A daganatnövekedés patogenezisének elméletei. A karcinogenezis szakaszai

Moszkvai Állami Orvosi és Fogorvosi Egyetem A.I. Evdokimova

Onkológiai és Sugárterápiás Osztály

Tanszékvezető: MD, professzor Velsher Leonyid Zinovjevics

Tanár: Az orvostudományok kandidátusa, egyetemi docens Gens Gelena Petrovna

Absztrakt a témában:

Karcinogenezis.

Végezte: 5. éves hallgató,

orvosi kar (hallgatói osztály),

Menshchikova E.V.

Moszkva 2013

Virchow elmélete szerint a sejtpatológia minden betegség hátterében áll. A karcinogenezis egy szekvenciális, többlépcsős folyamat, amelyben egy sejt a kulcsfontosságú funkciókban és jellemzőkben bekövetkező változásokat halmoz fel, és rosszindulatú daganathoz vezet. A sejtelváltozások közé tartozik a proliferáció, a differenciálódás, az apoptózis és a morfogenetikai válaszok szabályozási zavara. Ennek eredményeként a sejt új tulajdonságokra tesz szert: halhatatlanná válik ("halhatatlanság", azaz a korlátlan osztódás képessége), az érintkezésgátlás hiánya és az invazív növekedés képessége. Ezenkívül a tumorsejtek képesek elkerülni a gazdaszervezet specifikus és nem specifikus daganatellenes immunitásának tényezőinek hatását. Jelenleg a karcinogenezis kiváltásában és elősegítésében a vezető szerep a genetikai rendellenességeké. Az emberi gének körülbelül 1%-a kapcsolódik karcinogenezishez.

A karcinogenezis 4 szakasza:

Kezdeti szakasz (változások a sejt onkogénekben, a szupresszor gének leállása)

Metabolikus aktiválási fázis (a pro-karcinogének átalakulása rákkeltő anyagokká)

A DNS-sel való kölcsönhatás fázisa (közvetlen és közvetett genotoxikus hatás)

Az indukált változások rögzítési fázisa (a DNS-károsodásnak meg kell jelennie a proliferatív pool létrehozására képes célsejtek utódaiban.)

Promóciós szakasz

I (korai) fázis - a tumorpromoter által kiváltott epigenetikai változások (azaz génexpresszió) eredményeként fellépő fenotípus-átrendeződés.

Változás a génexpresszióban, amely lehetővé teszi a sejt működését a géntermékek csökkent szintézisének feltételei között.

II (késői) fázis - a génaktivitás váltás körülményei között a sejtek működésének időszakát lefedő minőségi és mennyiségi változásokat jelenti, amelyek neoplasztikusan transzformált sejtek képződésében csúcsosodnak ki (a neoplasztikus transzformáció olyan jelek megnyilvánulása, amelyek a sejtek korlátlan szaporodási és szaporodási képességét jellemzik további szakma, azaz felhalmozódási rosszindulatú potenciál

A progresszió stádiuma: L. Foulds fejlesztette ki 1969-ben. A daganat folyamatosan, fokozatos, progresszív növekedést mutat, számos minőségileg eltérő stádium áthaladásával a rosszindulatú daganat növekedése irányába. A tumor progressziója során annak klonális evolúciója megtörténhet, másodlagos mutációk hatására új tumorsejtek klónjai jelennek meg. A daganat folyamatosan változik: általában progresszió van a rosszindulatú daganat növekedése irányába, amely az invazív növekedésben és a metasztázisok kialakulásában nyilvánul meg. Színpad invazív daganat beszivárgó növekedés jellemzi. Kifejlett érhálózat és stroma jelenik meg a daganatban, változó mértékben kifejezve. Nincsenek határok a szomszédos nem daganatos szövettel, mivel a daganatsejtek csíráznak bele. A tumorinvázió három fázisban megy végbe, és bizonyos genetikai átrendeződések biztosítják. A tumor invázió első fázisa a sejtek közötti kontaktusok gyengülése jellemzi, amit az intercelluláris kontaktusok számának csökkenése, a CD44 családba tartozó egyes ragasztómolekulák és mások koncentrációjának csökkenése, és fordítva, mások expressziójának növekedése bizonyít. biztosítják a tumorsejtek mobilitását és érintkezésüket az extracelluláris mátrixszal. A sejtfelszínen a kalciumionok koncentrációja csökken, ami a daganatsejtek negatív töltésének növekedéséhez vezet. Az integrinreceptorok expressziója fokozódik, biztosítva a sejt kötődését az extracelluláris mátrix összetevőihez - laminin, fibronektin, kollagén. A második fázisban a tumorsejt proteolitikus enzimeket és azok aktivátorait választja ki, amelyek biztosítják az extracelluláris mátrix lebomlását, ezáltal megszabadítják az utat az invázió előtt. Ugyanakkor a fibronektin és a laminin bomlástermékei kemoattraktánsai a tumorsejteknek, amelyek a lebomlási zónába vándorolnak harmadik fázis invázió, majd a folyamat megismétlődik.

A metasztázis stádiuma a tumor morfogenezisének végső szakasza, amelyet a tumor bizonyos geno- és fenotípusos átrendeződései kísérnek. A metasztázis folyamata a daganatsejtek elterjedésével jár az elsődleges daganatból más szervekbe a nyirokrendszeren és az ereken keresztül, perineurálisan, implantációval, amely az áttétek típusainak megkülönböztetésének alapja lett. A metasztázis folyamatát a metasztatikus kaszkád elmélete magyarázza, amely szerint a daganatsejt átrendeződési láncon (kaszkádon) megy keresztül, amely biztosítja a távoli szervekre való terjedést. A metasztázis folyamatában a tumorsejtnek a következő tulajdonságokkal kell rendelkeznie:

behatolnak a szomszédos szövetekbe és az erek lumenébe (kis vénák és nyirokerek);

külön sejtek vagy kis csoportjaik formájában válnak el a tumorrétegtől a vér (nyirok) áramlásába;

életképesség fenntartása a véráramban (nyirok) az immunvédelem specifikus és nem specifikus tényezőivel való érintkezés után;

venulákba (nyirokerek) vándorolnak, és bizonyos szervekben az endotéliumukhoz kötődnek;

behatolnak a mikroerekbe, és új helyen, új környezetben növekednek.

A metasztatikus kaszkád feltételesen négy szakaszra osztható:

metasztatikus tumor szubklón kialakulása;

invázió az edény lumenébe;

a tumorembólus keringése a véráramban (nyirokáramlás);

másodlagos daganat kialakulásával új helyen megtelepedni.

Jelenleg az onkogenezisnek számos koncepciója létezik, amelyek mindegyike főként a karcinogenezis 1. és (vagy) 2. szakaszát érinti.

A karcinogenezis mutációelmélete Ennek eredményeként egy normális sejt daganatsejtté válik a genetikai anyag szerkezeti változásai, pl. mutációk. A karcinogenezis többlépcsős folyamatának fogalma axiómává vált, amelynek döntő előfeltétele egy transzformáló gén, a genomban eleve létező onkogén szabályozatlan expressziója.

A proto-onkogén átalakulását aktív onkogénné a következő mechanizmusok biztosítják. 1. Promoter csatolása a proto-onokgénhez- DNS-régió, amelyhez az RNS-polimeráz kötődik, elindítva egy gén transzkripcióját, beleértve a közvetlenül mögötte elhelyezkedő onkogént is. Az ilyen oldalakat (promotereket) tartalmazza nagy terminál ismétlések (LTR) RNS-vírusok DNS-másolatai. A promóter szerepét betöltheti a genom elemeinek transzponálása- mobil genetikai elemek, amelyek a genomban mozoghatnak és beépülhetnek annak különböző részeibe

2. Enhanszer beépítése a sejtgenomba(enchancer - enhancer) - egy struktúrgén munkáját aktiválni képes DNS-szakasz, amely nemcsak annak közvetlen közelében, hanem sok ezer bázispárnyi távolságra is található, vagy akár az utána a kromoszómába beépülve. Az erősítő tulajdonságait mobil gének birtokolják, LTR DNS másolatok.

3. Kromoszóma-rendellenességek transzlokációs jelenségekkel, melynek szerepe a tumorsejt átalakulás mechanizmusaiban a következő példával szemléltethető. Burkitt limfómánál a 8-as kromoszóma q-karjának vége, onnan leváltva, a 14-es kromoszómába kerül át: ez utóbbi homológ fragmentuma a 8-as kromoszómába kerül; hanem inaktív gén tuc(proto-onkogén), amely a 14. kromoszómára eső szegmensében található, az immunglobulin molekulák nehéz láncait kódoló aktív gének után beépül, és aktiválódik. A 9. és 22. kromoszóma közötti reciprok transzlokáció jelenségei a myelocytás leukémia eseteinek 95%-ában fordulnak elő. Az ilyen transzlokáció következtében lerövidült 22-es kromoszómát Philadelphia kromoszómának nevezik.

4. A proto-onkogén pontmutációi, például, C-H-raS,állítólag különbözik a normál géntől (C-H-raS) csak egy aminosav, de ennek ellenére csökkenti a guanozin-trifoszfatáz aktivitást a sejtben, ami emberben hólyagrákot okozhat.

5. Proto-onkogének amplifikációja (sokszorozása), amelyek általában kis nyomnyi aktivitással rendelkeznek, összaktivitásukat olyan szintre növelik, amely elegendő a tumortranszformáció elindításához. Ismeretes, hogy a karmos békatojások a gén körülbelül 5 millió példányát tartalmazzák tuc. A megtermékenyítés és a petesejt további osztódása után számuk fokozatosan csökken. A jövőbeli ebihal minden sejtje az embrionális fejlődési időszakban legfeljebb 20-50 kópiát tartalmaz a myc génből, amely biztosítja a gyors sejtosztódást és az embrió növekedését. Egy kifejlett béka sejtjeiben csak egyetlen gént észlelnek tuc, míg ugyanazon béka rákos sejtjeiben számuk ismét eléri a 20-50-et. 6. Inaktív sejtgének (protonkogének) transzdukciója a retrovírus genomjába, majd visszajuttatásuk a sejtbe: feltételezik, hogy egy sejtes eredetű tumorigén vírus onkogénje; amikor állatokat vagy embereket fertőznek meg ilyen vírussal, az általa „ellopott” gén a genom egy másik részébe kerül, ami biztosítja az egykor „néma” gén aktiválódását.

