Az antiretrovirális terápia fő céljai. A HIV fertőzés gyógyítható
Felteszem magamnak a kérdést, és magam is válaszolok rá. :rolleyes: Szerintem ez hasznos információ
Az antiretrovirális terápia helyettesítése: miért, mikor és hogyan
Általános szabály, hogy az antiretrovirális terápia megkezdése után nem törlődik. A kezelési rendet gyakran meg kell változtatni akut és hosszú távú mellékhatások, társbetegségek és a HIV-reprodukció elnyomásának képtelensége miatt. A taktika azonban minden egyes esetben számos körülménytől függ, beleértve azt is, hogy miért van szükség az ART kezelési rend megváltoztatására, milyen antiretrovirális gyógyszereket szedett korábban a beteg, és milyen kezelési lehetőségek maradtak. Például, ha egy gyógyszer az első ART-sémában mellékhatást okozott, könnyen helyettesíthető egy másikkal. Egészen más a helyzet az előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél azért van szükség új kezelési rendre, mert számos kezelési mód már kimerült a mellékhatások, a virológiai kudarc és a gyógyszerrezisztencia miatt. Leírja az ART cseréjét igénylő körülményeket, a klinikai vizsgálatok adatait és az új kezelési rendekre való átállás taktikáját.
Akut mellékhatások
Az ART mellékhatásai gyakoriak, és néha gyógyszerváltáshoz vezetnek. Ritkán életveszélyesek, de sok kellemetlenséget okozhatnak a betegeknek, ami negatívan befolyásolja a kezelési rendnek való megfelelés iránti vágyukat. Számos tanulmány kimutatta, hogy a mellékhatások gyakrabban okoznak változást az ART-sémákban, mint a virológiai kezelés sikertelensége. Ezekben a vizsgálatokban a gyógyszer intolerancia miatti gyógyszerváltozások többsége az ART első 3 hónapjában történt. Ezekben a vizsgálatokban a betegek túlnyomó többsége proteázgátlókon alapuló kezelési rendet kapott.
Nincsenek egyértelmű ajánlások arra vonatkozóan, hogy mikor kell módosítani az ART-kezelést mellékhatások esetén. Tekintettel arra, hogy sok betegnél a mellékhatások az ART után néhány héten belül javulnak, az orvosok gyakran rövid távú tüneti kezelést írnak elő (pl. hasmenés esetén loperamidot, hányinger esetén proklórperazint vagy metoklopramidot). Az efavirenz által kiváltott központi idegrendszeri zavarok általában néhány hét elteltével maguktól megszűnnek, és általában elegendő ezt elmagyarázni a betegnek és megnyugtatni. Ha egy adott gyógyszerre jellemző akut mellékhatás lép fel, ezt a gyógyszert általában egy másik, ugyanabba az osztályba tartozó gyógyszerrel helyettesítik, amely nem okoz ilyen mellékhatást (például zidovudin okozta gyomor-bélrendszeri rendellenességek esetén abakavirra cserélik). vagy tenofovir).
Az antiretrovirális gyógyszerek váltására vonatkozó döntés a mellékhatások súlyosságán, a tüneti terápia hatékonyságán, a helyettesítési lehetőségeken és a kapcsolódó kockázaton alapul. A mellékhatások hátrányosan befolyásolják az adherenciát, és ha a beteg arról számol be, hogy mellékhatások miatt elkezdte kihagyni a gyógyszereket, az orvosnak fontolóra kell vennie a terápia megváltoztatását. A rendelkezésre álló adatok szerint a kezdeti ART-sémának a mellékhatások miatti megváltoztatása nem vezet további virológiai kezelési sikertelenséghez.
Hosszú távú mellékhatások
Egyes mellékhatások hónapokkal vagy akár évekkel az antiretrovirális kezelés megkezdése után alakulnak ki. Ide tartozik a neuropátia, a testösszetétel változásai (lipodystrophia) és az anyagcsere-rendellenességek, amelyek növelik a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát (különösen a diszlipoproteinémia és az inzulinrezisztencia). Ezért annak eldöntésekor, hogy a hosszú távú mellékhatások kialakulásával melyik gyógyszert kell helyettesíteni, olyan epidemiológiai adatokra támaszkodnak, amelyek azt jelzik, hogy egy mellékhatás egy adott gyógyszerhez kapcsolódik.
Lipoatrophia
A lipoatrófia (különösen a bőr alatti szövet elvesztése az arcon, a végtagokon és a fenéken) a lipodystrophia egyik megnyilvánulása. Számos tanulmány kimutatta, hogy a timidin analógok, különösen a stavudin alkalmazása a lipoatrophia kockázati tényezője. Bár a zsírszövet elvesztése visszafordíthatatlannak tekinthető, számos kisebb vizsgálat kimutatta, hogy a sztavudin zidovudinnal vagy abakavirral történő helyettesítése jó eredményekkel járhat. Nagyon figyelemre méltóak az egyik vizsgálat eredményei, amelyben a lipoatrophiás betegeket véletlenszerűen két csoportra osztották: az egyik csoport továbbra is sztavudint vagy zidovudint kapott, míg a másikban a timidin analógokat abakavirral helyettesítették. 24 hét elteltével az abakavirral kezelt betegeknél a komputertomográfia statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott a bőr alatti szövet térfogatában a hason, és a kétfoton röntgen abszorpciós mérés ugyanezt a növekedést mutatta a combon. Bár az ez idő alatt kialakult változások klinikailag nem voltak jelentősek, a következő 2 év utáni nyomon követés azt mutatta, hogy a zsírszövet térfogata még tovább nőtt. Ez azt sugallja, hogy az ilyen taktika indokolt olyan betegeknél, akiknél nincs ellenjavallat az ilyen helyettesítésekre, mint például az abakavirral szembeni túlérzékenység, vagy igazolt rezisztencia. Ezenkívül azoknál a betegeknél, akik már részesültek egy vagy két nukleozid reverz transzkriptáz gátló kezelésben, az abakavir felírásakor megnő a virológiai kezelés sikertelenségének kockázata, ami az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát okozó mutációk miatt következhet be. nem kívánatos az abakavir felírása ilyen betegeknek.
A megfigyelések azt mutatják, hogy a proteázgátlók súlyosbíthatják a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal végzett kezelés során kialakuló lipoatrophiát. Általában azonban nem valószínű, hogy egy proteázgátló másik gyógyszerrel való helyettesítése klinikailag jelentős változást eredményez a zsírszövet térfogatában, legalábbis rövid távon.
Törzs elhízás
Az epidemiológiai adatok a férfi típusú elhízást (megnövekedett zsigeri zsírszövet) a proteázgátlókkal való kezeléshez kötik. Egy hím típusú elhízott betegeken végzett vizsgálatban a proteázgátlók abakavirra, nevirapinra, adefovirra történő cseréje után a zsigeri zsír mennyisége jobban csökkent, mint a kontrollcsoportban, akik továbbra is proteázgátlókat kaptak. Azoknál a betegeknél azonban, akiknél a proteázgátlókat más gyógyszerekkel helyettesítették, a lipoatrophia fokozódott. Egy nagy, randomizált vizsgálatban, 24 hónappal a proteázgátlók abakavirral, nevirapinnal vagy efavirenzzel történő helyettesítése után metabolikus rendellenességekkel foglalkozó tanulmányban nem tapasztaltak jelentős javulást a zsírszövet eloszlásában. Általánosságban elmondható, hogy a proteázgátlók más gyógyszerekkel való helyettesítésének előnyei nem igazoltak, ezért az ilyen pótlás nem ajánlható a zsigeri zsírosodás kezelésére. Manapság aktívan kutatnak más kezelési módokat erre az állapotra.
Dislipoproteinémia
A hipertrigliceridémia és a hiperkoleszterinémia egyértelműen összefüggésben áll bizonyos proteázgátlókkal, és a kezelés első heteiben kialakulhat. Ezek a rendellenességek kiküszöbölhetők, ha az ezeket okozó gyógyszert másik proteázgátlóval vagy más osztályba tartozó gyógyszerrel helyettesítik. Például egy kis vizsgálatban a ritonavir nelfinavirrel való helyettesítése vagy a nelfinavir és szakinavir kombinációja javította a plazma lipidprofilját. A nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok dyslipoproteinemiát is okozhatnak HIV-fertőzött emberekben. Két randomizált, kontrollos vizsgálatban a stavudin (lamivudinnal és efavirenzzel vagy nelfinavirrel kombinálva) nagyobb mértékben befolyásolta a lipidmetabolizmust, mint a zidovudin és a tenofovir. Számos tanulmányban a sztavudin tenofovirral történő helyettesítése csökkentette az összkoleszterin- és LDL-szintet, de az ilyen helyettesítés trigliceridszintekre gyakorolt hatása vegyes volt.
Inzulinrezisztencia és cukorbetegség
A gyógyszerszubsztitúció inzulinrezisztenciára gyakorolt hatása kevésbé ismert, mint a dyslipoproteinémia esetében. Az indinavir köztudottan csökkenti az inzulinérzékenységet egészséges, HIV-mentes önkéntesekben. Más proteázgátlók azonban közvetlen vagy közvetett hatással lehetnek az inzulinérzékenységre. Bizonyíték van arra, hogy a proteázgátló abakavirral, efavirenzzel vagy nevirapinnal történő helyettesítése javítja az inzulinrezisztenciát. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a diabetes mellitus kockázati tényezői (pl. elhízás, cukorbetegség családi anamnézisében előfordultak), a proteázgátló más gyógyszerrel való helyettesítése ésszerű, bár nem világos, hogy ez a taktika mennyiben segíti elő a diabetes mellitus megelőzését. Mivel az inzulinrezisztencia általában növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát, az inzulinrezisztencia csökkentése csökkentheti a hosszú távú szövődmények kockázatát.
