Hidrofil hormonok, szerkezetük és biológiai funkcióik. A kalcium, mint második hírvivő Hormon másodlagos hírvivője

A sejtben történő jelátvitel során az elsődleges közvetítők olyan kémiai vegyületek vagy fizikai tényezők (fénykvantum), amelyek aktiválhatják a jelátvitel mechanizmusát a sejtben. A fogadó sejthez képest az elsődleges hírvivők extracelluláris jelek. Meg kell jegyezni, hogy azok a molekulák, amelyek bőségesen jelen vannak a sejten belül, de általában nagyon alacsony koncentrációban vannak jelen az intercelluláris térben (például ATPyglutamát), szintén működhetnek extracelluláris ingerként. A funkcióktól függően az elsődleges közvetítők több csoportra oszthatók:

• citokinek

  neurotranszmitterek

  növekedési tényezők

  kemokinek

Receptorok – speciális fehérjék, amelyek a sejtet az elsődleges hírvivőktől jelzéssel látják el. Ezeknél a fehérjéknél az elsődleges hírvivők a ligandumok.

A receptor működésének biztosításához a fehérje molekuláknak számos követelménynek kell megfelelniük:

magas ligand-szelektivitással rendelkeznek;

A ligandumkötés kinetikáját egy telítettségi görbével kell leírni, amely megfelel az összes receptormolekula teljes kihasználtságának állapotának, amelyek száma a membránon korlátozott;

A receptoroknak szövetspecifikusaknak kell lenniük, ami tükrözi e funkciók jelenlétét vagy hiányát a célszerv sejtjeiben;

A ligandum kötődésének és celluláris (fiziológiai) hatásának reverzibilisnek kell lennie, az affinitási paramétereknek meg kell felelniük a ligandum fiziológiás koncentrációinak.

A sejtreceptorok a következő osztályokba sorolhatók:

membrán

• receptor tirozin kinázok

  G-fehérjéhez kapcsolt receptorok

  ion csatornák

citoplazmatikus

A membránreceptorok felismerik a nagy (pl. inzulin) vagy hidrofil (pl. adrenalin) jelzőmolekulákat, amelyek önmagukban nem tudnak bejutni a sejtbe. A kis hidrofób jelátviteli molekulák (például trijód-tironin, szteroid hormonok, CO, NO) diffúzió útján képesek bejutni a sejtbe. Az ilyen hormonok receptorai általában oldható citoplazmatikus vagy nukleáris fehérjék. Miután a ligandum kötődik a receptorhoz, az erről az eseményről szóló információ továbbítódik a lánc mentén, és elsődleges és másodlagos sejtválasz kialakulásához vezet.

Receptor aktiválási mechanizmusok. Ha egy külső jelmolekula hat a sejtmembrán receptoraira és aktiválja azokat, akkor az utóbbiak a kapott információt a membrán fehérjekomponenseinek rendszerébe, az úgynevezett jelátviteli kaszkádba továbbítják. A jelátviteli kaszkád membránfehérjéi a következőkre oszthatók:

receptor-asszociált transzducer fehérjék

transzducer fehérjékhez kapcsolódó fokozó enzimek (aktiválják a másodlagos intracelluláris hírvivőket, amelyek információt szállítanak a sejtbe).

Így működnek a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok. Más receptorok (ioncsatornák, protein kináz aktivitású receptorok) maguk is multiplikátorként szolgálnak.

4.3.2. Másodlagos közvetítők

Ezek olyan kis molekulatömegű anyagok, amelyek a jelátviteli lánc egyik komponensének enzimaktivitása következtében képződnek vagy szabadulnak fel, és hozzájárulnak annak további átviteléhez és erősítéséhez. A másodlagos hírvivőket a következő tulajdonságok jellemzik: kis molekulatömegűek és nagy sebességgel diffundálnak a citoplazmában; gyorsan hasadnak és gyorsan eltávolítják a citoplazmából. A másodlagos közvetítők közé tartoznak:

Kalciumionok (Ca2+);

ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) és ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP)

inozitol-trifoszfát

lipofil molekulák (pl. diacilglicerin);

nitrogén-monoxid (NO) (ez a molekula elsődleges hírvivőként is működik, amely kívülről behatol a sejtbe).

Néha harmadlagos mediátorok is képződnek a sejtben. Így a Ca2+ ionok általában másodlagos hírvivőként működnek, de az inozitol-trifoszfát (szekunder hírvivő) segítségével történő jelátvitel során az EPR-ből annak közreműködésével felszabaduló Ca2+ ionok harmadlagos közvetítőként szolgálnak.

Jelátviteli mechanizmus a következő sémát feltételezi:

Külső ágens (inger) kölcsönhatása sejtreceptorral,

A membránban található effektor molekula aktiválása, amely a második hírvivők létrehozásáért felelős,

Másodlagos közvetítők kialakulása,

A célfehérjék közvetítői általi aktiválása, ami a következő mediátorok képződését okozza:

A közvetítő eltűnése.

A cellajelzés (cellsigning) egy komplex kommunikációs rendszer része, amely irányítja az alapvető sejtfolyamatokat és koordinálja a sejt tevékenységeit. A sejtek azon képessége, hogy megfelelően reagáljanak környezetük (mikrokörnyezetük) változásaira, az alapja a fejlődésnek, a szövetek helyreállításának, az immunitásnak és a homeosztázis fenntartó rendszerének egészének. A celluláris információfeldolgozó rendszerek hibái rákhoz, autoimmun betegségekhez és cukorbetegséghez vezethetnek. A sejteken belüli jelátviteli mechanizmusok megértése betegségek kezelésének kifejlesztéséhez, sőt mesterséges szövetek létrehozásához is vezethet.

A biológiai kutatások hagyományosan a jelátviteli rendszer egyes részeinek vizsgálatára irányultak. A jelzőrendszerek összetevőinek ismerete segít megérteni a sejtjelző rendszerek átfogó szerkezetét, és azt, hogy a bennük bekövetkező változások hogyan befolyásolhatják az információ átvitelét és kiszivárgását. A sejtekben lévő jelátviteli rendszerek bonyolultan szervezett komplexek, és olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az ultraérzékenység és a bistabilitás (a meglévő két állapot egyikének képessége). A sejtben lévő jelátviteli rendszerek elemzése kísérleti és elméleti tanulmányok kombinációját foglalja magában, amelyek magukban foglalják modellek és szimulátorok fejlesztését és elemzését.

Összegzés. Ez a fejezet a molekuláris biológia főbb mintázatait és problémáit tárgyalja a programozott sejthalál jelensége (apoptózis), az intercelluláris és intracelluláris kölcsönhatások, a molekuláris genetikai markerek (példaként a polimeráz láncreakció felhasználásával) alapvető és alkalmazott példáján. célokra.

Ellenőrző feladatok

Az apoptózis eredete és fejlődése különböző szervezetcsoportokban.

Az apoptózis fő fázisainak jellemzése és főbb indukciós módjai.

Az apoptózis szabályozásának alapvető mechanizmusai.

Az apoptózis folyamatának megsértése által okozott patológiák.

A molekuláris genetikai markerek fő típusai.

A felfedezés története, a polimeráz láncreakció módszere.

A PCR főbb típusai lebonyolításának és alkalmazásának jellemzői.

A jelátvitel jelentősége az intercelluláris és intracelluláris kölcsönhatásokban.

A receptorfehérjék aktiválási mechanizmusai.

A jelátvitel mechanizmusai az intercelluláris interakció során.

A célsejt válasza a hormon hatására egy hormonreceptor (GH) komplex létrehozásával jön létre, ami magának a receptornak az aktiválásához vezet, beindítva a sejtválaszt. Az adrenalin hormon, amikor kölcsönhatásba lép a receptorral, megnyitja a membráncsatornákat, és a Na + - a bemeneti ionáram határozza meg a sejt működését. A legtöbb hormon azonban nem önmagában nyitja vagy zárja a membráncsatornákat, hanem a G-fehérjével kölcsönhatásban.

A hormonok hatásmechanizmusa a célsejtekre a kémiai szerkezetükhöz kapcsolódik:

■ a vízben oldódó hormonok - fehérjék és polipeptidek, valamint aminosav-származékok - katekolaminok kölcsönhatásba lépnek a célsejt membrán receptoraival, "hormon-receptor" (HR) komplexet képezve, melynek megjelenése a komplex kialakulásához vezet. másodlagos vagy intracelluláris hírvivő (hírvivő), amellyel a sejtfunkció változásai társulnak. A célsejt membránfelületén található receptorok száma körülbelül 104-105;

■ a zsírban oldódó hormonok - szteroid - áthaladnak a célsejt membránján, és kölcsönhatásba lépnek a plazmareceptorokkal, amelyek száma 3000 és 104 között van, és GH komplexet képeznek, amely azután bejut a sejtmag membránjába. A szteroid hormonok és a tirozin aminosav származékai - tiroxin és trijódtironin - áthatolnak a sejtmag membránján, és kölcsönhatásba lépnek az egy vagy több kromoszómához kapcsolódó nukleáris receptorokkal, ami megváltoztatja a fehérjeszintézist a célsejtben.

A modern elképzelések szerint a hormonok hatása a célsejtekben bizonyos enzimek katalitikus funkciójának stimulálása vagy gátlása miatt következik be. Ez a hatás kétféleképpen érhető el:

■ a hormon kölcsönhatása a sejtmembrán felszínén lévő receptorokkal, valamint biokémiai átalakulások láncának elindítása a membránban és a citoplazmában;

■ a hormon behatolása a membránon és a citoplazmatikus receptorokhoz való kötődése, amely után a hormon-receptor komplex behatol a sejtmagba és a sejtszervecskékbe, ahol új enzimek szintetizálásával realizálja szabályozó hatását.

Az első út a membránenzimek aktiválásához és a második hírvivők képződéséhez vezet. Ma négy másodlagos hírvivő rendszer ismert:

■ adenilát-cikláz - cAMP;

■ guanilát-cikláz - cGMP;

■ foszfolipáz-inozitol-trifoszfát;

■ kalmodulin – ionizált Ca 2+.

A célsejtek befolyásolásának második módja a hormon komplexképződése a sejtmagban található receptorokkal, ami annak genetikai apparátusának aktiválásához vagy gátlásához vezet.

