A BAR-ok kevéssé tanulmányozott, de hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek. Angiotenzin II receptor antagonisták
Az idézethez: Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Zaikina N.V. A HYPERTONIA GYÓGYSZERÉSZETÉRE. rész VI. típusú angiotenzin receptor blokkolók, mint vérnyomáscsökkentő gyógyszerek // RMJ. 1998. 24. sz. S. 4
Figyelembe veszi a renin-angiotenzin rendszer fiziológiáját és fokozott aktivitásának szerepét a hypertonia patogenezisében. Bemutatjuk az I. típusú angiotenzin receptor blokkolók összehasonlító jellemzőit.
A dolgozat a renin-angiotenzin rendszer fiziológiájával és fokozott aktivitásának szerepével foglalkozik az esszenciális hipertónia patogenezisében. Viszonylag jellemzi a vérnyomáscsökkentő angiotenzin I receptor antagonistákat.
B.A. Sidorenko, D.V. Preobraženszkij,
N.V. Zaikina - Az Orosz Föderáció elnöki hivatalának egészségügyi központja, Moszkva
V. A. Sidorenko, D. V. Preobraženszkij,
N. V. Zaikina - Orvosi Központ, az Orosz Föderáció elnökének ügyek igazgatása, Moszkva
rész VI. Az I-es típusú angiotenzin receptor blokkolók vérnyomáscsökkentő gyógyszerekként
A renin-angiotenzin rendszer (RAS) fokozott aktivitása a véráramban és a szövetekben ismert, hogy fontos tényező a hypertonia (AH) és az artériás hipertónia egyes másodlagos formáinak patogenezisében. A magas plazma renin aktivitás, ami a RAS hiperaktivitást tükrözi, prognosztikailag kedvezőtlen indikátor a HD-ben. Így a magas plazma reninaktivitású hypertoniás betegeknél a szívinfarktus kialakulásának kockázata 3,8-szor nagyobb, mint az alacsony reninaktivitású betegeknél. A renin magas aktivitása a vérplazmában együtt jár a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának valószínűségének 2,4-szeres növekedésével és a minden okból eredő mortalitás 2,8-szoros növekedésével. Egészen a közelmúltig szimpatolitikus szereket alkalmaztak a túlzott RAS-aktivitás elnyomására HD-ben szenvedő betegeknél centrálisan ható szerek (rezerpin), centrális agonisták a 2 -adrenerg receptorok (metildopa, klonidin), b-blokkolók (propranolol, atenolol, metoprolol stb.) és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók. Az 1990-es években megjelent a rendkívül hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egy új csoportja, amelyek hatása a RAS aktivitás gátlásán alapul az angiotenzin II I-es típusú angiotenzin receptorai (AT 1 receptorok) szintjén. Ezeket a gyógyszereket AT-1 blokkolóknak nevezik. receptorok vagy angiotenzin II receptor antagonisták.
A renin-angiotenzin rendszer élettana
Az AT 1 blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusainak jobb megértése érdekében receptorok, szükséges a RAS molekuláris és funkcionális vonatkozásaival foglalkozni.
A RAS fő effektor peptidje az angiotenzin II, amely inaktív angiotenzin I-ből képződik ACE és néhány más szerin proteáz hatására. Az angiotenzin II sejtszintű hatását kétféle membránreceptor – az AT – közvetíti 1 és AT 2 . Az angiotenzin II szinte minden ismert fiziológiai (kardiovaszkuláris és neuroendokrin) hatását az AT közvetíti. 1 -receptorok. Például GB-ban az ilyen közvetített antitestek fontosak 1 - az angiotenzin II receptor hatásai, mint például az artériás érszűkület és az aldoszteron szekréció, valamint a szívizomsejtek és az érfal simaizomsejtjeinek proliferációjának stimulálása. Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II mindezen hatásai hozzájárulnak a vérnyomás (BP) emelkedéséhez, a bal kamrai hipertrófia kialakulásához és az artériák falának megvastagodásához, amely a lumen csökkenésével jár a HD-ben szenvedő betegeknél.
1. táblázat: Az AT1 és AT2 receptorok által közvetített angiotenzin II élettani hatásai (C. Johnston és J. Risvanis szerint)
| AT 1 receptorok | AT 2 receptorok |
| Érszűkület | Az apoptózis stimulálása |
| Az aldoszteron szintézisének és szekréciójának stimulálása | Antiproliferatív hatás |
| A nátrium reabszorpciója a vesetubulusokban | Az embrionális szövetek differenciálódása és fejlődése |
| A kardiomiociták hipertrófiája | Az endothel sejtek növekedése |
| Az érfal simaizomsejtjeinek proliferációja | Vasodilatáció |
| Fokozott perifériás noradrenalin aktivitás | |
| A szimpatikus központi láncszem fokozott aktivitása | |
| idegrendszer | |
| A vazopresszin felszabadulás stimulálása | |
| Csökkent vese véráramlás | |
| A renin szekréció gátlása |
Az AT 2 által közvetített angiotenzin II hatások A receptorok csak az utóbbi években váltak ismertté. Magas vérnyomásban az angiotenzin II (valamint az angiotenzin III) legfontosabb élettani hatásai, amelyeket az AT közvetít 2 -receptorok, nevezetesen az értágulat és a sejtproliferáció gátlása, beleértve a szívizomsejteket, a fibroblasztokat és az érfal simaizomsejtjeit (1. táblázat). Mint látható, az AT stimulálásakor 2 Az angiotenzin II receptor részben gyengíti az AT stimulációval összefüggő saját hatásait 1-receptorok.
1. séma. A két fő RAS effektor peptid - az angiotenzin II és az angiotenzin-(I-7) - képződésének útvonalai. Az angiotenzin II tovább alakul angiotenzin III-vá és angiotenzin IV-vé, amelyek bizonyos biológiai aktivitással rendelkeznek, amit az AT 3, illetve az AT 4 receptorok közvetítenek (az ábrán nem látható).
AT 1 - a hepatociták membránján és a vese juxtaglomeruláris apparátusának (JGA) sejtjeinek receptorai negatív visszacsatolási mechanizmusokat közvetítenek a RAS-ban. Ezért az AT blokádjának feltételei között 1 Ezen negatív visszacsatolási mechanizmusok megsértése következtében fokozódik az angiotenzinogén szintézise a májban és a renin szekréciója a vese JGA sejtjei által. Vagyis az AT blokádjával 1 A receptorokon a RAS reaktív aktiválása következik be, ami az angiotenzinogén, a renin, valamint az angiotenzin I és az angiotenzin II szintjének növekedésében nyilvánul meg.
Az angiotenzin II fokozott képződése AT-blokád esetén 1 receptor ahhoz a tényhez vezet, hogy az angiotenzin II AT 2 által közvetített hatásai kezdenek uralkodni -receptorok. Ezért az AT blokádjának következményei Az 1-receptorok kettősek. A közvetlen hatások az AT 1 által közvetített farmakológiai hatások gyengülésével járnak -receptorok. A közvetett hatások az AT stimuláció eredménye 2 angiotenzin II receptor, amely az AT blokkolásának körülményei között 1 -receptorok fokozott mennyiségben képződnek.
Az AT-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásának harmadik mechanizmusa 1 -receptorok megnövekedett képződése magyarázza az AT blokád körülményei között 1 -egy másik RAS effektor peptid - angiotenzin-(I-7) - receptorai, amely értágító tulajdonságokkal rendelkezik. Az angiotenzin-(I-7) az angiotenzin I-ből a semleges endopeptidáz, az angiotenzin II-ből pedig a prolil-endopeptidáz révén képződik. AT blokád körülményei között 1 Az angiotenzin I és angiotenzin II megnövekedett szintje a vérben hajlamosítja azok fokozott angiotenzin-(I-7) átalakulását.
Az angiotenzin-(I-7) értágító és natriuretikus tulajdonságokkal rendelkezik a prosztaglandinok I2, a kininek és a nitrogén-monoxid által közvetített. Az angiotenzin-(I-7) ezen hatásai a még nem azonosított AT-receptorokra - ATx-receptorokra - gyakorolt hatásának tulajdoníthatók (1. ábra).
Így az antihipertenzív hatás mechanizmusai az AT-blokkolókban 1 Három receptor létezik - egy közvetlen és két közvetett. A közvetlen mechanizmus az angiotenzin II hatásának gyengülésével függ össze, amelyet az AT közvetít 1 -receptorok. Közvetett mechanizmusok kapcsolódnak a RAS reaktív aktiválásához AT blokád körülményei között 1 -receptorok, ami az angiotenzin II és az angiotenzin-(I-7) fokozott termeléséhez vezet. Az angiotenzin II vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki azáltal, hogy stimulálja a nem blokkolt antitesteket. 2 az angiotenzin-(I-7) pedig az ATX receptorok stimulálásával vérnyomáscsökkentő hatású (2. ábra).
Az AT-blokkolók klinikai farmakológiája 1 -receptorok
Az AT receptoroknak két fő típusa van - az AT 1 és az AT 2 . Ennek megfelelően megkülönböztetünk szelektív AT-blokkolókat 1 - és AT 2 -receptorok. A klinikai gyakorlatban AT-blokkolókat használnak 1 vérnyomáscsökkentő hatású receptorok. Jelenleg legalább nyolc nem peptid-szelektív AT-blokkolót használnak vagy klinikai vizsgálatok alatt állnak. 1 -receptorok: valzartán, zolarzartán, irbezartán, kandezartán, lozartán, tazozartán, telmizartán és eprozartán.
A kémiai szerkezet szerint nem peptid AT blokkolók 1 A receptorok három fő csoportra oszthatók:
. a tetrazol bifenil-származékai - lozartán, irbezartán, kandezartán stb.;
. a tetrazol nem-bifenil származékai - eprosartan és mások;
. nem heterociklusos vegyületek - valzartán és mások.
Néhány AT blokkoló 1 - maguk a receptorok farmakológiai aktivitással rendelkeznek (valzartán, irbezartán), mások (például kandezartán-cilexetil) csak a májban végbemenő metabolikus átalakulások sorozata után válnak aktívvá. Végül az ilyen aktív antitestekre 1 -a blokkolók, mint a lozartán és a tazozartán, aktív metabolitokkal rendelkeznek, amelyek erősebb és tartósabb hatást fejtenek ki, mint maguk a gyógyszerek. Ezért az AT-blokkolók 1 -receptorok feloszthatók aktív gyógyszerekre és az antitestek prodrug formáira 1 - blokkolók.