Életveszélyes mellékhatások
Az életveszélyes mellékhatások ritkák, de fontos okok az ART-ra való átálláshoz. A súlyos toxidermia (pl. Stevens-Johnson szindróma vagy erythema multiforme exudative) az ART pótlásának abszolút indikációja. Az ilyen toxidermia leggyakrabban az NNRTI-k kezelése során alakul ki: delavirdin (ritkán), efavirenz (az esetek 0,1%-a) és nevirapin (az esetek 1%-a). A tejsavas acidózis életveszélyes lehet; leggyakrabban sztavudin-kezelés során alakul ki, de bármely nukleozid reverz transzkriptáz gátló okozhatja. A retrospektív vizsgálatok azt mutatják, hogy a hiperlaktatémia és a tejsavas acidózis klinikai tüneteinek megjelenésekor a feltételezett gyógyszer (általában stavudin vagy didanozin) általában biztonságosan helyettesíthető más, hasonló virológiai aktivitású, de kevésbé mitokondriális toxicitású nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval (általában abakavirral). , lamivudin ill. tenofovir). Általában, mielőtt új gyógyszert írnak fel, szünetet tartanak a kezelésben, hogy a nem kívánt tünetek eltűnjenek. Egyéb életveszélyes mellékhatások a didanozin által kiváltott hasnyálmirigy-gyulladás és az abakavirral szembeni túlérzékenység. Amikor ezek a szövődmények előfordulnak, az ezeket okozó gyógyszert megszakítják, és a beteget soha többé nem írják fel.
ART váltása víruselnyomott betegeknél
Ha a vírus replikációja elnyomott, akkor az ART megváltoztatásának mérlegelésekor a fent tárgyalt okok bármelyike miatt fontos megtudni, hogyan kezelték korábban a beteget. Ha a betegnél már az NNRTI-kezelés virológiai sikertelensége volt (függetlenül attól, hogy végeztek-e gyógyszerrezisztencia vizsgálatot vagy sem), vagy ha az izolált vírustörzs bizonyítottan rezisztens ezzel a gyógyszercsoporttal szemben, nevirapin kezelésre kell váltani. vagy az efavirenz ellenjavallt ebben a betegben. Ezenkívül az egy vagy két nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval végzett korábbi kezelés növeli a virológiai kudarc kockázatát az abakavirra való áttéréskor a nukleozid reverz transzkriptáz gátlókkal szembeni vírus rezisztenciát eredményező mutációk felhalmozódása miatt. Fontos az is, hogy a proteázgátlók vagy NNRTI-k abakavirral történő helyettesítésekor általában három nukleozid reverz transzkriptázt tartalmazó sémát írnak elő, amely kezdeti sémaként gyengébb a virológiai aktivitásban, mint az efavirenzen alapuló sémáké. Ha a proteázgátlókat abakavirral, nevirapinnal vagy efavirenzzel helyettesítik, a virológiai kudarcok aránya nő. Így a három NRTI kombinációjára történő átállás további gyógyszerek hozzáadása nélkül csak bizonyos esetekben lehetséges.
Kísérő betegségek
Az ART megváltoztatásának szükségességét gyakran a beteg állapotában bekövetkezett változások diktálják. Például egyes antiretrovirális gyógyszerek nemkívánatosak a terhesség alatt. Az efavirenzről kimutatták, hogy teratogén állatokban, és kevés emberi születési rendellenességet jelentettek, ezért ha terhesség következik be, a gyógyszert nevirapinnal kell helyettesíteni, vagy a nőnek megfelelő proteázgátló kezelést kell adni. A nevirapint óvatosan kell alkalmazni terhes nőknél, mivel náluk fokozott a halálos kimenetelű hepatitis kockázata. Ennek a szövődménynek a kockázata különösen magas a magasabb CD4-számmal rendelkező nőknél, ezért a 250 mikroliternél nagyobb CD4-számmal rendelkező nőknek általában nem írnak fel nevirapint. Az amprenavir oldat orális adagolása ellenjavallt terhes nők számára, mivel nagy mennyiségű polietilénglikolt tartalmaz. Az atazanavir és az indinavir által okozott hiperbilirubinémia elméletileg veszélyes az újszülöttre.
A társbetegségek kezelésére használt gyógyszerek gyakran kölcsönhatásba lépnek az antiretrovirális szerekkel. Kiváló példa erre a rifampicin (a tuberkulózis kezelésére szolgáló első vonalbeli gyógyszer) NNRTI-kkel és proteázgátlókkal való kölcsönhatása. Ezen kölcsönhatások elkerülése érdekében lehetséges a nevirapin efavirenzzel történő helyettesítése, az efavirenz adagjának módosítása, vagy proteázgátlókkal történő kezelés esetén a rifampicin rifabutinnal történő helyettesítése. További fontos gyógyszerkölcsönhatások közé tartozik a lipidcsökkentő szerek (HMG-CoA-reduktáz gátlók) és a proteázgátlók, az orális fogamzásgátlók NNRTI-kkel és proteázgátlókkal, valamint az anyarozs-alkaloidok és a proteázgátlók kölcsönhatása. A tenofovir, az emtricitabin és a lamivudin hepatitis B vírus elleni aktivitása arra készteti, hogy ezeket a gyógyszereket beépítsék a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek ART kezelésébe.
Elégtelen immunológiai válasz
Egyes ART-ban szenvedő betegeknél a vírus szaporodásának gátlása ellenére nem emelkedik szignifikánsan a CD4 limfociták száma. Egy svájci kohorsz vizsgálatban azon résztvevők 38%-ának, akik több mint 5 éven át ART-val elérték a HIV-reprodukció visszaszorítását, nem sikerült elérnie a CD4 limfociták számának akár 500 µl-re történő növekedését sem. Általában ennek a jelenségnek az okai, valamint klinikai jelentősége ismeretlenek maradnak, bár mind a páciens, mind az orvos számára aggodalomra ad okot. Nincs arra utaló jel, hogy a kezelési rend fokozása (antiretrovirális szerek hozzáadása) javítaná az immunológiai választ, ha a CD4 limfocita növekedése elégtelen.
A HIV-fertőzés szövődményei
Azoknál a betegeknél, akiknél az ART gátolja a vírusszaporodást, ritkán alakulnak ki szövődmények, például opportunista fertőzések és AIDS-meghatározó rosszindulatú daganatok. Keveset tudunk az ART kezelési rend megváltoztatásáról AIDS-meghatározó betegség esetén. Kétségtelenül módosítani kell a kezelési rendet, ha a beteg virémiás, és ha van jó alternatíva a HIV-reprodukció maximális elnyomására és az immunitás helyreállítására. Egyéb fertőzések, mint például a herpesz kiújulása, övsömör, tüdőgyulladás és a humán papillomavírus-fertőzés, amely diszpláziát és méhnyak- és végbélrákot okoz, kialakulhat tartósan fennálló vírusszuppresszióban szenvedő betegeknél, és nem jelentik az ART váltását.
A HIV-fertőzés klinikai megnyilvánulásait röviddel az ART megkezdése után (az első 3 hónapban) óvatosan kell értelmezni. Ebben az időszakban az ART kezdetén alacsony CD4-számú (különösen <100 μl) betegeknél immunrekonstitúciós szindróma alakulhat ki, amelyet opportunista fertőzések (különösen az atipikus mycobacteriumok és citomegalovírus által okozott) szokatlan megnyilvánulásai és progresszív multifokális leukoencephalopathia jellemeznek. A szindróma a látens fertőzésre adott fokozott immunválasz eredményeként alakul ki; a fertőzések súlyosbodása nem jelenti a terápia hatástalanságát, ezért nem szükséges változtatni rajta. Ilyen esetekben antimikrobiális terápia és szükség esetén tüneti kezelés (például glükokortikoidok és más gyulladáscsökkentő szerek kijelölése) szükséges.
Az ART helyettesítése virológiai kezelés sikertelensége miatt
A terápiás irányelvek a következő kritériumokat javasolják a virológiai kezelés sikertelenségére: HIV RNS > 400 kópia/ml 24 hetes kezelés után, HIV RNS > 50 kópia/ml 48 hetes kezelés után, vagy a virémia újraindulása sikeres vírusszuppresszió után. A vírus RNS szintjének egyszeri emelkedését egy második méréssel is igazolni kell, mert a betegek közel 40%-ánál külön emelkedés („splash”) alakul ki, és nem utal a kezelés virológiai sikertelenségére. Ha a vírusterhelés növekedése ismétlődő vagy stabil, a virológiai kudarc kockázata megnő.
