Maláta immunológia. Egységes Nyálkahártya Immunrendszer (MALT)

A gyomor és a nyombél maltoma (B-sejtes MALT / nyálkahártya-asszociált limfoid szövet / alacsony fokú limfóma) egy rosszindulatú, rosszul differenciált B-sejtes daganat, amely a nyálkahártya alatti rétegben lokalizálódik. A non-Hodgkin limfómákra utal.

Viszonylag ritka, a gyomor rosszindulatú daganatainak 1-5%-át teszi ki.

Nőknél valamivel gyakoribb. Az incidencia csúcsa az élet hetedik vagy nyolcadik évtizedére esik (átlagéletkor 65 év), bár bármely életkorban megtalálhatók, beleértve a 7-8. gyermekeknél és serdülőknél.

A MALT-limfóma bizonyítottan okozója a Helicobacter pylori (HP) – a maláta több mint 90%-a HP-hoz kötődik. A limfoid szövet megjelenése a gyomorban a HP fertőzési termékek állandó antigén stimulációjának köszönhető. A gyomornyálkahártyával összefüggő limfoid szövet (MALT) végül alacsony és magas fokú MALT limfómákká alakul. A MALT limfómák a neoplasztikus B-limfociták monoklonális T-függő proliferációjának következményei, amelyek behatolhatnak a gyomormirigyekbe. A duodenumban a maltoma ritkán fordul elő. A HP fertőzéssel való kapcsolata még nem tisztázott, valamint a sikeres HP eradikáció hatása a betegség lefolyására.

A MALT-limfómák klinikai tünetei nem specifikusak. Ha a gyomorban lokalizálódik, a klinikai megnyilvánulások megegyeznek a peptikus fekély vagy a krónikus gastritis tüneteivel. Ritkábban a betegek aggasztják a lázat, az általános gyengeséget, a fogyást, a csökkent fizikai toleranciát.

Diagnosztika

Az élettörténetben időnként az autoimmun betegségek jelenléte hívja fel a figyelmet: (Crohn-kór, cöliákia).

A FEGDS végrehajtásakor észlelik a nyálkahártya merevségét, hiperpláziáját, polipoid formációit, fekélyeket, kimutatják a HP jelenlétét. További diagnosztikai információk nyerhetők endoszkópos ultrahangvizsgálattal.

A gyomornyálkahártya szövettani vizsgálata a fő diagnosztikai módszer.

A gyomor és a nyombél bárium-szuszpenziós röntgenvizsgálata a szervfal képződését vagy lokális beszűrődését tárhatja fel.

A CT és az MRI meghatározza a limfómát és annak prevalenciáját is, de ezen kutatási módszerek eredményei nem tesznek különbséget rosszindulatú és jóindulatú daganatok között.

A differenciáldiagnózist krónikus gastritis, peptikus fekély, gyomorrák, gyomor limfóma és egyéb non-Hodgkin limfómák esetén végzik.

Kezelés

Nincs szükség speciális diétára.

Ha a HP bizonyított etiológiai ágensét azonosítják, eradikációra kerül sor. A HP-fertőzés sikeres felszámolása az esetek 75%-ában a gyomor MALT limfómák regresszióját eredményezi.

A sebészeti kezelés, a kemoterápia, a sugárterápia hatékonysága kombinálva és külön-külön nem haladja meg a HP eradikáció eredményeit.

Az esetek 75% -ában teljes remisszió érhető el.

A sebészeti kezelés szerepe korlátozott. Ritka esetekben (más kezelési módszerek hatástalansága esetén) részleges vagy teljes gastrectomiát végeznek.

Megelőzés

A MALT-limfóma kialakulásának megelőzésének hatékony intézkedése az etiológiai tényező megszüntetése - a HP felszámolása. Másodlagos megelőzési intézkedéseket nem dolgoztak ki, a betegek a kezelés sikeres befejezése után több évig megfigyelés alatt állnak. 3 hónap elteltével a FEGDS-t biopsziás mintavétellel végezzük morfológiai értékelés céljából. Ismételt vizsgálat 12 és 18 hónap után javasolt.

A belső környezet genetikai állandósága, a biológiai és faji egyéniség emberi szervezetben való megőrzése feletti speciális felügyeleti funkció megvalósítására szükség van. az immunrendszert. Ez a rendszer meglehetősen ősi, kezdetét a ciklostomákban találták.

Hogyan működik az immunrendszer felismerésen alapul "barát vagy ellenség" valamint sejtelemeinek folyamatos újrahasznosítása, szaporodása és kölcsönhatása.

Szerkezeti-funkcionálisaz immunrendszer elemei

Az immunrendszer egy speciális, anatómiailag különálló limfoid szövet.

Ő szétszórva a testben különböző limfoid képződmények és egyedi sejtek formájában. Ennek a szövetnek a teljes tömege a testtömeg 1-2%-a.

Aaz immunrendszer natomo-fiziológiai elve a szerv-keringés.

BAN BEN anatomikusan az immunrendszert alattosztvaközponti Éskerületi szervek.

a központi hatóságokhoz immunitás közé tartozik

Csontvelő

csecsemőmirigy (csecsemőmirigy),

Perifériás szervek:

 Kapszulázott szervek: lép, nyirokcsomók.

 Kapszulázatlan limfoid szövet.

 Nyálkahártyával összefüggő limfoid szövet (MALT). Beleértve:

 Gastrointestinalis-asszociált limfoid szövet (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - mandulák, vakbél, Peyer-foltok, valamint a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának intraepiteliális limfocitáinak egy alpopulációja.

 Bronchus Associated Lymphoid Tissue (BALT) és a légzőrendszer nyálkahártyájának intraepiteliális limfocitái.

 A női nemi traktushoz kapcsolódó limfoid szövet (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), valamint nyálkahártyájuk intraepiteliális limfocitái.

 Nasopharynx-asszociált limfoid szövet (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue), valamint nyálkahártyájának intraepiteliális limfocitái.

 A máj limfociták szubpopulációi, amelyek limfoid gátként a bélben felszívódó összes anyagot szállító portális véna vérét "szolgálják".

 Skin-Associated Lymphoid Tissue (SALT) – disszeminált intraepiteliális limfociták és regionális nyirokcsomók és nyirokelvezető erek.

 Az agy limfoid alrendszere, beleértve a limfociták és más immunociták különböző alpopulációit.

 perifériás vér- az immunrendszer szállítási és kommunikációs összetevője.

Így teljesen indokolt a nyálkahártyák helyi immunalrendszereinek, valamint az agy, a máj, a bőr és más szövetek izolálása.

Minden szövetben a limfociták és más immunociták populációi saját jellemzőkkel rendelkeznek. Ezenkívül a limfociták vándorlása egy bizonyos szövetbe az úgynevezett homing-Rts membránon történő expressziójától függ (otthon - otthon, a limfocita "regisztrációjának" helye).

Funkcionális szempontból Az immunrendszer következő szervei különböztethetők meg:

az immunrendszer sejtjeinek reprodukciója és szelekciója (csontvelő, csecsemőmirigy);

a külső környezet szabályozása vagy exogén beavatkozás (a bőr és a nyálkahártyák limfoid rendszerei);

a belső környezet (lép, nyirokcsomók, máj, vér, nyirok) genetikai állandóságának szabályozása.

fő funkcionális sejtek vannak 1) limfociták. Számuk a szervezetben eléri a 10 12-t. A limfociták mellett a limfoid szövet funkcionális sejtjei közé tartoznak

2) egymagvú és szemcsésleukociták, hízó- és dendritikus sejtek. Egyes sejtek az immunrendszer egyes szerveiben koncentrálódnak. rendszerek, mások- ingyenes mozogni az egész testben.

A gátszövetekben (nyálkahártyák és bőr) egy többszintű rendszer működik, amely megvédi a szervezetet az idegen fertőző és vegyi anyagoktól, ezt nevezik "nyálkahártya-asszociált limfoid szövetnek" (MALT). Tartalmazza a humorális faktorokat és a veleszületett és adaptív immunitás sejtjeit, valamint a nem immunvédelmi mechanizmusokat. A gátszövetek védelmének egyik fontos összetevője a mikrobiota, amelynek kommenzálisai egyrészt anyagcsere-funkciót és direkt antipatogén hatást látnak el, másrészt folyamatosan, különböző szinten stimulálják a MALT-ot, így a gátszövetek immunitásának fenntartása „parázsló” aktiváció állapotában.és készen áll a gyors reagálásra a behatoló idegen organizmusokra vagy anyagokra. Az antibiotikumok, mint az egyik leggyakrabban felírt gyógyszer, megzavarják a szimbiotikus mikroorganizmusok számát, összetételét és aktivitását. Ennek eredményeként a gátszövetek immunitása gyengül, ami hozzájárul a nyálkahártyák és a bőr megtelepedéséhez a kórokozó mikroorganizmusok és különösen azok antibiotikum-rezisztens törzsei által. Ennek a ténynek a tudatosítása az antibiotikumok felírási taktikájának megváltoztatását és további gyógyszerek bevezetését igényli a MALT aktivitásának megőrzése érdekében. Az etiotróp fertőzésellenes terápia kiegészítésére jelölt gyógyszerek a szimbiotikus mikroorganizmusok mintái (mikrobiálisan asszociált molekuláris mintázatok (MAMP)), vagy – farmakológiai szempontból reálisabbak – ezek minimális biológiailag aktív fragmensei (MBAF).

Kulcsszavak: nyálkahártya immunitás, mikrobiota, antibiotikumok, immunszuppresszió, fertőzések, antibiotikum rezisztencia, immunmoduláció, helyettesítő terápia.

Idézethez: Kozlov I.G. Mikrobióta, nyálkahártya immunitás és antibiotikumok: az interakció finomságai // BC. 2018. 8. szám (I). 19-27

Mikrobióta, nyálkahártya immunitás és antibiotikumok: a kölcsönhatás finomsága
I.G. Kozlov

D. Rogachev Gyermekhematológiai, Onkológiai és Immunológiai Nemzeti Orvosi Kutatóközpont, Moszkva

A gátszövetekben (nyálkahártyában és bőrben) egy többszintű rendszer védi a szervezetet az idegen fertőző és vegyi anyagokkal szemben. Tartalmazza a humorális faktorokat és a veleszületett és adaptív immunitás sejtjeit, valamint a nem immunvédelmi mechanizmusokat. A gátszövetek védelmének egyik fontos alkotóeleme a mikrobiota, amelynek kommenzálisai egyrészt metabolikus funkciót és közvetlen anti-patogén aktivitást látnak el, másrészt folyamatosan, különböző szinten stimulálják a MALT-ot, és így támogatják. a gátszövetek immunitása „parázsló aktiváció” állapotában, és készen áll az idegen organizmusok vagy anyagok inváziójára való gyors reagálásra. Az antibiotikumok, mint az egyik leggyakrabban felírt gyógyszer, megzavarják a szimbiotikus mikroorganizmusok számát, összetételét és aktivitását. Ennek következtében a védőszövetek immunitása gyengül, ami hozzájárul a nyálkahártya és a bőr megtelepedéséhez a patogén mikroorganizmusok, és különösen azok antibiotikum-rezisztens törzsei által. Ennek a ténynek a tudatosítása megköveteli az antibiotikumok felírásának taktikájának megváltoztatását és további gyógyszerek bevezetését a MALT aktivitás fenntartása érdekében. Az etiotróp fertőzésellenes terápia kiegészítésére jelölt gyógyszerek a mikrobiális eredetű molekuláris minták (MAMP), vagy ami farmakológiai szempontból valósabb, ezek minimálisan biológiailag aktív fragmensei (MBAF).

kulcsszavak: nyálkahártya immunitás, mikrobiota, antibiotikumok, immunszuppresszió, fertőzések, antibiotikum rezisztencia, immunmoduláció, helyettesítő terápia.
Idézetnek: Kozlov I.G. Mikrobióta, nyálkahártya immunitás és antibiotikumok: a kölcsönhatás finomsága // RMJ. 2018. 8. szám (I). P. 19–27.

Egy áttekintő cikk a mikrobiota, a nyálkahártya immunitása és az antibiotikumok közötti kölcsönhatás bonyolultságáról szól.