Az onkoproteinek:

utánozza az útvonal növekedési faktorainak hatását (önfeszülő hurok szindróma)

módosíthatja a növekedési faktor receptorokat

hat a kulcsfontosságú intracelluláris folyamatokra

A karcinogenezis szövetelmélete

A sejt autonómmá válik, mert az aktivált onkogénekkel rendelkező klonogén sejtek szaporodásának szöveti kontrollrendszere megszakad. A fő tény, amely megerősíti a szöveti homeosztázis megsértésére épülő mechanizmust, a tumorsejtek azon képessége, hogy a differenciálódás során normalizálódjanak A transzplantált keratinizáló patkánykarcinóma autográfiás analízissel végzett vizsgálata kimutatta (Pierce, Wallace, 1971), hogy a rákos sejtek osztódása során képesek normális állapotot adni utódok, vagyis a rosszindulatú daganat genetikailag nem rögzül, és nem öröklik a leánysejtek, ahogy azt a mutációs hipotézis és a molekuláris genetikai elmélet is sugallja. Ismeretes kísérletek vannak a daganatos sejtmagok előre magozott csírasejtekbe történő átültetésével kapcsolatban: ebben az esetben egészséges mozaikszervezet fejlődik ki. Így, ellentétben azzal az elképzeléssel, hogy a transzformált onkogének állítólag megmaradnak a normalizált tumorsejtekben a differenciálódás során, megkérdőjelezhető a genetikai rendellenességek kapcsolata a transzformációs mechanizmussal, mint közvetlen okkal.

A karcinogenezis víruselmélete

A rosszindulatúvá váláshoz a sejtnek legalább 6 tulajdonságot kell elsajátítania a sejtosztódásért, apoptózisért, DNS-javításért, sejten belüli érintkezésekért stb. felelős gének mutációja következtében. Különösen a rosszindulatú daganatok megszerzése felé vezető úton a sejt általában: 1) önellátó a proliferációs jelek tekintetében (ami bizonyos onkogének, például H-Ras aktiválásával érhető el); 2) érzéketlen a növekedését elnyomó jelekre (ami akkor következik be, amikor az Rb tumorszuppresszor gén inaktiválódik); 3) képes csökkenteni vagy elkerülni az apoptózist (amely a növekedési faktorokat kódoló gének aktiválódása eredményeként következik be); 4) a daganatképződés fokozott angiogenezissel jár (amit a vaszkuláris endoteliális növekedési faktorokat kódoló VEGF gén aktiválása biztosíthat; 5) genetikailag instabil; 6) nem megy keresztül sejtdifferenciálódáson; 7) nem öregszik; 8) a morfológia és a mozgás megváltozása jellemzi, amely az invázióhoz és a metasztázishoz szükséges tulajdonságok megszerzésével jár együtt. Mivel a génmutációk véletlenszerű és meglehetősen ritka események, a sejttranszformációt elindító felhalmozódásuk akár évtizedekig is eltarthat. A sejttranszformáció sokkal gyorsabban megtörténhet nagy mutagén terhelés és/vagy hibás (gyenge) genomvédelmi mechanizmusok (p53, Rb gének, DNS javítás és mások) esetén. Onkogén vírusokkal történő sejtfertőzés esetén a vírusgenom által kódolt, transzformációs potenciállal rendelkező fehérjék megzavarják a normál sejtjelátviteli kapcsolatokat, feltételeket biztosítva az aktív sejtproliferációhoz.

Köztudott, hogy az emberi daganatok körülbelül 15-20%-a vírus eredetű. A leggyakoribb ilyen vírus által kiváltott daganatok közé tartozik a májrák, a méhnyakrák, a nasopharyngealis rák, a Burkitt-limfóma, a Hodgkin-limfóma és még sokan mások. Jelenleg a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) szakértői a következő vírusokat tekintik humán onkogénnek:

Hepatitis B és C vírusok (Hepatitis B vírus és Hepatitis C vírus, HBV / HCV) amelyek májrákot okoznak; A genetikai deléció genetikai változások eredményeként következik be x és néhány gének PreS2 , míg a májsejtek HBsAg-negatívvá válnak, és végül kikerülnek az immunológiai kontroll alól. Ezután következik azoknak a sejteknek a kiválasztása, amelyekben a HBV DNS integrálódik, és amelyek három fő transz-aktivátort tartalmaznak, nevezetesen: HBx, LHB és/vagy MHB(t). A transzaktivátorok aktiválják a sejtproliferációért, a citokin szintézisért (IL-6) stb. felelős sejtgéneket. A transzaktivátorokat tartalmazó sejtek által szekretált citokinek a szomszédos fibroblasztok, endoteliális sejtek stb. mikrokörnyezetét hozzák létre, amelyek viszont más növekedési faktorokat szabadítanak fel, amelyek parakrin módon serkentik a hepatocita proliferációt. A hepatociták fokozott proliferációja olyan genetikai károsodáshoz vezethet, amely elősegíti a felgyorsult proliferációjú sejtek szelekcióját és a rosszindulatú átalakulás jeleinek megszerzését. Májtumorsejtekben gyakran előfordul a p53, Rb, BRCA2 és E-cadherin tumorszuppresszorok inaktiválása. Telomeráz aktivációt figyeltek meg a májsejtekben is, amikor azok rosszindulatúvá alakulnak át, és megzavarták számos fontos jelátviteli rendszer működését.

A humán papillomavírus bizonyos típusai (16 és 18) (Human papillomavirus, HPV)- a méhnyakrák és az ano-genitális szféra egyes daganatainak etiológiai ágense; Megállapítást nyert, hogy a transzformáló gének főként gének E6 és E7, Kevésbé E5. A gének működési mechanizmusa E6 és E7 e gének termékeinek kölcsönhatása 2 szuppresszor gén p53 és Rb termékeivel, majd az utóbbi inaktiválódása, ami a fertőzött sejtek ellenőrizetlen növekedéséhez vezet. hozzájárul a sejt jelátviteli útvonalainak megzavarásához, növekedéséhez proliferatív aktivitás és további genetikai változások felhalmozódása. Meg kell jegyezni, hogy a HPV ellen terápiás és profilaktikus vakcinákat hoztak létre. Amelyek serkentik az immunrendszert az E6 és/vagy E7 korai vírusfehérjék (tumor antigének) ellen, amelyek megakadályozzák a fertőzött sejtek bejutását az apoptózisba és az öregedési fázisba, valamint a HPV kapszidjára specifikus vírussemlegesítő antitesteket is termelnek.

Epstein-Barr vírus (EBV)), amely számos rosszindulatú daganat kialakulásában játszik szerepet; A karcinogenezis mechanizmusa összetett és kevéssé ismert. Különösen a membránban lokalizált LMP1 fehérje utánozza a konstitutívan aktivált CD40 receptor működését, és részben helyettesíti ezt a funkciót. Az adaptermolekulák toborzásával a TRAF a CTAR1 és CTAR2 aktivációs doméneken keresztül aktiválja az AP-1 és NFkB transzkripciós faktorokat, és így indukálja az ezen faktorok által szabályozott gének expresszióját (epidermális növekedési faktor receptor, EGFR, CD40, felszíni aktivációs markerek, adhéziós molekulák, stb.) . Ezenkívül az LMP1 kölcsönhatásba lép a Jak3 kinázzal, és így aktiválja a STAT jelátviteli útvonalakat, amelyek serkentik a sejtproliferációt és a mozgást. Az LMP2A aktiválja az Akt/PBK kinázt, és számos hatást vált ki, amelyek közül a legszembetűnőbb az apoptózis elnyomása. Az EBNA2 a Notch feldolgozott formájának transzkripciós funkcióját utánozza (egy transzmembrán fehérje, amely a környező sejtekkel való érintkezést a sejtsorsot szabályozó genetikai programokká alakítja), melynek konstitutív aktivitása limfoid és hámdaganatok kialakulásához vezet. Az EBNA1 fő funkciója a replikáció biztosítása és az EBV genom episzomális állapotának fenntartása.

8-as típusú humán herpeszvírus (8-as típusú humán herpeszvírus, HHV-8), amely fontos szerepet játszik a Kaposi-szarkóma, a primer effúziós limfóma, a Castleman-kór és néhány egyéb kóros állapot előfordulásában;

Humán T-sejtes leukémia vírus (HTLV-1), amely a felnőttkori T-sejtes leukémia, valamint a trópusi spasticus paraparesis és számos egyéb nem onkológiai betegség etiológiai ágense. Számos virális és sejtes gén (citokinek, receptoraik) transzkripciójának transzaktivációs mechanizmusa , ciklinek stb.) HTLV-1 sejtek. A Tax fehérje bizonyos gének transzkripcióját is képes elnyomni a p300 transzkripciós koaktivátoron keresztül. Az adó emellett inaktiválja a sejtciklus-ellenőrző pontokat és a DNS-polimerázt (DNApol), csökkentve mind a 3 DNS-javító rendszer aktivitását, és ezáltal genetikai instabilitást okozva, ami végső soron daganatsejt kialakulásához vezet.

Humán immunhiány vírus (HIV)- transzformáló génekkel nem rendelkező, de a rák kialakulásához szükséges feltételek (immunhiány) megteremtése.

A humán onkogén vírusok eltérő felépítése, célsejtjeik egyenlőtlen köre ellenére számos közös biológiai tulajdonsággal rendelkeznek, nevezetesen: 1) a vírusok csak a kóros folyamatot indítják be, növelve az általuk fertőzött sejtek proliferációját és genetikai instabilitását; 2) onkogén vírussal fertőzött személyeknél a daganat kialakulása általában ritka esemény: egy daganatos eset fordul elő több száz, esetenként több ezer fertőzött ember között; 3) a daganat megjelenése előtti fertőzés után hosszú, évekig, esetenként évtizedekig tartó látens időszak áll fenn; 4) a legtöbb fertőzött egyénnél a daganat előfordulása nem kötelező, de kockázati csoportot alkothatnak, nagyobb eséllyel fordulhat elő; 5) A fertőzött sejtek rosszindulatú transzformációja további tényezőket és feltételeket igényel, amelyek a legagresszívebb tumorklón kiválasztásához vezetnek.

