Genetikai polimorfizmus: mi ez? Polimorfizmus - mi ez? Genetikai polimorfizmus.
) két vagy több különböző örökletes forma, amelyek dinamikus egyensúlyban vannak több, sőt sok generáción keresztül. Leggyakrabban a G. p. oka vagy a szelekció különböző körülmények között (például különböző évszakokban) változó nyomása és vektorai (orientációja), vagy a heterozigóták megnövekedett relatív életképessége (lásd Heterozigóta). A polimorfizmus egyik típusát, a kiegyensúlyozott polimorfizmust a polimorf formák állandó optimális aránya jellemzi, amitől az eltérés a faj számára kedvezőtlen, és automatikusan szabályozott (megállapodik a formák optimális aránya). A gének többsége emberben és állatban kiegyensúlyozott G. p. állapotban van. A G. p.-nek több formája létezik, amelyek elemzése lehetővé teszi a szelekció hatásának meghatározását a természetes populációkban.
Megvilágított.: Timofeev-Resovsky N. V., Svirezhev Yu. M., A genetikai polimorfizmusról populációkban, "Genetika", 1967, 10. sz.
Nagy szovjet enciklopédia. - M.: Szovjet Enciklopédia. 1969-1978 .
Nézze meg, mi a "genetikai polimorfizmus" más szótárakban:
genetikai polimorfizmus- Hosszú távú létezés két vagy több genotípusú populációban, amelynek gyakorisága jelentősen meghaladja a megfelelő ismétlődő mutációk előfordulásának valószínűségét. [Arefjev V.A., Lisovenko L.A. Genetikai kifejezések angol orosz magyarázó szótára ... Műszaki fordítói kézikönyv
Genetikai polimorfizmus genetikai polimorfizmus. Hosszú távú létezés két vagy több genotípusból álló populációban, amelyek gyakorisága jelentősen meghaladja a megfelelő ismétlődő mutációk előfordulásának valószínűségét. (Forrás: "Angol orosz értelmes ... ...
genetikai polimorfizmus- genetinis polimorfizmus állapota T terület ekológia és körülhatárolt genetikai polimorfizmus: Különböző típusú genetikai formájú populációk, amelyeket nem szabad beállítani. atitikmenys: engl. genetikai... Ekologijos terminų aiskinamasis žodynas
genetikai polimorfizmus- genetinis polimorfizmas statusas T terület növénykultúra meghatározásais Ilgalaikis buvimas populiacijoje két ar több genotipų, melynek dažnikái labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimybę. atitikmenys: engl. genetikai polimorfizmus… Žemės ūkio növények selekciós és növényininkystės terminų žodynas
Genetikai polimorfizmus- hosszú távú létezés két vagy több genotípusú populációban, amelyek gyakorisága jelentősen meghaladja a megfelelő ismétlődő mutációk előfordulásának valószínűségét ... Pszichogenetikai szótár
Polimorfizmus a biológiában, olyan egyedek jelenléte egy fajon belül, amelyek megjelenése élesen különbözik, és nem rendelkeznek átmeneti formákkal. Ha két ilyen forma létezik, akkor a jelenséget dimorfizmusnak nevezzük (speciális eset a nemi dimorfizmus). P. megjelenési különbséget tartalmaz ... ...
I Polimorfizmus (a görög polýmorphos diverse szóból) a fizikában, ásványtanban, kémiában, bizonyos anyagoknak az a képessége, hogy különböző atomi kristályszerkezetű állapotokban létezzenek. Ezen állapotok mindegyike (termodinamikai fázisok), ... ... Nagy szovjet enciklopédia
Egyedülálló eseménypolimorfizmus Az egyedi esemény polimorfizmusa/UEP a genealógiában A DNS egy rendkívül ritka mutációnak megfelelő genetikai markert jelent. Úgy tartják, hogy egy ilyen mutációt minden hordozó a ... ... Wikipédiáról örökli
Nem folytonos variabilitás ugyanazon génlókusz homológ alléljánál, amelyen a populáció stabilitása alapul. Az élőlények különböző környezeti tényezőkkel szembeni érzékenysége differenciált, genotípusosan meghatározott, ... ... Ökológiai szótár
polimorfizmus polimorfizmus. Genetikailag különböző egyedek keresztező csoportjában (populációban) való megléte; A P. lehet nem genetikai (módosító) karakter, például a populáció sűrűségétől függően (lásd.
Azokat a polimorf géneket, amelyeket egy populációban több fajta képvisel, alléleknek szokás nevezni, ami meghatározza a fajon belüli tulajdonságok sokféleségét.
Genetikai polimorfizmus (gr. genetika- születéssel, származással kapcsolatos; görög polys- sok és morphe- megjelenés, forma, kép) - a homozigóták különféle allélgyakoriságai. Az azonos gén alléljai közötti különbségek általában a „genetikai” kód kisebb eltéréseiben rejlenek. A genetikai polimorfizmus nagy részét az egyik nukleotid másikkal való helyettesítése és a genom minden szerkezeti elemében előforduló ismétlődő DNS-fragmensek számának változása okozza: exonok, intronok, szabályozó régiók stb. A genetikai polimorfizmus mértéke emberben olyan, hogy két ember DNS-szekvenciája között milliónyi különbség van, hacsak nem egypetéjű ikrek. Ezek a különbségek négy fő kategóriába sorolhatók:
a) fenotípusosan nem expresszálódnak (például polimorf DNS-régiók, amelyeket egy személy molekuláris genetikai módszerekkel történő azonosítására használnak);
b) fenotípusos eltéréseket okoz (pl. hajszínben vagy magasságban), de nem hajlamos a betegségre;
c) szerepet játszik a betegség patogenezisében (pl. poligénes betegségekben);
d) jelentős szerepet játszik a betegség kialakulásában (pl. monogén betegségekben).
Bár az ismert polimorfizmusok többsége vagy egyetlen nukleotid szubsztitúcióban, vagy az ismétlődő DNS-fragmensek számának változásában fejeződik ki, a gének kódoló fragmentumait befolyásoló és termékeik aminosavszekvenciáját befolyásoló variációk viszonylag ritkák, és nem kapcsolódnak egymáshoz. az elemzett konkrét problémára, amelyre elsősorban a nitronok és az 5'-terminális nem kódoló szekvenciák polimorfizmusának lehetséges következményei a fontosak, ennek elemzése nagyban függ attól, hogy a fehérje kódolt belső funkciói mennyire változékonyak. A szteroid hormonok képződését és metabolizmusát alkotó enzimekre is igaz, amiről a továbbiakban még szó lesz.
Egy lókuszt polimorfnak mondunk, ha annak a lókusznak két vagy több allélja létezik egy populációban. Ha azonban az egyik allél nagyon magas gyakorisággal rendelkezik, mondjuk 0,99 vagy több, akkor nagy a valószínűsége annak, hogy egy populációból vett mintában nem lesz jelen más allél, kivéve, ha az a minta nagyon nagy. Így a lókuszt általában polimorfként határozzák meg, ha a leggyakoribb allél gyakorisága 0,99-nél kisebb. Az ilyen felosztás nagyon feltételes, és a polimorfizmus egyéb kritériumai is megtalálhatók a szakirodalomban.
Egy populációban a polimorfizmus mértékének mérésének egyik legegyszerűbb módja, ha kiszámítjuk a polimorf lókuszok átlagos arányát, és elosztjuk teljes számukat a mintában lévő lókuszok teljes számával. Természetesen egy ilyen intézkedés nagymértékben függ a vizsgált személyek számától. A populáción belüli genetikai variabilitás pontosabb mutatója az Átlagos VÁRHATÓ HETEROZIGOSZITÁS vagy a GÉN DIVERZITÁS. Ez az érték közvetlenül a génfrekvenciákból nyerhető, és sokkal kevésbé befolyásolják a mintavételi hibák hatásai. A géndiverzitást egy adott lókuszban a következőképpen határozzuk meg:
M h = 1 - SUM x i * i=1 ahol SZUM az összeg, x i az i allél gyakorisága és m az adott lókusz alléljainak száma.
Bármely lókusz esetén h annak a valószínűsége, hogy egy populációban véletlenszerűen kiválasztott két allél különbözni fog egymástól. Az összes vizsgált lókusz összes h átlaga, H, használható a populáción belüli genetikai variabilitás mértékének becslésére.
A h és H genetikai diverzitás fokát széles körben használták elektroforetikus és restrikciós enzimadatokhoz. Előfordulhat azonban, hogy nem mindig alkalmasak a DNS-szekvenciák vizsgálatából származó adatokra, mivel a DNS-szintű diverzitás mértéke rendkívül magas. Különösen, ha hosszú szekvenciákat vesszük figyelembe, valószínű, hogy mindegyik egy vagy több nukleotidban különbözik a többi szekvenciától. Ekkor mind a h, mind a H közel lesz 1-hez, ezért nem különböznek a lókuszok vagy populációk között, így nem informatívak.