Az AT-hez való kötődés mechanizmusa szerint 1 AT receptorok állnak rendelkezésre Az 1-blokkolókat kompetitív és nem kompetitív angiotenzin II antagonistákra osztják. Versenyképes AT 1-re -blokkolók közé tartozik a valzartán, irbezartán és lozartán, nem kompetitív - a candesartan-cilexetil (candesartan) aktív formája és a lozartán aktív metabolitja (E-3174).
Az AT-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásának időtartama 1 -receptorokat az AT-vel való kapcsolatuk erősségeként határozzuk meg 1-receptorok, valamint a gyógyszerek vagy aktív dózisformáik és aktív metabolitjaik felezési ideje (2. táblázat).
AT 1 blokkolókkal együtt vannak szelektív AT-blokkolók 2 receptorok - CGP 42112 és PD 123319. Az AT-vel ellentétben 1 -blokkolók AT blokkolók A 2-receptorok nem rendelkeznek vérnyomáscsökkentő hatással, és a klinikai gyakorlatban még nem használják őket.
Losartan- az AT 1 első nem peptid blokkolója -receptorok, amely sikeresen átesett a klinikai vizsgálatokon, és engedélyezett a magas vérnyomás és a krónikus szívelégtelenség kezelésében.
Szájon át történő alkalmazást követően a lozartán felszívódik a gyomor-bél traktusban; a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában 30-60 percen belül eléri a maximumot. Amikor először átjut a májon, a lozartán nagyrészt metabolizálódik, így szisztémás biohasznosulása 19-62% (átlagosan 33%). A lozartán felezési ideje a vérplazmában 2,1 ± 0,5 óra, azonban a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán keresztül fennáll, ami az E-3174 aktív metabolitjának jelenlétével magyarázható, amely 10-40-szer blokkolja az AT-t. erősebben. 1 receptorok, mint a lozartán. Ezenkívül az E-3174 felezési ideje a plazmában hosszabb - 4-9 óra. A lozartán és az E-3174 a vesén és a májon keresztül is kiválasztódik a szervezetből. Az E-3174 teljes mennyiségének körülbelül 50%-a ürül a vesén keresztül.
A lozartán ajánlott adagja az artériás hipertónia kezelésére 50-100 mg / nap egy adagban.
Valzartan- erősen szelektív AT 1 blokkoló -receptorok. Szelektívebb, mint a lozartán. Míg a lozartán affinitást mutat az AT iránt 1 -receptorok 10 000-szer magasabbak, mint az AT-é 2 -receptorok, a valzartánban az AT 1 -szelektivitása 20 000 - 30 000: 1. A lozartánnal ellentétben a valzartánnak nincsenek aktív metabolitjai. Felezési ideje a plazmában körülbelül 5-7 óra, és hasonló a lozartán E-3174 aktív metabolitjához. Ez megmagyarázza, hogy a valzartán vérnyomáscsökkentő hatása miért tart 24 órán át.A valzartán eliminációjának fő módja az epével és a széklettel történő kiválasztódás.
A GB-ban szenvedő betegeknek 80-160 mg / nap valzartánt írnak fel egy adagban.
Irbesartan- szelektív AT-blokkoló 1 -receptorok. Mint AT 1 Kevésbé szelektív, mint a valzartán mint blokkoló. AT index 1 - az irbezartán szelektivitása megegyezik a lozartánéval - 10 000: 1. Az irbezartán 10-szer erősebben kötődik az AT-hez 1 -receptorok, mint a lozartán, és valamivel erősebb, mint a lozartán E-3174 aktív metabolitja.
Az irbezartán biohasznosulása 60-80%, ami lényegesen magasabb, mint a többi AT-blokkolóé. 1-receptorok. 
2. ábra. Az AT 1 receptorok blokkolásának közvetlen és közvetett következményei. A szelektív AT 1 receptor blokkolókkal végzett kezelés során a vérnyomás csökkenése nemcsak az angiotenzin II AT 1 receptorok által közvetített hatásának gyengülésének a következménye, hanem az angiotenzin II AT 2 receptorok által közvetített hatásának fokozódásának és a az angiotenzin-(I-7) AT x receptorok által közvetített hatásai.
A lozartántól és a valzartántól eltérően az irbezartán biohasznosulása független a táplálékfelvételtől. Az irbezartán felezési ideje a plazmában eléri a 11-17 órát.Az irbezartán főként epével és széklettel ürül ki a szervezetből; a gyógyszeradag körülbelül 20%-a ürül a vizelettel.
A GB kezelésére az irbezartánt 75-300 mg / nap dózisban írják fel egy adagban.
Candesartan cilexetil- az AT 1 prodrug formája -blokkoló. A kandezartán orális adagolása után a cilexetil nem mutatható ki a vérben, mivel gyorsan és teljesen átalakul hatóanyaggá, a kandezartánná (CV-11974). A kandezartán affinitása az AT-hez 1 - a receptorok több mint 10 000-szer nagyobbak, mint az antitestek iránti affinitás 2 -receptorok. A kandezartán 80-szor erősebben kötődik az AT-hez 1 -receptorok, mint a lozartán, és 10-szer erősebb, mint a lozartán E-3174 aktív metabolitja.
A kandezartán erősen kötődik az AT-hez 1-receptorok, disszociációja az AT 1-gyel való kapcsolattól -receptorok lassan jelentkeznek. Ezek az adatok a kandezartán antitestekhez való kötődésének kinetikájáról 1 receptorok arra utalnak, hogy a lozartánnal ellentétben a kandezartán nem kompetitív angiotenzin II antagonistaként működik.
A candesartan cilexetil bevétele után aktív formája - kandezartán - maximális koncentrációja a vérplazmában 3,5-6 óra elteltével észlelhető. A kandezartán felezési ideje a vérplazmában 7,7-12,9 óra, átlagosan 9 óra. A vesén keresztül ürül ki. , valamint epével és széklettel.
A candesartan-cilexetil átlagos adagja az artériás magas vérnyomás kezelésére 8-16 mg / nap egy adagban.
Eprosartan- szelektív blokkoló AT 1 -receptorok. Kémiai szerkezete eltér a többi AT-től. 1 -blokkolók, mivel a tetrazol nem-bifenil származéka. Az eprozartánnak van egy fontos további tulajdonsága: blokkolja a preszinaptikus antitesteket 1 receptorok a szimpatikus idegrendszerben. Ennek a tulajdonságának köszönhetően az eprozartán (a valzartántól, irbezartántól és lozartántól eltérően) gátolja a noradrenalin felszabadulását a szimpatikus idegrostok végződéseiből, és ezáltal csökkenti az a1-adrenerg receptorok stimulációját a vaszkuláris simaizomzatban. Más szavakkal, az eprozartánnak van egy további értágító hatásmechanizmusa is. Ezenkívül az eprozartán és a valzartán, ellentétben a lozartánnal és az irbezartánnal, nem befolyásolja a citokróm P-450 rendszer enzimeinek aktivitását, és nem lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel.
2. táblázat: A fő AT1 receptor blokkolók összehasonlító jellemzői
| Drog | Biohasznosulás, % | Aktív metabolit |
Felezési idő, h |
|
| drog | aktív metabolit | |||
| Valzartan | 10 - 35 | Nem | 5 - 7 | - |
| Irbesartan | 60 - 80 | Nem | 11 - 17 | - |
| Candesartan cilexetil | ? | Candesartan | 3,5 - 4 | 8 - 13 |
| Losartan | 19 - 62 | E-3174 | 1,5 - 2 | 4 - 9 |
| Eprosartan | 13 | Nem | 5 - 9 | - |
Az eprozartán az AT 1 receptor blokkoló aktív formája. Orális biohasznosulása körülbelül 13%. Az eprozartán koncentrációja a plazmában a gyógyszer bevétele után 1-2 órán belül éri el a maximumot. Az eprozartán felezési ideje a plazmában 5-9 óra Az eprozartán főként változatlan formában ürül ki a szervezetből az epével és a széklettel; A gyógyszer orális adagjának körülbelül 37%-a ürül a vizelettel.
Az artériás magas vérnyomás kezelésére az eprosartan-t 600-800 mg / nap dózisban írják fel egy vagy két adagban.
3. táblázat. Az AT1 receptor blokkolók főbb kardiovaszkuláris és neuroendokrin hatásai
| . Szív- és érrendszeri (és vese) hatások:
Szisztémás artériás értágulat (a vérnyomás csökkenése, a teljes perifériás vaszkuláris ellenállás csökkenése és a bal kamra utóterhelése); Neuroendokrin hatások: Az angiotenzin II, angiotenzin I és a plazma renin aktivitásának emelkedése; |
Az AT-blokkolók farmakológiai hatásai 1
-receptorok
A hatásmechanizmus szerint AT-blokkolók Az 1-receptorok sok tekintetben hasonlítanak az ACE-gátlókra. AT blokkolók 1 -receptorok és ACE-gátlók elnyomják a RAS túlzott aktivitását azáltal, hogy a rendszer különböző szintjein hatnak. Ezért az AT farmakológiai hatásai 1 A blokkolók és az ACE-gátlók általában hasonlóak, de az előbbiek, mivel szelektívebbek a RAS-ra, sokkal kisebb valószínűséggel okoznak mellékhatásokat.
Az AT-blokkolók fő kardiovaszkuláris és neuroendokrin hatásai 1 -receptorok táblázatban vannak megadva. 3.
Javallatok és ellenjavallatok az AT kinevezésére 1 -blokkolók is nagyrészt egybeesnek az ACE-gátlókkal. AT blokkolók 1 -receptorok a magas vérnyomás és a krónikus szívelégtelenség hosszú távú kezelésére szolgálnak. Úgy gondolják, hogy az AT alkalmazása ígéretes lehet. 1 -blokkolók a diabéteszes nephropathia és más vesebetegségek, köztük a renovascularis hipertónia kezelésére.
Ellenjavallatok az AT-blokkolók kinevezésére 1 -receptorokat kell figyelembe venni: egyéni intolerancia a gyógyszerre, terhesség, szoptatás. Nagy körültekintés szükséges az AT-blokkolók felírásakor 1 -receptorok mindkét veseartéria vagy egyetlen működő vese artériájának szűkületében.
AT blokkolókkal szerzett tapasztalat 1 receptorok a GB kezelésében
Az elmúlt években az AT-blokkolók 1 Az α-receptorokat egyre gyakrabban használják vérnyomáscsökkentő szerekként. Ez azért van, mert AT 1 A β-blokkolók a magas vérnyomáscsökkentő hatékonyságot kiváló tolerálhatósággal kombinálják. Ezen kívül AT-blokkolók 1 -receptorok klinikailag jelentős protektív hatást fejtenek ki. Képesek megfordítani a bal kamrai hipertrófia kialakulását és elnyomják az érfal simaizmainak hipertrófiáját, csökkentik az intraglomeruláris magas vérnyomást és a proteinuriát. A szívben és a vesékben 1 -blokkolók gyengítik a fibrotikus elváltozások kialakulását.
