Triszómia a 19. kromoszómapáron. Kromoszóma-rendellenességek gyermekeknél

A kromoszómák DNS-molekulát tartalmazó magstruktúrák, amelyeket genetikai információ tárolására és továbbítására terveztek. Az emberi szomatikus sejtekben minden ilyen struktúrát két másolat képvisel. A triszómia a genetikai patológia egyik fajtája, amelyben kettő helyett három homológ kromoszóma van jelen a sejtekben. Az ilyen jogsértés a megtermékenyítés során fordul elő, és a magzat halálához vagy súlyos örökletes szindrómák kialakulásához vezet. Mivel ma még nincsenek hatékony módszerek az ilyen betegségek gyógyítására, rendkívül fontos szerepet kap a prenatális diagnózis.

A 23 kromoszómapárból 22 azonos mindkét nemben, ezeket autoszómáknak nevezzük. A 23. párt a nemi kromoszómák képviselik, és különbözik a férfiaknál (XY) és a nőknél (XX). A leggyakoribb autoszomális rendellenesség a 21-es, 13-as és 18-as triszómia. A fennmaradó patológiák nem életképesek, és a terhesség korai szakaszában spontán abortuszhoz vezetnek.

Az okok

• A legtöbb esetben a triszómiák véletlenül fordulnak elő a kromoszómák eltérésének megsértése miatt a sejtosztódás folyamatában a szülők csírasejtjeinek kialakulása során (az esetek 85% -a a tojáshoz, 15% -a pedig a spermiumokhoz kapcsolódik) . A meiózis (anafázis) egyik szakaszában mindkét kromoszóma szétválás helyett ugyanarra a pólusra megy. Ennek eredményeként egy csírasejt képződik, amely diploid kromoszómakészletet tartalmaz. Egy ilyen anomália az aneuploidia teljes formáinak kialakulásához vezet, vagyis a test minden sejtje abnormális kariotípussal rendelkezik.
• A triszómia második oka a megtermékenyítés után, az embriogenezis korai szakaszában fellépő mutáció. Ebben az esetben a sejtek csak egy részénél lesz rendellenes kromoszómakészlet. Ezt az állapotot mozaikizmusnak nevezik, és kedvezőbb, mint a teljes triszómia szindróma. Ezt a patológiát nehéz diagnosztizálni, különösen a prenatális diagnózis keretében.

A triszómiák kialakulása véletlenszerű jellegű, és gyengén kapcsolódik a környezeti tényezőkhöz, az emberi egészség állapotához.

Mik azok a triszómiák?

1. A 21. kromoszóma triszómiás szindróma. A 21-es triszómiát Down-szindrómának nevezik. Különböző patológiák kombinációjában nyilvánul meg, amelyek közül a fő az intellektuális fejlődés megsértése, a szív- és érrendszeri és az emésztőrendszer rendellenességei, valamint a sajátos megjelenés.
   A modern orvostudomány és pedagógia lehetőségei lehetővé teszik, hogy az ilyen emberek beilleszkedjenek a társadalomba és aktív életmódot folytassanak. Ugyanakkor az átlagos várható élettartamuk körülbelül 60 év.
2. A 18. kromoszóma triszómiája. A 18. kromoszómán kialakuló triszómiás szindrómát Edwards-szindrómának nevezik. Ez súlyos patológia, a legtöbb esetben koraszüléshez vagy spontán abortuszhoz vezet. Még ha koraszülött is születik, a várható élettartam ritkán haladja meg az egy évet.
3. Klinikailag a központi idegrendszer, a csontváz és a belső szervek malformációiban nyilvánul meg. Ezeknél a gyerekeknél súlyos mentális retardációt, mikrokefáliát, ajakhasadékot, szájpadhasadékot és sok más rendellenességet diagnosztizálnak.
4. Patau szindróma. A Patau-szindrómát a 13. kromoszóma triszómiája okozza. Klinikailag mikrokefáliával, a központi idegrendszer fejlődésének károsodásával, súlyos mentális retardációval, szívhibákkal, vaszkuláris transzpozícióval és a belső szervek többszörös fejlődési rendellenességeivel nyilvánul meg. A várható élettartam a szindróma formájától függ. Átlagosan nem haladja meg az egy évet, bár az ilyen gyermekek 2-3%-a él tíz éves kort.
5. A nemi kromoszómák triszómiája. A nemi kromoszómák triszómiájának szindrómái enyhébb megnyilvánulásúak, életveszély és fogyatékossági rendellenességek nélkül. Az ilyen betegeknél rendszerint károsodik a reproduktív funkció, és különböző mértékű intellektuális hiányosságok is diagnosztizálhatók. Ebben a tekintetben problémáik lehetnek a viselkedéssel és a szocializációval.

Diagnosztika

A mai napig nincs módszer a kromoszómabetegségek gyógyítására. Az ilyen betegek segítsége tüneti kezelésből és a lehető legnagyobb fejlődésük feltételeinek megteremtéséből áll. Ezzel kapcsolatban felmerül a kérdés a genetikai patológiák korai (prenatális) diagnosztizálásának módszereivel, hogy a szülők mérlegelhessék az ilyen gyermek rehabilitációjának lehetőségeit, és dönthessenek a sorsáról.

Általánosságban elmondható, hogy a prenatális diagnózis módszerei invazív és nem invazív módszerekre oszthatók. A nem invazív módszerek a következők:

• biokémiai markerek meghatározása;
• DNS-kutatás.

Az invazív diagnosztikai módszerek (amniocentézis, chorionbolholy-biopszia) lehetővé teszik a magzat genetikai anyagának tanulmányozását és végül a diagnózis meghatározását. Az ilyen kutatási módszerek bizonyos kockázatokkal járnak, ezért csak indikációk szerint írják elő őket.

Néhány évvel ezelőtt a magzati sejtek kariotípusának vizsgálata volt az egyetlen módszer a kromoszóma-rendellenességek kimutatására. Ma már kíméletesebb, de nem kevésbé megbízható diagnosztikai módszerek is léteznek, amelyek az anya vérében szabadon keringő magzati DNS vizsgálatán alapulnak. Ez egy non-invazív prenatális DNS-teszt - NIPT. Nagy érzékenység és specifitás jellemzi, lehetővé teszi a patológia jelenlétének meghatározását az esetek 99,9% -ában. Azon alapul, hogy csúcstechnológiás molekuláris genetikai módszereket alkalmaznak a magzati DNS izolálására az anya véréből, és megvizsgálják a különböző mutációk jelenlétét. A teszt teljesen biztonságos - elegendő, ha a páciens vénából vért ad.

A NIPT előnyei a "Genomed" orvosi genetikai központban:

• sokoldalúság. A teszt a betegek széles körére alkalmas, beleértve a béranyákat, a többes terhességet és a petesejt-donor terhességet;
• elérhetőség. Orosz tesztrendszereket használnak. Ez lehetővé teszi a költségek csökkentését anélkül, hogy elveszítené a tanulmány minőségét. Az analógokhoz képest viszonylag alacsony ár lehetővé teszi az ügyfelek széles körének tanulmányozását;
• megbízhatóság - tesztjeink eredményeit klinikai vizsgálatok igazolják, és az esetek 99,9%-ában képesek genetikai rendellenességek kimutatására;
• az elemzés sebessége - a feltételek 7-10 nap. Ez lerövidíti a várakozási időt, megtakarítja a szülők érzelmi erőforrásait, és több idejük marad a terhességi döntés meghozatalára.

A jelenleg gyógyíthatatlan kromoszóma-rendellenességek időben történő diagnosztizálásának fontosságát aligha lehet túlbecsülni. A szülőknek teljes körű tájékoztatást kell kapniuk az ilyen gyermekek fejlődési kilátásairól, rehabilitációjuk, társadalomba való beilleszkedésük lehetőségeiről, és ezen adatok alapján döntsenek a szülésről vagy a terhesség megszakításáról. A NIPT teszt lehetővé teszi, hogy a lehető legrövidebb időn belül, nagy diagnosztikai pontossággal megszerezze a szükséges adatokat az anya és a születendő gyermek egészségének kockázata nélkül.

Klinikánk a gyakori triszómiás szindrómák diagnosztizálásán túl egyéb genetikai patológiák diagnosztikáját is kínálja:

• autoszomális recesszív - fenilketonuria, cisztás fibrózis, heterokromatózis stb.;
• mikrodeléciók - Smith-Magenis szindróma, Wolf-Hirshhorn szindróma, deléció 22q, 1p36;
• aneuploidia a nemi kromoszómákra - Turner, Klinefelter, Jacobs szindróma, triploid X szindróma.

A szükséges panel kiválasztása genetikussal folytatott konzultációt követően történik.

A modern orvosgenetika egyik legsürgetőbb problémája az örökletes betegségek etiológiájának és patogenezisének meghatározása. A citogenetikai és molekuláris vizsgálatok rendkívül informatívak és értékesek e probléma megoldásában, mivel a kromoszóma-rendellenességek 4-34%-os gyakorisággal fordulnak elő különféle örökletes szindrómákban.

A kromoszómális tAU-szindrómák a kóros állapotok nagy csoportja, amelyek az emberi kromoszómák számának és/vagy szerkezetének anomáliájából erednek. A kromoszóma-rendellenességek klinikai megnyilvánulásai születésüktől kezdve megfigyelhetők, és nem progresszív lefolyásúak, ezért helyesebb ezeket az állapotokat szindrómának nevezni, nem pedig betegségeknek.

A kromoszómális szindrómák gyakorisága 5-7/1000 újszülött. A kromoszómák anomáliái gyakran előfordulnak, mind a nemi, mind a szomatikus sejtekben.

A cikk a tAU triszómia kromoszómák numerikus mutációi által okozott örökletes szindrómákkal foglalkozik (triszómia 21 tAU Down-szindróma, triszómia 18 tAU Edwards szindróma, triszómia 13 tAU Patau szindróma, triszómia 8 tAU Varkani szindróma, triszómia X 947, XXX).

A munka célja: a triszómiák citogenetikai és klinikai megnyilvánulásainak, lehetséges kockázatainak és diagnosztikai módszereinek tanulmányozása.

okozza a triszómia manifesztációját

1. FEJEZET NUMERIKUS KROMOSZOMÁLIS MUTÁCIÓK

Aneuploidia (egyéb görög ἀν- tAF negatív előtag + εὖ tAF teljesen + πλόος tAF kísérlet + εἶδος tAF nézet) A tAF egy örökletes változás, amelyben a sejtekben lévő kromoszómák száma nem többszöröse a főkészletnek. Kifejeződhet például további kromoszóma jelenlétében (n + 1, 2n + 1 stb.), vagy bármely kromoszóma hiányában (n tAF 1, 2n tAF 1 stb.). Aneuploidia akkor fordulhat elő, ha a meiózis I. anafázisában egy vagy több pár homológ kromoszómája nem oszlik szét.

Ebben az esetben a pár mindkét tagja a sejt ugyanarra a pólusára kerül, majd a meiózis olyan ivarsejtek kialakulásához vezet, amelyek egy vagy több kromoszómát tartalmaznak a normálisnál többet vagy kevesebbet. Ezt a jelenséget nondisjunction néven ismerik.

Amikor egy hiányzó vagy extra kromoszómával rendelkező ivarsejt összeolvad egy normál haploid ivarsejttel, páratlan számú kromoszómával zigóta képződik: egy ilyen zigótában két homológ helyett lehet három vagy csak egy.

Az a zigóta, amelyben az autoszómák száma kevesebb, mint a normál diploid, általában nem fejlődik ki, de néha képesek kifejlődni extra kromoszómákkal rendelkező zigóták. Az ilyen zigótákból azonban a legtöbb esetben kifejezett anomáliákkal rendelkező egyedek fejlődnek ki.

Az aneuploidia formái:

Monoszómia A tAF csak egy homológ kromoszómapár jelenléte. Az emberi monoszómiára példa a Turner-szindróma, amely csak egy nemi (X) kromoszóma jelenlétében fejeződik ki. Az ilyen személy genotípusa X0, a tAF neme nő. Az ilyen nők nem rendelkeznek a szokásos másodlagos szexuális jellemzőkkel, alacsony termetűek és szoros mellbimbók. Nyugat-Európa lakossága körében az előfordulás 0,03%.

Bármely kromoszóma kiterjedt deléciója esetén néha részleges monoszómiáról beszélünk, például a macska kiáltásának szindrómájáról.

Triszómia A tAF-triszómia egy extra kromoszóma megjelenése a kariotípusban. A triszómia legismertebb példája a Down-kór, amelyet gyakran 21-es triszómiának neveznek. A 13-as triszómia Patau-szindrómát, a 18-as triszómia pedig tAF Edwards-szindrómát eredményez. Mindezek a tAF-triszómiák autoszomálisak. Más autoszomális triszómiák nem életképesek, méhen belül meghalnak, és nyilvánvalóan spontán vetélések formájában elvesznek. Az extra nemi kromoszómákkal rendelkező egyének életképesek. Ezenkívül a további X vagy Y kromoszómák klinikai megnyilvánulásai meglehetősen csekélyek lehetnek.

Az autoszóma nondisjunction egyéb esetei:

16-os triszómia vetélés

Triszómia 9 Triszómia 8 (Varkani-szindróma).

A nemi kromoszómák nem diszjunkciójának esetei:

XXX (fenotipikus jellemzők nélküli nők, 75%-uk különböző fokú mentális retardáció, alalia. Gyakran a petefészek tüszők elégtelen fejlődése, korai meddőség és korai menopauza (endokrinológus felügyelete szükséges). A XXX hordozói termékenyek, bár fennáll a spontán vetélés és Az utódok kromoszóma-rendellenességei az átlagoshoz képest enyhén emelkedtek, a manifesztáció gyakorisága 1:700)

XXY, Klinefelter-szindróma (néhány másodlagos női nemi jellemzővel rendelkező férfiak; terméketlenek; a herék gyengén fejlettek; kevés az arcszőrzet; néha emlőmirigyek fejlődtek; általában alacsony szellemi retardáció)

XYY: magas, különböző szellemi fejlettségű férfiak.

tetraszómia és pentaszómia

A tetraszómia (a diploid halmazban egy pár helyett 4 homológ kromoszóma) és a pentaszómia (2 helyett 5) rendkívül ritka. Az emberekben előforduló tetraszómiára és pentaszómiára példák az XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY és XXYYY kariotípusok. Általános szabály, hogy az "extra" kromoszómák számának növekedésével a klinikai tünetek súlyossága és súlyossága nő.

A különböző típusú kromoszóma-átrendeződések klinikai tüneteinek természetét és súlyosságát a genetikai egyensúly megsértésének mértéke és ennek eredményeként az emberi szervezet homeosztázisának mértéke határozza meg. A kromoszómális szindrómák klinikai megnyilvánulásainak csak néhány általános mintázata figyelhető meg.

A kromoszómaanyag hiánya kifejezettebb klinikai megnyilvánulásokhoz vezet, mint annak feleslege. A kromoszómák bizonyos régióiban a részleges monoszómiák (deléciók) súlyosabb klinikai megnyilvánulásokkal járnak, mint a részleges triszómiák (duplikációk), ami a sejtnövekedéshez és -differenciálódáshoz szükséges számos gén elvesztésének köszönhető. Ebben az esetben a kromoszómák szerkezeti és mennyiségi átrendeződése, amelyben a korai embriogenezisben expresszálódó gének lokalizálódnak, gyakran letálisnak bizonyulnak, és abortuszokban és halvaszülöttekben fordulnak elő. Az autoszómák teljes monoszómiája, valamint az 1-es, 5-ös, 6-os, 11-es és 19-es kromoszómák triszómiája az embrió korai fejlődési szakaszában történő elhalásához vezet. A leggyakoribb triszómiák a 8., 13., 18. és 21. kromoszómán találhatók.

Az augoszómák rendellenességei által okozott kromoszóma-szindrómák többségét prenatális alultápláltság (a gyermek kis súlya a teljes terhesség alatt), két vagy több szerv és rendszer fejlődési rendellenességei, valamint a korai pszichomotoros fejlődés ütemének késése, oligofrénia jellemzi. és a gyermek fizikai fejlődésének csökkenése. A kromoszómapatológiás gyermekeknél gyakran észlelhető az úgynevezett dysembryogenesis stigmák vagy kisebb fejlődési rendellenességek számának növekedése. Öt vagy több ilyen stigma esetén a megbélyegzés küszöbének növekedéséről beszélnek egy személyben. A dysembriogenezis stigmái közé tartozik az első és a második lábujj közötti szandálszerű rés jelenléte, a diasztéma (az elülső metszőfogak közötti távolság növekedése), az orrhegy hasadása és mások.

A nemi kromoszómák anomáliáira az autoszomális szindrómákkal ellentétben a kifejezett intellektuális deficit jelenléte nem jellemző, egyes betegek mentális fejlődése normális vagy átlag feletti. A legtöbb nemi kromoszóma-rendellenességben szenvedő beteg meddőséget és vetélést tapasztal. Megjegyzendő, hogy a nemi kromoszómák és augoszómák rendellenességei esetén a meddőségnek és a spontán vetélésnek különböző okai vannak. Az autoszómák anomáliáinál a terhesség megszakadása gyakran a normális embrionális fejlődéssel összeegyeztethetetlen kromoszóma-átrendeződések jelenléte, vagy a kromoszómaanyag tekintetében kiegyensúlyozatlan zigóták, embriók és magzatok eliminálása miatt következik be. A nemi kromoszómák anomáliái esetén a legtöbb esetben a terhesség kialakulása és kihordása lehetetlen a spermiumok anomáliái vagy aplasia vagy súlyos hypoplasia miatt, mind a külső, mind a belső nemi szervekben. Általában a nemi kromoszóma-rendellenességek kevésbé súlyos klinikai tüneteket eredményeznek, mint az autoszomális rendellenességek.

A klinikai megnyilvánulások súlyossága a normál és abnormális sejtklónok arányától függ.

A kromoszóma-rendellenességek teljes formáit súlyosabb klinikai megnyilvánulások jellemzik, mint a mozaikosok.

Így, figyelembe véve a kromoszómális szindrómában szenvedő betegek összes klinikai, genetikai és genealógiai adatait, a gyermekek és felnőttek kariotípusának vizsgálatára vonatkozó javallatok a következők:

tAv az újszülött alacsony súlya a teljes terhesség alatt;

tAv két vagy több szerv és rendszer veleszületett fejlődési rendellenességei;

TAV két vagy több szerv és rendszer veleszületett fejlődési rendellenességei oligofréniával kombinálva;

TAV differenciálatlan oligofrénia;

tAV meddőség és szokásos vetélés;

sAv kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződés jelenlétét a probandák szüleiben vagy testvéreiben.

2. FEJEZETA TRISOMIA KLINIKAI ÉS GENETIKAI JELLEMZŐI

A kvantitatív kromoszóma-rendellenességek leggyakoribb típusa a triszómia és a tetraszómia az egyik párban. Élveszületéseknél a 8-as, 9-es, 13-as, 18-as, 21-es és 22-es autoszómák triszómiái a leggyakoribbak. Ha más augoszómákban triszómia fordul elő (különösen nagy metacentrikus és szubmetacentrikus), az embrió nem életképes, és az intrauterin fejlődés korai szakaszában elhal. Az összes augoszómában lévő monoszómiák halálos hatással is bírnak.

A triszómiáknak két ontogenetikai változata van: transzlokáció és szabályos. Az első változat ritkán működik etiológiai tényezőként, és az autoszomális triszómiák összes esetének legfeljebb 5% -át teszi ki. A kromoszóma-triszómiás szindrómák transzlokációs változatai kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződések (leggyakrabban Robertson- vagy reciprok transzlokációk és inverziók) hordozóinak utódaiban is megjelenhetnek, de de novo is.

Az autoszomális triszómiák fennmaradó 95%-át rendszeres triszómiák képviselik. A szabályos triszómiáknak két fő formája van: teljes és mozaik. Az esetek túlnyomó többségében (legfeljebb 98%-ban) teljes formák találhatók, amelyek előfordulását mind a gametikus mutációk (a kromoszóma nem diszjunkciója vagy anafázisos lemaradása egyetlen ivarsejt meiotikus osztódása során), mind a gaméta jelenléte okozhatja. kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződések a szülők összes sejtjében.

Ritka esetekben a kvantitatív kromoszóma-átrendeződések olyan szülőktől származnak, akiknél a triszómia teljes formája van (például az X vagy a 21 kromoszómán).

A triszómia mozaikformái az esetek mintegy 2%-át teszik ki, és a normál és triszómiás sejtklónok eltérő aránya jellemzi őket, ami meghatározza a klinikai megnyilvánulások változékonyságát.

Bemutatjuk az emberi autoszómák teljes triszómiájának három leggyakoribb változatának fő klinikai és citogenetikai jellemzőit.

A triszómia általában a homológ kromoszómák divergenciájának megsértése miatt következik be az I. meiózis anafázisában. Ennek eredményeként mindkét homológ kromoszóma egy leánysejtbe kerül, és a bivalens kromoszómák egyike sem kerül a második leánysejtbe (ilyen sejtbe). nuliszomálisnak nevezik). Alkalmanként azonban a triszómia a II. meiózisban a testvérkromatid szegregáció hibájának az eredménye. Ebben az esetben két teljesen egyforma kromoszóma esik egy ivarsejtbe, amelyet ha normális spermiumok megtermékenyítenek, triszómiás zigótát adnak. Ezt a fajta kromoszómamutációt, amely triszómiához vezet, kromoszóma-nem diszjunkciónak nevezik. Az I. és II. meiózisban a károsodott kromoszóma szegregáció kimenetelében mutatkozó különbségeket az ábra szemlélteti. 1. Autoszomális triszómiák a kromoszómák nem diszjunkciója miatt fordulnak elő, ami főként az oogenezisben figyelhető meg, de a spermatogenezisben is előfordulhat autoszómák nem diszjunkciója. A kromoszómák szétválasztása a megtermékenyített petesejt hasadásának korai szakaszában is előfordulhat. Ebben az esetben egy mutáns sejtek klónja van jelen a szervezetben, amely a szervek és szövetek kisebb-nagyobb részét képes megragadni, és olykor a közönséges triszómiánál megfigyeltekhez hasonló klinikai megnyilvánulásokat mutat.

A kromoszómák szétválasztásának okai továbbra is tisztázatlanok. A kromoszómák (különösen a 21-es kromoszóma) nem-diszjunkciója és az anya életkora közötti kapcsolat közismert tényének még mindig nincs egyértelmű értelmezése. Egyes kutatók úgy vélik, hogy ennek oka lehet a kromoszómák konjugációja és a chiasma kialakulása közötti jelentős időintervallum, amely a női magzatban fordul elő, i.e. meglehetősen korán, és a fogamzóképes korú nőknél megfigyelhető kromoszóma szegregációval diakinézisben. A petesejtek öregedésének következménye lehet az orsóképződés károsodása és a meiosis I. kiteljesedési mechanizmusok egyéb rendellenességei, valamint felmerül egy változat a meiosis I-ben a chiasma képződés hiányáról is a nőstény magzatokban, amelyek szükségesek a későbbi normális kromoszóma szegregációhoz.

Nem diszjunkció meiózisban I Nem diszjunkció meiózisban II

Rizs. 1. Meiotikus nondisjunkció

3. FEJEZET

3.1 A Down-szindróma citogenetikai jellemzői

A 21-es triszómia vagy Down-szindróma a triszómiák közül a leggyakoribb, és általában az egyik leggyakoribb örökletes betegség. A Down-szindróma citogenetikai természetét J. Lejeune állapította meg 1959-ben. A szindróma átlagosan 1/700 élveszületéssel fordul elő, de a szindróma gyakorisága az anyák életkorától függ, és növekedésével növekszik. A 45 évnél idősebb nőknél a Down-szindrómás betegek születési gyakorisága eléri a 4% -ot.

A Down-szindróma citogenetikai okai a reguláris triszómia tAF 95%, a 21-es kromoszóma transzlokációja más kromoszómákba tAF 3%, a mozaikizmus tAF 2%. Molekuláris genetikai vizsgálatok feltárták a 21-es kromoszóma kritikus régióját, amely a Down-szindróma fő klinikai megnyilvánulásaiért felelős, a tAF 21q22-t.

A Down-szindrómát Robertson-transzlokáció is okozhatja. Ha a 21-es és 14-es kromoszómák érintettek, ami nem ritka, az eredmény 21-es triszómiával járó zigóta lehet, ami Down-kóros babát eredményez. A 21-es kromoszómát érintő Robertson-transzlokációk esetében a gyermekvállalás kockázata 13%, ha az anya a transzlokáció hordozója, és 3%, ha az apa a tAF hordozója. Mindig szem előtt kell tartani a Down-kóros gyermek születésének lehetőségét Robertson-transzlokációban szenvedő szülőknél, amelyekben a 2. kromoszóma / részt vesz, mivel a beteg gyermek újjászületésének kockázata eltérő a rendszeres 21-es triszómiával. a kromoszómák szétválasztásának hiánya és a hordozóhoz kapcsolódó 21-es triszómia az egyik szülő Robertson-transzlokációja miatt. Abban az esetben, ha a Robertson-transzlokáció a 21. kromoszóma hosszú karjainak fúziójának eredménye, az összes ivarsejt kiegyensúlyozatlan lesz: 50%-ának két 21. kromoszómája lesz, 50%-ának pedig nulla a 21. kromoszómán. Egy olyan családban, amelyben egy ha a szülők egy ilyen transzlokáció hordozója, minden gyermek Down-kórban szenved.

A rendszeres 21-es triszómia kiújulásának kockázata körülbelül 1:100, és az anya életkorától függ. Családi transzlokáció esetén a kockázati arány 1-3%, ha az apa a transzlokáció hordozója, és 10-15%, ha az anya a transzlokáció hordozója. Mint már említettük, a 21q21q transzlokáció ritka esetekben a kiújulás kockázata 100%.

Rizs. 2 Egy Down-szindrómás férfi kariotípusának sematikus ábrázolása. A G21 kromoszómák szétválasztása az egyik ivarsejtben triszómiához vezetett ezen a kromoszómán

Így a Down-szindróma citogenetikai változatai változatosak. Azonban a legtöbb (94mAF95%) egyszerű, teljes 21-es triszómia esete, amely a meiózis során bekövetkező kromoszómák szétválasztásának eredménye. Ugyanakkor a betegség ezen gametikus formáihoz a nondisjunction anyai hozzájárulása 80%, az apai tAF pedig csak 20%. Ennek az eltérésnek az okai nem tisztázottak, a Down-szindrómás gyermekek kis hányada (kb. 2%) mozaikformájú (47+21/46). A Down-szindrómás betegek hozzávetőleg 3mAF4%-a rendelkezik a griszómia transzlokációs formájával az akroientricák közötti Robertson-transzlokáció típusától függően (D/21 és G/21). A transzlokációs formák közel 50%-a a hordozó szülőktől öröklődik, és a tAF transzlokációk 50%-a de novo.

A fiúk és lányok aránya a Down-szindrómás újszülöttek között 1:1.