DNS-sel végzett munka során a polimorfizmus elfogadhatóbb mértéke egy populációban a nukleotidszubsztitúciók átlagos száma pozíciónként két véletlenszerűen kiválasztott szekvencia között. Ezt az értékelést nukleotiddiverzitásnak nevezik (Nei M., Li W.-H., 1979), és p-vel jelöljük:
P = SUM (x * x * p) i,j i j ij ahol x i és x j az i-edik és j-edik típusú szekvenciák gyakorisága, p ij pedig az i-edik és a j-edik nukleotid különbségek aránya -edik típusú sorozatok.
Jelenleg számos munka foglalkozik a nukleotiddiverzitás vizsgálatával a DNS-szekvenciák szintjén. Egy ilyen munkát végeztek a D. melanogaster alkohol-dehidrogenázt (Adh) kódoló lókusz esetében (Nei M., 1987).
11, 2379 nukleotid hosszúságú szekvenciát vizsgáltunk. A deléciók és inszerciók figyelmen kívül hagyásával kilenc különböző allélt azonosítottak, amelyek közül az egyiket három, a másik nyolcat pedig egy szekvencia képviseli. Így az x 1 - x 8 frekvenciák egyenlőek 1/11, és x 9 = 3/11. Negyvenhárom pozíció polimorf volt. Először kiszámítottuk az egyes szekvenciapárok nukleotid-különbségeinek arányát, a táblázatban látható módon:
Például az 1-S és 2-S allélok 2,379-ből három pozícióban különböztek, így n 12 = 0,13%. A 3,20 képlettel kapott n értéke 0,007 lett.
Genetikai polimorfizmus és örökletes betegségek.
1902-ben Garrod azt javasolta, hogy az anyagcserezavarok, mint például az alkaptonuria, a szervezet kémiai egyéniségének szélsőséges kifejeződései. A genetikai sokféleség valódi kiterjedése először akkor vált nyilvánvalóvá, amikor a sejtkivonat elektroforézise (előzetes enzimtisztítás nélkül) kimutatta számos fehérje szerkezeti izoformájának létezését. Az izoformák jelenléte annak köszönhető, hogy ennek a fehérjének több génváltozata (allélja) található a populációban. Az allélok azonos elhelyezkedésűek a homológ kromoszómákban.
Minden szervezetben a legtöbb gént két allél képviseli, az egyik az apától, a másik az anyától származik. Ha mindkét allél azonos, akkor a szervezet homozigóta, ha különbözik - heterozigóta.
Az evolúció során egy-egy prekurzor allél mutációi következtében különböző allélek keletkeztek, leggyakrabban egy nukleotid helyettesítésével térnek el egymástól (missense mutációk). Az azonos gén különböző alléljai által kódolt fehérjék jellemzően azonos funkcionális tulajdonságokkal rendelkeznek, vagyis az aminosav szubsztitúció a természetes szelekció szempontjából semleges vagy majdnem semleges.
Bizonyos allélok jelenlétét gyakran a megfelelő fehérjék aminosavszekvenciájának elemzése alapján ítélik meg. Számos gén (például a globin béta-láncának génje) esetében lehetséges a normál allél izolálása - ez a leggyakoribb a populációban, amely sokkal gyakrabban fordul elő, mint mások. Néha az allélok között nincs olyan, amely normálisnak tekinthető. Rendkívül nagy polimorfizmus jellemző például az apoprotein (a) génre és a haptoglobin alfa lánc génjére. Egy gén akkor tekinthető polimorfnak, ha a leggyakoribb allélja az emberek kevesebb mint 99%-ában fordul elő. Ez a meghatározás csak a különböző allélok elterjedtségét tükrözi, funkcionális különbségeiket nem.
A polimorfizmus fogalma a DNS-szekvenciák rendkívüli változékonyságának felfedezésével bővült. A különböző emberek genomjában 100-200 bázispárból 1 különbözik; ez összhangban van a 250-500 bázispárhoz tartozó 1 heterozigótasággal. A modern módszerek lehetővé teszik az egyes nukleotidok szubsztitúcióinak azonosítását a kódoló régiókban, amelyek non-szensz jellegűek vagy az aminosavszekvencia változását okozhatják. A DNS-polimorfizmus még kifejezettebb a genom nem kódoló régióiban, amelyeknek a génexpresszióra gyakorolt hatása kicsi vagy egyáltalán nincs.
A DNS-polimorfizmus az egyes nukleotidok cseréjén kívül inszerciókon, deléciókon és a tandem ismétlődések számának változásán alapul. Vannak (hosszú) tandem ismétlődések, amelyek száma változó (miniszatellita DNS) és rövid (tetra-, tri-, di- vagy mononukleotid) tandem ismétlődések (mikroszatellita DNS).
A DNS-polimorfizmus mértéke olyan, hogy milliónyi különbség van két ember DNS-szekvenciája között, hacsak nem egypetéjű ikrek. Ezek a különbségek négy nagy kategóriába sorolhatók:
Fenotípusosan nem expresszálódik (például egy személy molekuláris genetikai módszerekkel történő azonosítására használt polimorf DNS-szakaszok);
Fenotípusos eltéréseket okoz (például hajszínben vagy magasságban), de nem hajlamosít a betegségre;
Bizonyos szerepet játszik a betegség patogenezisében (például poligénes betegségekben);
Jelentős szerepet játszik a betegség kialakulásában (pl
A polimorfizmusok nem közvetlen és kötelező okai a betegség kialakulásának, de különböző külső tényezők hatására kisebb-nagyobb kockázatot okozhatnak a betegség kialakulásában.
Ezért polimorfizmusok jelenlétében a polimorfizmus heterozigóta vagy homozigóta hordozása esetén a betegség kialakulásának fokozott kockázatáról tájékoztatnak. A betegség kialakulásának kockázatát az esélyhányados VAGY (odds ratio) méri.
Európában a következő gének mutációinak klinikai genetikai vizsgálatát végzik: FV (Leiden), F2 (protrombin), PAI-1, MTHFR.
Mutation Leiden 1691 G->A véralvadási faktor V (F5)
Élettan és genetika. Az V. véralvadási faktor vagy V. alvadási faktor egy fehérje kofaktor a trombin protrombinból történő képződésében. A G1691A Leiden polimorfizmus (az Arg (R) -> Gln (Q) aminosav szubsztitúció az 506. pozícióban, más néven „Leiden mutáció” vagy „Leiden”) a vénás trombózis kialakulásának kockázatát jelzi. A véralvadás V. faktorát kódoló gén ezen pont (egy nukleotid) mutációja az V. faktor aktív formájának rezisztenciáját biztosítja egy speciális szabályozó enzim, a C-protein lebontó hatásával szemben, ami hiperkoagulálhatósághoz vezet. Ennek megfelelően nő a vérrögképződés kockázata. A mutáció prevalenciája az európai típusú populációkban 2-6%.
Mélyvénás trombózis veszélye(DVT): 7-szer magasabb az F5 Arg506Gln gén Leiden-mutációjának heterozigóta hordozóiban és 80-szor magasabb homozigótákban. A DVT kialakulását befolyásoló további tényezők 3 csoportba sorolhatók.
Nak nek első A tényezők egy csoportja magában foglalja a hormonális állapot változását:
Az orális fogamzásgátlók alkalmazása ezenkívül heterozigótákban 30-szoros, homozigóta hordozás esetén 100-szorosára növeli a DVT kialakulásának kockázatát.
Terhesség - 16-szor nagyobb a DVT kockázata.
Hormonpótló terápia - 2-4-szeresére növeli a kockázatokat.
Co. második a tényezők egy csoportja közé tartozik az érrendszeri károsodás:
A központi vénás katéterezés 2-3-szorosára növeli a DVT kockázatát
Sebészeti beavatkozások - 13 alkalommal.
Nak nek harmadik tényezők csoportjába tartozik a mozdulatlanság: ágynyugalom és hosszú légi repülés. Itt csak a kockázat növekedése figyelhető meg, de a statisztikáknak teljesebbnek kell lenniük:
A fertőző és onkológiai betegségek szintén növelik a MVT kialakulásának kockázatát. Az ischaemiás stroke kockázata a 18-49 éves Leiden-mutációban szenvedő nőknél 2,6-szorosára, orális fogamzásgátlók szedése esetén pedig 11,2-szeresére nő.
klinikai adatok. A Leiden mutáció jelenléte növeli számos terhességi szövődmény kialakulásának valószínűségét:
vetélés a korai szakaszban (a kockázat 3-szorosára nő),
A magzati fejlődés késése
késői toxikózis (gesztózis),
Fetoplacentális elégtelenség.
A fokozott trombusképződési hajlam artériás thromboemboliához, szívinfarktushoz és stroke-hoz vezethet. A Leiden mutáció jelenléte legalább 3-6-szorosára növeli a primer és visszatérő vénás trombózis kockázatát.