Membránreceptorok és másodlagos hírvivők (hírvivők)

A célsejt membránreceptoraihoz kötődő hormonok a „hormon-receptor” GH komplexet alkotják (1. lépés) (6.3. ábra). A receptor konformációs változásai aktiválják a stimuláló G-proteint (a receptorral integrálva), amely három alegység (α-, β-, γ-) és guanozin-difoszfát (GDP) komplexe. csere

6.11. TÁBLÁZAT A hormonok rövid leírása

Hol termelődnek a hormonok		Hormon név		rövidítés	Hatás a célsejtekre
hipotalamusz		Tirotropin-felszabadító hormon			Stimulálja a tirotropin termelését az adenohypophysis által
hipotalamusz		Kortikotropin-felszabadító hormon			Stimulálja az ACTH termelését az adenohypophysis által
hipotalamusz		Gonadotropin-felszabadító hormon			Stimulálja a luteinizáló (LH) és tüszőstimuláló (FSP) hormonok termelését az adenohipofízis által
hipotalamusz		növekedési hormon felszabadító faktor			Stimulálja a növekedési hormon termelését az adenohypophysis által
hipotalamusz		szomatosztatin			Elnyomja a növekedési hormon termelését az adenohypophysis által
hipotalamusz		Prolaktin gátló faktor (dopamin)			Elnyomja a prolaktin termelését az adenohypophysis által
hipotalamusz		prolaktin stimuláló faktor			Stimulálja a prolaktin termelését az adenohypophysis által
hipotalamusz		oxitocin			Serkenti a tejelválasztást, a méhösszehúzódásokat
hipotalamusz		Vasopresszin - antidiuretikus hormon			Stimulálja a víz reabszorpcióját a distalis nephronban
Elülső agyalapi mirigy		TSH vagy pajzsmirigy-stimuláló hormon		TSH aboTSG	Serkenti a tiroxin és a trijódtironin szintézisét és kiválasztását a pajzsmirigyben
Elülső agyalapi mirigy					Stimulálja a glükokortikoidok (kortizol) szekrécióját a mellékvesekéregben
Elülső agyalapi mirigy		follikulus stimuláló hormon			Serkenti a tüszők növekedését és a petefészek ösztrogén szekrécióját
Elülső agyalapi mirigy		luteinizáló hormon			Serkenti az ovulációt, a sárgatest képződését, valamint az ösztrogén és a progeszteron szintézisét a petefészkekben
Elülső agyalapi mirigy		Növekedési hormon, vagy növekedési hormon			Serkenti a fehérjeszintézist és az általános növekedést
Elülső agyalapi mirigy		prolaktin			Serkenti a tejtermelést és -elválasztást
Elülső agyalapi mirigy		β-lipotropin
Köztes agyalapi mirigy		Melznotropin			Serkenti a melanin szintézisét halakban, kétéltűekben, hüllőkben (emberben serkenti a csontváz növekedését (csontok csontosodása), fokozza az anyagcsere intenzitását, a hőtermelést, fokozza a fehérjék, zsírok, szénhidrátok sejtek hasznosulását, serkenti a mentális funkciók kialakulása a gyermek születése után
pajzsmirigy		L-tiroxin
		trijódtironin
Mellékvesekéreg (retikuláris zóna)		nemi hormonok			Serkenti a dihidrogepiandroszteron és androszténdion termelését
Mellékvesekéreg (fascicularis zóna)		Glükokortikoidok (kortizol)			Serkenti a glükoneogenezist, gyulladáscsökkentő hatású, elnyomja az immunrendszert
Mellékvesekéreg (glomeruláris zóna)		aldoszteron			Növeli a Na + ionok reabszorpcióját, a K + ionok szekrécióját a nefron tubulusaiban
agyi- anyag mellékvesék		Adrenalin, noradrenalin			Az alfa, béta-adrenerg receptorok aktiválása
		ösztrogének			A női nemi szervek növekedése és fejlődése, a menstruációs ciklus proliferatív szakasza
		progeszteron			A menstruációs ciklus szekréciós fázisa
		tesztoszteron			Spermatogenezis, férfi másodlagos nemi jellemzők
Pajzsmirigy pár		Parat hormon (mellékpajzsmirigy hormon)			Növeli a Ca 2+ ionok koncentrációját a vérben (csont demineralizáció)
Pajzsmirigy (C-sejtek)	kalcitonin					Csökkenti a Ca2+-ionok koncentrációját a vérben
Aktiválás a vesékben	1,25-dihidroxi-kolekalciferol (kalcitriol)					Növeli a Ca 2+ -ionok bélrendszeri felszívódását
Hasnyálmirigy - béta-sejtek						Csökkenti a glükóz koncentrációját a vérben
Hasnyálmirigy - alfa sejtek	glukagon					Növeli a glükóz koncentrációját a vérben
placenta	humán koriongonadotropin					Növeli az ösztrogén és a progeszteron szintézisét
placenta	humán placenta laktogén					A terhesség alatt növekedési hormonként és prolaktinként működik

RIZS. 6.3. A hormon hatásmechanizmusának sémája egy másodlagos intracelluláris hírvivő cAMP képződésével. GDP - guanin-difoszfát, GTP - guanin-trifoszfát

A GDP guanozin-trifoszfát GTP-vé (2. lépés) az α-alegység leválásához vezet, amely azonnal kölcsönhatásba lép más jelátviteli fehérjékkel, megváltoztatva az ioncsatornák vagy a sejtenzimek - adenilát-cikláz vagy foszfolipáz C - aktivitását és a sejtfunkciókat.

A hormonok hatása a célsejtekre a második hírvivő cAMP képződésével

Az aktivált membránenzim, az adenilát-cikláz az ATP-t egy második hírvivővé - ciklikus adenozin-monofoszfát cAMP-vé alakítja (3. lépés) (lásd 6.3. ábra), amely viszont aktiválja a protein-kináz A enzimet (4. lépés), ami specifikus fehérjék foszforilációjához vezet. (5. lépés), aminek a következménye a fiziológiás működés megváltozása (6. lépés), például új membráncsatornák képződése a kalciumionok számára, ami a szívösszehúzódások erősségének növekedéséhez vezet.

A második hírvivő cAMP-t a foszfodiészteráz enzim inaktív 5'-AMP formává bontja.

Egyes hormonok (natriuretikus) kölcsönhatásba lépnek a gátló G-fehérjékkel, ami az adenilát-cikláz membránenzimek aktivitásának csökkenéséhez, a sejtfunkció csökkenéséhez vezet.

A hormonok hatása a célsejtekre másodlagos hírvivők - diacilglicerin és inozitol-3-foszfát - képződésével

A hormon komplexet képez a membránreceptorral - OS (1. lépés) (6.4. ábra) és a G-protein révén (2. lépés) aktiválja a receptor belső felületéhez kapcsolódó foszfolipáz C-t (3. lépés).

A membránfoszfolipideket hidrolizáló foszfolipáz C (foszfatidil-inozitol-bifoszfát) hatására két másodlagos hírvivő képződik - diacilglicerin (DG) és inozitol-3-foszfát (IP3) (4. lépés).

A második hírvivő IP3 mobilizálja a Ca 2+ ionok felszabadulását a mitokondriumokból és az endoplazmatikus retikulumból (5. lépés), amelyek másodlagos hírvivőként viselkednek. A Ca2+ ionok a DG-vel (lipid second messenger) együtt aktiválják a protein kináz C enzimet (6. lépés), amely foszforilálja a fehérjéket és megváltoztatja a célsejt élettani funkcióit.

A hormonok hatása a "kalcium-kalmodulin" rendszerek segítségével, amely másodlagos közvetítőként működik. Amikor a kalcium belép a sejtbe, a kalmodulinhoz kötődik és aktiválja azt. Az aktivált kalmodulin viszont növeli a protein kináz aktivitását, ami fehérje foszforilációhoz, a sejtfunkciók megváltozásához vezet.

A hormonok hatása a sejt genetikai berendezésére

A zsírban oldódó szteroid hormonok átjutnak a célsejt membránján (1. lépés) (6.5. ábra), ahol a citoplazmatikus receptor fehérjékhez kötődnek. A képződött GR komplex (2. lépés) bediffundál a sejtmagba, és a kromoszóma DNS specifikus régióihoz kötődik (3. lépés), aktiválva a transzkripciós folyamatot mRNS generálásával (4. lépés). Az mRNS átviszi a templátot a citoplazmába, ahol transzlációs folyamatokat biztosít a riboszómákon (5. lépés), új fehérjék szintézisét (6. lépés), ami a fiziológiai funkciók megváltozásához vezet.

A zsírban oldódó pajzsmirigyhormonok - tiroxin és trijódtironin - behatolnak a sejtmagba, ahol egy receptorfehérjéhez kötődnek, amely a DNS-kromoszómákon található fehérje. Ezek a receptorok szabályozzák a gének promótereinek és operátorainak működését.

A hormonok aktiválják a sejtmagban található genetikai mechanizmusokat, amelyeknek köszönhetően több mint 100 féle sejtfehérje termelődik. Ezek közül sok olyan enzim, amely fokozza a testsejtek metabolikus aktivitását. Miután egyszer reagáltak az intracelluláris receptorokkal, a pajzsmirigyhormonok több hétig szabályozzák a génexpressziót.

A hormonhatás másodlagos mediátorai a következők:

1. Adenilát-cikláz és ciklikus AMP,

2. Guanilát-cikláz és ciklikus GMF,

3. Foszfolipáz C:

diacil-glicerin (DAG),

inozitol-tri-fsphate (IF3),

4. Ionizált Ca - kalmodulin

Heterotróf fehérje G-protein.

Ez a fehérje hurkokat képez a membránban, és 7 szegmensből áll. Kígyózó szalagokhoz hasonlítják őket. Van egy kiálló (külső) és egy belső része. A külső részhez hormon kapcsolódik, a belső felületen pedig 3 alegység található - alfa, béta és gamma. Inaktív állapotban ez a fehérje guanozin-difoszfáttal rendelkezik. De amikor aktiválódik, a guanozin-difoszfát guanozin-trifoszfáttá változik. A G-fehérje aktivitásának változása vagy a membrán ionpermeabilitásának megváltozásához vezet, vagy pedig az enzimrendszer (adenilát-cikláz, guanilát-cikláz, foszfolipáz C) aktiválódik a sejtben. Ez specifikus fehérjék képződését okozza, a protein kináz aktiválódik (szükséges a foszforilációs folyamatokhoz).

A G-fehérjék lehetnek aktiválóak (Gs) és gátlóak, vagy más szóval gátlóak (Gi).

A ciklikus AMP megsemmisülése a foszfodiészteráz enzim hatására megy végbe. A ciklikus HMF ellenkező hatást fejt ki. Amikor a foszfolipáz C aktiválódik, olyan anyagok képződnek, amelyek hozzájárulnak az ionizált kalcium sejten belüli felhalmozódásához. A kalcium aktiválja a protein cinázokat, elősegíti az izomösszehúzódást. A diacilglicerin elősegíti a membrán foszfolipidek arachidonsavvá történő átalakulását, amely a prosztaglandinok és leukotriének képződésének forrása.

A hormonreceptor komplex behatol a sejtmagba és a DNS-re hat, ami megváltoztatja a transzkripciós folyamatokat és mRNS képződik, amely elhagyja a sejtmagot és a riboszómákba kerül.

Ezért a hormonok biztosíthatják:

1. Kinetikus vagy induló akció,

2. Anyagcsere,

3. Morfogenetikus hatás (szöveti differenciálódás, növekedés, metamorfózis),

4. Korrekciós cselekvés (javító, alkalmazkodó).

A hormonok hatásmechanizmusai a sejtekben:

A sejtmembránok permeabilitásának megváltozása,

enzimrendszerek aktiválása vagy gátlása,

Befolyás a genetikai információra.

A szabályozás az endokrin és az idegrendszer szoros kölcsönhatásán alapul. Az idegrendszerben zajló gerjesztési folyamatok aktiválhatják vagy gátolhatják az endokrin mirigyek tevékenységét. (Vegyük például a nyúl peteérési folyamatát. Nyúlnál csak a párzás után következik be az ovuláció, ami serkenti a gonadotrop hormon felszabadulását az agyalapi mirigyből. Ez utóbbi okozza az ovuláció folyamatát).

A mentális trauma átadása után tireotoxikózis léphet fel. Az idegrendszer szabályozza az agyalapi mirigy hormonok (neurohormon) szekrécióját, az agyalapi mirigy pedig befolyásolja a többi mirigy tevékenységét.

Vannak visszacsatolási mechanizmusok. Egy hormon felhalmozódása a szervezetben a megfelelő mirigy által e hormon termelésének gátlásához vezet, és a hiány a hormon képződését serkentő mechanizmus lesz.

Van egy önszabályozó mechanizmus. (Például a vércukorszint határozza meg az inzulin és/vagy a glukagon termelődését; ha a cukorszint emelkedik, akkor inzulin termelődik, ha pedig csökken, akkor glukagon termelődik. A Na hiánya serkenti az aldoszteron termelődését.)