Bevezetés

Immunológia a XXI. század első két évtizedében. továbbra is számos felfedezéssel volt elégedett, amelyek közül számos gyakorlati irányultságú volt, és lehetővé tették számos betegség patogenezisének megfejtését, néhány általánosan használt gyógyszer hatásmechanizmusának megértését. Ebben az időszakban a gyakorlati orvoslás szempontjából három egymást keresztező fundamentális kutatási terület eredményei a legnagyobb érdeklődésre számot tartóak, nevezetesen a nyálkahártya immunitás (a gátszövetek immunitása) vizsgálata és a veleszületett immunitás jelátviteli receptorainak felfedezése. (mintafelismerő receptorok - PRR), a normál mikroflóra (mikrobióta) jellemzése és a barrier immunitással való kölcsönhatásának leírása, valamint az antibiotikum használat hatása a nyálkahártya immunitás/mikrobióta rendszerre.

Nyálkahártya immunitás és veleszületett immunjelátviteli receptorok

Az immunológia fejlődése során a nyálkahártya-immunitás (nyálkahártya- és bőrimmunitás, a gátszövetek immunitása) felkeltette a kutatók és különösen az orvosok figyelmét. Ennek oka az a tény, hogy az immunválaszok túlnyomó többsége pontosan a gátszövetekben jelentkezik, amelyek folyamatos antigénterhelésnek vannak kitéve a kórokozó mikroorganizmusok és xenobiotikumok (immunogén tulajdonságokkal rendelkező idegen vagy idegen anyagok) szervezetbe való behatolási kísérletei miatt.
Ugyanakkor a szervezet homeosztázisának fenntartását célzó, teljesen fiziológiás immunválaszokat szinte mindig gyulladásos válasz (maga a gyulladás is szerves része az immunitás sikeres megvalósításának) és a beteg szempontjából egyéb negatív tünetek kísérik, ami hogy orvoshoz kell fordulnia. Orrfolyás, köhögés, torokfájás, hasmenés és dyspepsia, egyrészt bőrgyulladás, másrészt allergiás reakciók - mindezen problémák előfordulása nem nélkülözi a nyálkahártya immunitását, ezek a leggyakoribbak. a különböző szakterületek orvoslátogatásának okai. Furcsa módon a különböző lokalizáció és meglehetősen eltérő megnyilvánulások ellenére mindezen állapotok (és sok más) patogenezise a nyálkahártya immunitásának ugyanazon aktiválási mechanizmusán alapul.
A nyálkahártya immunitása egyetlen strukturált rendszeren keresztül valósul meg, az úgynevezett "nyálkahártya-asszociált limfoid szövet" (MALT) (nyálkahártya-asszociált limfoid szövet - MALT). A MALT strukturálása a padlókon történik, attól függően, hogy az egyik vagy másik gátszövet anatómiailag hol helyezkedik el:
TALT - orrgarat, eustachianuscső, fül.
NALT - orrüreg, száj és oropharynx, kötőhártya.
BALT - légcső, hörgők, tüdő, emlőmirigyek (nőknél).
GALT - 1) nyelőcső, gyomor, vékonybél;
2) vastagbél és az urogenitális traktus proximális részei; az urogenitális traktus disztális részei.
SÓ - bőr (dermis).
A MALT az immunrendszer legnagyobb része, ahol az immunkompetens sejtek mintegy 50%-a 400 m 2 összterületen található. Itt mind a veleszületett, mind a szerzett immunitású sejteket képviselik. A sejteken kívül más védekező mechanizmusok is koncentrálódnak a MALT-ban.
A MALT bármely részén a védelmi mechanizmusok hasonló felépítésűek (bár vannak különbségek az emeletek között -
mi):
A felső "inert" gát egy nyálkaréteg, vagy a bőr esetében egy keratinból álló "száraz" réteg. Ezen a szinten a fő védőfaktorok a fizikai gát, az antimikrobiális peptidek, a szekréciós IgA, a komplementrendszer összetevői és a mikrobiota. Nyilvánvaló, hogy ennek a szerkezetnek a tehetetlensége nagyon feltételes, hiszen itt folyamatosan zajlanak a mikroorganizmusok aktív pusztító reakciói és számos biokémiai anyagcsere-folyamat.
A hámréteget sokáig csak fizikai gátnak tekintették. Mára ez a szemlélet jelentősen megváltozott. Először is azt találták, hogy az epiteliális sejtek a mikroorganizmusokkal való kölcsönhatásért felelős receptorokat expresszálnak, amelyek képesek kiváltani e sejtek aktiválódását, ezt követően antimikrobiális peptidek termelődését, valamint szabályozó molekulák (citokinek) kaszkádját és expresszióját a hámsejteken. az immunrendszer sejtjeinek társreceptorai. Másodszor, az „át nem eresztő” hámrétegben dendritikus sejtek (főleg a szájüreg, a légzőrendszer, az urogenitális traktus, a bőr) és a többszörös, vagy M-sejtek (vékonybél, mandulák, adenoidok) találhatók, amelyek szabályozott átvitelt végeznek a hámrétegen keresztül. az idegen anyagok gátja a szervezeten belül. Ez az ellenőrzött „forgalom” szükséges a gát immunitásának fenntartásához „tónusban”, és figyelmezteti az immunrendszert a változó környezetre (például a mikrobióta egyensúlyának felborulására vagy patogén mikroorganizmusok behatolására a nyálkahártyákra és a bőrre). Más szóval, a gátszövetek immunrendszere mindig "parázsló" aktivációs állapotban van, ami lehetővé teszi, hogy gyorsan és hatékonyan reagáljon az agresszióra.

Subepiteliális laza kötőszövet lamina propria(lamina propria), ahol a veleszületett immunitás sejtjei diffúz módon, nagy koncentrációban helyezkednek el: számos dendrites sejt populáció, makrofág, természetes gyilkos, granulociták, veleszületett immunitás limfocitái stb.
A hám alatt lamina propria vannak úgynevezett "izolált limfoid tüszők", amelyek az adaptív immunitást reprezentálják a barrier szövetekben. Ezek a tüszők jól szervezett T- és B-sejtes zónákkal és csíraközponttal rendelkeznek. A T-sejt zónák az αβTCR CD4+ T-helperek (Th1, Th2 és Th17), IL-10-termelő T-szabályozó sejtek és CD8+ T-effektorok szinte összes alpopulációját tartalmazzák. A B-sejt zónákat az IgA-t szekretáló B-limfociták uralják. A dendritikus sejtek és az M-sejtek ezekhez a tüszőkhöz szállítanak antigén anyagot, adaptív immunválaszt indítva el. A barrier szövetek adaptív immunrendszere szorosan kapcsolódik a regionális nyirokképződményekhez: Peyer-foltok, vakbél, mandulák stb., amelyek lehetővé teszik az immunválasz helyi szintről a szisztémás szintre történő átvitelét.
Így a MALT többszintű védelmet nyújt a szervezetnek a kórokozók és idegen anyagok behatolása ellen: a "passzív" humorálistól az aktív antigén-nem-specifikus veleszületett immunitáson át a nagyon specifikus adaptív immunitásig, a helyi szintről való átmenet lehetőségével. a rendszerszintűre.
A fent leírt egységes szerkezeti felépítésen kívül van még egy olyan tulajdonság, amely az általános immunitás keretein belül különálló (sőt bizonyos értelemben szinte autonóm) alrendszerré teszi a MALT-ot. Ez az úgynevezett "homing törvény MALT". Ennek a törvénynek megfelelően az adaptív immunitás aktiválása a MALT bármely részében antigén-specifikus sejtek készletének kialakulásához vezet, amelyek egy része az immunválasz kezdetének helyén marad, míg a másik része a szisztémás sejtekbe kerül. keringés és csak más MALÁT rekeszekben települ (homing). Például, ha a kórokozó bejutása a bélben történik (GALT), akkor bizonyos idő elteltével a bronchopulmonalis nyiroktüszőkben kimutathatók a kórokozó-specifikus IgA-t kiválasztó B-limfociták. lamina propria(BALT). Ennek a mechanizmusnak köszönhetően az összes gátszövet globális védelme kialakul.
A veleszületett immunitási szignál receptorok (jelmintázat-felismerő receptorok – sPRR) felfedezése és jellemzése iránti érdeklődés nem csupán a 2011-es biológiai és orvosi Nobel-díjnak köszönhető, hanem fontos alkalmazott szempontoknak is: attól kezdve, hogy megértették, hogyan alakultak ki az antiszignál első eseményei. -fertőző védekezést hajtanak végre a szervezetben, új gyógyszerek létrehozására a krónikus gyulladásos, autoimmun és autoinflammatorikus betegségek kezelésére.
Az sPRR-ek a fő receptorok, amelyek közvetítik a kommunikációt a veleszületett immunsejtek és más testsejtek között, beleértve a nem limfoid sejteket és az adaptív immunsejteket. Összefogják az immunrendszer összes összetevőjét, és összehangolják tevékenységét. Ezen receptorok segítségével a veleszületett immunitás felismeri a mikroorganizmusok nagy taxonómiai csoportjaiban jelenlévő, erősen konzervált szerkezeti molekulákat (1. táblázat).

Ezeket a molekulákat patogén-asszociált molekuláris mintázatoknak (PAMP) nevezik. A legismertebb PAMP-ok a bakteriális lipopoliszacharidok (LPS) (Gram(-) - Gram-negatív baktériumok), lipoteichoinsavak (Gram(+) - Gram-pozitív baktériumok), peptidoglikán (PG) (Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok) , mannánok, bakteriális DNS, vírusok kettős szálú RNS-e, gomba glükánok stb.
A PAMP felismeréséért felelős veleszületett immunreceptorokat mintafelismerő receptoroknak (PRR) nevezik. Funkciójuk szerint két csoportra oszthatók: endocitikusra és szignálra. Endocita PRR-ek (mannóz
receptorok és scavenger receptorok) régóta ismertek az immunológiában - fagocitózisos folyamatokat biztosítanak a kórokozónak a lizoszómákba való későbbi eljuttatásával (az adaptív immunválasz kezdete).
Az sPRR-ek közül három család a legfontosabb: Toll-like (TLR), NOD-like (NLR) és RIG-like receptorok (RLR). Az utolsó két családba tartozik a PRR 2-2 képviselője (NOD-1 és -2; RIG-1 és MDA-5), amelyek intracellulárisan lokalizálódnak, és egy bakteriális (NLR) vagy vírusfertőzés „illetéktelen áttörése miatti riasztás” mechanizmusát alkotják. RLR) kórokozó bejut a sejtbe, vagy „menekülni” a fagolizoszómából.
Az sPRR-ek közül a legtöbbet tanulmányozott a Toll-like receptorok (TLR-ek). Ezek a receptorok voltak az elsők
Drosophilában leírták, amelyekben egyrészt az embrionális fejlődésért felelősek, másrészt gombaellenes immunitást biztosítanak. Ma már 15 TLR-t jellemeztek emlősökben és emberekben, amelyek az első védelmi vonalat végző sejtek membránján, endoszómáiban vagy citoplazmájában találhatók (neutrofilek, makrofágok, dendritikus, endoteliális és hámsejtek, valamint nyálkahártyák).
Ellentétben a fagocitózisért felelős endocitikus PRR-ekkel, a TLR és a megfelelő PAMP kölcsönhatása nem jár együtt a kórokozó felszívódásával, hanem számos gén expressziójának megváltozásához és különösen gyulladást elősegítő génekhez vezet. citokin gének, ami az adapterfehérjék (például MyD88), a protein kinázok (pl. IRAK-4) és a transzkripciós faktorok (pl. NF-κB) szekvenciális aktiválásán keresztül valósul meg.
Testi szinten a gyulladást elősegítő citokinek (interleukinek (IL) -1, -2, -6, -8, -12, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), interferon-γ, szintézisének és szekréciójának aktiválása, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor) gyulladásos reakció kialakulását idézi elő a fertőző ágensek elleni összes rendelkezésre álló védekező rendszer összekapcsolásával. Sejtszinten a hatás három irányban érvényesül. Először is, maguk az sPRR-t hordozó sejtek aktiválódnak, és védőpotenciájuk jelentősen megnő (antimikrobiális peptidek és komplement termelése, fagocitózis, emésztési aktivitás, reaktív oxigénfajták termelése). Másodszor, az adaptív immunitás már meglévő antigén-specifikus sejtjei aktiválódnak és fokozzák effektor funkcióikat. Különösen az érett B-limfociták fokozzák az immunglobulinok (sIgA) termelését, és érzékenyebbé válnak az antigén stimulációra, míg a T-effektorok fokozzák ölő funkcióikat. Harmadszor pedig a naiv limfociták aktiválódnak (primer) és felkészülnek az adaptív immunválasz kialakulására.
A mikrobiális inváziós kísérletek korai szakaszában az sPRR révén ismerik fel a gát epitéliumot és a nyálkahártya dendritikus sejtjeit. Ugyanezen receptorokon keresztül a nyálkahártya alatti réteg veleszületett és adaptív immunitásának sejtjei vagy maga a dermis reagálnak a gáton már átjutott kórokozókra. Az sPRR-rel történő hatás megvalósításához nincs szükség sejtproliferációra és antigén-specifikus klón képzésére (amely az adaptív immunválaszhoz szükséges), és az effektor reakciók ezeknek a PAMP-receptoroknak a felismerése után azonnal bekövetkeznek. Ez a tény magyarázza a kórokozók eliminációjának veleszületett immunmechanizmusainak magas arányát.