A következő példák a mutáció különböző típusú trombózisokkal és egyéb szív- és érrendszeri betegségekkel való összefüggését mutatják be.
Több mint 300, vénás thromboemboliában (VTE) szenvedő beteg bevonásával 8 éven át több centrumban végeztek vizsgálatot, melynek során a Leiden-mutáció jelenlétében 3,7-szeresére nőtt a VTE kockázata. Egy másik vizsgálatban vénás thromboemboliában szenvedő betegeket vizsgáltak 68 hónapon keresztül. Ez idő alatt a betegek 14%-a szenvedett visszatérő VTE-t. Az V. faktor Leiden mutációja négyszeresére növeli a kiújuló VTE kockázatát. Hosszabb véralvadásgátló kezelés javasolt a Leiden-mutációval rendelkező VTE-ben szenvedő betegeknél, mint a normál V-es faktorú betegeknél.
Megjegyzendő, hogy a vénás trombózis kialakulásának kockázata jelentősen (8-szorosára) nő, ha a beteg az V. faktor Leiden mutáción kívül a metiltetrahidrofolát-reduktáz gén C677T polimorfizmusának T mutációjával is rendelkezik.
Az egyik a legveszélyesebb szövődmények A hormonális fogamzásgátlók a trombózis és a thromboembolia. Sok ilyen szövődményben szenvedő nő a Leiden-mutáció (G/A genotípus) heterozigóta hordozója. A hormonális fogamzásgátlók szedésének hátterében a trombózis kockázata 6-9-szeresére nő. Azoknál a nőknél, akik hormonális fogamzásgátlót használnak, és homozigóta Leiden mutációval (A/A genotípus) rendelkeznek, több mint 30-szor nagyobb valószínűséggel alakul ki agyi sinus trombózis (TCS), mint azoknál, akiknél ez a mutáció nem fordul elő.
Összefoglalták a Women's Health Initiative Estrogen Plus Progestin vizsgálat végleges adatait a hormonpótló terápia (HRT) során fellépő vénás trombózis előfordulásáról. A tanulmányban 16 608, 50 és 79 év közötti posztmenopauzás nő vett részt, akiket 1993 és 1998 között követtek nyomon. 5 éven belül. A Leiden-mutáció jelenléte csaknem hétszeresére növelte a trombózis kockázatát az ösztrogén-progesztogén hormonpótló terápia során, mint a mutáció nélküli nőkhöz képest. Egyéb genetikai mutációk (protrombin 20210A, metiléntetrahidrofolát-reduktáz C677T, XIII Val34Leu faktor, PAI-1 4G/5G, V HR2 faktor) jelenléte nem befolyásolta a HRT és a vénás trombózis kockázata közötti kapcsolatot. Több mint tíz független tanulmány elemzése kimutatta, hogy az 55 éves koruk előtt miokardiális infarktuson átesett betegek körében a Leiden-mutáció prevalenciája jelentősen magasabb volt. A szívinfarktus kialakulásának átlagos kockázata 1,5-szeresére nő. Ezenkívül a Leiden-mutáció 2,8-szoros növekedéséhez vezet azon betegek számában, akiknél nincs súlyos koszorúér-szűkület, és akiknél szívinfarktus alakul ki.
A protrombin 20210 G->A polimorfizmusa
Élettan és genetika. A protrombin (II-es vagy F2-es véralvadási faktor) a véralvadási rendszer egyik fő összetevője. A protrombin enzimatikus hasítása során trombin képződik. Ez a reakció a vérrögképződés első lépése. A protrombin G20210A gén mutációját a guanin (G) nukleotid adenin nukleotiddal (A) való helyettesítése jellemzi a 20210-es pozícióban. A mutáns gén fokozott expressziója miatt a protrombin szintje másfél-kettő lehet. szor magasabb a normálnál. A mutáció autoszomális domináns módon öröklődik. Ez azt jelenti, hogy a thrombophilia még a megváltozott gén (G/A) heterozigóta hordozójában is előfordul.
Thromboemboliás betegségek(TE) a véralvadási rendszer rendellenességei okozzák. Ezek a rendellenességek szív- és érrendszeri betegségekhez is vezetnek. A G/A genotípus a trombózis és a szívinfarktus kockázatának mutatója. Amikor trombózis lép fel, a 20210A mutáció gyakran a Leiden mutációval kombinálva fordul elő. A protrombin gén 20210-es genotípusú G/A pozíciója a Leiden-mutációval kapcsolatos ugyanazon szövődmények kockázati tényezője.
A gén heterozigóta hordozói az európai faj képviselőinek 2-3%-a.
A DVT kialakulásának kockázata az F2 gén mutáns alléljének (A) hordozóiban 2,8-szorosára nő. A protrombin mutáció és a Leiden mutáció kombinációja tovább növeli a kockázatokat.
A szülész-nőgyógyászoknak szóló ajánlások (UK, 2000) szerint az FV és a protrombin 20210 klinikai genetikai elemzése megfelelő a homozigóták és a heterozigóták eltérő kockázata miatt.
Különbséget tesz nagyon magas, magas és közepes között kockázati fok vénás trombózis terhes nőknél:
- Magas a kockázat mértéke azoknál a nőknél, akiknek egyéni vagy családi anamnézisében trombózis szerepel, és homozigóták a Leiden-mutációra, a protrombin G20210A mutációra vagy e mutációk kombinációjára. Az ilyen betegek véralvadásgátló terápiát kapnak alacsony molekulatömegű heparinokkal a második trimeszter elejétől a második trimeszter közepéig.
- Közepes a kockázat mértéke azoknál a nőknél, akiknek a családjában előfordult trombózis és heterozigóta Leiden mutáció vagy G20210A mutáció. Ebben az esetben antikoaguláns terápia nem javallt.
Az elemzés indikációi. Szívinfarktus, emelkedett vér protrombinszint, tromboembóliás megbetegedés anamnézisében, a beteg előrehaladott életkora, vetélés, magzati placenta elégtelenség, méhen belüli magzati halálozás, toxikózis, magzati növekedési retardáció, placenta leválás, nagyobb hasi műtétre készülő betegek (uterin fibroidos szakasz petefészekciszták stb.), dohányzás.
Klinikai adatok. Egy 500 szívinfarktusban szenvedő beteg és 500 egészséges donor bevonásával végzett vizsgálat több mint ötszörösére növelte a szívizominfarktus kockázatát az 51 évnél fiatalabb, 20210A genotípusú betegeknél. Az első szívinfarktuson átesett betegek csoportjának genetikai elemzése (18-44 éves kor között) azt mutatta, hogy a 20210A változat négyszer gyakrabban fordul elő, mint az egészséges csoportban, ami a szívinfarktus kockázatának 4-szeres növekedésének felel meg. A szívinfarktus valószínűsége különösen magas volt a szív- és érrendszeri betegségek egyéb kockázati tényezőinek jelenlétében. Például a 20210A genotípus jelenlétében történő dohányzás több mint 40-szeresére növeli a szívinfarktus kockázatát. A 20210A mutáció a korai szívinfarktus jelentős kockázati tényezője.
A vénás trombózis családjában előforduló betegek és egészséges donorokból álló kontrollcsoport vizsgálata során azt találták, hogy a 20210A mutáció háromszorosára növeli a vénás trombózis kockázatát. A trombózis kockázata minden életkorban és mindkét nemben nő. Ez a tanulmány azt is megerősítette, hogy közvetlen kapcsolat van a 20210A mutáció jelenléte és a vér emelkedett protrombinszintje között.
Terápiás kórházakban, ahol a szív- és érrendszeri megbetegedésben szenvedők dominálnak, az esetek 15-30%-ában tüdőembólia formájában jelentkezik a TE. Sok esetben a TE-k a halál közvetlen okai, különösen a posztoperatív és rákos betegeknél. Megállapítást nyert, hogy a daganatos betegek körében TE jelenlétében a mortalitás többszörösére nő, míg a TE-k száma meghaladja az átlagos értékeket. A daganatos betegek TE növekedésének okait talán a folyamatban lévő terápiában kell keresni, ami nincs összhangban a beteg genetikai hajlamával. Ez nem csak a rákos betegekre vonatkozik. A poszt-mortem jelentések szerint az általános kórházakban elhunyt betegek 60%-ánál thromboemboliás betegség jelei mutatkoznak.
A páciens genotípusos jellemzőinek ismerete nemcsak az életveszélyes állapotok kialakulásának kockázatának felmérését teszi lehetővé, hanem a megelőzésük és kezelésük módszereinek helyes meghatározását, valamint bizonyos gyógyszerek alkalmazásának lehetőségét is.