5. Hypothalamo-hipofízis rendszer. funkcionális szervezete. A hipotalamusz neuroszekréciós sejtjei. A trópusi hormonok és a felszabadító hormonok (liberinek, sztatinok) jellemzői. Epiphysis (tobozmirigy).

6. Adenohypophysis, kapcsolata a hypothalamusszal. Az agyalapi mirigy elülső mirigy hormonjainak hatásának jellege. Az adenohypophysis hormonok hipo- és hiperszekréciója. Életkorral összefüggő változások az elülső lebeny hormonjainak képződésében.

Az adenohypophysis sejtjei (szerkezetüket és összetételüket lásd a szövettan során) a következő hormonokat termelik: szomatotropin (növekedési hormon), prolaktin, tirotropin (pajzsmirigy-stimuláló hormon), tüszőstimuláló hormon, luteinizáló hormon, kortikotropin (ACTH), melanotropin, béta-endorfin, diabetogén peptid, exoftalmikus faktor és petefészek növekedési hormon. Nézzük meg részletesebben néhányuk hatását.

Kortikotropin . (adrenokortikotrop hormon - ACTH) az adenohipofízis folyamatosan pulzáló kitörésekben választja ki, amelyeknek tiszta napi ritmusa van. A kortikotropin szekrécióját közvetlen és visszacsatolás szabályozza. A közvetlen kapcsolatot a hipotalamusz peptid - kortikoliberin - képviseli, amely fokozza a kortikotropin szintézisét és szekrécióját. A visszajelzéseket a kortizol (mellékvesekéreg hormonja) vérszintje váltja ki, és mind a hypothalamus, mind az adenohypophysis szintjén záródnak, és a kortizolkoncentráció növekedése gátolja a kortikoliberin és a kortikotropin szekrécióját.

A kortikotropin kétféle hatást fejt ki: mellékvese és extra-mellékvese. A mellékvese hatása a fő, és a glükokortikoidok, sokkal kisebb mértékben - mineralokortikoidok és androgének - szekréciójának stimulálásából áll. A hormon fokozza a hormonok szintézisét a mellékvesekéregben - a szteroidogenezist és a fehérjeszintézist, ami a mellékvesekéreg hipertrófiájához és hiperpláziájához vezet. A mellékvesén kívüli hatás a zsírszövet lipolíziséből, az inzulin fokozott szekréciójából, hipoglikémiából, a melanin fokozott lerakódásából és hiperpigmentációból áll.

A kortikotropin feleslegét hiperkortizolizmus kialakulása kíséri, a kortizol szekréció domináns növekedésével, és Itsenko-Cushing-kórnak nevezik. A fő megnyilvánulások jellemzőek a glükokortikoidok feleslegére: elhízás és egyéb anyagcsere-változások, az immunitási mechanizmusok hatékonyságának csökkenése, az artériás magas vérnyomás kialakulása és a cukorbetegség lehetősége. A kortikotropinhiány a mellékvesék glükokortikoid funkciójának elégtelenségét okozza, kifejezett anyagcsere-változásokkal, valamint csökkenti a szervezet ellenálló képességét a kedvezőtlen környezeti feltételekkel szemben.

szomatotropin. . A növekedési hormonnak sokféle metabolikus hatása van, amelyek morfogenetikus hatást biztosítanak. A hormon befolyásolja a fehérje anyagcserét, fokozza az anabolikus folyamatokat. Serkenti az aminosavak sejtekbe jutását, a fehérjeszintézist a transzláció felgyorsításával és az RNS szintézis aktiválásával, fokozza a sejtosztódást és a szövetnövekedést, gátolja a proteolitikus enzimeket. Serkenti a szulfát beépülését a porcokba, a timidint a DNS-be, a prolint a kollagénbe, az uridint az RNS-be. A hormon pozitív nitrogén egyensúlyt okoz. Az alkalikus foszfatáz aktiválásával serkenti az epifízis porcok növekedését és csontszövettel való helyettesítését.

A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt ​​hatás kettős. Egyrészt a szomatotropin fokozza az inzulintermelést, mind a béta-sejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatása miatt, mind a hormonok által kiváltott hiperglikémia miatt, a glikogén májban és izmokban történő lebomlása miatt. A szomatotropin aktiválja a máj inzulinázát, egy enzimet, amely lebontja az inzulint. Másrészt a szomatotropin szigetellenes hatású, gátolja a glükóz hasznosulását a szövetekben. Ez a hatáskombináció, ha a túlzott szekréció körülményei között hajlamos, cukorbetegséget okozhat, amelyet hipofízisnek neveznek.

A zsíranyagcserére gyakorolt ​​hatás serkenti a zsírszövet lipolízisét és a katekolaminok lipolitikus hatását, növeli a szabad zsírsavak szintjét a vérben; a májban való túlzott bevitelük és az oxidáció miatt fokozódik a ketontestek képződése. A szomatotropin ezen hatásai szintén diabetogénnek minősülnek.

Ha a hormon feleslege korai életkorban jelentkezik, gigantizmus alakul ki a végtagok és a törzs arányos fejlődésével. A serdülőkorban és felnőttkorban fellépő hormontöbblet a csontváz csontjainak epifízis szakaszainak növekedését okozza, a tökéletlen csontosodással járó zónákat, amit akromegáliának neveznek. . A méret és a belső szervek növekedése - splanhomegalia.

A hormon veleszületett hiánya esetén törpeség alakul ki, amelyet "hipofízis nanizmusnak" neveznek. J. Swift Gulliverről szóló regényének megjelenése után az ilyen embereket köznyelvben liliputiaknak hívják. Más esetekben a szerzett hormonhiány enyhe satnyalást okoz.

prolaktin . A prolaktin szekrécióját hipotalamusz peptidek szabályozzák - a prolaktinosztatin inhibitor és a prolaktoliberin stimulátor. A hipotalamusz neuropeptidek termelése dopaminerg szabályozás alatt áll. A vér ösztrogén és glükokortikoid szintje befolyásolja a prolaktin szekréció mennyiségét.

és pajzsmirigyhormonok.

A prolaktin kifejezetten serkenti az emlőmirigyek fejlődését és a laktációt, de nem serkenti a szekrécióját, amit az oxitocin serkent.

A prolaktin az emlőmirigyeken kívül a nemi mirigyekre is hatással van, segít fenntartani a sárgatest szekréciós aktivitását és a progeszteron képződését. A prolaktin a víz-só anyagcsere szabályozója, csökkenti a víz és az elektrolitok kiválasztását, fokozza a vazopresszin és az aldoszteron hatását, serkenti a belső szervek növekedését, az eritropoézist, elősegíti az anyaság megnyilvánulását. A fehérjeszintézis fokozása mellett fokozza a szénhidrátokból származó zsír képződését, hozzájárulva a szülés utáni elhízáshoz.

Melanotropin . . Az agyalapi mirigy köztes lebenyének sejtjeiben képződik. A melanotropin termelését a hipotalamusz melanoliberinje szabályozza. A hormon fő hatása a bőr melanocitáira hat, ahol a folyamatokban a pigment lenyomását, a szabad pigment növekedését a melanocitákat körülvevő epidermiszben, valamint a melaninszintézist idézi elő. Növeli a bőr és a haj pigmentációját.

Neurohypophysis, kapcsolata a hypothalamusszal. A hipofízis hátsó hormonjainak (oxigocin, ADH) hatásai. Az ADH szerepe a szervezet folyadékmennyiségének szabályozásában. Nem cukorbetegség.

vazopresszin . . A hipotalamusz szupraoptikus és paraventrikuláris magjainak sejtjeiben képződik, és a neurohypophysisben halmozódik fel. A vazopresszin hipotalamuszban történő szintézisét és az agyalapi mirigy által a vérbe történő kiválasztódását szabályozó fő ingereket általában ozmotikusnak nevezhetjük. Ezek a következők: a) a vérplazma ozmotikus nyomásának növekedése és az erek ozmoreceptorainak és a hipotalamusz neuronjainak ozmoreceptorainak stimulálása; b) a vér nátriumtartalmának növekedése és a nátriumreceptorként működő hipotalamusz neuronjainak stimulálása; c) a keringő vér központi térfogatának és az artériás nyomásnak a csökkenése, amelyet a szív volomoreceptorai és az erek mechanoreceptorai észlelnek;

d) érzelmi és fájdalmas stressz és fizikai aktivitás; e) a renin-angiotenzin rendszer aktiválása és az angiotenzin stimuláló hatása a neuroszekréciós neuronokra.

A vazopresszin hatása úgy valósul meg, hogy a hormont a szövetekben kétféle receptorral köti meg. A túlnyomórészt az erek falában található Y1-típusú receptorokhoz való kötődés a második hírvivőn keresztül az inozitol-trifoszfát és a kalcium érgörcsöt okoz, ami hozzájárul a hormon elnevezéséhez - "vazopresszin". A distalis nephron Y2-típusú receptoraihoz való kötődés a második hírvivő cAMP-n keresztül biztosítja a nefron vízgyűjtő csatornáinak permeabilitását, annak reabszorpcióját és a vizelet koncentrációjának növekedését, ami megfelel a vazopresszin második nevének - "antidiuretikus hormon, ADH".

A vazopresszin a vesére és az erekre gyakorolt ​​hatásán kívül az egyik fontos agyi neuropeptid, amely részt vesz a szomjúságérzet és az ivási viselkedés kialakításában, a memóriamechanizmusok kialakításában és az adenohipofízis hormonok szekréciójának szabályozásában.

A vazopresszin szekréció hiánya vagy akár teljes hiánya a diurézis éles növekedésében nyilvánul meg, nagy mennyiségű hipotóniás vizelet felszabadulásával. Ezt a szindrómát hívják diabetes insipidus", lehet veleszületett vagy szerzett. A vazopresszintöbblet szindróma (Parchon-szindróma) nyilvánul meg

túlzott folyadékvisszatartás esetén a szervezetben.

Oxitocin . Az oxitocin szintézisét a hipotalamusz paraventrikuláris magjaiban és a neurohypophysisből a vérbe való felszabadulását a méhnyak és az emlőmirigy receptorok nyúlási receptorainak stimulálása során egy reflexút stimulálja. Az ösztrogének fokozzák az oxitocin szekrécióját.

Az oxitocin a következő hatásokat váltja ki: a) serkenti a méh simaizomzatának összehúzódását, hozzájárulva a szüléshez; b) a laktáló emlőmirigy kiválasztó csatornáinak simaizomsejtjeinek összehúzódását okozza, biztosítva a tej felszabadulását; c) bizonyos feltételek mellett vizelethajtó és nátriuretikus hatása van; d) részt vesz az ivó- és étkezési magatartás megszervezésében; e) további tényező az adenohypophysis hormonok szekréciójának szabályozásában.

Rövid leírás:

Biokémia és molekuláris biológia tananyag: A biológiai membránok szerkezete és funkciói.

4. MODUL: A BIOLÓGIAI MEMBRÁNOK FELÉPÍTÉSE ÉS FUNKCIÓI

_Témák _

4.1. A membránok általános jellemzői. A membránok szerkezete és összetétele

4.2. Anyagok szállítása a membránokon keresztül

4.3. Transzmembrán jelzés _

Tanulási célok Ahhoz, hogy képes legyen:

1. Értelmezze a membránok szerepét az anyagcsere szabályozásában, az anyagok sejtbe szállításában és az anyagcseretermékek eltávolításában!