Mikrobióta: a szimbiózis immunológiai mechanizmusai

A mikrobiota vagy a mikroorganizmusok összességének (normoflóra, kommenzális) vizsgálatával, amelyek egy makroorganizmusban élnek és szimbiózisban vannak vele, jött létre a "szuperorganizmus" fogalma, mint interspecifikus egész.

Összetett

A mikrobiota minden többsejtű szervezetben jelen van, és összetétele minden élőlényfajra jellemző. A fajon belül is vannak eltérések, az egyes egyedek életkörülményeitől és táplálkozási szokásaitól függően.
Emberben a mikrobiotában több mint 1000 mikroorganizmusfaj található (baktériumok, vírusok, gombák, férgek, protozoonok), bár ezt a paramétert nagyon nehéz pontosan megbecsülni (mivel sok fajt nem vetnek el, és a felmérést a többparaméteres párhuzamos DNS-szekvenálás alapja) . A mikrobióta térfogatát 1014 sejtre becsülik, ami 10-szerese az emberi szervezet sejtjeinek, a mikrobiótában lévő gének száma pedig 100-szorosa a gazdaszervezetének.
A mikrobióta mennyisége és összetétele a MALT különböző szintjein szintén jelentősen eltér egymástól. A legszegényebb mikrobióta az alsó légutakban és a disztális urogenitális traktusban található (korábban azt hitték, hogy sterilek, de a legújabb vizsgálatok szerint ott is van normoflóra). A legnagyobb mikrobióta a vékony- és vastagbelekben él, és ez a legtöbbet tanulmányozott.
A bélmikrobiótát kétségtelenül a baktériumok uralják, és köztük vannak a nemzetségekhez kapcsolódó anaerobok is. Firmicutes (95% Clostridia)És Bacteroides. A nemzetség képviselői Proteobaktériumok, Actinobacteriumok, VerrucomicrobiaÉs Fusobaktériumok sokkal kisebb mértékben képviselve. A bélben lévő baktériumok kétféle állapotban léteznek: mozaik fajok közötti biofilmet képeznek a nyálkahártya felső részében, vagy plankton formában a lumen parietális részében. Úgy gondolják, hogy a bél mikroflóra összetétele és mennyisége meglehetősen stabil, és mind a fajok közötti elzárkózás, mind a makroorganizmus hatásainak köszönhetően megmarad.

Funkciók

Mint már említettük, a mikrobiota és a makroorganizmus szimbiotikus kapcsolatban áll. Néha ezek a kapcsolatok nagyon egzotikusak. Például a faj mikroorganizmusai Vibrio fischeri kolóniákat alkotnak és fluoreszkáló "lámpást" alkotnak a mélytengeri hawaii tintahalban.
A mikrobiota és a makroorganizmus standard szimbiózisa a kölcsönös előnyökön alapul: a gazdaszervezet „ellátja” a mikroorganizmust élőhellyel és táplálékkal, a mikroorganizmus pedig megvédi a gazdaszervezetet más mikroorganizmusok általi elszaporodástól (fertőzéstől), ellátja bizonyos tápanyagokkal, és elősegíti a gazdaszervezetet. az élelmiszer-összetevők emésztése. A mikrobiota legjelentősebb előnyös tulajdonságai közé tartoznak a következők:
a nem emészthető szénhidrátok metabolizmusa és a gazdaszervezet energiahordozókkal való ellátása (ATP);
részvétel a zsír- és epesavak anyagcseréjében;
vitaminok szintézise, ​​amelyre a makroorganizmus sejtjei nem képesek;
közvetlen versengés a kórokozó mikroorganizmusokkal és a gazdaszervezet bélrendszerében való kolonizációjuk megakadályozása;
a gazdaszervezet nyálkahártya immunitásának stimulálása.

A mikrobiota és a MALT kölcsönhatása

Eredetileg úgy gondolták, hogy a gazdaszervezet immunrendszere egyszerűen figyelmen kívül hagyja a kommenzális mikroorganizmusok jelenlétét. Ezt a nézőpontot támasztja alá az első védelmi vonal – a hámréteget fedő „passzív” gát – megszervezése. Két rétegből áll, a felső folyékonyabb és folyékonyabb, az alsó pedig sűrűbb. Normális esetben a kommenzális biofilm a felső rétegben található, ami kizárja a mikroorganizmusok érintkezését a hámmal. Ezenkívül az epitélium antimikrobiális peptideket szintetizál, amelyek bediffundálhatnak a nyálkarétegbe, és koncentrációgradienst hoznak létre. A nyálkahártya réteg egy bizonyos szintjén ez a koncentráció elegendő ahhoz, hogy közvetlenül lizálja a gáton áthatolni próbáló baktériumokat. Egy további, nem kevésbé hatékony védelmi mechanizmus az invázió ellen a hámon keresztül a szekréciós IgA (sIgA) nyálkahártya rétegébe történő transzlokáció, amely a normál flóra mikroorganizmusok elleni antitesteket tartalmaz. Nyilvánvaló, hogy a sIgA a koncentráció gradiens mentén is eloszlik, és a nyálkahártya bizonyos szintjén a baktériumok "körültapadásával" megakadályozza azok bejutását az alatta lévő térbe.
Egy másik nézőpont arra utal, hogy az evolúció során olyan mechanizmusok alakultak ki, amelyek biztosítják a gazdaszervezet immunrendszerének toleranciáját a mikrobiotával szemben. Ezt az álláspontot támasztja alá a mikrobiota megjelenésének időfaktora is a gazdaszervezet életének első másodperceitől, amikor az immunrendszere még nem rendelkezik teljes arzenállal ahhoz, hogy megkülönböztesse sajátját az idegentől, azaz a A mikrobiotát az immunrendszer sajátjaként érzékeli.
A mai napig nincs abszolút megértése a MALT kölcsönhatásának összes bonyolultságáról: a mikrobiota gondolata és mindkét korábbi koncepció részben érvényes lehet. Számos tanulmány azonban a gnotobiont állatok (születésüktől steril körülmények között tartott laboratóriumi állatok), a knockout állatok (olyan laboratóriumi állatok, amelyekben az egyik vagy másik immunválasz gén szelektíven kikapcsolt) és a hosszú távú, széles körben kezelt állatok immunitásával foglalkozott. spektrumú antibiotikumok lehetővé tették annak kísérleti alátámasztását, hogy ez a kölcsönhatás elvileg hogyan történik.
A szimbiotikus mikroorganizmusok elleni antitestek jelenléte az sIgA összetételében azt jelzi, hogy a nyálkahártya mechanikai gátja ellenére maguk vagy komponenseik érintkeznek a MALT-tal, és humorális adaptív immunválaszokat indukálnak. Ezen túlmenően, ezen antitestek folyamatosan meghatározott titerei alapján ez az esemény korántsem ritka, és a normoflóra hiánya a sIgA termelés csökkenéséhez és az azt szintetizáló plazmasejtek helyén lévő Peyer-foltok méretének csökkenéséhez vezet.
Ezen túlmenően meggyőzően bebizonyosodott, hogy a sejtfal összetevőit és a kommenzálisok belső tartalmát jól felismerik az epitélium és a veleszületett immunsejtek által expresszált sPRR-ek (TLR és NOD), és ezek szükségesek:
a nyálka és az antimikrobiális peptidek hámsejtek termelésének aktiválása, valamint az intercelluláris kontaktusok tömörítése, ami az epiteliális réteget kevésbé áteresztővé teszi;
izolált nyiroktüszők kialakulása lamina propria szükséges a hatékony adaptív immunitáshoz;
a Th1/Th2 egyensúly eltolódása a Th1 felé (adaptív celluláris immunitás, amely megakadályozza a proallergén adaptív humorális válasz hiperaktivációját);
a Th17-limfociták lokális készletének kialakítása, amelyek felelősek a neutrofilek aktivitásáért és időben történő felvételükért a MALT antibakteriális védelmébe, valamint a B-limfocitákban az immunglobulinok osztályának váltásáért;
pro-IL-1 és pro-IL-18 szintézise és felhalmozódása MALT makrofágokban, ami jelentősen felgyorsítja az immunválaszt, amikor a kórokozók megpróbálnak behatolni (csak ezeknek a citokineknek az aktív formává történő feldolgozása szükséges).
Tekintettel arra, hogy nem csak a kórokozók, hanem a normál flóra komponensei is képesek kölcsönhatásba lépni a veleszületett immunitás jelátviteli receptoraival, javasolták a "PAMP" kifejezés felülvizsgálatát. Számos szerző azt javasolja, hogy az első "P" betűt (a "kórokozóból") cseréljék le az "M" betűre (a "mikroba" szóból). Így a „PAMP” „MAMP” lesz.
Figyelembe véve a mikroflóra állandó jelenlétét és annak kölcsönhatását ill
komponensei sPRR-rel és ezek "gyulladást elősegítő" orientációja alapján
receptorok és jelátviteli útvonalaik, nyilvánvaló lenne azt várni, hogy a mikrobiota folyamatos gyulladásos választ indukáljon MALT-ban és súlyos betegségek kialakulását. Ez azonban nem történik meg. Éppen ellenkezőleg, a normoflóra hiánya okoz ilyen betegségeket, vagy legalábbis szorosan összefügg velük. Hogy ez miért történik, továbbra is tisztázatlan, de bizonyíték van a mikrobiota immunszuppresszív/tolerogén hatására. Például a poliszacharid A, a mikrobióta, a Bacteroides fragilis egyik fő összetevője, a veleszületett immunitássejteken lévő TLR-2-vel kombinálva képes blokkolni azok gyulladáskeltő aktivitását. Ezenkívül a mikrobióta jelenléte a kommenzális-specifikus T-szabályozó sejtek (Treg és Tr1) "krónikus" aktiválásához és a fő gyulladásgátló citokin, az IL-10 termelődéséhez vezet. De ezek a mechanizmusok nyilvánvalóan nem elegendőek ahhoz, hogy megmagyarázzák a mikrobiota és a kórokozók MALT-tal való kölcsönhatásának eredményeiben mutatkozó paradox különbségeket.
Így a fennmaradó kérdések ellenére magabiztosan kijelenthető, hogy a mikrobiota folyamatosan jelzi állapotát a MALT-nak, és fenntartja a gát immunitását aktivált állapotban anélkül, hogy gyulladásos választ generálna. A mikrobiota által közvetített aktiváció csillapítása
összefüggésbe hozható a MALT barrier funkciójának megsértésével és krónikus gyulladásos betegségek kialakulásával.

