Az agy hisztohematikus és vér-agy gátjai. Vér-agy gát – anyagcsere-biztonság A vér-agy gát könnyen áthatol
Senkinek sem titok, hogy a szervezetnek meg kell őriznie belső környezetének, vagyis a homeosztázisnak az állandóságát, energiát fordítva erre, különben nem különbözik az élettelen természettől. Tehát a bőr szervi szinten védi szervezetünket a külvilágtól.
De kiderül, hogy a vér és egyes szövetek között kialakuló egyéb akadályok is számítanak. Histohematikusnak nevezik. Ezek az akadályok különböző okokból szükségesek. Néha mechanikusan kell korlátozni a vér behatolását a szövetekbe. Példák az ilyen akadályokra:
- hematoartikuláris gát - a vér és az ízületi felületek között;
- hemato-szemészeti gát - a vér és a szemgolyó fényvezető közege között.
Mindenki saját tapasztalatából tudja, hogy húsfaragáskor jól látható, hogy az ízületek felülete mindig megfosztja a vérrel való érintkezést. Abban az esetben, ha vért öntenek az ízületi üregbe (hemarthrosis), akkor az hozzájárul annak túlszaporodásához vagy ankilózisához. Egyértelmű, hogy miért van szükség vér-szemészeti gátra: a szem belsejében vannak átlátszó közegek, például az üvegtest. Feladata az áteresztett fény minél kisebb elnyelése. Abban az esetben, ha ez a gát nem létezik, akkor a vér behatol az üvegtestbe, és megfosztjuk a látás lehetőségétől.
Mi az a BBB?
Az egyik legérdekesebb és legtitokzatosabb vér-szöveti gát a vér-agy gát, vagyis a kapilláris vér és a központi idegrendszer neuronjai közötti gát. Modern, információs nyelven szólva teljesen „biztos kapcsolat” van a hajszálerek és az agy anyaga között.
A vér-agy gát (rövidítés - BBB) jelentése az, hogy a neuronok nem közvetlenül érintkeznek a kapilláris hálózattal, hanem "közvetítőkön" keresztül lépnek kölcsönhatásba az ellátó kapillárisokkal. Ezek a mediátorok asztrociták vagy neurogliasejtek.
A neuroglia a központi idegrendszer egy segédszövete, amely számos funkciót lát el, mint például a neuronok támogatása, támogatása, valamint trofikus, táplálása. Ebben az esetben az asztrociták közvetlenül elvesznek mindent, amire a neuronoknak szükségük van a kapillárisból, és továbbadják nekik. Ugyanakkor ellenőrzik, hogy káros és idegen anyagok ne kerüljenek az agyba.
Így nemcsak a különféle méreganyagok, hanem sok gyógyszer sem jut át a vér-agy gáton, és ez a modern orvostudomány kutatásának tárgya, hiszen nap mint nap egyre több gyógyszert regisztrálnak agyi betegségek kezelésére, pl. valamint az antibakteriális és vírusellenes gyógyszerek, növekszik.
Egy kis történelem
A híres orvos és mikrobiológus, Paul Ehrlich világhírességgé vált a salvarsan, vagyis a 606-os számú készítmény feltalálásának köszönhetően, amely az első, bár mérgező, de hatékony gyógyszer lett a krónikus szifilisz kezelésére. Ez a gyógyszer arzént tartalmaz.
De Ehrlich sokat kísérletezett a festékekkel is. Biztos volt benne, hogy ahogy a festék szorosan tapad a szövethez (indigó, lila, kármin), úgy a kórokozóhoz tapad, ha ilyen anyagot találunk. Természetesen nemcsak szilárdan a mikrobiális sejten kell rögzítenie, hanem halálosnak is kell lennie a mikrobák számára. Kétségtelenül „olajozott a tűzre”, hogy feleségül vette egy jól ismert és gazdag textilgyártó lányát.
És Ehrlich kísérletezni kezdett különféle és nagyon mérgező festékekkel: anilinnal és tripánnal.
A laboratóriumi állatokat kinyitva meg volt győződve arról, hogy a festék minden szervbe és szövetbe behatol, de nem tud diffundálni (behatolni) az agyba, amely sápadt maradt.
Eleinte tévesek voltak a következtetései: azt állította, hogy a festék önmagában nem szennyezi az agyat, mivel sok zsírt tartalmaz, és taszítja a festéket.
Aztán a vér-agy gát felfedezését megelőző felfedezések úgy záporoztak, mint a bőségszaruból, és maga az ötlet kezdett fokozatosan formát ölteni a tudósok fejében. A következő kísérleteknek volt a legnagyobb jelentősége.:
- ha a festéket intravénásan fecskendezik be, akkor maximum az agykamrák érfonat érfonalát tud megfesteni. Továbbá „az út le van zárva előtte”;
- ha a festéket lumbálpunkcióval a cerebrospinális folyadékba kényszerítették, az agy megfestődött. A festék azonban nem "kikerült" a folyadékból, a többi szövet színtelen maradt.
Ezt követően teljesen logikusan feltételezték, hogy a CSF egy folyadék, amely a gát „túloldalán” található, és amelynek fő feladata a központi idegrendszer védelme.
A BBB kifejezés először 1900-ban jelent meg, száztizenhat évvel ezelőtt. Az angol nyelvű orvosi irodalomban "vér-agy gátnak" nevezik, az oroszban pedig a "vér-agy gát" formájában honosodott meg.
Ezt a jelenséget ezt követően kellő részletességgel tanulmányozták. A második világháború előtt olyan adatok jelentek meg, hogy létezik vér-agy és vér-lúg gát, illetve van egy hematoneurális változat is, amely nem a központi idegrendszerben, hanem a perifériás idegekben található.
A gát szerkezete és funkciói
Életünk a vér-agy gát zavartalan működésétől függ. Hiszen agyunk a teljes oxigén- és glükózmennyiség egyötödét fogyasztja el, ugyanakkor a súlya nem a teljes testtömeg 20%-a, hanem körülbelül 2%, vagyis a szervezet tápanyag- és oxigénfogyasztása. agy 10-szer magasabb, mint a számtani átlag.
Ellentétben például a májsejtekkel, az agy csak „oxigénen” működik, és az aerob glikolízis az egyetlen lehetséges út az összes neuron számára kivétel nélkül. Abban az esetben, ha 10-12 másodpercen belül leáll az idegsejtek táplálása, akkor a személy elveszíti az eszméletét, és a keringés leállása után klinikai halál állapotában az agyműködés teljes helyreállításának esélye csak 5-6 percig áll fenn. .
Ez az idő a test erőteljes lehűlésével növekszik, de normál testhőmérsékleten az agy végső halála 8-10 perc után következik be, így csak a BBB intenzív tevékenysége teszi lehetővé, hogy "formában legyünk".
Ismeretes, hogy sok neurológiai betegség csak a vér-agy gát permeabilitásának romlása miatt alakul ki, a növekedés irányába.
Nem térünk ki részletesen a gátat alkotó struktúrák szövettanára és biokémiájára. Csak azt jegyezzük meg, hogy a vér-agy gát szerkezete magában foglalja a kapillárisok speciális szerkezetét. Az akadály megjelenéséhez vezető következő jellemzők ismertek:
- szoros csomópontok a kapillárisokat belülről bélelő endothel sejtek között.
Más szervekben és szövetekben a kapilláris endotéliumot „gondatlanul” készítik, és a sejtek között nagy rések vannak, amelyeken keresztül a szöveti folyadék szabad cseréje történik a perivaszkuláris térrel. Ahol a kapillárisok alkotják a vér-agy gátat, ott az endothel sejtek nagyon szorosan össze vannak rakva, és a feszesség nem sérül;
- energiaállomások - a kapillárisokban lévő mitokondriumok meghaladják a más helyeken lévők fiziológiai szükségletét, mivel a vér-agy gát sok energiát igényel;
- az endothel sejtek magassága lényegesen alacsonyabb, mint a más lokalizációjú erekben, és a sejt citoplazmájában sokkal magasabb a transzport enzimek száma. Ez lehetővé teszi, hogy nagy szerepet tulajdonítsunk a transzmembrán citoplazmatikus transzportnak;
- a vaszkuláris endotélium a mélységében egy sűrű, csontváz alapmembránt tartalmaz, amelyhez kívülről az asztrociták folyamatai csatlakoznak;
Az endotélium jellemzői mellett a kapillárisokon kívül speciális segédsejtek is vannak - periciták. Mi az a pericita? Ez egy olyan sejt, amely képes kívülről szabályozni a kapilláris lumenét, és szükség esetén makrofág funkciót is elláthat, a káros sejtek befogására és elpusztítására.
Ezért, mielőtt eljutnánk a neuronokhoz, a vér-agy gát két védelmi vonalát láthatjuk.: az első az endotheliociták szoros csomópontjai és az aktív transzport, a második pedig a periciták makrofág aktivitása.
Ezenkívül a vér-agy gát nagyszámú asztrocitát tartalmaz, amelyek a hisztohematológiai gát legnagyobb tömegét alkotják. Ezek olyan kis sejtek, amelyek körülveszik a neuronokat, és szerepük meghatározása szerint „szinte mindent” képesek elvégezni.
Folyamatosan anyagokat cserélnek az endotéliummal, szabályozzák a szoros érintkezések biztonságát, a periciták aktivitását és a kapillárisok lumenét. Ezenkívül az agynak szüksége van koleszterinre, de az nem tud behatolni a vérből sem a cerebrospinális folyadékba, sem a vér-agy gáton. Ezért a fő funkciók mellett az asztrociták veszik át a szintézisét.
Mellesleg, a sclerosis multiplex patogenezisének egyik tényezője a dendritek és axonok mielinizációjának megsértése. A mielin kialakulásához koleszterinre van szükség. Ezért a BBB diszfunkció szerepe a demyelinizáló betegségek kialakulásában jól megalapozott, és nemrégiben tanulmányozták.
Ahol nincsenek akadályok
Vannak olyan helyek a központi idegrendszerben, ahol nem létezik vér-agy gát? Úgy tűnik, ez lehetetlen: annyi munkát fektettek a külső káros anyagokkal szembeni védelem többféle szintjének kialakításába. De kiderül, hogy egyes helyeken a BBB nem alkot egyetlen védelmi „falat”, hanem lyukak vannak rajta. Azokra az anyagokra van szükség, amelyeket az agy termel, és parancsként küld a perifériára: ezek az agyalapi mirigy hormonok. Ezért vannak szabad területek, csak az agyalapi mirigy és az epifízis zónájában. Létezik, hogy lehetővé tegyék a hormonok és neurotranszmitterek szabad bejutását a véráramba.