A metiléntetrahidrofolát-reduktáz A222V (677 C->T) hőre labilis változata
Élettan és genetika. A metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) kulcsszerepet játszik a folsav metabolizmusában. Az enzim katalizálja az 5,10-metilén-tetrahidrofolát 5-metil-tetrahidrofoláttá történő redukcióját. Ez utóbbi a folsav aktív formája, amely szükséges a metionin homociszteinből, majd az S-adenozil-metionin képződéséhez, amely kulcsszerepet játszik a DNS-metiláció folyamatában. Az MTHFR hiánya nemcsak teratogén (magzatkárosító), hanem mutagén (DNS károsító) hatásokat is elősegít. Ebben az esetben számos sejtgén inaktiválódik, beleértve az onkogéneket is. Ez az egyik oka annak, hogy az onkológusok érdeklődnek az MTHFR genetikai változatai iránt. A homocisztein aminosav a metionin szintézisének köztiterméke. Az MTHFR enzim megsértése a homocisztein túlzott felhalmozódásához vezet a vérplazmában - hyperhomocysteinemia.
Az MTHFR gén az 1p36.3 kromoszómán található. Ennek a génnek körülbelül két tucat mutációjáról ismert, hogy megzavarja az enzim működését. A legtöbbet vizsgált mutáció egy olyan variáns, amelyben a 677. pozícióban lévő citozin (C) nukleotidot timidinnel (T) helyettesítjük, ami egy alanin aminosav-oldallánc helyettesítését eredményezi valinmaradékkal (222. pozíció) a folátkötő helyen. . Az ilyen MTHR polimorfizmust C677T mutációnak nevezik. Az erre a mutációra homozigóta egyedeknél (T/T genotípus) az MTHFR termolabilitása és az enzimaktivitás az átlagos érték 35%-ára való csökkenése figyelhető meg. Összességében a világ populációjában az MTHFR gén 677T mutációja meglehetősen elterjedt az európai (kaukázusi) faj képviselői körében. Két fő mutáció (C677T és A1298C) gyakoriságát tanulmányozták az amerikai populációban. A homozigóta T/T jelenléte az európaiak 10-16%-ánál, a spanyol származásúak 10%-ánál volt kimutatható, e gén heterozigóta hordozói pedig a vizsgált személyek 56, illetve 52%-ánál, i.e. a 677T variáns (C/T vagy T/T genotípus) jelenléte az esetek 62-72%-ában volt megfigyelhető. Hasonló eredményeket kaptak az európai népességminták esetében is. A C677T polimorfizmus a multifaktoriális betegségek legalább négy csoportjához kapcsolódik: szív- és érrendszeri betegségek, magzati rendellenességek, vastag- és végbél adenoma, valamint emlő- és petefészekrák.
Az elemzés indikációi. Emelkedett vér homociszteinszint (hiperhomociszteinemia), szív- és érrendszeri betegségek (különösen szívkoszorúér-betegség (CHD) és szívinfarktus), érelmeszesedés, atherothrombosis. antifoszfolipid szindróma. Rák kemoterápia terhesség előtt vagy alatt. Családi hajlam a veleszületett fejlődési rendellenességhez vezető terhességi szövődményekre: a magzat idegrendszeri rendellenességei, anencephalia, az arc vázának deformitásai (szájpadhasadék, ajakhasadék), a magzat prenatális elhalása. Bélpolipózis, colorectalis adenoma alkoholfogyasztással, végbélrák. Családi hajlam a rákra, mutációk jelenléte a BRCA génekben. Nyaki diszplázia, különösen papillomavírus fertőzésekkel kombinálva.
Klinikai adatok. Ennek a génnek a hibái gyakran különféle betegségekhez vezetnek, amelyek klinikai tünetek széles skálájával járnak: szellemi és fizikai retardáció, születés előtti halál vagy magzati rendellenesség, szív- és érrendszeri és neurodegeneratív betegségek, cukorbetegség, rák és mások. A C/T heterozigóták hordozói folsavhiányt tapasztalnak a terhesség alatt, ami a magzat idegcső-hibáihoz vezethet. A dohányzás fokozza a mutáció hatását. A két T/T allél hordozóinál (homozigóta állapot) különösen nagy a kockázata a mellékhatások kialakulásának, ha a rák kemoterápiájában használt gyógyszereket szedik.
A hyperhomocysteinemia (HH) az ateroszklerózis és az atherothrombosis független kockázati tényezője (függetlenül a hiperlipidémiától, magas vérnyomástól, diabetes mellitustól stb.). Megállapítást nyert, hogy a koszorúér-atherosclerosis kialakulásának kockázatának 10%-a a vérplazma homociszteinszintjének emelkedése miatt következik be. A HH-ban szenvedő betegek egy csoportján és egy egészséges donorcsoporton végzett vizsgálatban a 677T homozigóta formát a HH-ban szenvedő betegek 73%-ánál, az egészséges donorok csak 10%-ánál találták meg. A homozigóta 677T forma jelenléte a HH kockázatának közel 10-szeres növekedéséhez vezet. A HH-ban szenvedő betegeknél alacsonyabb volt a folsav és a B12-vitamin szintje, több kávét fogyasztottak és gyakrabban dohányoztak, mint az egészséges donorok. Normál esetben a homocisztein szintje 5-15 µmol/l, mérsékelten emelkedett szintje 15-30 µmol/l. Súlyos HH esetén a homociszteinszint 40-szeres növekedése lehetséges. A kutatók a HH súlyos formáinak okait más mutációknak és tényezőknek tulajdonítják - a Cb S gén homozigóta mutációját, az I278T és a G307S a leggyakoribb, bár megnyilvánulásuk gyakorisága nagyon eltérő az egyes országokban, sokkal ritkábban az okok. A súlyos HH-k közül az MTHFR T/T genotípus, a metionin-szintetáz-hiány és a metionin-szintetáz-aktivitás károsodása a B12-vitamin-anyagcsere genetikai rendellenességei miatt. A HH korrekciója a homocisztein metabolizmusához szükséges kofaktorok (folsav, B12-, B1- és B6-vitaminok (a vitaminos HH-terápia sajátosságai)) bevitelével végezhető. T/T MTHFR genotípus hordozóiban, optimális folát bevitel esetén a homocisztein szintje mérsékelten emelkedett (akár 50%). Bár napi 2,5 mg folsav, 25 mg B6-vitamin és 250 mg B12-vitamin kombinációja csökkenti az érelmeszesedés progresszióját súlyos HH esetén. carotis plakk alapján mérve), még meg kell erősíteni, hogy a homociszteinszint-csökkentő terápia megakadályozza-e a jelentős vaszkuláris szövődmények kialakulását mérsékelt HH-ban szenvedő egyénekben.
A HH problémájának fontosságát bizonyítja, hogy az Egyesült Államok Egészségügyi Minisztériuma 1992-ben napi 400 mikrogramm folsavat javasolt azoknak a nőknek, akik teherbe eshetnek. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala előírja a folsav dúsítását a gabonafélékben olyan szinten, amely további 100 mikrogrammot biztosít naponta. A homociszteinszint csökkentésének maximalizálásához szükséges napi folsavadag azonban 400 mcg, ezért indokolt lehet nagyobb adag folsavpótlás.
A veleszületett idegcső-rendellenességek patogenezise elsősorban genetikai és táplálkozási tényezőket foglal magában. Egy 40, veleszületett idegcső defektusban szenvedő dél-olasz gyermek és egészséges donorok bevonásával végzett vizsgálat során kimutatták, hogy a 677C genotípus homozigóta állapotban (C/C) kétszeresére növeli a defektusok kialakulásának kockázatát. a homozigóta T/T mutáns a kockázat közel tízszeres csökkenésének felel meg. Az ír populáció egy mintáján végzett vizsgálat során (395 beteg és 848 egészséges kontroll) azt találták, hogy a T-variáns előfordulása megnövekedett a veleszületett neurális csőhibában szenvedő betegeknél. Nehéz megmondani, hogy ezek az egymásnak ellentmondó kutatási eredmények a népességváltozás miatt következnek-e be, vagy más kockázati tényezőket nem vesznek figyelembe. Ezért még nem lehet megállapítani, hogy a T-változat protektív-e, vagy éppen ellenkezőleg, kórokozó-e ennek a betegségnek. A 677T genotípus gyakoriságának növekedését nemcsak késői toxikózisban (preeclampsia), hanem más terhességi szövődményekben is (placenta leválás, magzati növekedési retardáció, prenatális magzati halálozás) figyelték meg. A 677T mutáció más kockázati tényezőkkel való kombinációja növeli a korai vetélés valószínűségét. A 677T mutáció és a szív- és érrendszeri betegségek közötti kapcsolat vizsgálata során azt találták, hogy a homozigóta 677T mutáció sokkal gyakrabban fordul elő szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, mint egészséges donoroknál. Fiatal artériás ischaemiás betegeknél a homozigóta T/T 1,2-szer gyakrabban fordul elő.