Antibiotikumok és immunszuppresszió

Az antibiotikumok és az immunitás témakörét több mint egy évszázada vitatják különböző aspektusokban. Az immunrendszer befolyásolására tett empirikus kísérletek a fertőzések elleni küzdelem erősítése érdekében már jóval az "antibiotikumok korszaka" előtt felmerültek (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Még a penicillin felfedezője, A. Fleming is a lizozim, a veleszületett immunitás egyik legfontosabb humorális tényezőjének vizsgálatával kezdte a baktericid aktivitással kapcsolatos kísérleteit. De az antibiotikumok megjelenésével, hatásmechanizmusuk és hatásspektrumuk abszolút egyértelműsége, valamint feltétlen hatékonysága miatt a fertőzések immunterápiája háttérbe szorult, és gyakorlatilag nem fejlődött ki. Jelenleg az "antibiotikum-rezisztencia korszakának" beköszöntével a helyzet alapvetően kezd megváltozni, és az immunmoduláns terápia a fertőzések elleni kemoterápia egyik igazi alternatívájává válik.
Az antibiotikumok korszakában ezeknek a gyógyszereknek az ideológiája feltételezte az immunrendszer részvételét a kórokozók eltávolításának folyamatában. Úgy gondolták, hogy az antibiotikumok (különösen a bakteriosztatikusok) feladata a baktériumok ellenőrizetlen szaporodásának megállítása, hogy az immunrendszer befejezhesse az eltávolítását a szervezetből. Ebben a tekintetben a preklinikai vizsgálatok szakaszában minden modern antibiotikumot megvizsgáltak az immunrendszerre gyakorolt ​​hatásuk szempontjából, mielőtt piacra kerültek. E vizsgálatok eredményei eltérőek voltak. Egyes antibiotikumok, például a makrolidok, nemcsak hogy nem szuppresszálták az immunrendszert, hanem pozitív hatással is voltak az immunkompetens sejtekre. A tetraciklin sorozat antibiotikumai ezzel szemben mérsékelt immuntoxicitást mutattak. Általában azonban nem azonosították a klinikán széles körben használt fertőzésellenes antibiotikumok közvetlen negatív hatását az immunrendszerre.
Egészen más képet kapunk, ha az antibiotikumok (különösen a széles spektrumú antibiotikumok) közvetett immunszuppresszív hatását a mikrobiota és a MALT közötti kölcsönhatás szempontjából értékeljük.
Kísérleti állatok és emberek modelljein a klinikán ismételten megerősítették, hogy az antibiotikumok megváltoztatják a mikrobiótát. Például a klindamicin 7 napos kúra formájában csaknem 2 évre megváltoztatja a nemzetség kommenzálisainak fajösszetételét emberekben. Bacteroides. Az 5 napos ciprofloxacin kúra az emberi mikrobiota közel 30%-os változásához vezet. Körülbelül egy hónapba telik a mikrobiota részleges helyreállítása a ciprofloxacin kúra után; egyes kommenzális típusok nem regenerálódnak. Az amoxicillin terápiás dózisokban elpusztítja Lactobacillus. Hasonló adatokat mutattak ki a mikrobiota egyensúlyhiányáról (dysbiosis) a metronidazol, sztreptomicin, neomicin, vankomicin, tetraciklin, ampicillin és cefoperazon esetében.
és ezek kombinációi.
Az antibiotikumok által közvetített változások a mikrobiotában két negatív következménnyel járhatnak.
Először is, még a normoflóra antibiotikumokkal - csak a mikroorganizmusok egy külön csoportjával - történő hiányos (szelektív) elnyomása kórokozókkal való helyettesítéséhez és a teljes mikrobiota egyensúlyának felborulásához vezet. Az antibakteriális kemoterápia után a kommenzálisok helyét gombák foglalják el, mint pl. Candida albicansés baktérium nemzetségek ProteusÉs Staphylococcus, és Clostridium difficile. Ráadásul a hosszú antibiotikum-terápia során nagyon nagy a valószínűsége annak, hogy a megüresedett helyet antibiotikum-rezisztens törzsekkel rendezzék be, ami ebben a helyzetben feltétlen előnyt jelent. A mikrobiota összetételének változása nyilvánvalóan a kommenzálisok anyagcsere-működésében is jelentős zavarokat okoz, gátolva a hasznos tápanyagok termelődését és a gazdaszervezetre káros anyagok (toxinok) termelődését. Az antibiotikumok beadását követő mikrobiota egyensúlyhiány következményeinek klasszikus klinikai példája a bél kolonizációja által okozott pszeudomembranosus colitis. Clostridium difficile .
Másodszor, a mikrobiota mennyiségének és összetételének változása az antibiotikum terápia során megváltoztatja a helyi immunrendszerrel való interakcióját, ami a kommenzálisok aktivációs és tolerogén terhelésének egyidejű csökkenését eredményezi a MALT védelem minden szintjén. Ebben az esetben két párhuzamos
forgatókönyv:
A hám szintjén a nyálkatermelés csökkenése és a "passzív" gát elvékonyodása figyelhető meg. Ugyanakkor az antimikrobiális peptidek szekréciója csökken. A lamina propria a T-sejtes adaptív immunitás szabályozási zavara, és különösen az interferon-γ (Th1) és az IL-17 (Th17) termelése csökken, az IL-10-et kiválasztó Treg-ek száma csökken. Az 1-es és 17-es típusú T-helper válaszok kiegyensúlyozatlansága a Th2-sejtek expanzióját, majd az IgE-t termelő B-limfociták túlsúlyát (pro-allergiás típus) és a védő sIgA termelésének csökkenését követi. Mindezek a változások gyengítik a barrier funkciót, és kedvező feltételeket teremtenek bármely mikroorganizmus inváziójához és szisztémás fertőzések kialakulásához, beleértve az antibiotikum-rezisztens törzseket is. Ezenkívül előfeltételeket teremtenek az allergiás gyulladások stimulálásához.
A veleszületett immunitás sejtes összetevője éppen ellenkezőleg, növekszik: a természetes gyilkosok és makrofágok száma nő. A Treg szuppresszív hatásának megszüntetése, a B. fragilis poliszacharid A koncentrációjának csökkenése, a MAMP mikrobiota kórokozók PAMP-ra való helyettesítése megzavarja a MALT tolerogén-aktivációs egyensúlyát, és elősegíti a proinflammatorikus citokinek sPRR által kiváltott felszabadulását. Nyilvánvalóan így kompenzálják a hám védő funkcióinak hiányát és az adaptív immunitást, ugyanakkor gyulladásos válasz lép fel a mikrobiota kiegyensúlyozatlanság pontján.
Figyelembe kell venni azt is, hogy az összes MALT kompartment szorosan összefügg egymással a szelektív homing miatt, és ennek az alrendszernek az egyik részében fellépő immunkiegyensúlyozatlanság az összes többi rész munkájának megzavarásához vezet, ami az immungyulladásos folyamatok általánossá válásához vezethet. krónikus betegségek előfordulása. Kimutatták, hogy a mikrobióta rendellenességek szorosan összefüggenek az immunrendszer által közvetített betegségek, például a gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás), a rheumatoid arthritis, az allergia, a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás kialakulásával.
Összegezve az áttekintés ezen részét, meg kell jegyezni, hogy a mikrobiota és a MALT kölcsönhatására vonatkozó legújabb adatok, valamint az antibiotikumok e kölcsönhatásra gyakorolt ​​hatása miatt szükségessé válik a standard antimikrobiális kemoterápia módosítása a kiegyensúlyozatlanság a mikrobiotában és/vagy (ami még ennél is fontosabb) a MALT „működő” állapotban tartása.

Lehetőségek az antibiotikumok által kiváltott immunszuppresszió leküzdésére

A közvetett mikrobiota által közvetített immunszuppresszió témája az antibiotikum felírása következtében most kezd aktuálissá válni az orvosi szakmai közösség számára. Tekintettel azonban az orvostudomány különböző területein betöltött jelentőségére és az antibiotikum-rezisztencia növekvő problémájára, a közeljövőben számos kísérletre számíthatunk a probléma megoldására. Ezen a területen már van némi tapasztalat.

Széklet mikrobiota transzplantáció (FMT)

Az FMT magában foglalja a széklet összegyűjtését a donortól, a mikroorganizmusok izolálását és a károsodott mikrobiotájú betegnek történő beadását. Ugyanakkor a rektális beadási mód nem optimális, mivel a donor mikrobiota nem jut be a felső bélbe. Ebben a tekintetben speciális orális adagolási formákat fejlesztenek ki. Ma ezt a módszert tartják a leghatékonyabb módszernek a gyomor-bél traktus mikrobiótájának helyreállítására. Ennek azonban számos jelentős hiányossága van.
Az első probléma a donor kiválasztása a mikrobiota "normalitása" szempontjából. A széklet mikrobióta teszteléséhez szükséges a teljes genom szekvenálása, és mint már említettük, a mikrobióta gének száma 100-szor nagyobb, mint az emberi genomban. A második nehézség a donor és a recipiens normális mikrobiótájának egybeesése. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a bélmikrobióta meglehetősen egyedi, és többek között az életmódtól, táplálkozási feltételektől függően alakul ki, valamint azt, hogy a gyakorlatban nem lehet összehasonlító elemzést készíteni (a recipiensben, a mikrobiota már megváltozott a klinikával való kapcsolatfelvételkor), a donor kiválasztása empirikusan történik (ez általában a legközelebbi hozzátartozó), ami csökkenti a módszer biztonságát. Az FMT biztonságát az is befolyásolja, ha élő mikroorganizmusokat ültetnek át egy tökéletlen nyálkahártya-gáttal és károsodott helyi immunitással (MALT) szenvedő betegbe. Ez potenciálisan fertőzéshez és a beteg állapotának szövődményeihez vezethet. És végül a páciens beleegyezése szükséges egy ilyen eljáráshoz.
Emiatt az FMT ipari méretezése nagyon problematikus, és az eljárást jelenleg végső megoldásként alkalmazzák (és nyilván fogják is alkalmazni), amikor a kórokozót más módon nem lehet elpusztítani, pl. antibiotikum-rezisztens törzsek. Jelenleg az FMT hatékonysága (80-100%) fertőzés esetén bizonyított Clostridium difficile a pszeudomembranosus colitis leküzdésére szolgáló intézkedésként. Az FMT alkalmazása gyulladásos bélbetegségekben és csontvelő-transzplantáció után lehetséges, amelyet hosszú antibiotikum-kúrák előznek meg.

Probiotikumok használata

A probiotikumok mikrobiota korrekciós célzott alkalmazásának története 1908-ban I. I. Mechnikov joghurtjával kezdődik. A jelenlegi szakaszban jelentős előrelépés történt ezen a területen.
Probiotikus mikroorganizmusok tucatjait izolálták, alaposan jellemezték (genotipizálták) és szabványosították: Lactobacillus (plantarum, casei és bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. stb. Pozitív meta-
fájdalom, szimbiotikus és antipatogén aktivitás. Vizsgálatokat végeztek egyes probiotikumok immunmoduláló képességéről a MALT-val kapcsolatban. Végezetül klinikai vizsgálatokat végeztek, amelyek bizonyítják az egyes probiotikumok hatékonyságát az antibiotikumokkal összefüggő és fertőző hasmenés, Clostridium difficile fertőzés, Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás, irritábilis bél szindróma, nekrotizáló enterocolitis, szepszis megelőzésében.
Azonban egyik probiotikum sem képes teljes mértékben reprodukálni a normál flóra összetételét, így nem képes helyreállítani a bélmikrobióta normális egyensúlyát. Ráadásul a gazdaszervezetre gyakorolt ​​pozitív hatás mechanizmusa különböző probiotikumok esetében eltérő, és még nem sikerült megtalálni az „optimális” probiotikumot, amely mindezt egyesíti. A probiotikumok klinikai elterjedésének másik akadálya, hogy – a posztszovjet tér és egyes kelet-európai országok kivételével – nincsenek gyógyszerként nyilvántartva, azaz orvosi felírásuk, sőt súlyos fertőzések esetén sem. nem lehetséges. Ugyanakkor még a legcivilizáltabb országokban is más szabványosítási követelmények vonatkoznak az élelmiszertermékekre (amelyek a probiotikumok fő forrásai az Egyesült Államokban és Európában), mint a gyógyszerekre. Összefoglalva, az FMT-hez hasonlóan az élő mikroorganizmusok probiotikumok részeként történő beadása olyan betegeknek, akiknek nyálkahártya-gátja károsodott, nem biztonságos. Különösen akkor, ha egyes probiotikus készítmények gyártói azt állítják, hogy ezek a mikroorganizmusok rezisztensek minden ismert antibiotikummal szemben, ezért fertőzésellenes kemoterápiával egyidejűleg is bevehetők.