Van egy másik, a BBB-től mentes zóna, amely a rombusz alakú mélyedés régiójában vagy az agy 4. kamrájának alján található. Van egy hányás központ. Ismeretes, hogy a hányás nemcsak a garat hátsó falának mechanikai irritációja miatt fordulhat elő, hanem a véráramba került toxinok jelenlétében is. Ezért ezen a területen vannak olyan speciális neuronok, amelyek folyamatosan „figyelik” a vér minőségét a káros anyagok jelenlétére.
Amint koncentrációjuk elér egy bizonyos értéket, ezek a neuronok aktiválódnak, hányingert, majd hányást okozva. Az igazság kedvéért meg kell mondani, hogy a hányás nem mindig kapcsolódik a káros anyagok koncentrációjához. Néha a koponyaűri nyomás jelentős növekedésével (hidrocephalussal, agyhártyagyulladással) a hányásközpont aktiválódik a szindróma kialakulása során fellépő közvetlen túlnyomás miatt.
Relevancia. A vér-agy gát (BBB) megléte szükséges és legfontosabb feltétele a központi idegrendszer (CNS) normális működésének, ezért az egyik kulcsfontosságú feladat, melynek megoldása nem csak alapvető hanem alkalmazott jelentősége is a BBB működési mechanizmusainak tanulmányozása. Ismeretes, hogy a BBB fiziológiás permeabilitása a központi idegrendszer különböző patológiáiban (ischaemia, agyi hypoxia, trauma és daganatok, neurodegeneratív betegségek) átadja helyét a patológiásnak, a permeabilitás változásai pedig szelektívek és gyakran hatástalan farmakoterápiát okoznak.
Vér-agy gát(BBB) - aktívan kölcsönhatásba lép a véráramlás és a központi idegrendszer között, mivel egy magasan szervezett morfo-funkcionális rendszer, amely az agyi erek belső membránján helyezkedik el, és magában foglalja [ 1 ] agyi endotheliociták és [ 2 ] tartószerkezetek komplexuma: [ 2.1 ] bazális membrán, amelyhez az agyszövet oldaláról, [ 2.2 ] periciták és [ 2.3 ] asztrociták (egyes jelentések szerint a vazoaktív neurotranszmittereket és peptideket tartalmazó neuronális axonok is szorosan határosak lehetnek az endothelsejtekkel, de ezeket a nézeteket nem minden kutató osztja). Ritka kivételektől eltekintve a BBB jól fejlett az agyi mikrovaszkulatúra minden 100 µm-nél kisebb átmérőjű erében. Ezeket az ereket, amelyek magukban foglalják magukat a kapillárisokat, valamint az elő- és utókapillárisokat, a mikroerek fogalmába egyesítik.
jegyzet!
Csak kevés agyi képződménynek (körülbelül 1-1,5%) nincs BBB. Ilyen formációk a következők: érhártya plexusok (fő), epiphysis, agyalapi mirigy és szürke gümő. Ezekben a struktúrákban azonban van egy hematoliquor gát, de más szerkezetű.
olvasd el a bejegyzést is: neuroglia(a honlapra)
A BBB gátat (korlátozza a potenciálisan mérgező és veszélyes anyagok szállítását a vérből az agyba: a BBB rendkívül szelektív szűrő), a transzportot és az anyagcserét (gázok, tápanyagok szállítását az agyba és a metabolitok eltávolítását), immun- és idegsejt-elválasztást. funkciók, amelyek nélkül a központi idegrendszer normális működése lehetetlen .
Endoteliociták. A BBB elsődleges és legfontosabb szerkezete az agyi mikroerek (ECM) endotheliocytái, amelyek jelentősen eltérnek a test más szerveiben és szöveteiben található hasonló sejtektől. Ők kapnak [ !!! ] a BBB permeabilitás közvetlen szabályozásának fő szerepe. Az ECM egyedi szerkezeti jellemzői a következők: [ 1 ] a szomszédos sejtek membránjait összekötő szoros érintkezők, például egy cipzár, [ 2 ] magas mitokondriumtartalom, [ 3 ] alacsony szintű pinocitózis és [ 4 ] fenestra hiánya. Az endothel ezen barrier tulajdonságai nagyon magas transzendoteliális rezisztenciát okoznak (4000-8000 W/cm2 in vivo és akár 800 W/cm2 endothelsejtek és asztrocitákkal in vitro együtt tenyésztett tenyészetekben), és szinte teljes átjárhatatlanságot okoznak a gát endoteliális monorétegének hidrofil anyagok számára. A központi idegrendszer számára szükséges tápanyagok (glükóz, aminosavak, vitaminok stb.), valamint minden fehérje csak a BBB-n keresztül (vagyis az ATP fogyasztásával) transzportálódik aktívan: vagy receptor által közvetített endocitózissal, vagy specifikus transzporterek segítségével. . A BBB és a perifériás erek endoteliocitái közötti fő különbségeket a táblázat mutatja be:
Ezen tulajdonságokon kívül a BBB ECM olyan anyagokat is kiválaszt, amelyek a központi idegrendszeri őssejtek funkcionális aktivitását szabályozzák a posztnatális időszakban: leukémia gátló faktor - LIF, agyi eredetű neurotróf faktor - BDNF, csontmorfogén - BMP, fibroblaszt növekedési faktor - FGF stb. Az ECM az úgynevezett transzendoteliális elektromos ellenállást is képezi, amely gátat képez a poláris anyagok és ionok számára.
alapmembrán. Az ECM egy extracelluláris mátrixot vesz körül és támogat, amely elválasztja őket a periendoteliális struktúráktól. Ennek a szerkezetnek egy másik neve a bazális membrán (BM). A kapillárisokat körülvevő asztrociták folyamatai, valamint a periciták az alapmembránba ágyazódnak. Az extracelluláris mátrix a BBB nem sejtes komponense. A mátrix magában foglalja a laminint, a fibronektint, a különböző típusú kollagéneket, a tenascint és a periciták és endothelsejtek által expresszált proteoglikánokat. A BM mechanikus támogatást nyújt az általa körülvett sejteknek, elválasztva a kapilláris endotheliocitákat az agyszöveti sejtektől. Ezenkívül szubsztrátot biztosít a sejtmigrációhoz, és gátként is működik a makromolekulákkal szemben. A sejtek BM-hez való adhézióját az integrinek - transzmembrán receptorok - határozzák meg, amelyek összekötik a sejt citoxelet elemeit az extracelluláris mátrixszal. A BM, amely az endothel sejteket egy folytonos réteggel veszi körül, az utolsó fizikai akadály a nagy molekuláris anyagok szállítása előtt a BBB összetételében.
Periciták. A periciták a kapilláris hossztengelye mentén elhelyezkedő megnyúlt sejtek, amelyek számos folyamatukkal lefedik a kapillárisokat és a posztkapilláris venulákat, érintkeznek az endothel sejtekkel, valamint a neuronok axonjaival. A periciták idegimpulzust továbbítanak egy neuronból az endoteliocitákba, ami a sejtfolyadék felhalmozódásához vagy elvesztéséhez, és ennek következtében az erek lumenének megváltozásához vezet. Jelenleg a pericitákat gyengén differenciált sejtelemeknek tekintik, amelyek részt vesznek az angiogenezisben, az endothel proliferációban és a gyulladásos válaszokban. Stabilizáló hatást fejtenek ki az újonnan képződött erekre és megállítják növekedésüket, befolyásolják az endothel sejtek proliferációját és migrációját.
asztrociták. Az összes BBB transzportrendszer munkáját asztrociták irányítják. Ezek a sejtek a végződéseikkel beburkolják az ereket, és közvetlenül érintkeznek az endoteliocitákkal, jelentős hatást gyakorolnak az endoteliociták közötti szoros kontaktusok kialakulására, és meghatározzák a BBB endoteliociták tulajdonságait. Ugyanakkor az endoteliociták képesek arra, hogy növeljék a xenobiotikumok extrudálását az agyszövetből. Az asztrociták, valamint a periciták közvetítői a szabályozó jelek neuronoktól vaszkuláris endoteliocitákhoz történő átvitelében kalcium által közvetített és purinerg kölcsönhatásokon keresztül.
Neuronok. Az agy kapillárisait noradrenerg, szerotonin, kolin és GABAerg neuronok beidegzik. Ugyanakkor a neuronok a neurovaszkuláris egység részét képezik, és jelentős hatással vannak a BBB funkcióira. Indukálják a BBB-asszociált fehérjék expresszióját az agyi endotheliocitákban, szabályozzák az agyi erek lumenét, a BBB permeabilitását.
jegyzet! A fent felsorolt szerkezetek (1-5) alkotják az első, [ 1 ] a BBB fizikai vagy szerkezeti összetevője. Másodszor, [ 2 ] egy biokémiai komponens, amelyet az endotheliocyta luminális (az ér lumenébe néző) és abluminális (belső vagy bazális) membránján található transzportrendszerek alkotnak. A szállítórendszerek egyaránt végrehajthatják az anyagoknak a véráramból az agyba történő átvitelét (beáramlás), és/vagy az agyszövetből a véráramba (efflux) történő fordított átvitelt.
Olvassa el is:
cikk „Modern elképzelések a vér-agy gát károsodott rezisztenciájának szerepéről a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében. 1. rész: A vér-agy gát szerkezete és kialakulása" Blinov D.V. N.I. Pirogov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának munkatársa, Moszkva ("Epilepszia és paroxizmális állapotok" folyóirat, 2013. évi 3. szám) [olvasva];
cikk „Modern elképzelések a vér-agy gát károsodott rezisztenciájának szerepéről a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében. 2. rész: A vér-agy gát károsodásának funkciói és mechanizmusai Blinov DV N.I. Pirogov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának munkatársa, Moszkva ("Epilepszia és paroxizmális állapotok" folyóirat, 2014. évi 1. szám) [olvasva];
cikk "A vér-agy gát fő funkciói" A.V. Morgun, Krasznojarszk Állami Orvosi Egyetem. prof. V F. Voyno-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, 2. szám, 2012) [olvasva];
cikk "A vér-agy gát vizsgálatának alapvető és alkalmazott szempontjai" V.P. Csehonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurin; Orvosi Nanobiotechnológiai Tanszék, Orosz Nemzeti Kutatóorvosi Egyetem. N.I. Pirogov, Moszkva; Szövetségi Állami Költségvetési Intézmény "Szociális és Igazságügyi Pszichiátriai Állami Tudományos Központ, N. N. V.P. Szerb" Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma ("Az Orosz Orvostudományi Akadémia Értesítője" 2012. évi 8. szám) [olvasva];
a "A vér-agy gát áteresztőképessége normál körülmények között, az agy fejlődésének és a neurodegeneráció megsértésével" című cikk, N.V. Kuvacheva és munkatársai, Krasznojarszk Állami Orvosi Egyetem. professzor V.F. Voyno-Yasenetsky Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Krasznojarszk (Journal of Neurology and Psychiatry, 4. szám, 2013) [olvasva]
olvasd el a bejegyzést is: Neurovaszkuláris egység(a honlapra)
© Laesus De Liro
Kedves tudományos anyagok szerzői, akiket üzeneteimben használok! Ha ezt az „Orosz Föderáció szerzői jogi törvényének” megsértésének látja, vagy az anyagát más formában (vagy más kontextusban) szeretné látni, akkor ebben az esetben írjon nekem (a postai címre). cím: [e-mail védett]), és azonnal megszüntetek minden szabálysértést és pontatlanságot. De mivel a blogomnak nincs kereskedelmi célja (és alapja) [számomra személy szerint], hanem pusztán oktatási célja van (és általában mindig aktív kapcsolata van a szerzővel és tudományos munkásságával), ezért hálás lennék Önnek, hogy lehetőséget adjon néhány kivételre az üzeneteimre (a hatályos jogi szabályozás ellenében). Üdvözlettel: Laesus De Liro.