A kezelés sikertelenségének okai
Ha a beteg nem képes elnyomni a vírus szaporodását, meg kell találnia, mi okozta. Ha a nem megfelelőség, a toxicitás és a farmakokinetikai okok kizárhatók, a sikertelenség a jelenlegi kezelési rend hatástalanságának tulajdonítható. A kezelés sikertelensége esetén mindenekelőtt alaposan elemezni kell, hogy a beteg milyen antiretrovirális gyógyszereket, milyen dózisformákban és kombinációkban kapott, az egyes korábbi sémák kezelésének időtartamát, azok mellékhatásait, valamint a vírusterhelés dinamikáját, ill. CD4 limfocitaszám. Erre az információra azért van szükség, hogy felmérjük a mutációk valószínűségét, amelyek rezisztenciát eredményeznek egyes gyógyszerekkel vagy gyógyszercsoportok egészével szemben. Fontos, hogy a kezelés sikertelenségének okának tisztázása alatt a beteg folytassa a jelenlegi kezelési rendjét, mivel az ART abbahagyása - még ha virológiailag hatástalan is - a vírusterhelés gyors növekedéséhez, a CD4-szám csökkenéséhez, ill. a HIV-fertőzés klinikai megnyilvánulásainak kezdete.
Kábítószer-érzékenységi vizsgálat
Az érzékenységi vizsgálat csak a vérben keringő vírus domináns törzseiről ad információt a vizsgálati vérvétel időpontjában. Ha azt a gyógyszert, amellyel szemben rezisztencia alakult ki, visszavonják, a rezisztenciamutációt hordozó törzs többé nem lesz túlsúlyban, és nehezebb lesz kimutatni. Ezért a rezisztencia vizsgálatát a virológiailag hatástalannak bizonyult kezelési renddel való kezelés hátterében kell elvégezni. Különálló vizsgálatokban a genotípusos és fenotípusos vizsgálatokon alapuló ART kezelési rend szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a kizárólag gyógyszertörténeten alapuló terápia. A jelenlegi klinikai irányelvek azt javasolják, hogy minden olyan betegnél teszteljék a rezisztenciát, akiknél sikertelen az ART, de nem világos, hogy a genotípusos, a fenotípusos vagy mindkettőt kell előnyben részesíteni. A részletes gyógyszertörténet és a gyógyszerrezisztencia-teszt kombinációja biztosítja a jelenlegi és az archivált rezisztenciamutációk legteljesebb értékelését, és lehetővé teszi a következő ART-kúra legjobb választását.
Farmakokinetika
A kezelésre adott virológiai válasz a gyógyszerek vérben lévő koncentrációjától függ. Ezenkívül a gyógyszerkoncentráció a virológiai válasz független előrejelzője. Nagyobb számú aktív gyógyszerrel (amelyekkel szemben nem azonosítottak rezisztenciát) és magasabb gyógyszerkoncentrációval a vérben a kezelésre adott virológiai válasz jobb.
Az antiretrovirális gyógyszerek, különösen a proteázgátlók megfelelő koncentrációja elérhető ezek ellenőrzése nélkül. A ritonavir, mint a citokróm P450 izoenzimek erős inhibitora, kis dózisokban növeli az amprenavir, az atazanavir, a fozamprenavir, az indinavir, a lopinavir, a szakinavir és a tipranavir, valamint a még tesztelés alatt álló új proteázgátlók koncentrációját. Mivel a gyógyszerrezisztencia relatív, a növekvő gyógyszerkoncentráció elegendő lehet a részleges gyógyszerrezisztencia leküzdéséhez. Például egy 37 betegen végzett vizsgálatban, akiket a virémia miatt naponta háromszor kezeltek standard indinavir-alapú kezeléssel, a szérum indinavir-koncentráció hatszorosára nőtt a ritonavir hozzáadása után, és a betegek 58%-ánál (36-ból 21) a vírusterhelés 3 hét 0,5 lg-mal vagy többel csökkent, vagy 1 ml-enként 50 példány alá esett. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az indinavir ritonavir miatti megnövekedett koncentrációja elegendő volt a gyógyszerrel szembeni rezisztencia leküzdéséhez.
Létezik egy mutató, amely mind a gyógyszer koncentrációját, mind az izolált vírustörzs érzékenységét tükrözi - az úgynevezett szuppressziós együttható (IQ, az angol inhibitory hányadosból). Ez a gyógyszerkoncentráció és a gyógyszerérzékenység aránya (például egy proteázgátló koncentrációja, amely elegendő az adott betegből izolált vírustörzsek 50%-ának elnyomásához). Számos retrospektív tanulmány kimutatta, hogy azoknál a betegeknél, akik ART-sémát váltottak magasabb szuppressziós arány mellett, a virológiai válasz jobb volt, és ez az arány értékesebb előrejelzője volt a kezelésre adott válasznak, mint a gyógyszerkoncentráció és a gyógyszerrel szembeni rezisztenciára vonatkozó adatok. gyógyszer, külön szedve.
A következő séma kiválasztása
Hogyan válasszunk új ART-sémát, ha a kezelés virológiailag sikertelen volt? Korábban egyszerű volt a taktika: olyan gyógyszereket írtak fel, amelyeket a beteg még nem vett be. Azonban már az első klinikai vizsgálatok is kimutatták, hogy ilyen taktikával a vírusszaporodás maximális visszaszorítását csak a betegek 30% -ánál érték el. Ugyanezek a vizsgálatok olyan tényezőket azonosítottak, amelyek javították a virológiai választ: alacsony vírusterhelés a terápiaváltáskor, 2 proteázgátló alkalmazása az új kezelési rendben egy helyett, és egy új gyógyszercsoport (például NNRTI-k) alkalmazása. . A gyógyszerrezisztenciát vizsgáló korai tanulmányok arra a következtetésre jutottak, hogy ahhoz, hogy egy új ART kezelési rend jó virológiai választ érjen el a virológiai kezelés sikertelenségében szenvedő betegeknél, legalább három aktív antiretrovirális gyógyszert kell tartalmaznia (azaz olyan gyógyszereket, amelyekre az izolált törzs érzékenységét megerősítették). .
A klinikai gyakorlatban gyakran meg kell változtatni az ART-sémát mind azoknál a betegeknél, akiknél a vírus reprodukciója elnyomott, mind azoknál a betegeknél, akiknél a vírus reprodukcióját nem lehetett elnyomni. Ha a vírusszaporodást elnyomják, az ART váltás célja általában az akut és hosszú távú mellékhatások megszüntetése és a beteg életminőségének javítása. Az ART-ra való átállás azonban általában biztonságos, ha figyelembe vesszük a kezelési előzményeket és egyéb szempontokat. Az ART váltás előnyeit mérlegelni kell az új mellékhatások és a virológiai kudarc kockázatával szemben.
Fontos szerepet játszik. Csak szakképzett orvos írja fel tesztek, egyéb klinikai és laboratóriumi vizsgálatok, valamint a beteg általános állapota alapján. Természetesen a betegség teljes gyógyítása a segítségével lehetetlen. De a beteg állapotának enyhítésére és életének jelentős meghosszabbítására - teljesen. Az antiretrovirális terápiát leggyakrabban HIV-fertőzés esetén alkalmazzák. Ez azt jelenti, hogy egyszerre több problémára is hatással van, amelyeket az immunhiányos vírus hordoz. Mikor alkalmazzák ezt a kezelést, és milyen típusokból áll?
HIV fertőzés, ART terápia: általános információk
Az AIDS elleni terápiát több évtizede fejlesztették ki. A mai napig a magas antiretrovirális hatást ismerik el a leghatékonyabbnak. Hatékonyságának és irányának ismertetése előtt tájékozódni kell, hogy mikor kezdik az ilyen kezelést, és kinek van rá szüksége. Ismeretes, hogy a HIV-fertőzés antiretrovirális terápiáját nem alkalmazzák közvetlenül a diagnózis után. Úgy tűnik, hogy a fertőzött személyt azonnal kezelni kell. De nem az. Ilyen diagnózis esetén nagyon fontos, hogy ne károsítsuk a szervezetet erős gyógyszerekkel. Érdemes megjegyezni, hogy a fertőzöttek körülbelül harminc százaléka a vírus hordozója. A betegségnek nincs akut stádiuma, és az inkubációs időszak azonnal látenssé válik, amely évtizedekig tart. Az ilyen embereknél egy szörnyű betegséget általában véletlenül diagnosztizálnak, például egy tervezett műtétre, orvosi vizsgálatra és így tovább.
Ebben az esetben a HIV-terápia alkalmazása nem megfelelő. Mivel a szervezet nem reagál a fertőző ágens jelenlétére. Az erős gyógyszerek használata az immunrendszer gyengüléséhez vezethet. Egyes esetekben ez visszaüthet. Ekkor egy vírushordozó személy fertőzött emberré válik, az összes kísérő tünettel. Az AIDS-terápiát még tünetmentes állapotban sem alkalmazzák. Olyan betegekről is beszélünk, akiknél az akut stádium "teljes dicsőségében" jelenik meg. A kezelés esetükben közvetlenül attól függ, hogy a fertőzött szervezet hogyan viselkedik.
A látens szakaszban az ilyen betegek rendszeresen felkeresik az orvost, és vizsgálatokat végeznek. Arról, hogy szükség van-e a HIV antiretrovirális terápiájára, minden esetben szakember dönt bizonyos kutatások alapján. Mit kell figyelembe venni egy ilyen döntés meghozatalakor? vírusterhelés. A fertőzött betegen végzett vizsgálatok rendszeres mintavételével meghatározzák a vér milliliterenkénti vírusterhelését. Amíg a normál tartományon belül van, a tünetmentes szakasz folytatódik. Egy erős immunitással rendelkező szervezet képes megfelelő mennyiségű antitestet termelni, amely ellenáll a vírusnak. Ebben az esetben a HIV-fertőzés terápiája nem szükséges.