A koszorúér-betegségben szenvedő betegek 40 független vizsgálatának statisztikai elemzése (metaanalízis), amely 11162 beteg és 12758 egészséges donor adatait összegezte, a koszorúér-betegség kialakulásának kockázatának 1,16-szoros növekedését mutatta homozigóta T/ jelenlétében. T. Az alacsony kockázati fok az elemzett populációs minták heterogenitásával függ össze. A homogén populációs minták vizsgálatakor (egyedi vizsgálatok, nem metaanalízis) a kockázatbecslések sokkal magasabbak. Így a T/T homozigóták gyakoriságának különbsége a betegek és az egészséges donorok között a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatának 3-szoros növekedésének felelt meg korai életkorban. A 677T mutáció jelenléte az MTHFR génben antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeknél korrelál a trombózis visszatérő lefolyásával.
Határozott, bár összetett összefüggést találtak az MTHFR-változatok és a rákmegelőző és rákos állapotok kialakulása között a vastag- és végbél régióban. A vastagbél polipózisában szenvedő betegek jelentős csoportját tanulmányozták. Meghatároztuk az eritrociták folátszintjét, a C/T MTHFR genotípus értékelésével együtt. A korábbi eredmények összefüggést mutattak ki az alacsony folsavszint és az adenomatózis kialakulásának kockázata között. A többváltozós elemzés kimutatta, hogy a dohányzás, a folsav állapot és az MTHFR genotípus jelentős összetevői az adenomatosis magas kockázatának. Ez a kockázat nagyon magasnak bizonyult az alacsony folsavszinttel és a 677T allél homo- vagy heterozigóta formában történő hordozóiban. Ezek az adatok az étrendi és a genetikai tényezők erős kölcsönhatását mutatták a rákmegelőző állapotok kialakulásában.
Hasonló feltételezéseket terjesztettek elő tudósok, akik vastagbélrákos betegek nagy csoportját vizsgálták, és szignifikáns kapcsolatot mutattak ki a rák kialakulásának kockázata, a betegek életkora, az életkorral összefüggő folsavhiány és a T/T MTHFR genotípus között. Egy 379 kolorektális adenomában szenvedő beteg és 726 egészséges donor bevonásával végzett vizsgálat kimutatta, hogy a T/T genotípusú férfihordozóknál, akik sok alkoholt fogyasztottak, 3,5-szer nagyobb az adenoma kialakulásának kockázata. Egyes kutatók azonban úgy vélik, hogy az alkoholfogyasztás mint az egyik kockázati tényező nélkül a 677T mutáció védőfaktor.
Így egy proximális vastagbélrákos betegeken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a T/T homozigóta jelenléte a betegben 2,8-szoros csökkenéshez vezet a vastagbélrák kialakulásának kockázatában. Ezeket a megállapításokat más populációk esetében is ellenőrizni kell. Valószínűleg az inaktív mutáns MTHFR jelentősége súlyosbítónak tekinthető a többi felsorolt kockázati tényező hátterében, mivel ez a génhiba csökkentheti a genom stabilitását a DNS hipometiláció miatt. A C677T polimorfizmus befolyásolja a rák kemoterápia hatékonyságát. A fluorouracilt széles körben alkalmazzák vastag- és végbélrák kemoterápiájában. A 677T genotípusú betegben a colorectalis adenocarcinoma kemoterápiájára adott válasz pozitív dinamikájának valószínűsége csaknem háromszorosára nőtt. Az eredmények arra utalnak, hogy a C677T polimorfizmus genotipizálása hatékonyabb kemoterápiás kurzusok kidolgozását teszi lehetővé. Azonban egy kis mintákon (legfeljebb 50) emlőrákos betegeken végzett vizsgálat kimutatta, hogy T/T homozigóta jelenlétében a metotrexát (olyan antimetabolit, amelynek hatása az MTHFR enzimaktivitás gátlásával jár) alkalmazásakor fennáll a mellékhatások kockázata. tízszeresére nő.
Kevés tanulmány létezik az MTHFR genotípusról nőgyógyászati daganatokban. Az MTHFR gén C677T polimorfizmusát mell- és petefészekrákban szenvedő zsidó nők nagy csoportjában vizsgálták, beleértve a BRCA gének mutációihoz kapcsolódó örökletes formákat is. Ilyen kedvezőtlen genetikai háttér mellett a T/T genotípus jelenléte a betegekben a betegség súlyosbító tényezőjének bizonyult. A T/T genotípus gyakorisága kétszerese volt (33% versus 17%, P=0,0026) a kétoldali emlőrákos és petefészekrákos nők körében a fő betegcsoporthoz képest. A heterozigóta C/T genotípusú nőknél kettős onkológiai kockázat volt, a homozigóta T/T genotípusú betegeknél a kockázat háromszorosa volt a kontrollcsoporthoz képest. Ugyanakkor a csökkent étrendi folátbevitel akár ötszörösére növelte a genetikai kockázatot a kontrollokéhoz képest. A szerzők megerősítették azt a tényt is, hogy a betegek HPV-fertőzése (papillomavírus) a méhnyak diszplázia kialakulásának legfontosabb kockázati tényezője. Ugyanakkor hangsúlyozzák a HPV-fertőzés és az MTHFR T/T variánsával való kombinációjának különleges jelentőségét.
A VII (F7) alvadási faktor Arg353Gln (10976 G->A) polimorfizmusa
Élettan és genetika. Aktív állapotban a VII-es faktor kölcsönhatásba lép a III-as faktorral, ami a véralvadási rendszer IX-es és X-es faktorainak aktiválásához vezet, azaz a VII-es alvadási faktor részt vesz a vérrög képződésében. A 353Gln (10976A) variáns a VII-es faktor gén termelékenységének (kifejeződésének) csökkenéséhez vezet, és védőfaktor a trombózis és a szívinfarktus kialakulásában. Ennek a változatnak a prevalenciája az európai populációkban 10-20%.
Az elemzés indikációi. A szívinfarktus kockázata és a szívinfarktus halálos kimenetele, a VII-es alvadási faktor szintje a vérben, a thromboemboliás betegségek anamnézisében.
klinikai adatok. A VII-es véralvadási faktor magas szintje a vérben a szívinfarktus okozta halálozás fokozott kockázatával jár. A mutáció klinikai jelentőségére vonatkozó ezeket az adatokat más európai populációkban végzett vizsgálatok is megerősítik. Különösen az 10976A variáns jelenléte a szívinfarktus halálos kimenetelének csökkent kockázatának felelt meg.
Egy koszorúér-szűkületben és szívinfarktusban szenvedő betegek vizsgálata során azt találták, hogy az 10976A mutáció jelenléte a VII-es faktor szintjének 30%-os csökkenéséhez vezet a vérben, és kétszeresére csökkenti a szívizom kockázatát. infarktus, még észrevehető koszorúér érelmeszesedés esetén is.
A szívinfarktuson nem átesett betegek csoportjában a hetero- és homozigóta 10976A genotípusok, illetve G/A illetve G/G gyakorisága emelkedett.
Polimorfizmus -455 G->A fibrinogén
Élettan és genetika. Amikor az erek megsérülnek, a fibrinogén fibrinné, a vérrögök (thrombusok) fő összetevőjévé alakul át. A -455A fibrinogén béta (FGB) mutációt a gén fokozott termelődése (expressziója) kíséri, ami a fibrinogén szintjének növekedéséhez vezet a vérben és növeli a vérrögök kialakulásának valószínűségét. Ennek a változatnak a prevalenciája az európai populációkban 5-10%.
Az elemzés indikációi. Emelkedett plazma fibrinogénszint, magas vérnyomás, thromboemboliás betegség anamnézisében, stroke.
Klinikai adatok. A fokozott trombózishajlam trombózishoz és szív- és érrendszeri betegségekhez vezethet. A vér fibrinogén szintjét számos tényező határozza meg, beleértve a gyógyszeres kezelést, a dohányzást, az alkoholfogyasztást és a testsúlyt. A G és az A genotípus azonban a vér fibrinogénszintjének észrevehető különbségének is megfelel (különböző vizsgálatok szerint 10-30%).
Egy egészséges donorcsoporton végzett vizsgálat során azt találták, hogy a -455A mutáció a vér fibrinogéntartalmának növekedéséhez vezet. A nagyszabású EUROSTROKE vizsgálat során azt találták, hogy a stroke (ischaemiás vagy vérzéses) kockázata 2-3-szorosára nő a vér fibrinogéntartalmának növekedésével. A kockázatot tovább növeli az emelkedett szisztolés nyomás (>160 Hgmm). Ezeket az adatokat nem európai populációkon végzett vizsgálatok támasztják alá.
Megnövekedett vérnyomás esetén a -455A genotípus jelenléte növeli az ischaemiás stroke kockázatát.
A -455A genotípusú stroke-os betegeket multifokális elváltozások jellemzik: három vagy több agyi erek lacunáris infarktusa is lehet, átlagosan 2,6-szorosára nő a stroke kockázata.
A mutációban szenvedő betegek vérnyomásának emelkedésével a multifokális stroke kockázata több mint 4-szeresére nő (Finnország).