Bejegyzések ebből a folyóiratból a „Neuroanatomy” címke által
A perineum beidegzése
NEUROLÓGUS KÉZIKÖNYVE A perineum a szemérem szimfízis [alsó széle] közötti terület [pontosabban a szemérem íves szalagja]…
Az agy vaszkuláris plexusa... továbbra is az egyik legkevésbé tanulmányozott agyi struktúra, és a fiziológiai és patológiás folyadékdinamika problémái, amelyek a ...
kognitív tartalékNem lehetsz túl öreg ahhoz, hogy fejleszd az agyadat. A legújabb kutatások azt mutatják, hogy az agytartalék...
Az antimikrobiális szerek behatolása a vér-agy gáton keresztül
|
jól behatol |
Csak gyulladt állapotban hatol be jól |
Gyenge behatolás még gyulladás esetén is |
Ne hatoljon be |
|
Klóramfenikol Szulfonamidok: "Kotrimoxazol" Nitroimidazolok: metronidazol Tuberkulózis elleni szerek: izoniazid, rifampicin, etambutol stb. Gombaellenes szerek: flukonazol |
Penicillinek: ampicillin, amoxicillin, penicillin stb. Cefalosporinok III, IV generáció Karbapenemek: imipenem Aminoglikozidok: amikacin, kanamicin Tetraciklinek: doxiciklin, tetraciklin Glikopeptidek: vankomicin Fluorokinolonok: ofloxacin, pefloxacin |
Penicillinek: karbanicillin Aminoglikozidok: gentamicin, netilmicin, sztreptomicin Makrolidok Fluorokinolonok: Norfloxacin Gombaellenes szerek: ketokonazol |
Linkozamidok : klindamicin, linkomicin Polimixinek: Polimixin B Gombaellenes szerek: Amfotericin B |
Központi idegrendszeri fertőzések esetén a kezelés hatékonysága alapvetően attól függ, hogy az antimikrobiális szer mennyire penetrál a BBB-n, és milyen koncentrációban van jelen a cerebrospinális folyadékban. Egészséges emberekben a legtöbb antimikrobiális szer nem hatol át jól a BBB-n, de az agyhártya gyulladása esetén sok gyógyszer átjutásának mértéke megnő.
2. Elnyújtott hatású szulfonamid-készítmények.
Hosszan tartó hatású gyógyszerekhez viszonyul szulfapiridazin(szulfa-metoxipiridazin, spofadazin) és szulfadimetoxin(madribon, madroxin). Jól felszívódnak a gyomor-bél traktusból, de lassan ürülnek ki. Maximális koncentrációjukat a vérplazmában 3-6 óra elteltével határozzák meg.
A gyógyszerek bakteriosztatikus koncentrációinak hosszú távú megőrzése a szervezetben nyilvánvalóan a vesékben való hatékony reabszorpciójától függ. A plazmafehérjékhez való kifejezett kötődés is fontos lehet (például a szulfapiridazin esetében ez körülbelül 85%-nak felel meg).
Így hosszú hatású gyógyszerek alkalmazásakor az anyag stabil koncentrációja jön létre a szervezetben. Ez a gyógyszerek kétségtelen előnye az antibiotikum-terápiában. Ha azonban mellékhatások jelentkeznek, akkor a hosszú távú hatás negatív szerepet játszik, mivel az anyag kényszerített visszavonásával több napnak is el kell telnie, mire hatása megszűnik.
Szem előtt kell tartani azt is, hogy a szulfapiridazin és a szulfadimetoxin koncentrációja a cerebrospinális folyadékban alacsony (a plazmakoncentráció 5-10%-a). Ebben különböznek a közepes hatású szulfonamidoktól, amelyek a lúgban meglehetősen nagy mennyiségben (a plazmakoncentráció 50-80%-a) halmozódnak fel.
A szulfapiridazint és a szulfadimetoxint naponta 1-2 alkalommal rendelje hozzá.
Hosszú hatású gyógyszer van szulfalén(kelfizin, szulfametoxipirazin), amely bakteriosztatikus koncentrációban akár 1 hétig is megmarad a szervezetben.
A hosszan tartó hatású gyógyszerek a legmegfelelőbbek a krónikus fertőzések kezelésére és a fertőzések megelőzésére (például a posztoperatív időszakban).
M.I. Saveljeva, E.A. Sokova
4.1. A GYÓGYSZER FORGALMAZÁSÁNAK ÁTTEKINTÉSE ÉS A PLAZMAFEHÉRJEIVEL VALÓ KAPCSOLAT
Miután a xenobiotikumok a beadási módok egyikén keresztül bejutottak a szisztémás keringésbe, a szervekben és szövetekben eloszlanak. Fizikai és fiziológiai folyamatok sorozata, amelyek egyszerre mennek végbe, a gyógyszerek fiziko-kémiai tulajdonságaitól függenek, és így különböző módon oszlanak meg a szervezetben. A fizikai folyamatok példái a gyógyszer egyszerű hígítása vagy feloldása intracelluláris és extracelluláris folyadékokban. Példák a fiziológiás folyamatokra a plazmafehérje-kötődés, a szöveti csatornák hozzáférhetősége és a különböző szervezeti gátakon keresztüli gyógyszerpenetráció. A következő tényezők befolyásolhatják a kábítószer-eloszlást:
véráram;
A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke;
A készítmények fizikai-kémiai jellemzői;
A gyógyszer fiziológiai korlátokon keresztül történő behatolásának mértéke (mélysége) és mértéke;
Az elimináció mértéke, amelynek köszönhetően a gyógyszer folyamatosan távozik a szervezetből, és amely versenyez a megoszlás jelenségével.
véráram
véráram- a test egy bizonyos területét időegység alatt elérő vér mennyisége. A térfogat/idő arány és a véráramlás mennyisége a test különböző területein eltérő. A teljes véráramlás 5000 ml/perc, és megfelel a nyugalmi szívkapacitásnak. Szív kapacitás(a szív perctérfogata) - a szív által egy perc alatt pumpált vér mennyisége. A perctérfogaton kívül van egy olyan fontos tényező is, mint a vér térfogata a szisztémás keringés különböző részein. Átlagosan a szív tartalmazza a teljes vérmennyiség 7% -át, a tüdőrendszer - 9%, az artériák - 13%, az arteriolák és a kapillárisok - 7%, a vénák, venulák és az egész vénás rendszer - a fennmaradó 64%. A kapillárisok áteresztő falain keresztül megtörténik a gyógyszerek, tápanyagok és egyéb anyagok cseréje a szervek / szövetek intersticiális folyadékával, majd a kapillárisok venulákkal egyesülnek, amelyek fokozatosan nagy vénákba konvergálnak. A transzkapilláris csere eredményeként a gyógyszer a kapilláris falán keresztül a szövetbe kerül a kapilláris belső és külső részei közötti nyomáskülönbség (ozmotikus és hidrosztatikus nyomás) vagy koncentrációgradiens miatt. A xenobiotikum bejuttatása a test bizonyos területeire a véráramlás sebességétől és a gyógyszer beadási helyétől függ.
A véráramlás a fő tényező a gyógyszerek emberi szervezetben történő eloszlásában, míg a koncentráció gradiens jelentéktelen szerepet játszik (vagy egyáltalán nem vesz részt) a szernek a szervekbe és szövetekbe történő tömeges eljuttatásában. A véráramlás jelentősen meghatározza a gyógyszer bejutásának sebességét a test egy bizonyos területére, és tükrözi a xenobiotikus koncentráció relatív növekedési sebességét, amelynél egyensúly jön létre a szerv/szövet és a vér között. A szövetben tárolt vagy eloszlatott gyógyszerek mennyisége a szövet méretétől és a gyógyszer fizikai-kémiai jellemzőitől, a szerv/szövet és a vér közötti elválasztási tényezőtől függ.
A véráramlást korlátozó jelenség(perfúzió-korlátozott eloszlás; átvitel-korlátozott jelenség; permeabilitás-korlátozott eloszlás) - a transzkapilláris csere függése
és a gyógyszer tárolása a szövetben a gyógyszer fizikai-kémiai jellemzőitől.
Perfúziós limitált transzkapilláris gyógyszercsere
A kétféle eloszlás megkülönböztetéséhez tegyük fel, hogy a kapilláris egy üreges henger, amelynek hosszúsága Lés r sugarú , amelyben a vér ν sebességgel áramlik pozitív irányba X. A gyógyszer koncentrációja a kapilláris körüli szövetben - c ruhát, és a koncentráció a vérben C vér. A gyógyszer áthalad
kapilláris membrán a vér és a szövet közötti koncentrációgradiens miatt. Tekintsük a közötti irány szakaszát vagy szegmensét xés x+dx, ahol a gyógyszeráramlási tömeg különbsége a szegmens kezdete és vége között dx egyenlő a kapilláris falán áthaladó tömegárammal. Az egyenlőséget a következő formában írjuk (4-1):
akkor a (4-4) egyenlet a következőképpen alakul:
A kapilláris falán keresztül a szövetbe áramló tömeg az j szövet kifejezésében
a kapillárist bizonyos hosszon elhagyó áramlás nettó tömege L(4-6):
Miután a (4-6) egyenletet a (4-5) egyenlettel átalakítottuk, megkapjuk:
Keressük a kapilláris hézagot:
A kapilláris clearance az a vér térfogata, amelyből a xenobiotikum időegység alatt a szövetbe terjed. Az extrakciós arány (kivonási arány) megoszlása:
A (4-9) egyenlet átváltható:
A (4-10) egyenlet azt mutatja, hogy a visszanyerési arány a hatóanyag koncentrációja közötti egyensúlyi hányadot fejezi ki a szövetben, az artériás kapillárisokban, a kapillárisok vénás oldalán. A (4-5) és (4-10) egyenleteket összehasonlítva azt találjuk, hogy a kapilláris clearance megegyezik a véráramlás szorzatával a helyreállítási hányaddal.