3.2 A Down-szindróma klinikai megnyilvánulásai

A Down-szindróma, a 21-es triszómia, a tAF a legtöbbet tanulmányozott kromoszómabetegség. A Down-szindróma gyakorisága újszülötteknél 1:700-AF1:800, nincs időbeli, etnikai vagy földrajzi különbség az azonos korú szülők között. A Down-szindrómás gyermekek születési gyakorisága az anya életkorától és kisebb mértékben az apa életkorától függ (3. ábra).

Az életkor előrehaladtával jelentősen nő a Down-szindrómás gyermekek születésének valószínűsége. Tehát 45 évesen ez körülbelül 3%. A Down-szindrómás gyermekek nagy gyakorisága (körülbelül 2%) a korán (18 éves korig) szülõ nõknél figyelhetõ meg. Ezért a Down-szindrómás gyermekek születési arányának populációs összehasonlításakor figyelembe kell venni a szülõk életkor szerinti megoszlását (a 30–35 év után szülõk arányát az összes szülõ között). Ez az eloszlás időnként 2–3 év alatt megváltozik ugyanazon népesség esetében (például amikor az ország gazdasági helyzete meredeken változik). A 35 év után szült nők számának kétszeres csökkenése miatt az elmúlt 15 évben Fehéroroszországban és Oroszországban 17-20%-kal csökkent a Down-szindrómás gyermekek száma. A gyakoriság növekedése az anyák életkorának növekedésével ismert, ugyanakkor meg kell érteni, hogy a legtöbb Down-szindrómás gyermek 30 év alatti anyától születik. Ez annak köszönhető, hogy ebben a korcsoportban magasabb a terhességek száma, mint az idősebb csoportban.

Rizs. 3 Down-szindrómás gyermekek születési gyakoriságának függősége az anya életkorától

A szakirodalom egyes országokban (városokban, tartományokban) bizonyos időközönként leírja a Down-szindrómás gyermekek születésének Vluchkovnostját.

Ezek az esetek inkább a kromoszómák spontán nem-diszjunkciójának sztochasztikus ingadozásával magyarázhatók, mint a feltételezett etiológiai tényezők (vírusfertőzés, alacsony dózisú sugárzás, klorofosz) hatására.

A Down-szindróma klinikai tünetei sokrétűek: ezek a veleszületett fejlődési rendellenességek, az idegrendszer születés utáni fejlődésének zavarai és másodlagos immunhiány stb.

A Down-szindrómás gyermekek időre születnek, de közepesen súlyos prenatális hypoplasiával (8 mAF10%-kal az átlag alatt). A Down-szindróma számos tünete már születéskor észrevehető, és később még hangsúlyosabbá válik. Szakképzett gyermekorvos legalább egy szülészeti kórházban helyesen diagnosztizálja a Down-szindrómát

Rizs. 4 Különböző életkorú gyermekek Down-szindróma jellegzetes jegyeivel (brachycephalia, kerek arc makroglossia és nyitott szájú epicanthus, hypertelorizmus, széles orrnyereg, strabismus)

Az esetek 90%-a. A craniofacialis diszmorfiákból megfigyelhető a szem mongoloid bemetszése (ezért a Down-szindrómát sokáig mongoloidizmusnak nevezték), kerek, lapított arc, lapos orrhát, epicanthus, nagy (általában kiálló) nyelv, brachycephaly és deformált fülcsontok (4. ábra).

A három ábrán különböző életkorú gyermekek fényképei láthatók, és mindegyik rendelkezik a diszembriogenezis jellegzetes vonásaival, jeleivel.

Az izom hipotenzió az ízületek lazulásával kombinálva jellemző (5. ábra). Gyakran vannak veleszületett szívbetegségek, klinodaktilia, jellemző változások a dermatoglifikában (négyujj, vagy VlobezyanyaV, redő a TAF tenyerén 5.6. ábra, a kisujjon három helyett két bőrredő, a triradius magas helyzete stb.). Az emésztőrendszeri rendellenességek ritkák. Az esetek 100%-ában bármely tünet gyakoriságát, kivéve az alacsony termetet, nem jegyezték fel. táblázatban. 5.2 és 5.3 mutatja a Down-szindróma külső jeleinek gyakoriságát és a belső szervek fő veleszületett rendellenességeit.

A Down-szindróma diagnózisa több tünet kombinációjának gyakoriságán alapul (1. és 2. táblázat). A diagnózis felállításához az alábbi 10 tünet a legfontosabb, amelyek közül a 4mAF5 jelenléte megbízhatóan Down-szindrómára utal: 1) az arcprofil ellaposodása (90%); 2) nincs szívóreflex (85%); 3) izom-hipotenzió (80%); 4) Mongoloid szemmetszet (80%); 5) felesleges bőr a nyakon (80%); 6) laza ízületek (80%); 7) diszpláziás medence (70%); 8) diszpláziás (deformált) fülkagylók (40%); 9) a kisujj klinodaktiliája (60%); 10) négyujjas flexiós hajtás (keresztvonal) a tenyéren (40%). A diagnózis szempontjából nagy jelentősége van a gyermek testi és szellemi fejlődésének dinamikájának. Down-szindróma esetén mindkettő késik. A felnőtt betegek magassága 20 cm-rel az átlag alatt van. A mentális retardáció eléri az imbecilitást, ha nem alkalmaznak speciális oktatási módszereket. A Down-szindrómás gyerekek szeretetteljesek, figyelmesek, engedelmesek, türelmesek a tanulásban. A különböző gyermekek IQ-ja (10) nagyon változó (25 és 75 között). A Down-szindrómás gyermekek reakciója a környezeti tényezőkre gyakran patológiás a gyenge sejtes és humorális immunitás, a csökkent DNS-javítás, az emésztőenzimek elégtelen termelése és az összes rendszer korlátozott kompenzációs képessége miatt. Emiatt a Down-szindrómás gyermekek gyakran tüdőgyulladásban szenvednek, és nehezen tolerálják a gyermekkori fertőzéseket. Testtömeghiányuk van, avitaminózist fejeznek ki.

asztal 1. A Down-szindróma leggyakoribb külső jelei (G.I. Lazyuk szerint, kiegészítéssel)

Vice i.sh jel	Gyakoriság, az összes betegszám %-a
Agykoponya és arc	98,3
brachycephaly	81,1
A palpebralis repedések mongoloid szakasza	79,8
epikant	51,4
Lapos orrnyereg	65,9
keskeny szájpadlás	58,8
Nagy kiálló nyelv	9
Deformált fülek	43,2
Mozgásszervi. rendszer, végtagok	100,0
alacsony termetű	100,0
Mellkasi deformitás	26,9
Rövid és széles ecsetek	64,4
A kisujj klinodaktiliája	56,3
Az ötödik ujj lerövidített középső falanxja egy hajlítási hajtással	?
Négyujjas ránc a tenyéren	40,0
szandál rés	?
Szemek	72,1
Brushfield foltok	68,4
Szürkehályog	32,2
Strabismus	9

2. táblázat. A belső szervek fő veleszületett rendellenességei Down-szindrómában (G. I. Lazyuk szerint kiegészítésekkel)

Érintett rendszer és satu	Gyakoriság % a betegek teljes számához viszonyítva
A szív- és érrendszer	53,2
Kamrai septum defektus	31,4
Pitvari septum defektus	24,3
Nyitott atrioventrikuláris csatorna	9
A nagy erek anomáliái	23,1
Emésztőszervek	15,3
A duodenum atresia vagy szűkülete	6,6
Nyelőcső atresia	0,9
A végbél és a végbélnyílás atréziája	1,1
Megacolon	1,1
Húgyúti rendszer (vese hypoplasia, hydroureter, hydronephrosis)	5,9

A belső szervek veleszületett fejlődési rendellenességei, a Down-szindrómás gyermekek csökkent alkalmazkodóképessége gyakran halálhoz vezet az első 5 évben.

A megváltozott immunitás és a javítórendszerek elégtelensége (sérült DNS esetén) a leukémiák következménye, amelyek gyakran Down-szindrómás betegeknél fordulnak elő.

A differenciáldiagnózist veleszületett hipotireózissal, a kromoszóma-rendellenességek egyéb formáival végzik. A gyermekek citogenetikai vizsgálata mind a Down-kór gyanúja, mind a klinikailag megállapított diagnózis esetén javallott, mivel a páciens citogenetikai jellemzői szükségesek a szülők és rokonaik jövőbeli gyermekeinek egészségi állapotának előrejelzéséhez.

A Down-szindróma etikai kérdései sokrétűek. A Down-szindrómás és más kromoszóma-szindrómában szenvedő gyermekvállalás fokozott kockázata ellenére az orvosnak kerülnie kell az idősebb korosztályba tartozó nők terhesség-tervezésére vonatkozó közvetlen ajánlásokat, mivel az életkori kockázat továbbra is meglehetősen alacsony, különös tekintettel a prenatális diagnózis lehetőségeire.

A betegek elégedetlenségét gyakran az okozza, hogy egy gyermek Down-szindrómáról számol be. A Down-szindróma fenotípusos jellemzők alapján történő diagnózisa általában közvetlenül a szülés után felállítható. Az az orvos, aki megpróbálja megtagadni a diagnózis felállítását a kariotípus vizsgálata előtt, elveszítheti a gyermek hozzátartozóinak tiszteletét. Fontos, hogy a szülés után a lehető leghamarabb közölje szüleivel legalább a gyanúját. Nem praktikus a Down-szindrómás gyermek szüleinek teljes körű tájékoztatása közvetlenül a szülés után. Elegendő információt kell adni azonnali kérdéseik megválaszolásához, és folytatni kell őket egészen addig a napig, amikor egy részletesebb megbeszélés lehetővé válik. Az azonnali tájékoztatásnak tartalmaznia kell a szindróma etiológiájának magyarázatát a házastársak vádaskodásának elkerülése érdekében, valamint a gyermek egészségi állapotának teljes körű felméréséhez szükséges vizsgálatok és eljárások leírását.

A diagnózis teljes körű megbeszélésére azonnal sor kerül, amint a szülők legalább részben felépültek a szülés okozta stresszből, általában 1 napon belül. Ekkorra már van egy sor kérdésük, amire pontosan és határozottan kell válaszolni. Mindkét szülő meghívást kap erre a találkozóra. Ebben az időszakban még túl korai a szülőket a betegséggel kapcsolatos minden információval terhelni, mivel ezeknek az új és összetett fogalmaknak időbe telik, amíg beépülnek.

Ne próbálj jósolni. Hiába próbálunk pontosan megjósolni bármely gyermek jövőjét. Az olyan ősi mítoszok, mint „legalább mindig szeretni fogja és élvezni fogja a zenét”, megbocsáthatatlanok. Fontos megjegyezni, hogy minden gyermek képességei egyénileg fejlődnek.

A Down-szindrómás gyermekek orvosi ellátása sokrétű és nem specifikus. A veleszületett szívhibák azonnal megszűnnek. Az általános erősítő kezelést folyamatosan végezzük. Az ételnek teljesnek kell lennie. A beteg gyermek körültekintő gondozása, a káros környezeti tényezők (megfázás, fertőzések) elleni védekezés szükséges. Sok 21-es triszómiás beteg ma már képes önálló életvitelre, egyszerű szakmák elsajátítására, családok létrehozására.

3. FEJEZET EDWARDS-SZINDRÓMA TAU TRISOMY 18

A citogenetikai vizsgálat általában rendszeres 18-as triszómiát tár fel. A Down-szindrómához hasonlóan a 18-as triszómia gyakorisága és az anyai életkor között is összefüggés van. A legtöbb esetben az extra kromoszóma anyai eredetű. A 18-as triszómia körülbelül 10%-a mozaikosság vagy kiegyensúlyozatlan átrendeződések, gyakrabban Robertson-transzlokációk következménye.

Rizs. 7 Kariotípus triszómia 18

Nincsenek klinikai különbségek a triszómia citogenetikailag eltérő formái között.

Az Edwards-szindróma előfordulási gyakorisága 1:5000 mAF1:7000 újszülöttnél. A fiúk és a lányok aránya 1:3. A beteg lányok túlsúlyának okai máig tisztázatlanok.

Edwards-szindróma esetén a prenatális fejlődés kifejezett késése a terhesség teljes időtartama alatt (természetes szülés). ábrán. A 8-9. ábrákon bemutatjuk az Edwards-szindrómára jellemző fejlődési rendellenességeket. Először is, ezek a koponya, a szív, a csontrendszer és a nemi szervek arcrészének többszörös veleszületett rendellenességei.

Rizs. 8 Újszülött Wah-Wah-Wah-Varis-szal. 9 Edwards-szindróma jellemzője. Edwards-szindróma Prominens nyakszirt; a Vamicrogenia ujjainak helyzete; flexor (gyermek kora 2 hónapos) kéztartás

A koponya dolichocephalic; az alsó állkapocs és a szájnyílás kicsi; a palpebrális repedések keskenyek és rövidek; a fülkagylók deformálódtak és alacsonyan helyezkednek el. További külső jelek a kezek hajlító helyzete, rendellenesen fejlett lábfej (a sarok kinyúlik, konszolidáltan megereszkedik), az első lábujj rövidebb, mint a második. A gerincsérv és az ajakhasadék ritka (az Edwards-szindróma eseteinek 5%-a).

Az Edwards-szindróma különböző tünetei az egyes betegeknél csak részben jelentkeznek. Az egyes veleszületett rendellenességek gyakoriságát a táblázat tartalmazza. 3.

3. táblázat. A fő veleszületett rendellenességek Edwards-szindrómában (G. I. Lazyuk szerint)

ÁLTALÁNOS KÉRDÉSEK

A kromoszómabetegségek az örökletes betegségek nagy csoportját alkotják, számos veleszületett rendellenességgel. Ezek kromoszómális vagy genomiális mutációkon alapulnak. Ezt a két különböző típusú mutációt a rövidség kedvéért összefoglalóan "kromoszóma-rendellenességnek" nevezik.

Legalább három kromoszómabetegség nozológiai azonosítása a veleszületett fejlődési rendellenességek klinikai tünetegyütteseként történt kromoszómális jellegük megállapítása előtt.

A leggyakoribb betegséget, a 21-es triszómiát L. Down angol gyermekorvos 1866-ban írta le klinikailag, és "Down-szindrómának" nevezték el. A jövőben a szindróma okát többször is genetikai elemzésnek vetették alá. Javaslatok születtek domináns mutációról, veleszületett fertőzésről, kromoszómális természetről.

Az X-kromoszóma monoszómia szindróma, mint a betegség különálló formájának első klinikai leírását az orosz klinikus, N.A. Shereshevsky 1925-ben, 1938-ban G. Turner is leírta ezt a szindrómát. E tudósok neve szerint az X-kromoszóma monoszómiáját Shereshevsky-Turner-szindrómának nevezik. A külföldi szakirodalomban főként a „Turner-szindróma” elnevezést használják, bár senki sem vitatja N.A. érdemét. Seresevszkij.

A férfiak nemi kromoszómarendszerének anomáliáit (XXY triszómia) mint klinikai szindrómát először G. Klinefelter írta le 1942-ben.

Ezek a betegségek az 1959-ben végzett első klinikai és citogenetikai vizsgálatok tárgyává váltak. A Down-szindróma etiológiájának megfejtésével Shereshevsky-Turner és Klinefelter új fejezetet nyitott az orvostudományban - a kromoszómabetegségeket.

A XX. század 60-as éveiben. A klinikai citogenetikai vizsgálatok széles körű elterjedésének köszönhetően a klinikai citogenetika szakterületként teljesen formát öltött. A kro-

* Dr. Biol. közreműködésével javítva és kiegészítve. Tudományok I.N. Lebegyev.

A humán patológiában előforduló moszómális és genomiális mutációk, számos veleszületett fejlődési rendellenesség szindróma kromoszómális etiológiájának megfejtése, az újszülöttek kromoszómabetegségeinek és a spontán vetélések gyakoriságának meghatározása.

A kromoszómabetegségek, mint veleszületett állapotok vizsgálatával párhuzamosan intenzív citogenetikai kutatások indultak az onkológiában, különösen a leukémiában. A kromoszómaváltozások szerepe a tumornövekedésben igen jelentősnek bizonyult.

A citogenetikai módszerek, különösen a differenciális festés és a molekuláris citogenetika javulásával új lehetőségek nyíltak meg a korábban le nem írt kromoszóma-szindrómák kimutatására, valamint a kariotípus és a fenotípus közötti kapcsolat megállapítására a kromoszómák kis változásával.

A humán kromoszómák és kromoszómabetegségek 45-50 éven át tartó intenzív kutatásának eredményeként kialakult a kromoszómapatológia doktrínája, amely nagy jelentőséggel bír a modern orvostudományban. Ez az irány az orvostudományban nemcsak a kromoszómabetegségeket, hanem a születés előtti patológiát (spontán vetélések, vetélések), valamint a szomatikus patológiát (leukémia, sugárbetegség) is magában foglalja. A leírt kromoszóma-rendellenességek száma megközelíti az 1000-et, amelyek közül több száz formája klinikailag meghatározott képpel rendelkezik, és ezeket szindrómának nevezzük. A kromoszóma-rendellenességek diagnosztizálása a különböző szakterületű orvosok (genetikus, szülész-nőgyógyász, gyermekorvos, neuropatológus, endokrinológus stb.) gyakorlatában szükséges. A fejlett országok összes multidiszciplináris modern kórháza (több mint 1000 ágy) rendelkezik citogenetikai laboratóriummal.

A kromoszómapatológia klinikai jelentősége a táblázatban bemutatott anomáliák gyakorisága alapján ítélhető meg. 5.1 és 5.2.

5.1. táblázat. A kromoszóma-rendellenességekben szenvedő újszülöttek hozzávetőleges gyakorisága

5.2. táblázat. Születési eredmények 10 000 terhességre

Amint az a táblázatokból látható, a citogenetikai szindrómák felelősek a szaporodási veszteségek nagy részéért (50% az első trimeszter spontán vetélései között), a veleszületett fejlődési rendellenességekért és a mentális fejletlenségért. Általában az élveszületések 0,7-0,8%-ában fordulnak elő kromoszóma-rendellenességek, a 35 év után szült nőknél pedig 2%-ra nő a kromoszómapatológiás gyermekvállalás valószínűsége.

ETIOLÓGIA ÉS OSZTÁLYOZÁS

A kromoszómapatológia etiológiai tényezői a kromoszómamutációk minden típusa és néhány genomi mutáció. Bár az állati és növényi világban a genomiális mutációk sokfélék, az emberekben csak 3 típusú genomi mutációt találtak: tetraploidia, triploidia és aneuploidia. Az aneuploidia összes változata közül csak az autoszómák triszómiája, a nemi kromoszómák poliszómiája (tri-, tetra- és pentaszómia), és csak az X monoszómia fordul elő monoszómiából.

Ami a kromoszómális mutációkat illeti, ezek minden típusát (deléciók, duplikációk, inverziók, transzlokációk) megtalálták emberben. Klinikai és citogenetikai szempontból törlés az egyik homológ kromoszómában a hely hiányát vagy részleges monoszómiáját jelenti ezen a helyen, és megkettőzés- túlzott vagy részleges triszómia. A molekuláris citogenetika modern módszerei lehetővé teszik a kis deléciók génszintű kimutatását.

Kölcsönös(kölcsönös) transzlokáció a benne részt vevő kromoszómák részeinek elvesztése nélkül ún kiegyensúlyozott. Az inverzióhoz hasonlóan nem vezet kóros megnyilvánulásokhoz a hordozóban. azonban

az ivarsejtek képződése során a kromoszómák számának és keresztezésének összetett mechanizmusa következtében kiegyensúlyozott transzlokációk és inverziók hordozói képződhetnek kiegyensúlyozatlan ivarsejtek, azok. részleges diszómiával vagy részleges nulliszómiával rendelkező ivarsejtek (általában mindegyik ivarsejt monoszómiás).

A két akrocentrikus kromoszóma közötti transzlokáció, rövid karjuk elvesztésével, egy meta- vagy szubmetacentrikus kromoszóma kialakulását eredményezi két akrocentrikus kromoszóma helyett. Az ilyen transzlokációkat ún Robertsonian. Formálisan hordozóik monoszómiával rendelkeznek két akrocentrikus kromoszóma rövid karján. Az ilyen hordozók azonban egészségesek, mert két akrocentrikus kromoszóma rövid karjának elvesztését ugyanazon gének munkája kompenzálja a fennmaradó 8 akrocentrikus kromoszómában. A Robertson-transzlokáció hordozói 6 típusú ivarsejteket képezhetnek (5.1. ábra), de a nulliszóma ivarsejtek monoszómiához vezetnek a zigótában lévő autoszómák esetében, és az ilyen zigóták nem fejlődnek ki.

Rizs. 5.1. Az ivarsejtek típusai a Robertson-féle transzlokáció hordozóiban 21/14: 1 - 14-es és 21-es monoszómia (normál); 2 - 14. és 21. monoszómia Robertson-transzlokációval; 3 - 14. diszómia és 21. monoszómia; 4 - 21. diszzómia, 14. monoszómia; 5 - nulliszómia 21; 6 - nulliszómia 14

Az akrocentrikus kromoszómák triszómiájának egyszerű és transzlokációs formáinak klinikai képe megegyezik.

Terminális deléciók esetén a kromoszóma mindkét karjában, gyűrű kromoszóma. Az a személy, aki az egyik szülőtől örököl egy gyűrűs kromoszómát, a kromoszóma két végén részleges monoszómiával rendelkezik.

Rizs. 5.2. X izokromoszómák a hosszú és a rövid kar mentén

Néha egy kromoszómatörés áthalad a centromeren. Mindegyik replikáció után elvágott karban két testvérkromatid található, amelyeket a centromer többi része köt össze. Az azonos kar testvérkromatidái ugyanannak a kronónak a karjaivá válnak

moszómák (5.2. ábra). A következő mitózistól kezdve ez a kromoszóma elkezd replikálódni, és a többi kromoszómakészlettel együtt független egységként továbbadódik sejtről sejtre. Az ilyen kromoszómákat ún izokromoszómák. Ugyanolyan génkészlettel rendelkeznek. Bármi is legyen az izokromoszómák képződésének mechanizmusa (még nem teljesen tisztázott), jelenlétük kromoszómapatológiát okoz, mivel ez egyrészt részleges monoszómiáról (a hiányzó karnál), másrészt részleges triszómiáról (jelenlegi karnál) jelentkezik.

A kromoszómapatológia osztályozása 3 alapelven alapul, amelyek lehetővé teszik a kromoszómapatológia formájának és változatainak pontos jellemzését az alanyban.

Az első elv az kromoszómális vagy genomiális mutáció jellemzése(triploidia, egyszerű triszómia a 21. kromoszómán, részleges monoszómia stb.) egy adott kromoszómát figyelembe véve. Ezt az elvet etiológiásnak nevezhetjük.

A kromoszómapatológia klinikai képét egyrészt a genomiális vagy kromoszómális mutáció típusa határozza meg, ill.

egyéni kromoszóma a másikon. A kromoszómapatológia nozológiai felosztása tehát etiológiai és patogenetikai elven alapul: a kromoszómapatológia minden formájára megállapítják, hogy a kóros folyamatban melyik struktúra vesz részt (kromoszóma, szegmens) és miből áll a genetikai rendellenesség (hiány vagy túlsúly). kromoszómaanyag). A kromoszómapatológia differenciálása a klinikai kép alapján nem szignifikáns, mivel a különböző kromoszóma-rendellenességeket a fejlődési rendellenességek nagy gyakorisága jellemzi.

A második elv az annak a sejttípusnak a meghatározása, amelyben a mutáció bekövetkezett(ivarsejtekben vagy zigótában). A gametikus mutációk a kromoszómabetegségek teljes formáihoz vezetnek. Az ilyen egyénekben minden sejt hordoz az ivarsejtből örökölt kromoszóma-rendellenességet.

Ha kromoszóma-rendellenesség lép fel a zigótában vagy a hasítás korai szakaszában (az ilyen mutációkat szomatikusnak nevezik, ellentétben a gametikussal), akkor egy organizmus különböző kromoszóma-összetételű sejtekkel fejlődik ki (két vagy több típus). A kromoszómabetegségek ilyen formáit ún mozaik.

A klinikai képben a teljes formákkal egybeeső mozaikformák megjelenéséhez a kóros halmazú sejtek legalább 10%-a szükséges.

A harmadik elv az annak a generációnak az azonosítása, amelyben a mutáció bekövetkezett: az egészséges szülők ivarsejtjeiben újból jelentkezett (szórványos esetek), vagy a szülőknél már volt ilyen anomália (öröklött, vagy családi formák).

O öröklött kromoszóma betegségek azt mondják, amikor a mutáció jelen van a szülő sejtjeiben, beleértve az ivarmirigyeket is. Ez lehet triszómia is. Például a Down-szindrómában és a triplo-X-ben szenvedő egyének normális és diszómiás ivarsejteket termelnek. A diszómiás ivarsejtek ezen eredete a másodlagos nondisjunktion következménye, azaz kromoszóma nem diszjunkció triszómiában szenvedő egyénben. A kromoszómabetegségek öröklött eseteinek többsége Robertson-transzlokációhoz, két (ritkán több) kromoszóma közötti kiegyensúlyozott reciprok transzlokációhoz és egészséges szülők inverziójához kapcsolódik. Klinikailag szignifikáns kromoszóma-rendellenességek ezekben az esetekben a kromoszómák meiózis során bekövetkező komplex átrendeződései (konjugáció, crossing over) kapcsán merültek fel.

Ezért a kromoszómabetegség pontos diagnózisához meg kell határozni:

Mutáció típusa;

A folyamatban részt vevő kromoszóma;

Forma (teljes vagy mozaik);

A törzskönyvben való előfordulás szórványos vagy öröklött.

Egy ilyen diagnózis csak a beteg, és néha szülei és testvérei citogenetikai vizsgálatával lehetséges.

A KROMOSzóMA-ANOMÁLIÁK HATÁSAI AZ ONTOGENEZISBEN

A kromoszóma anomáliák az egyes fajok evolúciója során kialakult általános genetikai egyensúly, a gének koordinációja és a szisztémás szabályozás megsértését okozzák. Nem meglepő, hogy a kromoszómális és genomiális mutációk kóros hatásai az ontogenezis minden szakaszában, és esetleg még az ivarsejtek szintjén is megnyilvánulnak, befolyásolva azok kialakulását (főleg férfiaknál).

Az embereket a kromoszómális és genomiális mutációk miatti reprodukciós veszteségek magas gyakorisága jellemzi a beültetés utáni fejlődés korai szakaszában. Az emberi embrionális fejlődés citogenetikájával kapcsolatos részletes információk megtalálhatók V.S. Baranova és T.V. Kuznetsova (lásd az ajánlott irodalmat) vagy I.N. cikkében. Lebedev "Az emberi embrionális fejlődés citogenetikája: történelmi vonatkozások és modern koncepció" CD-n.

A kromoszóma-rendellenességek elsődleges hatásainak vizsgálata az 1960-as évek elején kezdődött, röviddel a kromoszómabetegségek felfedezése után, és a mai napig tart. A kromoszóma-rendellenességek fő hatásai két egymással összefüggő változatban nyilvánulnak meg: a letalitásban és a veleszületett rendellenességekben.