Polimorfizmus - IIeMet (66 a-g) A metionin szintetáz reduktáz mutációja
Élettan és genetika. Az MTRR gén a metionin szintáz reduktáz (MCP) enzimet kódolja, amely egy metilcsoport átvitelével kapcsolatos számos biokémiai reakcióban vesz részt. Az MCP egyik funkciója a homocisztein fordított átalakítása metioninná. A B12-vitamin (kobalamin) kofaktorként vesz részt ebben a reakcióban.
Az I22M A->G polimorfizmus az MCP enzimmolekula aminosavszubsztitúciójával van összefüggésben. A pótlás hatására az enzim funkcionális aktivitása lecsökken, ami a magzati fejlődési rendellenességek – idegcső defektusok – fokozott kockázatához vezet. A polimorfizmus hatását súlyosbítja a B12-vitamin hiánya. Ha az MTRR gén I22M A->G polimorfizmusát kombináljuk az MTHFR gén 677C-> T polimorfizmusával, a kockázat megnő.
Az MTRR gén I22M A->G polimorfizmusa szintén súlyosbítja az MTHFR gén 677C->T polimorfizmusa által okozott hyperhomocysteinemiát. Az A66G (Ile22Met) polimorfizmus az MTRR génben mind a heterozigóta (AG), mind a homozigóta (GG) variánsokban csak az MTHFR 677TT genotípussal kombinálva növeli jelentősen a homocisztein koncentrációját.
Az MTRR 66 A-G polimorfizmus 2,57-szeresére növeli a Down-szindrómás gyermek születésének kockázatát. Az MTHFR és MTRR gének polimorfizmusainak kombinációja ezt a kockázatot 4,08%-ra növeli.
Polimorfizmus – 675 5G/4G plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) 1. mutáció
Élettan és genetika. Ez a fehérje (más néven SERPINE1 és PAI-1) a trombolitikus plazminogén-plazmin rendszer egyik fő összetevője. A PAI-1 gátolja a szöveti és urokináz plazminogén aktivátorokat. Ennek megfelelően a PAI-1 fontos szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségekre való hajlam előre meghatározásában. A 4G polimorfizmus homozigóta változata -675 4G/5G kockázati tényező a trombózis és a szívinfarktus kialakulásában. E változat homozigóta formájának előfordulása a kaukázusi populációkban 5-8%. A PAI-1 gén az összes ismert humán géntől abban különbözik, hogy maximálisan reagál a stresszes hatásokra. A 4G mutáns allél összefüggését a DVT fokozott kockázatával számos tanulmány elemezte, de eredményeik ellentmondásosak.
Orosz kutatók (Szentpétervár) szerint a 4G allél jelenlétében hatszorosára nőtt az agyi trombózis kialakulásának kockázata azoknál a személyeknél, akiknek a családjában előfordult szív- és érrendszeri betegség. Kimutatták a 4G polimorfizmus hordozásának és a visszatérő vetélésnek az összefüggését.
Klinikai szempontok. A 4G variáns a gén fokozott expresszióját és ezáltal a PAI-1 szintjének emelkedését eredményezi a vérben. Következésképpen a trombolitikus rendszer gátolt, és nő a trombózis kockázata.
Nagy populációs mintákon (357 beteg és 281 egészséges donor) végzett vizsgálat során kiderült, hogy a 4G/4G variáns átlagosan 1,7-szeresére növeli a trombózis kialakulásának kockázatát. A megnövekedett kockázat sokkal magasabb volt a portális vénás trombózisban és a splanchnicus thrombosisban szenvedő betegek alcsoportjaiban. Nem találtunk azonban statisztikailag szignifikáns összefüggést a mélyvénás trombózisban, agyi vagy retina trombózisban szenvedő betegek alcsoportjaiban. A 4G változat a szívinfarktus fokozott kockázatával járt. A PAI-1-ben a 4G variáns és az ITGB3 génben az L33P jelenlétében a szívinfarktus kialakulásának átlagos statisztikai kockázata 4,5-szeresére, férfiaknál 6-szorosára nőtt e két variáns jelenlétében.
Egy 1179 egészséges donoron és közeli rokonaikon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a 4G variáns a családban előfordult koszorúér- és/vagy szívbetegséggel. Ebben a nagy populációs vizsgálatban az átlagos megnövekedett kockázat homozigóták jelenlétében 1,6-szoros volt. A 4G/5G polimorfizmus változatai különösen markánsan korrelálnak a PAI-1 átlagos vérszintjével elhízás esetén. Felmerült, hogy a 4G variáns hatása inkább a központi, mint a perifériás elhízással függ össze. Mivel a központi elhízásban szenvedő betegek különösen ki vannak téve a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának, a polimorfizmus hatása a vér PAI-1 szintjére további kockázatnövekedéshez vezethet.
Az elemzés indikációi polimorfizmus. Portális véna trombózis, zsigeri trombózis, szívinfarktus, szívinfarktus a családban, koszorúér/szívbetegség, vér PAI-1 szintje, elhízás.
A genetikai sokféleség vagy genetikai polimorfizmus a populációk sokfélesége genetikai természetű tulajdonságok vagy markerek szerint. A biodiverzitás egyik fajtája. A genetikai sokféleség egy populáció, populációcsoport vagy faj genetikai jellemzőinek fontos összetevője. A genetikai diverzitást a vizsgált genetikai markerek megválasztásától függően számos mérhető paraméter jellemzi:
1. Átlagos heterozigótaság.
2. Allélek száma lókuszonként.
3. Genetikai távolság (a populációk közötti genetikai diverzitás felméréséhez).
A polimorfizmus előfordul:
kromoszómális;
Átmenet;
Kiegyensúlyozott.
Genetikai polimorfizmus akkor fordul elő, ha egy gént egynél több allél képvisel. Ilyen például a vércsoportrendszerek.
Kromoszómális polimorfizmus - az egyének között különbségek vannak az egyes kromoszómákban. Ez a kromoszóma-rendellenességek eredménye. Különbségek vannak a heterokromatikus régiókban. Ha a változások nem járnak kóros következményekkel - kromoszóma polimorfizmussal, akkor a mutációk természete semleges.
Az átmeneti polimorfizmus egy populációban egy régi allél helyettesítése egy új alléllal, amely adott körülmények között hasznosabb. Egy személynek van egy haptoglobin génje - Hp1f, Hp 2fs. A régi allél a Hp1f, az új a Hp2fs. A Hp komplexet képez a hemoglobinnal, és a betegségek akut fázisában vörösvértest-aggregációt okoz.
Kiegyensúlyozott polimorfizmus - akkor fordul elő, ha egyik genotípus sem előnyös, és a természetes szelekció a sokféleség kedvez.
A polimorfizmus minden formája nagyon elterjedt a természetben minden élőlény populációjában. Az ivarosan szaporodó szervezetek populációiban mindig van polimorfizmus.
A gerinctelenek polimorfabbak, mint a gerincesek. Minél polimorfabb a populáció, annál evolúciósan plasztikusabb. Egy populációban az allélok nagy állományai nem rendelkeznek maximális alkalmassággal egy adott helyen egy adott időpontban. Ezek az állományok kis számban fordulnak elő és heterozigóták. A létfeltételek megváltozása után hasznossá válhatnak és felhalmozódhatnak - átmeneti polimorfizmus. A nagy genetikai állományok segítenek a populációknak reagálni a környezetükre. A sokféleséget fenntartó mechanizmusok egyike a heterozigóták felsőbbrendűsége. Teljes dominancia esetén nincs megnyilvánulás, hiányos dominancia esetén heterózis figyelhető meg. Egy populációban a szelekció egy genetikailag instabil heterozigóta szerkezetet tart fenn, és egy ilyen populációban 3 féle egyed található (AA, Aa, aa). A természetes szelekció eredményeként genetikai halál következik be, ami csökkenti a populáció szaporodási potenciálját. A népesség csökken. Ezért a genetikai halál megterheli a lakosságot. Genetikai rakománynak is nevezik.
Genetikai terhelés - a populáció örökletes változékonyságának része, amely meghatározza a kevésbé alkalmazkodó egyedek megjelenését, amelyek a természetes szelekció eredményeként szelektív halálon mennek keresztül.
3 fajta genetikai rakomány létezik.
1. Mutációs.
2. Szegregáció.
3. Helyettesítő.
A genetikai rakomány minden típusa egy bizonyos típusú természetes szelekcióval korrelál.
A mutációs genetikai terhelés a mutációs folyamat mellékhatása. A természetes szelekció stabilizálása eltávolítja a káros mutációkat a populációból.
Szegregációs genetikai terhelés - jellemző azokra a populációkra, amelyek kihasználják a heterozigóták előnyét. A gyengébb adaptációjú homozigóta egyedeket eltávolítjuk. Ha mindkét homozigóta halálos, az utódok fele meghal.