2. Ismertesse a hormonok és egyéb jelzőmolekulák célszervekre gyakorolt ​​hatásának molekuláris mechanizmusait.

Tudni:

1. A biológiai membránok felépítése, szerepük az anyagcserében és az energetikában.

2. Az anyagok membránon keresztüli átvitelének fő módjai.

3. Hormonok, mediátorok, citokinek, eikozanoidok transzmembrán jelátvitelének főbb összetevői és szakaszai.

TÉMAKÖR 4.1. A MEMBRÁNOK ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI.

A MEMBRÁNOK SZERKEZETE ÉS ÖSSZETÉTELE

Minden sejtet és intracelluláris organellumát membránok vesznek körül, amelyek fontos szerepet játszanak szerkezeti felépítésében és működésében. Az összes membrán felépítésének alapelvei azonosak. A plazmamembrán, valamint az endoplazmatikus retikulum, a Golgi-apparátus, a mitokondriumok és a sejtmag membránjai azonban jelentős szerkezeti jellemzőkkel rendelkeznek, összetételükben és funkcióik jellegében egyedülállóak.

Membrán:

A sejteket elválasztani a környezettől, és részekre (rekeszekre) osztani;

Szabályozza az anyagok szállítását a sejtekbe és az organellumokba és fordítva;

Adja meg a sejtközi kapcsolatok specifikusságát;

Jeleket kapnak a környezettől.

A membránrendszerek, ezen belül a receptorok, enzimek, transzportrendszerek összehangolt működése a sejten belüli anyagcsere szabályozásával segíti a sejt homeosztázisának fenntartását és a külső környezet állapotának változásaira való gyors reagálást.

A biológiai membránok lipidekből és fehérjékből állnak, amelyeket a nem kovalens interakciók. A membrán alapja az kettős lipidréteg amely fehérjemolekulákat tartalmaz (4.1. ábra). A lipid kettős réteget két sor alkotja amfifil olyan molekulák, amelyek hidrofób "farka" belül rejtőzik, és a hidrofil csoportok - poláris "fejek" - kifelé fordulnak, és érintkeznek a vizes közeggel.

1. Membrán lipidek. A membránlipidek telített és telítetlen zsírsavakat is tartalmaznak. A telítetlen zsírsavak kétszer olyan gyakoriak, mint a telített zsírsavak, ami meghatározza folyékonyság membránok és a membránfehérjék konformációs labilitása.

A membránokban található lipidek három fő típusa van: foszfolipidek, glikolipidek és koleszterin (4.2-4.4. ábra). Leggyakrabban megtalálható A glicerofoszfolipidek a foszfatidsav származékai.

Rizs. 4.1. A plazmamembrán keresztmetszete

Rizs. 4.2. Glicerofoszfolipidek.

A foszfatidinsav diacilglicerin-foszfát. R 1 , R 2 - zsírsav gyökök (hidrofób "farok"). Egy többszörösen telítetlen zsírsavmaradék kapcsolódik a glicerin második szénatomjához. A poláris "fej" egy foszforsavmaradék és egy hidrofil szerin, kolin, etanol-amin vagy inozit csoport hozzá kapcsolódó

Vannak lipidek is - származékok az amino-alkohol szfingozin.

Az amino-alkohol szfingozin acilezéskor, azaz zsírsavat kapcsolva az NH 2 csoporthoz, ceramiddá alakul. A ceramidokat zsírsavmaradékuk jellemzi. A ceramid OH-csoportjához különböző poláris csoportok kapcsolhatók. A poláris "fej" szerkezetétől függően ezek a származékok két csoportra oszthatók - foszfolipidekre és glikolipidekre. A szfingofoszfolipidek (szfingomielinek) poláris csoportjának szerkezete hasonló a glicerofoszfolipidekéhez. Sok szfingomielin található az idegrostok mielinhüvelyében. A glikolipidek a ceramid szénhidrát származékai. A szénhidrát komponens szerkezetétől függően cerebrozidokat és gangliozidokat különböztetnek meg.

koleszterin minden állati sejt membránjában megtalálható, merevíti és csökkenti a membránokat folyékonyság(folyékonyság). A koleszterin molekula a membrán hidrofób zónájában helyezkedik el, párhuzamosan a foszfo- és glikolipid molekulák hidrofób "farkaival". A koleszterin hidroxilcsoportja, valamint a foszfo- és glikolipidek hidrofil „fejei”,

Rizs. 4.3. A szfingozin aminoalkohol származékai.

Ceramid – acilezett szfingozin (R1 – zsírsav gyök). A foszfolipidek közé tartoznak a szfingomielinek, amelyekben a poláris csoport egy foszforsavból és kolinból, etanol-aminból vagy szerinből áll. A glikolipidek hidrofil csoportja (poláris "fej") szénhidrátmaradék. A cerebrozidok lineáris mono- vagy oligoszacharid-maradékot tartalmaznak. A gangliozidok összetétele egy elágazó oligoszacharidot tartalmaz, amelynek egyik monomer egysége a NANK - N-acetilneuraminsav

a vizes fázis felé néz. A koleszterin és más lipidek mólaránya a membránokban 0,3-0,9. Ez az érték a legmagasabb a citoplazmatikus membránra nézve.

A membránok koleszterintartalmának növekedése csökkenti a zsírsavláncok mobilitását, ami befolyásolja a membránfehérjék konformációs labilitását és csökkenti azok kialakulásának lehetőségét. oldalirányú diffúzió. A membrán folyékonyságának növekedésével, amelyet a lipofil anyagok hatása vagy a lipid-peroxidáció okoz, a koleszterin aránya a membránokban nő.

Rizs. 4.4. Pozíció a foszfolipidek és a koleszterin membránjában.

A koleszterin molekula egy merev hidrofób magból és egy rugalmas szénhidrogén láncból áll. A poláris "fej" a koleszterinmolekula 3. szénatomján lévő OH-csoport. Összehasonlításképpen az ábra a membránfoszfolipid vázlatos ábrázolását mutatja. Ezeknek a molekuláknak a poláris feje sokkal nagyobb, és töltése is van

A membránok lipidösszetétele eltérő, az egyik vagy másik lipid tartalmát nyilvánvalóan az a sokféle funkció határozza meg, amelyet ezek a molekulák a membránokban látnak el.

A membránlipidek fő funkciói a következők:

Lipid kettős réteget képeznek - a membránok szerkezeti alapját;

A membránfehérjék működéséhez szükséges környezet biztosítása;

Részt venni az enzimaktivitás szabályozásában;

A felszíni fehérjék "horgonyjaként" szolgál;

Vegyen részt a hormonális jelek továbbításában.

A lipid kettősréteg szerkezetének megváltozása a membránfunkciók megzavarásához vezethet.

2. Membránfehérjék. A membránfehérjék membránban elfoglalt helyükben különböznek egymástól (4.5. ábra). A lipid kettősréteg hidrofób régiójával érintkező membránfehérjéknek amfifilnek kell lenniük, azaz. nem poláris tartományuk van. Az amfifilitás annak köszönhető, hogy:

A lipid kettős réteggel érintkező aminosavmaradékok többnyire nem polárisak;

Sok membránfehérje kovalensen kötődik zsírsavmaradékokhoz (acilezett).

A fehérjéhez kötődő zsírsavak acilmaradékai biztosítják a fehérjéhez való "lehorgonyzást" és az oldalirányú diffúzió lehetőségét. Ezenkívül a membránfehérjék poszttranszlációs módosulásokon mennek keresztül, például glikoziláción és foszforiláción. Az integrált fehérjék külső felületének glikozilációja megvédi őket az intercelluláris tér proteázai által okozott károsodástól.

Rizs. 4.5. Membrán fehérjék:

1, 2 - integrált (transzmembrán) fehérjék; 3, 4, 5, 6 - felszíni fehérjék. Az integrált fehérjékben a polipeptidlánc egy része a lipidrétegbe ágyazódik be. A fehérje azon részei, amelyek kölcsönhatásba lépnek a zsírsavak szénhidrogénláncaival, túlnyomórészt nem poláris aminosavakat tartalmaznak. A fehérje poláris "fejek" régiójában található régiói hidrofil aminosavmaradékokban gazdagok. A felszíni fehérjék különböző módon kapcsolódnak a membránhoz: 3 - integrált fehérjékhez kapcsolódnak; 4 - a lipidréteg poláris "fejeihez" kapcsolódik; 5 - "lehorgonyozva" a membránban egy rövid hidrofób terminális doménnel; 6 - "lehorgonyozva" a membránban kovalens kötésű acilmaradék segítségével

Ugyanannak a membránnak a külső és belső rétege különbözik a lipidek és fehérjék összetételében. Ezt a tulajdonságot a membránok szerkezetében ún transzmembrán aszimmetria.

A membránfehérjék a következőkben vehetnek részt:

Anyagok szelektív szállítása a sejtbe és onnan ki;

Hormonális jelek továbbítása;

Az endocitózisban és exocitózisban részt vevő "határozott gödrök" kialakulása;

Immunológiai reakciók;

Enzimként az anyagok átalakulásában;

A szövetek és szervek kialakulását biztosító intercelluláris kapcsolatok megszervezése.

TÉMAKÖR 4.2. ANYAGOK SZÁLLÍTÁSA MEMBRÁNÁN KERESZTÜL

A membránok egyik fő funkciója az anyagok sejtbe és onnan történő bejutásának szabályozása, a sejtnek szükséges anyagok visszatartása és a feleslegesek eltávolítása. Az ionok, szerves molekulák membránokon keresztül történő szállítása koncentrációgradiens mentén történhet - passzív szállításés a koncentráció gradiens ellen - aktiv szállitás.

1. Passzív szállítás a következő módokon hajtható végre (4.6., 4.7. ábra):

Rizs. 4.6. Az anyagok membránokon keresztül történő átvitelének mechanizmusai a koncentráció gradiens mentén

A passzív közlekedés az ionok diffúziója fehérjecsatornákon keresztül, például a H+, Ca 2+, N+, K+ diffúziója. A legtöbb csatorna működését specifikus ligandumok vagy a transzmembrán potenciál változásai szabályozzák.

Rizs. 4.7. Az endoplazmatikus retikulum membrán Ca2+ csatornája inozitol-1,4,5-trifoszfát (IF 3) által szabályozott.

Az IP 3 (inozitol-1,4,5-trifoszfát) a PIF 2 (foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát) membránlipid hidrolízise során képződik a foszfolipáz C enzim hatására. Az IP 3 a membrán specifikus központjaihoz kötődik. Az endoplazmatikus retikulum membráncsatorna Ca 2 + protomerei. A fehérje konformációja megváltozik, a csatorna megnyílik - a Ca 2 + a koncentráció gradiens mentén belép a sejt citoszoljába

2. Aktív szállítás. elsődleges aktív A transzport a koncentráció gradiens ellenében történik ATP energia felhasználásával, transzport ATP-ázok részvételével, pl. Na +, K + -ATPáz, H + -ATPáz, Ca 2 + -ATPáz (4.8. ábra). A H + -ATPázok protonpumpaként működnek, amelyek savas környezetet hoznak létre a sejt lizoszómáiban. A citoplazma membrán és az endoplazmatikus retikulum membránjának Ca 2+ -ATPázának segítségével a sejt citoszoljában alacsony kalciumkoncentrációt tartanak fenn, és intracelluláris Ca 2+ depót hoznak létre a mitokondriumokban és az endoplazmatikus sejtekben. retikulum.

másodlagos aktív A transzport az egyik szállított anyag koncentráció-gradiensének köszönhető (4.9. ábra), amelyet leggyakrabban az ATP fogyasztásával működő Na +, K + -ATPáz hoz létre.

A nagyobb koncentrációjú anyag hordozófehérje aktív centrumához való kötődése megváltoztatja annak konformációját, és növeli az affinitását a sejtbe jutó vegyülethez a koncentrációgradienssel szemben. Kétféle másodlagos aktív szállítás létezik: aktív tünetés antiport.