A kémiai karcinogenezis elmélete.

A legtöbb „erős” karcinogénnek egyaránt van indító és promóter tulajdonsága, és ritka kivételektől eltekintve minden promóter karcinogén hatást fejt ki, ha nagy dózisban és elég hosszú ideig használják. Az iniciátorokra és promotorokra való felosztás bizonyos mértékig megfelel a rákkeltő anyagok felosztásának. 1. Genotoxikus

Rákkeltő anyagok közvetlen cselekvés feloldódásukkor lebomlanak

rendkívül aktív, többlet pozitív töltést tartalmazó származékok képződése, amelyek kölcsönhatásba lépnek a DNS-molekula negatív töltésű (nukleofil) csoportjaival, stabil kovalens kötést képezve. A replikáció során a DNS-polimeráz félreolvashatja a karcinogén maradékhoz kapcsolódó nukleotidot, ami mutációt eredményezhet. (Pl.: N-nitrozoalkil-karbamid, nitrogénmustár, diepoxibután, béta-propiolakton, etilénimin)

Rákkeltő anyagok közvetett cselekvés alacsony reakcióképességű vegyületek, amelyek enzimek hatására aktiválódnak.

KÉMIAI RÁKCINOGÉNEK MÉREGTELENÍTÉSE (prokarcinogén oxidációja citokróm P-450 izoformákkal)

METABOLIKUS AKTIVÁLÁS (Néhány prokarcinogének aktiválódnak, és közvetlen rákkeltő anyagokká alakulnak át - erősen reaktív származékok, amelyek kovalensen kötődnek a sejtfehérjékhez és nukleinsavakhoz.

2. Nem genotoxikus

Ide tartoznak a különféle vegyi anyagok

szerkezete és eltérő hatásmechanizmusa: kétlépcsős karcinogenezis elősegítői, peszticidek, hormonok, rostos anyagok, egyéb vegyületek (megjegyzendő, hogy a peszticidek és a hormonok egyaránt lehetnek karcinogenezis elősegítői). A nem genotoxikus rákkeltő anyagokat gyakran promóter típusú karcinogénnek nevezik, a promótereknek, mint már említettük, nagy dózisban, hosszú ideig, és ami nagyon fontos, folyamatosan kell hatniuk. Használatuk többé-kevésbé elhúzódó szünete kíséri

a karcinogenezis megállítása (új daganatok már nem jelennek meg), vagy akár a kialakult daganatok visszafejlődése. Sejtburjánzást okoznak, gátolják az apoptózist, megzavarják a sejtek közötti kölcsönhatást. A nem genotoxikus rákkeltő anyagok alábbi hatásmechanizmusai ismertek:

a) a spontán beavatás elősegítése;

b) perzisztens sejtproliferációval járó citotoxicitás (mitogén hatás);

c) oxidatív stressz;

d) karcinogén-receptor komplex képződése;

e) az apoptózis gátlása;

g) az intercelluláris rés csomópontok megsértése.

A KÉMIAI VEGYÜLETEK RÁKKELŐ OSZTÁLYAI:

Policiklikus aromás szénhidrogének.

aromás aminok.

Amino-azovegyületek.

Nitroarének.

Nitrozovegyületek.

Aflatoxinok.

Fémek (nikkel, króm, berillium, kadmium, kobalt, arzén, ólom, higany.)

Szálas és nem szálas szilikátok.

A karcinogenezis hormonális elmélete A hormonális karcinogenezis független létezését emberben sokáig tagadták. Úgy gondolták, hogy a hormonok olyan kockázati tényezők szerepet játszanak, amelyek hajlamosak a vezető nem fertőző betegségek, köztük a rosszindulatú daganatok kialakulására.

Az úgynevezett adduktok - a DNS komplexek a megfelelő vegyülettel - vizsgálatával, beleértve a hormonális természetet is a kísérletekben in vivo a kapott eredmények jellege és ennek megfelelően a következtetések is megváltozni kezdtek. Egyes hormonok (például a dietil-stilbesztrol és a természetes ösztrogének) DNS-károsodást okozó képességének felismerésében jelentős szerepet játszott I. Liir csoportjának kutatása J. Weiss-szel, a metabolitok kutatásának egyik vezető szakértőjével. a klasszikus ösztrogének közül a katecholestrogének, különösen a 2- és 4-hidroxi-ösztron és a 2- és 4-hidroxi-ösztradiol. Ennek a hosszú munkának az eredménye egy eredeti koncepció, amelynek lényege a következő: a klasszikus ösztrogének bizonyos fokig katekol ösztrogénekké alakulhatnak, amelyek részt vesznek a csere-redukciós ciklus reakcióiban a sejtek képződésével. kinonok, szemikinonok és más szabad gyökök metabolitjai, amelyek károsíthatják a DNS-t, adduktumokat képezhetnek, mutációkhoz vezethetnek, és ezért neoplasztikus átalakulást indítanak el. A fő kifogások ezzel a koncepcióval szemben az, hogy a katekol ösztrogének nagyon instabilak, koncentrációjuk a vérben és a szövetekben viszonylag alacsony, és hogy a hormonok által kiváltott fokozott proliferációt az említett modell nem veszi figyelembe. Mindazonáltal közvetlen kísérletek kimutatták, hogy a vizsgált ösztrogénszármazékok közül a legrákkeltőbbek a 4-hidroxi-származékok, amelyek egyben a leggenotoxikusabbak is. A 2-hidroxi-metabolitok szinte semmilyen blasztogén hatást nem fejtenek ki, de képesek elnyomni a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) aktivitását, és ennek megfelelően megakadályozni a 4-hidroxi-származékok inaktiválódását, aminek szintén nagy gyakorlati jelentősége van. H. Adlerkreutz csoportjának gázkromatográfiával és tömegspektrometriával nyert adatai szerint a katekol ösztrogének szintje a vérben, és különösen a vizelettel való kiválasztódása korántsem ilyen alacsony. Érdekes módon ezen eredmények alapján szignifikáns különbségeket állapítottak meg az ázsiai és kaukázusi populációk között, amelyek a reproduktív rendszer onkológiai megbetegedésének kimutatási gyakoriságában is különböznek.

Minden okunk megvan azt hinni, hogy a hormonális karcinogenezisnek két fő típusa lehetséges: promóter vagy fiziológiás, amikor a hormonok hatása a sejtosztódást fokozó specifikus kofaktorok szerepére redukálódik (promóciós szakasz); és genotoxikus, amikor a hormonok vagy származékaik közvetlen hatással vannak a DNS-re, hozzájárulva a mutációk kiváltásához és a tumornövekedés megindításához. Az első valóságát a klasszikus megfigyelések, a kockázati tényezők és a daganatok kialakulásának hormonális-metabolikus hajlamának elképzelése, valamint számos epidemiológiai és laboratóriumi adat bizonyítja. Ez utóbbit támasztja alá egyre több olyan munka, amely bemutatja a hormonok (eddig elsősorban az ösztrogének) azon képességét, hogy károsítsák a DNS-t: adduktumokat képeznek, fokozzák láncainak feltekeredését, töréseket stb., ami más, pl. specifikus (problasztómogén) változások a sejtgenom szintjén.

Antiblastoma rezisztencia Az antiblasztóma rezisztencia a szervezet ellenálló képessége a daganat növekedésével szemben. Az antiblasztóma rezisztencia mechanizmusainak három csoportja van.

Antikarcinogén mechanizmusok, rákkeltő anyag sejtekkel való kölcsönhatásának szakaszában ható: kémiai rákkeltő anyagok inaktiválása a mikroszomális rendszerben; kiürülésük a szervezetből az epe, vizelet, széklet összetételében; a megfelelő rákkeltő anyagok elleni antitestek termelése; az E-vitamin, szelén, szuperoxid-diszmutáz stb. által biztosított szabad gyökös folyamatok és lipidperoxidáció (antiradikális és antiperoxid reakciók) gátlása; kölcsönhatás az interferon onkogén vírusaival, antitestekkel stb. Anti-transzformációs mechanizmusok: a génhomeosztázis fenntartása a DNS-javító folyamatok következtében; a tumornövekedést gátló szerek szintézise, ​​biztosítva a sejtek szaporodásának elnyomását és differenciálódásuk stimulálását (az anti-onkogének funkciója).

anticelluláris mechanizmusok, célja az egyes daganatsejtek gátlása és elpusztítása, telepük kialakulásának megakadályozása, i.e. daganatok. Ide tartoznak az immunogén mechanizmusok - nem specifikus (EC reakció) és specifikus (immun T-gyilkosok reakciója; immunmakrofágok), - nem immunogén faktorok és mechanizmusok (tumornekrózis faktor, interleukin-1, allogén, kontakt, keylon gátlás - szabályozó neurotróf és hormonális hatás stb.).

Így a karcinogenezis folyamatainak tanulmányozása kulcsfontosságú momentum mind a daganatok természetének megértéséhez, mind az onkológiai betegségek kezelésének új és hatékony módszereinek felkutatásához.

1. Az indukció (iniciáció) a sejtszaporodást szabályozó gének egyikének mutációjából áll (a proto-onkogén onkogénné alakul) → a sejt potenciálisan korlátlan osztásra képes; kiváltó tényezők különböző rákkeltő anyagok .

2. Promóció (gyorsítás) - sejtosztódás stimulálása promoterekkel, aminek következtében az iniciált sejtek kritikus tömege jön létre A promóterek olyan vegyi anyagok, amelyek nem okoznak DNS-károsodást és nem karcinogének. Az onkogének megkezdik tevékenységüket → onkoproteinek szintetizálódnak → a beindított sejtek száma nő.

3. Progresszió - a daganat tömegének növekedésével együtt folyamatosan új tulajdonságokra tesz szert, "rosszindulatú" - a szervezet szabályozó hatásaitól való autonómia növekedése, destruktív növekedés, invazivitás, áttétképző képesség (általában hiányzik a korai szakaszai) és végül a változó körülményekhez való alkalmazkodás.