A legtöbb esetben AT-blokkolók 1 receptorok jelentős és egyenletes vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, amely akár 24 óráig is tart, ezért az összes rendelkezésre álló AT 1 A blokkolókat ajánlott naponta egyszer bevenni. Ha egy AT-blokkoló vérnyomáscsökkentő hatása 1 -receptorok elégtelenek, vizelethajtót adnak hozzá.
A lozartán volt az első AT-blokkoló 1 receptor, amelyet a GB kezelésére használtak. A szakirodalom szerint a lozartán napi 50-100 mg dózisban átlagosan 10-20%-kal csökkenti a szisztolés vérnyomást, 6-18%-kal a diasztolés vérnyomást. A lozartán vérnyomáscsökkentő hatékonysága összevethető az enalapril, az atenolol és a felodipin retard hatásával, és jelentősen jobb, mint a kaptoprilé.
A lozartán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálat tapasztalatai csaknem 3000 GB-ban szenvedő betegen azt mutatják, hogy a mellékhatások ugyanolyan gyakorisággal fordulnak elő, mint a placebo esetében (15,3 és 15,5%).
Az ACE-gátlókkal ellentétben a lozartán és más antigének 1 -receptorok nem okoznak fájdalmas száraz köhögést és angioödémát. Ezért AT 1 Az α-blokkolók általában ajánlottak magas vérnyomás kezelésére olyan betegeknél, akiknél az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt.
A lozartán az egyetlen AT 1 -blokkoló, amely ismerten nagyobb mértékben képes megnövelni a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek várható élettartamát, mint az ACE-gátló captopril. Tekintettel a lozartán krónikus szívelégtelenségben való prevenciós hatékonyságára vonatkozó adatokra, minden AT-blokkoló 1 -receptorok első vonalbeli vérnyomáscsökkentő gyógyszerként javasoltak a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek artériás magas vérnyomásának kezelésére.
A valzartánt napi 80-160 mg dózisban írják fel. 160 mg/nap adagban a valzartán hatásosabbnak tűnik vérnyomáscsökkentő gyógyszerként, mint a lozartán 1-es adagban. 00 mg/nap Mint a többi AT 1 blokkolók, a valzartán kiválóan tolerálható. A mellékhatások gyakorisága hosszan tartó alkalmazása esetén nem tér el a placebóétól (15,7, illetve 14,5%).
Az irbezartánt napi 150-300 mg dózisban írják fel. 300 mg/nap dózisban a gyógyszer hatékonyabb, mint a 100 mg/nap dózisú lozartán. A mellékhatások gyakorisága az irbezartán-kezelés és a placebo kijelölése során azonos.
Úgy tűnik, hogy a Candesartan cilexetil a legerősebb elérhető jelenleg AT 1 blokkolók -receptorok. 4-16 mg / nap dózisban írják fel. 16 mg/nap adagban a candesartan sokkal nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a lozartán 50 mg/nap adagban. Úgy tűnik, hogy a kandezartán hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, mint a lozartán. A kandezartánt a betegek jól tolerálják. A mellékhatások kialakulása miatt a GB-ban szenvedő betegek 1,6-2,2%-ánál kellett abbahagyni a gyógyszer szedését, szemben a placebót kapó betegek 2,6%-ával.
Az Eprosartan-t 600 és 800 mg / nap dózisban írják fel egy vétel. Súlyos hipertóniában az eprosartan és az enalapril ugyanolyan mértékben csökkentette a diasztolés vérnyomást (átlagosan 20,1, illetve 16,2 Hgmm-rel), de az eprozartán szignifikánsan nagyobb szisztolés vérnyomás-csökkenést okozott, mint az enalapril (átlagosan 29,1 Hgmm-rel). ) és 21,1 Hgmm). Az eprozartán esetében a mellékhatások gyakorisága ugyanaz, mint a placebó esetében.
Így az AT 1 blokkolók -receptorok a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztályát képviselik. Az AT vérnyomáscsökkentő hatása Az 1-blokkolók sokkal jobban tolerálhatók, mint az ACE-gátlóké.
Irodalom:
1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S et al. Plazma renin aktivitás: A szívizom fertőzés kockázati tényezője hipertóniás betegekben. amerJ Hypertens 1997;10:1-8.
2. Johnston CI, Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor anta-
gonisták. Amer J. Hypertens 997;10:306S-310S.
3. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Sokolova Yu.V., Nosova I.K. A renin-angiotenzin rendszer élettana és farmakológiája. Cardiology 1997;11:91-5.
4. Bauer JH, Reams GP. Az angiotenzin II típusú receptor antagonisták. Arch Intern Med 1955;155:1361-8.
5. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Sokolova Yu.V. A lozartán a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztályának első képviselője. Cardiology 1996;1:84-9.
6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan kálium. Farmakológiai áttekintése. Drugs 1996;51:820-45.
7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. A lozartán, egy orálisan aktív angiotenzin (AT1) Receptor antagonista: Esszenciális hipertónia esetén hatásosságának és biztonságosságának áttekintése. Pharmacol Ther 1997;74:181-94.
8. Markham A, Goa KL. Valzartan. Farmakológiai és terápiás alkalmazásának áttekintése esszenciális hipertóniában. Drugs 1997;54:299-311.
9. Brunner HR. Az új angiotenzin II receptor antagonista, az irbezartán. Farmakokinetikai és farmakodinámiás megfontolások. Amer J. Hypertens 1997; 10:311S-317S.
10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan cilexetil: A review of its preklinikal farmakológia. J Hum Hypertens, 11 (2. kiegészítés), 9-17 (1997).
11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH és munkatársai. Nem peptid típusú angiotenzin II receptor antagonista, SK&F 108566 farmakológiai jellemzése. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
12. SzidorenkoB.A., Nosova I.K., Preobrazhensky D.V. AT antagonisták 1
-angiotenzin receptorok - új gyógyszercsoport az artériás magas vérnyomás és a krónikus szívelégtelenség kezelésére. Ék. Közlöny 1997;4:26-8.
13. Pitt B, Segal R, Martynez FA, et al. A lozartán és a kaptopril randomizált vizsgálata 65 év feletti, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (A lozartán értékelése az idősek vizsgálatában, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.
14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW és mások. Az irbezartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél. Amer J. Hypertens 11:462-70 (1998).
15. Andersson OK, Neldam S. A candesartan cilexetil, egy új generációs angiotenzin II antagonista vérnyomáscsökkentő hatása és tolerálhatósága együttlozartánnal való párosítás. Blood Pressure 1998;7:53-9.
16. Belcher G, Häbner R, George M és mtsai. Candesartan cilexetil: biztonságosság és tolerálhatóság egészséges önkénteseknél és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. J. Hum Hypertens, 11 (2. kiegészítés), 85-99 (1997).
Amely a máj által szintetizált prekurzorából, a szérumglobulinból alakul át. Az angiotenzin rendkívül fontos a hormonális renin-angiotenzin rendszer számára – egy olyan rendszer számára, amely felelős a vértérfogatért és a nyomásért az emberi szervezetben.
Az angiotenzinogén anyag a globulinok osztályába tartozik, több mint 400-ból áll. Előállítását és vérbe jutását a máj folyamatosan végzi. Az angiotenzin szintje emelkedhet az angiotenzin II, a pajzsmirigyhormon, az ösztrogén és a plazma kortikoszteroidok hatására. Amikor a vérnyomás csökken, serkenti a renin termelését, és felszabadítja a vérbe. Ez a folyamat beindítja az angiotenzin szintézisét.
Angiotenzin I és angiotenzin II
Befolyás alatt renin Az angiotenzinogén a következő anyagokat termeli: angiotenzin I. Ez az anyag nem hordoz semmilyen biológiai aktivitást, fő szerepe az, hogy prekurzor legyen angiotenzin II. Az utolsó hormon már aktív: biztosítja az aldoszteron szintézisét, összehúzza az ereket. Ez a rendszer olyan gyógyszerek célpontja, amelyek csökkentik az α-t, valamint számos olyan gátlószert, amelyek csökkentik az angiotenzin II koncentrációját.
Az angiotenzin szerepe a szervezetben
Ez az anyag erős érszűkítő . Ez azt jelenti, hogy az artériákat is szűkíti, és ez pedig a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Ezt a tevékenységet azok a kémiai kötések biztosítják, amelyek a hormon és egy speciális receptor kölcsönhatása során jönnek létre. A szív- és érrendszerrel kapcsolatos funkciók között is megkülönböztethető az aggregáció vérlemezkék, a tapadás szabályozása és a protrombotikus hatás. Ez a hormon felelős a szervezetünkben keletkező hormonokért. A szekréció növekedését okozza neuroszekréciós sejtekben az agy egy részében, mint pl hipotalamusz, valamint az adrenokortikotrop hormon szekrécióját in agyalapi mirigy. Ez a noradrenalin gyors felszabadulását eredményezi. Hormon aldoszteron , amelyet a mellékvesék választanak ki, éppen az angiotenzin hatására kerül a vérbe. Fontos szerepet játszik az elektrolit- és vízháztartás fenntartásában, a vese hemodinamikájában. Ez az anyag nátrium-visszatartást biztosít, mivel képes a proximális tubulusokra hatni. Általában képes katalizálni a glomeruláris filtrációs reakciót a vesenyomás növelésével és a renális efferens arteriolák összehúzásával.
Ennek a hormonnak a vérszintjének meghatározásához rutin vérvizsgálatot kell végezni, csakúgy, mint bármely más hormon esetében. Feleslege fokozott koncentrációt jelezhet ösztrogén , használat közben megfigyelhető orális fogamzásgátló tablettákés binefrektómia után az Itenko-Cushing-kór a betegség tünete lehet. Az angiotenzin alacsony szintjét glükokortikoid-hiány esetén figyelik meg, például májbetegségek, Addison-kór esetén.
Angiotenzin II receptor antagonisták: új távlatok a klinikai felhasználásban
I. G. Bereznyakov
Harkov Orvostudományi Posztgraduális Oktatási Akadémia
Az angiotenzin II receptor antagonistákat (ARA II) az 1990-es évek elején vezették be a klinikai gyakorlatba. Az USA-ban már 1997-ben felvették az esszenciális vérnyomáscsökkentő szerek listájára. Két évvel később az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és az International Society for the Study of Hypertension (ISHI) csatlakozott az amerikai szakértők véleményéhez. Az ARA II használatára vonatkozó javallatok listája folyamatosan bővül. 2001-ben az FDA (US Food and Drug Administration) jóváhagyta a lozartán alkalmazását a terminális krónikus veseelégtelenség kialakulásának lassítására, illetve a valzartán alkalmazását krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal szembeni intolerancia esetén). Ukrajnában 4 kábítószert regisztráltak ebből a csoportból, és ez nyilvánvalóan nem a határ. Így minden okunk megvan arra, hogy közelebbről is megvizsgáljuk őket.