Halálozás

Meggyőző bizonyítékok támasztják alá, hogy a kromoszóma-rendellenességek kóros hatásai már a zigóta stádiumtól kezdődően megmutatkoznak, ami az egyik fő tényező az intrauterin halálozásban, ami emberben igen magas.

Nehéz pontosan meghatározni a kromoszóma-rendellenességek mennyiségi hozzájárulását a zigóták és blasztociszták halálához (a megtermékenyítés utáni első 2 hétben), mivel ebben az időszakban a terhességet sem klinikailag, sem laboratóriumilag nem diagnosztizálják. Az embrionális fejlődés legkorábbi szakaszaiban előforduló kromoszóma-rendellenességek sokféleségéről azonban a mesterséges megtermékenyítési eljárások részeként végzett kromoszómabetegségek beültetés előtti genetikai diagnosztikájának eredményeiből nyerhetünk némi információt. Molekuláris citogenetikai elemzési módszerekkel kimutatták, hogy a beültetés előtti embriókban a numerikus kromoszóma-rendellenességek gyakorisága 60-85%-on belül változik a vizsgált betegcsoportoktól, életkoruktól, a diagnózis indikációitól, valamint a vizsgált kromoszómák számától függően. fluoreszcens hibridizáció. in situ(FISH) az egyes blasztomerek interfázisú magjain. A 8 sejtes morula stádiumban lévő embriók akár 60%-a mozaikos kromoszómaszerkezetű, és az összehasonlító genomiális hibridizáció (CGH) szerint az embriók 8-17%-a kaotikus kariotípussal rendelkezik: az ilyen embriók különböző blasztomerjei különböző változatokat hordoznak. numerikus kromoszóma-rendellenességek. A beültetés előtti embriók kromoszóma-rendellenességei, az autoszómák triszómiája, monoszómiája, sőt nulliszómiája között feltárták a nemi kromoszómák számának megsértésének minden lehetséges változatát, valamint a tri- és tetraploidia eseteit.

A kariotípus anomáliák ilyen magas szintje és sokfélesége természetesen negatívan befolyásolja az ontogenezis beültetés előtti szakaszainak sikerességét, megzavarva a kulcsfontosságú morfogenetikai folyamatokat. A kromoszóma-rendellenességgel rendelkező embriók mintegy 65%-a már a morula tömörödésének szakaszában leállítja fejlődését.

A korai fejlődési leállás ilyen esetei azzal magyarázhatók, hogy a kromoszóma anomália bizonyos formáinak kialakulása miatti genomiális egyensúly felborulása a megfelelő fejlődési szakaszban (időfaktor) a gének be- és kikapcsolásának összehangolatlanságához vezet. ) vagy a blasztociszta megfelelő helyén (térbeli faktor). Ez teljesen érthető: mivel minden kromoszómában körülbelül 1000 gén vesz részt a fejlődési folyamatokban a korai szakaszban, a kromoszóma-rendellenesség

A malia megzavarja a gének kölcsönhatását, és inaktivál néhány specifikus fejlődési folyamatot (sejtközi interakciók, sejtdifferenciálódás stb.).

A spontán vetélések, vetélések és halvaszületések anyagának számos citogenetikai vizsgálata lehetővé teszi a különböző típusú kromoszóma-rendellenességek hatásának objektív megítélését az egyedfejlődés prenatális időszakában. A kromoszóma-rendellenességek letális vagy diszmorfogenetikus hatása a méhen belüli ontogenezis (beültetés, embriogenezis, organogenezis, a magzat növekedése és fejlődése) minden szakaszában megtalálható. A kromoszóma-rendellenességek teljes hozzájárulása a méhen belüli halálhoz (beültetés után) emberekben 45%. Sőt, minél korábban szakad meg a terhesség, annál valószínűbb, hogy az embriófejlődésben a kromoszóma-egyensúlyzavar okozta rendellenességek miatt következik be. A 2-4 hetes vetéléseknél (embrió és membránjai) az esetek 60-70%-ában kromoszóma-rendellenességeket találnak. A terhesség első trimeszterében az abortuszok 50%-ában kromoszóma-rendellenességek fordulnak elő. A II. trimeszter vetéléseinek magzatainál az esetek 25-30%-ában, a 20. terhességi hét után elhalt magzatoknál pedig az esetek 7%-ában fordulnak elő ilyen rendellenességek.

A perinatálisan elhalt magzatok körében a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága 6%.

A kromoszóma-kiegyensúlyozatlanság legsúlyosabb formái a korai abortuszok során fordulnak elő. Ezek a poliploidiák (25%), az autoszómák teljes triszómiái (50%). Egyes autoszómák (1; 5; 6; 11; 19) triszómiái rendkívül ritkák még az eliminált embriókban és magzatokban is, ami jelzi a gének nagy morfogenetikai jelentőségét ezekben az autoszómákban. Ezek az anomáliák megszakítják a fejlődést az implantáció előtti időszakban, vagy megzavarják a gametogenezist.

Az autoszómák nagy morfogenetikai jelentősége még hangsúlyosabb a teljes autoszomális monoszómiában. Ez utóbbiak még a korai spontán vetélések anyagában is ritkán találhatók meg az ilyen egyensúlyhiány halálos hatása miatt.

Veleszületett rendellenességek

Ha egy kromoszóma anomália a fejlődés korai szakaszában nem fejt ki halálos hatást, akkor annak következményei veleszületett rendellenességek formájában nyilvánulnak meg. Szinte minden kromoszóma-rendellenesség (kivéve a kiegyensúlyozottakat) veleszületett fejlődési rendellenességhez vezet

kialakulása, melyek kombinációi a kromoszómabetegségek és szindrómák nozológiai formáiként ismertek (Down-szindróma, Wolf-Hirshhorn-szindróma, macskakiáltás stb.).

Az uniparentális diszomák okozta hatásokat részletesebben a CD-n találhatjuk meg S.A. cikkében. Nazarenko "Unpararentális diszomák által meghatározott örökletes betegségek és molekuláris diagnosztika".

A kromoszóma-rendellenességek hatásai szomatikus sejtekben

A kromoszómális és genomiális mutációk szerepe nem korlátozódik a kóros folyamatok kialakulására az ontogenezis korai szakaszában (nem fogantatás, spontán vetélés, halvaszületés, kromoszómabetegség) gyakorolt ​​hatásukra. Hatásuk egész életen át nyomon követhető.

A szomatikus sejtekben a születés utáni időszakban előforduló kromoszóma-rendellenességek különféle következményekkel járhatnak: semlegesek maradnak a sejt számára, sejthalált okoznak, aktiválják a sejtosztódást, megváltoztatják a funkciót. A kromoszóma-rendellenességek a szomatikus sejtekben folyamatosan, alacsony gyakorisággal (kb. 2%) fordulnak elő. Általában az ilyen sejteket az immunrendszer eltávolítja, ha idegennek mutatkoznak. Egyes esetekben azonban (onkogének aktivációja transzlokációk, deléciók során) a kromoszóma-rendellenességek rosszindulatú növekedést okoznak. Például a 9. és 22. kromoszóma közötti transzlokáció mielogén leukémiát okoz. A besugárzás és a kémiai mutagének kromoszóma-rendellenességeket idéznek elő. Az ilyen sejtek elpusztulnak, ami más tényezők hatására hozzájárul a sugárbetegség és a csontvelő-aplázia kialakulásához. Kísérleti bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az öregedés során kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező sejtek halmozódnak fel.

PATOGENEZIS

A kromoszómabetegségek klinikai és citogenetikai ismeretei ellenére a patogenezisük még általánosságban is tisztázatlan. Nem dolgoztak ki általános sémát a kromoszóma-rendellenességek által okozott és a kromoszómabetegségek legbonyolultabb fenotípusainak megjelenéséhez vezető összetett kóros folyamatok kialakulására. Kulcsfontosságú láncszem a kromoszómabetegség kialakulásában bármely

űrlap nem található. Egyes szerzők azt sugallják, hogy ez a kapcsolat a genotípus egyensúlyhiánya vagy az általános génegyensúly megsértése. Egy ilyen meghatározás azonban nem ad semmi építő jellegűt. A genotípus kiegyensúlyozatlansága állapot, nem láncszem a patogenezisben, bizonyos specifikus biokémiai vagy sejtes mechanizmusokon keresztül kell beépülnie a betegség fenotípusába (klinikai képébe).

A kromoszómabetegségek rendellenességeinek mechanizmusaira vonatkozó adatok rendszerezése azt mutatja, hogy bármely triszómiában és részleges monoszómiában 3 típusú genetikai hatás különböztethető meg: specifikus, félig specifikus és nem specifikus.

Különleges a hatásokat a fehérjeszintézist kódoló szerkezeti gének számának változásával kell összefüggésbe hozni (triszómiával számuk nő, monoszómiával csökken). Számos kísérlet specifikus biokémiai hatások feltárására csak néhány gén vagy termékeik esetében erősítette meg ezt az álláspontot. A numerikus kromoszómális rendellenességek esetén gyakran nincs szigorúan arányos változás a génexpresszió szintjében, ami a sejtben zajló összetett szabályozási folyamatok kiegyensúlyozatlanságával magyarázható. Így a Down-szindrómás betegek vizsgálata lehetővé tette a 21-es kromoszómán lokalizált 3 géncsoport azonosítását, attól függően, hogy a triszómia során megváltozott aktivitásuk szintje. Az első csoportba azok a gének kerültek, amelyek expressziós szintje jelentősen meghaladja a diszómiás sejtek aktivitási szintjét. Feltételezhető, hogy ezek a gének határozzák meg a Down-szindróma fő klinikai tüneteinek kialakulását, amelyeket szinte minden betegnél rögzítettek. A második csoport olyan génekből állt, amelyek expressziós szintje részben átfedésben van egy normál kariotípus expressziós szintjével. Úgy gondolják, hogy ezek a gének meghatározzák a szindróma változó jeleinek kialakulását, amelyek nem minden betegnél figyelhetők meg. Végül a harmadik csoportba azok a gének kerültek, amelyek expressziós szintje a diszómiás és triszómiás sejtekben gyakorlatilag azonos volt. Úgy tűnik, ezek a gének a legkisebb valószínűséggel vesznek részt a Down-szindróma klinikai jellemzőinek kialakulásában. Meg kell jegyezni, hogy a 21. kromoszómán lokalizált és limfocitákban expresszálódó gének mindössze 60%-a, a fibroblasztokban kifejeződő gének 69%-a tartozott az első két csoportba. Néhány példa az ilyen génekre a táblázatban található. 5.3.

5.3. táblázat. Dózisfüggő gének, amelyek meghatározzák a Down-szindróma klinikai tüneteinek kialakulását a 21-es triszómiában

táblázat vége 5.3

A kromoszómabetegségek fenotípusának biokémiai vizsgálata még nem vezetett a szó tágabb értelmében vett kromoszóma-rendellenességekből adódó veleszületett morfogenezis-rendellenességek patogenezis-útvonalainak megértéséhez. Az észlelt biokémiai eltérések továbbra is nehezen hozhatók összefüggésbe a betegségek szervi és rendszerszintű fenotípusos jellemzőivel. Egy gén allélszámának változása nem mindig okoz arányos változást a megfelelő fehérje termelésében. Kromoszómabetegségben mindig jelentősen megváltozik más enzimek aktivitása vagy azon fehérjék mennyisége, amelyek génjei a kiegyensúlyozatlanságban nem érintett kromoszómákon lokalizálódnak. Egyetlen esetben sem találtak marker fehérjét kromoszómabetegségekben.

Félig specifikus hatások kromoszómális betegségekben ezek a gének számában bekövetkezett változás következményei lehetnek, amelyek általában számos kópia formájában jelennek meg. Ezek a gének közé tartoznak az rRNS és a tRNS, a hiszton és riboszómális fehérjék, az aktin és a tubulin kontraktilis fehérjék génjei. Ezek a fehérjék általában szabályozzák a sejtanyagcsere kulcsfontosságú szakaszait, a sejtosztódási folyamatokat és az intercelluláris kölcsönhatásokat. Milyen fenotípusos hatásai vannak az egyensúlyhiánynak ebben

gének csoportjait, hiányukat vagy feleslegüket hogyan kompenzálják, még mindig nem ismert.

Nem specifikus hatások a kromoszóma-rendellenességek a sejt heterokromatinjának változásaihoz kapcsolódnak. A heterokromatin fontos szerepe a sejtosztódásban, a sejtnövekedésben és más biológiai funkciókban kétségtelen. Így a nem-specifikus és részben félig specifikus hatások közelebb visznek bennünket a patogenezis sejtes mechanizmusaihoz, amelyek minden bizonnyal fontos szerepet játszanak a veleszületett fejlődési rendellenességekben.

A nagy mennyiségű tényanyag lehetővé teszi a betegség klinikai fenotípusának összehasonlítását citogenetikai változásokkal (fenokariotípusos összefüggések).

A kromoszómabetegségek minden formájára jellemző a léziók sokasága. Ezek a craniofacialis diszmorfiák, a belső és külső szervek veleszületett fejlődési rendellenességei, lassú intrauterin és posztnatális növekedés és fejlődés, mentális retardáció, ideg-, endokrin- és immunrendszeri diszfunkciók. A kromoszómabetegségek minden egyes formájával 30-80 különböző eltérés figyelhető meg, amelyek részben átfednek (egybeesnek) különböző szindrómákkal. A kromoszómabetegségek kis része nyilvánul meg a fejlődési rendellenességek szigorúan meghatározott kombinációjával, amelyet a klinikai és patológiai-anatómiai diagnosztikában alkalmaznak.

A kromoszómabetegségek patogenezise a korai prenatális időszakban bontakozik ki és a posztnatális időszakban folytatódik. A többszörös veleszületett rendellenességek, mint a kromoszómabetegségek fő fenotípusos megnyilvánulása a korai embriogenezisben alakulnak ki, ezért a posztnatális ontogenezis időszakára már minden jelentős fejlődési rendellenesség jelen van (kivéve a nemi szervek fejlődési rendellenességeit). A testrendszerek korai és többszörös károsodása megmagyarázza a különböző kromoszómabetegségek klinikai képének néhány közös jellemzőjét.

A kromoszóma-rendellenességek fenotípusos megnyilvánulása, i.e. A klinikai kép kialakulása a következő fő tényezőktől függ:

Az anomáliában érintett kromoszóma vagy szakaszának egyénisége (specifikus génkészlet);

Az anomália típusa (triszómia, monoszómia; teljes, részleges);

A hiányzó (törléssel) vagy többlet (részleges triszómiával) anyag mérete;

A test mozaikosságának mértéke az aberráns sejtekben;

A szervezet genotípusa;

Környezeti feltételek (intrauterin vagy postnatális).

A szervezet fejlődésében bekövetkező eltérések mértéke az öröklött kromoszóma-rendellenesség minőségi és mennyiségi jellemzőitől függ. Az embereken végzett klinikai adatok vizsgálata során a kromoszómák heterokromatikus régióinak más fajokban bizonyított viszonylag alacsony biológiai értéke teljes mértékben beigazolódik. Az élveszületések teljes triszómiája csak a heterokromatinban gazdag autoszómákban figyelhető meg (8; 9; 13; 18; 21). Megmagyarázza a nemi kromoszómák poliszómiáját (a pentaszómiáig), amelyben az Y kromoszóma kevés gént tartalmaz, és a további X kromoszómák heterokromatinizálódnak.

A betegség teljes és mozaikos formáinak klinikai összehasonlítása azt mutatja, hogy a mozaikformák átlagosan könnyebbek. Nyilvánvalóan ez a normális sejtek jelenlétének köszönhető, amelyek részben kompenzálják a genetikai egyensúlyhiányt. Egyéni prognózisban nincs közvetlen kapcsolat a betegség lefolyásának súlyossága és az abnormális és normál klónok aránya között.

Mivel a feno- és kariotípusos összefüggéseket a kromoszómamutáció különböző hosszúságaira vizsgálják, kiderül, hogy egy adott szindróma legspecifikusabb megnyilvánulásai a kromoszóma viszonylag kis szegmenseinek tartalmának eltéréseiből adódnak. A jelentős mennyiségű kromoszómaanyag egyensúlyhiánya a klinikai képet nem specifikusabbá teszi. Így a Down-szindróma specifikus klinikai tünetei a 21q22.1 kromoszóma hosszú karjának szegmense mentén triszómiában nyilvánulnak meg. Az 5. autoszóma rövid karjának delécióiban a "macskakiáltás" szindróma kialakulásához a szegmens középső része (5p15) a legfontosabb. Az Edwards-szindróma jellegzetes vonásai a 18q11 kromoszómaszegmens triszómiájához kapcsolódnak.

Minden kromoszómabetegséget klinikai polimorfizmus jellemez, a szervezet genotípusa és a környezeti feltételek miatt. A patológia megnyilvánulási formáinak eltérései igen szélesek lehetnek: a halálos hatástól a kisebb fejlődési rendellenességekig. Tehát a 21-es triszómia eseteinek 60-70% -a halállal végződik a prenatális időszakban, az esetek 30% -ában Down-szindrómás gyermekek születnek, amelyek különböző klinikai megnyilvánulásokkal rendelkeznek. Monoszómia az X kromoszómán újszülötteknél (Shereshevsky-

Turner) - ez az összes monoszómikus X-kromoszóma embrió 10% -a (a többi meghal), és ha figyelembe vesszük az X0 zigóta beültetés előtti halálát, akkor a Shereshevsky-Turner szindrómával élő születések csak 1% -át teszik ki.

Annak ellenére, hogy a kromoszómabetegségek patogenezisének mintázatait általában nem ismerjük kellően, az egyes formák kialakulásának általános eseményláncában már ismertek bizonyos láncszemek, és számuk folyamatosan növekszik.

A LEGGYAKORIBB KROMOSZOMÁLIS BETEGSÉGEK KLINIKAI ÉS CITOGENETIKAI JELLEMZŐI

Down-szindróma

A Down-szindróma, a 21-es triszómia a legtöbbet vizsgált kromoszómabetegség. A Down-szindróma gyakorisága újszülötteknél 1:700-1:800, nincs időbeli, etnikai vagy földrajzi különbség a szülők azonos életkorához képest. A Down-szindrómás gyermekek születési gyakorisága az anya életkorától és kisebb mértékben az apa életkorától függ (5.3. ábra).

Az életkor előrehaladtával jelentősen nő a Down-szindrómás gyermekek születésének valószínűsége. Tehát a 45 éves nőknél ez körülbelül 3%. A Down-szindrómás gyermekek nagy gyakorisága (körülbelül 2%) a korán (18 éves korig) szülõ nõknél figyelhetõ meg. Ezért a Down-szindrómás gyermekek születési arányának populációs összehasonlításakor figyelembe kell venni a szülõk életkor szerinti megoszlását (a 30-35 év után szülõ nõk arányát a teljes nõk számában szülni). Ez az eloszlás néha 2-3 éven belül megváltozik ugyanazon népesség esetében (például az ország gazdasági helyzetének éles változásával). Ismeretes a Down-szindróma gyakoriságának növekedése az anyák életkorának növekedésével, de a legtöbb Down-szindrómás gyermek még mindig 30 évesnél fiatalabb anyától születik. Ez annak köszönhető, hogy ebben a korcsoportban magasabb a terhességek száma, mint az idősebb nőknél.

Rizs. 5.3. A Down-szindrómás gyermekek születési gyakoriságának függősége az anya életkorától

A szakirodalom egyes országokban (városokban, tartományokban) bizonyos időközönként leírja a Down-szindrómás gyermekek születésének „csomósítását”. Ezek az esetek inkább a kromoszómák spontán nem-diszjunkciójának sztochasztikus ingadozásával magyarázhatók, mint a feltételezett etiológiai tényezők (vírusfertőzés, alacsony dózisú sugárzás, klorofosz) hatására.

A Down-szindróma citogenetikai változatai változatosak. A legtöbb (akár 95%) azonban teljes 21-es triszómia esete, ami a kromoszómák meiózis során történő szétválasztásának hiánya miatt következik be. A betegség ezen gametikus formáihoz az anyai nondisjunction 85-90%-ban járul hozzá, míg az apáé csak 10-15%. Ugyanakkor a jogsértések körülbelül 75% -a fordul elő a meiózis első osztályában az anyában, és csak 25% -a a másodikban. A Down-szindrómás gyermekek körülbelül 2%-a rendelkezik a 21-es triszómia mozaik formáival (47, + 21/46). Az akrocentrikusok közötti Robertson-transzlokáció típusától függően (D/21 és G/21) a betegek hozzávetőleg 3-4%-ában fordul elő a triszómia transzlokációs formája. A transzlokációs formák körülbelül 1/4-e a hordozó szülőktől öröklődik, míg a transzlokációk 3/4-e történik de novo. A Down-szindrómában előforduló kromoszóma-rendellenességek fő típusait a táblázat mutatja be. 5.4.

5.4. táblázat. A kromoszóma-rendellenességek fő típusai Down-szindrómában

A Down-szindrómás fiúk és lányok aránya 1:1.

Klinikai tünetek A Down-szindróma sokrétű: ezek a veleszületett fejlődési rendellenességek, az idegrendszer születés utáni fejlődésének zavarai és másodlagos immunhiány stb. A Down-szindrómás gyermekek időre születnek, de közepesen súlyos prenatális hypoplasiával (8-10%-kal az átlag alatt). A Down-szindróma számos tünete már születéskor észrevehető, és később még hangsúlyosabbá válik. Az esetek legalább 90%-ában szakképzett gyermekorvos állapítja meg a Down-szindróma helyes diagnózisát a szülészeti kórházban. A craniofacialis diszmorfiák közül a szem mongoloid bemetszése (ezért a Down-szindrómát régóta mongoloidizmusnak nevezik), brachycephaly, kerek, lapított arc, lapos orrhát, epicanthus, nagy (általában kiálló) nyelv , és deformálódott fülkagyló (5.4. ábra). Izmos hipotó-

Rizs. 5.4.Különböző életkorú gyermekek Down-szindróma jellegzetes vonásaival (brachycephaly, kerek arc, makroglossia és nyitott száj, epicanthus, hypertelorizmus, széles orrnyereg, ponty száj, strabismus)

nia az ízületek lazaságával kombinálódik (5.5. ábra). Gyakran vannak veleszületett szívhibák, klinodaktilia, tipikus dermatoglifika elváltozások (négyujjas, vagy „majom”, tenyérredő (5.6. ábra), a kisujjon három helyett két bőrredő, a triradius magas helyzete, stb.). Az emésztőrendszeri rendellenességek ritkák.

Rizs. 5.5.Súlyos hipotenzió Down-kórban szenvedő betegeknél

Rizs. 5.6.Felnőtt Down-szindrómás férfi tenyere (fokozott ráncosodás, bal kézen négyujjas, vagy „majom”, redő)

A Down-szindrómát több tünet kombinációja alapján diagnosztizálják. Az alábbi 10 jel a legfontosabb a diagnózis felállításához, ezek közül 4-5 jelenléte erősen Down-szindrómára utal:

Az arcprofil lapítása (90%);

A szívóreflex hiánya (85%);

Izom-hipotenzió (80%);

A palpebralis repedések mongoloid bemetszése (80%);

Túlzott bőr a nyakon (80%);

Laza ízületek (80%);

Diszplasztikus medence (70%);

Diszplasztikus (deformált) fülkagyló (60%);

a kisujj klinodaktiliája (60%);

A tenyér négyujjas flexiós hajtása (keresztvonal) (45%).

A diagnózis szempontjából nagy jelentősége van a gyermek fizikai és mentális fejlődésének dinamikájának - Down-szindrómával ez késik. A felnőtt betegek magassága 20 cm-rel az átlag alatt van. A mentális retardáció speciális edzési módszerek nélkül is elérheti az imbecilitás szintjét. A Down-szindrómás gyerekek szeretetteljesek, figyelmesek, engedelmesek, türelmesek a tanulásban. IQ (IQ) különböző gyerekeknél 25 és 75 között lehet.

A Down-szindrómás gyermekek reakciója a környezeti hatásokra gyakran patológiás a gyenge sejtes és humorális immunitás, a csökkent DNS-javítás, az emésztőenzimek elégtelen termelése és az összes rendszer korlátozott kompenzációs képessége miatt. Emiatt a Down-szindrómás gyermekek gyakran tüdőgyulladásban szenvednek, és nehezen tolerálják a gyermekkori fertőzéseket. Testtömeghiányuk van, hipovitaminózist fejeznek ki.

A belső szervek veleszületett fejlődési rendellenességei, a Down-szindrómás gyermekek csökkent alkalmazkodóképessége gyakran halálhoz vezet az első 5 évben. A megváltozott immunitás és a javítórendszerek elégtelensége (sérült DNS esetén) a leukémia, amely gyakran Down-szindrómás betegeknél fordul elő.

A differenciáldiagnózist veleszületett hipotireózissal, a kromoszóma-rendellenességek egyéb formáival végzik. A gyermekek citogenetikai vizsgálata nemcsak Down-szindróma gyanúja esetén, hanem klinikailag megállapított diagnózis esetén is javallott, mivel a páciens citogenetikai jellemzői szükségesek a jövőbeli gyermekek egészségi állapotának előrejelzéséhez a szülőktől és hozzátartozóiktól.

A Down-szindróma etikai kérdései sokrétűek. Annak ellenére, hogy megnő a Down-szindrómás és más kromoszóma-szindrómában szenvedő gyermekvállalás kockázata, az orvosnak kerülnie kell a közvetlen ajánlásokat.

Az idősebb korcsoportba tartozó nők gyermekvállalásának korlátozására vonatkozó ajánlások, mivel az életkor szerinti kockázat továbbra is meglehetősen alacsony, különös tekintettel a prenatális diagnózis lehetőségeire.

A szülők elégedetlenségét gyakran az okozza, hogy az orvos beszámol arról, hogy gyermeknél Down-szindrómát diagnosztizáltak. A Down-szindróma fenotípusos jellemzői alapján általában közvetlenül a szülés után diagnosztizálható. Az az orvos, aki megpróbálja megtagadni a diagnózis felállítását a kariotípus vizsgálata előtt, elveszítheti a gyermek hozzátartozóinak tiszteletét. Fontos, hogy a baba születése után a lehető leghamarabb közölje a szülőkkel legalább a gyanúját, de nem szabad teljes körűen tájékoztatnia a baba szüleit a diagnózisról. Elegendő tájékoztatást kell adni az azonnali kérdések megválaszolásával és a szülőkkel való kapcsolatfelvétellel egészen addig a napig, amikor a részletesebb megbeszélés lehetővé válik. Az azonnali tájékoztatásnak tartalmaznia kell a szindróma etiológiájának magyarázatát a házastársak vádaskodásának elkerülése érdekében, valamint a gyermek egészségi állapotának teljes körű felméréséhez szükséges vizsgálatok és eljárások leírását.

A diagnózis teljes megvitatására azonnal sor kerüljön, amint a gyermekágyas többé-kevésbé felépült a szüléssel járó stresszből, általában a szülés utáni első napon. Ekkorra az anyáknak sok kérdésük van, amelyekre pontosan és határozottan meg kell válaszolni. Fontos, hogy mindent megtegyünk, hogy mindkét szülő jelen legyen ezen a találkozón. A gyermek azonnali megbeszélés tárgyává válik. Ebben az időszakban még túl korai megterhelni a szülőket a betegséggel kapcsolatos minden információval, mivel az új és összetett fogalmak megértése időbe telik.