A vírusterhelés mellett az immunállapotot is figyelembe veszik. A CD-4 sejtek mennyiségi összetételéről beszélünk. Ezt vérvétellel is meghatározzák. Vannak esetek, amikor az immunállapot és a vírusterhelés normális, de a beteg fokozatosan másodlagos megnyilvánulások jeleit mutatja. Ez magában foglalja mind a társbetegségeket, mind az opportunista fertőzéseket. Ezekben az esetekben a HIV vírusellenes és retrovirális terápiája szükséges. És minél hamarabb kezdődik a kezelés, annál jobb a prognózis. Fontos figyelembe venni, hogy bizonyos gyógyszerek kinevezésének eldöntésekor az orvos feltétlenül figyelembe veszi az immunállapot és a vírusterhelés dinamikáját. A szakembernek elemeznie kell, hogyan változik a beteg állapota több hónapon keresztül.
Az immunrendszer állapotának monitorozása alapján döntenek arról, hogy a HIV-fertőzöttek számára milyen terápia szükséges a betegség lefolyásának ebben a szakaszában. Csak orvos írhat elő kezelést. Végül is minden egyes beteg esetében a test jellemzőitől és a vizsgálatok eredményeitől függően választják ki.
HIV - terápiás sémák: vírusellenes, immun- és klinikai irányzatok
Meg kell jegyezni, hogy a HIV-ben alkalmazott HAART terápiának több célja is van egyszerre. Virológiai, általános immunerősítő és klinikai fókuszú. Mindegyiket részletesebben meg kell vizsgálni. A HIV elleni antiretrovirális gyógyszereket kombinálva szedik. Az orvos egyszerre több gyógyszert ír fel a betegnek. Általában három vagy négy gyógyszerről beszélünk. A HIV és AIDS virológiai szereit olyan terápiaként írják fel, amely nemcsak magának az immunhiányos vírusnak az elnyomását célozza.
Általában vírusellenes gyógyszerekre is szükség van az egyidejű betegségek szervezetre gyakorolt hatásának csökkentése érdekében, ha azok már megnyilvánultak. Ha az orvos úgy dönt, hogy még a tünetmentes stádiumban is ilyen gyógyszereket használ, akkor a betegnek erőteljes gyógyszeres kezelésre van szüksége, amely elnyomja a fertőzött sejteket. Leggyakrabban ilyen igény merül fel, ha a vírusterhelés jelentősen meghaladja a normát. Ebben az esetben nem lehet kezelés nélkül megtenni, ami ilyen AIDS-terápiát jelent.
Tehát a fertőzött személy testére gyakorolt vírusellenes hatás fő feladata a fertőzött sejtek termelésének csökkentése és terjedésük csökkentése. A HIV ilyen vírusellenes terápiájának lefolyása általában tizenhat és huszonnégy hét között tart. Ebben az esetben a szuppresszió hatása már a hatodik héten megfigyelhető.
A HIV immunológiai indítóterápiája szükséges az immunrendszer helyreállításához. Nagyon szenved a vírusterhelés növekedésétől. Az immunállapot ugyanakkor nem felel meg a normának. Az immunrendszert helyreállító gyógyszerek szedése lehetővé teszi a CD-4 sejtek számának normalizálását.
A HIV klinikai ART terápiája olyan gyógyszereket foglal magában, amelyek nem egy-két évvel, hanem évtizedekkel hosszabbíthatják meg a fertőzött betegek életét. Időnként csökken az AIDS kialakulásának kockázata, amely, mint tudják, gyorsan halállal végződik. Ezzel a HIV-kezeléssel a HAART lehetővé teszi a fertőzött partnerek számára, hogy viszonylag biztonságosan foganjanak. A vírus vérrel vagy szexuális érintkezés útján történő átvitelének kockázata szintén csökken.
A HIV-terápia kezdete és mellékhatásai szorosan összefüggenek
A szakember dönti el, hogy mikor kezdje meg a HIV-terápiát, ezért a diagnózis után azonnal szakkórházba kell mennie. A kezelés hatékonysága azonban nagymértékben függ az illető életmódjától és az orvosi előírások betartásától, és természetesen attól, hogy milyen terápiát írnak elő a HIV ellen. Íme néhány hasznos tipp, amelyek segíthetnek a fertőzött egyéneknek elkezdeni az orvosuk által előírt kezelést:
Emlékeztetni kell arra, hogy a HIV-fertőzés HAART-jának betartása a sikeres kezelés egyik fontos összetevője.
A HIV-terápia mellékhatásai és következményei
A HAART egy rendkívül hatékony kezelés, melynek segítségével az immunhiányos vírus látens periódusa akár évtizedekig is eltarthat, és egyáltalán nem alakul ki AIDS. A fertőzött szervezet fenntartásának és helyreállításának ez a megközelítése azonban sajnos nem ideális. Minden gyógyszer, amelyre utal, mérgező. Természetesen ez hatással van az emberi test belső szerveire és létfontosságú rendszereire. Éppen ezért, mielőtt AIDS-megelőző antiretrovirális terápiát írnak elő, a betegnek sok vizsgálaton kell átesnie és át kell mennie a szükséges vizsgálatokon. Erre azért van szükség, hogy a kezelőorvos kiválaszthassa a legmegfelelőbb sémát. A szakorvoshoz való rendszeres látogatások és a tiszta klinikai kép segít a páciensnek sikeresen egyensúlyozni a vírus elnyomása és a gyógyszerek által okozott károk közötti határvonal között.
Az orvosok, amikor HIV-terápiát írnak fel, mindig figyelmeztetik a beteget a lehetséges mellékhatásokra. Ez rendkívül fontos, már csak azért is, hogy a beteg meg tudja különböztetni a gyógyszerszedés veszélyes tünetekkel járó következményeit, amelyek a kezelés hatékonyságának csökkenése esetén következhetnek be. Itt fontos megjegyezni, hogy a HIV-fertőzött betegek antiretrovirális terápiája olyan kezelés, amelyet a legtöbb beteg jól tolerál. Bár gyakran hasonlítják a kemoterápiához, a mellékhatások sokkal ritkábban és könnyebben jelentkeznek.
A hányinger és a hányás a HAART-reakció leggyakoribb jelei. Folyamatosan kísérthetik a beteget, vagy csak alkalmanként jelenhetnek meg. A kezelés első heteiben általában hányinger és hányás jelentkezik. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a beteget erre, amikor szükséges lesz a HIV-terápia megkezdése.
Egy másik gyakori mellékhatás a hasmenés. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az immunhiányos vírus kezelésére szolgáló gyógyszerek megzavarják a bélflórát. Éppen ezért a HIV-terápia során a bélrendszerre gyakorolt hatásokat prebiotikumok szedésével kell megszüntetni. A gyomor-bél traktus részéről az ilyen gyógyszerek alkalmazása során étvágytalanság, fájdalom az epigasztrikus régióban is előfordulhat. Ha a betegnek nem diagnosztizált fekélye volt, akkor az ilyen kezelés gyomorvérzést okozhat.
A HIV-terápia mellékhatásai a központi idegrendszerben is megfigyelhetők. Ez meglehetősen ritka jelenség, amely a fertőzöttek mindössze öt százalékánál fordul elő.
A HAART-nak számos ellenjavallata van. Így például nem szabad alkoholt fogyasztani legalább néhány nappal a kezdés előtt. Akut veseelégtelenség vagy gyomorvérzés esetén nem alkalmazható. A HIV ART terápiáját csak akkor szabad lázzal kezdeni, ha az valamelyik társbetegség következménye. Ha ez a tünet olyan betegség miatt jelentkezett, amely nem kapcsolódik az immunhiányos vírushoz, akkor a kezelés megkezdése előtt meg kell szüntetni.
A HIV 2016 génterápiája: hatékony vagy nem?
Az immunhiányos vírus génterápiáját viszonylag nemrégiben fejlesztették ki. 2016-ban hazánk néhány klinikája elfogadta. Az ilyen HIV-terápia drága Oroszországban, miközben az immunhiányos vírus kezelésében képzett néhány szakember kevéssé bízik hatékonyságában. Ennek talán az az oka, hogy nem végeztek túl sok kutatást az új módszerrel kapcsolatban. Még mindig nehéz megválaszolni, hogy a génterápia segít-e a HIV-fertőzésben.
Olyan enzimek használatán alapul, amelyek eltávolítják a fertőzött szöveteket a szervezetből. Egyes tudósok úgy vélik, hogy egy ilyen kezelési módszer visszafordíthatatlan következményekkel járhat. Hiszen a szervezetbe történő génszintű beavatkozás mindig kiszámíthatatlan. Képzett szakembernek kell eldöntenie, hogy melyik a legjobb HAART-terápia a HIV-fertőzés kezelésére.
A HIV-fertőzés fizioterápiája és egyéb alternatív terápiák
A fiziológiai módszereket nem alkalmazzák az immunhiányos vírus kezelésére. Ez a fajta terápia alkalmazható a központi idegrendszer károsodása által okozott betegségek tüneteinek enyhítésére.