Szubsztitúciós genetikai terhelés - a régi allélt egy új váltja fel. Megfelel a természetes szelekció és az átmeneti polimorfizmus mozgatórugójának.
a genetikai polimorfizmus megteremti a folyamatos evolúció minden feltételét. Amikor egy új tényező megjelenik a környezetben, a lakosság képes alkalmazkodni az új feltételekhez. Például a rovarok rezisztenciája a különböző típusú rovarölő szerekkel szemben.
Az egy fajra korlátozódó genetikai változatosságot (esetünkben a Homo sapiens) genetikai polimorfizmusnak (GP) nevezzük.
Az egypetéjű ikrek kivételével minden ember genomja eltérő.
A genomok kifejezett populációs, etnikai és főként egyéni különbségei mind a szemantikai részükben (exonok), mind a nem kódoló szekvenciáikban (intergénrések, intronok stb.) a HP-hoz vezető különböző mutációknak köszönhetők. Ez utóbbit általában mendeli tulajdonságként definiálják, amely egy populációban legalább 2 változatban fordul elő, mindegyiknél legalább 1%-os gyakorisággal. A HP tanulmányozása a gyorsan növekvő „Emberi genetikai sokféleség” program fő célja (lásd 1.1. táblázat).
A HP lehet kvalitatív, amikor nukleotidszubsztitúciók történnek, vagy kvantitatív, amikor a különböző hosszúságú nukleotid ismétlődések száma változik a DNS-ben. A HP mindkét típusa megtalálható mind a szensz (fehérjét kódoló), mind a DNS-molekula extragén szekvenciáiban.
A kvalitatív HP-t főként egy nukleotid szubsztitúciók, az úgynevezett single nucleotide polymorphism (SNP) képviselik. Ez a leggyakoribb háziorvos. Már a különböző fajok és etnikai csoportok képviselőinek genomjának első összehasonlító vizsgálata nemcsak az összes ember mély genetikai rokonságát mutatta ki (a genomok hasonlósága 99,9%), hanem értékes információk megszerzését is lehetővé tette az ember eredetéről , a bolygó körüli letelepedésének útvonalai és az etnogenezis útjai. Számos genogeográfiai probléma megoldása, az ember eredete, a genom evolúciója a filogenezisben és az etnogenezisben – ez az alapvető problémák köre, amelyekkel ez a gyorsan fejlődő irány szembesül.
Kvantitatív GP – a tandem ismétlődések számának változásai (STR – Short Tandem Repeats) 1-2 nukleotid (mikroszatellit DNS) vagy 3-4 vagy több nukleotid per mag (ismétlődő) egység formájában. Ez az úgynevezett miniműhold DNS. Végül a DNS-ismétlődések nagy hosszúságúak és a nukleotid-összetételben változó belső szerkezetűek lehetnek - az úgynevezett VNTR (Variable Number Tandem Repeats).
Általános szabály, hogy a kvantitatív GP a genom off-sense nem kódoló (kódoló) régióira utal. Az egyetlen kivétel a trinukleotid ismétlődések. Gyakrabban ez a CAG (citozin-adenin-guanin) - egy glutaminsavat kódoló hármas. Számos szerkezeti gén kódoló szekvenciájában is megtalálhatók. Az ilyen háziorvosok különösen az „expanziós betegségek” génjeire jellemzőek (lásd a 3. fejezetet). Ezekben az esetekben a trinukleotid (polinukleotid) ismétlődés egy bizonyos kópiaszámának elérésekor a GP-k megszűnnek funkcionálisan semlegesek lenni, és az úgynevezett "dinamikus mutációk" speciális típusaként nyilvánulnak meg. Ez utóbbiak különösen a neurodegeneratív betegségek nagy csoportjára jellemzőek (Huntington chorea, Kennedy-kór, spinocerebellaris ataxia stb.). Az ilyen betegségek jellegzetes klinikai jellemzői: késői manifesztáció, előrejelzés hatása (a betegség súlyosságának fokozása a következő generációkban), a hatékony kezelési módszerek hiánya (lásd 3. fejezet).
Minden ember, aki ma bolygónkon él, genetikailag valóban testvérek. Sőt, az interindividuális variabilitás még a fehér, sárga és fekete fajok képviselőinek génjeinek szekvenálásakor sem haladta meg a 0,1%-ot, és főként az egynukleotid szubsztitúcióknak, az SNP-knek (Single Nucleotide Polymorphisms) volt köszönhető. Az ilyen helyettesítések nagyon sokak, és 250-400 bp-nként fordulnak elő. Összes számukat a genomban 10-13 millióra becsülik (1.2. táblázat). Feltételezzük, hogy az összes SNP körülbelül fele (5 millió) a genom értelemszerűen (kifejezett) része. Ezek a helyettesítések, mint kiderült, különösen fontosak az örökletes betegségek molekuláris diagnosztikájában. Ők játsszák a fő szerepet az emberi HP-ben.
Ma már köztudott, hogy a polimorfizmus szinte minden emberi génre jellemző. Ezenkívül megállapították, hogy kifejezett etnikai és népességi sajátosságokkal rendelkezik. Ez a tulajdonság lehetővé teszi a polimorf génmarkerek széles körű alkalmazását etnikai és populációs vizsgálatokban. A gének szemantikai részeit érintő polimorfizmus gyakran aminosavak kicserélődéséhez és új funkcionális tulajdonságokkal rendelkező fehérjék megjelenéséhez vezet. A gének szabályozó (promoter) régióiban a nukleotidok szubsztitúciói vagy ismétlődései jelentős hatással lehetnek a gének expressziós aktivitására. A gének öröklött polimorf változásai döntő szerepet játszanak az egyes személyek egyedi biokémiai profiljának meghatározásában, a különböző gyakori multifaktoriális (multifaktoriális) betegségekre való örökletes hajlam felmérésében. A HP orvosi vonatkozásainak vizsgálata a prediktív (prediktív) medicina fogalmi és módszertani alapja (lásd 1.2.5).
A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az egyetlen nukleotid szubsztitúciók (SNP-k) és a rövid tandem mono-, di- és trinukleotid ismétlődések dominánsak, de korántsem az egyetlen polimorfizmus-variánsok az emberi genomban. A közelmúltban arról számoltak be, hogy az összes emberi gén körülbelül 12%-a kettőnél több példányban van jelen. Ezért a különböző emberek genomja közötti valós különbségek valószínűleg jelentősen meghaladják a korábban feltételezett 0,1%-ot. Ennek alapján jelenleg úgy gondolják, hogy a nem rokon genomok közelsége nem 99,9%, mint korábban gondolták, hanem megközelítőleg körülbelül 990%. Különösen meglepő volt az a tény, hogy nemcsak az egyes gének másolatainak száma, hanem akár a 0,65-1,3 megabázis (1 Mgb = 10 6 bp) méretű kromoszómák teljes fragmentumai is változhatnak a genomban. Az elmúlt években a teljes emberi genomnak megfelelő DNS-próbákat tartalmazó chipeken végzett összehasonlító genomiális hibridizáció módszerével elképesztő adatok születtek, amelyek igazolják az egyes genomok polimorfizmusát nagy (5-20 Mgb) DNS-fragmensekben. Ezt a polimorfizmust Copy Number Variation néven hívják, és jelenleg aktívan vizsgálják az emberi patológiához való hozzájárulását.
A modern adatok szerint az emberi genom kvantitatív polimorfizmusa sokkal szélesebb, mint azt korábban gondolták; a polimorfizmus fő minőségi változata az egynukleotid szubsztitúciók - SNP-k.
1.2.З.1. „Haploid genom” nemzetközi projekt (NarMar)
A genomi polimorfizmus vizsgálatában a döntő szerep a haploid emberi genom tanulmányozását célzó nemzetközi projekté - "Haploid térkép" - HapMap.
A projektet az Institute for the Study of the Human Genome (USA) kezdeményezte 2002-ben. A projektet 6 ország (USA, Nagy-Britannia, Kanada, Japán, Kína, Nigéria) 200 kutatója valósította meg, akik tudományos konzorciumot hoztak létre. . A projekt célja a következő generáció genetikai térképének elkészítése, amelynek alapját az egynukleotid szubsztitúciók (SNP) eloszlása kell, hogy képezze mind a 23 emberi kromoszóma haploid halmazában.
A projekt lényege, hogy a már ismert SNP-k (ONZ) eloszlásának elemzésekor több generációs egyedekben az egyik kromoszóma DNS-ében található szomszédos vagy közel elhelyezkedő SNP-k blokkokban öröklődnek. Az ilyen SNP blokk haplotípus - több, ugyanazon a kromoszómán elhelyezkedő lókusz allélkészlete (innen ered a NarMar projekt neve). Mindegyik feltérképezett SNP független molekuláris markerként működik. Az SNP-k genomszintű térképének elkészítéséhez azonban fontos, hogy a két szomszédos SNP közötti genetikai kapcsolat nagyon megbízható legyen. Az ilyen SNP-markereket a vizsgált tulajdonsággal (betegség, tünet) összekapcsolva meghatározzuk azon jelölt gének legvalószínűbb lokalizációs helyeit, amelyek mutációi (polimorfizmusa) egy vagy másik multifaktoriális betegséghez kapcsolódnak. Általában több olyan SNP-t választanak ki, amelyek szorosan kapcsolódnak egy már ismert mendeli tulajdonsághoz. Az ilyen jól jellemzett ONZ-ket, amelyekben a ritka allélok gyakorisága legalább 5%, marker SNP-knek (tagSNP-knek) nevezzük. Várhatóan csak körülbelül 500 000 tagSNP-t választanak ki az egyes egyedek genomjában jelen lévő körülbelül 10 millió DHC közül a projekt során.