MAMP és minimális biológiailag aktív fragmenseik (MBAF)

Tekintettel az FMT és a probiotikumok fenti hátrányaira, felvetődik a kérdés: lehetséges-e a mikrobiotát alkotó élő mikroorganizmusok komponenseikkel helyettesíteni, legalábbis a gátszövetek immunológiai egyensúlyának megőrzése szempontjából? Ez lehetővé tenné az antimikrobiális kemoterápia során és azt követően, egészen a mikrobiota helyreállításáig, hogy megvédjük a gazdaszervezetet a kórokozó mikroorganizmusok inváziójától.
A kérdés megválaszolása előtt meg kell válaszolni egy másikat: mi a mikrobiota immunmoduláló kezdete? Talán ezek maguk a szimbiotikus mikroorganizmusok. Ekkor azonban folyamatosan át kell hatolniuk a nyálkahártyán, érintkezniük kell a hámréteggel, sőt át kell jutniuk a hámrétegen is. lemez propria a veleszületett immunsejtek serkentésére. Ez a folyamat azonban teljesen nem biztonságos a makroorganizmus számára, mivel a kommenzálisok elrettentő tényezők hiányában a gazdaszervezet fertőzését okozhatják.
Alternatív válasz erre a kérdésre az a feltételezés, hogy a MALT-stimuláció a normál flóra mikroorganizmusok állandó pusztulása és a belőlük lévő MAMP-ok felszabadulása miatt következik be, amelyek a nyálkahártyán keresztül diffundálnak, érintkeznek a hámmal és eljutnak a szervezetbe. lamina propria dendritikus sejtek és/vagy M-sejtek.
Próbáljuk megfontolni ezt a lehetőséget a PG példáján keresztül, mint az immunszabályozó fragmentumok egyik fő forrásaként, amelyek fenntartják az immunitás „tónusát” a gátszövetekben. Először is, a PG fő komponensként szerepel mind a Gram(+), mind a Gram(-) baktériumok összetételében, azaz a mikrobiótában lévő teljes tömeghányadának nagyobbnak kell lennie, mint más komponensek esetében. Másodszor, a PG kisebb egységekre hasad: muramil-dipeptidekre (MDP) és mezo-diaminopimelinsav-származékokra (mezo-DAP) lizozim hatására, amely folyamatosan nagy koncentrációban (1 mg / ml) van jelen a nyálkahártyák felületén. Más szóval, a PG részleges biológiai lebomlásának folyamatának folyamatosan meg kell történnie valahol a nyálkahártya folyékony és sűrű alrétegei közötti határon. És harmadszor, a PG komponensek esetében a Toll családból (TLR-2) származó PRR mellett van még 2 specifikus citoplazmatikus receptor a NOD családból: NOD-1 és NOD-2. Ugyanakkor a NOD-1 túlnyomórészt hámsejteken expresszálódik, és a mezo-DAP ligandumával kombinálva kétirányú jelet vált ki (nyálkahártya-réteg kialakulása és az immunitás aktiválása). A NOD-2 túlnyomórészt a veleszületett immunsejteken (fagociták, dendritikus sejtek) van jelen, és amikor kölcsönhatásba lép MDP ligandjával, ezeknek a sejteknek a szabályozó és effektor potenciálja közvetlenül aktiválódik. Ezek a tények arra utalnak, hogy a PG-fragmensek az egyik fő (de természetesen nem az egyetlen) szabályozók, amelyek fenntartják a nyálkahártya immunitását szenzitizált állapotban és készen állnak arra, hogy reagáljanak az idegen ágensek behatolására. Ezenkívül általában PG-fragmensek és ellenanyagok találhatók a szisztémás keringésben, ami jelzi a nyálkahártya-rétegben való képződésüket és a hámba való behatolás képességét.
Több tucat, széles spektrumú antibiotikumokkal kezelt gnotobiontokon vagy kísérleti állatokon végzett több tucat vizsgálat megerősíti, hogy a MAMP-ok (PG, LPS, flagellin, kommenzális DNS) vagy fragmenseik orálisan vagy rektálisan beadva képesek utánozni a hatást. a mikrobióta a MALT-on és a szisztémás immunitáson.
Az sPRR-en keresztül ható MAMP és fragmenseik serkentik a nyálka fő komponensének - a mucin és az antimikrobiális peptidek - szintézisét a hámsejtekben, elősegítik az izolált nyiroktüszők fejlődését lamina propria, helyreállítja a T-sejtes adaptív immunválaszt és az antitestszintézist. A rendszer szintjén a MAMP-fragmensek behatolnak a csontvelőbe, és neutrofilek aktiválását, valamint baktericid aktivitásukat fokozzák. Az adaptív immunválasz aktiválásával a bélben, a MAMP
fragmentumaik pedig fokozzák a tüdőben az influenzavírus elleni védelmet, ezzel demonstrálva az immunitás MALT-specifikus átvitelét a gátszövetek egyik szintjéről a másikra (homing).
Testi szinten a muramil-dipeptid NOD-2 receptora révén megvédi a beleket a gyulladásoktól. Az LPS és a lipoteikoinsav képes helyettesíteni a kommenzálisokat a kísérleti állatok kémiailag kiváltott vastagbélgyulladással szembeni védelmében. A flagellin, az LPS vagy a kommenzális DNS megakadályozza az antibiotikum utáni bél kolonizációt Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi vagy vancomycin-rezisztens enterococcusok.
Így a szakasz elején feltett kérdésre a válasz nagy valószínűséggel pozitív lesz: a MAMP-ok vagy fragmenseik jól utánozhatják az élő kommenzálisok immunmoduláló aktivitását. Bár célzottabb kutatásra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük, mely minták és milyen dózisban lesznek a leghatékonyabbak és biztonságosabbak.
Mi ennek a következtetésnek a gyakorlati jelentősége? Ez olyan új gyógyszerek létrehozása, amelyek kiegészítik az antibiotikum-terápiát és legyőzik az antibiotikum utáni diszbiózist a MAMP és azok fragmentumai alapján. A MAMR ugyanakkor gyógyszertechnológiai szempontból nem túl ígéretes tárgy. Legtöbbjük igen összetett szerkezetű, nagy molekulatömegű vegyület. Az elkülönítésük és szabványosításuk folyamata meglehetősen költséges. A mintázat faji azonosságát is figyelembe kell venni – a MARM-okkal ellentétben sok PAMP pirogén és mérgező. Ezenkívül ezeket a vegyületeket a szervezetben további feldolgozásnak kell alávetni annak érdekében, hogy a nyálkahártyán keresztül a hámba és a hámba juthassanak. lamina propria.
Alternatív megoldás az, hogy olyan MAMP-fragmenseken alapuló gyógyszereket állítanak elő, amelyek megtartják az sPRR-hez való kötődési képességüket, és teljesen vagy részben azonos biológiai aktivitással rendelkeznek. Ezek a minimális biológiailag aktív fragmensek (MBAF) nem lehetnek fajspecifikusak, és meglehetősen egyszerű szerkezettel rendelkeznek, ami lehetővé teszi kémiai szintézissel történő előállításukat.
Az egyik ilyen MBAF, a glükózaminil-muramil-dipeptid (GMDP), gyógyszerként már a posztszovjet térben a gyógyszerpiacon van. Likopid.
A GMDP a muramil-dipeptid (MDP) félszintetikus származéka, amely az MBAF PG. A GMDP a NOD-2 receptor szelektív liganduma (agonistája), melynek jelátviteli útvonalain keresztül aktiválja a veleszületett immunsejteket.
Több mint 20 éves klinikai használat során a GMDP-t többször is tanulmányozták fertőző folyamatokban antibiotikumokkal és más fertőzésgátló szerekkel kombinálva. Ezek a vizsgálatok kimutatták az ilyen kombináció terápiás előnyeit (a betegség súlyosságának és időtartamának csökkenése) a szisztémás immunitás normalizálódásának hátterében. A jelen áttekintésben bemutatott vizsgálatok eredményeinek megjelenéséig azonban a GMDP-t nem tekintették MALT-modulátornak és lehetséges jelöltnek, amely utánozza a mikrobiota immunmoduláló aktivitását a gátszövetekben.

Következtetés

A barrier immunitás (MALT) mechanizmusainak megfejtésének és a veleszületett immunitás (sPRR) jelátviteli receptorainak felfedezésének köszönhetően sikerült részletesen leírni, hogyan valósul meg a szervezet fő fertőzésellenes védekezése helyi szinten. . A mikrobiota tanulmányozása és a MALT-tal való kölcsönhatása alapvetően megváltoztatta az immunrendszer elképzelését, különösen normál körülmények között, integrált akadályokkal és a patogén mikroorganizmusok agressziójának hiányával. Kiderült, hogy a határszövetek immunitásának állandó "parázsló" aktiválás állapotában kell lennie, és ebből az állapotból való kilépés (mind mínusz, mind plusz előjellel) súlyos következményekkel jár a szervezetre nézve. Az első esetben ezek immunhiányos állapotok és a kórokozók inváziójának vagy a daganatok progressziójának megállításának képtelensége. A másodikban a helyi és szisztémás immun-gyulladásos betegségek kialakulása, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást, a cukorbetegséget és az allergiákat. Végül a MALT és a mikrobiota kombinált vizsgálata lehetővé tette a modern etiotróp fertőzésellenes terápia új pillantását, az indirekt antibiotikum által közvetített immunhiány fogalmának kialakítását, és új ideológia kidolgozását e fontos szerek alkalmazására. gyógyszerek a klinikán.