Renin-angiotenzin rendszer (RAS)
A RAS aktívan részt vesz a vérnyomás (BP) szabályozásában. Ennek a rendszernek a kulcseleme az angiotenzin II (A II), amely inaktív angiotenzin I-ből vagy akár angiotenzinogénből képződik különböző enzimek hatására (séma). Az A II fő hatásai a vérnyomás növelésére irányulnak. Közvetlen érszűkítő hatása van, serkenti a szimpatikus-mellékvese rendszer aktivitását, növeli a vaszkuláris simaizomsejtek érzékenységét a keringő katekolaminokra, serkenti az aldoszteron (a legerősebb mineralokortikoid) termelődését, elősegíti a nátriumionok visszatartását a szervezetben. . Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) felfedezése, amelynek hatására a vérplazmában inaktív angiotenzin I-ből A II képződik, lehetővé tette a farmakológiai hatás új célpontjának azonosítását. Így jelentek meg az ACE-gátlók, amelyek nemcsak az artériás hipertónia, hanem a krónikus szívelégtelenség, a diabéteszes és nem diabéteszes nephropathia és sok más betegség kezelésében is jelentős előrelépést jelentettek. Az ACE-gátlók alkalmazása azonban nem tette lehetővé az A II képződésének teljes blokkolását a szervezetben. Hamar kiderült, hogy nem csak a vérben képződik az ACE hatására, hanem a szövetekben is, más enzimek hatására. Az A II hatásainak vizsgálata során sikerült megállapítani, hogy a szervekben és szövetekben specifikus receptorokhoz kötődik, és minden fő nyomásfokozó (vérnyomás-növelő) hatás az 1-es típusú receptorokhoz (AT1) való kötődésen keresztül érvényesül.
Jelenleg további 3 típusú receptort írtak le, de ezek funkcióját még tanulmányozni kell. Különösen a 2-es típusú receptorok stimulálása (AT2) számos olyan hatást vált ki, amelyek ellentétesek az 1-es típusú receptorok stimulálásával kialakuló hatásokkal. Így az AT1 receptorokat blokkoló gyógyszerek létrehozása az ACE-gátlók vonzó alternatívája, mivel lehetővé teszi az A II káros hatásainak visszaszorítását, függetlenül attól, hogy az a vérben vagy a szövetekben képződik. További lehetőségek nyílnak meg az AT2 receptorok egyidejű stimulálásával. Ezenkívül az ACE-gátlók meghosszabbítják a bradikinin keringését a vérben, ami e gyógyszerek alkalmazásakor bizonyos mellékhatásokkal jár, különösen a száraz köhögéssel. Az AT1 receptorok specifikus blokádja nem befolyásolja a bradikinin metabolizmusát a szervezetben, ami lehetővé teszi az ilyen gyógyszerek jobb toleranciájának előrejelzését. A fentiek elméleti alapként szolgáltak a specifikus ARA II kifejlesztéséhez és a klinikai gyakorlatba történő bevezetéséhez.
ARA II: összehasonlító jellemzők
A kémiai szerkezet szerint a következő ARA II-t különböztetjük meg:
- bifenil-tetrazolok (lozartán, irbezartán, kandezartán);
- nem-bifenil-tetrazolok (telmizartán, eprozartán);
- nem heterociklusos vegyületek (valzartán).
A lozartán (cozaar) és a candesartan prodrugok (azaz közvetlenül az emberi szervezetben alakulnak aktív vegyületekké). Mindkét gyógyszer metabolizmusa során farmakológiai aktivitású anyagok képződnek. A lozartántól és a kandezartántól eltérően a valzartán (diovan) kezdetben farmakológiai aktivitással rendelkezik, és nincsenek aktív metabolitjai. Ezenkívül a valzartán nem kompetitív (leküzdhetetlen) A II antagonista, és a legnagyobb affinitással rendelkezik az AT1 receptorokhoz. Ez azt jelenti, hogy az A II nagy koncentrációja nem képes kiszorítani a valzartánt az AT1 receptorokhoz kötődő helyekről, és a nem blokkolt AT2 receptorok stimulálása az A II keringésével további pozitív hatásokat okozhat.
Az ARA II alkalmazása artériás hipertóniában
Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az artériás magas vérnyomást (AH) a bolygó felnőtt lakosságának 15-30%-ánál regisztrálják. Ennek a betegségnek a prevalenciája között földrajzi különbségek vannak. Így egyes afrikai országokban a felnőtt lakosság 6%-ánál észlelnek emelkedett vérnyomást, míg a skandináv országokban ez az érték 5-6-szor magasabb. 2000-ben Ukrajnában 7 645 306 magas vérnyomásban szenvedő beteget regisztráltak, ami a felnőtt lakosság mintegy 18,8%-a. Ugyanakkor Ukrajnában a magas vérnyomás prevalenciája 1997-hez képest 40%-kal, 1999-hez képest pedig 18%-kal nőtt.
A WHO és az IOHA Szakértői Bizottságának (1999) a magas vérnyomás diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó ajánlásaiban a vérnyomáscsökkentők 6 osztályát sorolták fel az első vonalbeli gyógyszerek közé: diuretikumok, β-blokkolók, kalcium-antagonisták, ACE-gátlók, α-blokkolók, ill. ARA II. Feltételezték, hogy mindegyikük egyformán képes csökkenteni a vérnyomást és megelőzni a magas vérnyomás kardiovaszkuláris szövődményeinek előfordulását. Az akkoriban elvégzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy sem a kalcium-antagonisták, sem az ACE-gátlók nem rosszabbak a diuretikumoknál és β-blokkolóknál (de nem jobbak náluk) abban a tekintetben, hogy csökkentik a kardiovaszkuláris okokból eredő halálozás kockázatát és a súlyos kardiovaszkuláris események előfordulását hipertóniás betegekben. érrendszeri betegségek (mint például a szívinfarktus és a stroke). A vizelethajtókat és a β-blokkolókat azért választották összehasonlító szerekként, mert ezek előnyeit magas vérnyomásban nagy és jól megtervezett klinikai vizsgálatok során meggyőzően igazolták.
2000-ben jelentek meg az első kétségek a fő vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mind a hat osztályának „egyenlőségével”. Az ALLHAT nagyszabású vizsgálatba (a neve fordításban a szívinfarktus megelőzésére szolgáló vérnyomáscsökkentő és lipidszint-csökkentő kezelés vizsgálata) 42 ezer magas vérnyomásban szenvedő beteget vontak be, akiknek magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata. Ennek a vizsgálatnak a fő célja annak kiderítése volt, hogy a kalcium-antagonisták (amlodipin), ACE-gátlók (lizinopril) és az α1-blokkolók (doxazozin) csökkentik-e a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást a vízhajtóhoz (klórtalidon) képest. 2000-ben a vizsgálatot korán befejezték a doxazozinnal kezelt betegek csoportjában. Ebben az időben 9067 beteget figyeltek meg ebben a csoportban. A doxazozinnal és a klórtalidonnal kezelt betegek hypertonia kezelésének eredményeit összehasonlítva (15268 fő) mindkét gyógyszer azonos vérnyomáscsökkentő hatását állapították meg. Különösen a szisztolés vérnyomás 137, illetve 134 Hgmm-re csökkent. Művészet. (az eltérések statisztikailag nem szignifikánsak). A doxazozinnal kezelt betegek csoportjában azonban a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás 25%-kal magasabb volt (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.
Ez év márciusában publikálták a LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study) tanulmány eredményeit, amelyek a jelek szerint a különböző vérnyomáscsökkentő szerek csoportjainak a betegség kezelésében betöltött szerepével kapcsolatos jelenlegi elképzelések komoly felülvizsgálatát fogják eredményezni. magas vérnyomás. Ez a tanulmány volt az első, amely kimutatta, hogy az ARA II (lozartán) felülmúlja a β-blokkolókat (atenolol) a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás megelőzésében a hipertóniás betegekben. A mai napig nincs ilyen bizonyíték a vérnyomáscsökkentő szerek egyik osztályára sem.
A LIFE vizsgálatban 9193, 55–80 éves magas vérnyomásos beteg vett részt, akiknek vérnyomása 160–200/95–115 Hgmm volt. Művészet. A felvétel előfeltétele a bal kamrai hipertrófia jeleinek jelenléte volt az EKG-n, azaz minden betegnél megnövekedett a nemkívánatos kimenetelek kockázata. A lozartánt napi 50-100 mg dózisban írták fel. és szükség esetén 12,5-25 mg/nap hidroklorotiaziddal kombinálva. A referencia-gyógyszert, az atenololt is alkalmazták 50-100 mg/nap dózisban. Szükség esetén 12,5-25 mg/nap dózisban hidroklorotiazidot adtak hozzá. Minden gyógyszert naponta egyszer írtak fel. A követési időszak átlagosan 4,8 ± 0,9 év volt.
A vizsgálat célja a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás (szív- és érrendszeri halálozás + szívinfarktus + stroke) összehasonlítása volt a lozartánnal és atenolollal kezelt betegcsoportokban.
A lozartánnal kezelt betegek csoportjában a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás szignifikáns csökkenése volt tapasztalható az atenolollal kezelt betegek csoportjához képest. Ezt a csökkenést főként az agyvérzések számának csökkentésével érték el. Ezenkívül az újonnan diagnosztizált diabetes mellitus incidenciája 25%-kal alacsonyabb volt a lozartán csoportban, és a lozartán tolerálhatósága szignifikánsan jobb volt, mint az atenololéé.
Ha a kapott eredményeket az ARA II egyéb, más osztályok vérnyomáscsökkentő gyógyszereivel végzett összehasonlító vizsgálatai megerősítik, a magas vérnyomás kezelésének stratégiája és taktikája gyökeresen felülvizsgálódik. Az egyik ilyen vizsgálat különösen a VALUE, amely a valzartánt amlodipinnel hasonlította össze 15 320 magas kockázatú hipertóniás betegen. A tanulmány befejezése 2004-re várható.