A daganat egy primer sejt utódja (klónja), amely egy többlépcsős folyamat eredményeként elnyerte a szabályozatlan növekedés képességét. Az elsődlegesen transzformált sejt csak a leszármazottainak adja át tulajdonságait, azaz. "függőlegesen". Ugyanakkor a daganatot körülvevő normál sejtek nem vesznek részt a degeneráció folyamatában. Ezt az elképzelést a pozíciónak nevezik a daganat klonális eredete.

A klonális tumor heterogenitása a daganatsejt genetikai instabilitása miatt alakul ki. Ez új klónok megjelenéséhez vezet, amelyek genotípusa és fenotípusa szerint különbözik egymástól. A szelekció eredményeként a legrosszindulatúbb klónok szelektálódnak és túlélnek. A kemoterápia után a daganatsejteknek már csak 0,1%-a maradt meg, de mivel a sejtciklus 24 órás, a daganat 10 nap után felépülhet, és ellenáll a korábbi kemoterápiának.

A daganat növekedésének tulajdonságai. Atipizmusok. A daganat hatása a szervezetre.

Atipizmus(a + görög typicos szóból - példaértékű, tipikus) - olyan jellemzők összessége, amelyek megkülönböztetik a tumorszövetet a normálistól, és alkotják a tumornövekedés biológiai jellemzőit.

Anaplasia vagy kataplazia(ana - fordított, ellentétes, kata - le + görög plasis - képződés) - a daganat szerkezetének és biológiai tulajdonságainak megváltozása, amely differenciálatlan szövetekhez hasonlít.

A kifejezést a tumorsejtek és az embrionális sejtek bizonyos formai hasonlósága miatt vezették be (intenzív reprodukció, fokozott anaerob glikolízis). Ugyanakkor a daganatsejtek alapvetően különböznek az embrionálisoktól. Nem érnek be, képesek a környező szomszédos szövetekbe vándorolni és invazív növekedésre, elpusztítani őket stb.

Előadás a kórélettanról

karcinogenezis témája.

A karcinogenezis bármely típusú daganat kialakulásának folyamata. A daganat növekedésének utolsó szakaszát, látható megnyilvánulásokkal, megnyilvánulásokkal rosszindulatú daganatnak (rákosodásnak) nevezik. A rosszindulatú daganatok általános jelei:

1. A sejt megszerzi az ellenőrizetlen, ellenőrizetlen szaporodás, osztódás képességét

2. Hiperplázia az ellenőrizetlen sejtosztódással párhuzamosan, a differenciálódás megsértése következik be, éretlen, fiatal marad (ezt a tulajdonságot anaplasiának nevezik).

3. Autonómia (testtől független), az ingerek létfontosságú tevékenységének folyamatainak ellenőrzésétől, szabályozásától. Minél gyorsabban nő a daganat, annál kevésbé differenciálódnak a sejtek, és annál kifejezettebb a daganat autonómiája.

4. A jóindulatú daganatot a proliferáció megsértése jellemzi, a differenciálódás megsértése nincs, a jóindulatú daganat növekedésével a sejtek egyszerűen megnövekednek, nyomják vagy összenyomják a környező szöveteket. A rosszindulatú daganatokat pedig az úgynevezett infiltratív növekedés jellemzi, a daganatsejtek kicsíráznak (mint a rákos sejtek), tönkreteszik a környező szöveteket.

5. Áttétképző képesség. A metasztázisok olyan sejtek, amelyek hematogén, limfogén úton terjedhetnek az egész szervezetben, és a daganatos folyamat gócait képezhetik. A metasztázisok rosszindulatú daganatok jelei.

6. A daganatos szövet negatív hatással van a szervezet egészére: a tumor anyagcsere termékei által okozott mérgezés, a daganat bomlása. Ezenkívül a daganat megfosztja a szervezetet a szükséges tápanyagoktól, energiahordozóktól és műanyag alkatrészektől. E tényezők kombinációját rákos cachexiának (az összes életfenntartó rendszer kimerülése) nevezik. A daganatos folyamatot kóros proliferáció (kontrollálatlan sejtosztódás), károsodott sejtdifferenciálódás, valamint morfológiai, biokémiai és funkcionális atipizmus jellemzi.

A daganatsejtek atipizmusát a múltba való visszatérésként, vagyis az ősibb, egyszerűbb anyagcsere-pályákra való átmenetként jellemzik. Számos jellemző különbözteti meg a normál sejteket a tumorsejtektől:

1. Morfológiai atipizmus. A legfontosabb dolog a sejtmembrán változása:

A daganatsejtekben csökken az érintkezési felület, csökken a nexusok - a sejtmembránok tapadóképességét biztosító kontaktusok - száma, megváltozik a membrán glikoproteinek összetétele - rövidülnek a szénhidrátláncok. Az érett sejtek számára szokatlan embrionális fehérjék szintetizálódnak a sejtben, növekszik a foszfotirozinek mennyisége. Mindez az érintkezésgátlás tulajdonságainak megsértéséhez vezet, növeli a membrán labilitását, folyékonyságát. Normális esetben a sejtek egymással érintkezve abbahagyják az osztódást (az osztódási folyamat önszabályozása történik). A daganatsejtekben a kontaktgátlás hiánya ellenőrizetlen proliferációhoz vezet.

Biokémiai atípia. Az energia-anyagcsere atipizmusa a glikolízis túlsúlyában nyilvánul meg – egy ősibb anyagcsereút. A daganatsejtekben negatív Pasteur-effektus figyelhető meg, vagyis az intenzív anaerob glikolízis az anaerob körülményekről aerob körülményekre váltva nem csökken, hanem fennmarad (a daganatsejtekben a megnövekedett glikolízis okozza azok túlélési arányát hipoxiás körülmények között). A daganat aktívan felszívja a tápanyagokat. Megfigyelhető a szubsztrátcsapdák jelensége, amely az enzim szubsztráthoz (glükózhoz) való affinitásának növekedésében áll, a tumorsejtekben a hexokináz aktivitása 1000-szeresére nő. A daganatsejtek a fehérje csapdáját is jelentik, ami szintén cachexiához vezet.

A glikolízis túlsúlya a tejsav koncentrációjának növekedéséhez vezet a tumorsejtekben, jellemző az acidózis, amely maga a sejt létfontosságú tevékenységének megsértéséhez vezet (a nekrózis zóna általában a daganat közepén található).

Atipizmus a tumorsejtek növekedésének és differenciálódásának szabályozásában. A növekedési, osztódási folyamatok általában a központi endokrin szabályozás irányítása alatt állnak, amelyet a szomatotrop hormon, a pajzsmirigyhormonok és az inzulin hajt végre. Ezeken a közös tényezőkön kívül minden szövetnek megvannak a saját növekedési és differenciálódási faktorai (epidermális növekedési faktor, vérlemezke faktor, interleukin). A növekedés és a differenciálódás indukálása a növekedési faktor és a sejtmembrán növekedési faktor receptorának kölcsönhatásával kezdődik (tumorsejtben ez a szakasz megzavarható). A következő szakaszban másodlagos hírvivők képződnek - ciklikus adenozin és guanozin-monofoszfát, és a normál növekedéshez és differenciálódáshoz a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) túlsúlya jellemző. A ciklikus guanozin-monofoszfát képződése fokozott proliferációval párosul. Ez a tumorsejtek tipikus jellemzője. A következő szakaszban aktív protein kinázok képződnek, amelyek funkciója a sejtfehérjék foszforilációja. Általában a protein kinázok foszforilezik a fehérjéket szerinné, treoninná és hisztidinné. A tumorszövetben a protein kinázok tirozinfüggőek, azaz a fehérje foszforilációja a tirozinon keresztül megy végbe. A proliferáció stimulálása a tirozin által foszforilált fehérjék képződésével kapcsolatos.

A tumorsejtek növekedésének és differenciálódásának szabályozása a kalcium-dependens protein-kinázzal is összefügg. Normális esetben a kalciumfüggő protein kináz modulátorként működik, és kiegyensúlyozza a növekedési és differenciálódási folyamatokat. A tumorsejteket mindig a kalcium-dependens protein kináz hiperreaktivitása jellemzi, miközben proliferációs induktorként működik, serkenti a foszfotirozin képződését és fokozza a kontrollálatlan sejtszaporodást.

A daganatos folyamat kialakulásának elméletei.

1755-ben angol tudósok publikáltak egy tanulmányt „A herezacskó bőrrákjáról kéményseprőknél”. A rákot ebben a munkában foglalkozási megbetegedésnek tekintettük, amelyet a kéményseprők 30-35 éves korukban szenvedtek el (a daganat lokalizációja a herezacskóban máig tisztázatlan) A kéményseprők, kéménytisztítások kormot dörzsöltek a bőrükbe. és 10-15 év múlva bőrrák alakult ki . A rák e formájának fejlődési mechanizmusainak magyarázata egy új korszak kezdete volt a daganatos folyamat tanulmányozásában. Kiderült, hogy 2 fő tényező okozza a rák kialakulását - állandó irritáció, károsodás; bizonyos anyagok (korom) hatása, amelyeket rákkeltőnek neveztek. Ma már számos rákkeltő anyag ismert. A betegségnek ezt a modelljét japán tudósok reprodukálták, akik egy évig kormot dörzsöltek be egy nyúl fülébe, és először jóindulatú (papillóma), majd rosszindulatú daganatot kaptak.

A külső környezetben lévő rákkeltő anyagokat exogén rákkeltő anyagoknak nevezzük: benzpirének, fenantrének, policiklusos szénhidrogének, amino-azovegyületek, anilinfestékek, aromás vegyületek, azbeszt, vegyi harci anyagok és még sok más. olyan anyagok, amelyek bizonyos hasznos funkciót töltenek be a szervezetben, de bizonyos körülmények között rákot okozhatnak. Ezek szteroid hormonok (főleg ösztrogének), koleszterin, D-vitamin, triptofán konverziós termékek. A rákot még úgy is előállították, hogy bizonyos körülmények között olyan anyagokat fecskendeztek be, mint a glükóz, desztillált víz. A daganatos folyamatok a polietiológiai betegségek csoportjába tartoznak, vagyis nincs egyetlen olyan fő tényező, amely hozzájárulna a daganat kialakulásához. Akkor fordul elő, ha több körülmény és tényező kombinációja, örökletes hajlam vagy természetes ellenállás számít. Nuller állati vonalakat tenyésztettek ki, amelyek soha nem lesznek rákosak.