Ne próbálj jósolni. Hiába próbálunk pontosan megjósolni bármely gyermek jövőjét. Az olyan ősi mítoszok, mint „Legalább mindig szeretni fogja és élvezni fogja a zenét”, megbocsáthatatlanok. Nagy vonalakban festett képet kell bemutatni, és meg kell jegyezni, hogy minden gyermek képességei egyénileg fejlődnek.

Az Oroszországban született Down-szindrómás gyermekek 85%-át (Moszkvában - 30%) szüleik az állam gondozásában hagyják. A szülők (és gyakran a gyermekorvosok) nem tudják, hogy megfelelő képzéssel az ilyen gyerekek teljes értékű családtagokká válhatnak.

A Down-szindrómás gyermekek orvosi ellátása sokrétű és nem specifikus. A veleszületett szívhibák azonnal megszűnnek.

Az általános erősítő kezelést folyamatosan végezzük. Az ételnek teljesnek kell lennie. A beteg gyermek körültekintő gondozása, a káros környezeti tényezők (megfázás, fertőzések) elleni védekezés szükséges. A Down-szindrómás gyermekek életének megmentésében és fejlesztésében nagy sikereket adnak a speciális nevelési módszerek, a testi egészség erősítése kora gyermekkortól, a központi idegrendszer működésének javítását célzó gyógyszeres terápia egyes formái. Sok 21-es triszómiás beteg ma már képes önálló életvitelre, egyszerű szakmák elsajátítására, családok létrehozására. Az ilyen betegek átlagos élettartama az ipari országokban 50-60 év.

Patau-szindróma (13-as triszómia)

A Patau-szindrómát 1960-ban, a veleszületett fejlődési rendellenességben szenvedő gyermekek citogenetikai vizsgálata eredményeként külön nozológiai formaként emelték ki. A Patau-szindróma gyakorisága az újszülötteknél 1: 5000-7000. Ennek a szindrómának vannak citogenetikai változatai. Az egyik szülő (főleg az anya) meiózisában a kromoszómák nem diszjunkciója következtében kialakuló egyszerű teljes triszómia 13 a betegek 80-85%-ában fordul elő. A fennmaradó esetek főként a D/13 és G/13 típusú Robertson-transzlokációkban egy további kromoszóma (pontosabban annak hosszú karja) átviteléből fakadnak. Más citogenetikai változatokat (mozaikizmus, izokromoszóma, nem-robertsoni transzlokáció) is találtak, de ezek rendkívül ritkák. Az egyszerű triszómiás formák és a transzlokációs formák klinikai és patológiai-anatómiai képe nem tér el egymástól.

Patau szindrómában a nemek aránya közel 1:1. A Patau-szindrómás gyermekek valódi prenatális hypoplasiával születnek (25-30%-kal az átlag alatt), ami nem magyarázható enyhe koraszülöttséggel (átlagos terhességi kor 38,3 hét). Patau-szindrómás magzat hordozásakor a terhesség jellegzetes szövődménye a polihidramnion: az esetek közel 50%-ában fordul elő. A Patau-szindrómát az agy és az arc többszörös veleszületett rendellenességei kísérik (5.7. ábra). Ez az agy, a szemgolyó, az agy csontjai és a koponya arcrészeinek kialakulásában fellépő korai (és ezért súlyos) rendellenességek patogenetikailag egyetlen csoportja. A koponya kerülete általában csökken, és trigonocephaly lép fel. Homlok lejtős, alacsony; a palpebrális repedések szűkek, az orrnyereg besüppedt, a fülkagylók alacsonyak, deformálódnak.

Rizs. 5.7. Patau-szindrómában szenvedő újszülöttek (trigonocephalia (b); kétoldali ajak- és szájpadhasadék (b); keskeny palpebrális repedések (b); alacsonyan fekvő (b) és deformált (a) fülkagyló; mikrogén (a); kezek hajlító helyzete)

miliás. A Patau-szindróma tipikus tünete az ajak- és szájpadhasadék (általában kétoldali). Több belső szerv hibája mindig különböző kombinációkban fordul elő: a szív septumainak hibái, a bél nem teljes rotációja, vese ciszták, a belső nemi szervek rendellenességei, hasnyálmirigy hibái. Általában megfigyelhető a polidaktilis (gyakrabban kétoldali és a kézen) és a kezek hajlító helyzete. A Patau-szindrómás gyermekeknél a különböző tünetek gyakorisága a rendszerek szerint a következő: a koponya arc és agy része - 96,5%, mozgásszervi rendszer - 92,6%, központi idegrendszer - 83,3%, szemgolyó - 77,1%, szív- és érrendszer - 79,4% , emésztőszervek - 50,6%, húgyúti rendszer - 60,6%, nemi szervek - 73,2%.

A Patau-szindróma klinikai diagnózisa a jellegzetes malformációk kombinációján alapul. Patau-szindróma gyanúja esetén az összes belső szerv ultrahangja szükséges.

Súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek miatt a Patau-szindrómás gyermekek többsége élete első heteiben vagy hónapjaiban hal meg (95% hal meg 1 év előtt). Néhány beteg azonban több évig él. Ezenkívül a fejlett országokban a Patau-szindrómás betegek várható élettartama 5 évre (a betegek körülbelül 15%-a), sőt akár 10 évre (a betegek 2-3%-a) is megnőhet.

A veleszületett rendellenességek egyéb szindrómái (Meckel- és Mohr-szindrómák, Opitz-trigonocephalia) bizonyos szempontból egybeesnek a Patau-szindrómával. A diagnózisban a döntő tényező a kromoszómák vizsgálata. Minden esetben citogenetikai vizsgálat szükséges, beleértve az elhunyt gyermekeket is. Pontos citogenetikai diagnózis szükséges a jövőbeli gyermekek egészségi állapotának előrejelzéséhez a családban.

A Patau-szindrómás gyermekek orvosi ellátása nem specifikus: veleszületett fejlődési rendellenességek műtétei (egészségügyi okokból), helyreállító kezelés, gondos gondozás, megfázás és fertőző betegségek megelőzése. A Patau-szindrómás gyerekek szinte mindig mély idióták.

Edwards-szindróma (18-as triszómia)

Az Edwards-szindrómát szinte minden esetben egy egyszerű triszómiás forma okozza (az egyik szülő gamétikus mutációja). Léteznek mozaikformák is (nem diszjunkció a zúzás korai szakaszában). A transzlokációs formák rendkívül ritkák, és általában ezek részleges, semmint teljes triszómiák. Nincsenek klinikai különbségek a triszómia citogenetikailag eltérő formái között.

Az Edwards-szindróma gyakorisága újszülötteknél 1:5000-1:7000. A fiúk és a lányok aránya 1:3. A betegek körében a lányok túlsúlyának okai még mindig tisztázatlanok.

Edwards-szindróma esetén a prenatális fejlődés kifejezett késése a terhesség normális időtartama mellett (természetes szülés). ábrán. Az 5,8-5,11 Edwards-szindróma hibáit mutatja. Ezek a koponya arcrészének, a szívnek, a csontrendszernek és a nemi szerveknek többszörös veleszületett rendellenességei. A koponya dolichocephalic; az alsó állkapocs és a szájnyílás kicsi; a palpebrális repedések keskenyek és rövidek; a fülkagylók deformálódtak és alacsonyan helyezkednek el. További külső jelek közé tartozik a kezek hajlító helyzete, rendellenes lábfej (a sarok kinyúlik, az ív megereszkedik), az első lábujj rövidebb, mint a második lábujj. gerincvelő

Rizs. 5.8. Edwards-szindrómában szenvedő újszülött (kiálló nyakszirt, mikrogénia, a kéz hajlító helyzete)

Rizs. 5.9. Az ujjak helyzete Edwards-szindrómára jellemző (2 hónapos gyermek)

Rizs. 5.10. Ringató láb (a sarok kilóg, az ív megereszkedik)

Rizs. 5.11. Hipogenitalismus fiúkban (kriptorchidizmus, hypospadias)

sérv és ajakhasadék ritka (az Edwards-szindróma eseteinek 5%-a).

Az Edwards-szindróma változatos tünetei minden betegnél csak részben nyilvánulnak meg: a koponya arc- és agyrésze - 100%, a mozgásszervi rendszer - 98,1%, a központi idegrendszer - 20,4%, a szem - 13,61%, a szív- és érrendszer - 90,8%, emésztőszervek - 54,9%, húgyúti rendszer - 56,9%, nemi szervek - 43,5%.

A bemutatott adatokból látható, hogy az Edwards-szindróma diagnózisában a legjelentősebb változások az agykoponya és az arc, a mozgásszervi rendszer, valamint a szív- és érrendszer fejlődési rendellenességei.

Az Edwards-szindrómás gyermekek korán (90%-ban 1 éves kor előtt) meghalnak veleszületett rendellenességek (fulladás, tüdőgyulladás, bélelzáródás, szív- és érrendszeri elégtelenség) okozta szövődmények következtében. Az Edwards-szindróma klinikai, sőt patológiai-anatómiai differenciáldiagnózisa nehézkes, ezért minden esetben citogenetikai vizsgálat szükséges. A jelzések ugyanazok, mint a 13-as triszómiánál (lásd fent).

Triszómia 8

A 8-as triszómia szindróma klinikai képét először 1962-ben és 1963-ban írták le különböző szerzők. mentális retardációban szenvedő gyermekeknél, a térdkalács hiánya és egyéb veleszületett rendellenességek. Citogenetikailag a C vagy D csoportba tartozó kromoszómák mozaikosságát állapították meg, mivel akkor még nem volt egyedi kromoszómák azonosítása. A 8-as teljes triszómia általában végzetes. Gyakran előfordul prenatálisan elhalt embriókban és magzatokban. Az újszülöttek körében a 8-as triszómia legfeljebb 1:5000 gyakorisággal fordul elő, a fiúk dominálnak (a fiúk és a lányok aránya 5: 2). A leírt esetek többsége (kb. 90%) mozaikformákhoz kapcsolódik. A teljes triszómiára vonatkozó következtetés a betegek 10%-ánál egy szövet vizsgálatán alapult, ami a szoros értelemben véve nem elegendő a mozaikosság kizárásához.

A 8-as triszómia a blastula korai stádiumában újonnan fellépő mutáció (a kromoszómák nem diszjunkciója) eredménye, kivéve a gametogenezisben előforduló új mutáció ritka eseteit.

A teljes és a mozaikos formák klinikai képében nem volt különbség. A klinikai kép súlyossága nagyon eltérő.

Rizs. 5.12. 8-as triszómia (mozaikizmus) (fordított alsó ajak, epicanthus, kóros csúcs)

Rizs. 5.13. 10 éves kisfiú 8-as triszómiával (mentális hiányosság, nagy kiálló fülek, egyszerűsített mintával)

Rizs. 5.14. Az interphalangealis ízületek kontraktúrái 8-as triszómiában

Ezen eltérések okai nem ismertek. Nem találtunk összefüggést a betegség súlyossága és a triszómiás sejtek aránya között.

A 8-as triszómiában szenvedő csecsemők teljes időre születnek. A szülők életkora nem különbözik az általános mintától.

A betegségre a legjellemzőbbek az arc szerkezetének eltérései, a mozgásszervi és a húgyúti rendellenességek (5.12-5.14. ábra). Ezek a kiálló homlok (72%), strabismus, epicanthus, mélyen ülő szemek, a szemek és a mellbimbók hipertelorizmusa, magas szájpadlás (néha hasadék), vastag ajkak, fordított alsó ajak (80,4%), nagy vastag lebenyű fülkagyló, ízületi kontraktúrák (74%), camptodactylia, térdkalács aplasia (60,7%), mély barázdák az interdigitális párnák között (85,5%), négyujjas redő, végbélnyílás anomáliái. Az ultrahang feltárja a gerinc anomáliáit (további csigolyák, a gerinccsatorna hiányos záródása), a bordák alakjának és helyzetének anomáliáit, vagy további bordákat.

Az újszülötteknél a tünetek száma 5-15 vagy több.

A 8-as triszómiával a testi, szellemi fejlődés és az élet prognózisa kedvezőtlen, bár 17 éves betegeket írtak le. Idővel a betegeknél mentális retardáció, vízfejűség, inguinalis hernia, új kontraktúrák, corpus callosum aplasia, kyphosis, gerincferdülés, csípőízületi anomáliák, szűk medence, szűk vállak alakulnak ki.

Nincsenek speciális kezelések. A sebészeti beavatkozásokat a létfontosságú indikációk szerint végezzük.

Poliszómia a nemi kromoszómákon

Ez a kromoszómabetegségek nagy csoportja, amelyet további X vagy Y kromoszómák különféle kombinációi, mozaikosság esetén pedig különböző klónok kombinációi képviselnek. Az újszülötteknél az X vagy Y kromoszómák poliszómiájának általános gyakorisága 1,5: 1000-2: 1000. Alapvetően ezek a XXX, XXY és XYY poliszómia. A mozaikformák körülbelül 25%-át teszik ki. Az 5.5. táblázat a poliszómia típusait mutatja nemi kromoszómák szerint.

5.5. táblázat. A nemi kromoszómák poliszómiájának típusai emberben

A nemi kromoszómák anomáliáiban szenvedő gyermekek gyakoriságára vonatkozó összesített adatokat a táblázat tartalmazza. 5.6.

5.6. táblázat. A nemi kromoszómák anomáliáiban szenvedő gyermekek hozzávetőleges gyakorisága

Triplo-X szindróma (47, XXX)

Az újszülött lányok körében a szindróma gyakorisága 1: 1000. A teljes vagy mozaikos XXX kariotípusú nők alapvetően normális testi-lelki fejlettségűek, általában a vizsgálat során véletlenül derül ki. Ez azzal magyarázható, hogy a sejtekben két X-kromoszóma heterokromatinizálódik (két nemi kromatin test), és csak egy működik, mint egy normális nőben. A XXX kariotípusú nőnek általában nincs rendellenessége a szexuális fejlődésben, normális a termékenysége, bár az utódok kromoszóma-rendellenességei és a spontán vetélések előfordulásának kockázata megnő.

Az intellektuális fejlődés normális vagy a normálérték alsó határán van. Csak néhány triplo-X-ben szenvedő nőnek van szaporodási rendellenessége (szekunder amenorrhoea, dysmenorrhoea, korai menopauza stb.). A külső nemi szervek fejlődésének anomáliáit (a dysembryogenesis jeleit) csak alapos vizsgálattal észlelik, elhanyagolható mértékben fejeződnek ki, és nem szolgálnak okként az orvoshoz való konzultációra.

Az X-poliszómia szindróma olyan változatai, amelyekben nincs több mint 3 X kromoszómát tartalmazó Y kromoszóma, ritkák. A további X-kromoszómák számának növekedésével a normától való eltérések nőnek. Tetra- és pentaszómiában szenvedő nőknél mentális retardáció, craniofacialis dysmorphia, fogak, csontváz és nemi szervek rendellenességei íródnak le. A nőknek azonban még az X-kromoszómán tetraszómiával rendelkező nőknek is vannak utódai. Igaz, az ilyen nőknél nagyobb a kockázata annak, hogy triplo-X-es lányt vagy Klinefelter-szindrómás fiút szüljenek, mivel a triploid oogonia monoszómiás és diszómiás sejteket alkot.

Klinefelter szindróma

Tartalmazza a nemi kromoszóma-poliszómia eseteit, amelyekben legalább két X-kromoszóma és legalább egy Y-kromoszóma van. A leggyakoribb és legtipikusabb klinikai szindróma a Klinefelter-szindróma 47,XXY sorozattal. Ez a szindróma (teljes és mozaik változatban) 1: 500-750 újszülött fiúnál fordul elő. A sok X- és Y-kromoszómát tartalmazó poliszómia változatok (lásd 5.6. táblázat) ritkák. Klinikailag Klinefelter-szindrómának is nevezik őket.

Az Y kromoszóma jelenléte meghatározza a férfi nem kialakulását. A pubertás előtt a fiúk szinte normálisan fejlődnek, a szellemi fejlődésben csak kismértékű lemaradás tapasztalható. Az extra X kromoszóma okozta genetikai egyensúlyhiány klinikailag a pubertás alatt a herék fejletlensége és másodlagos férfi nemi jellemzők formájában nyilvánul meg.

A betegek magas, női testalkatúak, gynecomastiás, gyenge arc-, hónalj- és szeméremszőrzet (5.15. ábra). A herék lecsökkentek, szövettanilag a csírahám degenerációja és a spermiumzsinórok hyalinosisa észlelhető. A betegek terméketlenek (azoospermia, oligospermia).

Disomia szindróma

az Y kromoszómán (47, XYY)

1:1000 újszülött fiúnál fordul elő. A legtöbb ilyen kromoszómakészlettel rendelkező férfi fizikai és szellemi fejlődése tekintetében kissé eltér a normál kromoszómakészlettel rendelkezőktől. Az átlagosnál valamivel magasabbak, szellemileg fejlettek, nem diszmorfak. A legtöbb XYY-személynél nincs észrevehető eltérés sem a szexuális fejlődésben, sem a hormonális állapotban, sem a termékenységben. XYY egyéneknél nem nő a kromoszóma-rendellenesség kockázata. A 47 éves, XYY éves fiúk közel fele további pedagógiai segítségre szorul beszédfejlődési, olvasási és kiejtési nehézségei miatt. Az IQ (IQ) átlagosan 10-15 ponttal alacsonyabb. A viselkedési jellemzők közül figyelemhiány, hiperaktivitás és impulzivitás figyelhető meg, de súlyos agresszió vagy pszichopatológiai viselkedés nélkül. Az 1960-as és 70-es években felhívták a figyelmet arra, hogy a börtönökben és a pszichiátriai kórházakban nő az XYY férfiak aránya, különösen a magasak körében. Ezeket a feltételezéseket jelenleg tévesnek tekintik. Azonban a lehetetlenség

Rizs. 5.15. Klinefelter szindróma. Magas, gynecomastiás, női típusú szeméremszőrzet

Az egyedi esetek fejlődési kimenetelének előrejelzése az XYY magzat azonosítását az egyik legnehezebb feladattá teszi a prenatális diagnózis genetikai tanácsadásában.

Shereshevsky-Turner szindróma (45, X)

Ez a monoszómia egyetlen formája élveszületéseknél. A 45,X kariotípusú fogantatások legalább 90%-a spontán megszakad. Az X monoszómia az összes kóros abortusz kariotípus 15-20%-át teszi ki.

A Shereshevsky-Turner szindróma gyakorisága 1: 2000-5000 újszülött lány. A szindróma citogenetikája változatos. Az összes sejt valódi monoszómiája mellett (45, X) a kromoszóma-rendellenességek más formái is előfordulnak a nemi kromoszómákban. Ezek az X kromoszóma rövid vagy hosszú karjának deléciói, az izokromoszómák, a gyűrűs kromoszómák, valamint a mozaikosság különféle típusai. A Shereshevsky-Turner-szindrómás betegek mindössze 50-60%-ának van egyszerű teljes monoszómiája (45, X). Az egyetlen X-kromoszóma az esetek 80-85%-ában anyai és csak 15-20%-ban apai eredetű.

Más esetekben a szindrómát különféle mozaikosság (általában 30-40%) és a deléciók, izokromoszómák és gyűrűkromoszómák ritkább változatai okozzák.

Hipogonadizmus, a nemi szervek fejletlensége és a másodlagos szexuális jellemzők;

Veleszületett rendellenességek;

Alacsony emelkedés.

A reproduktív rendszer részéről az ivarmirigyek hiánya (gonadális agenesis), a méh és a petevezetékek hypoplasiája, elsődleges amenorrhoea, rossz szemérem- és hónaljszőrnövekedés, az emlőmirigyek fejletlensége, ösztrogénhiány, túlzott hipofízis gonadotropinok. A Shereshevsky-Turner szindrómában szenvedő gyermekek gyakran (az esetek 25%-ában) különféle veleszületett szív- és vesehibákkal rendelkeznek.

A betegek megjelenése meglehetősen sajátos (bár nem mindig). Az újszülöttek és csecsemők nyaka rövid, bőrfelesleggel és pterygoid redőkkel, a láb nyirokrendszeri ödémája (5.16. ábra), a sípcsont, a kéz és az alkar. Iskolában és különösen serdülőkorban növekedési retardáció észlelhető, in

Rizs. 5.16. Shereshevsky-Turner-szindrómában szenvedő újszülött lábának limfödémája. Kis kiálló körmök

Rizs. 5.17. Shereshevsky-Turner-szindrómában szenvedő lány (nyaki pterygoid redők, az emlőmirigyek szélesen elhelyezkedő és fejletlen mellbimbói)

másodlagos nemi jellemzők kialakulása (5.17. ábra). Felnőtteknél csontrendszeri rendellenességek, koponya-diszmorfiák, térd- és könyökízületek valgus eltérése, kézközép- és lábközépcsontok megrövidülése, csontritkulás, hordó alakú mellkas, alacsony szőrnövekedés a nyakon, tenyérrepedések antimongoloid bemetszése, ptosis, epicanthus , retrogeny, a fülkagylók alacsony helyzete. A felnőtt betegek növekedése 20-30 cm-rel az átlag alatt van. A klinikai (fenotípusos) megnyilvánulások súlyossága számos, még ismeretlen tényezőtől függ, beleértve a kromoszómapatológia típusát (monoszómia, deléció, izokromoszóma). A betegség mozaik formái általában gyengébbek a 46XX:45X klónok arányától függően.

Az 5.7. táblázat a Shereshevsky-Turner szindróma fő tüneteinek gyakoriságára vonatkozó adatokat mutatja be.

5.7. táblázat. A Shereshevsky-Turner szindróma klinikai tünetei és előfordulása

A Shereshevsky-Turner-szindrómás betegek kezelése összetett:

Helyreállító műtét (a belső szervek veleszületett rendellenességei);

Plasztikai sebészet (pterigoid redők eltávolítása stb.);

Hormonális kezelés (ösztrogén, növekedési hormon);

Pszichoterápia.

Az összes kezelési módszer időben történő alkalmazása, beleértve a genetikailag módosított növekedési hormon alkalmazását is, lehetőséget ad a betegeknek az elfogadható növekedés elérésére és a teljes életvitelre.

A részleges aneuploidia szindrómái

A szindrómák e nagy csoportját kromoszómamutációk okozzák. Bármilyen típusú is volt a kromoszómamutáció eredetileg (inverzió, transzlokáció, duplikáció, deléció), a klinikai kromoszóma-szindróma előfordulását vagy a genetikai anyag feleslege (részleges triszómia), vagy hiányossága (részleges monoszómia), vagy mindkettő a genetikai anyag hatása határozza meg. a kromoszómakészlet különböző módosult részei. A mai napig a kromoszómális mutációk mintegy 1000 különböző változatát fedezték fel, amelyek a szülőktől örököltek vagy a korai embriogenezis során keletkeztek. A kromoszóma-szindrómák klinikai formáinak azonban csak azokat az átrendeződéseket tekintik (kb. 100 db van), amely szerint

Számos próbát írtak le a citogenetikai változások természete és a klinikai kép (a kariotípus és a fenotípus korrelációja) között.

A részleges aneuploidiák főként a kromoszómák inverziókkal vagy transzlokációival járó pontatlan keresztezése miatt fordulnak elő. Csak kis számú esetben lehetséges a deléciók elsődleges előfordulása az ivarsejtben vagy a sejtben a hasítás korai szakaszában.

A részleges aneuploidia a teljes aneuploidiahoz hasonlóan éles fejlődési eltéréseket okoz, ezért a kromoszómabetegségek csoportjába tartozik. A részleges triszómiák és monoszómiák legtöbb formája nem ismétli meg a teljes aneuploidiák klinikai képét. Ezek független nozológiai formák. A részleges aneuploidia klinikai fenotípusa csak kisszámú betegnél esik egybe a teljes formáival (Shereshevsky-Turner-szindróma, Edwards-szindróma, Down-szindróma). Ezekben az esetekben részleges aneuploidiáról beszélünk a szindróma kialakulása szempontjából kritikus kromoszómák úgynevezett régióiban.

A kromoszómális szindróma klinikai képének súlyossága nem függ a részleges aneuploidia formájától vagy az egyedi kromoszómától. Fontos lehet a kromoszóma átrendeződésben részt vevő részének mérete, de az ilyen jellegű (kisebb vagy hosszabb) eseteket különböző szindrómáknak kell tekinteni. A klinikai kép és a kromoszómamutációk természete közötti összefüggések általános mintázatát nehéz azonosítani, mivel a részleges aneuploidiák számos formája megszűnik az embrionális periódusban.

Bármely autoszomális deléciós szindróma fenotípusos megnyilvánulásai a rendellenességek két csoportjából állnak: nem specifikus leletek, amelyek a részleges autoszomális aneuploidia számos különböző formájára jellemzőek (prenatális fejlődési késés, mikrokefália, hipertelorizmus, epicanthus, látszólag alacsonyan fekvő fülek, mikrognathia, klinodacia stb. .); szindrómára jellemző leletek kombinációi. A legmegfelelőbb magyarázat a nem specifikus leletek okára (amelyek többsége nem klinikailag jelentős) az autoszomális egyensúlyhiány nem specifikus hatásai önmagukban, nem pedig specifikus lókuszok deléciói vagy duplikációi.

A részleges aneuploidia által okozott kromoszómális szindrómák valamennyi kromoszómabetegségre jellemzőek:

a morfogenezis veleszületett rendellenességei (veleszületett fejlődési rendellenességek, diszmorfiák), a születés utáni ontogenezis károsodása, a klinikai kép súlyossága, a várható élettartam csökkenése.

A "macska sírása" szindróma

Ez részleges monoszómia az 5. kromoszóma rövid karján (5p-). A monoszómia 5p-szindróma volt az első leírt szindróma, amelyet kromoszómamutáció (deléció) okozott. Ezt a felfedezést J. Lejeune tette 1963-ban.

Az ilyen kromoszóma-rendellenességben szenvedő gyermekek szokatlan sírásra emlékeztetnek, ami egy macska követelőző nyávogására vagy sírására emlékeztet. Emiatt a szindrómát "síró macska" szindrómának nevezték el. A szindróma gyakorisága a deléciós szindrómák esetében meglehetősen magas - 1: 45 000. Több száz beteget írtak le, így ennek a szindrómának a citogenetikáját és klinikai képét alaposan tanulmányozták.

Citogenetikailag a legtöbb esetben deléciót észlelnek az 5. kromoszóma rövid karjának 1/3-1/2 hosszának elvesztésével. Ritka a teljes rövid kar elvesztése, vagy fordítva, egy jelentéktelen terület elvesztése. Az 5p szindróma klinikai képének kialakulásához nem az elveszett terület nagysága, hanem a kromoszóma konkrét töredéke számít. Az 5. kromoszóma rövid karjában csak egy kis terület (5p15.1-15.2) felelős a teljes szindróma kialakulásáért. Az egyszerű deléción kívül más citogenetikai változatokat is találtak ebben a szindrómában: 5. gyűrűkromoszóma (természetesen a rövid kar megfelelő szakaszának deléciójával); mozaikosság törléssel; az 5. kromoszóma rövid karjának reciprok transzlokációja (egy kritikus régió elvesztésével) egy másik kromoszómával.