Az ARA II másik előnye, hogy jótékony hatással van a szexuális funkcióra. Mára meggyőzően bebizonyosodott, hogy a kezeletlen magas vérnyomásban szenvedő férfiak szexuális problémáinak prevalenciája szignifikánsan magasabb, mint a normál vérnyomású férfiaknál. Ezenkívül a szexuális diszfunkció kockázata nő a diuretikumokkal, központi szimpatolitikumokkal (metildopa, klonidin) és β-blokkolókkal (különösen nem szelektívekkel) történő kezelés során. A valzartán és a lozartán β-blokkolóval végzett összehasonlító vizsgálatai során kimutatták, hogy az ARA II nem okoz a szexuális funkció romlását, ellentétben a komparátorokkal, és a különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak. Ezenkívül a valzartán nem különbözik a placebótól a szexuális funkciókat befolyásoló képességében.
Az ARA II alkalmazása diabetes mellitusban
A diabetes mellitus joggal tekinthető szív- és érrendszeri betegségnek. A II-es típusú diabetes mellitus jelenléte férfiaknál 2-3-szorosára, nőknél 4-5-szörösére növeli a CHD kockázatát. A diabetes mellitus csaknem ötszörösére növeli a nemkívánatos kimenetelek kockázatát (halál, szívinfarktus, 1 éven belüli rehospitalizáció) akut koronária szindrómában. A szívinfarktuson nem átesett cukorbetegek halálozási kockázata nem különbözik a szívinfarktuson átesett, de nem diabetes mellitusban szenvedő betegekétől. A makrovaszkuláris szövődmények (elsősorban szívinfarktusok és stroke-ok) aránya a II-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek halálozási szerkezetében eléri a 65%-ot.
A cukorbetegség egyik súlyos és folyamatosan progresszív szövődménye a diabéteszes nephropathia. Korábbi vizsgálatokban meggyőzően bizonyították, hogy az ACE-gátlók képesek lelassítani a végstádiumú krónikus veseelégtelenség kialakulását diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél. 2001-ben publikálták a RENAAL-vizsgálat eredményeit, amelybe 1513, II-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 31-70 éves korú beteget vontak be, akiknek albuminuria (több mint 300 mg/nap fehérjeveszteség a vizeletből) és károsodott veseműködése volt. 751 ember kapott lozartánt 50-100 mg/nap, 762 beteg kapott placebót. A követési időszak átlagosan 3,5 év volt, ezalatt a végstádiumú krónikus veseelégtelenség incidenciája az aktív kezelési csoportban 28%-kal alacsonyabb volt. Nyilvánvalóan a végstádiumú krónikus veseelégtelenség kialakulásának lassítása minden ARA II-ben rejlő tulajdonság, mivel a RENAAL-hoz közeli eredményeket értek el a MARVAL (valzartánnal), IDNT (irbezartánnal) és mások tanulmányozzák.
Az ARA II alkalmazása krónikus szívelégtelenségben
A krónikus szívelégtelenség (CHF) nagyon súlyos klinikai probléma, elsősorban a rendkívül kedvezőtlen prognózis miatt. Így az 5 éven belüli mortalitás CHF jelenlétében 26-75%, és a CHF-ben szenvedő betegek 34%-a stroke vagy szívinfarktus miatt hal meg.
Az ARA II-ről CHF-ben a tavalyi évig végzett vizsgálatok viszonylag sikertelenek voltak. Különösen az ELITE II vizsgálat, amelynek célja a lozartán felülmúlásának bizonyítása volt az ACE-gátló kaptoprilhoz képest, nem erősítette meg ezt a hipotézist. A kandezartánt enalaprillal összehasonlító RESOLVD-vizsgálatot is idő előtt leállították a magasabb mortalitás miatt a kandezartánnal és különösen a gyógyszer enalapril kombinációjával kezelt betegek csoportjaiban.
E tekintetben külön figyelmet érdemel a Val-HeFT vizsgálat, amely 5010, a New York Heart Association besorolása szerinti II–IV. funkcionális osztályú CHF-ben szenvedő beteget vont be. Minden beteg korszerű és hatékony CHF-terápiát kapott (ACE-gátlók - a betegek több mint 90% -a, β-blokkolók - körülbelül egyharmada). A valzartán hozzáadása ehhez a terápiához a placebóhoz képest a súlyos szívelégtelenség miatti kórházi kezelések számának csökkenéséhez, az életminőség javulásához és az objektív tünetekhez (légszomj, zihálás a tüdőben stb.) vezetett. Különösen jelentős hatást értek el azok a betegek, akik ACE-gátlót vagy β-blokkolót kaptak, vagy nem szedtek a felsorolt gyógyszerek egyikét sem. Ugyanakkor a valzartán hozzáadása ACE-gátlót és β-blokkolót egyaránt szedő betegeknek a betegség lefolyásának rosszabbodásához vezetett. A kapott eredmények lehetővé tették az FDA számára, hogy jóváhagyja a valzartán alkalmazását olyan CHF-ben szenvedő betegeknél, akik nem kapnak ACE-gátlót (például mellékhatások miatt - köhögés, angioödéma stb.).
Következtetés
Az eddig felhalmozott bizonyítékok arra utalnak, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták nemcsak az ACE-gátlók biztonságos alternatívái az artériás hipertónia kezelésében. Az ARA II sikeresen alkalmazható ACE-gátlók helyett (vagy velük együtt) krónikus szívelégtelenség (valzartán) kezelésében, a végstádiumú krónikus veseelégtelenség kialakulásának lassításában (lozartán), magas vérnyomásban pedig talán a leginkább. a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatékony osztálya a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére.
Irodalom
- Sirenko Yu. M. Artériás magas vérnyomás 2002.- Kijev: Morion, 2002
- Dahlxf B. et al. Kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás a Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertonia vizsgálatban (LIFE): randomizált vizsgálat atenolollal. Lancet 2002; 359:995-1003.
- Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Szexuális aktivitás valzartánnal vagy karvedilollal kezelt hipertóniás férfiakban: crossover study. Am. J. Hypertens. 2001; 14. (1):27–31
- Amerikai Diabetes Szövetség. Diabetes 1996 Vital Statistics. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
- Cohn J. N., Tognoni G. Az angiotenzin-receptor-blokkoló valzartán randomizált vizsgálata krónikus szívelégtelenségben. N. Engl. J. Med. 2001; 345(23): 1667–75.
- Érszűkület.
- Az aldoszteron szintézisének és szekréciójának stimulálása.
- a nátrium tubuláris reabszorpciója.
- Csökkent vese véráramlás.
- A simaizomsejtek szaporodása.
- A szívizom hipertrófiája.
- Fokozott noradrenalin felszabadulás.
- A vazopresszin felszabadulás stimulálása.
- A renin képződés gátlása.
- Vasodilatáció.
- Natriuretikus hatás.
- NO és prosztaciklin felszabadulása.
- antiproliferatív hatás.
- Az apoptózis stimulálása.
- A tetrazol bifenil-származékai (lozartán, kandezartán, irbezartán).
- A tetrazol (telmizartán) nem bifenil származékai.
- Nem bifenil-netetrazolok (eprozartán).
- Nem heterociklusos származékok (valzartán).
- Az angiotenzin II receptor antagonisták kinevezésével az angiotenzin II biológiai hatásainak kifejezettebb eliminációja figyelhető meg a szövetekben, mint az ACE-gátlók alkalmazásakor.
- Az angiotenzin II angiotenzin II receptorokra kifejtett stimuláló hatása fokozza az angiotenzin II receptor antagonisták értágító és antiproliferatív hatását.
- Az angiotenzin II receptor antagonisták oldaláról enyhébb hatást gyakorolnak a vese hemodinamikára, mint az ACE-gátlók alkalmazása esetén.
- Az angiotenzin II receptor antagonisták felírásakor nem jelentkeznek a kininrendszer aktiválásával kapcsolatos nemkívánatos hatások.
Jelenleg az angiotenzin II receptorok két típusa, amelyek különböző funkciókat látnak el, a leginkább tanulmányozottak - az angiotenzin receptorok-1 és -2.
Az angiotenzin-1 receptorok az érfalban, a mellékvesékben és a májban találhatók.
Angiotenzin receptor-1 által közvetített hatások :Az angiotenzin-2 receptorok jelen vannak a központi idegrendszerben, a vaszkuláris endotéliumban, a mellékvesékben, a nemi szervekben (petefészkekben, méhben). Az angiotenzin-2 receptorok száma a szövetekben nem állandó: számuk meredeken növekszik a szövetkárosodással és a reparatív folyamatok aktiválásával.
Angiotenzin receptor-2 által közvetített hatások :Az angiotenzin II receptor antagonistákat az angiotenzin receptor-1 iránti nagyfokú szelektivitás jellemzi (a szelektivitás aránya az angiotenzin receptor-1 és -2 receptorokhoz viszonyítva 10 000-30 000: 1). Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek blokkolják az angiotenzin receptor-1-et.
Ennek eredményeként az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazása hátterében az angiotenzin II szintje emelkedik és az angiotenzin receptor-2 stimulációja figyelhető meg.
Által kémiai szerkezete Az angiotenzin II receptor antagonisták 4 csoportra oszthatók:
A legtöbb gyógyszer ebben a csoportban (pl. irbezartán, candesartan, lozartán, telmizartán) nem kompetitív angiotenzin II receptor antagonista. Az eprozartán az egyetlen kompetitív antagonista, amelynek hatását felülmúlja az angiotenzin II magas szintje a vérben.
Az angiotenzin II receptor antagonisták hipotenzív, antiproliferatív és natriuretikus hatások .
Gépezet hipotenzív hatás Az angiotenzin II receptor antagonisták célja, hogy megszüntesse az angiotenzin II által okozott érszűkületet, csökkentse a szimpatikus-mellékvese rendszer tónusát, növelje a nátrium kiválasztását. Szinte minden gyógyszer ebben a csoportban vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki napi 1 p/nap bevétel esetén, és lehetővé teszi a vérnyomás szabályozását 24 órán keresztül.
Tehát a valzartán hipotenzív hatásának kezdete 2 órán belül, legfeljebb 4-6 órával a bevétel után következik be. A gyógyszer bevétele után a vérnyomáscsökkentő hatás több mint 24 órán keresztül fennáll, a maximális terápiás hatás 2-4 hét után alakul ki. a kezelés kezdetétől, és hosszú távú terápia mellett is fennáll.
A kandezartán vérnyomáscsökkentő hatása az első adag beadása után 2 órán belül kialakul.A gyógyszerrel fix dózisban történő folyamatos terápia során a vérnyomás maximális csökkenése általában 4 héten belül érhető el, és a kezelés alatt is fennmarad.
A telmizartán szedésének hátterében a maximális vérnyomáscsökkentő hatás általában a kezelés megkezdése után 4-8 héttel érhető el.