A rákkeltő anyagok hatását nagyon gyakran kombinálják fizikai tényezők hatásával - mechanikai irritáció, hőmérsékleti tényezők (Indiában bőrrák a forró széntartályokban, az északi népeknél nagyobb a nyelőcsőrák előfordulása a nagyon meleg étel használata: forró hal Dohányosoknál a tüdőrák kialakulásához a következő tényezők járulnak hozzá - magas hőmérséklet, amely dohányzáskor jön létre, krónikus hörghurut - aktív burjánzást okozva, valamint a dohány metilkolantréneket - erős rákkeltő anyagokat tartalmaz Tengerjáróknál az arc a bőrrák foglalkozási eredetű megbetegedés (szél, víz, nap ultraibolya sugárzásának való kitettség), a radiológusok körében gyakoribb a leukémia előfordulása.

A harmadik etiológiai csoport a vírusok. A rák előfordulásának víruselméletének egyik fő megerősítése egy daganatos állat nem sejtes szűrletének egészséges állatba történő beoltása. A nem sejtes szűrlet tartalmazta a vírust, és az egészséges állat megbetegedett. Beteg csirkékből a leukémiát egészséges csirkékbe ültettük át, a csirkék csaknem 100%-ában leukémiát okozhattak. A különböző vírusok több mint 20%-át leírták, amelyek szinte minden kísérleti állatban képesek a daganatos folyamat különböző formáit kiváltani. Felfedezték a rákot okozó vírusok tejen keresztüli terjedését. Alacsony rákos egerek utódait magas rákos nősténybe helyezték (az egerek az alacsony rákos és magas rákos vonalakba tartoztak. Az alacsony rákos vonalakból nem alakult ki spontán rák, a magas rákos vonalakban a rák csaknem 100%-ában alakult ki. esetek.). így fedezték fel a vírus jellegű tejfaktort, fedezték fel a betegséget okozó vírust, emberben pedig az Epstein-Barr vírust (limfómát okozunk).

Tehát a karcinogenezis 3 fő elméletét fogalmazták meg, amelyek megfelelnek a három fő etiológiai csoportnak:

1. rákkeltő anyagok

2. fizikai tényezők

3. biológiai tényezők – vírusok.

A rák patogenezisét magyarázó fő elméletek a következők:

· A karcinogenezis mutációs elmélete, amely a daganatos folyamat kialakulását a mutáció következményeként magyarázza. A rákkeltő anyagok, a sugárzás mutációs folyamatot idéz elő - megváltozik a genom, megváltozik a sejtek szerkezete, rosszindulatú daganatok lépnek fel.

A karcinogenezis epigenomikus elmélete. Az örökletes struktúrák nem változnak, a genom működése megzavarodik. Az epigenomikus mechanizmus a normálisan inaktív gének derepresszióján és az aktív gének depresszióján alapul. Ezen elmélet szerint a daganatos folyamat alapja az ősi gének derepressziója.

Víruselmélet. A vírusok hosszú ideig fennmaradhatnak a sejtekben, látens állapotban, rákkeltő anyagok, fizikai tényezők hatására aktiválódnak. A vírus beépül a sejt genomjába, további információkat juttatva a sejtbe, ami a genom megzavarását és a sejt létfontosságú funkcióinak megzavarását okozza.

Mindezek az elméletek képezték az onkogének modern koncepciójának alapját. Ez az onkogén expresszió elmélete. Az onkogének olyan gének, amelyek hozzájárulnak a daganatos folyamat kialakulásához. Onkogéneket fedeztek fel vírusokban - vírus onkogének, és hasonlókat sejtekben - sejtes onkogénekben (src, myc, sis, ha-ras). Az onkogének fehérjéket kódoló szerkezeti gének. Normális esetben inaktívak, elnyomottak, ezért protokogéneknek nevezik őket. Bizonyos körülmények között az onkogének aktiválódása vagy expressziója megtörténik, onkoproteinek szintetizálódnak, amelyek végrehajtják a normál sejt tumorossá (rosszindulatúvá) való átalakítását. Az onkogéneket a P betű jelöli, amelyet a gén neve követ, mondjuk a ras, és egy szám - a fehérje molekulatömege mikrodaltonokban (például Pras21).

Előadás a kórélettanról.

Előadás témája: karcinogenezis (2. rész).

Az onkoproteinek osztályozása.

Az onkoproteineket lokalizáció szerint a következő csoportokba soroljuk: 1. Nukleáris, 2. Membrán, 3. Citoplazmatikus fehérjék.

Csak a nukleáris onkoproteinek stabil lokalizációja, míg a membrán és a citoplazmatikusok képesek megváltozni: a membránok beköltöznek a citoplazmába és fordítva. Funkció szerint az onkoproteinek 5 csoportját különböztetjük meg:

1. Nukleáris DNS-kötő fehérjék - mitogének. A sejtosztódást serkentő funkciót látják el. Ebbe a csoportba tartoznak az onkogén termékek myc, myt.

2. Guanozin-trifoszfát-kötő onkoproteinek. Ebbe a csoportba tartoznak a ras család onkogén termékei. Az onkoproteinek guanozin-foszfát-kötődése hozzájárul a ciklikus guanozin-monofoszfát felhalmozódásához a sejtben, ami hozzájárul a sejt daganatnövekedés felé orientálásához.

3. Tirozin-függő protein kinázok. Hozzájárulnak a fehérjék tirozin általi foszforilációjához, növelik a foszfotirozinok tartalmát a sejtben. Az onkoproteinek célpontja a vinculin, a fibrinogén. Az onkoprotein ezen célpontokra gyakorolt ​​hatására a foszfotirozin tartalma 6-8-szorosára nő. A foszfotirozinok növekedésével ezekben a fehérjékben, amelyek a membrán részét képezik, a sejtmembrán tulajdonságai megváltoznak. Mindenekelőtt a tapadó tulajdonság csökken, az érintkezésgátlás megzavarodik.

4. Növekedési faktorok és növekedési faktor receptorok homológjai. A növekedési faktorok a sejten kívül képződnek, hematogén úton kerülnek átadásra, és kölcsönhatásba lépnek specifikus receptorokkal. Ha olyan onkoprotein képződik, amely növekedési faktorként működik, akkor az onkogén expressziója következtében magában a sejtben képződik, majd kölcsönhatásba lép a receptorokkal, ami növekedési stimulációhoz vezet (az autokrin növekedési stimuláció mechanizmusa). Ilyen onkoprotein például a sis onkogén terméke. A P28sis onkoprotein nem más, mint egy thrombocyta növekedési faktor, vagyis a normál szövetekben serkenti a vérlemezkék képződését, célpontjai a vérlemezke prekurzor sejtek. Ebben az esetben a sis gén gyengén expresszálódik, de ha onkogén expresszió lép fel, akkor a sejtek belsejében vérlemezke növekedési faktor kezd kialakulni, és serkenti a sejtnövekedést.

Az onkoproteinek növekedési receptorként funkcionálhatnak, a sejtben is onkogén expresszió eredményeként keletkeznek, a sejtmembránban lokalizálva, de a normál receptortól eltérően. Az onkoprotein receptor kölcsönhatásba lép bármely növekedési faktorral, elveszti specifitását, és serkenti a sejtproliferációt.

5. Megváltozott membránreceptorok (pszeudoreceptorok). Ebbe a csoportba tartoznak a tirozinfüggő protein kinázok csoportjába tartozó fehérjék, de vannak mások is. A pszeudoreceptorban 2 funkció kapcsolódik össze - a növekedési faktor és a növekedési faktor receptor funkciója. Ahhoz, hogy a fehérjék elkezdjék ellátni funkciójukat, szükséges a proto-onkogén expressziója onkogénekké.

Proto-onkogén expressziós mechanizmusa.

A proto-onkogén expressziója különféle rákkeltő tényezők - ionizáló sugárzás, kémiai rákkeltő anyagok, vírusok - hatásával függ össze. A vírus hatásának két típusa van:

1. A vírus szerkezetében az onkogén általában nem lát el semmilyen funkciót. Amikor egy vírus onkogént bejuttatnak a sejtgenomba, az aktiválódik (maga az onkogén aktiválja az inszerciós mechanizmust), és az onkoprotein szintetizálódik.

2. A vírus nem egy onkogént, hanem egy promoter gént vihet be a sejtbe. A promóter egy olyan tényező, amely nem rendelkezik rákkeltő hatással, de bizonyos feltételek mellett képes fokozni ezt a folyamatot. Ebben az esetben a promotert a celluláris proto-onkogén közelébe kell beilleszteni.

A kémiai és fizikai karcinogén tényezők serkentik az onkogén expressziójának mutációs mechanizmusát. A mutációs mechanizmus szomatikus mutációkon alapul, vagyis olyan szövetekben és szervekben előforduló mutációkon, amelyek nem öröklődnek. Természetüknél fogva lehetnek kromoszómálisak és génalapúak is. A kromoszómális mutációk közé tartoznak a kromoszóma-rendellenességek, deléciók, transzlokációk, inverziók – minden lehetőség, amikor kromoszómatörés következik be, ami az onkogének expressziójához vezet a törés helyén, mivel az onkogén felszabadul a genom kompenzáló hatásából. A kromoszóma-rendellenességek folyamatában feltárulhat egy promóter gén hatása, amely egyik kromoszómáról a másikra, a kromoszóma másik részére átvihető. Krónikus mielogén leukémiában egy megváltozott Philadelphia 22-es kromoszóma található, amely a leukocitákban nagyon magas állandósággal rendelkezik. A váll egy részének elvesztése jellemzi. Megállapítást nyert, hogy ez a mutáció a 9. és 22. kromoszóma kölcsönös transzlokációjának következménye, a 9. kromoszóma többletanyagot kap, a 22. kromoszóma pedig elveszíti a kar egy részét. A 9-es kromoszómáról a 22-es kromoszómára történő kölcsönös transzlokáció során egy promoter kerül átvitelre, amelyet az onkogén mellé inszertálnak. A következmény a musz onkogén stimulálása, egy DNS-kötő onkoprotein, a mitogén keletkezik.