Irodalom

1. Újdonság a nyálkahártya immunitás fiziológiájában. Szerk. A. V. Karaulov, V. A. Aleshkin, S. S. Afanasiev, Yu. V. Nesvizhsky. PMGMU őket. I. M. Sechenov. M., 2015. 168. o. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. A mikrobiom és a nyálkahártya immunitás szabályozása // Immunology. 2013. évf. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the commensals // Current Biology. 2008. évf. 19. P. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Öregedés csíramentes egerekben: élettáblák és természetes halál esetén megfigyelhető elváltozások // J. Gerontol. 1966. évf. 21. P. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Több izolált limfoid tüsző azonosítása az egér vékonybél antimesenterialis falán // J. Immunol. 2002. évf. 168. P. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. A kommenzálisok által a NOD1-en keresztül kiváltott limfoid szövet genezis szabályozza a bél homeosztázist // Természet. 2008. évf. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeosztázis és gyulladás a bélben // Cell. 2010. évf. 140. P. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lymphoid microenvironments and innate lymphoid cells in the gut // Trends Immunol. 2012. évf. 33. P. 289–296.
9. Iwasaki A. Nyálkahártya dendritikus sejtek // Annu. Fordulat. Immunol. 2007. évf. 25. P. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Bélmakrofágok: a veleszületett immunrendszer egyedülálló effektor sejtjei // Immunol. Fordulat. 2005. évf. 206. P. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Veleszületett immunitás // N. Engl. J. Med. 2000 évf. 343. (5) bekezdése alapján. P. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-I-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chem. 2007. évf. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Peptidoglikán molekuláris követelmények, amelyek lehetővé teszik a Nod1 és Nod2 detektálást // J. Biol. Chem. 2003. évf. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. A dorsoventrális szabályozó génkazetta spatzle/toll/cactus szabályozza a hatékony gombaellenes választ Drosophila felnőtteknél // Cell. 1996. évf. 86. P. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Három új, emlősöktől származó díj-szerű receptor: génstruktúra, expresszió és evolúció, Eur. Citokin hálózat. 2000 évf. 11. P. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptorok és veleszületett immunitás // Nat. Immunol. 2001. évf. 12). P. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. A Toll-like receptorok 11–13. expressziója és eloszlása ​​az agyban egér neurocysticercosis során // J. Neuroinflamm. 2008. évf. 5. P. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. A transzkripciós faktorok NF-kB családja: a veleszületett és adaptív immunfunkciók központi szabályozói // Clin. mikrobiol. Fordulat. 2002. évf. 15. (3) bekezdése alapján. P. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. A TRIF adapter szerepe a MyD88-független Toll-szerű receptor jelátviteli útvonalban // Tudomány. 2003. évf. 301. P. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. A mintázatfelismerő receptorok szerepe a veleszületett immunitásban: frissítés a Toll-szerű receptorokról // Nat. Immunol. 2010. évf. 11. P. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors innate immunity // Inter. Immunol. 2005. évf. 17. (1) bekezdése alapján. P. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. A klinikai immunológia modern problémái a veleszületett immunitásról szóló új elképzelések tükrében // Előadások a gyermekgyógyászatról: Immunológia. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 p. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Veleszületett immunitás: daganatellenes és fertőzésellenes. M.: Gyakorlati orvostudomány, 2008. 256 p. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Immunválaszok a széles spektrumú antibiotikum-kezelésre és a széklet mikrobiota transzplantációjára egerekben // Frontiers Immunol. 2017. évf. 8. P. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Valóban hatalmas túlerőben vagyunk? a baktériumok és a gazdasejtek arányának újragondolása emberben // Sejt. 2016. évf. 164. (3) bekezdése alapján. P. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotikumok, mikrobiota és immunvédelem // Trends Immunol. 2012. évf. 33. (9) bekezdése alapján. P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Az emberi bél mikrobiális flórájának sokfélesége // Tudomány. 2005. évf. 308. P. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal host-bacterial relations in the gut // Science. 2001. évf. 292. P. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. The microbes of the intestine: an bevezetés to their metabolic and signaling capabilities // Endocrinol. Metab. Clin. Északi. Am. 2008. évf. 37. P. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA válaszok a bélnyálkahártyában patogén és nem patogén mikroorganizmusok ellen // Microbes Infect. 2001. évf. 3. P. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. A humán gastrointestinalis mikrobiota első 1000 tenyésztett faja // FEMS Microbiol. Fordulat. 2014. évf. 38. P. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. The emerging role of the microbiota in the ICU, Crit. gondoskodás. 2018. évf. 22. P. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. A nyálkahártya homeosztázisának perturbációi bélmikrobák és mieloid sejtekkel való interakció révén // Immunobiol. 2015. évf. 220. (2) bekezdését. P. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. A komplex közösségekből származó 16S rRNS-t kódoló gének közvetlen elemzése sok új molekuláris fajt tár fel az emberi bélben // Appl. Environ. mikrobiol. 1999. évf. 65. P. 4799–4807.
35. Shanahan F. A gazda-mikroba interfész a bélben // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. évf. 16. P. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. A mikrobiota veleszületett immunfelismerése elősegíti a gazdamikrobiális szimbiózist // Nat. Immunol. 2013. évf. 14. (7) bekezdése alapján. P. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S. et al. Baktériumok, mint gazdájuk vitaminszállítói: a bél mikrobiota perspektívája // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. évf. 24. (2) bekezdése alapján. P. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. A kórokozók és patobionták ellenőrzése a bél mikrobiotával, Nat. Immunol. 2013. évf. 14. P. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Role of the gut microbiota in immunity and gyulladásos betegségek // Nature Rev. Immunol. 2013. évf. 13. P. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Hogyan alakítják a gazda-mikrobiális kölcsönhatások az emlősbél tápanyag-környezetét // Annu. Fordulat. táplálás. 2002. évf. 22. P. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. A kommenzális gazda-mikrobiális kapcsolatok molekuláris elemzése a bélben // Tudomány. 2001. évf. 291. P. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. A bél mikrobiota, mint a zsírraktározást szabályozó környezeti tényező // Proc. Natl. Acad. sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2004. évf. 101. P. 15718–15723.
43. Hooper L. V. A szimbiotikus baktériumok felforgatják a gazdaszervezet immunitását? // Nat. Fordulat. mikrobiol. 2009. évf. 7. P. 367–374.
44. Johansson M.E., Larsson J.M., Hansson GC. A vastagbél két nyálkarétegét a MUC2 mucin szervezi, míg a külső réteg a gazda-mikrobiális kölcsönhatások törvényhozója // Proc. Natl. Acad. sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2011. évf. 108. Suppl. 1. P. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. A gastrointestinalis mucus system in health and disease // Nat. Fordulat. Gastroenterol. Hepatol. 2013. évf. 10. (6) bekezdése alapján. P. 352–361.
46. ​​Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Szimbiotikus baktériumok egy bél baktericid lektin közvetlen expressziója // Tudomány. 2006. évf. 313. P. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. A gazdaszervezet immunválasza a mikrobiota antibiotikumos perturbációjára // Természet. 2010. évf. 3. (2) bekezdése alapján. P. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA válasz szimbiotikus baktériumokra, mint a bél homeosztázisának közvetítője // Cell Host Microbe. 2007. évf. 2. P. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. A csíramentes egerek reverzibilis mikrobiális kolonizációja feltárja az IgA immunválaszok dinamikáját // Science. 2010. évf. 328. P. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptív immunszabályozás a bélben: T-sejt-függő és T-sejt-független IgA-szintézis, Annu. Fordulat. Immunol. 2010. évf. 28. P. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Homeland security: IgA immunity at the borders of the body // Trends Immunol. 2012. évf. 33. P. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Commensal enteric bacterium generál önkorlátozó humorális nyálkahártya immunválaszt, miközben tartósan kolonizálja a bélrendszert // Infect. Immun. 1995. évf. 63. P. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. T-sejtek szabályozása a bél kommenzális mikrobiótájával // Curr. Opin. Reuma. 2011. évf. 23. P. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. A kommenzális baktériumokra adott bélnyálkahártya IgA-válasz primitív T-sejt-független mechanizmusa // Tudomány. 2000 évf. 288. P. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. A szimbiotikus baktériumok immunmoduláló molekulája irányítja a fogadó immunrendszerének érését // Cell. 2005. évf. 122. P. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. A gyulladásos 17-es típusú T helper sejtek hatékony B-sejt segítők // Proc. Natl. Acad. sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2010. évf. 107. P. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T. és munkatársai. Az ATP elősegíti a lamina propria TH17 sejtdifferenciációját // Természet. 2008. évf. 455. P. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. A specifikus mikrobiota irányítja az IL-17-et termelő T-helper sejtek differenciálódását a vékonybél nyálkahártyájában // Cell Host Microbe. 2008. évf. 4. P. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Az IL 1β NLRC4 által vezérelt termelése különbséget tesz a patogén és a kommenzális baktériumok között, és elősegíti a gazdaszervezet bélrendszeri védelmét // Nature Immunol. 2012. évf. 13. P. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP-ok és MIMP-k: javasolt osztályozások a veleszületett immunitás indukálóira // Mol. mikrobiol. 2006. évf. 61. P. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. A probiotikus Bifidobacterium breve IL-10-termelő Tr1 sejteket indukál a vastagbélben // PLoS Pathog. 2012. évf. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. et al. Az immunrendszer perifériás oktatása a vastagbél kommenzális mikrobiota által // Természet. 2011. évf. 478. P. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A mikrobiális szimbiózis faktor megakadályozza a bélgyulladásos betegséget // Nature. 2008. évf. 453. P. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. A központi idegrendszert demielinizáló betegségek elleni védekezés a humán kommenzális Bacteroides fragilis által a poliszacharid A expressziójától függ // J. Immunol. 2010. évf. 185. P. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a Commensalis bacterium of the intestinal mikrobiota, Proc. Natl. Acad. sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2010. évf. 107. P. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Az immunstimuláló terápia reneszánsza // Gyermekgyógyászati ​​farmakológiai és táplálkozási közlemény. 2008. 5. kötet (3). 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Kucers az antibiotikumok használata: az antibakteriális, gombaellenes, parazitaellenes és vírusellenes gyógyszerek klinikai áttekintése // M. Lindsay Grayson. C.R.C. Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-könyv).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. A vankomicin-rezisztens enterococcusok kihasználják az antibiotikumok által kiváltott veleszületett immunhiányt // Természet. 2008. évf. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Egy antibiotikum átható hatásai az emberi bél mikrobiotára, amint azt a mély 16S rRNS szekvenálás kimutatta // PLoS Biol. 2008. évf. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Az antibiotikumok adagolásának hosszú távú ökológiai hatásai a humán intestinális mikrobiotára // ISME J. 2007. Vol. 1. P. 56–66.
71. Buffe C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. A bélmikrobióta mélyreható változásai a klindamicin egyszeri adagját követően tartós érzékenységet eredményeznek a Clostridium difficile által kiváltott vastagbélgyulladásra // Infect. Immun. 2012. évf. 80. (1) bekezdése alapján. P. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Az antibiotikum expozíció hatása a korai posztnatális időszakban a bél mikrobiota fejlődésére // FEMS Immunol. Med. mikrobiol. 2009. évf. 56. P. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. A metagenomikus elemzések kimutatják az antibiotikumok által kiváltott időbeli és térbeli változásokat a bél mikrobiótában, az immunsejtek homeosztázisában bekövetkező változásokkal együtt // Mucosal Immunol. 2010. évf. 3. P. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. A bél mikrobiota antibiotikumok által kiváltott perturbációi megváltoztatják a gazdaszervezet enterális fertőzésekre való érzékenységét // Infect. Immun. 2008. évf. 76. P. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. A sztreptomicin hatása a bélrendszer érzékenységére kísérleti Salmonella fertőzésre // Proc. szoc. Exp. Biol. Med. 1954. évf. 86. R. 132-137.
76. Hentges D. J., Freter R. Bélbaktériumok in vivo és in vitro antagonizmusa Shigella flexneri ellen I. Különféle tesztek közötti összefüggés // J. Infect. Dis. 1962. évf. 110. P. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. A Clostridium difficile hordozó egerek antibiotikumos kezelése szuperszeder állapotot, spóra által közvetített átvitelt és súlyos betegséget vált ki immunhiányos gazdaszervezetekben // Infect. Immun. 2009. évf. 77. R. 3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Clostridium difficile fertőzés: új fejlemények az epidemiológiában és patogenezisben // Nature Rev. mikrobiol. 2009. évf. 7. P. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. A bél mikrobiota hatása az emberi egészségre: integráló nézet // Cell. 2012. évf. 148. P. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. A szunnyadó vér mikrobioma krónikus, gyulladásos betegségekben // FEMS Microbiol. Fordulat. 2015. évf. 39. P. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. A vancomycin-rezisztens Enterococcus dominanciáját a bél mikrobiótájában az antibiotikum-kezelés teszi lehetővé egerekben, és megelőzi a véráram invázióját emberekben // J. Clin. Invest. 2010. évf. 120. (12) bekezdés. R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. Clostridium difficile virulenciafaktorok: betekintés egy anaerob spóraképző kórokozóba // Gut Microbes. 2014. évf. 5. (5) bekezdése alapján. P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M.. C., Abt M. C. et al. A kommenzális baktériumokból származó jelek szabályozzák a bazofil hematopoiesist és az allergiás gyulladást // Nat. Med. 2012. évf. 18. P. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. A mikrobiota korai, antibiotikum által vezérelt változásai fokozzák az allergiás asztmára való hajlamot // EMBO Rep. 2012. évf. 13. P. 440–447.
85. Bashir M. E. H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences to sosceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004. évf. 172. P. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. A CRF2–4 árva receptor az interleukin 10 receptor esszenciális alegysége // J. Exp. Med. 1998. évf. 187. P. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Gyulladásos bélbetegség // N. Engl. J. Med. 2009. évf. 361. P. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Veleszületett immunitás és bélmikrobióta az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában // Természet. 2008. évf. 455. P. 1109–1113.
89 Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. A bélben élő szegmentált fonalas baktériumok a T helper 17 sejteken keresztül autoimmun ízületi gyulladást okoznak // Immunity. 2010. évf. 32. P. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. A bél ökoszisztémájának megzavarása antibiotikumokkal // Yonsei Med. J. 2018. évf. 59. (1) bekezdése alapján. P. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Széklet mikrobiota transzplantáció és feltörekvő alkalmazások // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. évf. 9. P. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Clostridium difficile fertőzés kezelése széklet mikrobiota transzplantációval // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. évf. 9. P. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Probiotikus Lactobacillus készítmény alkalmazása az antibiotikumokkal kapcsolatos hasmenés megelőzésére: randomizált kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat // BMJ. 2007. évf. 335. P. 80–84.
94. Schultz M. Az E. coli Nissle 1917 klinikai alkalmazása gyulladásos bélbetegségben // Inflamm. Bél Dis. 2008. évf. 14. P. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. ​​Probiotikumok és a bél mikrobiota a bél egészségében és betegségeiben // Nat. Fordulat. Gastroenterol. Hepatol. 2010. évf. 7. P. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Változások az egér enterális mikroflórájában a szalmonellafertőzésre való fokozott érzékenységgel a streptomycin-kezelés után // J. Infect. Dis. 1963. évf. 113. P. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. A VSL # 3 probiotikus keverék védi az epiteliális gátat azáltal, hogy fenntartja a szoros junction protein expressziót és megakadályozza az apoptózist a vastagbélgyulladás egérmodelljében // Am. J Physiol. gyomor-bél. Liver Physiol. 2009. évf. 296. P. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. et al. Probiotikumok a Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenés megelőzésére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis // Ann. Gyakornok. Med. 2012. évf. 157. P. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotikumok és immunitás // J. Gastroenterol. 2009. évf. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Útmutató a probiotikumok jótékony hatásaival kapcsolatos bizonyítékok alátámasztásához: fertőzések megelőzése és kezelése probiotikumokkal // J. Nutr. 2010. évf. 140. P. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. Véletlenszerű szinbiotikus vizsgálat a szepszis megelőzésére a csecsemők körében Indiában // Természet. 2017. évf. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Probiotikumok használata a normál mikrobiota dysbiosisának korrekciójára betegségek vagy zavaró események után: szisztematikus áttekintés // BMJ Open. 2014. évf. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotikumok az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés megelőzésére és kezelésére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis // JAMA. 2012. évf. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lizozimek az állatvilágban // J. Biosci. 2010. évf. 35. (1) bekezdése alapján. P. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. A Nod1 és Nod2 immunstimuláló molekulák eltérő felszabadulása és eloszlása ​​baktériumfajok és környezetek között // J. Biol. Chem. 2006. évf. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. et al. A peptidoglikán felismerése a mikrobiotából a Nod1 által fokozza a szisztémás veleszületett immunitást // Nature Med. 2010. évf. 16. R. 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. A lizozim-emésztett peptidoglikán Nod2 érzékelése elősegíti a makrofágok toborzását és a S. pneumoniae kolonizációjának kiürülését egerekben // J. Clin. Invest. 2011. évf. 121. (9) bekezdése alapján. P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. A muramilpeptid leadása modulálja a Shigella flexneri sejt érzékelését // Cell Microbiol. 2008. évf. 10. (3) bekezdése alapján. P. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. A Nod2 szükséges a kommenzális mikrobióta szabályozásához a bélben // Proc. Natl. Acad. sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2009. évf. 106. P. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. A veleszületett és adaptív immunitás Nod2-függő szabályozása a bélrendszerben // Tudomány. 2005. évf. 307. P. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. A kommenzális mikroflóra toll-szerű receptorok általi felismerése szükséges a bél homeosztázisához // Sejt. 2004. évf. 118. P. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. A mikrobiota szabályozza az immunvédelmet a légúti influenza A vírusfertőzés ellen // Proc. Natl. Acad. sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2011. évf. 108. P. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. A vastagbél nyálkahártyájának jelentősége és szabályozása a vastagbélgyulladás egérmodelljében // Am. J Physiol. gyomor-bél. Liver Physiol. 2010. évf. 300. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. A 2. nukleotid-kötő oligomerizációs domén muramil-dipeptiddel történő aktiválása megvédi az egereket a kísérleti vastagbélgyulladástól // J. Clin. Invest. 2008. évf. 118. P. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. A kommenzális DNS korlátozza a szabályozó T-sejtek konverzióját, és a bélrendszeri immunválasz természetes adjuvánsa // Immunity. 2008. évf. 29. P. 637–649.