Farmakológiailag az angiotenzin II receptor antagonisták különböznek az angiotenzin receptorokhoz való affinitásuk mértékében, ami befolyásolja hatásuk időtartamát. Tehát a lozartán esetében ez a szám körülbelül 12 óra, a valzartán esetében - körülbelül 24 óra, a telmizartán esetében - több mint 24 óra.
Antiproliferatív hatás Az angiotenzin II receptor antagonisták ezeknek a gyógyszereknek organoprotektív (kardio- és renoprotektív) hatását váltják ki.
A kardioprotektív hatás a szívizom hipertrófiájának és az érfal izomzatának hiperpláziájának visszafejlődésével, valamint a vaszkuláris endotélium funkcionális állapotának javításával valósul meg.
Ennek a gyógyszercsoportnak a vesére kifejtett renoprotektív hatása közel áll az ACE-gátlókéhoz, de vannak eltérések. Így az angiotenzin II receptor antagonisták, az ACE-gátlókkal ellentétben, kevésbé kifejezett hatással vannak az efferens arteriolák tónusára, növelik a vese véráramlását, és nem befolyásolják a glomeruláris filtrációs sebességet.
A főbe farmakodinamikai különbségek Az angiotenzin II receptor antagonisták és ACE-gátlók a következők:
Ennek a gyógyszercsoportnak a renoprotektív hatása az artériás hipertóniában és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegek mikroalbuminuria csökkenésében is megnyilvánul.
Az angiotenzin II receptor antagonisták renoprotektív hatásai akkor figyelhetők meg, ha alacsonyabb dózisokban alkalmazzák őket, mint a vérnyomáscsökkentő hatást kiváltó dózisok. Ennek további klinikai jelentősége lehet súlyos krónikus veseelégtelenségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Natriuretikus hatás Az angiotenzin II receptor antagonisták az angiotenzin receptor-1 blokkolásával járnak, amelyek szabályozzák a nátrium reabszorpcióját a vese disztális tubulusaiban. Ezért az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek használatának hátterében a nátrium vizelettel történő kiválasztása nő.
A nátrium-klorid szegény étrend betartása felerősíti az angiotenzin II receptor antagonisták renális és neurohumorális hatásait: az aldoszteronszint jelentősebben csökken, a plazma renintartalma nő, a natriurézis pedig a változatlan glomeruláris filtrációs ráta mellett serkenti. A szervezet fokozott sóbevitelével ezek a hatások gyengülnek.
Az angiotenzin II receptor antagonisták farmakokinetikai paramétereit ezeknek a gyógyszereknek a lipofilitása közvetíti. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek közül a lozartán a leghidrofilebb, a telmizartán pedig a leginkább lipofil.
A lipofilitástól függően az angiotenzin II receptor antagonisták eloszlási térfogata változik. A telmizartánban ez a szám a legmagasabb.
Az angiotenzin II receptor antagonisták farmakokinetikai jellemzőikben különböznek: biohasznosulás, felezési idő, metabolizmus.
A valzartán, lozartán, eprozartán alacsony és változó biohasznosulása (10-35%). A legújabb generációs angiotenzin II receptor antagonistákban (candesartan, telmisartan) magasabb a biohasznosulás (50-80%).
Az angiotenzin II receptor antagonisták orális adagolása után ezeknek a gyógyszereknek a maximális koncentrációja a vérben 2 óra elteltével érhető el, hosszan tartó rendszeres, stacionárius vagy egyensúlyi használat esetén 5-7 nap múlva alakul ki.
Az angiotenzin II-receptor antagonistákat a plazmafehérjékhez (több mint 90%-ban) való nagymértékű kötődés, főként albumin, részben α1-savas glikoprotein, γ-globulin és lipoproteinek jellemzik. A fehérjékkel való erős kapcsolat azonban nem befolyásolja az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek plazma clearance-ét és eloszlási térfogatát.
Az angiotenzin II receptor antagonisták felezési ideje hosszú - 9-24 óra.Ezen jellemzők miatt a gyógyszerek beadásának gyakorisága ebben a csoportban 1 r / nap.
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek részleges (kevesebb mint 20%) metabolizmuson mennek keresztül a májban a glükuronil-transzferáz vagy a máj mikroszomális rendszerének hatására, citokróm P450 részvételével. Ez utóbbi részt vesz a lozartán, irbezartán és kandezartán metabolizmusában.
Az angiotenzin II-receptor antagonisták eliminációja túlnyomórészt extrarenálisan történik - a dózis több mint 70%-a. Az adag kevesebb mint 30%-a ürül a vesén keresztül.
Az angiotenzin II receptor antagonisták farmakokinetikai paraméterei| Drog | Biohasznosulás (%) | Plazmafehérje kötődés (%) | Maximális koncentráció (h) | Felezési idő (h) | Elosztási mennyiség (l) | Kiválasztás (%) | |
| Máj | vese- | ||||||
| Valzartan | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 17 | 70 | 30 |
| Irbesartan | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | 53-93 | 75 felett | 20 |
| Candesartan | 42 | 99 felett | 4 | 9 | 10 | 68 | 33 |
| Losartan | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 34 (12) | 65 | 35 |
| Telmizartán | 42-58 | 98 felett | 0,5-1 | 24 | 500 | 98 felett | 1-nél kevesebb |
| Eprosartan | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 13 | 70 | 30 |
Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél megnőhet a lozartán, a valzartán és a telmizartán biohasznosulása, maximális koncentrációja és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC).
Alcsoport gyógyszerek kizárva. Bekapcsol
Leírás
Az angiotenzin II receptor antagonisták vagy AT 1 receptor blokkolók a vérnyomáscsökkentő szerek új csoportjai közé tartoznak. Olyan gyógyszereket kombinál, amelyek az angiotenzin receptorokkal való kölcsönhatás révén modulálják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működését.
A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, az artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség (CHF), valamint számos más betegség patogenezisében. Angiotenzinek (tól angio- érrendszeri és tensio- feszültség) - a szervezetben angiotenzinogénből képződő peptidek, amely a vérplazma glikoproteinje (alfa-2-globulin), és a májban szintetizálódik. A renin (a vesék juxtaglomeruláris apparátusában képződő enzim) hatására a presszor aktivitással nem rendelkező angiotenzinogén polipeptid hidrolizál, és angiotenzin I, biológiailag inaktív dekapeptid keletkezik, amely könnyen további átalakulásoknak van kitéve. A tüdőben képződő angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására az angiotenzin I oktapeptiddé - angiotenzin II -vé alakul, amely egy nagyon aktív endogén presszorvegyület.
Az angiotenzin II a RAAS fő effektor peptidje. Erős érszűkítő hatása van, növeli az OPSS-t, gyors vérnyomás-emelkedést okoz. Emellett serkenti az aldoszteron szekréciót, nagy koncentrációban pedig fokozza az antidiuretikus hormon szekréciót (fokozott nátrium és víz reabszorpció, hypervolemia) és szimpatikus aktivációt okoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához.
Az angiotenzin II gyorsan metabolizálódik (felezési idő - 12 perc) az aminopeptidáz A részvételével az angiotenzin III képződésével, majd az aminopeptidáz N - angiotenzin IV hatására, amelyek biológiai aktivitással rendelkeznek. Az angiotenzin III serkenti az aldoszteron termelését a mellékvesékben, pozitív inotróp aktivitással rendelkezik. Úgy gondolják, hogy az angiotenzin IV részt vesz a vérzéscsillapítás szabályozásában.
Ismeretes, hogy a szisztémás keringés RAAS-jain kívül, amelyek aktiválása rövid távú hatásokhoz vezet (például érszűkület, megnövekedett vérnyomás, aldoszteron szekréció), különböző szervekben és szövetekben lokális (szöveti) RAAS is található. , beleértve a szívben, a vesékben, az agyban, az erekben. A szöveti RAAS fokozott aktivitása az angiotenzin II hosszú távú hatásait okozza, amelyek a célszervek szerkezeti és funkcionális változásaiban nyilvánulnak meg, és olyan kóros folyamatok kialakulásához vezetnek, mint a szívizom hipertrófia, myofibrosis, az agyi erek ateroszklerotikus károsodása, vesekárosodás stb. .
Mostanra kimutatták, hogy emberekben az angiotenzin I-nek angiotenzin II-vé történő átalakításának ACE-függő útvonala mellett léteznek alternatív útvonalak is, amelyekben kimázok, katepszin G, tonin és más szerinproteázok vesznek részt. A kimázok vagy kimotripszinszerű proteázok körülbelül 30 000 molekulatömegű glikoproteinek. A kimázok nagy specifitást mutatnak az angiotenzin I-re. Különféle szervekben és szövetekben az angiotenzin II képződésének ACE-függő vagy alternatív útvonalai dominálnak. Így a szív szerin proteázát, annak DNS-ét és mRNS-ét találták meg az emberi szívizomszövetben. Ennek az enzimnek a legnagyobb mennyisége a bal kamra szívizomjában található, ahol a kimáz útvonal több mint 80%-át teszi ki. Az angiotenzin II kimáz-függő képződése a szívizom interstitiumában, adventitiában és vaszkuláris közegben, míg az ACE-függő képződés a vérplazmában történik.
Az angiotenzin II közvetlenül is képződhet angiotenzinogénből szöveti plazminogén aktivátor, tonin, katepszin G stb. által katalizált reakciókkal.
Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II képződésének alternatív útvonalainak aktiválása fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris remodelling folyamataiban.
Az angiotenzin II élettani hatásai más biológiailag aktív angiotenzinekhez hasonlóan sejtszinten, specifikus angiotenzin receptorokon keresztül valósulnak meg.
A mai napig az angiotenzin receptorok számos altípusának létezését állapították meg: AT 1, AT 2, AT 3 és AT 4 stb.
Emberben a membránhoz kötött, G-proteinhez kapcsolt angiotenzin II receptorok két altípusát, az AT 1 és AT 2 altípust azonosították és a legalaposabban tanulmányozták.
Az AT 1 receptorok különböző szervekben és szövetekben lokalizálódnak, főként a vaszkuláris simaizomban, a szívben, a májban, a mellékvesekéregben, a vesékben, a tüdőben és az agy egyes területein.