Az 5p-szindróma klinikai képe az egyes betegeknél igen változó a veleszületett szervi rendellenességek kombinációja tekintetében. A legjellemzőbb tünet - "macska kiáltása" - a gége elváltozásából ered (szűkület, a porc lágysága, az epiglottis csökkenése, a nyálkahártya szokatlan gyűrődése). Szinte minden betegnél vannak bizonyos elváltozások a koponya és az arc agyi részén: hold alakú arc, mikrokefália, hypertelorizmus, mikrogénia, epicanthus, anti-mongoloid bemetszés a szemen, magas szájpadlás, lapos orrhát (5.18. ábra). , 5.19). A fülkagylók deformálódnak és alacsonyan helyezkednek el. Ezen kívül vannak veleszületett szívhibák és néhány

Rizs. 5.18. Gyermek a "macskakiáltás" szindróma kifejezett jeleivel (mikrokefália, hold alakú arc, epicanthus, hypertelorizmus, széles, lapos orrnyereg, alacsonyan fekvő fülkagyló)

Rizs. 5.19. Gyermek a "macskasírás" szindróma enyhe tüneteivel

egyéb belső szervek, mozgásszervi elváltozások (lábak syndactylya, ötödik ujj klinoktiliája, lúdtalp). Fedezze fel az izmos hipotenziót, és néha az egyenes hasi izmok diasztázisát.

Az egyes tünetek súlyossága és a klinikai kép egésze az életkorral változik. Tehát a "macska kiáltása", az izmos hipotenzió, a hold alakú arc szinte teljesen eltűnik az életkorral, és a mikrokefália világosabban megjelenik, a pszichomotoros fejletlenség, a strabismus észrevehetőbbé válik. Az 5p-szindrómás betegek várható élettartama a belső szervek (különösen a szív) veleszületett fejlődési rendellenességeinek súlyosságától, a klinikai kép egészének súlyosságától, az orvosi ellátás színvonalától és a mindennapi élettől függ. A legtöbb beteg az első években meghal, a betegek mintegy 10%-a eléri a 10 éves kort. Egyetlen leírás létezik az 50 éves és idősebb betegekről.

Minden esetben citogenetikai vizsgálatot végeznek a betegek és szüleik számára, mert az egyik szülőnél előfordulhat kölcsönösen kiegyensúlyozott transzlokáció, amely a meiózis stádiumán áthaladva a hely törlését okozhatja.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhorn szindróma (részleges monoszómia 4p-)

Ezt a 4. kromoszóma rövid karjának egy szegmensének deléciója okozza. Klinikailag a Wolf-Hirshhorn szindróma számos veleszületett rendellenességgel nyilvánul meg, amelyet a fizikai és pszichomotoros fejlődés éles késése követ. Már a méhben magzati hypoplasia figyelhető meg. A teljes terhességből származó gyermekek átlagos testsúlya születéskor körülbelül 2000 g, i.e. a prenatális hypoplasia kifejezettebb, mint más részleges monoszómiák esetén. A Wolff-Hirschhorn-szindrómában szenvedő gyermekeknél a következő tünetek (tünetek) jelentkeznek: mikrokefália, coracoid orr, hypertelorizmus, epicanthus, kóros fülüregek (gyakran preauricularis ráncokkal), ajak- és szájpadhasadék, szemgolyó anomáliái, anti-mongoloid bemetszés a szemen, kicsi

Rizs. 5.20. Wolff-Hirschhorn-szindrómában szenvedő gyermekek (mikrokefália, hypertelorizmus, epicanthus, rendellenes fülkagyló, strabismus, microgenia, ptosis)

szájüreg, hypospadiák, kriptorchidizmus, szakrális üreg, lábfej deformitása stb. (5.20. ábra). A külső szervek fejlődési rendellenességei mellett a gyermekek több mint 50%-ának vannak belső szervek (szív, vese, gyomor-bél traktus) fejlődési rendellenességei.

A gyermekek életképessége meredeken csökken, a legtöbben 1 éves koruk előtt meghalnak. Csak 1 25 éves beteget írtak le.

A szindróma citogenetikája meglehetősen jellemző, mint sok deléciós szindrómánál. Az esetek körülbelül 80%-ában a probandban a 4. kromoszóma rövid karjának egy része deléciója van, és a szülők kariotípusa normális. A fennmaradó esetek transzlokációs kombinációk vagy gyűrűkromoszómák következményei, de mindig előfordul a 4p16 fragmentum elvesztése.

A páciens és szülei citogenetikai vizsgálata a jövőbeli gyermekek diagnózisának és prognózisának tisztázására szolgál, mivel a szülőknek kiegyensúlyozott transzlokációi lehetnek. A Wolff-Hirschhorn-szindrómás gyermekek születési gyakorisága alacsony (1: 100 000).

Részleges triszómia szindróma a 9-es kromoszóma rövid karján (9p+)

Ez a részleges triszómia leggyakoribb formája (kb. 200 ilyen betegről szóló jelentést tettek közzé).

A klinikai kép változatos, és magába foglal intrauterin és posztnatális fejlődési rendellenességeket: növekedési retardáció, mentális retardáció, mikrobrachycephalia, antimongoloid szemrés, enophthalmus (mélyen ülő szemek), hypertelorizmus, lekerekített orrhegy, leeresztett szájzug, alacsony -fekvő kiálló fülkagyló lapított mintázattal, a körmök hypoplasiája (néha diszplázia) (5.21. ábra). A betegek 25%-ánál találtak veleszületett szívelégtelenséget.

Kevésbé gyakoriak az egyéb veleszületett rendellenességek, amelyek minden kromoszómabetegségre jellemzőek: epicanthus, strabismus, micrognathia, magas ívű szájpadlás, sinus sacralis, syndactyly.

A 9p+ szindrómában szenvedő betegek koraszülöttek. A prenatális hypoplasia mérsékelten kifejezett (az újszülöttek átlagos testtömege 2900-3000 g). Az élet előrejelzése viszonylag kedvező. A betegek idős és idős korig élnek.

A 9p+ szindróma citogenetikája változatos. A legtöbb eset kiegyensúlyozatlan (családi vagy szórványos) transzlokáció eredménye. Egyszerű duplikációkat, a 9p izokromoszómákat is leírták.

Rizs. 5.21. Triszómia 9p+ szindróma (hipertelorizmus, ptosis, epicanthus, hagymás orr, rövid szűrő, nagy, mélyen fekvő fülkagyló, vastag ajkak, rövid nyak): a - 3 éves gyermek; b - 21 éves nő

A szindróma klinikai megnyilvánulásai a különböző citogenetikai változatokban azonosak, ami teljesen érthető, hiszen minden esetben a 9. kromoszóma rövid karjának egy részének hármas génkészlete van.

A kromoszómák mikroszerkezeti aberrációi miatt kialakuló szindrómák

Ebbe a csoportba tartoznak azok a szindrómák, amelyeket a kromoszóma szigorúan meghatározott szakaszainak kisebb, legfeljebb 5 millió bp-os deléciója vagy duplikációja okoz. Ennek megfelelően ezeket mikrodeléciós és mikroduplikációs szindrómáknak nevezik. E szindrómák közül sokat eredetileg domináns betegségként (pontmutációként) írtak le, de később a modern, nagy felbontású citogenetikai (különösen a molekuláris citogenetikai) módszerekkel megállapították e betegségek valódi etiológiáját. A CGH microarray-eken történő alkalmazásával lehetővé vált a kromoszómák delécióinak és duplikációinak kimutatása egy génig a szomszédos régiókkal, ami lehetővé tette nemcsak a mikrodeléciós és mikroduplikációs szindrómák listájának jelentős bővítését, hanem közelítését is.

kromoszómák mikroszerkezeti aberrációiban szenvedő betegek genofenotípusos összefüggéseinek megértése.

E szindrómák kialakulásának mechanizmusának megfejtésének példáján látható a citogenetikai módszerek kölcsönös behatolása a genetikai elemzésbe, a molekuláris genetikai módszerek a klinikai citogenetikába. Ez lehetővé teszi a korábban érthetetlen örökletes betegségek természetének megfejtését, valamint a gének közötti funkcionális kapcsolatok tisztázását. Nyilvánvalóan a mikrodeléciós és mikroduplikációs szindrómák kialakulása az átrendeződés által érintett kromoszóma régióban a gének dózisának változásán alapul. Azt azonban még nem sikerült megállapítani, hogy pontosan mi képezi az alapját a legtöbb ilyen szindróma kialakulásának - egy specifikus szerkezeti gén hiánya vagy egy több gént tartalmazó, kiterjedtebb régió. A több génlókuszt tartalmazó kromoszómarégió mikrodeléciói következtében fellépő betegségeket szomszédos génszindrómáknak nevezik. E betegségcsoport klinikai képének kialakításához alapvetően fontos, hogy számos mikrodelécióval érintett gén termékének hiánya legyen. A szomszédos génszindrómák természetüknél fogva a mendeli monogén betegségek és a kromoszómabetegségek határán helyezkednek el (5.22. ábra).

Rizs. 5.22. Genomikus átrendeződések méretei különböző típusú genetikai betegségekben. (Stankiewicz P. szerint Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Az ilyen betegség tipikus példája a Prader-Willi szindróma, amely 4 millió bp mikrodeléció eredménye. az apai eredetű 15. kromoszómán a q11-q13 régióban. A Prader-Willi szindróma mikrodeléciója 12 bevésett gént érint (SNRPN, NDN, MAGEL2és számos más), amelyek általában csak az apai kromoszómából expresszálódnak.

Az is tisztázatlan marad, hogy a homológ kromoszómában lévő lokusz állapota hogyan befolyásolja a mikrodeléciós szindrómák klinikai megnyilvánulását. Nyilvánvalóan a különböző szindrómák klinikai megnyilvánulásainak természete eltérő. Egyeseknél a kóros folyamat a tumorszuppresszorok (retinoblasztóma, Wilms-daganatok) inaktiválásával bontakozik ki, más szindrómák klinikája nemcsak a deléciónak, hanem a kromoszóma imprinting és az uniparentális diszómiák jelenségének is köszönhető (Prader-Willi). , Angelman, Beckwith-Wiedemann szindrómák). A mikrodeléciós szindrómák klinikai és citogenetikai jellemzőit folyamatosan finomítják. Az 5.8. táblázat példákat ad néhány olyan szindrómára, amelyet a kromoszóma kis fragmenseinek mikrodeléciója vagy mikroduplikációja okoz.

5.8. táblázat. A kromoszómális régiók mikrodeléciói vagy mikroduplikációi miatti szindrómák áttekintése

Az 5.8. táblázat folytatása

táblázat vége 5.8

A legtöbb mikrodeléciós/mikroduplikációs szindróma ritka (1:50 000-100 000 újszülött). Klinikai képük általában világos. A diagnózis a tünetek kombinációjával állítható fel. Azonban a jövőbeli gyermekek egészségének előrejelzésével kapcsolatban a családban, beleértve a rokonokat is

Rizs. 5.23. Langer-Gideon szindróma. Több exostosis

Rizs. 5.24. Prader-Willi szindrómában szenvedő fiú

Rizs. 5.25. Angelman-szindrómás lány

Rizs. 5.26. DiGeorge-szindrómás gyermek

a proband szülei, nagy felbontású citogenetikai vizsgálatot kell végezni a probandról és szüleiről.

Rizs. 5.27. A fülcimpa keresztirányú bevágásai a Beckwith-Wiedemann-szindróma tipikus tünete (nyíl jelzi)

A szindrómák klinikai megnyilvánulásai a deléció vagy duplikáció eltérő mértéke, valamint a mikroreorganizáció szülői hovatartozása miatt - akár apától, akár anyától öröklődnek - nagymértékben eltérőek. Ez utóbbi esetben kromoszóma szintű imprintingről beszélünk. Ezt a jelenséget két klinikailag eltérő szindróma (Prader-Willi és Angelman) citogenetikai vizsgálata során fedezték fel. Mindkét esetben a mikrodeléció a 15. kromoszómában figyelhető meg (q11-q13 szakasz). Csak molekuláris citogenetikai módszerek határozták meg a szindrómák valódi természetét (lásd 5.8. táblázat). A 15-ös kromoszómán található q11-q13 régió ilyen kifejezett hatást ad

imprinting, hogy a szindrómákat uniparentális diszómiák (5.28. ábra) vagy imprinting hatású mutációk okozhatják.

ábrán látható módon. 5.28, a 15-ös anyai diszómia Prader-Willi szindrómát okoz (mivel hiányzik az apai kromoszóma q11-q13 régiója). Ugyanezt a hatást váltja ki ugyanazon hely deléciója vagy az apai kromoszóma normál (kétszülős) kariotípusú mutációja. Éppen ellenkező helyzet figyelhető meg Angelman-szindrómában.

A genom felépítéséről és a kromoszómák mikroszerkezeti rendellenességei által okozott örökletes betegségekről részletesebb információ található S.A. azonos nevű cikkében. Nazarenko CD-n.

Rizs. 5.28. A Prader-Willi szindróma (PWV) és (SA) Angelman mutációinak három osztálya: M - anya; O - apa; ORD - egyszülős diszómia

A KROMOSZÓMÁLIS BETEGSÉGŰ GYERMEKEK SZÜLETÉSÉNEK MEGNÖVEBB KOCKÁZATI TÉNYEZŐI

Az elmúlt évtizedekben sok kutató fordult a kromoszómabetegségek okai felé. Nem volt kétséges, hogy a kromoszóma-rendellenességek kialakulása (mind a kromoszómális, mind a genomiális mutációk) spontán módon megy végbe. A kísérleti genetika eredményeit extrapoláltuk, és feltételeztük, hogy emberben indukált mutagenezis (ionizáló sugárzás, kémiai mutagének, vírusok) történik. A csírasejtekben vagy az embriófejlődés korai szakaszában előforduló kromoszómális és genomiális mutációk valódi okait azonban még nem sikerült megfejteni.

Számos hipotézist teszteltek a kromoszómák szétválasztásának hiányára vonatkozóan (szezonalitás, faji és etnikai származás, anya és apa életkora, késleltetett megtermékenyítés, születési sorrend, családfelhalmozás, anyák gyógyszeres kezelése, rossz szokások, nem-hormonális és hormonális fogamzásgátlás, fluridinek, vírusos betegségek nőknél). A legtöbb esetben ezek a hipotézisek nem igazolódtak be, de a betegségre való genetikai hajlam sem kizárt. Bár a legtöbb esetben az emberben a kromoszómák szétválasztása szórványos, feltételezhető, hogy bizonyos mértékig genetikailag meghatározott. Erről tanúskodnak a következő tények:

A triszómiás utódok ugyanazon nőknél ismét megjelennek legalább 1%-os gyakorisággal;

A 21-es triszómiában vagy más aneuploidiában szenvedő proband rokonainál enyhén megnövekedett a kockázata annak, hogy aneuploid gyermeket vállaljanak;

A szülők rokonsága növelheti a triszómia kockázatát az utódoknál;

A kettős aneuploidiával járó fogantatások gyakorisága magasabb lehet, mint az egyéni aneuploidia gyakorisága alapján előre jelzett.

Az anyai életkor az egyik olyan biológiai tényező, amely növeli a kromoszómák nem diszjunkciójának kockázatát, bár ennek a jelenségnek a mechanizmusa nem tisztázott (5.9. táblázat, 5.29. ábra). Amint az a táblázatból látható. 5.9, az aneuploidia miatt kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének kockázata fokozatosan növekszik az anya életkorával, de különösen élesen 35 év után. A 45 év feletti nőknél minden 5. terhesség kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésével ér véget. Az életkorfüggőség a trizo-

Rizs. 5.29. A kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának függősége az anya életkorától: 1 - spontán vetélés regisztrált terhességekben; 2 - a kromoszóma-rendellenességek általános gyakorisága a II. trimeszterben; 3 - Down-szindróma a II. trimeszterben; 4 - Down-szindróma élveszületések között

mi 21 (Down-kór). A nemi kromoszómák aneuploidiájánál a szülők életkora vagy egyáltalán nem számít, vagy szerepe nagyon elhanyagolható.

5.9. táblázat. A kromoszómabetegségben szenvedő gyermekek születési gyakoriságának függősége az anya életkorától

ábrán. Az 5.29 azt mutatja, hogy az életkor előrehaladtával a spontán vetélések gyakorisága is növekszik, ami 45 éves korig 3-szorosára vagy többre nő. Ez a helyzet azzal magyarázható, hogy a spontán vetélések hátterében nagyrészt (akár 40-45%-ban) a kromoszóma-rendellenességek állnak, amelyek gyakorisága korfüggő.

A fentiekben figyelembe vettük az aneuploidia megnövekedett kockázatát a kariotípusosan normális szülőktől származó gyermekeknél. Valójában a sok feltételezett tényező közül csak kettő releváns a terhesség tervezése szempontjából, vagy inkább erős indikáció a prenatális diagnózishoz. Ez egy autoszomális aneuploidiában szenvedő gyermek születése és az anya életkora 35 év felett.

Házaspárokon végzett citogenetikai vizsgálat kariotípusos rizikófaktorokat tár fel: aneuploidia (főleg mozaik formában), Robertson transzlokációk, kiegyensúlyozott reciprok transzlokációk, gyűrűkromoszómák, inverziók. A megnövekedett kockázat az anomália típusától függ (1-100%): például, ha az egyik szülőben homológ kromoszómák vesznek részt a Robertson-transzlokációban (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), akkor az ilyen átrendeződések hordozójának nem lehet egészséges utóda. A terhességek vagy spontán vetélésekkel végződnek (minden transzlokáció esetén 14/14, 15/15, 22/22 és részben transzlokáció)

helyszínek 13/13, 21/21), vagy Patau-szindrómás (13/13) vagy Down-szindrómás (21/21) gyermekek születése.

Empirikus kockázati táblázatokat állítottunk össze annak érdekében, hogy kiszámítsuk a kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének kockázatát abban az esetben, ha a szülők kóros kariotípusa van. Ma már szinte semmi szükség rájuk. A prenatális citogenetikai diagnosztika módszerei lehetővé tették, hogy a kockázatértékelésről az embrióban vagy magzatban történő diagnózis felállítása felé mozduljunk el.

KULCSSZAVAK ÉS FOGALMAK

izokromoszómák

Imprinting kromoszóma szinten

A kromoszómabetegségek felfedezésének története

A kromoszómabetegségek osztályozása

Gyűrűs kromoszómák

Feno- és kariotípus korreláció

Mikrodeléciós szindrómák

A kromoszómabetegségek általános klinikai jellemzői

Egyszülős diszómiák

A kromoszóma betegségek patogenezise

A citogenetikai diagnózis indikációi

Robertsoni transzlokációk

Kiegyensúlyozott reciprok transzlokációk

A kromoszómális és genomiális mutációk típusai

A kromoszómabetegségek kockázati tényezői

Kromoszóma-rendellenességek és spontán vetélések

Részleges monoszómia

Részleges triszómia

A kromoszómabetegségek gyakorisága

A kromoszóma-rendellenességek hatásai

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Az emberi embrionális fejlődés citogenetikája: tudományos és gyakorlati szempontok. - Szentpétervár: Tudományos irodalom, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Orvosi genetika. - M.: Orvostudomány, 2003. -

445 p.

Kozlova S.I., Demikova N.S.Örökletes szindrómák és orvosi genetikai tanácsadás: atlasz-kézikönyv. - 3. kiadás, add. és átdolgozták. - M.: KMK T-in tudományos publikációi; Szerzői Akadémia, 2007. - 448 p.: 236 ill.

Nazarenko S.A. A kromoszóma variációi és az emberi fejlődés. - Tomszk: Tomszki Állami Egyetem Kiadója, 1993. -

200 s.

Prokofjeva-Belgovskaya A.A. A humán citogenetika alapjai. - M.: Orvostudomány, 1969. - 544 p.

Puzirev V.P., Sztepanov V.A. Az emberi genom kóros anatómiája. - Novoszibirszk: Nauka, 1997. - 223 p.

Szmirnov V.G. Citogenetika. - M.: Felsőiskola, 1991. - 247 p.

Edwards szindróma vagy triszómia 18 egy súlyos veleszületett betegség, amelyet kromoszóma-rendellenességek okoznak. Ez az egyik leggyakoribb patológia ebben a kategóriában ( gyakoriságát tekintve a második a Down-szindróma után). A betegséget számos rendellenesség jellemzi a különböző szervek és rendszerek fejlődésében. A gyermek prognózisa általában kedvezőtlen, de sok múlik azon, hogy a szülők milyen ellátást tudnak biztosítani számára.

Az Edwards-szindróma prevalenciája világszerte 0,015 és 0,02% között változik. Nincs egyértelmű lokalitástól vagy fajtól való függés. Statisztikailag a lányok 3-4-szer gyakrabban betegszenek meg, mint a fiúk. Ennek az aránynak tudományos magyarázatát még nem sikerült azonosítani. Azonban számos olyan tényezőt figyeltek meg, amelyek növelhetik ennek a patológiának a kockázatát.

A többi kromoszómamutációhoz hasonlóan az Edwards-szindróma is elvileg gyógyíthatatlan betegség. A legmodernebb kezelési és gondozási módszerek csak életben tarthatják a gyermeket, és hozzájárulhatnak fejlődésének némi előrehaladásához. Nincsenek egységes ajánlások az ilyen gyermekek ellátására a lehetséges rendellenességek és szövődmények sokfélesége miatt.

Érdekes tények

• A betegség fő tüneteinek leírása a 20. század elején készült.
• Az 1900-as évek közepéig nem lehetett elegendő információt gyűjteni erről a patológiáról. Először is, ehhez megfelelő szintű technológiai fejlesztésre volt szükség, amely lehetővé tette egy extra kromoszóma kimutatását. Másodszor, a legtöbb gyermek élete első napjaiban vagy heteiben halt meg az alacsony szintű orvosi ellátás miatt.
• A betegség és a kiváltó ok első teljes leírása ( egy extra 18. kromoszóma megjelenése) csak 1960-ban készítette el John Edward orvos, akiről akkor nevezték el az új patológiát.
• Az Edwards-szindróma valós gyakorisága 2,5-3 ezer fogantatásból 1 eset. 0,03 – 0,04% ), de a hivatalos adatok jóval alacsonyabbak. Ennek oka az a tény, hogy az ilyen anomáliával rendelkező embriók csaknem fele nem éli túl, és a terhesség spontán vetéléssel vagy a magzat méhen belüli halálával végződik. A vetélés okának részletes diagnózisát ritkán végzik el.
• A triszómia egy kromoszómamutáció egy változata, amelyben az ember sejtjei nem 46, hanem 47 kromoszómát tartalmaznak. Ebben a betegségcsoportban csak 3 szindróma található. Az Edwards-szindrómán kívül ezek a Down-szindrómák ( triszómia 21 kromoszóma) és Patau ( triszómia 13 kromoszóma). Más extra kromoszómák jelenlétében a patológia összeegyeztethetetlen az élettel. Csak ebben a három esetben lehetséges élő gyermek és annak további ( bár lassan) növekedés és fejlődés.

A genetikai patológia okai

Edwards szindróma az genetikai betegség amelyet egy extra kromoszóma jelenléte jellemez az emberi genomban. A patológia látható megnyilvánulásait okozó okok megértéséhez meg kell találni, hogy maguk a kromoszómák és a genetikai anyag egésze.

Minden emberi sejtnek van egy magja, amely a genetikai információ tárolásáért és feldolgozásáért felelős. A sejtmag 46 kromoszómát tartalmaz ( 23 pár), amelyek többszörösen csomagolt DNS-molekula ( Dezoxiribonukleinsav). Ez a molekula bizonyos szakaszokat, úgynevezett géneket tartalmaz. Mindegyik gén egy adott fehérje prototípusa az emberi szervezetben. Ha szükséges, a sejt információt olvas ki ebből a prototípusból, és előállítja a megfelelő fehérjét. A génhibák abnormális fehérjék termelődéséhez vezetnek, amelyek felelősek a genetikai betegségek előfordulásáért.

Egy kromoszómapár két azonos DNS-molekulából áll ( az egyik apai, a másik anyai), amelyeket egy kis híd köt össze ( centromer). Két kromoszóma tapadásának helye egy párban meghatározza a teljes kapcsolat alakját és mikroszkóp alatti megjelenését.

Minden kromoszóma különböző genetikai információkat tárol (különböző fehérjékről), és a következő csoportokra oszthatók:

• A csoport 1-3 pár kromoszómát tartalmaz, amelyek nagyok és X alakúak;
• B csoport 4-5 pár kromoszómát tartalmaz, amelyek szintén nagyok, de a centroméra a középponttól távolabb fekszik, ezért az alakja az X betűhöz hasonlít, középpontja lefelé vagy felfelé tolódik el;
• C csoport 6-12 pár kromoszómát tartalmaz, amelyek alakjukban hasonlítanak a B csoport kromoszómáira, de méretükben kisebbek náluk;
• D csoport 13-15 pár kromoszómát tartalmaz, amelyeket közepes méret és a centromer elhelyezkedése a molekulák legvégén jellemez, ami hasonlít az V betűhöz;
• E csoport 16-18 pár kromoszómát tartalmaz, amelyeket a centroméra kis mérete és medián elhelyezkedése jellemez. X alakú);
• F csoport 19-20 kromoszómapárt tartalmaz, amelyek valamivel kisebbek, mint az E csoport kromoszómái, és hasonló alakúak;
• G csoport 21-22 pár kromoszómát tartalmaz, amelyeket V-alak és nagyon kis méret jellemez.

A fenti 22 kromoszómapárt szomatikusnak vagy autoszómának nevezzük. Ezen kívül vannak nemi kromoszómák, amelyek a 23. párt alkotják. Megjelenésükben nem hasonlítanak egymásra, ezért mindegyiket külön jelölik. A női nemi kromoszóma jelölése X, és hasonló a C csoporthoz. A férfi nemi kromoszóma jelölése Y, alakja és mérete hasonló a G csoporthoz. Ha a gyermeknek mindkét női kromoszómája van ( típusú XX), akkor egy lány születik. Ha az egyik nemi kromoszóma női, a másik férfi, akkor fiú születik ( típus XY). A kromoszómaképletet kariotípusnak nevezik, és a következőképpen jelölhető - 46,XX. Itt a 46-os szám a kromoszómák teljes számát jelöli ( 23 pár), az XX pedig a nemi kromoszómák képlete, amely nemtől függ ( a példa egy normális nő kariotípusát mutatja be).

Az Edwards-szindróma az úgynevezett kromoszómális betegségekre utal, amikor a probléma nem a génhiba, hanem a teljes DNS-molekula hibája. Pontosabban, ennek a betegségnek a klasszikus formája egy extra 18. kromoszóma jelenlétét jelenti. A kariotípus ilyen esetekben 47,XX, 18+ ( lánynak) és 47,XY, 18+ ( fiúnak). Az utolsó számjegy az extra kromoszóma számát jelzi. A genetikai információ túlzott mennyisége a sejtekben a betegség megfelelő megnyilvánulásainak megjelenéséhez vezet, amelyeket "Edwards-szindróma" néven kombinálnak. Egy kiegészítő jelenléte harmadik) a 18-as kromoszóma adott egy másik ( tudományosabb) a betegség neve 18-as triszómia.