Vegyünk egy diffúzió-korlátozott eloszlást (vagy egy permeabilitás-korlátozott eloszlást). Nál nél Q>PS vagy C artéria≈ C véna
a gyógyszer enyhén lipofil, és a visszanyerési arány kisebb, mint egy, és a gyógyszer eloszlását korlátozza a kapilláris membránon keresztüli nagyon gyors diffúzió. Határozzuk meg a gyógyszer tömeges átjutását a szövetbe:
A xenobiotikum szövetbe való átvitelének hajtóereje a koncentráció gradiens. Tekintsünk egy perfúzió-korlátozott eloszlást (vagy egy véráramlás-korlátozott eloszlást). Nál nél K
a hatóanyag koncentrációjával a kapillárisok vénás oldalán, és a gyógyszer nagyon lipofil. A visszanyerési arány egyenlő vagy ahhoz közelít, ezért a gyógyszer szövetből történő felszívódása termodinamikailag sokkal kedvezőbb, mint a vérben való jelenléte, és az eloszlást csak a gyógyszer szövetbe jutásának sebessége korlátozza. . Amint a gyógyszer eléri a szövetet, azonnal felszívódik. Határozzuk meg a gyógyszer tömeges átjutását a szövetbe:
A gyógyszerek kötődése fehérjékhez
A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődése jelentősen befolyásolja azok eloszlását a szervezetben. A fehérjékhez kapcsolódó kis gyógyszermolekulák könnyen áthatolnak a gátakon. Ebben a tekintetben a fehérjéhez kötött xenobiotikum eloszlása eltér a nem kötött gyógyszer eloszlásától. A gyógyszer funkciós csoportjainak kölcsönhatása membrán vagy intracelluláris receptorokkal rövid lehet. A fehérjekötés nemcsak a gyógyszer eloszlását befolyásolja a szervezetben, hanem a terápiás eredményt is. Ezért szükséges a szabad gyógyszer plazmakoncentrációjának alkalmazása a farmakokinetikai elemzéshez, az adagolási rend szabályozásához és az optimális terápiás hatáshoz.
A más gyógyszerekkel együtt alkalmazott gyógyszerek fehérjekötődése eltérhet az önmagában alkalmazott gyógyszerektől. A fehérjekötésben bekövetkező változások annak az eredménye, hogy az egyik gyógyszert egy másikkal helyettesítik plazmafehérjékkel kombinálva. Hasonló szubsztitúció történhet sejtszinten más fehérjékkel és szöveti enzimekkel is. A szubsztitúció a hatóanyag koncentrációjával arányosan növeli a hatóanyag szabad frakcióját a plazmában és felhalmozódását a receptor helyeken. Fontos a gyógyszerek adagolási rendjének módosítása, amikor együtt alkalmazzák őket. A gyógyszerek fehérjekötődésének megváltoztatása fontos kérdés, különösen a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek esetében.
Plazmafehérjék, amelyek részt vesznek a fehérje és a gyógyszer közötti kölcsönhatásban
Tojásfehérje- a plazma és a szövetek fő fehérje, amely felelős a gyógyszerekhez való kötődésért, amelyet kizárólag a máj hepatocitái szintetizálnak. Az albumin molekulatömege 69 000 Da; felezési ideje körülbelül 17-18 nap. A fehérje főként az érrendszerben oszlik el, és a nagy molekulaméret ellenére az extravaszkuláris zónában is eloszlik. Az albuminnak vannak negatív és pozitív töltésű régiói. A gyógyszer kölcsönhatásba lép az albuminnal a hidrogénkötések (hidrofób kötődés) és a van der Waals erők miatt. Néhány olyan tényező, amelyek jelentős hatással vannak a szervezetre, mint például a terhesség, a műtét, az életkor, az etnikai és faji különbségek, befolyásolhatják a gyógyszerek és az albumin kölcsönhatását. A vesék nem szűrik az albumint, ezért az albuminhoz kötődő gyógyszereket sem szűrik ki. A kötődés mértéke nemcsak a gyógyszer eloszlását, hanem a gyógyszer vesén keresztüli eliminációját és metabolizmusát is befolyásolja. A máj hepatocitái csak szabad gyógyszert tudnak felvenni. Ezért minél nagyobb a fehérjéhez kötött gyógyszer százalékos aránya, annál alacsonyabb a májban történő felszívódás és a gyógyszer metabolizmus sebessége. Amint azt korábban említettük, a gyógyszer plazmaalbuminhoz való kötődésének mértéke a fő gyógyszert helyettesítő egyéb gyógyszerek beadásával is jelentősen megváltoztatható, ami a szabad hatóanyag plazmakoncentrációjának növekedését eredményezi.
További plazmafehérjék a fibrinogén, globulinok (γ- és β 1 -globulin - transzferrin), ceruloplazmin és α- és β-lipoproteinek. A fibrinogén és polimerizált formája, a fibrin részt vesz a vérrögképződésben. A globulinok, nevezetesen a γ-globulinok olyan antitestek, amelyek kölcsönhatásba lépnek bizonyos antigénekkel. A transzferrin a vas, a ceruloplazmin a réz átvitelében, az α- és β-lipoproteinek pedig a zsírban oldódó komponensek hírvivői.
Fehérjekötési paraméterek becslése
A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődését általában in vitro, pH és testhőmérséklet fiziológiás körülményei között határozzák meg. Meghatározási módszerek - egyensúlyi dialízis, dinamikus dialízis, ultraszűrés, gélszűrős kromatográfia, ultracentri-
fúzió, mikrodialízis és számos új és gyorsan fejlődő módszertan nagy áteresztőképességű kísérletekhez. A cél a fehérje-gyógyszer komplexszel egyensúlyban lévő szabad hatóanyag koncentrációjának értékelése. A választott módszertannak és kísérleti feltételeknek olyannak kell lenniük, hogy a komplex stabilitása és egyensúlya megmaradjon, és a szabad hatóanyag koncentrációja ne legyen túlbecsülve a komplex túl gyors lebomlása miatt a mérés során. Ezt követően a legtöbb gyógyszer-fehérje komplexet gyenge kémiai kölcsönhatás, elektrosztatikus típusú (van der Waals erő) tartja össze, és a hidrogénkötés hajlamos szétválni magasabb hőmérsékleten, ozmotikus nyomáson és nem fiziológiás pH-n.
A plazma vagy a 7,2-7,4 pH-jú fehérjeoldat szokásos dialízise nem hatékony a gyógyszer különböző koncentrációinál. A dialízis után a keverék NaCl-dal izotóniássá válik [37 °C-on a dialízis membránon keresztül, körülbelül 12 000-14 000 Da molekulaösszehúzódásokkal ekvivalens térfogatú foszfát pufferrel szemben (≈67, pH 7,2-7,4)]. A fehérjét és a gyógyszert tartalmazó tasak formájában lévő dialízis membránt pufferoldatba helyezzük. A tasak előregyártott módosított változata két rekesszel rendelkezik, amelyeket dialízis membrán választ el egymástól. A membránon áthaladó szabad hatóanyag egyensúlya általában körülbelül 2-3 óra alatt alakul ki, a szabad hatóanyag koncentrációját a puffer oldalán, azaz a puffer oldalán mérjük. a zacskón vagy a rekeszen kívül, membránnal elválasztva, amelynek meg kell egyeznie a zsákban vagy rekeszben lévő szabad gyógyszer koncentrációjával; a tasakban lévő szabad gyógyszer koncentrációjának egyensúlyban kell lennie a fehérjéhez kötött gyógyszerrel. A dialízis során albumin oldatot vagy albumint tartalmazó tiszta plazmamintát használnak. A gyógyszerkötési paraméterek a szabad frakció vagy a hozzá tartozó állandó, amely a tömeghatás törvényével határozható meg:
ahol K a- asszociációs állandó; C D- a szabad hatóanyag koncentrációja a molekulákban; C Pr- a fehérje koncentrációja szabad kapcsolódási helyekkel; CDP- a gyógyszer-fehérje komplex koncentrációja; k 1és k 2 - a közvetlen és fordított reakciók szintállandói,
illetőleg. A reciprok kötések állandóak, és disszociációs állandóknak (4-14) ismertek:
A kapcsolódó állandó értéke K a a gyógyszer fehérjekötődésének mértékét jelenti. A plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek általában nagy asszociációs állandóval rendelkeznek. A (4-14) egyenlet alapján a gyógyszer-fehérje komplex koncentrációja meghatározható:
Ha ismert az összfehérje (C) koncentrációja a kísérlet kezdetén a csőben, és kísérletileg megbecsüljük a gyógyszer-fehérje komplex (C) koncentrációját, akkor meghatározható a szabad fehérje koncentrációja. (C Pr), egyensúlyban a komplexummal:
A (4-15) egyenlet lecserélése a (4-16) egyenletre C Pr vezet:
Alakítsuk át a (4-18) egyenletet:
Létrehozásakor CDP/ PT-vel(a kapcsolt gyógyszer móljainak száma egy mól fehérjére az egyensúlyhoz) egyenlő r, azaz. r = CDP/ C PT , akkor a (4-19) egyenlet megváltozik:
Ha a (4-20) egyenletet megszorozzuk n(n a kapcsolódási helyek száma egy mól fehérjére), megkapjuk a Langmuir-egyenletet:
Langmuir-egyenlet (4-21) és grafikon r ellen C D hiperbolikus izotermát eredményez (4-1. ábra). Egyszerűsítse a (4-21) egyenletet. Vegyük a Langmoor-féle (4-21) egyenletet fordított formában. A (4-22) kettős reciprok egyenlet azt mutatja, hogy az 1/r vs 1/C D diagramja lineáris, meredeksége egyenlő 1/nK aés az y tengely metszéspontja 1/ n(4-2. ábra):
Rizs. 4-1. Langmoor izoterma. Az y tengelyen - a kötődött gyógyszer móljainak száma egy mól fehérjére vonatkoztatva; az abszcissza tengelyen - a szabad gyógyszer koncentrációja
A (4-21) egyenlet átalakításával a lineáris egyenletnek két változata nyerhető:
A Scatchard cselekmény leírja a közötti kapcsolatot r/C Dés r asszociatív állandóval egyenlő meredekségű egyenesként K a(4-3. ábra). Metszéspont a tengellyel x egyenlő az összefüggő n szakaszok számával, a tengellyel való metszésponttal nál nél egyenlő pK a..