Az angiotenzin II legtöbb fiziológiai hatását, beleértve a káros hatásokat is, az AT 1 receptorok közvetítik:
Artériás érszűkület, beleértve a vese glomerulusok arterioláinak érszűkülete (különösen az efferensek), megnövekedett hidraulikus nyomás a vese glomerulusaiban,
Fokozott nátrium-reabszorpció a proximális vesetubulusokban,
Az aldoszteron szekréciója a mellékvesekéreg által
vazopresszin, endothelin-1 szekréció,
renin felszabadulás,
Fokozott noradrenalin felszabadulás a szimpatikus idegvégződésekből, a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása,
Vaszkuláris simaizomsejtek szaporodása, intima hiperplázia, kardiomiocita hipertrófia, ér- és szív remodelling folyamatok stimulálása.
Az artériás hipertóniában a RAAS túlzott aktiválódása hátterében az angiotenzin II AT 1 receptorok által közvetített hatásai közvetlenül vagy közvetve hozzájárulnak a vérnyomás emelkedéséhez. Ezen túlmenően ezen receptorok stimulálása az angiotenzin II károsító hatásával jár a szív- és érrendszerre, beleértve a szívizom hipertrófiáját, az artériák falának megvastagodását stb.
Az angiotenzin II AT 2 receptorok által közvetített hatásait csak az utóbbi években fedezték fel.
Nagyszámú AT 2 receptor található a magzat szöveteiben (beleértve az agyat is). A születés utáni időszakban az AT 2 receptorok száma csökken az emberi szövetekben. Kísérleti vizsgálatok, különösen olyan egereken, amelyekben az AT 2 receptorokat kódoló gént elpusztították, azt sugallják, hogy részt vesznek a növekedési és érési folyamatokban, beleértve a sejtproliferációt és differenciálódást, az embrionális szövetek fejlődését és a felfedező viselkedés kialakulását.
Az AT 2 receptorok a szívben, az erekben, a mellékvesékben, a vesékben, az agy egyes területein, a szaporodási szervekben találhatók. a méhben, atrezirovannyh petefészek tüszők, valamint a bőr sebek. Kimutatták, hogy az AT 2 receptorok száma növekedhet szövetkárosodás (beleértve az ereket is), szívinfarktus és szívelégtelenség esetén. Feltételezhető, hogy ezek a receptorok részt vehetnek a szöveti regeneráció és a programozott sejthalál (apoptózis) folyamataiban.
A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II AT 2 receptorok által közvetített kardiovaszkuláris hatásai ellentétesek az AT 1 receptorok gerjesztése által kiváltott hatásokkal, és viszonylag enyhék. Az AT 2 receptorok stimulálása értágulattal, a sejtnövekedés gátlásával jár együtt, pl. a sejtproliferáció elnyomása (az érfal endoteliális és simaizomsejtjei, fibroblasztok stb.), a szívizomsejtek hipertrófiájának gátlása.
Az angiotenzin II típusú II-es típusú receptorok (AT 2) fiziológiai szerepe az emberben és kapcsolatuk a kardiovaszkuláris homeosztázissal jelenleg nem teljesen ismert.
Erősen szelektív AT 2 receptor antagonistákat (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) szintetizáltak, amelyeket a RAAS kísérleti vizsgálataiban használnak.
Más angiotenzin receptorokat és szerepüket emberekben és állatokban kevéssé tanulmányozták.
Az AT 1 receptorok altípusait, az AT 1a és AT 1b, amelyek az angiotenzin II peptid agonisták iránti affinitásában különböznek, patkány mezangiális sejttenyészetből izolálták (ezeket az altípusokat emberben nem találták meg). Patkányok méhlepényéből izolálták az AT 1c receptor altípust, melynek élettani szerepe még nem tisztázott.
Az angiotenzin II iránt affinitással rendelkező AT 3 receptorok az idegsejtek membránján találhatók, funkciójuk ismeretlen. Az AT 4 receptorok az endotélsejteken találhatók. Ezekkel a receptorokkal kölcsönhatásba lépve az angiotenzin IV serkenti az 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor felszabadulását az endotéliumból. Az AT 4 receptorok a neuronok membránján is megtalálhatók, pl. a hipotalamuszban, feltehetően az agyban, kognitív funkciókat közvetítenek. Az angiotenzin IV mellett az angiotenzin III is tropizmussal rendelkezik az AT 4 receptorokhoz.
A RAAS hosszú távú vizsgálatai nemcsak a homeosztázis szabályozásában, a kardiovaszkuláris patológia kialakulásában, a célszervek működésének befolyásolásában tárták fel e rendszer jelentőségét, amelyek közül a legfontosabbak a szív, az erek, a vesék, agy, hanem a RAAS egyes részein céltudatosan ható gyógyszerek létrehozásához is vezetett.
Az angiotenzin-receptorok blokkolásával ható gyógyszerek létrehozásának tudományos alapja az angiotenzin II-gátlók tanulmányozása volt. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II antagonisták, amelyek blokkolhatják annak kialakulását vagy hatását, és így csökkenthetik a RAAS aktivitását, az angiotenzinogén képződés gátlói, a renin szintézis gátlók, az ACE képződést vagy aktivitást gátló szerek, az antitestek, az angiotenzin receptor antagonisták, beleértve a szintetikus nem peptid vegyületeket is. az AT 1 receptorok blokkolása stb.
Az első angiotenzin II receptor blokkoló, amelyet 1971-ben vezettek be a terápiás gyakorlatba, a saralazin volt, amely az angiotenzin II-hez szerkezetében hasonló peptidvegyület. A saralazin gátolta az angiotenzin II nyomáskifejtő hatását és csökkentette a perifériás erek tónusát, csökkentette a plazma aldoszteron tartalmát, csökkentette a vérnyomást. Az 1970-es évek közepére azonban a saralazin használatának tapasztalatai azt mutatták, hogy részleges agonista tulajdonságokkal rendelkezik, és bizonyos esetekben kiszámíthatatlan hatást fejt ki (túlzott hipotenzió vagy magas vérnyomás formájában). Ugyanakkor a jó vérnyomáscsökkentő hatás magas reninszinttel járó állapotokban nyilvánult meg, míg az alacsony angiotenzin II-szint hátterében vagy a vérnyomás gyors injekciójával megemelkedett. Az agonista tulajdonságok jelenléte, valamint a szintézis összetettsége és a parenterális adagolás szükségessége miatt a saralazin nem kapott széles körű gyakorlati alkalmazást.
Az 1990-es évek elején szintetizálták az első, nem peptid szelektív AT 1 receptor antagonistát, amely szájon át szedve is hatásos, a lozartánt, amelyet vérnyomáscsökkentő szerként alkalmaztak a gyakorlatban.
Jelenleg számos szintetikus, nem peptid szelektív AT 1-blokkolót használnak vagy klinikai vizsgálatokon mennek keresztül a világ orvosi gyakorlatában – a valzartán, irbezartán, kandezartán, lozartán, telmizartán, eprozartán, olmezartán-medoxomil, azilzartán-medoxomil, zolarzartán, tazozartán nem tazozartán és még Oroszországban bejegyezve).
Az angiotenzin II receptor antagonisták többféle osztályozása létezik: kémiai szerkezet, farmakokinetikai jellemzők, receptorokhoz való kötődés mechanizmusa stb.
Kémiai szerkezetük szerint az AT 1 receptorok nem peptid blokkolói 3 fő csoportra oszthatók:
A tetrazol bifenil-származékai: lozartán, irbezartán, kandezartán, valzartán, tazozartán;
Bifenil-netetrazol vegyületek - telmizartán;
Nem bifenil-netetrazol vegyületek – eprozartán.
A farmakológiai aktivitás jelenléte alapján az AT 1 receptor blokkolókat aktív dózisformákra és prodrugokra osztják. Tehát maguk a valzartán, irbezartán, telmizartán, eprozartán farmakológiai aktivitással rendelkeznek, míg a candesartan-cilexetil csak a májban történő metabolikus átalakulások után válik aktívvá.
Ezenkívül az AT1-blokkolók különböznek attól függően, hogy vannak-e bennük aktív metabolitok. Aktív metabolitok a lozartánban és a tazozartánban találhatók. Például a lozartán aktív metabolitja, az EXP-3174 erősebb és hosszabb ideig tartó hatással rendelkezik, mint a lozartán (farmakológiai aktivitását tekintve az EXP-3174 10-40-szeresen meghaladja a lozartánt).
A receptorokhoz való kötődés mechanizmusa szerint az AT 1 receptor blokkolókat (valamint aktív metabolitjaikat) kompetitív és nem kompetitív angiotenzin II antagonistákra osztják. Így a lozartán és az eprozartán reverzibilisen kötődik az AT 1 receptorokhoz, és kompetitív antagonisták (azaz bizonyos körülmények között, például az angiotenzin II szintjének növekedésével a BCC csökkenésére válaszul, kiszorulhatnak a kötőhelyekről). , míg a valzartán, irbezartán, kandezartán, telmizartán és a lozartán EXP-3174 aktív metabolitja nem kompetitív antagonistaként működik, és irreverzibilisen kötődik a receptorokhoz.
Ennek a gyógyszercsoportnak a farmakológiai hatása az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásainak kiküszöbölésének köszönhető. vazopresszor.
Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő hatása és egyéb farmakológiai hatásai többféle módon valósulnak meg (egy közvetlen és több közvetett).
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek fő hatásmechanizmusa az AT 1 receptorok blokkolásához kapcsolódik. Mindegyik nagyon szelektív AT1 receptor antagonista. Kimutatták, hogy az AT 1 iránti affinitásuk több ezerszer meghaladja az AT 2 receptorokét: a lozartán és az eprozartán több mint 1 ezerszer, a telmizartán - több mint 3 ezer, az irbezartán - 8,5 ezer, az aktív metabolithoz. lozartán EXP-3174 és candesartan - 10 ezer alkalommal, olmezartán - 12,5 ezer alkalommal, valzartán - 20 ezer alkalommal.
Az AT 1 receptorok blokkolása megakadályozza az angiotenzin II ezen receptorok által közvetített hatásainak kifejlődését, ami megakadályozza az angiotenzin II káros hatását az értónusra, és a vérnyomás csökkenése kíséri. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása az angiotenzin II proliferatív hatásának gyengüléséhez vezet a vaszkuláris simaizomsejtekhez, a mezangiális sejtekhez, a fibroblasztokhoz, a kardiomiociták hipertrófiájának stb.
Ismeretes, hogy a vese juxtaglomeruláris apparátusának sejtjeiben található AT 1 receptorok részt vesznek a renin felszabadulás szabályozásában (a negatív visszacsatolás elve alapján). Az AT 1 receptorok blokkolása a renin aktivitásának kompenzációs növekedését, az angiotenzin I, angiotenzin II stb. termelésének növekedését okozza.
Az AT 1 receptorok blokkolásának hátterében megnövekedett angiotenzin II tartalom mellett ennek a peptidnek a védő tulajdonságai nyilvánulnak meg, amelyek az AT 2 receptorok stimulálásával valósulnak meg, és értágulatban, a proliferációs folyamatok lelassításában stb. .