A pontmutációk onkogének expressziójához is vezethetnek, egyes onkogénekre (a ras család onkogénjeire) pedig a pontmutációk jellemzőek. Talán egy mutáció magában az onkogénben vagy a szabályozó génben az onkogén aktivitását szabályozó represszor megváltozásával, és az onkogén aktiválódik. Az onkogén expresszió következő mechanizmusa a transzpozonok működéséhez kapcsolódik. A transzpozonok mozgó, vándorló vagy ugráló gének. A DNS mentén mozognak, és bármely helyre integrálhatók. Fiziológiai funkciójuk egy adott gén aktivitásának növelése. A transzpozonok képesek ellátni az onkogének funkcióját és expresszióját azáltal, hogy promoterként működnek. Megfigyelték, hogy a karcinogenezis folyamatában a mutációs folyamat aktivitása, a transzpozonok aktivitása meredeken növekszik, és a javítási mechanizmusok élesen csökkennek.

Az amplifikáció a genomaktivitás szabályozásának fiziológiai mechanizmusa is. Ez a gén aktivitásának fokozása érdekében kapott gének kópiáinak növekedése, legfeljebb 5, legfeljebb 10 kópiára. Karcinogén körülmények között az onkogének másolatainak száma eléri a százat (500-700 vagy több, ez az onkogén expressziójának epigenomikus mechanizmusa).

Egy másik epigenomikus mechanizmus a DNS-demetiláció. Kémiai rákkeltő anyagok, aktív gyökök hatására végbemegy a DNS demetilációs folyamata. a demetilált hely aktívvá válik.

Ahhoz, hogy egy normális sejt daganatsejtté váljon, aktiválni kell az onkogének egy csoportját (2-6-8 vagy több onkogén. Az onkogének közötti kölcsönhatás mechanizmusait jelenleg vizsgálják. Ismeretes, hogy az onkogének kölcsönös aktiválódása láncreakció, azaz egy onkogén terméke aktivál egy új onkogént stb.

A karcinogenezis szakaszai:

1. Beavatás

2. Átalakulás

3. Tumor agresszió

A sejtben lévő rákkeltő anyagok hatására az onkogének egy bizonyos csoportja aktiválódik. Az iniciáció szakaszában leggyakrabban a mu és mut onkogének expressziója figyelhető meg (e onkogének termékei DNS-kötő mitogének), a kontrollálatlan proliferációt stimulálják. differenciálódás nem következik be, a funkció megmarad. Ez egy hosszú látens - látens fázis. A kezdeti szakasz időtartama a faj élettartamának körülbelül 5%-a (emberben a daganat típusától függően - 5,10,12 év, néha sokkal rövidebb). Az indítási szakaszban a Hayflick-korlát eltávolításra kerül. Egy normálisan fejlődő sejtre jellemző, hogy legfeljebb 30-50 mitózist hajt végre, majd az osztódás leáll és a sejt elpusztul. A mitózisok számának ezt a korlátozását Hayflick-határnak nevezik. Ez a daganatos sejtben nem így van, a sejt folyamatosan, ellenőrizhetetlenül osztódik. A beavatási fázisban lévő sejtet halhatatlannak (halhatatlannak) nevezzük, mivel folyamatosan reprodukálja önmagát, a beavatási fázist halhatatlansági fázisnak nevezzük. A sejt ebben a fázisban visszatérhet a normális fejlődés útjára, vagy mehet a következő fejlődési fázisba - az átalakulási fázisba.

Az átalakulás akkor következik be, ha a beindított sejtet továbbra is karcinogén faktor befolyásolja, és az onkogének új csoportja expresszálódik. Sejttenyészetben az erre a fázisra jellemző ras család onkogének expressziója figyelhető meg a legnagyobb állandósággal, ezen onkogének termékei megkötik a guanozin-trifoszfátot. a sis onkogén expressziója is ebben a fázisban történik. Ezen onkogének expressziója a sejt végső rosszindulatú daganatához vezet - a differenciálódás és a proliferáció megzavarodik. Egyetlen tumorsejtek kialakulása még nem vezet daganatos folyamathoz. A daganatsejtek idegenek (antigének) tulajdonsággal rendelkeznek a szervezet számára. Úgy tartják, hogy a daganatsejtek folyamatosan képződnek, de megfelelő immunkontroll mellett elpusztulnak. A tumor progressziójának szakaszába való átmenet az immunológiai reaktivitás állapotától függ.

A daganatsejtek antigén tulajdonságai több mechanizmusban nyilvánulnak meg:

1. antigén egyszerűsítés. Különösen fontos a glikoproteinek minőségi változása - a szénhidrátláncok lerövidülnek.

2. Antigén szövődmény - szokatlan komponensek megjelenése - foszfotirozinok növekedése.

3. Visszatérés (visszatérés a múltba) - az embrionális fehérjék megjelenése a tumorsejt membrán összetételében. Embrionális fehérjék - alfa-ketoprotein stb.

4. Divergencia.

A szövetekben olyan antigénkomponensek jelennek meg, amelyek szokatlanok ennél a szövetnél. Az eltérés olyan, mint az antigén fragmentumok cseréje. Így nincs abszolút idegen antigén, minden antigén a szervezet saját szövetének módosulása, ezek gyenge mozaik antigének.

A tumorantigén elleni védelemnek több szintje van:

1. a természetes gyilkosok (természetes gyilkosok) funkciója - ezek alkotják a fő daganatellenes védelmet. Negatív információk alapján ismerik fel a tumorsejtet - hosszú glikoproteinek hiánya stb. a gyilkos kapcsolatba lép a daganatsejttel és elpusztítja azt.

2. Az érzékenyített gyilkos T-sejtek az idegen sejteket is elpusztítják. A humorális immunitás szerepe ellentmondásos. Úgy gondolják, hogy a daganatsejtek felszínén lévő antitestek komplexe megakadályozza a gyilkos hatás megnyilvánulását.

Kimutatták, hogy immunhiány esetén a daganatok kialakulásának kockázata 1000-szeresére, néha 10 000-szeresére nő, valamint az immunszuppresszánsok, glükokortikoidok hosszan tartó alkalmazása esetén.

A tumor progressziójának szakaszát már klinikai megnyilvánulások jellemzik - a daganat tömege növekszik, infiltratív növekedés, metasztázis figyelhető meg, és rákos cachexiával végződik.

A daganatban a vaszkuláris fejlődés folyamatát az angiogenin onkoprotein szabályozza (most ennek a fehérjének blokkolóit próbálják alkalmazni a daganat kezelésére).

A tumornövekedés állandó jele a T-szuppresszorok számának növekedése a T-helperekhez képest (nem világos, hogy ez elsődleges vagy másodlagos mechanizmus).

Ismeretes, hogy a daganatok képesek visszafejlődni. A gyíkokban, gőtékben az aktív regeneráció zónájában (farokban) gyakran kialakulnak daganatok, amelyek képesek maguktól feloldódni. Leírják a daganatok humán reszorpciós eseteit, de ennek a jelenségnek a mechanizmusát még nem vizsgálták.

Mára bebizonyosodott, hogy a rák, vagy rosszindulatú daganat egy sejt genetikai apparátusának olyan betegsége, amelyre a szervezetben évtizedeken át kialakuló, hosszú távú krónikus kóros folyamatok, vagy egyszerűbben karcinogenezis jellemző. A daganatos folyamat átmenetiségére vonatkozó elavult elképzelések átadták a helyét a modernebb elméleteknek.

A normál sejt tumorsejtté való átalakulásának folyamata a genom károsodása által okozott mutációk felhalmozódásának köszönhető. Ezek a károsodások mind endogén okok, mint például replikációs hibák, DNS-bázisok kémiai instabilitása és szabad gyökök hatására bekövetkező módosulása, valamint kémiai és fizikai természetű külső okok hatására következnek be.

A karcinogenezis elméletei

A tumorsejt-transzformációs mechanizmusok tanulmányozása hosszú múltra tekint vissza. Eddig számos koncepciót javasoltak, amelyek megpróbálják megmagyarázni a karcinogenezist és a normál sejt rákos sejtté való átalakulásának mechanizmusait. Ezen elméletek többsége csak történelmi jelentőségű, vagy a legtöbb patológus által jelenleg elfogadott egyetemes karcinogenezis-elmélet – az onkogének elméletének – szerves részeként szerepel. A karcinogenezis onkogén elmélete lehetővé tette annak megértését, hogy a különböző etiológiai tényezők miért okozzák lényegében ugyanazt a betegséget. Ez volt az első olyan egységes elmélet a daganatok eredetéről, amely magában foglalta a kémiai, a sugárzási és a víruskarcinogenezis területén elért eredményeket.

Az onkogének elméletének főbb rendelkezései az 1970-es évek elején fogalmazódtak meg. R. Huebner és G. Todaro (R. Huebner és G. Todaro), akik felvetették, hogy minden normális sejt genetikai apparátusában vannak olyan gének, amelyek idő előtti aktiválódásával vagy működési zavarával egy normális sejt rákos sejtté alakulhat.

Az elmúlt tíz év során a karcinogenezis és a rák onkogén elmélete modern formát kapott, és számos alapvető posztulátumra redukálható:

• onkogének - tumorokban aktiválódó gének, amelyek fokozott proliferációt és szaporodást, valamint a sejthalál elnyomását okozzák; az onkogének transzformáló tulajdonságokat mutatnak a transzfekciós kísérletekben;
• a mutációtlan onkogének a proliferációs, differenciálódási és programozott sejthalál folyamatának kulcsfontosságú szakaszaiban hatnak, a szervezet jelzőrendszereinek irányítása alatt;
• az onkogének genetikai károsodása (mutációk) a sejt felszabadulásához vezet a külső szabályozó hatásoktól, ami az ellenőrizetlen osztódás hátterében áll;
• egy onkogén mutációja szinte mindig kompenzálódik, így a rosszindulatú átalakulás folyamata több onkogén együttes zavarát követeli meg.