A HIV-fertőzés pszichoterápiája kézzelfogható eredményeket hoz. Néhány betegnek szüksége van rá, mert rendkívül nehéz ilyen diagnózissal együtt élni. Sok múlik a páciens pszichológiai állapotán, beleértve azt is, hogy a HAART hogyan hat a testére.
Néhány magánklinika manapság olyan szolgáltatást kínál, mint a HIV-fertőzés ózonterápiája. A képzett szakemberek nem tartják elég hatékonynak.
Antiretrovirális terápia (ARVT) és hepatotoxicitás: a máj által kifejtett veszélyek
Eredeti cikk angolul
http://www.aidsmeds.com/articles/Hepatotoxicity_7546.shtml
Fordítás: Demyanuk A.V.
http://u-hiv.ru/hiv_livehiv_arv-hepatotoxity.htm
Bevezetés
A máj az emberi test egyik legnagyobb és legfontosabb szerve. A jobb alsó bordák mögött található, és számos olyan funkciót lát el, amelyek segítenek testünk egészségének megőrzésében. Íme néhány a számos funkció közül:
Fontos tápanyagok megőrzése az élelmiszerekből;
A szervezet egészségének megőrzéséhez szükséges vegyi anyagok képződése;
Káros anyagok, például alkohol vagy más kémiai vegyületek megsemmisítése;
Melléktermékek eltávolítása a vérből.
A HIV-pozitív emberek számára a máj kritikus fontosságú, mert felelős az immunrendszer számára szükséges új fehérjék előállításáért, amelyek segítik a szervezetet a fertőzések leküzdésében, valamint a HIV és AIDS-szel kapcsolatos fertőzések kezelésére használt gyógyszerek feldolgozását. Sajnos ugyanezek a gyógyszerek tönkretehetik a májat is, megakadályozva, hogy azt tegye, amit kell, és végül a tönkremeneteléhez vezethet.
Hepatotoxicitás- a máj kábítószerek és egyéb vegyi anyagok hatására bekövetkező pusztulási folyamatának hivatalos neve. Ez a kurzus célja, hogy segítse az olvasókat jobban megérteni a hepatotoxicitás jelenségét, beleértve azt, hogy a gyógyszerek hogyan pusztítják el a májat, olyan tényezőket, amelyek növelik a hepatotoxicitás kialakulásának kockázatát, és néhány módot, amellyel ellenőrizheti és megvédheti a máj egészségét. Ha aggályai vagy kérdései vannak a hepatotoxicitással kapcsolatban, különösen az Ön által szedett antiretrovirális (ARV) gyógyszerekkel kapcsolatban, nyugodtan beszélje meg egészségügyi szolgáltatójával.
Hogyan károsíthatják az antiretrovirális szerek a májat?
Bár a HIV-gyógyszerek célja az egészség javítása, a máj mérgező vegyületekként ismeri fel őket. Ezenkívül nem a szervezet által természetesen termelt anyagok, és bizonyos vegyi anyagokat tartalmaznak, amelyek potenciálisan károsak a szervezetre. A máj a vesével és más szervekkel együtt feldolgozza a gyógyszereket, csökkentve azok ártalmasságát. A feldolgozás során a máj „túlterhelhető”, ami megsemmisüléséhez vezet.
A HIV-gyógyszerek főként kétféle módon okozhatnak májkárosodást:
1. A májsejtek közvetlen elpusztítása
A májsejtek, az úgynevezett hepatociták rendkívül fontos szerepet töltenek be az egész szerv működésében. Ha ezek a sejtek erős stressznek vannak kitéve a vegyi anyagok vérből való eltávolítása miatt, vagy ha fertőzések (például hepatitis C vírus) károsítják őket, abnormális kémiai reakciók indulhatnak meg bennük, amelyek pusztuláshoz vezethetnek. Ez három okból történhet:
Túladagolás. Ha túladagolja az ARV-t vagy más gyógyszert (azaz nagyszámú tablettát vesz be az előírt egy vagy kettő helyett), az a májsejtek nagyon gyors, néha meglehetősen súlyos pusztulásához vezethet. Szinte minden gyógyszer túladagolása ilyen típusú romboló hatást válthat ki a májban.
A gyógyszer szokásos adagjának hosszabb ideig tartó szedése. Ha hosszú ideig rendszeresen szed gyógyszert, fennáll a veszélye a májsejtek elpusztításának is. Ez a hatás akkor jelentkezhet, ha Ön bizonyos gyógyszereket több hónapig vagy évig szed. A proteázgátlók hosszú ideig szedve a májsejtek pusztulását okozhatják.
Allergiás reakció.
Amikor az "allergiás reakció" kifejezést halljuk, általában azt képzeljük, hogy viszket a bőr vagy könnyező a szem. Allergiás reakció azonban a májban is jelen van. Ha bármilyen gyógyszerre allergiás, az immunrendszere a fő májfehérjék és a gyógyszer közötti kölcsönhatásra reagálva gyulladásos folyamatot idéz elő benne. Ha nem hagyja abba a gyógyszer szedését, a gyulladás fokozódik, ezáltal a máj elpusztul. Két HIV-ellenes gyógyszer ismert, amelyek hasonló allergiás reakciót (néha "túlérzékenységnek" neveznek) okoznak HIV-pozitív emberekben: a Ziagen (abakavir) és a Viramune (nevirapin). Az ilyen allergiás reakció általában a gyógyszer szedésének kezdetétől számított néhány héten vagy hónapon belül jelentkezik, és más allergiás tünetekkel is járhat (például láz vagy bőrkiütés).
A máj nem allergiás pusztulása.
Egyes gyógyszerek olyan májkárosodást okozhatnak, amely nem kapcsolódik allergiás reakcióhoz vagy túladagoláshoz. A specifikus HIV-ellenes szerek, az Aptivus (tipranavir) és a Prezista (darunavir) súlyos májkárosodást okozhatnak, bár az emberek egy kis csoportjában, nevezetesen a hepatitis B vírusban (HBV) vagy hepatitis C vírusban (HCV) fertőzötteknél.
2. Tejsavas acidózis
A nukleozid reverz transzkriptáz gátlókat (NRTI-ket) a máj nem dolgozza fel, hanem a vesék távolítják el a vérből és a szervezetből. Ezért sok szakértő valószínűtlennek tartja, hogy káros hatással vannak a májra. Ugyanakkor az is ismert, hogy a gyógyszerek a "sejtes mitokondriumok" - a tápanyagokat energiává alakító intracelluláris "erőművek" - pusztulását okozhatják. Ennek eredményeként megemelkedik a sejtaktivitás melléktermékének számító tejsav szintje. A túlzottan magas laktátszint mellett a tejsavas acidózis nevű betegség lép fel, amely a máj működésében különböző problémákat okoz, beleértve a zsírszövet szintjének növekedését, gyulladásos folyamatokat a májban és a szomszédos részlegekben.
Hogyan lehet azonosítani az antiretrovirális gyógyszerek májkárosító hatását?
A hepatotoxicitás jelenlétének legjobb mutatója bizonyos májenzimek emelkedett szintje a vérben. A legfontosabb enzimek: AST (aszpartát-aminotranszferáz), ALT (alanin-aminotranszferáz), alkalikus foszfatáz és bilirubin. Ennek a négy enzimnek a szintje szerepel a "kémiai panel" szabványos paraméterkészletében - egy teszt, amelyet valószínűleg orvosa rendel el minden alkalommal, amikor vérvizsgálatot végez a CD4-sejtek és a vírusterhelés kimutatására.
Ha Ön vagy kezelőorvosa bármilyen okkal gyanítja, hogy gyógyszerrel összefüggő májkárosodása van, vérvizsgálatot kell végezni. A hepatotoxicitás korai felismerése mindig megakadályozza a további állapotromlást és elősegíti a máj gyógyulását.
A legtöbb esetben a hepatotoxicitás hónapok vagy évek alatt alakul ki, és általában az AST vagy ALT szintjének enyhe emelkedésével kezdődik, amely idővel előrehalad. Általában megállapíthatja, hogy az AST- vagy ALT-értéke megemelkedett-e, de nem több, mint a normálérték ötszöröse (például AST 43 NE/l felett, de 215 NE/L alatt vagy ALT 60 NE/L felett, de 300 NE/L alatt). enyhe vagy közepesen súlyos hepatotoxicitása van. Ha az AST-szintje 215 NE/L vagy az ALT-szintje meghaladja a 300 NE/L-t, a hepatotoxicitás súlyos, és ezt követően maradandó májkárosodáshoz és súlyos problémákhoz vezethet.
Szerencsére, amint fentebb említettük, az orvosok túlnyomó többsége rutinszerűen (három-hat havonta) vérkémiai vizsgálatot rendel el, és általában az enyhe vagy közepes fokú hepatotoxicitást (amely leggyakrabban reverzibilis) észleli, mielőtt súlyos formává alakulna. Mindazonáltal egyes gyógyszerekre, például a Ziagen-re (abakavirra) és a Viramune-ra (nevirapin) adott allergiás reakció a májban az enzimszintek meredek emelkedéséhez vezethet röviddel a kezelés megkezdése után. Az viszont nagyon fontos, hogy kezelőorvosa kéthetente ellenőrizze az enzimszintjét e gyógyszerek valamelyikének szedésének első három hónapjában.