Rizs. 4.8. A Ca 2 + -ATPáz működési mechanizmusa

Rizs. 4.9. másodlagos aktív transzport

3. Makromolekulák és részecskék átvitele membránok részvételével - endocitózis és exocitózis.

A makromolekulák, például fehérjék, nukleinsavak, poliszacharidok vagy akár nagyobb részecskék az extracelluláris környezetből a sejtbe történő átvitele úgy történik, hogy endocitózis. Anyagok vagy nagy molekulatömegű komplexek kötődése a plazmamembrán bizonyos területein történik, amelyeket ún bélelt gödrök. Az endocitózis, amely a szegélyezett gödrökbe épített receptorok részvételével történik, lehetővé teszi a sejtek számára meghatározott anyagok felszívódását és ún. receptor-függő endocitózis.

A makromolekulák, például a peptid hormonok, az emésztőenzimek, az extracelluláris mátrix fehérjék, a lipoprotein komplexek kiválasztódnak a vérbe vagy az intercelluláris térbe exocitózis. Ez a szállítási mód lehetővé teszi a szekréciós szemcsékben felhalmozódó anyagok sejtből történő eltávolítását. A legtöbb esetben az exocitózist a sejtek citoplazmájában lévő kalciumionok koncentrációjának megváltoztatásával szabályozzák.

TÉMAKÖR 4.3. TRANSZMEMBRÁN JELZÉS

A membránok fontos tulajdonsága, hogy képesek érzékelni és továbbítani a sejten belüli környezet jeleit. A sejtek észlelik a külső jeleket, amikor kölcsönhatásba lépnek a célsejtek membránjában található receptorokkal. A receptorok egy jelmolekula kapcsolódásával aktiválják az intracelluláris információátviteli utakat, ami a különböző anyagcsere-folyamatok sebességének megváltozásához vezet.

1. Jelmolekula, amely specifikusan kölcsönhatásba lép egy membránreceptorral elsődleges hírvivője. Különféle kémiai vegyületek működnek elsődleges hírvivőként – hormonok, neurotranszmitterek, eikozanoidok, növekedési faktorok vagy fizikai tényezők, például a fénykvantum. Az elsődleges hírvivők által aktivált sejtmembrán-receptorok továbbítják a kapott információt a fehérjék és enzimek rendszerébe, amelyek kialakulnak. jelátviteli kaszkád, több százszoros jelerősítést biztosít. A sejt válaszideje, amely az anyagcsere-folyamatok aktiválásából vagy inaktiválásából, az izomösszehúzódásból, a célsejtekből történő anyagok szállításából áll, több perc is lehet.

Membrán receptorok felosztva:

Az elsődleges hírvivőt megkötő alegységet és ioncsatornát tartalmazó receptorok;

Katalitikus aktivitást kifejteni képes receptorok;

Receptorok, amelyek a G-fehérjék segítségével aktiválják a másodlagos (intracelluláris) hírvivők képződését, amelyek jelet továbbítanak a citoszol specifikus fehérjéihez és enzimjeihez (4.10. ábra).

A másodlagos hírvivők kis molekulatömegűek, nagy sebességgel diffundálnak a sejt citoszoljában, megváltoztatják a megfelelő fehérjék aktivitását, majd gyorsan hasadnak vagy eltávolítják a citoszolt.

Rizs. 4.10. A membránban található receptorok.

A membránreceptorok három csoportra oszthatók. Receptorok: 1 - tartalmaznak egy alegységet, amely megköti a szignálmolekulát és az ioncsatornát, például az acetilkolin receptort a posztszinaptikus membránon; 2 - katalitikus aktivitást mutat egy szignálmolekula, például az inzulinreceptor hozzáadása után; 3, 4 - jel továbbítása az adenilát-cikláz (AC) vagy foszfolipáz C (PLS) enzimhez membrán G-fehérjék, például különböző típusú adrenalin, acetilkolin és más jelzőmolekulák részvételével

Szerep másodlagos hírvivők molekulákat és ionokat hajt végre:

CAMP (ciklikus adenozin-3",5"-monofoszfát);

CGMP (ciklikus guanozin-3",5"-monofoszfát);

IP 3 (inozitol-1,4,5-trifoszfát);

DAG (diacil-glicerin);

Vannak hormonok (szteroid és pajzsmirigy), amelyek a lipid kettős rétegen áthaladva, lépjen be a cellábaés interakcióba lép intracelluláris receptorok. Fiziológiailag fontos különbség a membrán és az intracelluláris receptorok között a bejövő jelre adott válasz sebessége. Az első esetben a hatás gyors és rövid ideig tart, a másodikban lassú, de tartós.

G-fehérjéhez kapcsolt receptorok

A hormonok és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok kölcsönhatása az inozitol-foszfát jelátviteli rendszer aktiválásához vagy az adenilát-cikláz szabályozó rendszer aktivitásának megváltozásához vezet.

2. Adenilát cikláz rendszer tartalmazza (4.11. ábra):

- integrál citoplazma membrán fehérjék:

Rs - az elsődleges hírvivő receptora - az adenilát-cikláz rendszer (ACS) aktivátora;

R; - az elsődleges hírvivő receptora - ACS inhibitor;

Az adenilát-cikláz (AC) enzim.

- "lehorgonyzott" fehérjék:

G s - GTP-kötő fehérje, amely α,βγ-alegységekből áll, amelyben (α,-alegység kapcsolódik a GDP molekulához;

Rizs. 4.11. Az adenilát cikláz rendszer működése

G; - GTP-kötő fehérje, amely αβγ-alegységekből áll, amelyben a; -alegység a GDP-molekulához kapcsolódik; - citoszolikus protein kináz A (PKA) enzim.

Az adenilát-cikláz rendszer primer messenger jelátvitelének eseménysorozata

A receptor a membrán külső felületén az elsődleges hírvivőhöz, a membrán belső felületén pedig a G-proteinhez (α,βγ-GDP) rendelkezik. Az adenilát-cikláz rendszer aktivátorának, például egy hormonnak a kölcsönhatása egy receptorral (Rs) a receptor konformációjának megváltozásához vezet. A receptor affinitása a G..-fehérje iránt megnő. A hormon-receptor komplex kötődése a GS-GDP-hez csökkenti a G..-protein α,-alegységének affinitását a GDP-hez és növeli a GTP-hez való affinitását. Az α,-alegység aktív helyén a GDP-t GTP váltja fel. Ez megváltoztatja az α alegység konformációját, és csökkenti affinitását a βγ alegységekhez. A levált α,-GTP alegység oldalirányban mozog a membrán lipidrétegében az enzimhez adenilát-cikláz.

Az α,-GTP kölcsönhatása az adenilát-cikláz szabályozó központjával megváltoztatja az enzim konformációját, aktiválódásához és a második hírvivő - ciklikus adenozin-3,5'-monofoszfát (cAMP) - képződési sebességének növekedéséhez vezet. az ATP-től. A cAMP koncentrációja nő a sejtben. A cAMP molekulák reverzibilisen kötődhetnek a protein kináz A (PKA) szabályozó alegységeihez, amely két szabályozó (R) és két katalitikus (C) alegységből áll - (R 2 C 2). Az R 2 C 2 komplexnek nincs enzimaktivitása. A cAMP kötődése a szabályozó alegységekhez konformációjuk megváltozását és a C-alegységekkel való komplementaritás elvesztését okozza. A katalitikus alegységek enzimatikus aktivitásra tesznek szert.

Az aktív protein kináz A, az ATP segítségével, specifikus fehérjéket foszforilál a szerin és treonin oldalakon. A fehérjék és enzimek foszforilációja növeli vagy csökkenti aktivitásukat, ezért megváltozik az anyagcsere-folyamatok sebessége, amelyben részt vesznek.

Az R receptor jelátviteli molekulájának aktiválása serkenti a Gj-fehérje működését, amely ugyanazok a szabályok szerint megy végbe, mint a G..-fehérje esetében. De amikor az αi-GTP alegység kölcsönhatásba lép az adenilát-ciklázzal, az enzim aktivitása csökken.

Az adenilát-cikláz és a protein-kináz A inaktiválása

A GTP-vel komplexben lévő α,-alegység az adenilát-ciklázzal kölcsönhatásba lépve enzimatikus (GTP-foszfatáz) aktivitást kezd mutatni, hidrolizálja a GTP-t. Az így létrejövő GDP-molekula az α-alegység aktív központjában marad, megváltoztatja konformációját, és csökkenti az AC-hez való affinitását. Az AC és az α,-GDP komplexe disszociál, az α,-GDP bekerül a G..-proteinbe. Az α,-GDP elválasztása az adenilát-cikláztól inaktiválja az enzimet és leállítja a cAMP szintézist.

Foszfodiészteráz- a citoplazma membrán "lehorgonyzott" enzime a korábban képződött cAMP molekulákat AMP-vé hidrolizálja. A cAMP koncentrációjának csökkenése a sejtben a cAMP 4 K " 2 komplex hasítását okozza, és növeli az R- és C-alegységek affinitását, és a PKA inaktív formája képződik.

Foszforilezett enzimek és fehérjék foszfoprotein foszfatáz defoszforilált formába jutnak, konformációjuk, aktivitásuk és azon folyamatok sebessége, amelyekben ezek az enzimek részt vesznek, megváltozik. Ennek eredményeként a rendszer visszatér eredeti állapotába, és készen áll az újra aktiválásra, amikor a hormon kölcsönhatásba lép a receptorral. Így biztosított a vér hormontartalmának és a célsejtek válaszintenzitásának megfeleltetése.

3. Az adenilát cikláz rendszer részvétele a génexpresszió szabályozásában. Számos fehérjehormon: glukagon, vazopresszin, mellékpajzsmirigyhormon stb., amelyek az adenilát-cikláz rendszeren keresztül továbbítják jelüket, nemcsak a reakciók sebességének változását okozhatják a sejtben már jelenlévő enzimek foszforilációjával, hanem növelhetik vagy csökkenthetik is. számuk a génexpresszió szabályozásával (4.12. ábra). Az aktív protein kináz A átjuthat a sejtmagba, és foszforilálhat egy transzkripciós faktort (CREB). A foszfor csatlakozása

Rizs. 4.12. Adenilát cikláz útvonal, amely specifikus gének expressziójához vezet

A maradék növeli a transzkripciós faktor (CREB-(P) affinitását a DNS-CRE szabályozó zóna specifikus szekvenciájához (cAMP-válaszelem), valamint serkenti bizonyos fehérjegének expresszióját.

A szintetizált fehérjék lehetnek enzimek, amelyek mennyiségének növekedése megnöveli az anyagcsere-folyamatok reakcióinak sebességét, vagy membránhordozók, amelyek biztosítják bizonyos ionok, víz vagy más anyagok bejutását vagy kilépését a sejtből.

Rizs. 4.13. Inozitol-foszfát rendszer

A rendszer munkáját fehérjék biztosítják: kalmodulin, enzim protein kináz C, Ca 2 + -kalmodulin-dependens protein kinázok, az endoplazmatikus retikulum membrán szabályozott Ca 2 + csatornái, sejt- és mitokondriális membránok Ca 2 + -ATPáza.