A karcinogenezisnek van egy másik oldala is a problémának, amely a rosszindulatú transzformáció gátlásának mechanizmusaira vonatkozik, és az úgynevezett anti-onkogének (szuppresszor gének) működéséhez kapcsolódik, amelyek általában inaktiváló hatással vannak a proliferációra és kedveznek az apoptózis kiváltásának. . Az antionkogének képesek a rosszindulatú fenotípus megfordítását indukálni transzfekciós kísérletekben. Szinte minden daganat tartalmaz mutációkat az antionkogénekben, deléciók és mikromutációk formájában is, és a szupresszor gének inaktiváló károsodása sokkal gyakoribb, mint az onkogének mutációinak aktiválása.

A karcinogenezisnek molekuláris genetikai változásai vannak, amelyek a következő három fő összetevőt alkotják: aktiváló mutációk az onkogénekben, inaktiváló mutációk az anti-onkogénekben és genetikai instabilitás.

Általánosságban elmondható, hogy a karcinogenezist a jelenlegi szinten a normál sejthomeosztázis megsértésének következményeként tekintik, ami a szaporodás feletti kontroll elvesztésében és a sejteket az apoptózis jelek hatásától való védelmét szolgáló mechanizmusok megerősödésében fejeződik ki. , programozott sejthalál. Az onkogének aktiválódása és a szupresszor gének működésének leállása következtében a rákos sejt szokatlan tulajdonságokra tesz szert, ami halhatatlanságban (halhatatlanságban) és az úgynevezett replikatív öregedés leküzdésére való képességben nyilvánul meg. A rákos sejt mutációs rendellenességei a proliferáció, az apoptózis, az angiogenezis, az adhézió, a transzmembrán jelek, a DNS-javítás és a genom stabilitás szabályozásáért felelős gének csoportjaira vonatkoznak.

Melyek a karcinogenezis szakaszai?

A karcinogenezis, vagyis a rák kialakulása több szakaszban megy végbe.

Az első szakasz karcinogenezise - az átalakulás szakasza (kezdeményezés) - a normál sejt tumorrá (rákos) átalakulásának folyamata. Az átalakulás egy normál sejt és egy transzformáló szer (karcinogén) kölcsönhatásának eredménye. A karcinogenezis I. stádiuma során a normál sejt genotípusában visszafordíthatatlan zavarok lépnek fel, amelyek következtében átalakulásra hajlamos állapotba (látens sejt) kerül. Az iniciációs szakaszban a karcinogén vagy aktív metabolitja kölcsönhatásba lép nukleinsavakkal (DNS és RNS) és fehérjékkel. A sejtkárosodás lehet genetikai vagy epigenetikai jellegű. Genetikai változások alatt a DNS-szekvenciákban vagy a kromoszómák számában bekövetkező bármilyen módosítást értünk. Ide tartozik a DNS elsődleges szerkezetének károsodása vagy átrendeződése (például génmutációk vagy kromoszóma-rendellenességek), vagy a gének másolatainak számában vagy a kromoszómák integritásának megváltozása.

A második szakasz karcinogenezise az aktiválás, vagy promóció szakasza, melynek lényege a transzformált sejt szaporodása, a rákos sejtek klónjának és a daganatnak a kialakulása. A karcinogenezis ezen fázisa, ellentétben a kezdeti szakaszsal, reverzibilis, legalábbis a neoplasztikus folyamat korai szakaszában. A promóció során a beavatott sejt a megváltozott génexpresszió (epigenetikai mechanizmus) eredményeként sajátítja el a transzformált sejt fenotípusos tulajdonságait. A rákos sejt megjelenése a szervezetben nem vezet elkerülhetetlenül daganatos betegség kialakulásához és a szervezet halálához. A tumor indukciójához a promoter hosszú és viszonylag folyamatos működése szükséges.

A promóterek sokféle hatással vannak a sejtekre. Befolyásolják a sejtmembránok állapotát, amelyek specifikus receptorokkal rendelkeznek a promoterek számára, különösen aktiválják a membránprotein-kinázt, befolyásolják a sejtek differenciálódását és blokkolják az intercelluláris kommunikációt.

A növekvő daganat nem fagyott, állóképződés változatlan tulajdonságokkal. A növekedés folyamatában tulajdonságai folyamatosan változnak: egyes jelek elvesznek, mások megjelennek. A daganat tulajdonságainak ezt az evolúcióját "tumor progressziónak" nevezik. A progresszió a tumor növekedésének harmadik szakasza. Végül a negyedik szakasz a daganatos folyamat eredménye.

A karcinogenezis nemcsak a sejt genotípusának tartós változásait okozza, hanem sokrétű hatással van a szöveti, szervi és szervezeti szintekre, bizonyos esetekben kedvező feltételeket teremtve a transzformált sejt túléléséhez, valamint a daganatok későbbi növekedéséhez és progressziójához. . Egyes tudósok szerint ezek az állapotok a neuroendokrin és az immunrendszer mélyreható működési zavaraiból erednek. Ezen eltolódások némelyike ​​a rákkeltő szerek jellemzőitől függően változhat, ami különösen a farmakológiai tulajdonságaikban mutatkozó különbségeknek köszönhető. A daganat kialakulásához és kialakulásához elengedhetetlen karcinogenezisre adott leggyakoribb válaszok a biogén aminok szintjének és arányának megváltozása a központi idegrendszerben, különösen a hipotalamuszban, ami többek között a hormonok által közvetített növekedést is befolyásolja. sejtszaporodásban, valamint a szénhidrát- és zsíranyagcsere zavarai.csere, az immunrendszer különböző részeinek működésében bekövetkező változások.

Kérdés

daganat - ez a szövetnövekedés tipikus megsértése, amely a sejtek ellenőrizetlen reprodukciójában nyilvánul meg, amelyeket atipizmus vagy anaplázia jellemez.

Alatt atipizmusok megérteni azon jellemzők összességét, amelyek megkülönböztetik a tumorszövetet a normál szövettől, és alkotják a tumornövekedés biológiai jellemzőit.

Anaplasia - a tumorsejt és az embrionális sejt hasonlóságát hangsúlyozó kifejezés (fokozott szaporodás, intenzív glikolízis folyamat stb.). De a tumorsejtek nem azonosak az embrionálisakkal: növekednek, de nem érnek (nem differenciálódnak), képesek invazív növekedésre a környező szövetekben, az utóbbiak elpusztításával stb.

A daganatok kialakulásának okai különböző tényezők, amelyek egy normális sejt tumorrá történő átalakulását idézhetik elő. Rákkeltőnek vagy blasztogénnek nevezik. Ezek kémiai, fizikai és biológiai természetű szerek, és a hatásuk megvalósításához hozzájáruló fő feltétel (kockázati tényező) a szervezet daganatellenes védekező mechanizmusainak hatékonyságának csökkenése. Ezt nagymértékben meghatározza a genetikai hajlam. A sejtek tumortranszformációját biztosító karcinogén faktorok tulajdonságai a mutagenitás (az a képesség, hogy közvetlenül vagy közvetve befolyásolják a sejtgenomot, ami végső soron mutációkhoz vezet), a külső és belső gátakon való áthatolás képessége, valamint a hatás dózisa, amely biztosítja kisebb sérülés a sejtben, ami lehetővé teszi a túlélést.

A rákkeltő tényezők mellett számos olyan anyag létezik, amelyek anélkül, hogy maguk mutációt okoznának, kötelező résztvevői a karcinogenezisnek - kokarcinogénekés szinkarcinogének. A kokarcinogének nem mutagén faktorok (promoterek), amelyek fokozzák a rákkeltő szerek hatását. A kokanceogenezis egy karcinogén mutagén hatásának fokozása olyan vegyületekkel, amelyek serkentik a sejtproliferációt az anti-onkogének fehérjetermékeinek inaktiválásával vagy a növekedést serkentő jelek átvitelének fokozásával. A szinkarcinogének olyan rákkeltő faktorok, amelyek több ismert karcinogén együttes hatására fokozott daganatképződést okoznak.

KÉMIAI RÁKKELŐK

A WHO szerint az emberi rosszindulatú daganatok több mint 75%-át kémiai környezeti tényezők okozzák. A potenciálisan rákkeltő anyagok önmagukban nem okoznak daganatnövekedést. Ezért ezeket prokarcinogénnek vagy prekarcinogénnek nevezik. A szervezetben fizikai és kémiai átalakulásokon mennek keresztül, melynek eredményeként valódi, végleges rákkeltő anyagokká válnak. A végső rákkeltő anyagok alkilező vegyületek, epoxidok, diolepoxidok, számos anyag szabad gyökös formái.

A daganatokat túlnyomórészt a dohány égési tényezői okozzák (kb. 40%); élelmiszereket alkotó vegyszerek (25-30%) és a termelés különböző területein használt vegyületek (kb. 10%). Több mint 1500 kémiai vegyületről ismert, hogy rákkeltő hatással rendelkezik. Ezek közül legalább 20 minden bizonnyal az emberi daganatok okozója. A legveszélyesebb rákkeltő anyagok a vegyi anyagok több osztályába tartoznak (1. ábra).

Rizs. 1 A kémiai rákkeltő anyagok fő osztályai.

Szerves kémiai rákkeltő anyagok

Policiklikus aromás szénhidrogének.

Közülük a 3,4-benzpirén, a 20-metil-kolantrén, a dimetil-benzantracén rendelkezik a legmagasabb rákkeltő hatással. Évente több száz tonna ilyen és hasonló anyagok kerülnek az ipari városok légkörébe.

Heterociklusos aromás szénhidrogének.

Ebbe a csoportba tartoznak a dibenzakridin, dibenzkarbazol és más vegyületek.

Aromás aminok és amidok.

Ide tartozik a 2-naftilamin, 2-aminofluorén, benzidin stb.

Nitrozovegyületek. Közülük a legveszélyesebbek a dietil-nitrozamin, a dimetil-nitrozamin, a nitrozometil-karbamid.