Ezenkívül a (4-21) egyenlet átrendezhető, hogy egyenes összefüggést kapjon a szabad és kötött gyógyszerkoncentrációk tekintetében:
Rizs. 4-2. Kettős kölcsönös Klotz cselekmény
A (4-21) egyenlet a reciprok közötti kapcsolatot mutatja r(mol kötött gyógyszer egy mól fehérjére) és C D
Rizs. 4-3. A CDP/CD (a kötött helyek és a szabad hatóanyag aránya) vs. CDP (a kötött gyógyszer koncentrációja) vonaldiagramja
(szabad gyógyszer koncentrációja). Metszéspont a tengellyel nál nél a kötött helyek számának egy mól fehérjére, valamint a meredekség és a metszéspont arányának reciproka nál nél- asszociatív egyensúlyi állandó.
Menetrend c dp / c d ellen c dp -
egy -K a -val egyenlő meredekségű egyenes és egy metszéspont az y tengely mentén nKC PT . Ezt az egyenletet akkor használjuk, ha a fehérjekoncentráció ismeretlen. A K a becslés a pufferrekeszben mért gyógyszerkoncentráción alapul. A fehérjéhez kötött gyógyszer meghatározása a szabad frakció értékelésén alapul
A Scatchard telek (4-4. ábra) egy egyenes vonal (egyfajta összefüggő parcellához).
Langmoor-egyenlet többféle összefüggő parcellára:
ahol n 1 és K a1 - azonos típusú, azonosan kapcsolódó szakaszok paraméterei; n 2 és K a2 - az azonosan kapcsolódó szakaszok második típusának paraméterei, és így tovább. Például egy aszparaginsav- vagy glutaminsav-maradék, a -COO-, a kapcsolódási hely egyik típusa lehet, és az -S - cisztein-maradék vagy -NH2±-hisztidin-maradék - a második típusú kapcsolódási hely. Ha egy gyógyszernek kétféle kötőhelyhez van affinitása, akkor a diagram
Rizs. 4-4. Scatchard cselekmény
Scatchard r/D ellen r nem egyenest, hanem görbét ábrázol (4-5. ábra). A görbe kezdő és záró szakaszának extrapolálása olyan egyeneseket eredményez, amelyek illeszkednek az egyenletekhez:
Rizs. 4-5. Scatchard cselekmény
A Scatchard diagram a régiók két különböző osztályának fehérjekötődését reprezentálja. A görbe az első két elemet ábrázolja
(4-26) egyenletek, amelyek egyenesekként vannak definiálva - a görbe kezdeti és végső részének lineáris szakaszának folytatása. Az 1. sor a kötőhelyek nagy affinitását (affinitását) és alacsony kapacitását jelenti, a 2. sor pedig a kötőhelyek alacsony affinitását és nagy kapacitását.
Ha két kötési hely affinitása és kapacitása eltérő, akkor a nagyobb metszésponttal rendelkező egyenes nál nélés kisebb metszéspont x nagy affinitást és alacsony helykapacitást határoz meg, míg egy vonalat kisebb metszésponttal nál nélés nagyobb metszéspont x meghatározza a kötőhelyek alacsony affinitását és nagy kapacitását.
4.2. A GYÓGYSZEREK BETÖLTÉSE HISZTOHEMATIKUS GARÁKON KERESZTÜL
A legtöbb gyógyszer a felszívódás és a vérbe jutás után egyenetlenül oszlik el a különböző szervekben és szövetekben, és nem mindig lehet elérni a gyógyszer kívánt koncentrációját a célszervben. A gyógyszerek elterjedésének jellegét jelentős mértékben befolyásolják azok a hisztohematikus gátak, amelyek a terjesztésük útjában állnak. 1929-ben L.S. akadémikus. Stern először a bostoni Nemzetközi Élettani Kongresszuson számolt be a létezéséről
a fiziológiás védő és szabályozó hisztohematikus gátak teste (HGB). Bebizonyosodott, hogy a fiziológiás hisztohematikus gát a vér és a szövetfolyadék között végbemenő legösszetettebb élettani folyamatok komplexuma. A GGB szabályozza a tevékenységükhöz szükséges anyagok beáramlását a vérből a szervekbe és szövetekbe, valamint a sejtanyagcsere végtermékeinek időben történő kiválasztását, biztosítja a szöveti (extracelluláris) folyadék optimális összetételének állandóságát. Ugyanakkor a HGB megakadályozza az idegen anyagok bejutását a vérből a szervekbe és szövetekbe. A GGB sajátossága a szelektív permeabilitása, pl. az a képesség, hogy egyes anyagokat átadjon, másokat pedig megtartson. A legtöbb kutató felismeri a speciális élettani HGB létezését, amelyek fontosak az egyes szervek és anatómiai struktúrák normális működéséhez. Ezek a következők: hematoencephalicus (a vér és a központi idegrendszer között), hematooftalmikus (a vér és az intraokuláris folyadék között), hematolabirintus (a vér és a labirintus endolimfa között), a vér és az ivarmirigyek közötti gát (hematoovarium, hematotesticularis). A méhlepénynek is vannak „barrier” tulajdonságai, amelyek védik a fejlődő magzatot. A hisztohematikus gátak fő szerkezeti elemei az erek endotéliuma, az alapmembrán, amely nagyszámú semleges mukopoliszacharidot, a fő amorf anyagot, rostokat stb. A HGB szerkezetét nagymértékben meghatározzák a szerv szerkezeti jellemzői, és a szerv és szövet morfológiai és fiziológiai jellemzőitől függően változik.
A gyógyszerek behatolása a vér-agy gáton
A központi idegrendszer és a perifériás keringés közötti fő interfész a vér-agy gát (BBB) és a hematoliquor gát. A BBB felülete hozzávetőlegesen 20 m 2, és több ezerszer nagyobb, mint a hematoliquor gát területe, így a BBB a fő gát a központi idegrendszer és a szisztémás keringés között. A BBB jelenléte az agyi struktúrákban, amely elválasztja a keringést az intersticiális tértől, és megakadályozza, hogy számos poláris vegyület közvetlenül az agy parenchymájába kerüljön, meghatározza a gyógyszeres terápia jellemzőit.
PII neurológiai betegségek. A BBB permeabilitását az agyi hajszálerek endothel sejtjei határozzák meg, amelyek epithelszerű, rendkívül ellenálló, szoros csomópontokkal rendelkeznek, ami kizárja a paracelluláris utakat az anyagok BBB-n keresztül történő fluktuációjához, és a gyógyszerek agyba jutása a transzcelluláristól függ. szállítás. Az endotélium külső felületét szegélyező gliaelemek, amelyek nyilvánvalóan további lipidmembrán szerepét töltik be, szintén jelentősek. A lipofil gyógyszerek többnyire könnyen átdiffundálnak a BBB-n, ellentétben a hidrofil gyógyszerekkel, amelyek passzív transzportját az endothel sejtek erősen ellenálló szoros csomópontjai korlátozzák. A zsírban való oldhatósági együttható döntő jelentőségű a vér-agy gáton való behatolásban. Tipikus példa erre az általános érzéstelenítők – kábító hatásuk sebessége egyenesen arányos a zsírban való oldhatósági együtthatóval. A szén-dioxid, oxigén és lipofil anyagok (amelyek a legtöbb érzéstelenítőt is magukban foglalják) könnyen átjutnak a BBB-n, míg a legtöbb ion, fehérje és nagy molekula (például mannit) számára gyakorlatilag átjárhatatlan. Az agy kapillárisaiban gyakorlatilag nincs pinocitózis. Vannak más módok is a vegyületek behatolására a BBB-n keresztül, közvetve a receptoron keresztül, specifikus hordozók részvételével. Kimutatták, hogy egyes keringő plazmapeptidek és fehérjék specifikus receptorai az agy kapilláris endotéliumában expresszálódnak. A BBB peptidreceptor rendszere magában foglalja az inzulin, transzferrin, lipoproteinek stb. receptorait. A nagy fehérjemolekulák transzportját aktív befogásuk biztosítja. Megállapítást nyert, hogy a gyógyszerek és vegyületek agyba jutása aktív transzporttal valósítható meg, aktív „bepumpáló” és „kipumpáló” transzportrendszerek részvételével (4.6. ábra). Ez lehetővé teszi a kábítószerek BBB-n keresztül történő szelektív szállításának szabályozását és nem szelektív eloszlásuk korlátozását. A "pumpáló" transzporterek – a glikoprotein-P (MDR1), a többszörös gyógyszerrezisztenciával (MRP) összefüggő fehérjék családjába tartozó transzporterek, az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) – felfedezése jelentősen hozzájárult a gyógyszerek transzportjának megértéséhez. BBB. Kimutatták, hogy a P-glikoprotein korlátozza számos anyag transzportját az agyba. Az endoteliális sejtek apikális részén található, és a túlnyomórészt hidrofil kationok kiválasztását végzi az agyból az erek lumenébe.
Rizs. 4.6. A BBB-n keresztül kábítószer-szállításban részt vevő szállítók (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
új gyógyszerek, például citosztatikumok, antiretrovirális szerek stb. A P-glikoprotein jelentőségét a gyógyszerek BBB-n keresztül történő szállításának korlátozásában a loperamid példáján keresztül demonstrálhatjuk, amely a gyomor-bélrendszerre kifejtett hatásmechanizmusa alapján potenciális opioid gyógyszer. traktus receptorai. A központi idegrendszerre azonban nincs hatás (eufória, légzésdepresszió), mivel a loperamid, a P-glikoprotein szubsztrátja, nem hatol be a központi idegrendszerbe. Inhibitor jelenlétében mdrl kinidin, a loperamid központi hatása fokozódik. Az MRP családból származó transzporterek az endothel sejtek bazális vagy apikális részén találhatók. Ezek a transzporterek eltávolítják a glükuronos, szulfatált vagy glutationos gyógyszerkonjugátumokat. A kísérlet során azt találták, hogy az MRP2 multidrog rezisztencia fehérje részt vesz a BBB működésében, és korlátozza az antiepileptikumok aktivitását.