Az emelkedett enzimszint ritkán érezteti magát. Más szavakkal, akkor sem tapasztalhat fizikai tüneteket, ha az enzimszintje emelkedett. Ezért nagyon fontos, hogy Ön és kezelőorvosa rendszeresen ellenőrizzék enzimszintjét vérvizsgálatokkal. Másrészt a súlyos hepatotoxicitásban szenvedőknél a vírusos hepatitishez hasonló tünetek jelentkeznek (pl. B vagy C). A hepatitis tünetei a következők:
anorexia (étvágytalanság);
kellemetlen érzés (rossz közérzet);
hányinger;
hányás;
elszíneződött széklet;
atipikus fáradtság/gyengeség;
gyomor- vagy hasi fájdalom;
sárgaság (a bőr és a szemfehérje besárgulása);
a cigarettafüggőség elvesztése.
Ha ezen tünetek bármelyike jelentkezik, nagyon fontos, hogy közölje orvosával vagy más egészségügyi szolgáltatóval.
Minden antiretrovirális ARV-gyógyszert szedő betegnél kialakul-e hepatotoxicitás?
Nem, nem mindenki. Számos tanulmányt végeztek, amelyek meghatározták azon betegek százalékos arányát, akiknél hepatotoxicitás alakult ki különböző ARV-gyógyszerek szedése következtében. Egy, a National Institutes of Health által végzett részletes tanulmány 10 611 HIV-pozitív embernél mérte meg a hepatotoxicitásos esetek számát, akik részt vettek az 1991 és 2000 között végzett, kormány által finanszírozott klinikai vizsgálatokban. Ennek eredményeként a klinikailag tesztelt résztvevők 6,2%-ánál alakult ki súlyos hepatotoxicitás. A nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok egyikét két nukleozid analóggal együtt szedő betegek között az esetek 8,2%-ában fordult elő súlyos hepatotoxicitás. A proteázgátlókat két nukleozid analóggal egyidejűleg szedő résztvevők 5%-ánál súlyos hepatotoxicitás alakult ki.
Sajnos a klinikai vizsgálatok nem mindig tükrözik a dolgok valós állapotát. Számos klinikai vizsgálatban a résztvevőket egy évig követték nyomon, míg a HIV-pozitív betegeknek sok évig kell szedniük ezeket a gyógyszereket, ami növeli a hepatotoxicitás kockázatát. Sőt, a legtöbb vizsgálathoz olyan résztvevőket választottak ki, akiknek nem volt olyan betegségük, amely növelhetné a hepatotoxicitás kialakulásának kockázatát. Például úgy gondolják, hogy a nők és az 50 év felettiek nagyobb valószínűséggel alakulnak ki hepatotoxicitásban. A súly és az alkoholfogyasztás szintén növeli a hepatotoxicitás lehetőségét. Nagy valószínűséggel a hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött HIV-pozitívok érintik a hepatotoxicitást, mint a csak HIV-fertőzöttek.
HIV-fertőzöttem és hepatitis C-m van. Szedhetek ARV-t?
Igen. Ha krónikus hepatitis B- vagy C-fertőzése van – kétféle vírusfertőzés, amely májgyulladást és májkárosodást okoz –, szedhet HIV-ellenes gyógyszereket. Fontos azonban megérteni, hogy nagyobb a májkárosodás kockázata, mintha antiretrovirális szereket szedne, és ezek közül csak egy fertőzést szenvedne.
Annak ellenére, hogy meglehetősen nagy számú vizsgálatot végeztek a hepatotoxicitási esetek arányának meghatározására HIV-vel és hepatitis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött, HIV-ellenes gyógyszereket szedő betegeknél, az eredmények gyakran ellentmondásosak. Például a Community Health Network (San Francisco) egyik tanulmánya kimutatta, hogy az egyetlen HIV-ellenes gyógyszer, amely jelentősen növelte a heptotoxicitás kockázatát HIV-fertőzött és hepatitis B vagy C betegségben szenvedő betegeknél, a Viramune (nevirapin) volt. De vannak olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy a Viramune ugyanolyan mértékű hepatotoxicitást okoz, mint más HIV-ellenes szerek. Továbbra is fontos a májenzimszintek emelkedésének monitorozása a Viramun-kezelés első három hónapjában.
Számos vizsgálatot végeztek proteázgátlókkal is, amelyek kimutatták, hogy a Norvir (ritonavir) valószínűleg hepatotoxicitást okoz a hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött HIV-pozitív betegeknél. A Norvir-t azonban ritkán adják a jóváhagyott dózisban (600 mg naponta kétszer). ). Általában jóval alacsonyabb adagot (naponta kétszer 100 vagy 200 mg) alkalmaznak, mert a gyógyszert leggyakrabban más proteináz-gátlók vérszintjének növelésére írják fel. Ez viszont valószínűleg csökkenti a hepatotoxicitás kockázatát az önmagában HIV-fertőzött vagy HIV-vel és hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött betegeknél. Az Aptivus vagy a Prezista rendkívül óvatos alkalmazása javasolt HIV- vagy hepatitis C-fertőzött betegeknél, különösen, ha már mérsékelt májkárosodásuk is van.
Egyértelmű, hogy a HIV-vel és hepatitis C-vel vagy B-vel egyaránt fertőzött betegeknek szorosan együtt kell működniük orvosukkal a biztonságos és hatékony kezelési rend kidolgozása érdekében. Például sok szakértő most úgy gondolja, hogy ha Ön HIV-fertőzött és hepatitis C-fertőzött, akkor el kell kezdenie a hepatitis C-kezelést, amíg a CD4-száma még mindig magas, mielőtt elkezdené a HIV-fertőzés kezeléséhez szükséges kezelést. Úgy tűnik, hogy a hepatitis C sikeres kezelése vagy kontrollja a legjobb módszer a hepatotoxicitás kockázatának csökkentésére az antiretrovirális terápia megkezdése után.
Ugyanilyen fontos a máj állapotának gondos monitorozása az ARV-gyógyszerekkel végzett kezelés során. A HIV-ellenes kezelés megkezdése előtt ellenőriznie kell májenzimszintjét. Még akkor is, ha a hepatitis B vagy C jelenléte miatt magasabb a normálisnál, gondosabban ellenőrizheti ezt a mutatót a kezelés során.
Vannak módok a májműködés helyreállítására vagy a hepatotoxicitás megelőzésére?
(Lásd még: Az alkohol hozzájárul a HIV-fertőzés kialakulásához)
Máj és diéta
A máj nem csak a gyógyszerek feldolgozásáért felelős, hanem a napi rendszerességgel fogyasztott és megivott élelmiszereket és folyadékokat is fel kell dolgoznia és méregtelenítenie kell. Valójában a gyomorból és a belekből kiáramló vér 85-90%-a olyan tápanyagokat tartalmaz, amelyek az általunk fogyasztott folyadékokból és élelmiszerekből származnak a májban történő további feldolgozás céljából. Így a gondosan kiegyensúlyozott étrend csodálatos módja annak, hogy segítse a májat a stressz enyhítésében és az egészség megőrzésében. Vegye figyelembe néhány tippet:
Egyél sok gyümölcsöt és zöldséget, különösen sötétzöld leveles zöldségeket, valamint narancssárga és piros gyümölcsöket.
Csökkentse a májat nagymértékben megterhelő zsírok fogyasztását, például a tejtermékekben, a feldolgozott növényi olajokban (hidrogénezett zsírok), az erősen sült ételekben, az állott vagy avas ételekben, a konzervekben és a zsíros húsokban található zsírokat.
Koncentrálj a „megfelelő zsírok” fogyasztására, amelyek esszenciális zsírsavakat tartalmaznak. Ilyenek a magvakból, avokádóból, halból, lenmagból, nyers diófélékből, magvakból, hüvelyesekből származó hidegen sajtolt növényi olajokban találhatók. Úgy tartják, hogy a megfelelő zsírokat a máj nemcsak könnyen feldolgozza, hanem a májsejtek körüli teljes sejtmembránok felépítésében is részt vesz.
Próbálja kerülni a mesterséges vegyszereket és méreganyagokat, mint például a rovarirtó szerek, peszticidek, mesterséges édesítőszerek (különösen aszpartám) és tartósítószerek. Legyen óvatos, ha kávét iszik. Sok táplálkozási szakértő legfeljebb napi két csésze kávét ajánl, valódi kávéból főzve, nem instant kávéporból. A legújabb tanulmányok arra is utalnak, hogy a mérsékelt kávéfogyasztás valóban pozitív hatással van a májra.
Fogyasszon sokféle fehérjét gabonával, nyers diófélékkel, magvakkal, hüvelyesekkel, tojással, tenger gyümölcseivel és ha kívánja, sok csirkét, friss sovány vörös húst. Ha Ön vegetáriánus, vegye figyelembe, hogy az étrendet B12-vitaminnal és karnitinnel kell kiegészítenie, hogy felgyorsítsa az anyagcserét és elkerülje a fáradtságot.
Igyon sok folyadékot, különösen vizet, legalább nyolc pohárral. Ez kötelező, különösen, ha Ön ARV-t szed.