Az inozitol-foszfát rendszer primer messenger jelátvitelének eseménysorozata

Az inozitol-foszfát rendszer aktivátorának a receptorhoz (R) való kötődése annak konformációjának megváltozásához vezet. A receptor affinitása a Gf ls fehérjéhez nő. Az elsődleges hírvivő-receptor komplex csatolása a Gf ls-GDP-hez csökkenti az af ls-alegység affinitását a GDP-hez és növeli a GTP-hez való affinitását. Az aktív oldalon a GDP af ls alegységét a GTP helyettesíti. Ez megváltoztatja az af ls alegység konformációját és csökkenti a βγ alegységek iránti affinitást, és megtörténik a Gf ls fehérje disszociációja. A levált af ls-GTP alegység oldalirányban mozog a membránon keresztül az enzimhez foszfolipáz C.

Az aphls-GTP kölcsönhatása a foszfolipáz C kötőhelyével megváltoztatja az enzim konformációját és aktivitását, növeli a sejtmembrán foszfolipid - foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszfát (FIF 2) hidrolízisének sebességét (4.14. ábra).

Rizs. 4.14. A foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát (FIF 2) hidrolízise

A reakció során két termék képződik - a hormonális jel másodlagos hírvivői (másodlagos hírvivők): a diacilglicerin, amely a membránban marad, és részt vesz a protein kináz C enzim aktiválásában, és az inozitol-1,4,5-trifoszfát. (IF 3), amely hidrofil vegyület lévén a citoszolba kerül. Így a sejtreceptor által vett jel kétágú. Az IP 3 az endoplazmatikus retikulum (E) membrán Ca 2+ csatornájának specifikus központjaihoz kötődik, ami a fehérje konformációjának megváltozásához és a Ca 2+ csatorna megnyílásához vezet. Mivel az ER-ben a kalcium koncentrációja körülbelül 3-4 nagyságrenddel magasabb, mint a citoszolban, a Ca 2+ csatorna megnyitása után a koncentráció gradiens mentén kerül a citoszolba. Ha a citoszolban nincs IF 3, a csatorna zárva van.

Minden sejt citoszolja tartalmaz egy kis fehérjét, az úgynevezett kalmodulint, amelynek négy Ca 2+ -kötőhelye van. Növekvő koncentrációval

kalcium, aktívan kötődik a kalmodulinhoz, komplex 4Са 2+ -kalmodulint képezve. Ez a komplex kölcsönhatásba lép a Ca 2+ -kalmodulin-függő protein kinázokkal és más enzimekkel, és fokozza azok aktivitását. Az aktivált Ca 2+-kalmodulin-dependens protein kináz bizonyos fehérjéket és enzimeket foszforilál, ennek következtében megváltozik azok aktivitása és a metabolikus folyamatok sebessége, amelyben részt vesznek.

A Ca 2+ koncentrációjának növelése a sejt citoszoljában növeli a Ca 2 + és egy inaktív citoszol enzim kölcsönhatásának sebességét protein kináz C (PKC). A PKC kalciumionokhoz való kötődése serkenti a fehérje mozgását a plazmamembránhoz, és lehetővé teszi, hogy az enzim kölcsönhatásba lépjen a membrán foszfatidilszerin (PS) molekulák negatív töltésű „fejeivel”. A diacilglicerin, amely specifikus helyeket foglal el a protein-kináz C-ben, tovább növeli a kalciumionok iránti affinitását. A membrán belső oldalán a PKC aktív formája (PKC? Ca2+? PS? DAG) képződik, amely specifikus enzimeket foszforilál.

Az IF rendszer aktivációja rövid ideig tart, és miután a sejt reagál az ingerre, a foszfolipáz C, a protein kináz C és a Ca2+-kalmodulin-függő enzimek inaktiválódnak. af ls - GTP-vel és foszfolipáz C-vel komplexben lévő alegység enzimatikus (GTP-foszfatáz) aktivitást mutat, hidrolizálja a GTP-t. A GDP-hez kötött af ls alegység elveszti affinitását a foszfolipáz C iránt, és visszatér eredeti inaktív állapotába, azaz. az αβγ-GDP komplex Gf ls-proteinben található.

Az af ls-GDF elválasztása a foszfolipáz C-től inaktiválja az enzimet, és a FIF 2 hidrolízise leáll. A citoszolban a Ca 2+ koncentrációjának növekedése aktiválja az endoplazmatikus retikulum, a citoplazma membrán Ca 2+ -ATPázát, amely „kipumpálja” a Ca 2 +-t a sejt citoszoljából. Ebben a folyamatban a Na+/Ca 2+- és H+/Ca 2+-hordozók is részt vesznek, aktív antiport elv szerint működve. A Ca 2+ koncentráció csökkenése a Ca 2+ -kalmodulin-dependens enzimek disszociációjához és inaktiválásához, valamint a protein kináz C membránlipidekhez való affinitásának elvesztéséhez és aktivitásának csökkenéséhez vezet.

A rendszer aktiválásának eredményeként kialakuló IP 3 és DAG ismét kölcsönhatásba léphet egymással és foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfáttá alakul.

A foszforilált enzimek és fehérjék a foszfoprotein-foszfatáz hatására defoszforilált formává alakulnak, konformációjuk és aktivitásuk megváltozik.

5. Katalitikus receptorok. A katalitikus receptorok enzimek. Ezen enzimek aktivátorai lehetnek hormonok, növekedési faktorok, citokinek. A receptor-enzimek aktív formában a tirozin -OH csoportjain specifikus fehérjéket foszforilálnak, ezért ezeket tirozin protein kinázoknak nevezik (4.15. ábra). A katalitikus receptor által kapott jel speciális mechanizmusokon keresztül eljuthat a sejtmagba, ahol stimulálja vagy elnyomja bizonyos gének expresszióját.

Rizs. 4.15. Az inzulinreceptor aktiválása.

A foszfoprotein-foszfatáz specifikus foszfoproteineket defoszforilál.

A foszfodiészteráz a cAMP-t AMP-vé, a cGMP-t pedig GMP-vé alakítja.

GLUT 4 - glükóz transzporterek inzulinfüggő szövetekben.

A tirozin protein foszfatáz defoszforilálja a receptor β-alegységét

inzulin

A katalitikus receptor például az inzulin receptor, amely két a- és két β-alegységből áll. az a-alegységek a sejtmembrán külső felületén helyezkednek el, a β-alegységek behatolnak a membrán kettős rétegébe. Az inzulinkötő helyet az α-alegységek N-terminális doménjei alkotják. A receptor katalitikus központja a β-alegységek intracelluláris doménjein található. A receptor citoszol része számos tirozin-maradékot tartalmaz, amelyek foszforilezhetők és defoszforilálhatók.

Az inzulin kötődése az a-alegységek által kialakított kötőhelyhez kooperatív konformációs változásokat okoz a receptorban. A β-alegységek tirozin kináz aktivitást mutatnak, és katalizálják a transzautofoszforilációt (az első β-alegység foszforilezi a második β-alegységet és fordítva) több tirozin csoportnál. A foszforiláció az enzim (Tyr-PA) töltésének, konformációjának és szubsztrátspecifitásának megváltozásához vezet. A tirozin-PK foszforilál bizonyos sejtfehérjéket, amelyeket inzulinreceptor szubsztrátoknak nevezünk. Ezek a fehérjék viszont részt vesznek a foszforilációs reakciók kaszkádjának aktiválásában:

foszfoprotein foszfatáz(FPF), amely specifikus foszfoproteineket defoszforilál;

foszfodiészteráz, amely a cAMP-t AMP-vé, a cGMP-t pedig GMP-vé alakítja;

GLUT 4- glükózhordozók az inzulinfüggő szövetekben, ezért fokozódik az izom- és zsírszövetsejtek glükózfelvétele;

tirozin protein foszfatáz amely defoszforilezi az inzulinreceptor β-alegységét;

nukleáris szabályozó fehérjék, transzkripciós faktorok, növeli vagy csökkenti bizonyos enzimek génexpresszióját.

Hatás megvalósítása növekedési tényezők katalitikus receptorok segítségével végezhető, amelyek egyetlen polipeptid láncból állnak, de az elsődleges hírvivő kötődésekor dimereket képeznek. Minden ilyen típusú receptor rendelkezik egy extracelluláris glikozilált doménnel, egy transzmembránnal (a-hélix) és egy citoplazmatikus doménnel, amely aktiváláskor képes proteinkináz aktivitást mutatni.

A dimerizáció elősegíti katalitikus intracelluláris doménjeik aktiválását, amelyek transzautofoszforilációt hajtanak végre a szerin, treonin vagy tirozin aminosavainál. A foszformaradékok kötődése specifikus citoszolos fehérjék kötőhelyeinek kialakulásához vezet a receptorban, és aktiválódik a protein-kináz szignáltranszdukciós kaszkád (4.16. ábra).

Az elsődleges hírvivők (növekedési faktorok) jelátvitelének eseménysora Ras- és Raf-fehérjék részvételével.

A receptor (R) növekedési faktorhoz (GF) való kötődése annak dimerizációjához és transzautofoszforilációjához vezet. A foszforilált receptor affinitást szerez a Grb2 fehérjéhez. A kialakult FR*R*Grb2 komplex kölcsönhatásba lép a citoszolos SOS fehérjével. SOS konformáció változás

biztosítja kölcsönhatását a lehorgonyzott Ras-GDF membránfehérjével. Az FRaRgGrb2SOSRas-GDP komplex képződése csökkenti a Ras fehérje GDP-hez való affinitását és növeli a GTP-hez való affinitását.

A GDP GTP-vel való helyettesítése megváltoztatja a Ras fehérje konformációját, amely felszabadul a komplexből és kölcsönhatásba lép a Raf fehérjével a membrán régióban. A Ras-GTP-Raf komplex protein kináz aktivitást mutat, és foszforilezi a MEK kináz enzimet. Az aktivált MEK kináz viszont foszforilezi a MAP kinázt treoninnál és tirozinnál.

4.16. ábra. MAP kináz kaszkád.

Az ilyen típusú receptorok epidermális növekedési faktorral (EGF), idegi növekedési faktorral (NGF) és más növekedési faktorokkal rendelkeznek.

Grb2 - egy fehérje, amely kölcsönhatásba lép a növekedési faktor receptorral (növekedési receptor kötő fehérje); SOS (GEF) - GDP-GTP cserefaktor (guanin nukleotid cserefaktor); Ras - G-protein (guanidin-trifoszfatáz); Raf-kináz - aktív formájában - foszforiláló MEK-kináz; MEK kináz - MAP kináz kináz; MAP kináz – mitogén által aktivált protein kináz (mitogén által aktivált protein kináz)

A -PO 3 2 - csoportnak a MAP kináz aminosav gyököihez való kapcsolódása megváltoztatja annak töltését, konformációját és aktivitását. Az enzim a membránok, a citoszol és a sejtmag specifikus fehérjéit szerinné és treoninná foszforilezi.

Ezen fehérjék aktivitásának változása befolyásolja az anyagcsere-folyamatok sebességét, a membrán transzlokázok működését és a célsejtek mitotikus aktivitását.

Receptorok guanilát cikláz aktivitás katalitikus receptoroknak is nevezik. Guanilát cikláz katalizálja a cGMP képződését a GTP-ből, amely az intracelluláris jelátvitel egyik fontos hírvivője (közvetítője) (4.17. ábra).

Rizs. 4.17. A membrán guanilát cikláz aktivitásának szabályozása.

A membránhoz kötött guanilát-cikláz (GC) egy transzmembrán glikoprotein. A szignálmolekula kötőközpontja az extracelluláris doménen található, a guanilát-cikláz intracelluláris doménje az aktiválás következtében katalitikus aktivitást mutat.