Ezenkívül a megnövekedett angiotenzin I és II szint hátterében angiotenzin-(1-7) képződik. Az angiotenzin-(1-7) az angiotenzin I-ből semleges endopeptidáz és az angiotenzin II-ből a prolil-endopeptidáz hatására képződik, és egy másik RAAS-effektor peptid, amely értágító és natriuretikus hatással rendelkezik. Az angiotenzin-(1-7) hatását úgynevezett, még nem azonosított AT x receptorok közvetítik.
A hipertóniában az endothel diszfunkcióról szóló legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók kardiovaszkuláris hatásai összefüggésben lehetnek az endothel modulációval és a nitrogén-monoxid (NO) termelésére gyakorolt hatásokkal is. A kapott kísérleti adatok és az egyes klinikai vizsgálatok eredményei meglehetősen ellentmondásosak. Talán az AT 1 receptorok blokkolásának hátterében az endotélium-függő szintézis és a nitrogén-monoxid felszabadulása fokozódik, ami hozzájárul az értágulathoz, a vérlemezke-aggregáció csökkenéséhez és a sejtproliferáció csökkenéséhez.
Így az AT 1 receptorok specifikus blokádja kifejezett vérnyomáscsökkentő és organoprotektív hatást tesz lehetővé. Az AT 1 receptorok blokkolása hátterében az angiotenzin II (és az angiotenzin II receptorokhoz affinitással rendelkező angiotenzin III) kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt káros hatása gátolt, és feltehetően védőhatása is megnyilvánul (az AT 2 stimulálásával receptorok), és a hatás is kialakul.az angiotenzin-(1-7) az AT x receptorok stimulálásával. Mindezek a hatások hozzájárulnak az angiotenzin II értágulatához és az ér- és szívsejtekkel kapcsolatos proliferatív hatásának gyengüléséhez.
Az AT 1 receptorok antagonistái áthatolhatnak a vér-agy gáton és gátolhatják a szimpatikus idegrendszer mediátor folyamatainak aktivitását. A központi idegrendszerben található szimpatikus neuronok preszinaptikus AT 1 receptorainak blokkolásával gátolják a noradrenalin felszabadulását és csökkentik az érrendszeri simaizom adrenoreceptorainak stimulációját, ami értágulathoz vezet. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az értágító hatás ezen további mechanizmusa inkább az eprozartánra jellemző. A lozartán, irbezartán, valzartán stb. szimpatikus idegrendszerre gyakorolt hatására vonatkozó adatok (amelyek a terápiás dózisokat meghaladó dózisokban nyilvánultak meg) nagyon ellentmondásosak.
Valamennyi AT 1 receptor blokkoló fokozatosan fejti ki hatását, a vérnyomáscsökkentő hatás zökkenőmentesen, egyszeri adag bevétele után néhány órán belül alakul ki, és akár 24 óráig tart.Rendszeres használat esetén a kifejezett terápiás hatás általában 2-4 hét elteltével érhető el (max. 6 hét) kezelés.
E gyógyszercsoport farmakokinetikai jellemzői kényelmessé teszik a betegek számára a használatukat. Ezeket a gyógyszereket étkezés közben vagy anélkül is be lehet venni. Egyszeri adag elegendő ahhoz, hogy a nap folyamán jó vérnyomáscsökkentő hatást fejtsen ki. Ugyanolyan hatásosak különböző nemű és életkorú betegeknél, beleértve a 65 év felettieket is.
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az összes angiotenzin receptor blokkoló magas vérnyomáscsökkentő és kifejezett organoprotektív hatással, jó toleranciával rendelkezik. Ez lehetővé teszi, hogy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt szív- és érrendszeri patológiás betegek kezelésére használják.
Az angiotenzin II receptor blokkolók klinikai alkalmazásának fő indikációja a változó súlyosságú artériás magas vérnyomás kezelése. Lehetséges monoterápia (enyhe artériás magas vérnyomás esetén) vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva (közepes és súlyos formákra).
Jelenleg a WHO / IOH (International Society for Hypertension) ajánlásai szerint a kombinált terápia előnyben részesítendő. Az angiotenzin II receptor antagonisták esetében a legracionálisabb a tiazid diuretikumokkal való kombinációjuk. Alacsony dózisú diuretikum (pl. 12,5 mg hidroklorotiazid) hozzáadása javíthatja a terápia hatékonyságát, amint azt a randomizált multicentrikus vizsgálatok eredményei is bizonyítják. Olyan készítményeket hoztak létre, amelyek tartalmazzák ezt a kombinációt - Gizaar (lozartán + hidroklorotiazid), Co-diovan (valzartán + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbezartán + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandezartán + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmizartán + hidroklorotiazid) stb. .
Számos multicentrikus vizsgálat (ELITE, ELITE II, Val-HeFT stb.) igazolta egyes AT 1 receptor antagonisták hatékonyságát szívelégtelenségben. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei vegyesek, de általában nagy hatékonyságot és jobb (az ACE-gátlókhoz képest) tolerálhatóságot jeleznek.
Kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az AT1-altípusú receptor blokkolók nemcsak megakadályozzák a kardiovaszkuláris remodelling folyamatokat, hanem a bal kamrai hipertrófia (LVH) regresszióját is előidézik. Különösen azt mutatták ki, hogy a lozartánnal végzett hosszú távú kezelés során a betegek hajlamosak voltak a bal kamra méretének csökkenésére szisztolés és diasztolés esetén, valamint a szívizom kontraktilitásának növekedésére. Az artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a valzartán és az eprozartán hosszú távú alkalmazása során LVH regressziót figyeltek meg. Egyes AT 1 altípusú receptor blokkolókról megállapították, hogy javítják a vesefunkciót, beleértve a vesefunkciót. diabéteszes nephropathiával, valamint a központi hemodinamika mutatóival CHF-ben. Egyelőre kevés klinikai megfigyelés áll rendelkezésre e gyógyszerek célszervekre gyakorolt hatására vonatkozóan, de a kutatás ezen a területen aktívan folyik.
Az angiotenzin AT 1 receptor blokkolók alkalmazásának ellenjavallata egyéni túlérzékenység, terhesség, szoptatás.
Az állatokkal kapcsolatos adatok arra utalnak, hogy a RAAS-ra közvetlenül ható szerek magzatkárosodást, magzati és újszülöttkori halált okozhatnak. Különösen veszélyes a magzatra gyakorolt hatás a terhesség II és III trimeszterében, mert. hipotenzió, koponya hypoplasia, anuria, veseelégtelenség és magzati halál lehetséges kialakulása. Az AT 1 receptor blokkolók szedése során nincsenek közvetlen jelek az ilyen hibák kialakulására, azonban ennek a csoportnak az alapjait nem szabad terhesség alatt használni, és ha a kezelés ideje alatt terhességet észlelnek, le kell állítani.
Nincs információ arról, hogy az AT 1 receptor blokkolók képesek-e behatolni a nők anyatejébe. Állatkísérletek során azonban megállapították, hogy behatolnak a szoptató patkányok tejébe (a patkányok tejében nemcsak maguk az anyagok, hanem aktív metabolitjaik is jelentős koncentrációban találhatók meg). Ebben a tekintetben az AT 1 receptor blokkolókat nem alkalmazzák szoptató nőknél, és ha az anya számára terápia szükséges, a szoptatást leállítják.
Ezeknek a gyógyszereknek a gyermekgyógyászati alkalmazását kerülni kell, mivel biztonságosságukat és hatásosságukat gyermekeknél nem határozták meg.
Az AT1 angiotenzin-receptor antagonistákkal végzett terápia esetében számos korlátozás érvényesül. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél csökkent BCC és / vagy hyponatraemia (diuretikumokkal végzett kezelés alatt, a sóbevitel korlátozása diétával, hasmenés, hányás), valamint hemodializált betegeknél, tk. tüneti hipotenzió lehetséges kialakulása. Kétoldali veseartéria szűkület vagy egyetlen vese veseartéria szűkülete miatt renovascularis hypertoniában szenvedő betegeknél a kockázat/haszon arány felmérése szükséges, mert. a RAAS túlzott gátlása ezekben az esetekben növeli a súlyos hipotenzió és a veseelégtelenség kockázatát. Óvatosan kell eljárni aorta vagy mitralis szűkület, obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia esetén. A károsodott vesefunkció hátterében a kálium- és a szérum kreatininszint monitorozása szükséges. Nem ajánlott primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknek, tk. ebben az esetben a RAAS-t gátló gyógyszerek hatástalanok. Nincs elegendő adat a súlyos májbetegségben (pl. cirrhosisban) szenvedő betegek alkalmazására vonatkozóan.
Az angiotenzin II receptor antagonistákkal kapcsolatban eddig jelentett mellékhatások általában enyhék, átmenetiek, és ritkán indokolják a terápia leállítását. A mellékhatások általános gyakorisága a placebóéhoz hasonlítható, amint azt a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei is bizonyítják. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, szédülés, általános gyengeség stb. Az angiotenzin receptor antagonisták nem hatnak közvetlenül a bradikinin, a P anyag és más peptidek metabolizmusára, és ennek eredményeként nem okoznak száraz köhögést, ami gyakran ACE-gátlókkal végzett kezelés során jelentkezik.
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek szedése esetén az ACE-gátlók szedésekor fellépő első adag hipotenziója nincs, és a hirtelen megvonást nem kíséri rebound hypertonia kialakulása.
A multicentrikus placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei az angiotenzin II AT 1 receptor antagonisták nagy hatékonyságát és jó tolerálhatóságát mutatják. Mindazonáltal alkalmazásukat eddig korlátozza a használat hosszú távú hatásaira vonatkozó adatok hiánya. A WHO/MOH szakértői szerint ACE-gátlókkal szembeni intolerancia esetén, különösen ACE-gátlók okozta köhögés esetén javasolt az artériás magas vérnyomás kezelésére történő alkalmazásuk.
Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyik, többek között. és multicentrum, amely az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának, a mortalitásra, a betegek életének időtartamára és minőségére gyakorolt hatásának tanulmányozására, valamint az artériás magas vérnyomás és krónikus szívelégtelenség kezelésében használt vérnyomáscsökkentő és egyéb gyógyszerekkel való összehasonlításra. , érelmeszesedés stb.
Előkészületek
Előkészületek - 4133 ; Kereskedelmi nevek - 84 ; Aktív összetevők - 9
| Hatóanyag | Kereskedelmi nevek |
| Az információ hiányzik | |
| |
|
| |
|