A kromoszómahiba formájától függően ennek a betegségnek három típusát különböztetjük meg:

• Teljes triszómia 18. Az Edwards-szindróma teljes vagy klasszikus formája azt sugallja, hogy a test minden sejtjének van egy extra kromoszómája. A betegség ezen változata az esetek több mint 90% -ában fordul elő, és a legsúlyosabb.
• Részleges triszómia 18. A 18-as részleges triszómia nagyon ritka jelenség ( az összes Edwards-szindróma esetnek legfeljebb 3%-a). Ezzel a test sejtjei nem tartalmaznak egy egész extra kromoszómát, hanem annak csak egy töredékét. Az ilyen hiba oka lehet a genetikai anyag helytelen felosztása, de nagyon ritka. Néha a tizennyolcadik kromoszóma egy része egy másik DNS-molekulához kapcsolódik ( behatol a szerkezetébe, meghosszabbítva a molekulát, vagy egyszerűen „megtapad” egy híd segítségével). Az ezt követő sejtosztódás ahhoz a tényhez vezet, hogy a szervezetben 2 normál kromoszóma van, a 18-as szám, és ezekből a kromoszómákból származó gének egy másik része ( egy DNS-molekula megőrzött fragmentuma). Ebben az esetben a születési rendellenességek száma sokkal alacsonyabb lesz. A 18. kromoszómában nem minden genetikai információ van túl sok, hanem csak egy része. A 18-as részleges triszómiában szenvedő betegeknél a prognózis jobb, mint a teljes formában szenvedő gyermekeknél, de továbbra is kedvezőtlen.
• mozaik alakú. Az Edwards-szindróma mozaik formája a betegség eseteinek 5-7% -ában fordul elő. Megjelenésének mechanizmusa eltér más fajoktól. A helyzet az, hogy itt a hiba a spermium és a tojás összeolvadása után alakult ki. Mindkét ivarsejt ( nemi sejtek) kezdetben normális kariotípussal rendelkezett, és mindegyik fajból egy kromoszómát hordozott. A fúzió után egy normál 46,XX vagy 46,XY képletű sejt keletkezett. Ennek a sejtnek a felosztása során hiba történt. A genetikai anyag megkettőzésekor az egyik fragmentum további 18. kromoszómát kapott. Így egy bizonyos szakaszban kialakult egy embrió, amelynek néhány sejtje normális kariotípussal rendelkezik ( például 46,XX), részben pedig az Edwards-szindróma kariotípusa ( 47,XX, 18+). A kóros sejtek aránya soha nem haladja meg az 50%-ot. Számuk attól függ, hogy a kezdeti cella osztódásának melyik szakaszában történt a hiba. Minél később történik ez, annál kisebb lesz a hibás cellák aránya. Az alakzat azért kapta a nevét, mert a test összes sejtje egyfajta mozaik. Némelyikük egészséges, mások súlyos genetikai patológiával rendelkeznek. Ugyanakkor a szervezetben a sejtek eloszlásában nincsenek minták, vagyis nem lehet minden hibás sejtet csak egy helyen lokalizálni, hogy eltávolítható legyen. A páciens általános állapota könnyebb, mint a 18-as triszómia klasszikus formájával.

Egy extra kromoszóma jelenléte az emberi genomban számos problémát vet fel. Az a tény, hogy az emberi sejtek úgy vannak programozva, hogy olvassák a genetikai információkat, és csak a természet által megadott számú DNS-molekulát lemásolják. Még egy gén szerkezetének megsértése is súlyos betegségekhez vezethet. Egy teljes DNS-molekula jelenlétében már a gyermek születése előtti méhen belüli fejlődés szakaszában is többféle rendellenesség alakul ki.

A legújabb tanulmányok szerint a 18-as kromoszóma 557 gént tartalmaz, amelyek legalább 289 különböző fehérjét kódolnak. Százalékosan kifejezve ez a teljes genetikai anyag körülbelül 2,5%-a. Azok a zavarok, amelyeket egy ilyen nagy egyensúlyhiány okoz, nagyon súlyosak. A nem megfelelő mennyiségű fehérje előre meghatározza a különböző szervek és szövetek fejlődésének számos rendellenességét. Edwards-szindróma esetén a koponya csontjai, az idegrendszer egyes részei, a szív- és érrendszeri és a húgyúti rendszer gyakrabban szenved, mint mások. Nyilvánvalóan ez annak a ténynek köszönhető, hogy az ezen a kromoszómán található gének ezeknek a szerveknek és rendszereknek a fejlődéséhez kapcsolódnak.

Így az Edwards-szindróma fő és egyetlen oka egy további DNS-molekula jelenléte. leggyakrabban ( a betegség klasszikus formájában) az egyik szülőtől öröklődik. Általában minden ivarsejt ( spermium és petesejt) 22 párosítatlan szomatikus kromoszómát és egy nemi kromoszómát tartalmaznak. Egy nő mindig 22+X szabványos készletet küld a gyereknek, a férfi pedig 22+X vagy 22+Y. Ez határozza meg a gyermek nemét. A szülők ivarsejtjei a közönséges sejtek két halmazra való osztódása eredményeként jönnek létre. Normális esetben az anyasejt két egyenlő részre oszlik, de néha nem minden kromoszóma osztódik felére. Ha a 18. pár nem oszlott szét a sejt pólusai mentén, akkor az egyik tojás ( vagy az egyik spermium) előre hibás lesz. Nem 23, hanem 24 kromoszóma lesz. Ha ez a sejt vesz részt a megtermékenyítésben, a gyermek további 18. kromoszómát kap.

A következő tényezők befolyásolhatják a helytelen sejtosztódást:

• A szülők életkora. Bebizonyosodott, hogy az anya életkorával egyenes arányban nő a kromoszóma-rendellenességek valószínűsége. Edwards-szindrómában ez a kapcsolat kevésbé kifejezett, mint más hasonló patológiákban ( például Down-szindróma). De a 40 év feletti nők esetében átlagosan 6-7-szer nagyobb a kockázata annak, hogy gyermeket szüljenek ezzel a patológiával. Az apa életkorától való hasonló függés jóval kisebb mértékben figyelhető meg.
• Dohányzás és alkohol. Az olyan rossz szokások, mint a dohányzás és az alkoholfogyasztás, hatással lehetnek az emberi reproduktív rendszerre, és befolyásolhatják a csírasejtek osztódását. Így ezen anyagok rendszeres használata ( valamint egyéb gyógyszerek) növeli a genetikai anyag helytelen elosztásának kockázatát.
• Gyógyszerek szedése. Egyes gyógyszerek, ha helytelenül veszik be az első trimeszterben, befolyásolhatják a csírasejtek osztódását, és az Edwards-szindróma mozaikformáját válthatják ki.
• A nemi szervek betegségei. A reproduktív szervek károsodásával járó múltbeli fertőzések befolyásolhatják a sejtek helyes osztódását. Általában növelik a kromoszómális és genetikai rendellenességek kockázatát, bár kifejezetten Edwards-szindrómára vonatkozóan nem végeztek ilyen vizsgálatokat.
• sugárzás sugárzás. A nemi szervek röntgensugárzásnak vagy más ionizáló sugárzásnak való kitettsége genetikai mutációkat okozhat. Az ilyen külső hatás különösen veszélyes serdülőkorban, amikor a sejtosztódás a legaktívabb. A sugárzást alkotó részecskék könnyen behatolnak a szövetekbe, és egyfajta „bombázásnak” teszik ki a DNS-molekulát. Ha ez a sejtosztódás idején történik, különösen nagy a kromoszómamutáció kockázata.

Általánosságban elmondható, hogy az Edwards-szindróma kialakulásának okait végre ismerték és alaposan tanulmányozták. A fenti tényezők csak növelik a mutáció kialakulásának kockázatát. Nem kizárt egyes emberek veleszületett hajlama a genetikai anyag csírasejtekben való helytelen eloszlására. Például úgy gondolják, hogy egy olyan házaspárnál, akik már szültek Edwards-szindrómás gyermeket, 2-3% a valószínűsége annak, hogy egy második, hasonló patológiájú gyermeket szül. körülbelül 200-szor magasabb, mint ennek a betegségnek az átlagos prevalenciája).

Hogyan néznek ki az Edwards-szindrómás újszülöttek?

Mint ismeretes, az Edwards-szindróma a születés előtt diagnosztizálható, de a legtöbb esetben ezt a betegséget közvetlenül a gyermek születése után észlelik. Az ilyen patológiában szenvedő újszülötteknél számos kifejezett fejlődési rendellenesség van, amelyek néha lehetővé teszik a helyes diagnózis azonnali gyanúját. A megerősítést később, speciális genetikai elemzéssel végezzük.

Az Edwards-szindrómás újszülötteknél a következő jellegzetes fejlődési rendellenességek vannak:

• a koponya alakjának megváltozása;
• a fülek alakjának megváltozása;
• anomáliák az égbolt fejlődésében;
• láb hintaszék;
• az ujjak rendellenes hossza;
• az alsó állkapocs alakjának megváltozása;
• ujjak összeolvadása;
• a nemi szervek fejlődésének rendellenességei;
• a kezek hajlító helyzete;
• dermatoglifikus jellemzők.

A koponya alakjának megváltoztatása

Az Edwards-szindróma tipikus tünete a dolichocephaly. Így nevezik az újszülött feje alakjának jellegzetes változását, amely más genetikai betegségekben is előfordul. Dolichocephalokban ( ilyen tünetben szenvedő gyermekek) hosszabb és keskenyebb koponya. Ennek az anomáliának a jelenlétét speciális mérések pontosan megerősítik. Határozza meg a koponya szélességének a parietális csontok szintjén a koponya hosszához viszonyított arányát ( az orrnyereg feletti kiemelkedéstől a nyakszirtig). Ha a kapott arány kevesebb, mint 75%, akkor ez a gyermek a dolichocephalokhoz tartozik. Önmagában ez a tünet nem súlyos jogsértés. Ez csak egyfajta koponyaforma, amely teljesen normális embereknél is megtalálható. Az Edwards-szindrómás gyermekek az esetek 80-85% -ában kifejezett dolichocephalic, amelyben a koponya hosszának és szélességének aránytalansága speciális mérések nélkül is megfigyelhető.

A koponyafejlődés anomáliájának másik változata az úgynevezett mikrokefália, amelyben a fej egésze túl kicsi a test többi részéhez képest. Először is, ez nem vonatkozik az arckoponyára ( állkapocs, arccsont, szemgödör), nevezetesen a koponya, amelyben az agy található. A mikrokefália kevésbé gyakori Edwards-szindrómában, mint a dolichocephalyban, de nagyobb gyakorisággal fordul elő, mint egészséges embereknél.

A fül alakjának megváltoztatása

Ha a dolichocephaly a norma egyik változata lehet, akkor az Edwards-szindrómás gyermekeknél az auricle kialakulásának patológiája sokkal súlyosabb. Bizonyos mértékig ez a tünet a betegség teljes formájában szenvedő gyermekek több mint 95% -ánál figyelhető meg. Mozaikforma esetén gyakorisága valamivel kisebb. A fülkagyló általában alacsonyabban helyezkedik el, mint a normál embereknél ( néha szemmagasság alatt). A fülkagylót alkotó porc jellegzetes dudorai rosszul meghatározottak vagy hiányoznak. A fülcimpa vagy a tragus is hiányozhat ( egy kis kiálló porcterület a hallójárat előtt). Maga a hallójárat általában beszűkült, körülbelül 20-25%-ban teljesen hiányzik.

Anomáliák az égbolt fejlődésében

A felső állcsont nyúlványai az embrió fejlődése során összeolvadnak, kemény szájpadlást képezve. Edwards-szindrómás gyermekeknél ez a folyamat gyakran hiányos marad. Azon a helyen, ahol a középső varrat található normál embereknél ( a nyelvvel a kemény szájpadlás közepén érezhető) hosszanti rés van rajtuk.

Ennek a hibának több változata létezik:

• a lágy szájpadlás elzáródása ( hát, a szájpadlás mély része, amely a garat fölött lóg);
• a kemény szájpadlás részleges elzáródása ( a rés nem nyúlik át a teljes felső állkapocsban);
• a kemény és lágy szájpadlás teljes bezáródása;
• a szájpadlás és az ajkak teljes elzáródása.

Egyes esetekben az égbolt kettéhasadása kétoldalú. A felső ajak két kiálló sarka a kóros repedések kezdete. E hiba miatt a gyermek nem tudja teljesen bezárni a száját. Súlyos esetekben jól látható a száj- és orrüreg kommunikációja ( még csukott szájjal is). Az elülső fogak hiányozhatnak vagy oldalra nőhetnek a jövőben.

Ezeket a fejlődési hibákat szájpadhasadéknak, szájpadhasadéknak és ajakhasadéknak is nevezik. Mindegyik előfordulhat Edwards-szindrómán kívül is, azonban az ilyen patológiás gyermekeknél különösen magas a gyakoriságuk ( az újszülöttek közel 20%-a). Sokkal gyakrabban ( az újszülöttek 65%-a) más tulajdonsággal rendelkeznek, mint a magas vagy gótikus égbolt. A norma változatainak tudható be, mivel egészséges emberekben is megtalálható.

A szájpadhasadék vagy a felső ajak jelenléte még nem erősíti meg az Edwards-szindrómát. Ez a rendellenesség meglehetősen nagy gyakorisággal és függetlenül fordulhat elő, más szervek és rendszerek egyidejű rendellenességei nélkül. Számos szokásos sebészeti beavatkozás létezik ennek az anomáliának a kijavítására.

Ringató láb

Ez a neve a láb jellegzetes elváltozásának, amely főként Edwards-szindróma keretében fordul elő. Gyakorisága ebben a betegségben eléri a 75%-ot. A hiba a talus, a calcaneus és a scaphoid csontok helytelen helyzetében rejlik. A gyermekek lábfej lapos-valgus deformitásainak kategóriájába tartozik.

Kívülről egy újszülött lábfeje így néz ki. A lábfej hátsó része támaszkodik hátrafelé. Ebben az esetben előfordulhat, hogy a boltozat teljesen hiányzik. Ez jól látható, ha belülről nézzük a lábfejet. Általában egy homorú vonal jelenik meg ott, amely a saroktól a nagylábujj tövéig tart. Lengő stoppal ez a vonal hiányzik. A láb lapos vagy akár domború. Ez egy hintaszék lábaihoz kölcsönöz.

Rendellenes ujjhossz

Edwards-szindrómás gyermekeknél a lábujjak hosszának abnormális aránya figyelhető meg a láb szerkezetében bekövetkező változások hátterében. Különösen a hüvelykujjról beszélünk, amely általában a leghosszabb. Az ilyen szindrómában szenvedő újszülötteknél a hossza rövidebb, mint a második ujj. Ez a hiba csak az ujjak kiegyenesítése és gondos vizsgálatakor észlelhető. Az életkor előrehaladtával, ahogy a gyermek nő, egyre észrevehetőbbé válik. Mivel a nagylábujj megrövidülése főként billegő lábbal jelentkezik, ezeknek a tüneteknek az előfordulása újszülötteknél is nagyjából azonos.

Felnőtteknél a nagylábujj lerövidítése nem rendelkezik ilyen diagnosztikai értékkel. Az ilyen hiba lehet egy egészséges ember egyéni jellemzője vagy más tényezők következménye ( ízületi deformitás, csontbetegség, nem megfelelően illeszkedő cipő viselése). Ebben a tekintetben ezt a jelet csak újszülötteknél kell lehetséges tünetnek tekinteni, más fejlődési rendellenességek jelenlétében.

Az alsó állkapocs alakjának megváltoztatása

Az újszülötteknél az alsó állkapocs alakjának változása az esetek közel 70% -ában fordul elő. Normális esetben a gyermekek álla nem nyúlik előre, mint a felnőtteknél, de az Edwards-szindrómás betegeknél túlságosan be van húzva. Ennek oka az alsó állkapocs fejletlensége, amelyet mikrognatiának neveznek. mikrogénia). Ez a tünet más veleszületett betegségekben is megtalálható. Nem ritka, hogy hasonló arcvonásokkal rendelkező felnőtteket találunk. Egyidejű patológiák hiányában ezt a norma változatának tekintik, bár ez bizonyos nehézségekhez vezet.


A micrognathiában szenvedő újszülötteknél általában gyorsan alakulnak ki a következő problémák:

• képtelenség hosszú ideig csukva tartani a szájat ( nyáladzik);
• táplálkozási nehézségek;
• a fogak késői fejlődése és helytelen elhelyezkedése.

Az alsó és a felső állkapocs közötti rés 1 cm-nél is nagyobb lehet, ami a baba fejének méretéhez képest sok.

Ujjfúzió

Az ujjak összeolvadása vagy tudományosan syndactyly az újszülöttek körülbelül 45%-ánál fordul elő. Leggyakrabban ez az anomália a lábujjakat érinti, de a kezeken is előfordul syndactyly. Enyhe esetekben a fúziót egy bőrredő alkotja, mint egy rövid membrán. Súlyosabb esetekben a csontszövet hídjaival való fúzió figyelhető meg.

A syndactylia nemcsak Edwards-szindrómában fordul elő, hanem sok más kromoszómabetegségben is. Vannak olyan esetek is, amikor ez a rendellenesség volt az egyetlen, és egyébként a beteg semmiben sem különbözött a normál gyerekektől. Ebben a tekintetben az ujjak összeolvadása az Edwards-szindróma egyik lehetséges jele, ami segít a diagnózis gyanújában, de nem erősíti meg.

Anomáliák a nemi szervek fejlődésében

Közvetlenül a szülés után Edwards-szindrómás újszülötteknél néha rendellenességek figyelhetők meg a külső nemi szervek fejlődésében. Általában a teljes húgyúti rendszer fejlődési hibáival kombinálódnak, de ez nem állapítható meg speciális diagnosztikai intézkedések nélkül. A leggyakoribb, kívülről látható anomáliák a fiúknál a pénisz fejletlensége és a hipertrófia ( méretének növekedése) csikló lányoknál. Az esetek 15-20%-ában fordulnak elő. Valamivel ritkábban figyelhető meg a húgycső kóros elhelyezkedése ( hypospadias) vagy herék hiánya a herezacskóban fiúknál ( kriptorchidizmus).

A kezek hajlító helyzete

A kezek hajlító helyzete az ujjak speciális elrendezése, amelyet nem annyira a kéz területének szerkezeti rendellenességei, mint inkább a fokozott izomtónus okoznak. Az ujjak és kezek hajlítói folyamatosan megfeszülnek, ezért a hüvelyk- és kisujj mintha a tenyérre szorított többi ujjat takarná. Ez a tünet számos veleszületett patológiában megfigyelhető, és nem jellemző az Edwards-szindrómára. Ha azonban hasonló alakú ecsetet találunk, ezt a patológiát kell feltételezni. Ezzel az ujjak hajlító helyzete az újszülöttek csaknem 90% -ánál megfigyelhető.

Dermatoglif jellemzők

Számos kromoszóma-rendellenesség esetén az újszülötteknél jellegzetes dermatoglifikus változások ( rendellenes minták és redők a tenyér bőrén). Az Edwards-szindróma esetében az esetek csaknem 60%-ában bizonyos jelek megtalálhatók. Főleg a betegség mozaikos vagy részleges formája esetén az előzetes diagnózishoz fontosak. A teljes 18-as triszómia esetén nem folyamodnak dermatoglifikához, mivel elég más, észrevehetőbb fejlődési rendellenesség van az Edwards-szindróma gyanújához.


Az Edwards-szindróma fő dermatoglifikus jellemzői a következők:

• az ujjbegyek ívei gyakrabban helyezkednek el, mint egészséges embereknél;
• bőrredő az utolsó között ( köröm) és utolsó előtti ( középső) az ujjak falánjai hiányoznak;
• Az újszülöttek 30%-ának van egy úgynevezett keresztirányú barázda a tenyérben ( majomvonal, majomvonal).

A speciális vizsgálatok feltárhatnak más eltéréseket a normától, de közvetlenül a születés után, szűk szakemberek bevonása nélkül ezek a változások elegendőek az orvosok számára.

A fenti jeleken kívül számos lehetséges fejlődési rendellenesség is segíthet az Edwards-szindróma előzetes diagnosztizálásában. Egyes adatok szerint részletes külső vizsgálattal akár 50 külső jel is kimutatható. A fent bemutatott leggyakoribb tünetek kombinációja nagy valószínűséggel jelzi, hogy a gyermeknél ez a súlyos patológia van. Az Edwards-szindróma mozaikváltozatánál nem biztos, hogy többszörös anomáliákról van szó, de ezek közül akár az egyik jelenléte is utal egy speciális genetikai vizsgálatra.

Hogyan néznek ki az Edwards-szindrómás gyerekek?

Az Edwards-szindrómás gyermekeknél általában sokféle társbetegség alakul ki, ahogy idősebbek. Tüneteik a születés után néhány héten belül megjelennek. Ezek a tünetek lehetnek a szindróma első megnyilvánulása, mivel egy mozaikváltozat esetén ritka esetekben a betegség közvetlenül a születés után észrevétlen marad. Ezután a betegség diagnózisa bonyolultabbá válik.

A szindróma születéskor észlelt külső megnyilvánulásainak többsége megmarad és észrevehetőbbé válik. A koponya alakjáról, ringató lábfejről, a fülkagyló deformációjáról stb. beszélünk. Fokozatosan más külső megnyilvánulások is megjelennek, amelyeket a születés után nem lehetett észrevenni. Ebben az esetben olyan jelekről beszélünk, amelyek az első életévben megjelenhetnek a gyermekeknél.

Az Edwards-szindrómás gyermekek a következő külső jellemzőkkel rendelkeznek:

• elmaradás a fizikai fejlődésben;
• dongaláb;
• rendellenes izomtónus;
• abnormális érzelmi reakciók.

Lemaradás a fizikai fejlődésben

A fizikai fejlődés elmaradását a gyermek születéskori alacsony testtömege magyarázza. csak 2000-2200 g normál terhességi korban). Jelentős szerepet játszik egy genetikai hiba is, amely nem teszi lehetővé minden testrendszer normális és harmonikus fejlődését. A fő mutatók, amelyek alapján a gyermek növekedését és fejlődését értékelik, jelentősen csökkennek.

A gyermek lemaradását a következő antropometriai mutatók segítségével észlelheti:

• gyermek magassága;
• a gyermek súlya;
• A mellkas kerülete;
• Fejkörfogat ( ez a mutató normális vagy akár megnövekedett is lehet, de a koponya veleszületett deformitása miatt nem lehet rá támaszkodni).

Dongaláb

A lúdtalp a láb csontjainak és ízületeinek deformációja, valamint az idegrendszer normális kontrolljának hiánya. A gyerekek nehezen járnak a legtöbb nem éli túl ezt a szakaszt a veleszületett rendellenességek miatt). Külsőleg a lúdtalp jelenléte a lábfej deformitása, a lábak rendellenes nyugalmi helyzete alapján ítélhető meg.

Rendellenes izomtónus

Az abnormális tónus, amely születéskor a kéz hajlító helyzetét okozza, a növekedés során más izomcsoportokban is megnyilvánul. Leggyakrabban az Edwards-szindrómás gyermekek izomereje csökken, lomhák és nincs normális tónusuk. A központi idegrendszer károsodásának természetétől függően egyes csoportok tónusa megnövekedett, ami ezen izmok görcsös összehúzódásaiban nyilvánul meg. például karhajlítók vagy lábfeszítők). Külsőleg ez a mozgások minimális koordinációjának hiányában nyilvánul meg. Néha a görcsös összehúzódások a végtagok rendellenes meghajlásához vagy akár elmozduláshoz vezetnek.

Rendellenes érzelmi reakciók

Az érzelmek hiánya vagy abnormális megnyilvánulása az agy egyes részeinek fejlődési rendellenességeinek következménye ( leggyakrabban kisagy és corpus callosum). Ezek a változások súlyos mentális retardációhoz vezetnek, amely kivétel nélkül minden Edwards-szindrómás gyermeknél megfigyelhető. Külsőleg az alacsony fejlettség a jellegzetes "hiányzó" arckifejezésben, a külső ingerekre adott érzelmi válasz hiányában nyilvánul meg. A gyermek nem tud szemkontaktust tartani nem követi a szem előtt mozgó ujjat stb.). Az éles hangokra adott válasz hiánya az idegrendszer és a hallókészülék károsodásának következménye lehet. Mindezek a jelek a gyermek növekedése során észlelhetők az élet első hónapjaiban.

Hogyan néznek ki az Edwards-szindrómás felnőttek?

Az esetek túlnyomó többségében az Edwards-szindrómával született gyermekek nem élik túl a felnőttkort. E betegség teljes formájában, amikor a test minden sejtjében egy extra kromoszóma van jelen, a gyermekek 90%-a 1 éves koruk előtt meghal a belső szervek fejlődésének súlyos rendellenességei miatt. Szervezetük az esetleges hibák műtéti korrekciójával és minőségi ellátásával is fogékonyabb a fertőző betegségekre. Ezt elősegítik a legtöbb gyereknél előforduló étkezési zavarok. Mindez magyarázza az Edwards-szindróma legmagasabb halálozási arányát.

Enyhébb mozaikforma esetén, amikor a test sejtjeinek csak egy része tartalmaz rendellenes kromoszómakészletet, a túlélési arány valamivel nagyobb. Azonban még ezekben az esetekben is csak néhány beteg éli túl a felnőttkort. Megjelenésüket a születéskor jelen lévő veleszületett rendellenességek határozzák meg ( ajakhasadék, deformálódott fülkagyló stb.). A fő tünet, amely kivétel nélkül minden gyermeknél jelen van, a súlyos mentális retardáció. Egy Edwards-szindrómás gyermek, miután megélte a felnőttkort, mély oligofrén. 20-nál kisebb IQ, ami a szellemi retardáció legsúlyosabb fokának felel meg). Az orvosi szakirodalom általában olyan elszigetelt eseteket ír le, amikor az Edwards-szindrómás gyermekek túlélték a felnőttkort. Emiatt túl kevés objektív adat halmozódott fel ahhoz, hogy a felnőttek betegségének külső jeleiről beszéljünk.

A genetikai patológia diagnosztizálása

Jelenleg az Edwards-szindróma diagnózisának három fő szakasza van, amelyek mindegyike több lehetséges módszert tartalmaz. Mivel ez a betegség gyógyíthatatlan, a szülőknek érdemes odafigyelniük ezeknek a módszereknek a lehetőségeire, és alkalmazniuk kell őket. A legtöbb vizsgálatot speciális prenatális diagnosztikai központokban végzik, ahol minden szükséges felszerelés rendelkezésre áll a genetikai betegségek felderítéséhez. Azonban még egy genetikussal vagy neonatológussal való konzultáció is hasznos lehet.

Az Edwards-szindróma diagnózisa a következő szakaszokban lehetséges:

• diagnózis a fogantatás előtt;
• diagnózis a magzati fejlődés során;
• diagnózis születés után.