Ezt a rendszert a limfociták felhalmozódása jelenti a gyomor-bél traktus nyálkahártyájában, a hörgőkben, a húgyutakban, az emlő és a nyálmirigyek kiválasztó csatornáiban. A limfociták egyedi vagy csoportos nyirokcsomókat képezhetnek (mandulák, vakbél, csoportos nyirokcsomók vagy Peyer-foltok a bélben). A nyirokcsomók e szervek helyi immunvédelmét végzik.

Mindezen területeken közös a limfociták elhelyezkedése a hámréteggel borított membránok laza rostos kötőszövetében, az IgA-val kapcsolatos antitestek képződése. Az antigén által stimulált B-limfociták és leszármazottjaik, a plazmasejtek részt vesznek az IgA képződésében. Valamint a membránok hámsejtjei, amelyek az IgA-k szekréciós komponensét termelik. Az immunglobulin molekula összeépülése a hámsejtek felszínén lévő nyálkahártyában történik, ahol helyi antibakteriális és vírusellenes védelmet nyújtanak. A csomókban található T-limfociták celluláris immunitási reakciókat hajtanak végre, és szabályozzák a B-limfociták aktivitását.

A nyálkahártyák egyetlen (diffúz) immunrendszerét az angol szakirodalomban MALT - mucous asszociált nyirokszövet -ként rövidítik.

74. Az endokrin rendszer jellemzői. Az endokrin mirigyek szerkezetének jellemzői. epiphysis Felépítés, funkciók.

Az endokrin szabályozás a számos típus egyike szabályozási hatások, amelyek között szerepel:

autokrin szabályozás (egy sejten vagy azonos típusú sejteken belül);

parakrin szabályozás (rövid hatótávolságú, - a szomszédos sejtekhez);

endokrin (a vérben keringő hormonok által közvetített);

idegi szabályozás.

Az "endokrin szabályozás" kifejezés mellett gyakran használják a "neuro-humorális szabályozás" kifejezést is, hangsúlyozva az idegrendszer és az endokrin rendszer közötti szoros kapcsolatot.

Az ideg- és endokrin sejtekben közös a humorális szabályozó faktorok kialakulása. Az endokrin sejtek hormonokat szintetizálnak, és a vérbe juttatják, a neuronok pedig neurotranszmittereket (amelyek többsége neuroamin): noradrenalint, szerotinint és másokat, amelyek a szinaptikus hasadékokba kerülnek. A hipotalamusz szekréciós neuronokat tartalmaz, amelyek egyesítik az ideg- és az endokrin sejtek tulajdonságait. Képesek neuroaminok és oligopeptid hormonok képzésére. Az endokrin szervek hormontermelését az idegrendszer szabályozza.

Az endokrin struktúrák osztályozása

I. Az endokrin rendszer központi szabályozó képződményei:

o hipotalamusz (neuroszekréciós magok);

o agyalapi mirigy (adenohypophysis és neurohypophysis);

II. Perifériás endokrin mirigyek:

o pajzsmirigy;

o mellékpajzsmirigyek;

o mellékvesék (kéreg és velő).

III. Az endokrin és nem endokrin funkciókat kombináló szervek:

o ivarmirigyek (ivarmirigyek - herék és petefészkek);

o placenta;

o hasnyálmirigy.

IV. Egyetlen hormontermelő sejtek, apudociták.

Mint minden rendszerben, ennek központi és perifériás kapcsolatai is közvetlen és visszacsatoló kapcsolatokkal rendelkeznek. A perifériás endokrin képződményekben termelődő hormonok szabályozó hatással lehetnek a központi láncszemek aktivitására.

Az endokrin szervek egyik szerkezeti sajátossága a bennük lévő erek bősége, különösen a szinuszos típusú hemokapillárisok és a limfocapillárisok, amelyekbe a kiválasztott hormonok bejutnak.

epiphysis

A tobozmirigy - az agy felső függeléke, vagy a tobozmirigy (corpus pineale) részt vesz a szervezet ciklikus folyamatainak szabályozásában.

Az epiphysis a diencephalon harmadik kamrájának tetőjének kiemelkedéseként fejlődik ki. A tobozmirigy 7 év alatti gyermekeknél éri el maximális fejlettségét.

Az epiphysis szerkezete

Kívül az epifízist vékony kötőszöveti kapszula veszi körül, amelyből elágazó válaszfalak nyúlnak be a mirigybe, kialakítva annak stromáját, és lebenyekre osztva a parenchimáját. Felnőtteknél sűrű réteges képződményeket észlelnek a stromában - epifízis csomókban vagy agyi homokban.

A parenchymában kétféle sejt található: szekréciós pinealocitákés támogatja glial vagy intersticiális sejtek. A pinealociták a lebenyek központi részében helyezkednek el. Valamivel nagyobbak, mint a támogató neurogliasejtek. A pinealocyta testéből hosszú, dendritszerűen elágazó folyamatok nyúlnak ki, amelyek összefonódnak a gliasejtek folyamataival. A pinealociták folyamatai a fenestrált kapillárisokba kerülnek, és érintkezésbe kerülnek velük. A pinealociták közül világos és sötét sejteket különböztetnek meg.

A lebenyek perifériáján a gliasejtek dominálnak. Folyamaik az interlobuláris kötőszöveti septumokra irányulnak, egyfajta szélső határt képezve a lebenyben. Ezek a sejtek főként támogató funkciót látnak el.

Pineális hormonok:

Melatonin- a fotoperiodikus hormonja, - főként éjszaka választódik ki, mert. felszabadulását a retinából érkező impulzusok gátolják. A melatonint a pinealociták szintetizálják a szerotoninból, gátolja a gonadoliberin szekrécióját a hypothalamusban és az elülső agyalapi mirigy gonadotropinjaiban. A gyermekkori epifízis funkciójának megsértésével korai pubertás figyelhető meg.

A nemi funkciókat gátló hatást a melatonin mellett a tobozmirigy egyéb hormonjai is meghatározzák - arginin-vazocin, antigonadotropin.

Adrenoglomerulotropin tobozmirigy serkenti az aldoszteron képződését a mellékvesékben.

A pinealociták több tíz szabályozó peptidet termelnek. Ezek közül a legfontosabb az arginin-vazotocin, a tiroliberin, a luliberin, sőt a tirotropin is.

Az oligopeptid hormonok képződése a neuroaminokkal (szerotonin és melatonin) együtt azt mutatja, hogy a tobozmirigy pinealocitái az APUD rendszerhez tartoznak.

Emberben a tobozmirigy 5-6 éves korára éri el maximális kifejlődését, ezt követően a folyamatos működés ellenére megindul életkorral összefüggő involúciója. Bizonyos számú pinealocita sorvadáson megy keresztül, és a stroma megnő, és megnövekszik benne a konkréciók lerakódása - foszfát és karbonát sók rétegzett golyók formájában - az ún. agy homok.

75. Hipofízis. Felépítés, funkciók. Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz kapcsolata.

Agyalapi

Az agyalapi mirigy - az agy alsó függeléke - egyben az endokrin rendszer központi szerve is. Szabályozza számos endokrin mirigy működését, és a hipotalamusz hormonok (vazopresszin és oxitocin) felszabadulásának helyeként szolgál.

Az agyalapi mirigy két részből áll, amelyek eredete, szerkezete és funkciója eltérő: az adenohypophysisből és a neurohypophysisből.

BAN BEN adenohypophysis különbséget tenni az elülső lebeny, a közbenső lebeny és a gumós rész között. Az adenohypophysis a száj felső részét bélelő hipofíziszsebből fejlődik ki. Az adenohypophysis hormontermelő sejtjei epiteliálisak és ektodermális eredetűek (a szájüreg hámjából).

BAN BEN neurohypophysis különbséget tenni a hátsó lebeny, a szár és a tölcsér között. A neurohypophysis a diencephalon kiemelkedéseként képződik, azaz. neuroektodermális eredetű.

Az agyalapi mirigyet sűrű rostos szövet kapszula borítja. Stromáját nagyon vékony kötőszöveti rétegek képviselik, amelyek retikuláris rostok hálózatához kapcsolódnak, amely az adenohypophysisben hámsejtek és kis erek szálait veszi körül.

Az agyalapi mirigy elülső lebenyét elágazó epiteliális szálak - trabekulák - alkotják, amelyek viszonylag sűrű hálózatot alkotnak. A trabekulák közötti tereket laza rostos kötőszövet és a trabekulákat fonó szinuszos kapillárisok töltik ki.

A trabekulák perifériáján elhelyezkedő endokrinociták citoplazmájában szekréciós szemcséket tartalmaznak, amelyek intenzíven érzékelik a színezékeket. Ezek kromofil endokrinociták. A trabekula közepét elfoglaló egyéb sejtek határai homályosak, citoplazmájuk gyengén festődik - ezek kromofób endokrinociták.

Kromofil Az endokrinociták szekréciós szemcséik festődése szerint acidofil és bazofil sejtekre oszthatók.

Az acidofil endokrinocitákat kétféle sejt képviseli.

Az első típusú acidofil sejtek - szomatotropok- szomatotrop hormont (GH) vagy növekedési hormont termelnek; ennek a hormonnak a hatását speciális fehérjék - szomatomedinek - közvetítik.

A második típusú acidofil sejtek - laktotrópok- laktotrop hormont (LTH) vagy prolaktint termelnek, amely serkenti az emlőmirigyek fejlődését és a laktációt.

Az adenohipofízis bazofil sejtjeit háromféle sejt képviseli (gonadotropok, tirotrópok és kortikotropok).

A bazofil sejtek első típusa - gonadotropok- két gonadotrop hormont termel - tüszőstimuláló és luteinizáló:

A follikulus-stimuláló hormon (FSH) serkenti a petefészek tüszők növekedését és a spermatogenezist;

luteinizáló hormon (LH) elősegíti a női és férfi nemi hormonok szekrécióját és a sárgatest kialakulását.

A bazofil sejtek második típusa - tirotrópok- pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) termelése, amely serkenti a pajzsmirigy működését.

A bazofil sejtek harmadik típusa - kortikotropok- adrenokortikotrop hormon (ACTH) termelése, amely serkenti a mellékvesekéreg aktivitását.

A legtöbb adenohypophysis sejt kromofób. A leírt kromofil sejtekkel ellentétben a kromofób sejtek rosszul érzékelik a festékeket, és nem tartalmaznak különálló szekréciós szemcséket.

Kromofób A sejtek heterogének, ezek a következők:

kromofil sejtek - a szekréciós szemcsék eltávolítása után;

rosszul differenciált kambiális elemek;

úgynevezett. follikuláris csillagsejtek.