Amino-azovegyületek.

Közülük a 4-dimetilamino-azobenzol és az ortoamino-azotoluol rendkívül hatékony rákkeltő anyagoknak számítanak.

Az aflatoxinok a penészgombák, elsősorban az Aspergillus flavus anyagcseretermékei (kumarin származékai) (innen ered az általuk termelt anyagok neve).

Egyéb rákkeltő hatású szerves anyagok: epoxidok, műanyagok, uretán, szén-tetraklorid, klór-etil-aminok és mások.

Szervetlen rákkeltő anyagok

Exogén: kromátok, arzén és vegyületei, kobalt, berillium-oxid, azbeszt és számos más.

Endogén. Ezek a vegyületek a szervezetben a normál anyagcsere termékeinek fizikai és kémiai módosulásának eredményeként keletkeznek. Úgy gondolják, hogy ilyen potenciálisan rákkeltő anyagok az epesavak, ösztrogének, egyes aminosavak (tirozin, triptofán), lipoperoxid vegyületek.

Kérdés

FIZIKAI RÁKKELŐ TÉNYEZŐK

A fő fizikai természetű rákkeltő anyagok a következők:

1. ionizáló sugárzás

a) α-, β- és γ-sugárzás, amelynek forrása radioaktív izotóp (P 32, I 131, Sr 90 stb.),

b). Röntgensugárzás,

ban ben). neutron fluxus,

1. ultraibolya sugárzás.

Azoknál az egyéneknél, akik krónikusan, időszakosan vagy egyszer ki vannak téve ezekkel a szerekkel, gyakran különböző rosszindulatú daganatok alakulnak ki. Radioaktív anyagokat tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegeknél gyakrabban fordulnak elő daganatok, mint az általános populációban (például májdaganatok azoknál a betegeknél, akiket ismételten radioaktív, radioaktív Thorotrast anyaggal injekcióztak). A pajzsmirigyrák előfordulása meredeken emelkedett a csernobili baleset során radioaktív jódnak kitett egyéneknél.

Kérdés

Az onkogén vírusok típusai

A virális nukleinsav típusa szerint az onkogén vírusokat DNS-tartalmú és RNS-tartalmú vírusokra osztják.

DNS vírusok

A DNS onkovírusok génjei közvetlenül képesek beépülni a célsejt genomjába. Az onkovírus DNS egy szegmense (maga az onkogén) a sejtgenomba integrálva képes a sejt tumortranszformációját végrehajtani. Az sem kizárt, hogy az egyik onkovírus gén egy sejt proto-onkogén promóterének szerepét töltheti be.

A vírus onkogének és a sejtciklust és proliferációt szabályozó sejtgének hasonlóságokat és fontos különbségeket is mutatnak. Ebben a tekintetben proto-onkogénekről és onkogénekről beszélnek.

Proto-onkogén- a normál emberi genom génje; részt vesz a sejtproliferáció szabályozásában. A proto-onkogén expressziós termékei sok esetben fontosak a normál sejtdifferenciálódáshoz és az intercelluláris kölcsönhatásokhoz. A szomatikus mutációk következtében egy proto-onkogén onkogénné válhat. Ebben az esetben a proto-onkogén nevéhez hozzáadható a c- (celluláris - sejtes) előtag, a vírushomológokat a v- előtaggal jelöljük (virális - vírusból).

Onkogén- az egyik gén, amely normál körülmények között (tehát proto-onkogénként) olyan fehérjét kódol, amely biztosítja a sejtpopulációk (protein kinázok, sejtmag fehérjék, növekedési faktorok) proliferációját és differenciálódását. A tumor DNS-vírusokban az onkogének normál vírusfehérjéket kódolnak; az onkogének azonban - ha mutáltak vagy retrovírusok aktiválják - rosszindulatú növekedést válthatnak ki. Számos onkogént azonosítottak (pl. ras [hólyagdaganatok]); p53, egy mutáns gén a 17. kromoszómán (általában részt vesz az UV-indukált génhibák javításában). A p53 mutációi felelősek az emlő-, méhnyak-, petefészek- és tüdőrák kialakulásáért; az onkogének rosszindulatú hatásait fokozhatják a retrovírusok, az úgynevezett jumping gének, mutációk. Egyes DNS-tumorvírusokban onkogéneket találtak. Szükségesek a vírus replikációjához (transzformáló gén). Az onkogének közé tartoznak egy vírus vagy retrovírus génjei is, amelyek a gazdasejt rosszindulatú degenerációját okozzák, de nem szükségesek a vírus replikációjához.

Onkoszupresszorok

Az átalakult (tumoros) sejtek ellenőrizetlenül és korlátlanul osztódnak. Az onkoszuppresszorok vagy az anti-onkogének (például a p53) gátolják proliferációjukat. Ez a gén kódolja p53 fehérje- a sejtciklus egyik legfontosabb szabályozója. Ez a fehérje specifikusan kötődik a DNS-hez, és gátolja a sejtek növekedését a G1 fázisban.

A p53 fehérje különféle jeleket regisztrál, amikor a sejt érintett (vírusfertőzés, hipoxia) és genomjának állapota (onkogének aktiválódása, DNS-károsodás). A sejt állapotára vonatkozó kedvezőtlen információk birtokában a p53 blokkolja a sejtciklust, amíg a zavarok meg nem szűnnek. A sérült sejtekben a p53-tartalom megnő. Ez lehetőséget ad a sejtnek a DNS helyreállítására a sejtciklus blokkolásával. Súlyos károsodás esetén a p53 sejtöngyilkosságot - apoptózist - indít el. A daganatokat (majdnem 50%) a p53 gén mutációi kísérik. Ugyanakkor az esetleges genomzavarok (ideértve a kromoszómák számának változását is) ellenére a sejtek nem apoptózisba, hanem folyamatos sejtciklusba lépnek. A p53 gén mutációinak repertoárja széles. A sejtek ellenőrizetlen szaporodásához vezetnek vastagbél-, máj-, tüdő-, nyelőcső-, emlőrákban, agyi gliarákban, nyirokrendszeri daganatokban. A Li-Fromeni-szindrómában a p53 veleszületett rendellenessége okozza a karcinómák magas előfordulását.

Fontos szabályozó szerepet is játszik p27 fehérje kötődik ciklin és ciklinfüggő protein kináz fehérjékhez, és blokkolja a sejt bejutását a ciklus S-fázisába. A p27 szintjének csökkenése prognosztikailag kedvezőtlen jel. A p27 meghatározását az emlőrák diagnosztizálására használják.

A kémiai karcinogenezis szakaszai. A potenciálisan rákkeltő anyagok önmagukban nem okoznak daganatnövekedést. Ezért ezeket prokarcinogénnek vagy prekarcinogénnek nevezik. A szervezetben fizikai és kémiai átalakulásokon mennek keresztül, melynek eredményeként valódi, végleges rákkeltő anyagokká válnak.
A végső rákkeltő anyagok a következők:
♦ alkilező vegyületek;
♦ epoxidok;
♦ diolepoxidok;
♦ számos anyag szabad gyökös formái.
Nyilvánvalóan olyan változásokat okoznak egy normál sejt genomjában, amelyek tumorsejtté alakulnak át.
A kémiai karcinogenezisnek két egymással összefüggő szakasza van:
1) beavatások;
2) promóciók.
A beavatás szakasza. Ebben a szakaszban a végső karcinogén kölcsönhatásba lép a sejtosztódást és -érést szabályozó géneket tartalmazó DNS-lókuszokkal (az ilyen lókuszokat proto-onkogéneknek is nevezik).
2 interakciós lehetőség van:
1) a genomi mechanizmus a proto-onkogén pontmutációjából áll;
2) az epigenomikus mechanizmust egy inaktív proto-onkogén derepressziója jellemzi. A kémiai rákkeltő anyagok hatására a proto-onkogén onkogénné alakul, amely ezt követően biztosítja a sejt tumoros átalakulásának folyamatát. És bár egy ilyen sejtnek még nincs tumorfenotípusa (látens tumorsejtnek nevezik), a beindulási folyamat már visszafordíthatatlan.
A beavatott sejt halhatatlanná válik (halhatatlan, az angol halhatatlanságból - örökkévalóság, halhatatlanság). Elveszíti az úgynevezett Hayflick-határt: szigorúan korlátozott számú osztódást (emlős sejtkultúrában általában körülbelül 50).
promóciós szakasz. A promóciós folyamatot különböző rákkeltő anyagok, valamint sejtnövekedési faktorok indukálják. A promóció szakaszában:
1) onkogén expressziót hajtanak végre;
2) a genotípusosan és fenotípusosan daganatossá vált sejt korlátlan proliferációja;
3) neoplazma képződik.
biológiai rákkeltő anyagok. Ide tartoznak az onkogén (tumor-natív) vírusok. A vírusok karcinogenezisben betöltött szerepe egyrészt önálló problémaként, másrészt azért hívja fel magára a figyelmet, mert nagyszámú sejtes protoonkogén hasonlít a retrovírus onkogénekhez.

A fizikai karcinogenezis szakaszai

A fizikai természetű rákkeltő anyagok célpontja szintén a DNS. Vagy a DNS-re gyakorolt ​​közvetlen hatás megengedett, vagy közvetítőkön keresztül - a karcinogenezis egyfajta közvetítőjén keresztül. Ez utóbbiak közé tartoznak az oxigén szabad gyökök, lipidek és más szerves és szervetlen anyagok.

A fizikai karcinogenezis első szakasza a daganat növekedésének beindítása. Ez fizikai természetű anyagok közvetlen vagy közvetett hatásából áll a DNS-re. Ez vagy szerkezeti károsodást (génmutációk, kromoszóma-rendellenességek) vagy epigenomikus változásokat okoz. Mind az első, mind a második proto-onkogén aktiválódásához és a sejt későbbi tumortranszformációjához vezethet.

A második szakasz a promóciók. A karcinogenezis ezen szakaszában az onkogén expresszálódik, és a normál sejt rákos sejtté módosul. Az egymást követő proliferációs ciklusok eredményeként daganat képződik.