Legyen óvatos a nyers hallal (susi) és a kagylókkal. A sushi baktériumcsomókat tartalmazhat, amelyek károsíthatják a májat, a kagylók pedig a hepatitis A vírust, amely súlyos májkárosodást okoz a betegség ellen be nem oltott embereknél. Kerülje a vadon termő gombák fogyasztását. Sok fajta erdei gomba tartalmaz olyan méreganyagokat, amelyek súlyos májkárosodást okoznak.
Legyen óvatos a vassal. A vas, amely a húsokban és a dúsított gabonafélékben található ásványi anyag, mérgező lehet a májra, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hepatotoxicitás van, vagy olyan fertőző betegségekben szenvednek, amelyek hepatitist okozhatnak. A magas vastartalmú ételeket és konyhai eszközöket – például vasserpenyőket – okosan kell használni.
A vitaminokat és ásványi anyagokat a máj egészségére mutatják ki. Sok táplálkozási szakember azt javasolja, hogy keressen az élelmiszerboltokban a következő típusú élelmiszereket:
K-vitamin. A leveles zöldségek és a csíráztatott lucerna gazdag forrásai ennek a vitaminnak.
Arginin. Néha a máj nehezen tud megbirkózni a fehérjék feldolgozásával. Ez a vér ammóniaszintjének növekedését okozhatja. A babban, borsóban, lencsében és magvakban található arginin segít megtisztítani a szervezetet az ammóniától.
Antioxidánsok. Az antioxidánsok semlegesítik a szabad gyököknek nevezett aktív destruktív vegyületeket, amelyeket feleslegben termelnek a rendkívül aktív szervek (például a máj, különösen, ha naponta dolgoz fel gyógyszereket). Antioxidánsban gazdag gyümölcsök és zöldségek, például sárgarépa, zeller, cékla, pitypang, alma, körte és citrusfélék. Egy másik erős antioxidáns, a szelén megtalálható a brazil dióban, a sörélesztőben, a hínárban, a barna rizsben, a májban, a melaszban, a tenger gyümölcseiben, a csíráztatott búzában, a teljes kiőrlésű gabonákban, a fokhagymában és a hagymában.
metionin. Méregtelenítő szer, amely babban, borsóban, lencsében, tojásban, halban, fokhagymában, hagymában, magvakban és húsban található.
Máj és étrend-kiegészítők és gyógynövények
Néhány kiegészítő és alternatív terápiát (CAMS) kínálnak a májkárosodás megelőzésére és kezelésére. A máriatövis (Sylibum marianum) a májbetegségek leggyakrabban használt és vizsgált kiegészítő terápiája, de a vizsgálatok még nem bizonyították meggyőzően, hogy képes megelőzni, megállítani vagy visszafordítani a májkárosodást hepatitisben szenvedő betegeknél. Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének (NIH) Nemzeti Kiegészítő és Alternatív Orvostudományi Központja (NCCAM) szerint nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a máriatövis ajánlható hepatitis C vagy más májkárosodást okozó betegségek kezelésére. A HCV Advocate, a hepatitis C-ben szenvedők non-profit szervezete a gyógyszer biztonságosságáról beszél és a máriatövist ajánlja, feltéve, hogy a gyógyszert szedő beteg tájékoztatja a kezelőorvost, és tisztában van a lehetséges kölcsönhatásokkal más gyógyszerekkel, valamint nem alkalmazza hepatitis C helyettesítő terápiájaként.
Az N-acetil-cisztein (NAC) egy másik adjuváns, amelyet gyakran használnak az acetaminofen (Tylenol) túladagolása miatti májtoxicitás kezelésére. Ismét nincsenek meggyőző tanulmányok a NAC más típusú májkárosodások kezelésére történő alkalmazásáról.
Nem szabad megfeledkezni arról, hogy önmagában az a tény, hogy a kiegészítő terápiák recept nélkül is beszerezhetők, nem jelenti azt, hogy azok használata mindig biztonságos. Egyes kiegészítő gyógyszereknek lehetnek bizonyos mellékhatásai. A különböző gyógynövényeken és táplálékkiegészítőkön helyszíni ellenőrzéseket végző fogyasztóvédelmi szervezetek is megállapították, hogy azok gyakran sokkal több vagy kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint amennyi a csomagoláson szerepel. Bármilyen további kezelés megkezdése előtt konzultáljon egészségügyi szakemberével.
A májkárosodással összefüggésbe hozható és kerülni javasolt gyógynövények közül néhány a kékalga, a borágó (Borago officianalis), a vargánya, a paprikás (Larrea tridentata), a rétisas (Symphytum officinale és S. uplandicum), az angyalgyökér (Angelica). polymorpha), dubrovnik (Eucrium chamaedrys), fűrészfogú moha (Lycopodium serratum), kava, fagyöngy (Phoradendron leucarpum és viscum album), pennyroyal (Mentha pulegium), sassafras (Sassafras albidum), cápaporc, széleslevelű koponya és későbbi flora koponya macskagyökér. Ez az ismert vagy feltételezett májtoxicitású gyógynövények részleges listája.
HIV nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k): zidovudin, foszfazid, stavudin, didanozin, zalcitabin, abakavir
Nem nukleozid HIV reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k): nevirapin, ifavirenz
HIV proteáz inhibitorok (PI-k): szakinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir
Kombinált gyógyszerek (lamivudin/zidovudin)
A cselekvés mechanizmusa. Az NRTI-k blokkolják a HIV reverz transzkriptázt és szelektíven gátolják a vírus DNS replikációját. Az NNRTI-k blokkolják az RNS- és DNS-függő polimerázt. A PI-k blokkolják a HIV proteáz aktív helyét.
Farmakokinetika.
26.13. táblázat. Egyes ARP-k farmakokinetikai jellemzői
Drog |
Biohasznosulás, % |
Anyagcsere |
tenyésztés |
|
Zidovudin |
Máj (P450) | |||
Ifavirenz |
Máj (P450 induktor) | |||
indinavir |
Máj (P450 inhibitor) |
Nem kívánt reakciók. Az ARP rossz tolerálhatósága az egyik legfontosabb oka az alacsony terápiakompatibilitásnak és az ARP-megvonás magas arányának. Az NRTI-k esetében gyakoribb a mitokondriális toxicitás, a tejsavas acidózis, a perifériás neuropátia és a csontvelő-depresszió; NNRTI-k esetében - központi idegrendszeri elváltozások; IP-re - lipodystrophia, hiperlipidémia, nephrolithiasis.
gyógyszerkölcsönhatások. Nem írhat fel gyógyszereket az NRTI csoportból, amelyek ugyanazon nukleotid analógjai. Figyelni kell arra, hogy az ARP a citokróm P450 rendszer induktora, inhibitora vagy szubsztrátja.
Javallatok. A HIV fertőzés kezelése és megelőzése.
Ellenjavallatok. Túlérzékenység, szoptatás, terhesség, vese-, májelégtelenség.
A klinikai felhasználás jellemzői a betegek különböző kategóriáiban. A zidovudin HIV-fertőzött terhes nőknél történő kijelölése jelentősen csökkenti a gyermek fertőzésének kockázatát. A zidovudin, a didanozin, a sztavudin, az abakavir, a nelfinavir, a ritonavir, az ifavirenz, az amprenavir, a zalcitabin, a szakvinavir gyermekeknél történő alkalmazásra engedélyezett.
Parenterális HIV-fertőzés kemoprofilaxisa
Akkor használják, ha az egészségügyi dolgozók sérülést szenvednek HIV-fertőzött eszközzel. Ha több mint 72 óra telt el az esetleges fertőzés pillanatától, a kemoprofilaxis nem tekinthető megfelelőnek. A sémát a HIV-fertőzés beteg forrásának jellemzőitől függően választják ki.
Alapvető mód: zidovudin 0,6 g/nap 2-3 adagban + lamivudin 0,15 g 12 óránként
Haladó szint: az alapkezelések egyike + 0,8 g indinavir 8 óránként vagy 0,75 g nelfinavir 8 óránként vagy 1,25 g 12 óránként, vagy 0,6 g ifavirenz naponta egyszer vagy 0,3 g abakavir 12 óránként.
26.3. Gombaellenes szerek Fogászati felhasználásra vonatkozó javallatok
A fogorvosi gyakorlatban a gombaellenes szereket leggyakrabban helyileg alkalmazzák a felületes candidiasisra utaló szájüregi candidiasis kezelésére. Utóbbiakat a nyálkahártya (szájüreg, nyelőcső, hüvely) és a bőr károsodása jellemzi. Csökkent immunitás esetén a fertőzés krónikus lefolyásúvá válik, és szisztémás formába kerülhet a belső szervek károsodásával. A legsúlyosabb formája az invazív candidiasis. Egyéb szisztémás elváltozásokra, mint C. albicans kórokozók, mint pl Aspergillus spp ., Rhizopus spp. , Fusarium spp . és más gombák.
A nemzetség élesztőgombái Candida a szájüreg állandó lakói. Az antibiotikumok alkalmazása és az immunrendszeri rendellenességek (diabetes mellitus, onkológiai betegségek, immunszuppresszív gyógyszerek szedése, HIV-fertőzés) hátterében szájüregi candidiasist okozhatnak, amely aftás szájgyulladás, candida leukoplakia, "protézis" szájgyulladás formájában nyilvánul meg, gyógyszer okozta szájgyulladás és nyálkahártya sérülések. Cadidalis stomatitis szisztémás gombás fertőzés megnyilvánulása lehet.