Az agyalapi mirigy középső (köztes) lebenyét keskeny hámcsík képviseli. A köztes lebeny endokrinocitái képesek termelni melanocita stimuláló hormon (MSH), és lipotróp egy hormon (LPG), amely fokozza a lipidanyagcserét.

RUSSIAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 2008, 2. kötet (11), 1. szám, 1. o. 3-19

A nyálkahártya-IMMUNITÁS SEJLETES ALAPJAI

© 2008 A.A. Yarilin

Immunológiai Intézet, FMBA, Moszkva, Oroszország Beérkezett: 07.12.04 Elfogadva: 07.12.18

Figyelembe veszi az immunrendszer nyálkahártya részlegének szerkezetét és általános működési mintáit. Adatokat mutatunk be a nyálkahártya-asszociált immunrendszer (MALT) metszeteiről, a hám- és limfoid sejtek jellemzőiről, valamint a nyálkahártya limfoid szövetének szerkezetéről. Az immunválasz kialakulásának fő szakaszai a nyálkahártyákban, ideértve az antigénnek a dendrites sejtek által a nyirokcsomókba történő szállítását, az immunválasz központi kapcsolatának megvalósítását és az effektor sejtek ezt követő migrációját a nyálkahártyákba , a nyálkahártyában termelődő kemokinek szükséges adhéziós molekuláinak és receptorainak expressziója miatt nyomon követhető. Jellemeztük a nyálkahártya immunitás effektor fázisának jellemzőit - a citotoxikus és Ig2-dependens humorális immunválasz túlsúlyát, a traktusok lumenébe szekretált IgA antitestek domináns szintézisével. Figyelembe veszik a nyálkahártyákban a helyi antigénprezentáló sejtek által aktivált magas memóriasejtek miatti másodlagos válasz jellemzőit. Bemutatjuk a nyálkahártyák koncepcióját, mint a test idegen antigénekkel való „megismerésének” fő helyét, amelyben választás történik az immunválasz vagy anergia kialakulása között ezekre az antigénekre, illetve az antigénekkel szembeni memóriasejtek alapja között. környezet alakul ki.

Kulcsszavak: nyálkahártya immunitás, Peyer-foltok, M-sejtek

BEVEZETÉS

A nyálkahártyák a testnek a környezeti antigénekkel való érintkezésének fő területe. A hagyományos elképzelésekkel ellentétben kiderült, hogy az idegen anyagok nemcsak az akadályok megsértése, hanem a nyálkahártyák speciális sejtjei által végzett aktív szállítás eredményeként is bejutnak a szervezetbe. Ez új értelmet ad annak a régóta fennálló hitnek, hogy a nyálkahártya semmiképpen sem passzív gát, és teljes mértékben az immunrendszer aktív részének kell tekinteni. A nyálkahártya immunitás doktrínája még kialakulóban van, de a "nyálkahártya immunológia" még ma is megköveteli az immunrendszer szerkezetére és működésére vonatkozó hagyományos elképzelések felülvizsgálatát, a "klasszikus" limfoid szervek, például a nyirokszervek tanulmányozása alapján. csomópontok és lép. Ez a folyamat a nyálkahártya immunitással kapcsolatos ismeretek „beágyazásának” az immunológiába

az elmúlt években, amint azt számos, többek között orosz nyelvű áttekintés is bizonyítja.

1. AZ IMMUNRENDSZER NYÁLKODÁSÁNAK RÉSZLETE FELÉPÍTÉSE ÉS SEJTÖSSZETÉTE

Az immunrendszer nyálkahártya része immunológiailag jelentős struktúrákat foglal magában, amelyek magukban foglalják a nyálkahártyák hámrétegét és a szubepitheliális teret - saját lemezét (lamina propria), amely szabad limfocitákat és többféle típusú strukturált limfoid szövetet, valamint nyirokcsomókat tartalmaz. ezeknek a szövetszegmenseknek az elvezetése. A felsorolt ​​struktúrák az immunrendszer nyálkahártya részének morfofunkcionális egységét alkotják (1. ábra). A gátszövetek ilyen szakaszainak komplexe, amely szükségszerűen tartalmaz strukturált limfoid képződményeket, egyesíti a "nyálkahártyához kapcsolódó limfoid szövet" fogalmát - MALT (MALT - a nyálkahártyához kapcsolódó limfoid szövetből). A MALT képviselteti magát a bélben (GALT - bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövet), a nasopharynxben (NALT - nasopharynx-asszociált limfoid)

intenzíven és sikeresen hajtották végre

Cím: 115478 Moszkva, Kashirskoe shosse, 24, 2. épület, Immunológiai Intézet. E-mail: ayarilin [e-mail védett]

Hámszövet

Regionális nyirokcsomók

Rizs. 1. A nyálkahártya immunrendszer lokális szegmensének felépítése

szövet), hörgők (BALT - hörgővel összefüggő limfoid szövet), valamint a kötőhártyában, az Eustachian és a petevezetékekben, az exokrin mirigyek csatornáiban - nyál, könny stb. , de hiányzik az urogenitális traktusban. A nyálkahártyákon szétszórt MALT részlegei az immunociták közös eredetének és a limfoid sejtek recirkulációjának köszönhetően összefüggenek egymással, ami lehetővé teszi, hogy egységes nyálkahártya-immunrendszerről (CMIS - Common mucosal immune system) beszéljünk. A nyálkahártyán kívül számos más kompartment is megkülönböztethető a gátszövetekben - intravaszkuláris, intersticiális, intraluminális, amelyeket ebben az áttekintésben nem veszünk figyelembe.

1.1. A nyálkahártyák limfoid szerkezetei

A nyálkahártya limfoid struktúráinak többféle típusa ismert - Peyer-foltok és analógjaik a vastagbélben, mandulák, izolált tüszők, kriptofoltok (criptopatches), vakbél. Mindezen képződmények felépítésének alapja a T-zónával körülvett, kisebb-nagyobb mértékben fejlett limfoid tüsző. A lumen oldaláról ezek a struktúrák follikuláris epitéliummal vannak bélelve. A follikuláris hám és a környező oszlophám közötti különbség az ecsetszegély és a nyálkát termelő serlegsejtek hiánya. A nyálkahártyák hámsejtjei még nyugalmi állapotban is baktericid peptideket (defenzineket, katelicitinek) és citokineket (például transzformáló növekedési faktor b - TGFP) választanak ki. Ezen kívül ők ex-

press TL receptorok (TLR2, TLR3, TLR4), amelyek felismerik a kórokozókhoz kapcsolódó molekuláris struktúrákat (mintázatokat) - PAMP. Felületükön számos gyulladásos citokin (IL-1, TNFa, interferonok), MHC molekulák, adhéziós molekulák (CD58, CD44, ICAM-1) receptorai találhatók. Ez lehetőséget ad arra, hogy a hámsejteket bevonják a gyulladásba és az immunfolyamatba a kórokozók hatására.

A follikuláris epitélium legspecifikusabb komponensei az M-sejtek (az angol mikrofoldból). Azok a mikroredők, amelyek ezeknek a sejteknek a nevét adták, helyettesítik a mikrobolyhokat. Az M-sejtekből hiányzik a nyálkahártya-réteg, amely más nyálkahártya-hámsejteket takar. Az M-sejt marker az európai csiga (Ulex europeus) - UEAR1 - I. típusú lektin receptora. Ezek a sejtek borítják a MALT limfoid struktúráinak felszínének jelentős részét (a Peyer-foltok felületének körülbelül 10%-át). Harang alakúak, homorú része a limfoid tüszők felé fordul (2. ábra). A limfoid struktúrák kupola (dóm - katedrális) közvetlenül szomszédos az M-sejtekkel - azzal a térrel, amelyben a T- és B-limfociták találhatók - elsősorban a memóriasejtekkel. Valamivel mélyebben ezekkel a sejtekkel együtt háromféle - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ és CD11P-CD8- - makrofágok és CD1^+ dendrites sejtek találhatók. Az M-sejtek fő jellemzője, hogy képesek aktívan szállítani az antigén anyagokat, beleértve a mikrobiális testeket is, a traktusok lumenéből a limfoid struktúrákba. A transzport mechanizmus még nem tisztázott, de nem kapcsolódik az antigénprezentáló sejtek MHC-függő antigén-feldolgozásához (bár az M-sejtek II. osztályú MHC-molekulákat expresszálnak).

A fent felsorolt ​​limfoid formációk közül a MALT, a Peyer-foltok a legfejlettebbek, megközelítik a komplexitás fokát, valamint a nyirokcsomók szerkezetét és sejtösszetételét. Egerekben a vékonybélben lokalizálódnak (egerekben - 8-12 plakk). 5-7 tüszőn alapulnak, amelyek csíraközpontokat tartalmaznak, amelyek csak steril állatokban hiányoznak. A tüszőket körülvevő T-zóna kevesebb helyet foglal el; a T/V arány a Peyer-féle foltokban 0,2. A T-zónákat a CD4+ T-limfociták uralják (a CD4+/CD8+ arány 5). Azokon a helyeken, ahol a tüszők és a T-zónák találkoznak, mindkét típus sejtjei vannak. Az egerek vastagbél plakkjai hasonló szerkezetűek, de kisebbek, mint a Peyer-foltok, és kisebb mennyiségben találhatók. Ezzel szemben az emberben a Peyer-foltok nagyobb mennyiségben találhatók a vastagbélben, mint a vékonybélben. Emberben mindkét típusú plakk az embrionális fejlődés 14. hetében alakul ki (egerekben posztnatálisan); méretük és sejtszámuk a születés után megnő. A Peyer-foltok (valamint a nyirokcsomók) kialakulását a speciális sejtek - LTIC (Lymphoid szövet induktor sejtek) migrációja határozza meg, amelyek CD4 + CD45 + CD8-CD3- fenotípusúak, expresszálják a CTa1P2 membrán limfotoxint és a receptort. IL-7 esetében. Az LTa1P2 kölcsönhatása a stromasejtek LTP receptorával indukálja az utóbbiak azon képességét, hogy T- és B-sejteket vonzzák (CCL19, CCL21, CXCL13), valamint IL-7-et, ami biztosítja a túlélésüket.

Az izolált tüszők szerkezetükben hasonlóak más szervek tüszőihez - nyirokcsomókhoz, léphez és Peyer-foltokhoz. Az egér vékonybél 150-300 izolált tüszőt tartalmaz; méretük 15-ször kisebb, mint a Peyer-féle foltok. Egy ilyen típusú szerkezet 1-2 tüszőt tartalmazhat. A bennük lévő T-zónák gyengén fejlettek. A Peyer-féle follikulusokhoz hasonlóan ezek is mindig tartalmaznak csíraközpontokat (ellentétben a nyirokcsomó-tüszőkkel, amelyekben a csíracentrumok akkor jelennek meg, amikor a csomó részt vesz az immunválaszban). Az izolált tüszők összetételében a B-sejtek dominálnak (70%), a T-sejtek aránya 10-13% (3-as CD4+/CD8+ aránnyal). A sejtek több mint 10%-a limfoid prekurzor

őssejtek (c-kit+IL-7R+), körülbelül 10% - CD11c+ dendritikus sejtek. Az izolált tüszők hiányoznak az újszülötteknél, és a születés utáni időszakban indukálódnak a mikroflóra részvételével.

Cryptoplaques (criptopatches) - limfoid sejtek klaszterei a kripták közötti lamina propriában, egereken 1996-ban leírták; emberben nem találhatók meg. A vékonybélben tartalmuk magasabb (kb. 1500), mint a vastagbélben. Minden kriptoplakk legfeljebb 1000 sejtet tartalmaz. A plakk perifériáján dendritikus sejtek (a sejtek teljes számának 20-30% -a), a központban limfociták találhatók. Közülük mindössze 2% érett T- és B-sejtek. A fennmaradó limfoid sejtek a T-sorozatú CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+ fiatal sejtjeinek fenotípusával rendelkeznek. Feltételezték, hogy ezek a T-limfociták prekurzorai, amelyek differenciálódnak

A cikk további olvasásához meg kell vásárolnia a teljes szöveget. A cikkeket NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. formátumban küldjük. - 2013

CYTOKIN SZABÁLYOZÁS A NYÁLÁKHOZ KAPCSOLÓDÓ NYÁKSZÖVET SZINTÉN A NYÁLZÓNA KORSZEMPONTJÁBAN

D. Sh. Altman, E. D. Altman, E. V. Davydova, A. V. Zurochka és S. N. Teplova - 2011