Diagnózis a fogantatás előtt

A gyermek fogantatása előtti diagnózis ideális lehetőség, de sajnos az orvostudomány jelenlegi fejlődési szakaszában ennek lehetőségei nagyon korlátozottak. Az orvosok többféle módszert is használhatnak arra, hogy nagyobb eséllyel szüljenek kromoszóma-rendellenességet, de nem többet. Az a tény, hogy az Edwards-szindrómával elvileg nem lehet kimutatni a szülők megsértését. A 24 kromoszómával rendelkező hibás nemi sejt csak egy a sok ezer közül. Ezért a fogantatás pillanatáig nem lehet biztosan megmondani, hogy gyermek születik-e ezzel a betegséggel.

A fogamzás előtti fő diagnosztikai módszerek a következők:

• Családi történelem. A családtörténet mindkét szülő részletes kikérdezése származásukról. Az orvost minden örökletes eset érdekli ( és különösen a kromoszómális) betegségek a családban. Ha legalább az egyik szülő triszómiás esetre emlékszik ( Edwards-szindróma, Down-szindróma, Patau), ami nagymértékben növeli a beteg gyermek születésének valószínűségét. A kockázat azonban még mindig kevesebb, mint 1%. Ha ezek a betegségek az ősöknél ismétlődnek, a kockázat többszörösére nő. Valójában az elemzés egy neonatológussal vagy genetikussal folytatott konzultációhoz vezet. Korábban a szülők megpróbálhattak részletesebb információkat gyűjteni őseikről ( lehetőleg 3-4 térd). Ez javítja a módszer pontosságát.
• Kockázati tényezők kimutatása. A fő kockázati tényező, amely objektív módon növeli a kromoszóma-rendellenességek kockázatát, az anya életkora. Mint fentebb említettük, 40 év után az anyáknál az Edwards-szindrómás gyermek születésének valószínűsége többszörösére nő. Egyes jelentések szerint 45 év után ( anya életkora) szinte minden ötödik terhességet kromoszómapatológia kísér. Legtöbbjük vetéléssel végződik. Egyéb tényezők múltbeli fertőző betegségek, krónikus betegségek, rossz szokások. A diagnózisban betöltött szerepük azonban sokkal kisebb. Ez a módszer sem ad pontos választ arra a kérdésre, hogy fogan-e Edwards-szindrómás gyermek.
• Szülők genetikai elemzése. Ha a korábbi módszerek a szülők megkérdezésére korlátozódtak, akkor a genetikai elemzés egy teljes vizsgálat, amely speciális felszerelést, reagenseket és képzett szakembereket igényel. A szülőktől vért vesznek, amelyből laboratóriumban izolálják a leukocitákat. Ezekben a sejtekben speciális anyagokkal történő kezelés után az osztódási szakaszban lévő kromoszómák jól láthatóvá válnak. Így összeáll a szülők kariotípusa. A legtöbb esetben ez normális az itt fellelhető kromoszóma rendellenességekkel a szaporodás valószínűsége elhanyagolható). Ezenkívül speciális markerek segítségével ( molekulaláncok töredékei) lehetséges a hibás géneket tartalmazó DNS szakaszok kimutatása. Itt azonban nem kromoszóma-rendellenességeket találnak majd, hanem olyan genetikai mutációkat, amelyek nem befolyásolják közvetlenül az Edwards-szindróma valószínűségét. Így a szülők genetikai elemzése a fogantatás pillanata előtt a bonyolultság és a magas költségek ellenére sem ad egyértelmű választ a patológia prognózisára vonatkozóan.

Diagnózis a magzati fejlődés során

A magzati fejlődés során számos módon lehet közvetlenül vagy közvetve megerősíteni a kromoszómális patológia jelenlétét az embrióban. Ezeknek a módszereknek a pontossága sokkal nagyobb, mivel az orvosok nem a szülőkkel, hanem magával a magzattal foglalkoznak. Maga az embrió és saját DNS-sel rendelkező sejtjei is rendelkezésre állnak tanulmányozásra. Ezt a szakaszt prenatális diagnózisnak is nevezik, és ez a legfontosabb. Ebben az időben megerősítheti a diagnózist, figyelmeztetheti a szülőket a patológia jelenlétére, és szükség esetén megszakíthatja a terhességet. Ha a nő úgy dönt, hogy szül, és az újszülött életben van, akkor az orvosok előre fel tudnak készülni a szükséges segítségnyújtásra.

A prenatális diagnózis keretében a fő kutatási módszerek a következők:

• Ultrahangos eljárás ( ultrahang) . Ez a módszer nem invazív, azaz nem jár az anya vagy a magzat szöveteinek károsodásával. Teljesen biztonságos, és minden terhes nő számára ajánlott a prenatális diagnózis részeként ( életkoruktól vagy a kromoszóma-rendellenességek fokozott kockázatától függetlenül). A standard program azt javasolja, hogy az ultrahangot háromszor kell elvégezni ( a terhesség 10-14., 20-24. és 32-34. hetében). Ha a kezelőorvos feltételezi a veleszületett fejlődési rendellenességek lehetőségét, nem tervezett ultrahang vizsgálat is elvégezhető. Edwards-szindrómára utalhat a magzat méretének és súlyának elmaradása, nagy mennyiségű magzatvíz, látható fejlődési rendellenességek ( mikrokefália, csontdeformitás). Ezek a rendellenességek nagy valószínűséggel súlyos genetikai betegségekre utalnak, de az Edwards-szindróma nem erősíthető meg véglegesen.
• Amniocentézis. Az amniocentézis egy citológiai ( sejtes) a magzatvíz elemzése. Az orvos óvatosan beszúr egy speciális tűt egy ultrahangos készülék irányítása alatt. A szúrást olyan helyen végezzük, ahol nincsenek hurkok a köldökzsinórban. Egy fecskendő segítségével a vizsgálathoz szükséges mennyiségű magzatvizet veszik. Az eljárás a terhesség minden trimeszterében elvégezhető, de a kromoszóma-rendellenességek diagnosztizálásának optimális időpontja a 15. terhességi hét utáni időszak. szövődmények aránya ( egészen a spontán abortuszig) legfeljebb 1%, ezért az eljárást indikáció hiányában nem szabad elvégezni. A magzatvíz felvétele után a kapott anyagot feldolgozzák. A baba bőrének felszínéről származó folyékony sejteket tartalmaznak, amelyek DNS-mintákat tartalmaznak. Őket vizsgálják genetikai betegségek jelenlétére.
• Kordocentézis. A cordocentesis a prenatális diagnózis leginformatívabb módszere. Érzéstelenítés után és ultrahangos gép irányítása alatt az orvos egy speciális tűvel átszúrja a köldökzsinóron áthaladó edényt. Így vérmintát veszünk ( 5 ml-ig) egy fejlődő gyermek esetében. Az elemzési technika hasonló a felnőttekéhez. Ez az anyag nagy pontossággal vizsgálható különféle genetikai anomáliák szempontjából. Ez magában foglalja a magzati kariotipizálást is. További 18. kromoszóma jelenlétében igazolt Edwards-szindrómáról beszélhetünk. Ez az elemzés a terhesség 18. hete után javasolt ( optimális 22-25 hét). A lehetséges szövődmények gyakorisága kordocentézis után 1,5-2%.
• Korion biopszia. A chorion az egyik csírahártya, amely sejteket tartalmaz a magzat genetikai információival. Ez a vizsgálat magában foglalja a méh szúrását érzéstelenítés alatt az elülső hasfalon keresztül. Speciális biopsziás csipesz segítségével szövetmintát vesznek az elemzéshez. Ezután a kapott anyag standard genetikai vizsgálatát végzik el. Kariotipizálást végeznek az Edwards-szindróma diagnosztizálására. A chorion biopszia optimális időpontja a terhesség 9-12 hete. A szövődmények gyakorisága 2-3%. A fő előny, amely megkülönbözteti más módszerektől, az eredmény elérésének sebessége ( 2-4 napon belül).

Diagnózis születés után

Az Edwards-szindróma születés utáni diagnózisa a legegyszerűbb, leggyorsabb és legpontosabb. Sajnos abban a pillanatban már megszületett egy súlyos genetikai patológiás gyermek, akire korunkban nincs hatékony kezelés. Ha a betegséget nem észlelték a prenatális diagnózis szakaszában ( vagy nem végeztek releváns vizsgálatokat), az Edwards-szindróma gyanúja közvetlenül a születés után jelentkezik. A gyermek általában teljes vagy akár posztkorú, de súlya még mindig az átlag alatt van. Ezenkívül a fent említett születési rendellenességek egy része felkelti a figyelmet. Ha észreveszik, genetikai elemzést végeznek a diagnózis megerősítésére. A gyermek vért vesz az elemzéshez. Ebben a szakaszban azonban nem az Edwards-szindróma jelenlétének megerősítése a fő probléma.

Az ilyen patológiás gyermek születésénél a fő feladat a belső szervek fejlődési rendellenességeinek kimutatása, amelyek általában halálhoz vezetnek az élet első hónapjaiban. Az ő kutatásaik szerint a legtöbb diagnosztikai eljárást közvetlenül a születés után irányítják.

A belső szervek fejlődési hibáinak kimutatására a következő kutatási módszereket alkalmazzák:

• a hasüreg ultrahangvizsgálata;
• amniocentesis, cordocentesis stb.) bizonyos szövődményveszélyt jelentenek, és speciális indikációk nélkül nem végzik el. A fő indikáció a kromoszómabetegségek előfordulása a családban és az anya 35 év feletti életkora. A beteg diagnosztikájának és kezelésének programját a terhesség minden szakaszában a kezelőorvos szükség esetén módosíthatja.

  Az Edwards-szindrómás gyermekek prognózisa

  Tekintettel az Edwards-szindrómában rejlő többféle fejlődési rendellenességre, az újszülöttek prognózisa ezzel a diagnózissal szinte mindig kedvezőtlen. Statisztikai adat ( különböző független tanulmányokból) azt mondja, hogy a gyerekek több mint fele ( 50 – 55% ) nem élnek 3 hónapos kornál. A babák kevesebb mint tíz százalékának sikerül megünnepelnie első születésnapját. Azok a gyerekek, akik túlélik az idősebb kort, súlyos egészségügyi problémákkal küzdenek, és állandó gondozásra szorulnak. Az élet meghosszabbítása érdekében gyakran szükséges a szív, a vese vagy más belső szervek komplex műtéti beavatkozása. A születési rendellenességek kijavítása és a folyamatos szakszerű ellátás tulajdonképpen az egyetlen kezelés. Az Edwards-szindróma klasszikus formájában szenvedő gyermekeknél ( teljes triszómia 18) gyakorlatilag nincs esély egy normális gyerekkorra vagy bármilyen hosszú életre.

  A szindróma részleges triszómiájával vagy mozaikos formájával a prognózis valamivel jobb. Ebben az esetben az átlagos várható élettartam több évre nő. Ez azzal magyarázható, hogy az enyhébb formájú fejlődési rendellenességek nem vezetnek olyan gyorsan a gyermek halálához. Mindazonáltal a fő probléma, nevezetesen a súlyos mentális retardáció, kivétel nélkül minden betegben benne van. A serdülőkor elérésekor nincs esély a utód folytatására ( pubertás általában nem következik be), sem munkalehetőség ( akár mechanikus, ami nem igényel különleges képességeket). A veleszületett betegségben szenvedő gyermekek ellátására speciális központok működnek, ahol az Edwards-szindrómás betegeket ápolják, és lehetőség szerint elősegítik értelmi fejlődésüket. Az orvosok és a szülők kellő erőfeszítésével egy több mint egy éve leélt gyermek megtanulhat mosolyogni, reagálni a mozgásra, önállóan fenntartani a testhelyzetét vagy enni ( emésztőrendszeri rendellenességek hiányában). Így a fejlődés jelei továbbra is megfigyelhetők.

  A betegség miatti magas csecsemőhalandóság a belső szervek nagyszámú fejlődési rendellenességével magyarázható. Közvetlenül születéskor láthatatlanok, de szinte minden betegben jelen vannak. Az élet első hónapjaiban a gyermekek általában szív- vagy légzésleállás következtében halnak meg.

  Leggyakrabban a következő szervekben és rendszerekben figyelhetők meg a rendellenességek:

  • vázizom rendszer ( csontok és ízületek, beleértve a koponyát is);
  • a szív- és érrendszer;
  • központi idegrendszer;
  • emésztőrendszer;
  • húgyúti rendszer;
  • egyéb jogsértések.

  Vázizom rendszer

  A mozgásszervi rendszer fejlődésének fő rendellenességei az ujjak rendellenes helyzete és a láb görbülete. A csípőízületben a lábak úgy vannak összeillesztve, hogy a térdek szinte összeérnek, a lábfejek pedig kissé oldalra néznek. Nem ritka, hogy az Edwards-szindrómás gyermekek szegycsontja szokatlanul rövid. Ez deformálja a mellkas egészét, és légzési problémákat okoz, amelyek a növekedéssel súlyosbodnak, még akkor is, ha magát a tüdőt nem érinti.

  A koponyafejlődési rendellenességek többnyire kozmetikai jellegűek. Az olyan satu azonban, mint a szájpadhasadék, az ajakhasadék és a magas szájpadlás, komoly nehézségeket okoz a gyermek táplálása során. Gyakran a hibák kijavítására irányuló műtét előtt a gyermeket parenterális táplálásra helyezik át ( tápoldatokkal ellátott csepegtetők formájában). Egy másik lehetőség a gasztrosztómia használata, egy speciális cső, amelyen keresztül az élelmiszer közvetlenül a gyomorba jut. Létrehozása külön műtéti beavatkozást igényel.

  Általában a mozgásszervi rendszer rendellenességei nem jelentenek közvetlen veszélyt a gyermek életére. Ezek azonban közvetetten befolyásolják növekedését és fejlődését. Az ilyen változások gyakorisága Edwards-szindrómás betegeknél körülbelül 98%.

  A szív- és érrendszer

  A szív- és érrendszeri rendellenességek a vezető halálokok a korai gyermekkorban. Az a tény, hogy az ilyen jogsértések az esetek csaknem 90% -ában fordulnak elő. Leggyakrabban súlyosan megzavarják a vér testen keresztüli szállításának folyamatát, ami súlyos szívelégtelenséghez vezet. A legtöbb szívpatológia sebészileg korrigálható, de nem minden gyermek eshet át ilyen összetett műtéten.

  A szív- és érrendszer leggyakoribb anomáliái a következők:

  • az interatrialis septum bezáródása;
  • az interventricularis septum bezáródása;
  • a szeleplapok összeolvadása ( vagy éppen ellenkezőleg, fejletlenségük);
  • koarktáció ( szűkület) aorta.
  Mindezek a szívhibák súlyos keringési zavarokhoz vezetnek. Az artériás vér nem megfelelő térfogatban áramlik a szövetekbe, ezért a szervezet sejtjei pusztulni kezdenek.

  központi idegrendszer

  A központi idegrendszer felől a legjellemzőbb hiba a corpus callosum és a cerebellum fejletlensége. Ez sokféle rendellenesség oka, beleértve a mentális retardációt is, amely a gyermekek 100% -ánál figyelhető meg. Ezenkívül az agy és a gerincvelő szintjén fellépő rendellenességek abnormális izomtónust és görcsökre vagy görcsös izomösszehúzódásokra való hajlamot okoznak.

  Emésztőrendszer

  Az emésztőrendszer malformációinak gyakorisága Edwards-szindrómában akár 55%. Leggyakrabban ezek a fejlődési rendellenességek komoly veszélyt jelentenek a gyermek életére, mivel nem teszik lehetővé a tápanyagok megfelelő felszívódását. A természetes emésztőszerveket megkerülő étkezés nagymértékben legyengíti a szervezetet és rontja a gyermek állapotát.

  Az emésztőrendszer leggyakoribb rendellenességei a következők:

  • Meckel-divertikulum vakbél a vékonybélben);
  • nyelőcső atresia lumenének túlnövekedése, ami miatt az étel nem jut be a gyomorba);
  • epeúti atresia ( az epe felhalmozódása a hólyagban).
  Mindezek a patológiák sebészeti korrekciót igényelnek. A legtöbb esetben a műtét csak kis mértékben segít meghosszabbítani a gyermek életét.

  urogenitális rendszer

  Az urogenitális rendszer legsúlyosabb rendellenességei a vesék megsértésével járnak. Egyes esetekben az ureterek atresiája figyelhető meg. Az egyik oldalon lévő vese megkettőzhető vagy összeolvadható a szomszédos szövetekkel. Ha megsértik a szűrést, a mérgező salakanyagok idővel felhalmozódnak a szervezetben. Emellett vérnyomás-emelkedés és szívműködési zavarok léphetnek fel. A vesék fejlődésének súlyos anomáliái közvetlen veszélyt jelentenek az életre.

  Egyéb jogsértések

  További lehetséges fejlődési rendellenességek a sérv ( köldök, inguinális) . A gerinc porckorongsérve is kimutatható, ami neurológiai problémákhoz vezet. A szem oldaláról néha mikroftalmia figyelhető meg ( kis szemgolyók).

  Ezen rendellenességek kombinációja előre meghatározza a magas csecsemőhalandóságot. A legtöbb esetben, ha az Edwards-szindrómát a terhesség korai szakaszában diagnosztizálják, az orvosok orvosi okokból abortuszt javasolnak. A végső döntést azonban maga a beteg hozza meg. A betegség súlyossága és a rossz prognózis ellenére sokan inkább a legjobbat remélik. Sajnos azonban a közeljövőben nyilvánvalóan nem várható jelentős változás az Edwards-szindróma diagnózisának és kezelésének módszereiben.

A cikk prof. Bue.

Az embrió fejlődésének leállítása tovább vezet a magzati petesejt kilökődéséhez, ami spontán vetélés formájában nyilvánul meg. Azonban sok esetben a fejlődési leállás nagyon korai szakaszban következik be, és a fogantatás ténye ismeretlen marad a nő számára. Az esetek nagy százalékában az ilyen vetélések a magzat kromoszóma-rendellenességeivel járnak.

Spontán vetélések

A spontán vetélések, amelyeket úgy definiálnak, mint "a terhesség spontán megszakadása a fogantatás ideje és a magzat életképessége között", sok esetben nagyon nehéz diagnosztizálni: nagyon sok vetélés következik be nagyon korai időpontokban: nincs késés a menstruációban, vagy ez a késés olyan kicsi, hogy a nő nem tud a terhességről.

Klinikai adatok

A petesejt kilökődése történhet hirtelen, vagy klinikai tünetek előzhetik meg. Leggyakrabban vetélés veszélye véres váladékozásban és az alhasi fájdalomban nyilvánul meg, összehúzódásokká alakulva. Ezt követi a magzati petesejt kilökődése és a terhességre utaló jelek eltűnése.

A klinikai vizsgálat eltérést tárhat fel a becsült terhességi kor és a méh mérete között. A vér és a vizelet hormonszintje drasztikusan csökkenhet, ami életképes magzat hiányára utal. Az ultrahangvizsgálat lehetővé teszi a diagnózis tisztázását, feltárva az embrió hiányát ("üres magzati tojás"), vagy a fejlődési késést és a szívverés hiányát.

A spontán vetélés klinikai megnyilvánulásai jelentősen eltérőek. Egyes esetekben a vetélés észrevétlen marad, máskor vérzéssel jár, és szükség lehet a méhüreg kürettázására. A tünetek időrendje közvetve utalhat a spontán vetélés okára: a terhesség korai szakaszától fellépő pecsételés, a méhnövekedés leállása, a terhesség jeleinek eltűnése, a 4-5 hétig tartó "néma" periódus, majd a magzati petesejt kilökődése utal leggyakrabban kromoszómára. az embrió rendellenességei, valamint az embrió fejlődési idejének megfeleltetése a vetélés idejével a vetélés anyai okai mellett szól.

Anatómiai adatok

A spontán vetélések anyagának elemzése, amelynek gyűjtése a huszadik század elején kezdődött a Carnegie Intézetben, a korai abortuszok között hatalmas százalékban tárta fel a fejlődési rendellenességeket.

1943-ban Hertig és Sheldon 1000 korai vetélésről tett közzé egy poszt mortem tanulmányt. 617 esetben zárták ki a vetélés anyai okát. A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a látszólag normális membránokban lévő macerált embriók kromoszóma-rendellenességekkel is összefüggésbe hozhatók, ami ebben a vizsgálatban az összes eset körülbelül 3/4-ét teszi ki.

1000 abortusz morfológiai vizsgálata (Hertig és Sheldon, 1943 szerint)
A magzati tojás súlyos patológiás rendellenességei: megtermékenyített petesejt embrió nélkül vagy differenciálatlan embrióval	489
Az embriók helyi anomáliái	32
placenta anomáliák	96	617
Megtermékenyített tojás súlyos rendellenességek nélkül
macerált csírákkal	146
		763
macerálatlan embriókkal	74
Méh anomáliák	64
Egyéb jogsértések	99

Mikamo és Miller és Polland további vizsgálatai lehetővé tették a vetélés időtartama és az embrió fejlődési rendellenességeinek gyakorisága közötti kapcsolat tisztázását. Kiderült, hogy minél rövidebb a vetélési időszak, annál gyakoribbak az anomáliák. A fogantatást követő 5. hét előtt bekövetkezett vetélések anyagaiban az esetek 90%-ában a magzati petesejt makroszkopikus morfológiai eltérései fordulnak elő, a fogamzás utáni 5-7 hetes vetélési periódussal - 60%-ban, több mint időtartammal. 7 héttel a fogantatás után - kevesebb, mint 15-20%.

A korai spontán vetéléseknél az embrió fejlődésének megállításának fontosságát elsősorban Arthur Hertig alapkutatása mutatta meg, aki 1959-ben publikálta az emberi magzatok vizsgálatának eredményeit a fogantatás után 17 napig. Ez volt 25 éves munkájának gyümölcse.

A méheltávolításon (méh eltávolításán) átesett 210 40 év alatti nőnél a műtét időpontját összehasonlították az ovuláció (lehetséges fogantatás) időpontjával. A műtétet követően a méhet a lehető legalaposabb szövettani vizsgálatnak vetették alá, hogy megállapítsák az esetleges rövid távú terhességet. A 210 nő közül csak 107-et vettek részt a vizsgálatban az ovuláció jeleinek felfedezése, valamint a csövek és a petefészkek súlyos megsértésének hiánya miatt, ami megakadályozta a terhesség kialakulását. Harmincnégy terhességi zsákot találtak, ebből 21 terhességi zsák külsőleg normális volt, és 13 (38%) olyan anomáliára utaló nyilvánvaló jeleket mutatott, amelyek Hertig szerint szükségszerűen vetéléshez vezetnek akár a beültetés szakaszában, akár röviddel a beültetés után. Mivel akkoriban nem lehetett magzati peték genetikai vizsgálatát elvégezni, az embriók fejlődési rendellenességeinek okai ismeretlenek maradtak.

A megerősített termékenységű nők vizsgálatakor (minden betegnek több gyermeke volt) azt találták, hogy a három magzati petesejt közül az egyik rendellenességeket mutat, és vetélésnek van kitéve, mielőtt a terhesség jelei megjelennének.

Epidemiológiai és demográfiai adatok

A korai spontán vetélések homályos klinikai tünetei ahhoz a tényhez vezetnek, hogy a vetélések meglehetősen nagy százaléka rövid távon észrevétlen marad a nők számára.

Klinikailag igazolt terhességek esetén az összes terhesség körülbelül 15%-a vetéléssel végződik. A legtöbb spontán vetélés (körülbelül 80%) a terhesség első trimeszterében következik be. Ha azonban figyelembe vesszük, hogy a terhesség leállása után 4-6 héttel gyakran előfordulnak vetélések, akkor elmondhatjuk, hogy a spontán vetélések több mint 90%-a az első trimeszterhez kötődik.

A speciális demográfiai vizsgálatok lehetővé tették az intrauterin mortalitás gyakoriságának tisztázását. Tehát francia és birman 1953-1956-ban. minden terhességet regisztrált Kanai nőknél, és kimutatta, hogy az 5 hét után diagnosztizált 1000 terhességből 237 nem eredményezett életképes babát.

Számos tanulmány eredményeinek elemzése lehetővé tette a Leridon számára, hogy összeállítson egy táblázatot az intrauterin mortalitásról, amely tartalmazza a megtermékenyítési kudarcokat (szexuális kapcsolat az optimális időpontban - az ovulációt követő egy napon belül).

Teljes táblázat az uterus mortalitáson belül (1000 megtermékenyítési kockázatnak kitett tojásra vetítve) (Leridon, 1973 szerint)
héttel a fogantatás után	A fejlődés leállítása, majd a kiutasítás	A folytatódó terhességek százalékos aránya
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - a fogantatás sikertelensége

Mindezek az adatok a spontán vetélések nagy gyakoriságát és a magzati tojás fejlődési rendellenességeinek fontos szerepét jelzik ebben a patológiában.

Ezek az adatok tükrözik a fejlődési rendellenességek általános gyakoriságát, anélkül, hogy megkülönböztetnének specifikus exogén és endogén tényezőket (immunológiai, fertőző, fizikai, kémiai stb.).

Fontos megjegyezni, hogy a károsító hatás okától függetlenül a vetélések anyagának vizsgálatakor igen nagy gyakorisággal fordulnak elő genetikai rendellenességek (kromoszóma-rendellenességek (jelenleg legjobban tanulmányozott) és génmutációk) és fejlődési anomáliák, pl. hibákat találunk.

Kromoszóma-rendellenességek, amelyek felelősek a terhesség leállításáért

A vetélések anyagának citogenetikai vizsgálata lehetővé tette egyes kromoszóma-rendellenességek természetének és gyakoriságának tisztázását.

Közös frekvencia

A nagy sorozatú elemzések eredményeinek értékelésekor a következőket kell szem előtt tartani. Az ilyen jellegű vizsgálatok eredményeit jelentősen befolyásolhatják a következő tényezők: az anyaggyűjtés módja, a korábbi és későbbi vetélések relatív gyakorisága, a gyakran nem pontos felmérésre alkalmas indukált abortuszanyag aránya a vizsgálatban, az abortusz sejtkultúrák tenyésztésének sikere és az anyag kromoszómaanalízise, ​​a macerált anyag finom feldolgozása.

A kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának általános becslése a vetélésben körülbelül 60%, a terhesség első trimeszterében pedig 80-90%. Amint az alábbiakban bemutatásra kerül, az embrió fejlődési szakaszain alapuló elemzés sokkal pontosabb következtetések levonását teszi lehetővé.