Az organikus aniontranszporter (OAT3) család egyes tagjai az agy kapilláris endotheliocitáiban expresszálódnak, amelyek szintén fontos szerepet játszanak számos gyógyszer központi idegrendszeri eloszlásában. Ezen transzporterek gyógyszerszubsztrátjai például a fexofenadin, az indometacin. A szerves anionokat szállító polipeptidek (OATP1A2) izoformáinak expressziója a BBB-ben fontos a gyógyszerek agyba való bejutása szempontjából. Mindazonáltal úgy gondolják, hogy a „kipumpáló” transzporterek (MDR1, MRP, BCRP) expressziója az oka annak, hogy a gyógyszerek csak korlátozott mértékben férnek hozzá az agyhoz és más szövetekhez, amikor is a koncentráció alacsonyabb lehet, mint amennyi szükséges a gyógyszeres kezelés eléréséhez. kívánt hatást. Jelentős
Az agyi hajszálerek endotéliumában lévő mitokondriumok száma azt jelzi, hogy képesek fenntartani az energiafüggő és metabolikus folyamatokat, amelyek elérhetőek a gyógyszerek BBB-n keresztül történő aktív szállításához. Az agyi kapillárisok endotélsejtjeiben olyan enzimeket találtak, amelyek képesek oxidálni, vegyületeket konjugálni, hogy megvédjék magukat a sejteket és ennek megfelelően az agyat az esetleges toxikus hatásoktól. Így legalább két oka van annak, ami korlátozza a gyógyszereknek a központi idegrendszerbe való beáramlását. Először is, ezek a BBB szerkezeti jellemzői. Másodszor, a BBB egy enzimek aktív metabolikus rendszerét és a transzporterek „kiszivattyúzásának” rendszerét foglalja magában, amely biokémiai gátat képez a legtöbb xenobiotikum számára. A BBB endotélium fizikai és biokémiai tulajdonságainak ez a kombinációja megakadályozza, hogy a potenciális neurotróp gyógyszerek több mint 98%-a eljusson az agyba.
A kábítószer agyba történő szállítását befolyásoló tényezők
Az endogén anyagok és betegségek farmakodinámiás hatásai befolyásolják a BBB funkcióit, ami az agyba történő gyógyszerszállítás megváltozásához vezet. Különféle kóros állapotok megzavarhatják a vér-szöveti gátak permeabilitását, például meningoencephalitis esetén a vér-agy gát permeabilitása élesen megnő, ami a környező szövetek integritásának különféle megsértését okozza. A BBB permeabilitás növekedése szklerózis multiplex, Alzheimer-kór, HIV-fertőzött betegek demenciája, agyvelőgyulladás és agyhártyagyulladás, magas vérnyomás, mentális zavarok esetén figyelhető meg. Jelentős számú neurotranszmitter, citokinek, kemokinek, perifériás hormonok, az O 2 aktív formáinak való kitettség megváltoztathatja a BBB funkcióit és permeabilitását. Például a hisztamin, amely az endothelsejtek lumenével szemben lévő H2-receptorokra hat, növeli a gát permeabilitását az alacsony molekulatömegű anyagok számára, ami a hámsejtek közötti szoros kapcsolatok megsértésével jár. A hisztohematikus gátak permeabilitása irányítottan változtatható, amit a klinikán alkalmaznak (például a kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságának növelésére). A BBB gátfunkcióinak csökkenése a szoros csomópontok szerkezetének megsértése miatt a gyógyszerek agyba juttatására szolgál, például mannit, karbamid használata. A BBB ozmotikus „nyitása” lehetővé teszi az elsődleges limfómában szenvedő betegek ellátását
az agy és a glioblasztóma megnövelte a citosztatikumok (pl. metotrexát, prokarbazin) korlátozott ideig az agyba történő transzportját. Egy kíméletesebb módszer a BBB befolyásolására a "biokémiai" nyitás, amely a prosztaglandinok, gyulladásos mediátorok azon képességén alapul, hogy növelik az agyi erek porozitását. Alapvetően más lehetőség az agyba történő gyógyszerszállítás fokozására a prodrugok alkalmazása. Az agyban az életfenntartó komponensek (aminosavak, glükóz, aminok, peptidek) szállítására szolgáló specifikus transzportrendszerek jelenléte lehetővé teszi, hogy ezeket a hidrofil gyógyszerek agyba történő irányított szállítására használják fel. Folyamatosan bővül a poláris vegyületek BBB-n keresztüli alacsony áteresztőképességével jellemezhető szállítási eszközeinek keresése. E tekintetben ígéretes lehet a természetes kationos fehérjéken – hisztonokon – alapuló transzportrendszerek létrehozása. Úgy gondolják, hogy az ígéretes kémiai vegyületek kiválasztásának módszereinek fejlesztésével, valamint a peptid- és fehérjegyógyszerek, valamint a genetikai anyagok szállítási útvonalának optimalizálásával lehet előrelépést elérni az új, hatékony gyógyszerek létrehozása terén. Tanulmányok kimutatták, hogy bizonyos nanorészecskék képesek peptid szerkezetű vegyületeket (delargin), hidrofil anyagokat (tubokurarin), P-glikoprotein által az agyból kipumpált gyógyszereket (loperamid, doxorubicin) az agyba szállítani. A hisztagematikus korlátokon áthatoló gyógyszerek létrehozásának egyik ígéretes iránya a módosított szilícium-dioxid alapú nanogömbök fejlesztése, amelyek képesek hatékonyan eljuttatni a genetikai anyagot a célsejtekhez.
A gyógyszerek szállítása a hematoplacentáris gáton
Az a korábbi feltételezés, hogy a placenta gát természetes védelmet nyújt a magzatnak az exogén anyagok, köztük a gyógyszerek hatásai ellen, csak korlátozottan igaz. Az emberi méhlepény egy összetett szállítórendszer, amely félig áteresztő gátként működik, amely elválasztja az anyát a magzattól. A terhesség alatt a méhlepény szabályozza az anyagok, gázok, endogén és exogén molekulák, köztük a gyógyszerek cseréjét a magzat-anya komplexumban. Számos tanulmány kimutatta, hogy a placenta morfológiailag és funkcionálisan a gyógyszerek szállításáért felelős szerv szerepét tölti be.
Az emberi placenta magzati szövetekből (korionlemez és chorionboholy) és anyai (decidua) szövetekből áll. A deciduális válaszfalak 20-40 sziklevélre osztják a szervet, amelyek a méhlepény szerkezeti és funkcionális vaszkuláris egységeit képviselik. Minden sziklevelet egy boholyfa képvisel, amely a magzati kapillárisok endotéliumából, a boholyos sztrómából és a trofoblaszt rétegből áll, amelyet az anya vére mos, és az intervillous térben található. Az egyes bolyhos fák külső rétegét egy többmagvú syncytiotrophoblast alkotja. A polarizált syncytiotrophoblastic réteg, amely az anya vére felé néző mikrobolyhos apikális membránból és egy bazális (magzati) membránból áll, a legtöbb anyag placentán keresztül történő transzportjának hemoplacentáris gátja. A terhesség alatt a placenta gát vastagsága csökken, elsősorban a citotrofoblaszt réteg eltűnése miatt.
A méhlepény szállítási funkcióját elsősorban a kb. 0,025 mm vastagságú placenta membrán (hematoplacenta barrier) határozza meg, amely elválasztja az anya és a magzat keringési rendszerét.
Fiziológiás és kóros körülmények között a placenta anyagcseréjét a méhlepény membránjának aktív funkciójának kell tekinteni, amely szelektíven szabályozza a xenobiotikumok átjutását rajta. A gyógyszerek méhlepényen való átjutása ugyanazon mechanizmusok vizsgálata alapján tekinthető, amelyek akkor működnek, amikor az anyagok más biológiai membránokon áthaladnak.
Köztudott, hogy a méhlepény számos funkciót lát el, mint például a gázcsere, a tápanyagok és salakanyagok szállítása, hormontermelés, aktív endokrin szervként működik, amely elengedhetetlen a sikeres terhességhez. Az olyan tápanyagok, mint a glükóz, aminosavak és vitaminok, speciális transzportmechanizmusok útján haladnak át a placentán, amelyek az anyai apikális membránban és a magzati alapmembránban fordulnak elő a syncytiotrophoblastban. Ugyanakkor az anyagcseretermékek eltávolítása a magzati keringési rendszerből a méhlepényen keresztül az anya keringési rendszerébe is speciális transzportmechanizmusokon keresztül történik. Egyes vegyületek esetében a méhlepény védőgátként szolgál a fejlődő magzat számára, megakadályozva a destruktív sejtek bejutását.
személyes xenobiotikumok az anyától a magzatig, míg mások számára megkönnyíti azok átjutását a magzatba és a magzati rekeszből egyaránt.
A gyógyszerek szállítása a placentában
A transzplacentáris csere öt mechanizmusa ismert: passzív diffúzió, elősegített diffúzió, aktív transzport, fagocitózis és pinocitózis. Az utóbbi két mechanizmus viszonylagos jelentőséggel bír a gyógyszerek placentában történő szállításában, és a legtöbb gyógyszert az aktív transzport jellemzi.
A passzív diffúzió az anyagcsere domináns formája a placentában, amely lehetővé teszi a molekula számára, hogy lefelé mozogjon a koncentrációgradiensen. A passzív diffúzióval a méhlepényen áthaladó gyógyszerek mennyisége bármely időszakban az anya vérplazmájában való koncentrációjától, fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a placenta azon tulajdonságaitól függ, amelyek meghatározzák, hogy ez milyen gyorsan történik.
Ennek a diffúziónak a folyamatát Fick törvénye szabályozza.
A passzív diffúzió sebessége azonban olyan alacsony, hogy az anya és a magzat vérében az egyensúlyi koncentráció nem alakul ki.
A méhlepény olyan, mint egy kétrétegű lipidmembrán, így csak a gyógyszerek nem fehérjéhez kötött része tud szabadon átdiffundálni rajta.
A passzív diffúzió az alacsony molekulatömegű, zsírban oldódó, túlnyomórészt nem ionizált gyógyszerformákra jellemző. A lipofil anyagok nem ionizált formában könnyen diffundálnak a placentán keresztül a magzat vérébe (antipirin, tiopentál). A méhlepényen keresztüli átjutás sebessége főként egy adott gyógyszer nem ionizált formájának koncentrációjától, adott vér pH-n, lipidoldékonyságától és a molekulák méretétől függ. Az 500 Da-nál nagyobb molekulatömegű gyógyszerek gyakran nem jutnak át teljesen a placentán, az 1000 Da-nál nagyobb molekulatömegű gyógyszerek pedig lassabban hatolnak át a placenta membránján. Például a különböző heparinok (3000-15000 Da) viszonylag nagy molekulatömegük miatt nem jutnak át a placentán. A legtöbb gyógyszer molekulatömege > 500 Da, így a molekula mérete ritkán korlátozza átjutását a placentán.
Alapvetően a gyógyszerek gyenge savak vagy bázisok, és disszociációjuk fiziológiás pH-értéken megy végbe. Ionizált formában a gyógyszerek általában nem tudnak átjutni a lipidmembránon.
placenta. A magzati és anyai pH közötti különbség befolyásolja a magzat/anya koncentráció arányát a szabad gyógyszerfrakcióra vonatkozóan. Normál körülmények között a magzat pH-ja gyakorlatilag megegyezik az anyai pH-val. Bizonyos körülmények között azonban a magzat pH-értéke jelentősen lecsökkenhet, aminek következtében az esszenciális gyógyszerek szállítása a magzatból az anyai rekeszbe csökken. Például a lidokain MEGX teszttel végzett méhlepény-transzfer vizsgálata kimutatta, hogy a lidokain koncentrációja a magzatban magasabb, mint az anyában a szülés során, ami nemkívánatos hatásokat okozhat a magzatban vagy az újszülöttben.