Az elsődleges hírvivőnek a receptorhoz való kapcsolódása aktiválja a guanilát-ciklázt, amely katalizálja a GTP átalakulását ciklikus guanozin-3,5'-monofoszfáttá (cGMP), a második hírvivővé. A cGMP koncentrációja nő a sejtben. A cGMP molekulák reverzibilisen kapcsolódhatnak a protein kináz G (PKG5) szabályozó központjaihoz, amely két alegységből áll. A cGMP négy molekulája megváltoztatja az enzim konformációját és aktivitását. Az aktív protein kináz G katalizálja bizonyos fehérjék és enzimek foszforilációját a sejt citoszoljában. A protein kináz G egyik elsődleges hírvivője a pitvari natriuretikus faktor (ANF), amely szabályozza a folyadék homeosztázist a szervezetben.

6. Jelátvitel intracelluláris receptorok segítségével. A kémiailag hidrofób hormonok (szteroid hormonok és tiroxin) átdiffundálhatnak a membránokon, így receptoraik a citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el.

A citoszol receptorok egy chaperon fehérjéhez kapcsolódnak, amely megakadályozza a receptor idő előtti aktiválódását. A szteroid- és pajzsmirigyhormonok nukleáris és citoszolikus receptorai tartalmaznak egy DNS-kötő domént, amely biztosítja a hormon-receptor komplex kölcsönhatását a DNS szabályozó régióival a sejtmagban és a transzkripció sebességének változását.

A transzkripció sebességének változásához vezető események sorozata

A hormon áthalad a sejtmembrán lipid kettős rétegén. A citoszolban vagy a sejtmagban a hormon kölcsönhatásba lép a receptorral. A hormon-receptor komplex átjut a sejtmagba, és a DNS szabályozó nukleotidszekvenciájához kötődik. fokozó(4.18. ábra) ill hangtompító. Az RNS-polimeráz promóterének elérhetősége növekszik, ha kölcsönhatásba lép egy enhanszerrel, vagy csökken, ha egy hangtompítóval kölcsönhatásba lép. Ennek megfelelően egyes szerkezeti gének transzkripciós sebessége nő vagy csökken. Érett mRNS-ek szabadulnak fel a sejtmagból. Egyes fehérjék transzlációs sebessége nő vagy csökken. Megváltozik a sejt anyagcseréjét és funkcionális állapotát befolyásoló fehérjék mennyisége.

Minden sejtben különböző jelátalakító rendszerekben találhatók receptorok, amelyek az összes külső jelet intracellulárissá alakítják. Egy adott első hírvivő receptorainak száma sejtenként 500 és több mint 100 000 között változhat. A membránon egymástól távol helyezkednek el, vagy annak bizonyos területein koncentrálódnak.

Rizs. 4.18. Jelátvitel az intracelluláris receptorokhoz

b) a táblázatból válassza ki a lipideket, amelyek részt vesznek:

1. A protein kináz C aktiválása

2. A DAG képződés reakciói a foszfolipáz C hatására

3. Idegrostok mielinhüvelyének kialakulása

c) írja le a 2. bekezdésben választott lipid hidrolízis reakcióját;

d) jelölje meg, hogy a hidrolízis termékei közül melyik vesz részt az endoplazmatikus retikulum Ca 2 + csatornájának szabályozásában.

2. Válaszd ki a helyes válaszokat.

A hordozófehérjék konformációs labilitását befolyásolhatják:

B. Az elektromos potenciál változása a membránon keresztül

B. Specifikus molekulák kötődése D. A kétrétegű lipidek zsírsavösszetétele E. A szállított anyag mennyisége

3. Egyezés beállítása:

A. ER kalciumcsatorna B. Ca 2 +-ATPáz

D. Ka + -függő hordozó Ca 2 + D. N +, K + -ATPáz

1. Na+-t hordoz a koncentráció gradiens mentén

2. A könnyített diffúzió mechanizmusával működik

3. Na+-t hordoz a koncentráció gradiens ellenében

4. Vigye át az asztalt. 4.2. jegyzetfüzetet és töltsd ki.

4.2. táblázat. Adenilát-cikláz és inozitol-foszfát rendszerek

A működés felépítése és szakaszai	Adenilát cikláz rendszer	Inozitol-foszfát rendszer
Példa a rendszer elsődleges üzenetküldőjére
Integrált sejtmembrán fehérje, amely komplementer kölcsönhatásba lép az elsődleges hírvivővel
Jelző enzimaktiváló fehérje
Másodlagos hírvivő(ke)t alkotó enzimrendszer
A rendszer másodlagos hírvivője(i).
A rendszer citoszolos (e) enzimje(i), amelyek kölcsönhatásba lépnek (e) egy második hírvivővel
A metabolikus útvonalak enzimeinek aktivitásának szabályozási mechanizmusa (ebben a rendszerben).
A másodlagos hírvivők koncentrációjának csökkentésére szolgáló mechanizmusok a célsejtben
A jelátviteli rendszer membránenzimének aktivitásának csökkenésének oka

ÖNIRÁNYÍTÁSI FELADATOK

1. Egyezés beállítása:

A. Passzív szimport B. Passzív antiport

B. Endocitózis D. Exocitózis

D. Elsődleges aktív transzport

1. Az anyag sejtbe történő szállítása a plazmamembrán egy részével együtt történik

2. Egyszerre két különböző anyag jut be a sejtbe a koncentráció gradiens mentén

3. Az anyagok szállítása ellentétes a koncentráció gradienssel

2. Válaszd ki a megfelelő választ.

ag- A GTP-hez kapcsolódó G-protein alegység aktiválja:

A. Receptor

B. Protein kináz A

B. Foszfodiészteráz D. Adenilát-cikláz E. Protein kináz C

3. Állítson be egy gyufát.

Funkció:

A. Szabályozza a katalitikus receptor aktivitását B. Aktiválja a foszfolipáz C-t

B. A protein-kináz A-t aktív formává alakítja

D. Növeli a Ca 2+ koncentrációját az E sejt citoszoljában. Aktiválja a protein kináz C-t

Második hírnök:

4. Állítson be egy gyufát.

Működés:

A. Képes oldalirányú diffúzióra a membrán kettős rétegében

B. Az elsődleges hírvivővel kombinálva csatlakozik az erősítőhöz

B. Enzimatikus aktivitást mutat, amikor kölcsönhatásba lép az elsődleges hírvivővel

G. Kölcsönhatásba léphet a G-proteinnel

D. A jelátvitel során kölcsönhatásba lép a foszfolipáz C-vel Receptor:

1. Inzulin

2. Adrenalin

3. Szteroid hormon

5. Végezze el a "lánc" feladatot:

a) A peptid hormonok kölcsönhatásba lépnek a receptorokkal:

A. A sejt citoszoljában

B. A célsejt membránjainak integrált fehérjéi

B. A sejtmagban

G. Kovalens kötéssel a FIF 2-hez

b) egy ilyen receptor kölcsönhatása egy hormonnal a sejt koncentrációjának növekedését okozza:

A. Hormon

B. Köztes metabolitok

B. Másodlagos hírvivők D. Nukleáris fehérjék

ban ben) ezek a molekulák lehetnek:

A. TAG B. GTP

B. FIF 2 D. cAMP

G) aktiválják:

A. Adenilát-cikláz

B. Ca 2+ -függő kalmodulin

B. Protein kináz A D. Foszfolipáz C

e) ez az enzim megváltoztatja az anyagcsere-folyamatok sebességét a sejtben:

A. A Ca 2 + koncentrációjának növelése a citoszolban B. Szabályozó enzimek foszforilációja

B. Protenfoszfatáz aktiváció

D. Változások a szabályozó fehérje gének expressziójában

6. Végezze el a "lánc" feladatot:

a) egy növekedési faktor (GF) kötődése a receptorhoz (R) a következőkhöz vezet:

A. Változások az FR-R komplex lokalizációjában

B. A receptor dimerizációja és transzautofoszforilációja

B. A receptor konformációjának változása és a Gs proteinhez való kötődés D. Az FR-R komplex mozgása

b) a receptor szerkezetének ilyen változásai növelik affinitását a membrán felületi fehérjéhez:

B. Raf G. Grb2

ban ben) ez a kölcsönhatás növeli a citoszol fehérjekomplexhez való kötődés valószínűségét:

A. Kalmodulina B. Ras

B. PCS D. SOS

G) ami növeli a komplex komplementaritását a "lehorgonyzott" fehérjével:

e) a „lehorgonyzott” fehérje konformációjának változása csökkenti affinitását a következőkhöz:

A. tábor B. GTP

B. GDF G. ATP

e) ezt az anyagot a következőkkel helyettesítjük:

A. GDF B. AMP

B. cGMP D. GTP

és) egy nukleotid kapcsolódása elősegíti a "lehorgonyzott" fehérje kölcsönhatását:

A. PKA B. Kalmodulin

h) Ez a fehérje egy komplex része, amely foszforilálja:

A. MEK kináz B. Protein kináz C

B. Protein kináz A D. MAP kináz

és) Ez az enzim viszont aktiválja:

A. MEK kináz B. Protein kinase G

B. Raf protein D. MAP kináz

j) a fehérje foszforilációja növeli affinitását:

A. SOS és Raf fehérjék B. Nukleáris szabályozó fehérjék B. Kalmodulin D. Nukleáris receptorok

k) ezeknek a fehérjéknek az aktiválása a következőkhöz vezet:

A. A GTP defoszforilációja a Ras fehérje aktív központjában B. A receptor csökkent affinitása a növekedési faktorhoz

B. A mátrix bioszintézis sebességének növekedése D. Az SOS-Grb2 komplex disszociációja

m) ennek eredményeként:

A. SOS fehérje szabadul fel a receptorból

B. A receptor protomerek (R) disszociációja következik be

B. A Ras fehérje elválik a Raf fehérjétől

D. A célsejt proliferatív aktivitása megnő.

AZ „ÖNIRÁNYÍTÁSI FELADATOK” SZABVÁLASZAI

1. 1-B, 2-A, 3-D

3. 1-B, 2-D, 3-D

4. 1-C, 2-D, 3-B

5. a) B, b) C, c) D, d) C, e) B

6. a) B, b) D, c) D, d) A, e) B, f) D, g) D, h) A, i) D, j) C, l) C, m) D

ALAPVETŐ FELTÉTELEK ÉS FOGALMAK

1. A membránok felépítése és funkciói

2. Anyagok szállítása a membránokon keresztül

3. A membránfehérjék szerkezeti jellemzői

4. Transzmembrán jelátviteli rendszerek (adenilát-cikláz, inozitol-foszfát, guanilát-cikláz, katalitikus és intracelluláris receptorok)

5. Elsődleges hírvivők

6. Másodlagos hírvivők (közvetítők)

FELADATOK A AUDICIÓS MUNKÁHOZ

1. Lásd az ábrát. 4.19 és hajtsa végre a következő feladatokat:

a) nevezze meg a szállítási módot;

b) állítsa be az események sorrendjét:

A. Cl - a koncentráció gradiens mentén elhagyja a sejtet

B. A protein-kináz A foszforilezi a csatorna R-alegységét

B. R-alegység konformáció változásai

D. Kooperatív konformációs változások következnek be a membránfehérjében

D. Az adenilát-cikláz rendszer aktiválódik

Rizs. 4.19. A bél endotélium C1 - csatornájának működése.

Az R egy szabályozó fehérje, amely a protein kináz A (PKA) hatására foszforilált formává alakul.

c) hasonlítsa össze az endoplazmatikus retikulum membrán Ca 2+ csatornájának és a bél endotélsejt Cl - csatornájának működését a táblázat kitöltésével. 4.3.