Relatív gyakoriság

A vetélések anyagában előforduló kromoszóma-rendellenességekkel kapcsolatos nagyméretű tanulmányok szinte mindegyike feltűnően hasonló eredményeket adott a rendellenességek természetét illetően. Mennyiségi anomáliák az összes aberráció 95%-át teszik ki, és a következőképpen oszlanak meg:

Kvantitatív kromoszóma-rendellenességek

A kvantitatív kromoszóma-rendellenességek különböző típusai származhatnak:

• a meiotikus osztódás kudarca: a páros kromoszómák "nem szétválásának" (nem szétválásának) eseteiről beszélünk, ami akár triszómia, akár monoszómia megjelenéséhez vezet. Az el nem válás mind az első, mind a második meiotikus osztódás során megtörténhet, és mind a petéket, mind a spermát érintheti.
• a megtermékenyítés során fellépő hibák:: a petesejt két spermium általi megtermékenyítésének esetei (diszpermia), ami triploid embriót eredményez.
• az első mitotikus osztódások során fellépő hibák: teljes tetraploidia akkor következik be, amikor az első osztódás a kromoszómák megkettőzését eredményezte, de a citoplazma nem vált szét. Ilyen meghibásodások esetén mozaikok keletkeznek a későbbi felosztások szakaszában.

monoszómia

A monoszómia X (45,X) az egyik leggyakoribb anomália a spontán vetélések anyagában. Születéskor a Shereshevsky-Turner-szindrómának felel meg, és születéskor kevésbé gyakori, mint más mennyiségi nemi kromoszóma anomáliák. Ez a szembetűnő különbség az újszülötteknél az extra X kromoszómák viszonylag magas előfordulása és az újszülötteknél az X monoszómia viszonylag ritka kimutatása között a magzat X monoszómia magas mortalitási arányára utal. Ezenkívül a Shereshevsky-Turner-szindrómában szenvedő betegek mozaikok nagyon magas gyakorisága vonzza a figyelmet. Ezzel szemben a vetélések anyagában az X monoszómiával rendelkező mozaikok rendkívül ritkák. A kutatási adatok azt mutatják, hogy az összes X monoszómiának csak kevesebb, mint 1%-a éri el a termet. Az autoszómák monoszómiája a vetélések anyagában meglehetősen ritka. Ez nagyban ellentétben áll a megfelelő triszómiák magas gyakoriságával.

Triszómia

A vetélések anyagában a triszómia az összes mennyiségi kromoszóma-rendellenesség több mint felét teszi ki. Figyelemre méltó, hogy monoszómia esetén a hiányzó kromoszóma általában az X kromoszóma, többlet kromoszóma esetén pedig a kromoszómatöbblet leggyakrabban egy autoszóma.

Az extra kromoszóma pontos azonosítását a G-sávos módszer tette lehetővé. Tanulmányok kimutatták, hogy minden autoszóma részt vehet a diszjunkciómentességben (lásd a táblázatot). Figyelemre méltó, hogy az újszülöttkori triszómiákban leggyakrabban előforduló három kromoszóma (15., 18. és 21.) leggyakrabban az embriók halálos triszómiájában található meg. Az embriók különböző triszómiáinak relatív gyakoriságának változásai nagymértékben tükrözik az embriók halálának időpontját, mivel minél halálosabb a kromoszómák kombinációja, minél korábban leáll a fejlődés, annál ritkábban észlelhető ilyen rendellenesség az embriókban. vetélések anyagai (minél rövidebb a fejlődés leállási periódusa, annál nehezebb egy ilyen embriót kimutatni).

Extra kromoszóma halálos triszómiában a magzatban (7 tanulmány adatai: Bue (Franciaország), Carr (Kanada), Creasy (Egyesült Királyság), Dill (Kanada), Kaji (Svájc), Takahara (Japán), Terkelsen (Dánia))
További autoszóm		Megfigyelések száma
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploiditás

A halvaszületéseknél rendkívül ritka, a triploidia az ötödik leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség a vetélés során. A nemi kromoszómák arányától függően a triploidiának 3 változata lehet: 69XYY (a legritkább), 69, XXX és 69, XXY (a leggyakoribb). A nemi kromatin elemzése azt mutatja, hogy a 69-es konfigurációban (XXX) csak egy kromatincsomót észlelnek leggyakrabban, és a 69-es (XXY) konfigurációban a nemi kromatint leggyakrabban nem észlelik.

Az alábbi ábra szemlélteti a triploidia kialakulásához vezető különféle mechanizmusokat (diandry, digyny, dyspermia). Speciális módszerekkel (kromoszóma markerek, szöveti kompatibilitási antigének) sikerült megállapítani ezen mechanizmusok relatív szerepét az embrió triploidia kialakulásában. Kiderült, hogy 50 megfigyelésből a triploidia 11 esetben (22%), 20 esetben deandria vagy dyspermia (40%), dyspermia 18 esetben (36%) volt.

tetraploidia

A tetraploidia a kvantitatív kromoszóma-rendellenességek körülbelül 5%-ában fordul elő. A leggyakoribb tetraploidia 92, XXXX. Az ilyen sejtek mindig 2 csomó nemi kromatint tartalmaznak. A 92,XXYY tetraploidiával rendelkező sejtek soha nem mutatnak nemi kromatint, de 2 fluoreszcens Y kromoszómájuk van.

kettős aberrációk

A kromoszóma-rendellenességek magas gyakorisága a vetélések anyagában magyarázza a kombinált anomáliák magas gyakoriságát ugyanabban az embrióban. Ezzel szemben újszülötteknél a kombinált anomáliák rendkívül ritkák. Általában ilyen esetekben a nemi kromoszóma anomáliái és az autoszóma anomáliái kombinációi vannak.

Az autoszomális triszómiák gyakoribb előfordulása miatt a vetélések anyagában, az abortuszokban kombinált kromoszóma-rendellenességekkel, a kettős autoszomális triszómiák a leggyakoribbak. Nehéz megmondani, hogy az ilyen triszómiák az ugyanazon ivarsejtben lévő kettős diszjunkció hiányának, vagy két rendellenes ivarsejt találkozásának köszönhető-e.

A különböző triszómiák kombinációinak gyakorisága ugyanabban a zigótában véletlenszerű, ami arra utal, hogy a kettős triszómiák előfordulása független egymástól.

A kettős anomáliák megjelenéséhez vezető két mechanizmus kombinációja megmagyarázhatja a vetélésekben előforduló egyéb kariotípus-rendellenességek megjelenését. A 68 vagy 70 kromoszómával rendelkező zigóták megjelenését az egyik ivarsejt képződésének „nem diszjunkciója” a poliploidia kialakulásának mechanizmusaival kombinálva magyarázza. Az első mitotikus osztódás kudarca egy ilyen triszómiás zigótában olyan kariotípusokat eredményezhet, mint a 94, XXXX, 16+, 16+.

Strukturális kromoszóma-rendellenességek

A klasszikus vizsgálatok szerint a szerkezeti kromoszóma-rendellenességek gyakorisága a vetélések anyagában 4-5%. Számos tanulmányt végeztek azonban a G-sávos módszer széles körű alkalmazása előtt. A modern kutatások a strukturális kromoszóma-rendellenességek magasabb gyakoriságát jelzik abortuszokban. Különféle szerkezeti anomáliákat találunk. Ezek az anomáliák az esetek mintegy felében a szülőktől öröklődnek, az esetek mintegy felében jelentkeznek de novo.

A kromoszóma-rendellenességek hatása a zigóta fejlődésére

A zigóta kromoszóma-rendellenességei általában már a fejlődés első heteiben megjelennek. Az egyes anomáliák konkrét megnyilvánulásainak megismerése számos nehézséggel jár.

Sok esetben rendkívül nehéz meghatározni a terhességi kort a vetélések anyagának elemzésekor. Általában a ciklus 14. napját tekintik a fogamzás időszakának, de a vetélésben szenvedő nőknél gyakran előfordul a ciklus késése. Ezenkívül nagyon nehéz megállapítani a magzati tojás "halálának" dátumát, mivel sok idő telhet el a halál pillanatától a vetélésig. Triploidia esetén ez az időszak 10-15 hét is lehet. A hormonális gyógyszerek alkalmazása tovább hosszabbíthatja ezt az időt.

E fenntartások ismeretében azt mondhatjuk, hogy minél rövidebb a terhességi kor a magzati petesejt pusztulásakor, annál nagyobb a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága. Creasy és Loritsen tanulmányai szerint a 15 hetes terhesség előtti vetéléseknél a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága körülbelül 50%, 18-21 hetes periódusban - körülbelül 15%, 21 hétnél hosszabb időtartamban - körülbelül 5 -8%, ami hozzávetőlegesen megfelel a perinatális mortalitási vizsgálatokban előforduló kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának.

Néhány halálos kromoszóma-rendellenesség fenotípusos megnyilvánulása

Monoszómia Xáltalában a fogantatás után 6 héttel leállnak. Az esetek kétharmadában az 5-8 cm-es magzati hólyag nem tartalmaz embriót, de van egy zsinórszerű képződmény embrionális szövet elemeivel, a tojássárgája-zacskó maradványaival, a méhlepényben szubamniotikus vér található. vérrögök. Az esetek egyharmadában a méhlepényen ugyanazok az elváltozások, de morfológiailag változatlan embriót találnak, amely a fogantatás után 40-45 napos korban elpusztult.

Tetraploidiával A fejlődés a fogantatás után 2-3 héttel leáll, morfológiailag ezt az anomáliát "üres magzati zsák" jellemzi.

Triszómiával különböző típusú fejlődési rendellenességek figyelhetők meg, attól függően, hogy melyik kromoszóma felesleges. Az esetek túlnyomó többségében azonban a fejlődés nagyon korai szakaszban leáll, és az embrió elemeit sem találják meg. Ez az "üres terhességi tasak" (anembryony) klasszikus esete.

A 16-os triszómia, egy nagyon gyakori anomália, kisméretű, körülbelül 2,5 cm átmérőjű magzati tojás jelenléte, a chorion üregében egy kis, körülbelül 5 mm átmérőjű magzatvíz-vezikula és egy embrionális csíra található 1-2. mm méretű. Leggyakrabban a fejlődés leáll az embrionális lemez szakaszában.

Egyes triszómiáknál, például a 13-as és 14-es triszómiánál, az embrió kifejlődése körülbelül 6 hétig lehetséges. Az embriókat ciklocephalikus fejforma jellemzi, az állkapocs dombjainak záródási hibáival. A placenta hipoplasztikus.

A 21-es triszómiában (újszülöttek Down-kórja) szenvedő embriókban nem mindig fordulnak elő fejlődési rendellenességek, és ha igen, akkor kisebbek, ami nem okozhatja a halálukat. Ilyen esetekben a méhlepények sejtszegények, és úgy tűnik, hogy a fejlődés korai szakaszában leállt. Az embrió halála ilyen esetekben úgy tűnik, hogy a placenta elégtelenségének következménye.

sodródik. A citogenetikai és morfológiai adatok összehasonlító elemzése lehetővé teszi kétféle anyajegy megkülönböztetését: a klasszikus hydatidiform anyajegyet és az embrionális triploid anyajegyet.

A triploidiában bekövetkezett vetéléseknek világos morfológiai képe van. Ez a placenta teljes vagy (gyakrabban) részleges hólyagos degenerációjának és egy embrióval rendelkező magzatvíz-vezikula kombinációjában fejeződik ki, amelynek mérete (az embrió) a viszonylag nagy magzatvízhólyaghoz képest nagyon kicsi. A szövettani vizsgálat nem hypertrophiát, hanem hypotrophiát mutat a hólyagosan megváltozott trofoblaszton, amely számos intussuscepció következtében mikrocisztákat képez.

Ellen, klasszikus buborékcsúszás nem érinti sem a magzatvizet, sem a magzatot. A vezikulákban a syncytiotrophoblast túlzott képződése és kifejezett vaszkularizációja található. Citogenetikai szempontból a legtöbb klasszikus hydatidiform anyajegy 46,XX kariotípussal rendelkezik. Az elvégzett vizsgálatok lehetővé tették a hydatidiform anyajegy kialakulásában szerepet játszó kromoszómazavarok megállapítását. A klasszikus hydatidiform anyajegy 2 X kromoszómáiról kimutatták, hogy azonosak és apai eredetűek. A hydatidiform anyajegy kialakulásának legvalószínűbb mechanizmusa a valódi androgenezis, amely a tojás diploid spermiumok általi megtermékenyítésének eredményeként következik be, ami a második meiotikus osztódás meghiúsulása és a tojás kromoszómaanyagának ezt követő teljes kizárása eredménye. A patogenezis szempontjából az ilyen kromoszóma-rendellenességek közel állnak a triploiditás rendellenességeihez.

A kromoszóma rendellenességek gyakoriságának felmérése a fogantatás idején

Megpróbálhatja kiszámolni a fogamzáskor kromoszóma-rendellenességgel rendelkező zigóták számát a vetélések anyagában talált kromoszóma-rendellenességek gyakorisága alapján. Mindenekelőtt azonban meg kell jegyezni, hogy a világ különböző részein végzett vetélési anyagok vizsgálati eredményeinek feltűnő hasonlósága azt sugallja, hogy a fogantatás pillanatában fellépő kromoszómazavarok az emberi szaporodás nagyon jellemző jelenségei. Emellett megállapítható, hogy a legkevésbé gyakori anomáliák (például A, B és F triszómiák) nagyon korai fejlődési leállással járnak.

A különböző anomáliák relatív gyakoriságának elemzése, amelyek akkor fordulnak elő, amikor a kromoszómák nem válnak el a meiózis során, lehetővé teszi számunkra, hogy a következő fontos következtetéseket vonjuk le:

1. Az egyetlen monoszómia, amelyet a vetélések anyagában találtak, az X monoszómia (az összes aberráció 15%-a). Éppen ellenkezőleg, az autoszomális monoszómiák gyakorlatilag nem találhatók meg a vetélések anyagában, bár elméletileg annyinak kellene lennie, mint az autoszomális triszómiáknak.

2. Az autoszomális triszómiák csoportjában a különböző kromoszómák triszómiáinak gyakorisága jelentősen eltér. A G-sávos módszerrel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a triszómiában minden kromoszóma részt vehet, de néhány triszómia sokkal gyakoribb, például a 16-os triszómia az összes triszómiák 15%-ában fordul elő.

Ezekből a megfigyelésekből arra a következtetésre juthatunk, hogy nagy valószínűséggel a különböző kromoszómák nem diszjunkciójának gyakorisága megközelítőleg azonos, és a vetélések anyagában előforduló rendellenességek eltérő gyakorisága annak a ténynek köszönhető, hogy az egyes kromoszóma-rendellenességek a fejlődés leállásához vezetnek. nagyon korai stádiumban, ezért nehezen észlelhetők.

Ezek a megfontolások lehetővé teszik, hogy hozzávetőlegesen kiszámítsuk a kromoszóma-rendellenességek tényleges gyakoriságát a fogantatás időpontjában. Bue számításai azt mutatták minden második fogantatás kromoszóma-rendellenességekkel járó zigótát ad.

Ezek az adatok tükrözik a kromoszóma-rendellenességek átlagos gyakoriságát a fogantatáskor a populációban. Ezek az adatok azonban páronként jelentősen eltérhetnek. Egyes párok nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kromoszóma-rendellenességeket a fogantatáskor, mint a populáció átlagos kockázata. Az ilyen pároknál sokkal gyakrabban fordul elő rövid távú vetélés, mint más pároknál.

Ezeket a számításokat más, más módszerekkel végzett tanulmányok is megerősítik:

1. Hertig klasszikus tanulmányai
2. A chorion hormon (CH) szintjének meghatározása a nők vérében a fogantatást követő 10 év után. Ez a teszt gyakran pozitívnak bizonyul, bár a menstruáció időben vagy kis késéssel érkezik, és a nő szubjektíven nem veszi észre a terhesség kezdetét ("biokémiai terhesség")
3. A mesterséges abortuszok során nyert anyag kromoszómaanalízise azt mutatta, hogy a 6-9 hetes (a fogamzás utáni 4-7 hét) abortuszok során a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága körülbelül 8%, a mesterséges abortuszok során pedig 5 héttel (3 héttel a fogantatás után) ez a gyakoriság 25%-ra nő.
4. Kimutatták, hogy a spermatogenezis során fellépő kromoszóma-diszjunkció nagyon gyakori jelenség. Tehát Pearson et al. azt találta, hogy a nem diszjunkció valószínűsége a spermatogenezis folyamatában az 1. kromoszómánál 3,5%, a 9. kromoszómánál - 5%, az Y kromoszómánál - 2%. Ha más kromoszómák valószínűsége nagyjából ugyanilyen sorrendű, akkor az összes spermium csak 40%-a rendelkezik normális kromoszómakészlettel.

Kísérleti modellek és összehasonlító patológia

Fejlődés leállás gyakorisága

Bár a placentáció típusa és a magzatok száma közötti különbségek megnehezítik a vetélés kockázatának összehasonlítását háziállatoknál és embereknél, bizonyos analógiák is láthatók. Háziállatoknál a halálos fogantatások aránya 20 és 60% között mozog.

A főemlősök halálos mutációinak vizsgálata az emberekéhez hasonló adatokat hozott. A makákókból a fogantatás előtt izolált 23 blasztociszta közül 10-nek volt súlyos morfológiai rendellenessége.

A kromoszóma-rendellenességek gyakorisága

Csak kísérleti vizsgálatok teszik lehetővé a különböző fejlődési szakaszokban lévő zigóták kromoszómaanalízisét és a kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának becslését. A Ford klasszikus tanulmányai a fogantatás utáni 8 és 11 napos egérmagzatok 2%-ánál mutattak ki kromoszóma-rendellenességeket. További vizsgálatok kimutatták, hogy ez az embrionális fejlődés túl előrehaladott szakasza, és a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága sokkal magasabb (lásd alább).

A kromoszóma-rendellenességek hatása a fejlődésre

A probléma mértékének tisztázásához nagyban hozzájárultak Alfred Gropp lübecki és Charles Ford oxfordi tanulmányai, amelyeket az úgynevezett "dohányegereken" végeztek. Mus poschiavinus). Az ilyen egerek normál egerekkel való keresztezése a triploidiák és monoszómiák széles skáláját eredményezi, ami lehetővé teszi mindkét típusú aberráció fejlődésre gyakorolt ​​hatásának értékelését.

Gropp professzor (1973) adatait a táblázat tartalmazza.

Euploid és aneuploid embriók eloszlása ​​hibrid egerekben
Fejlesztési szakasz	Nap	Kariotípus			Teljes
		monoszómia	Euploiditás	Triszómia
Beültetés előtt	4	55	74	45	174
Beültetés után	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
élő egerek			58		58

Ezek a vizsgálatok lehetővé tették annak a hipotézisnek a megerősítését, hogy a fogamzás során monoszómiák és triszómiák egyformán előfordulnak: az autoszomális monoszómiák ugyanolyan gyakorisággal fordulnak elő, mint a triszómiák, de az autoszomális monoszómiával rendelkező zigóták már a beültetés előtt elhalnak, és nem találhatók meg a vetélések anyagában.

A triszómiákban az embriók elpusztulása a későbbi szakaszokban következik be, de az egereknél az autoszomális triszómiákban egyetlen embrió sem éli túl a születésig.

A Gropp-csoport kutatása kimutatta, hogy a triszómia típusától függően az embriók különböző időpontokban pusztulnak el: a 8-as, 11-es, 15-ös, 17-es triszómiával - a fogantatás után legfeljebb 12 nappal, a 19-es triszómiával - közelebb a születési dátumhoz.

A fejlődési leállás patogenezise kromoszóma-rendellenességekben

A vetélések anyagának tanulmányozása azt mutatja, hogy a kromoszóma-rendellenességek sok esetben az embriogenezis élesen megszakad, így az embrió elemei egyáltalán nem észlelhetők ("üres magzati tojások", anembriónia) (a fejlődés 2-3 hét előtt leáll fogantatás után). Más esetekben lehetőség van az embrió gyakran formálatlan elemeinek kimutatására (a fejlődés leállása a fogantatást követő 3-4 hétig). Kromoszóma-rendellenességek jelenlétében az embriogenezis gyakran vagy teljesen lehetetlen, vagy a fejlődés legkorábbi szakaszaitól kezdve súlyosan megzavarodik. Az ilyen rendellenességek megnyilvánulásai sokkal kifejezettebbek az autoszomális monoszómiák esetében, amikor a zigóta fejlődése a fogantatást követő első napokban leáll, de az embriogenezis szempontjából kulcsfontosságú kromoszóma-triszómiák esetében is leáll a fejlődés. a fogantatást követő első napokban. Így például a 17-es triszómia csak azokban a zigótákban található meg, amelyek fejlődése a legkorábbi szakaszban leállt. Ezenkívül sok kromoszóma-rendellenesség általában a sejtosztódási képesség csökkenésével jár, amint azt az ilyen sejtek tenyészeteinek tanulmányozása mutatja. in vitro.

Más esetekben a fejlődés a fogantatás után akár 5-6-7 hétig is folytatódhat, ritka esetekben tovább. Amint Philip tanulmányai kimutatták, ilyen esetekben a magzat elhalását nem az embrionális fejlődés megsértése okozza (a kimutatható hibák önmagukban nem okozhatják az embrió pusztulását), hanem az embrió kialakulásának és működésének megsértése. a placenta (a magzat fejlődési szakasza megelőzi a méhlepény kialakulásának szakaszát.

Különböző kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező placenta sejtkultúrákon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a legtöbb esetben a placentasejtek osztódása sokkal lassabban megy végbe, mint normál kariotípus esetén. Ez nagyrészt megmagyarázza, hogy a kromoszóma-rendellenességekben szenvedő újszülöttek testtömege általában alacsony és a placenta tömege csökken.

Feltételezhető, hogy a kromoszóma-rendellenességek számos fejlődési rendellenessége éppen a sejtek csökkent osztódási képességével függ össze. Ebben az esetben az embrió fejlődési folyamatai, a méhlepény fejlődése, valamint a sejtdifferenciálódás és -vándorlás indukciója élesen szinkronizálódik.

A méhlepény elégtelen és késleltetett kialakulása a magzat alultápláltságához és hipoxiájához, valamint a méhlepény hormontermelésének csökkenéséhez vezethet, ami további oka lehet a vetélések kialakulásának.

Újszülötteknél a 13-as, 18-as és 21-es triszómiák sejtvonalainak vizsgálata kimutatta, hogy a sejtek lassabban osztódnak, mint egy normál kariotípusban, ami a legtöbb szervben a sejtsűrűség csökkenésében nyilvánul meg.

Rejtély, hogy az egyetlen élettel összeegyeztethető autoszomális triszómiával (21-es triszómia, Down-szindróma) egyes esetekben miért késik az embrió korai stádiumban történő fejlődése és spontán vetélés következik be, míg más esetekben az embrió sértetlen fejlődése terhesség és életképes gyermek születése. A vetélésekből és a 21-es triszómiával rendelkező újszülöttekből származó sejtkultúrák összehasonlítása azt mutatta, hogy a sejtek osztódási képességében mutatkozó különbségek az első és a második esetben élesen eltérnek egymástól, ami megmagyarázhatja az ilyen zigóták eltérő sorsát.

A kvantitatív kromoszóma-rendellenességek okai

A kromoszóma-rendellenességek okainak vizsgálata rendkívül nehéz, elsősorban a jelenség nagy gyakorisága, mondhatni egyetemessége miatt. Nagyon nehéz helyesen összegyűjteni a terhes nők kontrollcsoportját, nagy nehézségek árán alkalmasak a spermatogenezis és az oogenezis rendellenességeinek tanulmányozására. Ennek ellenére azonosítottak néhány etiológiai tényezőt, amelyek növelik a kromoszóma-rendellenességek kockázatát.

A szülőkhöz közvetlenül kapcsolódó tényezők

Az anyai életkor hatása a 21-es triszómiában szenvedő gyermek születésének valószínűségére arra utal, hogy az anyai életkor befolyásolhatja a magzat halálos kromoszóma-rendellenességeinek valószínűségét. Az alábbi táblázat az anya életkora és a vetélési anyag kariotípusa közötti összefüggést mutatja.

Az abortuszok kromoszóma-rendellenességeivel küzdő anyák átlagos életkora
Kariotípus	Megfigyelések száma	Átlagos életkor
Normál	509	27,5
Monoszómia X	134	27,6
triploiditás	167	27,4
tetraploidia	53	26,8
Autoszomális triszómiák	448	31,3
Triszómia D	92	32,5
Triszómia E	157	29,6
Triszómia G	78	33,2

Amint a táblázatból látható, nem találtak összefüggést az anyai életkor és a spontán vetélések között, amelyek az X monoszómiával, triploidiával vagy tetraploidiával társultak. Az autoszomális triszómiák esetében általában az anya átlagéletkorának növekedését figyelték meg, de a kromoszóma különböző csoportjaira eltérő számokat kaptak. Mindazonáltal a csoportokban a megfigyelések teljes száma nem elegendő a minták magabiztos megítéléséhez.

Az anyai életkor inkább a D (13, 14, 15) és G (21, 22) csoportba tartozó akrocentrikus kromoszómák triszómiáival járó vetélések fokozott kockázatával jár, ami egybeesik a halvaszületések kromoszóma-rendellenességeinek statisztikájával is.

A triszómiák egyes eseteinél (16, 21) meghatározták az extra kromoszóma eredetét. Kiderült, hogy az anyai életkor csak az extra kromoszóma anyai eredete esetén jár együtt a triszómia fokozott kockázatával. Nem találtak összefüggést az apai életkor és a triszómia fokozott kockázata között.

Állatkísérletek tükrében javaslatokat tettek az ivarsejtek öregedése és a késleltetett megtermékenyítés, valamint a kromoszóma-rendellenességek kockázata közötti lehetséges kapcsolatra. Az ivarsejtek öregedése alatt a hímivarsejtek öregedését a női nemi traktusban, a pete öregedését értjük, akár a tüszőn belüli túlérettség, akár a petesejt tüszőből történő kiszabadulásának késleltetése következtében, vagy a petevezeték túlérettségének eredménye (késői megtermékenyítés a csőben). Valószínűleg hasonló törvények működnek az emberekben is, de erre még nem érkezett megbízható bizonyíték.

környezeti tényezők

Kimutatták, hogy az ionizáló sugárzásnak kitett nőknél megnő a fogamzáskori kromoszóma-rendellenességek valószínűsége. Feltételezhető, hogy összefüggés van a kromoszóma-rendellenességek kockázata és más tényezők, különösen a kémiai tényezők hatása között.

Következtetés

1. Nem minden terhesség menthető meg rövid ideig. A vetélések az esetek nagy százalékában a magzat kromoszóma-rendellenességei miatt következnek be, és nem lehet élő gyermeket szülni. A hormonkezelés késleltetheti a vetélés pillanatát, de nem segítheti elő a magzat túlélését.

2. A házastársak genomjának fokozott instabilitása a meddőség és a vetélés egyik kiváltó oka. A kromoszóma-rendellenességek elemzésével végzett citogenetikai vizsgálat segít azonosítani az ilyen házaspárokat. A megnövekedett genomiális instabilitás egyes esetekben a specifikus antimutagén terápia segíthet növelni az egészséges gyermek fogantatásának esélyét. Egyéb esetekben donor termékenyítés vagy donorpete használata javasolt.

3. Kromoszóma faktorok miatti vetélés esetén a nő szervezete „emlékezhet” a magzati petesejtre adott kedvezőtlen immunológiai válaszre (immunológiai imprinting). Ilyen esetekben a donor megtermékenyítés vagy donorpete felhasználása után fogant embriók esetében kilökődési reakció alakulhat ki. Ilyen esetekben speciális immunológiai vizsgálat javasolt.