De még ez a szám is elég ahhoz, hogy a teljes emberi genomot lefedje az ONZ térképpel. Természetesen a genom ilyen, az egész genomra kiterjedő elemzésre alkalmas pontmolekuláris markerekkel történő fokozatos telítődése nagy távlatokat nyit számos, még ismeretlen gén feltérképezésére, amelyek allélváltozatai különféle súlyos betegségekhez kapcsolódnak (kapcsolódnak).
A 138 millió dolláros NarMar projekt első szakasza 2005 októberében fejeződött be. Több mint egymillió DHC (1 007 329) genotipizálását végezték el 4 populáció 270 képviselőjén (90 európai amerikai, 90 nigériai, 45 kínai és 45 japán). A munka eredménye egy haploid SNP térkép, amely információkat tartalmaz a marker SNP-k eloszlásáról és gyakoriságáról a vizsgált populációkban.
A HapMap projekt 2006 decemberében lezárult második szakasza eredményeként ugyanazon egyedmintából (269 fő) további 4 600 000 SNP genotipizálását végezték el. A mai napig a következő generációs genetikai térkép (NarMar) már több mint 5,5 millió NHC-ről tartalmaz információt. Végső változatában, amely az SNP-térképezés egyre gyorsuló sebességére való tekintettel a közeljövőben elérhetővé válik, a haploid halmaz 9 000 000 SNP-jéről lesz információ. A NarMarnak köszönhetően, amely nemcsak a már feltérképezett, ismert fenotípusú gének SNP-it tartalmazza, hanem a még nem azonosított gének SNP-it is, a tudósok egy erőteljes univerzális navigátort kapnak a kezükbe, amely szükséges a genom mélyreható elemzéséhez. minden egyes egyedről, azoknak a géneknek a gyors és hatékony feltérképezésére, amelyek allélváltozatai különböző multifaktoriális betegségekre hajlamosítanak, nagyszabású humán populációgenetikai, farmakogenetikai és egyéni orvoslási vizsgálatok elvégzésére.
Francis Collins, a National Institute for the Study of the Human Genome (USA) igazgatója szerint: „Már 20 évvel ezelőtt, amikor a Humán Genom Programról beszéltem, arról az időről álmodoztam, amikor a genomikai megközelítés a diagnózis és a kezelés eszközévé válik. és a beteg emberektől szenvedő súlyos, gyakori betegségek megelőzése tölti be kórházainkat, klinikáinkat és orvosi rendelőinket. sikereket
A NarMar projekt lehetővé teszi, hogy ma komoly lépést tegyünk ennek az álomnak a felé” (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).
A NarMar technika segítségével valóban sikerült gyorsan feltérképezni a makuladegenerációért felelős gént, azonosítani a szívbetegség fő génjét és több génmarkerét, meghatározni a kromoszóma régiókat és megtalálni a csontritkuláshoz, bronchiális asztmához, 1-es típusú géneket. és a 2-es típusú cukorbetegség, valamint a prosztatarák. A NarMar technológiával nemcsak az egész genomra kiterjedő szűrést lehet végezni, hanem a genom egyes részeit (kromoszómafragmenseit), sőt a jelölt géneket is tanulmányozhatjuk. A Nar-Mar technológia és a nagy felbontású hibridizációs DNS-chipek és egy speciális számítógépes program kombinációja lehetővé tette a genomszintű asszociációs szűrést, és valódi forradalmat hozott a prediktív gyógyászatban a különböző MD-kre hajlamos gének hatékony azonosítása tekintetében. lásd a 8. és 9. fejezetet).
Tekintettel arra, hogy a genetikai polimorfizmus korántsem korlátozódik az ONZ-re, és a genom molekuláris változatai sokkal változatosabbak, a Human Mutation tudományos folyóirat tudósai és kiadói Richard Cotton (Ausztrália) és Haig Kazazian (USA) kezdeményezték a Human Variom Projectet, a melynek célja egy univerzális banki adat létrehozása, amely nemcsak a különböző monogén betegségekhez vezető mutációkról, hanem a multifaktoriális betegségekre hajlamosító polimorfizmusokról is tartalmaz információkat - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = Hírek . Tekintettel a "polimorfizmus" és a "mutációk" közötti meglehetősen önkényes határokra, a genomvariációk ilyen univerzális könyvtárának létrehozása csak üdvözlendő.
Sajnos meg kell állapítanunk, hogy míg az oroszországi Human Genome projekt esetében még történtek kísérletek közös kutatásban való részvételre, addig a NarMar nemzetközi projekt megvalósításában hazai tudósok gyakorlatilag nem vettek részt. Ennek megfelelően a genomszintű SNP-szűrés technológiájának alkalmazása Oroszországban a szükséges hardver és szoftver hiányában igen problematikus, ugyanakkor a genetikai polimorfizmus populációs sajátosságait figyelembe véve feltétlenül szükséges a GWAS technológia bevezetése Oroszországban. (lásd a 9. fejezetet).
Mély sajnálattal kell megállapítanunk, hogy a NarMar program befejezése után az emberi genom vizsgálata terén a hazai és a fejlett világtudomány között már meglévő kolosszális szakadék csak rohamosan fog növekedni.
1.2.З.2. Új projektek az emberi genom tanulmányozására
A NarMar projekt korántsem az egyetlen, bár korunkban a legfejlettebb az emberi genom szerkezeti és funkcionális szerveződésének vizsgálatában. Egy másik nemzetközi projekt - ENCODE "Encyclopedia of DNA elements", amelyet a National Institute of Human Genome Research, USA (NIHGR) kezdeményezett (National Institute of Human Genome Research - NIHGR). Célja az összes fehérjeszintetizáló gén és az emberi genom funkcionálisan jelentős elemeinek pontos azonosítása és feltérképezése. Kísérleti tanulmányként a projekt magában foglalja a genom egy fragmentumának ismételt szekvenálását és részletes tanulmányozását a teljes DNS-hossz 1%-áig. A legvalószínűbb jelölt egy körülbelül 30 megabázis (millió bp) méretű genomrégió a 6-os kromoszóma rövid karjában. Itt a HLA-lókusz, amely szerkezetileg és funkcionálisan nagyon összetett, felelős a hisztokompatibilitási antigének szintéziséért. . A tervek szerint 100 autoimmun betegségben (szisztémás lupusz erythematosus, 1-es típusú cukorbetegség, sclerosis multiplex, bronchiális asztma stb.) szenvedő betegnél és 100 szomatikusan egészséges donornál szekvenálják a HLA-régiót, hogy megértsük ezekben a géntulajdonságok molekuláris természetét. patológiák. Hasonlóképpen azt javasolják, hogy azonosítsák a jelölt géneket azokban a lókuszokban, amelyek nem véletlenszerű összefüggést mutatnak gyakori, súlyos, multifaktoriális természetű betegségekkel. Az ENCODE projekt eredményeit részben már publikálták, azonban a HLA lókusz nem szerepel benne.
Egy másik projekt - a NIHGR "Chemical Genomics" - célja a vegyi anyagok, elsősorban szerves vegyületek nyilvános könyvtárának létrehozása, amely alkalmas a szervezet fő metabolikus útvonalainak tanulmányozására, közvetlenül kölcsönhatásba lép a genommal, és ígéretes új gyógyszerek létrehozására.
A Genome to Life "Genome for Life" projekt az emberre patogén egysejtű szervezetek anyagcseréjének és genomrendszerének sajátosságaira összpontosít. Feltételezzük, hogy megvalósításának eredménye a mikrobák külső hatásokra való reakciójának számítógépes modellje lesz. A kutatás négy fő területre fog összpontosítani: bakteriális fehérjék, gének szabályozó mechanizmusai, mikrobiális asszociációk (szimbiózis), kölcsönhatás az emberi testtel (www.genomestolife.org).
Végül a Wellcome Trust, az Egyesült Királyság tudományos projekteket finanszírozó fő szervezete létrehozta a Structural Genomic Consortiumot. Célja az új célzott gyógyszerek felkutatásának és szintézisének hatékonyságának növelése az emberi genom vizsgálatának adatai alapján.
A prediktív medicinához és a farmakogenetikához közvetlenül kapcsolódik az USA-ban és Nyugat-Európában kidolgozott Environmental Genome Project. A projekt néhány részletéről a következő fejezetben lesz szó.
