződését, amelyekben ennek a gyógyszernek a vírusellenes aktivitása körülbelül 10-szeresére csökkent.

3. A tirozil-tRNS szintetáz enzimmolekulában az 51. pozícióban lévő treonin aminosav egy prolinra cserélése tízszeresére növelte ennek az enzimnek a katalitikus aktivitását: gyorsan elkezdte kötni a tirozint a tRNS-hez, amely ezt az aminosavat a riboszómába szállítja. fordítás.

4. Szubtilizinek - szerinben gazdag enzimek, amelyek lebontják a fehérjéket. Számos baktérium választja ki őket, és az emberek széles körben használják biológiai lebontásra. Erősen megkötik a kalcium atomokat, ami növeli stabilitásukat. Az ipari folyamatokban azonban léteznek olyan kémiai vegyületek, amelyek megkötik a kalciumot, ami után a szubtilizinek elvesztik aktivitásukat. A gén megváltoztatásával a tudósok eltávolították az enzimből a kalciumkötésben szerepet játszó aminosavakat, és az egyik aminosavat másikra cserélték, hogy növeljék a szubtilizin stabilitását. A módosított enzim az ipari körülményekhez közeli körülmények között stabilnak és funkcionálisan aktívnak bizonyult.

5. Kimutatták, hogy lehetséges olyan enzimet létrehozni, amely úgy működik, mint a restrikciós enzimek, amelyek szigorúan meghatározott helyeken hasítják a DNS-t. A tudósok létrehoztak egy hibrid fehérjét, amelynek egyik fragmentuma felismeri a DNS-molekulában lévő nukleotid-maradékok egy bizonyos szekvenciáját, a másik pedig ezen a területen hasítja a DNS-t.

6. Szöveti plazminogén aktivátor - egy enzim, amelyet a klinikán a vérrögök feloldására használnak. Sajnos gyorsan kiürül a keringési rendszerből, és ismételten vagy nagy adagokban kell beadni, ami mellékhatásokat eredményez. Ennek az enzimnek a génjében három irányított mutáció bevitelével egy hosszú élettartamú enzimet kaptunk, amely megnövekedett affinitással a lebontható fibrinhez, és ugyanolyan fibrinolitikus aktivitással rendelkezik, mint az eredeti enzim.

7. Az inzulinmolekulában egy aminosav pótlásával a tudósok biztosították, hogy amikor ezt a hormont szubkután adják be cukorbetegeknek, a vérben ennek a hormonnak a koncentrációjának változása közel volt az étkezés után fellépő fiziológiás változáshoz.

8. Az interferonoknak három osztálya van, amelyek antivirális és rákellenes hatással rendelkeznek, de eltérő specificitást mutatnak. Csábító volt egy hibrid interferon létrehozása, amely háromféle interferon tulajdonságával rendelkezik. Hibrid géneket hoztak létre, amelyek többféle természetes interferon gén töredékeit tartalmazzák. E gének némelyike ​​a baktériumsejtekbe integrálódva biztosította a hibrid interferonok szintézisét, amelyek nagyobb rákellenes aktivitással rendelkeznek, mint a szülőmolekuláké.

9. A természetes emberi növekedési hormon nem csak ennek a hormonnak a receptorához kötődik, hanem egy másik hormon - a prolaktin - receptorához is. A kezelés során fellépő nemkívánatos mellékhatások elkerülése érdekében a tudósok úgy döntöttek, hogy kiküszöbölik annak lehetőségét, hogy növekedési hormon kapcsolódjon a prolaktin receptorhoz. Ezt úgy érték el, hogy a növekedési hormon elsődleges szerkezetében lévő aminosavak egy részét géntechnológiával helyettesítették.

10. A HIV-fertőzés elleni gyógyszerek kifejlesztése során a tudósok egy hibrid fehérjét kaptak, amelynek egyik fragmentuma csak a vírus által érintett limfocitákhoz specifikusan kötődött, egy másik fragmentum pedig behatolt a hibrid fehérjébe az érintett sejtbe, egy másik fragmentum pedig megzavarta a fehérjeszintézist. az érintett sejtet, ami a halálához vezetett.

Így meg voltunk győződve arról, hogy a fehérjemolekula egyes részeinek megváltoztatásával lehetőség nyílik a már meglévő fehérjéknek új tulajdonságokat kölcsönözni és egyedi enzimeket létrehozni.

A fehérjék a fő cél gyógyszerekhez. Jelenleg mintegy 500 gyógyszercélpont ismert. A következő években számuk 10 000-re emelkedik, ami lehetővé teszi új, hatékonyabb és biztonságosabb gyógyszerek létrehozását. A közelmúltban alapvetően új megközelítések születtek a gyógyszerkutatásban: nem egyes fehérjéket, hanem azok komplexeit, fehérje-fehérje kölcsönhatásait, fehérje feltekeredését tekintik célpontnak.