4.3. táblázat. A csatornák működésének szabályozásának módjai

Problémákat megoldani

1. A szívizom összehúzódása aktiválja a Ca 2 +-ot, amelynek a sejt citoszoljában a tartalma megnő a citoplazma membrán cAMP-függő hordozóinak működése miatt. A sejtekben a cAMP koncentrációját viszont két jelmolekula - az adrenalin és az acetilkolin - szabályozza. Ezenkívül ismert, hogy a β 2 -adrenerg receptorokkal kölcsönhatásba lépő adrenalin növeli a cAMP koncentrációját a szívizomsejtekben és serkenti a perctérfogatot, az acetilkolin pedig az M 2 -kolinerg receptorokkal kölcsönhatásba lépve csökkenti a cAMP szintjét és a szívizom kontraktilitását. Magyarázza meg, hogy két elsődleges hírvivő, ugyanazt a jelátviteli rendszert használva, miért vált ki eltérő celluláris választ. Ezért:

a) mutassa be az adrenalin és az acetilkolin jelátviteli sémáját;

b) jelölje meg e hírnökök jelzési kaszkádjainak különbségét.

2. Az acetilkolin a nyálmirigyek M 3 -kolinerg receptoraival kölcsönhatásba lépve serkenti a Ca 2+ felszabadulását az ER-ből. A citoszol Ca 2+ koncentrációjának növekedése biztosítja a szekréciós szemcsék exocitózisát, valamint elektrolitok és kis mennyiségű fehérje felszabadulását a nyálcsatornába. Magyarázza el, hogyan szabályozzák az ER Ca 2+ csatornáit! Ezért:

a) nevezze meg az ER Ca 2+ csatornák megnyitását biztosító második hírvivőt;

b) írja le a reakciót a második hírvivő kialakulására;

c) bemutatja az acetilkolin transzmembrán jelátvitelének sémáját, melynek aktiválása során a Ca 2+ -szabályozó ligandum képes-

3. Az inzulinreceptor-kutatók jelentős változást azonosítottak egy fehérje génjében, amely az inzulinreceptor egyik szubsztrátja. Hogyan befolyásolja az inzulin jelátviteli rendszerének működését a fehérje szerkezetének megzavarása? Kérdés megválaszolásához:

a) adjon diagramot az inzulin transzmembrán jelátviteléről;

b) nevezze meg a célsejtekben az inzulint aktiváló fehérjéket és enzimeket, jelezze működésüket.

4. A Ras fehérje egy "lehorgonyzott" fehérje a citoplazma membránjában. A "horgony" funkcióját a farnezil H 3 C-(CH 3) C \u003d CH-CH 2 - [CH 2 - (CH 3) C \u003d CH-CH 2] 2 15 szénatomos maradéka látja el. -, amelyet a farneziltranszferáz enzim köt a fehérjéhez a poszttranszlációs módosítás során. Jelenleg ennek az enzimnek az inhibitorai klinikai vizsgálatokon mennek keresztül.

Miért rontja ezeknek a gyógyszereknek a használata a növekedési faktor jelátvitelét? A válaszért:

a) bemutatja a Ras fehérjéket érintő jelátviteli sémát;

b) magyarázza el a Ras fehérjék működését és acilezési hibájuk következményeit;

c) találja ki, milyen betegségek kezelésére fejlesztették ki ezeket a gyógyszereket.

5. A kalcitriol szteroid hormon aktiválja az étrendi kalcium felszívódását azáltal, hogy növeli a Ca 2+ hordozó fehérjék mennyiségét a bélsejtekben. Ismertesse a kalcitriol hatásmechanizmusát! Ezért:

a) adja meg a szteroid hormonok jelátvitelének általános sémáját és írja le működését;

b) nevezze meg azt a folyamatot, amely a célsejt magjában aktiválja a hormont;

c) jelölje meg, hogy a sejtmagban szintetizált molekulák milyen mátrixbioszintézisben vesznek részt, és ez hol játszódik le.

I. A szteroid (C) penetrációja a sejtbe

II. Az SR komplex kialakulása

Az összes P szteroid hormon megközelítőleg azonos méretű globuláris fehérje, amely nagyon nagy affinitással köti meg a hormonokat.

III. Az SR átalakítása olyan formává, amely képes kötődni a nukleáris akceptorokhoz [SR]

Minden sejt tartalmazza az összes genetikai információt. A sejt specializálódásával azonban a legtöbb DNS-t megfosztják attól a lehetőségtől, hogy az mRNS szintézisének templátja legyen. Ezt úgy érik el, hogy a hisztonokat a fehérjék köré hajtogatják, ami a transzkripció gátlásához vezet. Ebben a tekintetben a sejt genetikai anyaga 3 típusú DNS-re osztható:

1.transzkripciósan inaktív

2.állandóan kifejezve

3. hormonok vagy más jelzőmolekulák indukálják.

IV. A [CP] kötődése a kromatin akceptorhoz

Meg kell jegyezni, hogy a C akció ezen szakaszát még nem tanulmányozták teljes mértékben, és számos ellentmondásos kérdést vet fel. Úgy gondolják, hogy a [CP] kölcsönhatásba lép a DNS meghatározott régióival oly módon, hogy lehetővé teszi az RNS-polimeráz számára, hogy bizonyos DNS-doménekkel érintkezzen.

Érdekes az a tapasztalat, amely azt mutatta, hogy az mRNS felezési ideje megnő, ha hormon stimulálja. Ez számos ellentmondáshoz vezet: homályossá válik. Az mRNS mennyiségének ¾ növekedése azt jelzi, hogy az [SR] növeli a transzkripció sebességét vagy megnöveli az mRNS felezési idejét; ugyanakkor az mRNS felezési idejének növekedése azzal magyarázható, hogy a hormon-stimulált sejtben nagyszámú, az mRNS-t stabilizáló riboszóma van jelen, vagy más, általunk jelenleg nem ismert hatás [SR] .

v. Specifikus mRNS-ek transzkripciójának szelektív elindítása; tRNS és rRNS összehangolt szintézise

Feltételezhető, hogy az [SR] fő hatása a kondenzált kromatin fellazulása, ami az RNS polimeráz molekulák számára hozzáférést nyit hozzá. Az mRNS mennyiségének növekedése a tRNS és az rRNS szintézisének növekedéséhez vezet.

VI. Elsődleges RNS feldolgozás

VII. Az mRNS transzportja a citoplazmába

VIII. protein szintézis

IX. Poszttranszlációs fehérjemódosítás

A vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy ez a hormonok fő, de nem egyetlen lehetséges hatásmechanizmusa. Például az androgének és az ösztrogének a cAMP növekedését okozzák egyes sejtekben, ami arra utal, hogy a szteroid hormonoknak is vannak membránreceptorai. Ez azt mutatja, hogy a szteroid hormonok néhány érzékeny sejtre vízoldható hormonként hatnak.

Másodlagos közvetítők

A peptid hormonok, aminok és neurotranszmitterek a szteroidokkal ellentétben ¾ hidrofil vegyületek, és nem képesek könnyen áthatolni a sejt plazmamembránján. Ezért kölcsönhatásba lépnek a sejtfelszínen található membránreceptorokkal. A hormon-receptor kölcsönhatás erősen koordinált biológiai reakciót indít el, amelyben számos sejtkomponens részt vehet, amelyek egy része a plazmamembrántól jelentős távolságra helyezkedik el.

A cAMP ¾ az első vegyület, amelyet a felfedező Sutherland „második közvetítőnek” nevezett, mivel magát a hormont tartotta az „első közvetítőnek”, ami a biológiai közvetítést közvetítő „második mediátor” intracelluláris szintézisét idézi elő. az első hatása.

Jelenleg a másodlagos hírvivők legalább 3 típusa nevezhető: 1) ciklikus nukleotidok (cAMP és cGMP); 2) Ca-ionok és 3) foszfatidil-inozitol metabolitok.

Az ilyen rendszerek segítségével kis számú hormonmolekula receptorokhoz kötődve sokkal nagyobb számú másodlagos hírvivő molekula termelődését idézi elő, ez utóbbi pedig még nagyobb számú fehérjemolekula aktivitását befolyásolja. Így a jel fokozatosan erősödik, ami kezdetben akkor következik be, amikor a hormon a receptorhoz kötődik.

CAMF

Leegyszerűsítve, a hormonnak a cAMP-n keresztüli hatása a következőképpen ábrázolható:

1. hormon + sztereospecifikus receptor

2. az adenilát-cikláz aktiválása

3. cAMP képződése

4. cAMP koordinált válasz biztosítása

Hormon környezet

Receptor membrán

5'-cAMP 3',5'-cAMP ATP

Inaktív protein kináz

Foszfodiészteráz

Aktív protein kináz

Defoszfoprotein Foszfoprotein

Foszfoprotein foszfatáz

Biológiai hatás

1. ábra

1. Megjegyzendő, hogy a receptorok is dinamikus struktúrák. Ez azt jelenti, hogy számuk csökkenhet vagy növekedhet. Például a megnövekedett testtömegű embereknél az inzulinreceptorok száma csökken. Kísérletek kimutatták, hogy ha tömegüket normalizálják, akkor észrevehető a receptorok számának normális szintre való növekedése. Más szóval, az inzulin koncentrációjának növekedésével vagy csökkenésével a receptorok koncentrációjában kölcsönös változások következnek be. Úgy gondolják, hogy ez a jelenség megvédheti a sejtet a túl intenzív stimulációtól a nem megfelelően magas hormonszint mellett.

2. Az adenilát-cikláz (A) aktiválása szintén szabályozott folyamat. Korábban azt hitték, hogy a (G) hormon a receptorhoz (P) kötődve megváltoztatja a konformációját, ami az A aktiválásához vezet. Kiderült azonban, hogy az A egy alloszterikus enzim, amely az ún. GTP. A GTP egy speciális G fehérjét (transzducert) hordoz. Ebben a tekintetben egy olyan modellt fogadtak el, amely nemcsak az A aktiválását írja le, hanem ennek a folyamatnak a befejezését is.

a) G + R + G HDF ® G R G + GDP

b) G R G + GTP ® G + R + G GTP

c) GTP + A ® cAMP + G GDP

Így a GTP hidrolízis a rendszer „kikapcsolási” jeleként szolgál. A ciklus újraindításához a GDP-t le kell választani G-ről, ami akkor következik be, amikor a hormon P-hez kötődik.

Számos tényező gátolja az A-t, és csökkenti a cAMP koncentrációját. A ciklázstimuláló agonisták példái a glukagon, ADH, LH, FSH, TSH és ACTH. A cikláz gátló faktorok közé tartoznak az opioidok, a szomatosztatin, az angiotenzin II és az acetilkolin. Az adrenalin vagy stimulálhatja (β-receptorokon keresztül), vagy gátolhatja (α-receptorokon keresztül) ezt az enzimet. Felmerül a kérdés, hogy az A kétirányú szabályozása hogyan valósul meg, kiderült, hogy a gátló rendszer egy háromdimenziós fehérjét foglal magában, amely rendkívül hasonló a fenti G-proteinhez. A Gi hatása a következőképpen írható le:

a) G + P + Gi GDF ® G R Gi + GDF

b) G R Gi + GTP ® G + P + Gi GTP

c) Gi GTP + A ® ¯cAMP + Gi GDP

Az enzimfehérjék foszforilációja után a fent leírt reakciók során (lásd 1. ábra) konformációjuk megváltozik. Ennek következtében aktív központjuk konformációja is megváltozik, ami aktiválódásukhoz vagy gátlásukhoz vezet. Kiderült, hogy a sejtben lévő másodlagos hírvivő cAMP hatására a rá specifikus enzimek működése aktiválódik vagy gátolt, ami egy bizonyos, erre a sejtre jellemző biológiai hatást vált ki. Ebben a tekintetben a cAMP másodlagos hírvivőjén keresztül ható enzimek nagy száma ellenére egy bizonyos, specifikus válasz lép fel a sejtben.