Könnyített diffúzió
Ez a transzportmechanizmus kis számú gyógyszerre jellemző. Ez a mechanizmus gyakran kiegészíti a passzív diffúziót, például a ganciklovir esetében. A könnyített diffúzió nem igényel energiát, hordozóanyagra van szükség. Általában az ilyen típusú gyógyszerek placentán keresztül történő szállításának eredménye az anya és a magzat vérplazmájának azonos koncentrációja. Ez a transzportmechanizmus elsősorban az endogén szubsztrátokra (pl. hormonok, nukleinsavak) specifikus.
Aktív gyógyszerszállítás
A placenta membránon keresztül történő aktív gyógyszertranszport molekuláris mechanizmusainak tanulmányozása kimutatta a hematoplacentális gát működésében betöltött fontos szerepét. Ez a transzportmechanizmus azokra a gyógyszerekre jellemző, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak az endogén anyagokkal. Ebben az esetben az anyagok átvitelének folyamata nemcsak a molekula méretétől függ, hanem a hordozóanyag (transzporter) jelenlététől is.
A gyógyszereknek a placenta membránján keresztül történő aktív transzportja fehérjepumpával energiafelhasználást igényel, általában az ATP hidrolízise vagy a Na+, Cl+ vagy H+ kationok transzmembrán elektrokémiai gradiensének energiája miatt. Minden aktív transzporter képes a koncentráció gradiens ellen dolgozni, de akár semlegessé is válhat.
Az aktív gyógyszertranszporterek vagy az apikális membrán anyai részén, vagy az alaphártya magzati részén találhatók, ahol a gyógyszereket a syncytiotrophoblasthoz szállítják.
vagy abból. A méhlepény olyan transzportereket tartalmaz, amelyek elősegítik a szubsztrátok mozgását a méhlepényből az anyai vagy magzati keringésbe („pumpálás”), valamint olyan transzportereket, amelyek a szubsztrátumokat a placentába és onnan kijuttatják, így megkönnyítve a xenobiotikumok bejutását a méhlepénybe és onnan kifelé. a magzati és az anyai rekesz („bepumpálás”/„kiszivattyúzás”). Vannak olyan transzporterek, amelyek a szubsztrátok mozgását csak a méhlepénybe ("pumpálás") szabályozzák.
Az elmúlt évtized kutatásait a "pumpáló transzporterek" tanulmányozásának szentelték, mint a placenta "gát" "aktív összetevőjeként". Ez a P-glikoprotein (MDR1), a multi-drug rezisztencia-asszociált fehérjék (MRP) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) családja. Ezeknek a transzportereknek a felfedezése jelentősen hozzájárult a transzplacentális farmakokinetika megértéséhez.
A glikoprotein-P, az MDR1 humán multidrog rezisztencia gén által kódolt transzmembrán glikoprotein a syncytiotrophoblast placenta membránjának anyai oldalán expresszálódik, ahol az ATP hidrolízis energiája miatt aktívan eltávolítja a lipofil gyógyszereket a magzati kompartmentből. A Glycoprotein-P egy "kipufogó" transzporter, aktívan eltávolítja a xenobiotikumokat a magzati keringésből az anya keringésébe. A P-glikoprotein széles szubsztrát spektrummal rendelkezik, lipofil gyógyszereket, semleges és töltött kationokat tartalmaz, amelyek különböző farmakológiai csoportokba tartoznak, beleértve az antimikrobiális szerek (pl. rifampicin), vírusellenes szerek (pl. HIV proteáz inhibitorok), antiaritmiás gyógyszerek (pl. verapamil), daganatellenes szerek. (például vinkrisztin).
A syncytiotrophoblast apikális membránjában az MRP családból háromféle „pumpáló” transzporter (MRP1-MRP3) expresszióját tárták fel, amelyek számos gyógyszerszubsztrát és metabolitjuk szállításában vesznek részt: metatrexát, vinkrisztin, vinblasztin, ciszplatin, vírusellenes szerek, paracetamol, ampicillin stb.
Az ATP-függő emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) magas aktivitását találták a placentában. A BCRP aktiválhatja a tumorsejtek rezisztenciáját a rákellenes gyógyszerekkel – topotekánnal, doxorubicinnel stb. – szemben. Kimutatták, hogy
A placenta BCRP korlátozza a topotekán és a mitoxantron szállítását a magzatba vemhes egerekben.
Szerves kation transzporterek
A két szerves kation transzporter (OCT2) a syncytiotrophoblast alapmembránjában expresszálódik, és a karnitint a placentán keresztül szállítja az anyai keringésből a magzati keringésbe. A placenta OCT2 gyógyszerszubsztrátjai a metamfetamin, a kinidin, a verapamil és a pirilamin, amelyek versenyeznek a karnitinnel, korlátozva annak átjutását a placentán.
Monokarboxilát és dikarboxilát transzporterek
A monokarboxilátok (laktát) és a dikarboxilátok (szukcinát) aktívan transzportálódnak a placentában. A monokarboxilát transzporterek (MCT) és dikarboxilát transzporterek (NaDC3) a placenta apikális membránjában expresszálódnak, bár az MCT-k az alapmembránban is jelen lehetnek. Ezeket a transzportereket elektrokémiai gradiens hajtja; Az MCT-k a H+-kationok mozgásával, a NaDC3- pedig a Na+-kal kapcsolatosak. Azonban ezeknek a transzportereknek a gyógyszerek placentán keresztüli mozgására gyakorolt lehetséges hatásairól kevés információ áll rendelkezésre. Így a valproinsavat a magzatra gyakorolt toxikus hatások nyilvánvaló kockázata ellenére, beleértve a teratogén hatást is, gyakran alkalmazzák a terhesség alatti epilepszia kezelésére. Fiziológiás pH-n a valproinsav könnyen átjut a placentán, és a magzat/anya koncentráció aránya 1,71. Számos szerző tanulmánya kimutatta, hogy van egy aktív transzportrendszer a valproinsav számára. Ez a transzportrendszer H + kationokhoz kötött MCT-ket tartalmaz, amelyek a valproinsav nagy sebességű mozgását idézik elő a magzatba a placenta gáton keresztül. Bár a valproinsav versenyez a laktáttal, kiderült, hogy más transzporterek szubsztrátja is.
Így egyes vegyületek esetében a méhlepény védőgátként szolgál a fejlődő magzat számára, meggátolva a különböző xenobiotikumok anyától a magzatba jutását, míg mások esetében elősegíti a magzatba és a magzati rekeszből való átjutást, általában a magzati rekeszből. xenobiotikus méregtelenítő rendszer. A vezető szerep az aktív transz-
A gyógyszernek a placentán keresztül történő átjutását szubsztrát-specifitású placenta transzporterek végzik.
Jelenleg teljesen világos, hogy a különböző transzporterek szerepének megértése és ismerete a gyógyszerek hematoplacentális gáton való átjuttatásában szükséges ahhoz, hogy felmérjük a gyógyszerek magzatra gyakorolt valószínű hatását, valamint a haszon/kockázat arányt. az anya és a magzat a terhesség alatti farmakoterápia során.
A gyógyszerszállítás a vér-szemészeti gáton keresztül
A hematooftalmikus gát (HOB) a szem átlátszó közegeivel kapcsolatban lát el barrier funkciót, szabályozza az intraokuláris folyadék összetételét, biztosítva a lencse és a szaruhártya szelektív ellátását a nélkülözhetetlen tápanyagokkal. A klinikai vizsgálatok lehetővé tették a hemato-oftalmikus gát fogalmának tisztázását és kibővítését, beleértve a hisztagematikus rendszert, valamint beszélhetünk három összetevőjének létezéséről normál és kóros állapotokban: az iridociliaris, a chorioretinalis és a papilláris (táblázat). 4.1.).
4.1. táblázat. Hematooftalmikus gát
A szem vérkapillárisai nem érintkeznek közvetlenül a sejtekkel és szövetekkel. A kapillárisok és a sejtek közötti teljes komplex csere az intersticiális folyadékon keresztül megy végbe ultrastrukturális szinten, és a kapillárisok, sejt- és membránpermeabilitás mechanizmusaiként jellemzik.
A gyógyszer transzportja a vér-here gáton keresztül
A spermatogén sejtek normál működése csak egy speciális, szelektíven permeábilis hematotesticularis gát (HTB) jelenléte révén lehetséges a vér és a magzati tubulusok tartalma között. A GTP-t a kapilláris endothel sejtjei, az alapmembrán, a tulajdonképpeni szemiferus tubulus, a Sertoli-sejtek citoplazmája, az intersticiális szövet és a tunica albuginea alkotják. A lipofil gyógyszerek diffúzióval hatolnak át a GTB-n. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszerek és vegyületek herékbe való behatolása megvalósítható aktív transzporttal a glikoprotein-P (MDR1), a többszörös gyógyszerrezisztenciával (MRP1, MRP2) összefüggő fehérjecsaládba tartozó transzporterek, emlő részvételével. BCRP (ABCG2) rákrezisztencia-fehérje, amely számos gyógyszer, köztük a toxikus gyógyszerek (például ciklosporin) esetében kiáramlási szerepet tölt be a herékben.
A gyógyszerek penetrációja a petefészek hematofollikuláris gáton keresztül
Az ovarium hematofollicularis barrier (HFB) fő szerkezeti elemei az érő tüsző téka sejtjei, a follikuláris epitélium és alapmembránja, amelyek meghatározzák permeabilitását és szelektív tulajdonságait a hidrofil vegyületek tekintetében. Jelenleg a P-glikoprotein (MDR1) szerepe a HFB aktív komponenseként kimutatható, amely védő szerepet tölt be, megakadályozva a xenobiotikumok behatolását a petefészkekbe.
Irodalom
Alyautdin R.N. Az agyba irányuló célzott gyógyszerszállítás molekuláris mechanizmusai // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.
Bradbury M. A vér-agy gát fogalma: Per. angolról. - M., 1983.
Goryukhina O.A. A kationos fehérjék felhasználásának kilátásai gyógyszereknek az agyszövetbe történő szállítására. Az élettani funkciók biokémiai és molekuláris biológiai alapjai: Szo. Művészet. - Szentpétervár, 2004. - S. 168-175.
Kukes V.G. Gyógyszeranyagcsere: klinikai és farmakológiai vonatkozások. - M., 2004.
Morozov V.I., Jakovlev A.A. Hematooftalmikus gát (klinikai és funkcionális megfigyelések) // Szemsebészet. -
2002. - ? 2. - S. 45-49.