Osztályozás
A gombaellenes szereket a kémiai szerkezettől függően több csoportra osztják, amelyek hatásspektrumuk, farmakokinetikája, tolerálhatósága és használati javallatai tekintetében különböznek egymástól (lásd a 26.14. táblázatot).
26.14. táblázat. A gombaellenes szerek osztályozása
KÉPVISELŐK |
||
Nystatin |
||
Natamycin |
||
Amfotericin B Liposzómás amfotericin B |
||
Szisztémás használatra |
Ketokonazol |
|
Flukonazol |
||
Itrakonazol |
||
Helyi alkalmazásra |
klotrimazol Mikonazol |
|
Bifonazol |
||
Allil-aminok |
Terbinafin |
|
Naftifin |
||
Echinocandins |
Kaszpofungin |
Mára jelentősen csökkent az olyan gyógyszerek értéke, mint a kálium-jodid, grizeofulvin, klórnitrofenol, flucitozin.
Az ART megkezdésének indikációi a következők:
a másodlagos betegségek klinikai tüneteinek jelenléte, ami immunhiány jelenlétét jelzi;
a CD4-limfociták számának csökkenése a vérben;
az aktív HIV-replikáció jelenléte, a vérplazmában lévő HIV RNS szintjével értékelve.
A másodlagos betegségek klinikai tüneteinek hiányában a krónikus HIV-fertőzött betegeknél az ART megkezdésének fő kritériuma a CD4-limfociták száma. Szinte minden szakértő egyöntetű az a véleménye, hogy ha a CD4-limfociták száma 200/µl alatt van, azonnal meg kell kezdeni a kezelést.
Szinte minden ajánlás kifejezetten hangsúlyozza, hogy a betegnek készen kell állnia a kezelés megkezdésére, meg kell értenie annak céljait és el kell köteleznie magát a terápia iránt, azaz az orvos által felírt gyógyszereket a feltüntetett adagban, meghatározott időközönként, valamint az ajánlásoknak megfelelően kell szednie. élelmiszerek, folyadékok és egyéb gyógyszerek és táplálék-kiegészítők szedése (lehetséges gyógyszerkölcsönhatások). A kezelést csak azután írják elő, hogy a beteg aláírta az önkéntes beleegyező nyilatkozatot.
A másodlagos betegségek klinikai tüneteinek megléte mellett a CD4-limfociták számának 350/ml alatti csökkenése a kritérium a Az ART-receptek magas szintű vírusterhelést jelentenek (HIV RNS több mint 100 000 kópia/ml).
Az orvosok különös nehézségekkel szembesülnek, amikor eldöntik, hogy ARVT-t írnak-e fel olyan betegnek, akinél akut HIV-fertőzést diagnosztizáltak. Jelenleg nincs konszenzus a szakértők között abban, hogy tanácsos-e az ARVT alkalmazása a HIV-fertőzés akut időszakában.
Az orosz ajánlásoknak megfelelően a HIV-fertőzés akut periódusában szenvedő betegek kezelése akkor javasolt, ha a CD4-limfociták száma 1200/ml alá csökken (2A és 2B stádium), vagy ha a HIV-fertőzés stádiuma 2B (akut HIV fertőzés másodlagos betegségekkel), és ezzel egyidejűleg a CD4-limfociták száma 350/µl alá csökkent. Az antiretrovirális terápia időtartama akut HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél általában 6-12 hónap.
Első vonalbeli arvt-kúrák
Az alapkezelés az a séma, amelyet a legtöbb betegnek felírnak. Az alternatív kezelési módok közé tartoznak a speciális kategóriájú betegeknél alkalmazott ART sémák, mivel az ellenjavallatok miatt nem lehet nekik alapkezelést kijelölni. Az első vonalbeli ARVT-sémák olyan betegeknek adhatók, akik korábban nem részesültek ART-ban. A második vonalbeli kezelési rendek olyan ART-sémák, amelyeket az első vonalbeli terápiás kezelés sikertelensége esetén alkalmaznak.
A meglévő ajánlások többsége azt sugallja, hogy az előnyben részesített első vonalbeli ART sémának tartalmaznia kell 2 gyógyszert a HIV nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k) csoportjából és 1 erősített HIV proteáz gátlót (PI) vagy nem nukleozid HIV reverz transzkriptáz gátlót (NNRTI) efavirenz vagy nevirapin). Az NRTI-k kombinációjával kapcsolatban szinte minden szakértő olyan kombinációs gyógyszerek alkalmazását javasolja, amelyek 2 NRTI-t tartalmaznak. Az orvosok jelenleg 3 gyógyszert tartalmaznak, amelyek 2 NRTI-t tartalmaznak: Combivir (zidovudin + lamivudin), Kivexa (lamivudin + abakavir) és Truvada (tenofovir + emtricitabin).
Ezeknek a kombinált gyógyszereknek az előnyei közé tartozik a napi 1 kapszula bevétele, függetlenül a táplálékfelvételtől, és nincs hatással a vérképzésre. A Kivexa alkalmazása során a legjelentősebb nemkívánatos hatás az abakavirral szembeni késleltetett típusú túlérzékenységi reakció (DTH) kialakulása.
A fenti adatok alapján a két NRTI kezdeti kombinációjának optimális választása Oroszországban a Combivir (zidovudin + lamivudin), amelyet naponta kétszer 1 tablettával írnak fel. Vérszegénység vagy neutropenia fennállása esetén a zidovudin helyett foszfazid vagy sztavudin is alkalmazható lamivudinnal kombinálva.
Az NRTI-csoportba tartozó gyógyszerek egyéb kombinációinak alkalmazásakor figyelembe kell venni a gyógyszerek közötti gyógyszerkölcsönhatások jelenlétét:
A didanozin és a sztavudin egyidejű alkalmazása esetén jelentősen megnő a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. Ezeknek a gyógyszereknek a kombinációja ellenjavallt terhes nőknél;
Ha a beteg polyneuropathiában szenved, a didanozin és az abakavir kombinációja jelentős növekedéshez vezet;
A tenofovir és a didanozin kombinációja jelentősen növeli az utóbbi koncentrációját a vérben, ami növeli a hasnyálmirigy-gyulladás és a perifériás polyneuropathia kialakulásának kockázatát. Ezenkívül a gyógyszereknek ez a kombinációja gyenge immunológiai válaszhoz vezet az ART-ra;
A zidovudin (vagy foszfazid) + sztavudin és a lamivudin + emtricitabin kombinációit nem szabad alkalmazni, mivel ezek a gyógyszerek timidin és citidin nukleozid analógok. Ezen gyógyszerek egyidejű beadásával a kezelés hatékonysága csökken, mivel versenyeznek egymással az intracelluláris enzimekért, amelyek a gyógyszerek foszforilációs folyamatát végzik.
A szakértők azt javasolják, hogy az ART-kúra harmadik gyógyszereként egy NNRTI-t vagy egy ritonavirrel megerősített PI-t vegyenek fel. Az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszerek közül javasolt a nevirapin vagy az efavirenz bevonása az első vonalbeli ARVT-sémába, az efavirenz előnyben részesítése mellett. A nevirapin alkalmazásának jelentős korlátja a CD4-limfociták magas tartalma (nőknél több mint 250/ml, férfiaknál 400), ami jelentősen megnöveli a súlyos hepatotoxicitás előfordulását. Az efavirenz nem javasolt terhes nőknek és terhességet tervező nőknek a magzati patológia kialakulásának fokozott valószínűsége miatt (különösen, ha a gyógyszert a terhesség első trimeszterében alkalmazzák).
Az ART-sémák biztonsági profiljukban különböznek, pl. bizonyos nemkívánatos események gyakorisága és súlyossága. Ez a mutató döntő lehet egy adott beteg terápiás rendjének elkészítésében. Ezenkívül figyelembe veszik a gyógyszerek szedésének kényelmét, az egyidejű betegségek vagy állapotok jelenlétét, valamint az ARV-k és a beteg által szedett gyógyszerek közötti lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat. A hatékonyság és a könnyű beadhatóság optimális kombinációja szempontjából a tenofovirt, emtricitabint és efavirenzt tartalmazó ARVT-kezelés bizonyos előnyökkel jár. Az Atripla kombinációs gyógyszer e három gyógyszert 1 tablettában tartalmazza, amelyet a beteg napi 1 alkalommal vesz be, étkezéstől és folyadékbeviteltől függetlenül.
Az orosz ajánlásokban a preferált első vonalbeli ART-kezelés kiválasztásának egyik fő kritériuma az ART-kezelés költsége. Az alapvető első vonalbeli ARVT-kezelés kiválasztásakor az orosz szakemberek a költségek mellett a hatékonyságot, a biztonságot, a tolerálhatóságot, az egyszerű adminisztrációt, valamint ennek a kezelési rendnek a külföldi ajánlásokban való jelenlétét is figyelembe vették. Az orosz irányelvek szerint az előnyben részesített ART-kezelés a Combivir (zidovudin + lamivudin) és az efavirenz (2 NRTI + NNRTI). A betegnek reggel 1 tablettát és este 2 tablettát kell bevennie, míg az ilyen ARVT-kúra költsége a Nemzeti Projekt keretében kevesebb, mint évi 1800 USD.