Stern L. A hisztohematikus gátak élettana és patológiája. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Az egér Bcrp1/Mxr/Abcp gén: amplifikáció és túlzott expresszió a topotekánnal, mitoxantronnal vagy doxorubicinnel szembeni rezisztenciára kiválasztott sejtvonalakban // Cancer Res. - 1999. - 1. évf. 59.-
Allikmets R., Schriml L.M., Hutchinson A. et al. Humán placenta-specifikus ATP-kötő kazettás gén (ABCP) a 4q22 kromoszómán, amely részt vesz a több gyógyszerrel szembeni rezisztenciában // Cancer Res. - 1998. - 1. évf. 58. - P. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. A proton gradiens a laktát felfelé irányuló transzportjának hajtóereje az emberi méhlepény kefe-határú membrán vezikulumában // J. Biol. Chem. - 1988. - 1. évf. 263.-
Fekete K.L. A vér-agy gát biokémiai megnyitása // Adv. gyógyszerszállítmány. Fordulat. - 1995. - 1. évf. 15. - P. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Interleukin-1béta által kiváltott változások a vér-agy gát permeabilitásában, a látszólagos diffúziós együtthatóban és az agyi vértérfogatban patkányagyban: mágneses rezonancia vizsgálat // J. Neurosci. - 2000. - Vol. húsz. - ? 21. - P. 8153-8159.
Borst P., Evers R., Kool M. et al. A multidrog rezisztencia fehérje család //
biochim. Biophys. acta. - 1999. - 1. évf. 1461. -? 2. - P. 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. A lidokain és metabolitjának farmakokinetikája és transzplacentáris transzferje a terhes nők perineális fájdalomcsillapítására // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - 20. évf. - 60. -? nyolc. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Nagyon érzékeny fluoreszcens mikrolemezes módszer az UDP-glükuronozil-transzferáz aktivitás meghatározására szövetekben és placenta sejtvonalakban // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. A vér-agy gát és a gyógyszerszállítás az agyba // STP Pharmasci. - 2002. - 20. évf. 12. - ? 4. - P. 229-234.
Evseenko D., Paxton J W.W., Keelan J.A. Aktív transzport az emberi placentán keresztül: hatás a gyógyszer hatékonyságára és toxicitására // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - Vol. 2. -? 1. - P. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Az alacsony molekulatömegű heparin (PK 10169) nem jut át a placentán a terhesség második trimeszterében végzett vizsgálat során közvetlen magzati vérmintavétellel ultrahanggal // Thromb.
Res. - 1984. - 1. évf. 34. - P. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Az alacsony molekulatömegű heparin (CY 216) nem jut át a placentán a terhesség harmadik trimeszterében // Thromb. haemost. - 1987. - 1. évf. 57. - 234. o.
Fromm M.F. A P-glikoprotein jelentősége a vér-szöveti gáton
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tirupathi C. et al. Nátrium által vezérelt, nagy affinitású, szukcinát felfelé irányuló transzportja humán placenta ecsethatáros membránvezikulákban // Biochem. J. - 1988. - 1. évf. 249.-P. 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Az anya-magzat határfelületén keresztüli gyógyszereloszlás szempontjából releváns placentális transzporterek // J. Pharmacol.
Exp. Ott. - 2000. - Vol. 294. - P. 413-420.
Garland M. A placentán keresztül történő gyógyszerátvitel farmakológiája // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - 1. évf. 25. - P. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. In silico előrejelzések a vér-agy gáton való behatolásról: a „szem előtt tartandó” szempontok // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - 20. évf. 315. - P. 477-483.
Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al. A multidrug-rezisztencia gént (P-glikoproteint) az endothel sejtek expresszálják a vér-agy gát helyein // Proc. Natl Acad. sci. - 1989. - 1. évf. 86.-P. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. A gyógyszerszállítás a vér-agy gáton és a
choroids plexus // Curr. gyógyszer metab. - 2004. - 20. évf. 5. - P. 95-108.
Hahn T., Desoye G. A glükóztranszportrendszerek ontogénje a placentában és progenitor szöveteiben // Korai terhesség. - 1996. - 1. évf. 2.-
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. A multidrog rezisztencia fehérje, az MRP2 hozzájárul a vér-agy gát működéséhez és korlátozza az epilepszia elleni hatást
gyógyszeraktivitás // J. Pharmacol. Exp. Ott. - 2003. - 1. évf. 306. -? 1. - P. 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. A ganciklovir transzfer humán placentán keresztül és hatása a patkány magzati sejtekre // Am. J. Med. sci. - 1993. -
Vol. 306.-P. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. A plazmafehérje-kötődés jelentősége a gyógyszerek magzati/maternális eloszlására egyensúlyi állapotban // Clin. Farmakokinet. -
1988. – 1. évf. 14. - P. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Transzporterek és gyógyszeres terápia: a gyógyszereloszlás és a betegség hatásai // Clin. Pharmacol. Ott. - 2005. - 20. évf. 78.-
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Az emlőrák-rezisztencia fehérje szerepe a topotekán biológiai hozzáférhetőségében és magzati penetrációjában // J. Natl
Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. A multidrug rezisztencia protein (MRP) család konjugált exportpumpái: lokalizáció, szubsztrátspecifitás és MRP2-közvetített gyógyszerrezisztencia // Biochim. Biophys. acta. - 1999. -
Vol. 1461. - P. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. A szabad gyökök által kiváltott transzendoteliális permeabilitási változások egy in vitro a véragy gát modellje// Free Radic. Biol. Med. - 1999. - 1. évf. 27,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Kábítószer-transzporterek a központi idegrendszerben: agyi gátak és agyi parenchima megfontolások // Pharmacol. Fordulat. - 2001. - 20. évf. 53. -? 4. - P. 569-596.
Lehr C.-M. Kábítószerszállítás biológiai korlátokon: Mechanizmusok, modellek és módszerek a gyógyszerszállítás elősegítésében // Pharm. Res. - 2003. - 1. évf. 54.-
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Multidrug rezisztencia fehérjék: a P-glikoprotein, az MRP1, az MRP2 és a BCRP (ABCG2) szerepe a szövetek védelmében // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, május 1. - Vol. 204.-? 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E. Gyógyszerek terhesség alatt: görcsoldók // Semin. Perinatol. - 1997. - 1. évf. 21. - P. 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Megváltozott vér-agy gát funkció Alzheimer-kórban? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Vol. 89. - P. 192-198.
Muller N. Pszichoneuroimmunológia: következmények a pszichiátriai rendellenességek gyógyszeres kezelésében // CNS Drugs. - 1995. - 1. évf. négy. - ? 2. - P. 125-140.
Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al. A valproinsav protongradienstől függő transzportja humán placenta ecsethatáros membránvezikulákban
Pharm. Res. - 2002. - 20. évf. 19. - P. 154-161.
Nau H. A placentális gyógyszertranszfert szabályozó fizikai-kémiai és szerkezeti tulajdonságok // Magzati méhlepény gyógyszertranszfer / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Magzati és újszülöttkori fiziológia / Eds R.A. Polin, W.W. róka. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. A beadott gyógyszerek placentális áthelyezése a
anya // Clin. Farmakokinet. - 1995. - 1. évf. 28.-? 3. - P. 235-269.
Pardridge W.M. Vér-agy gát beadása // Drug Discov. Ma. - 2007 jan. - Vol. 12. - ? 1-2. - P. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS termékek és a kábítószer-agy in silico modelljei
penetráció // Drug Discov. Ma. - 2004. - 20. évf. 9. - P. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Az oxkarbazepin és a karbamazepin farmakokinetikája az emberi placentában // Epilepsia. - 1997. -
Vol. 38. - P. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Megnövekedett gyógyszerszállítás az agyba a P-glikoprotein gátlásával // Clin. Pharmacol. Ott. - 2000. - Vol. 68.-
Schinkel A.H., Borst P. P-glikoproteinek által közvetített multidrog rezisztencia // Semin. Cancer biol. - 1991. - 1. évf. 2. - P. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. Az egerek vér-agy gátjában lévő P-glikoprotein befolyásolja számos ásó agyi penetrációját és farmakológiai aktivitását // J. Clin. Invest. - 1996. - 1. évf. 97. - P. 2517-2524.
Magok A.E. Placenta transzfer // Méhen belüli fejlődés / Szerk. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea és Febiger, 1968. - P. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Tápanyagszállítási útvonalak a placenta hámján keresztül // Annu. Fordulat. Nutr. - 1992. - 1. évf. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Gyógyszerátvitel és anyagcsere az emberi placenta által // Clin. Farmakokinet. - 2004. - 20. évf. 43.-? 8.-P. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. A gyógyszerek transzporter által közvetített áthatolása
a vér-agy gát // J. Pharm. sci. - 2000. - Vol. 89.-? 11. - P. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. A metotrexát transzport és gyógyszerkölcsönhatásainak jellemzése humán szerves anion transzporterekkel //
J Pharmacol. Exp. Ott. - 2002. - 20. évf. 302.-P. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. A multidrog rezisztencia géntermékének sejtes lokalizációja normál emberi szövetekben // Proc. Natl Acad. sci. USA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. A transzporter P-glikoprotein szerepe a központilag ható gyógyszerek diszpozíciójában és hatásaiban, valamint a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében // Eur. Boltív. Psychiatry Clin. neurosci. - 2006, aug. -
Vol. 256.-? 5. - P. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Az alfa-tumor nekrózis faktor fokozza a vér-agy gát permeabilitását szepszis során // J. Med. mikrobiol. - 2001. - 20. évf. ötven. - ? 9. - P. 812-821.
Tsuji A. A vér-agy gát és a gyógyszer bejuttatása a központi idegrendszerbe // -
Tunkela A., Scheld W.M. A bakteriális meningitis patogenezise és patofiziológiája // Ann. Fordulat. Med. - 1993. - 1. évf. 44. - P. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. A valproinsav felvételi mechanizmusa humán placenta choriocarcinoma sejtvonalban (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - 20. évf. 417. - P. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. A valproinsav hordozó által közvetített transzportja a BeWo sejtekben, egy humán trofoblaszt sejtvonalban // Int. J Pharm. - 2000. - Vol. 195. - P. 115-124.
Ward R.M. A magzat gyógyszeres terápiája // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - P. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. A sclerosis multiplex immunológiája // Clin. neurosci. - 1994. - 1. évf. 2. - P. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. A szerves kationtranszporter 2 (OCT2), egy szerves kation/karnitin transzporter funkcionális jellemzői és szöveti eloszlási mintázata // J. Pharmacol. Exp. Ott. - 1999. - 1. évf. 290.-
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Különféle multi-drug rezisztenciával asszociált fehérje (MRP) homológok expressziója az agy mikroerek endotéliumában
